BR112021000298A2 - Derivados de fenil/piridil-n-fenil/piridila para tratamento de uma infecção por vírus de rna - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere a um composto da fórmula (ie) em que y1 representa um grupo arila, x2 representa um grupo -o-, um grupo -nh-, um grupo -s-, um grupo -co-nh-, um grupo -nh-co-nh-, um grupo -nh-co-, um grupo -ch(oh)-, um grupo -ch(cooh)nh-, um grupo -ch(cooch3)nh-, um grupo -c(oh)(ch2oh)-, um grupo (aa), um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou heteroátomos, um grupo -so2-, ou um grupo -so2-nh-, y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (c1-c4), um -chc(oh)2, um coorf, em que rf representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (c1-c4), um grupo morfolinila, um grupo di-hidropiranila, um grupo (bb), um grupo (cc), um grupo -po(orf)(or'f), em que rf e r'f representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (c1-c4), um grupo oxetanila, um grupo -si(ch3)3, um grupo -nhcoo-alquila (c1-c4), ou um grupo -cr1r2r3, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. a presente invenção se refere adicionalmente a composições farmacêuticas que os contêm e a processos de síntese para sua fabricação.
Description
[0001] A presente invenção diz respeito a compostos úteis para prevenção e/ou tratamento de uma infecção por vírus de RNA, e mais preferencialmente uma infecção por vírus de RNA ocasionada por vírus de RNA pertencentes ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore.
[0002] A presente invenção diz respeito adicionalmente a alguns novos compostos, particularmente úteis para prevenção e/ou tratamento de uma infecção por vírus de RNA, e mais preferencialmente uma infecção por vírus de RNA ocasionada por vírus de RNA pertencentes ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore.
[0003] Refere-se adicionalmente às composições farmacêuticas contendo os referidos novos compostos e aos processos de síntese química para a sua obtenção.
[0004] Os vírus são uma das principais causas de doenças em todo o mundo. Os vírus são geralmente definidos como agentes infecciosos não vivos pequenos que se replicam somente em células vivas, pois não possuem um mecanismo de replicação completamente autônomo. Embora diversos em formato e tamanho, eles tipicamente consistem em uma partícula de vírus (conhecida como um "virion"), feita a partir de um revestimento de proteína que compreende pelo menos uma molécula de ácido nucleico e, opcionalmente, dependendo do tipo de vírus, uma ou mais proteínas ou nucleoproteínas.
[0005] Como os vírus não possuem um mecanismo de replicação completamente autônomo, eles devem necessariamente contar com o mecanismo e o metabolismo da célula ou hospedeiro infectado, a fim de se replicar e produzir várias cópias de si mesmos.
[0006] Embora o seu ciclo de replicação varie muito entre as espécies, é geralmente reconhecido que o ciclo de vida dos vírus inclui seis etapas básicas: adsorção, penetração, desnudamento, replicação, montagem e liberação.
[0007] Dependendo da natureza do vírus alvo, foram projetadas moléculas terapêuticas que podem interferir com um ou mais desses mecanismos.
[0008] Dentre eles, a etapa de replicação envolve não apenas a multiplicação do genoma viral, mas também a síntese do RNA mensageiro viral, de proteína viral, e a modulação dos mecanismos de transcrição ou translação do hospedeiro. Contudo, também é evidente que o tipo de genoma (filamento único, filamento duplo, RNA, DNA ...) caracteriza dramaticamente esta etapa de replicação. Por exemplo, a maioria dos vírus de DNA se agrupa no núcleo, enquanto a maioria dos vírus de RNA se desenvolve apenas no citoplasma. Além disso, há evidências crescentes de que os vírus de RNA de filamento único, tal como a Influenza, usam o splicing de RNA do hospedeiro e o mecanismo de maturação.
[0009] Por conseguinte, e considerando as implicações de um determinado tipo de genoma na etapa de replicação, foi desenvolvida a classificação de vírus de Baltimore. Esta classificação reúne os vírus em famílias (ou “grupos”) dependendo no seu tipo de genoma. A presente classificação de vírus, como em 2018, compreende sete grupos diferentes: - Grupo I: vírus de DNA de filamento duplo (dsDNA); - Grupo II: vírus de DNA de filamento único (ssDNA); - Grupo III: vírus de RNA de filamento duplo (dsRNA); - Grupo IV: vírus de RNA de (+)filamento ou senso ((+)ssRNA); - Grupo V: vírus de RNA de (-)filamento ou anti-senso ((-)ssRNA); - Grupo VI: vírus de RNA de filamento único tendo intermediários de DNA (ssRNA-RT); - Grupo VII: vírus de DNA de filamento duplo tendo intermediários de RNA (dsDNA-RT).
[0010] De acordo com essa classificação, os vírus pertencentes ao Grupo VI não são vírus de RNA no sentido estrito. Pelas mesmas razões, os vírus pertencentes ao Grupo VII não são vírus de DNA no sentido estrito. Um exemplo bem estudado de uma família de vírus pertencente ao Grupo VI é a família Retroviridae (retrovírus) que inclui o HIV. Um exemplo bem estudado de uma família de vírus pertencente ao Grupo VII é a família Hepadnaviridae que inclui o vírus da Hepatite B (HBV).
[0011] Como um representante dos vírus pertencentes ao grupo IV, pode-se citar os Picornavírus (que é uma família de vírus que inclui vírus bem conhecidos como vírus da Hepatite A, enterovírus, rinovírus, poliovírus e vírus da febre aftosa), SARS vírus, vírus da Hepatite C, vírus da febre amarela e vírus da rubéola. A família Togaviridae também pertence ao grupo IV e um gênero conhecido do mesmo é o alfavírus, abrangendo o vírus da Chikungunya. A Flaviridae também é uma família pertencente ao grupo IV, abrangendo um famoso vírus transmitido por mosquitos, ou seja, o vírus da Dengue.
[0012] Como um representante dos vírus pertencentes ao grupo V, pode-se citar a família de vírus Filoviridae abrangendo o vírus Ebola, a família Paramyxoviridae abrangendo o vírus Sincicial Respiratório (RSV), a família Rhabdoviridae, a família Orthomyxoviridae abrangendo a Influenzavírus A, Influenzavírus B e Influenzavírus C.
[0013] Os grupos dentro das famílias de vírus particularmente focados na estrutura da presente invenção são aqueles abrangendo os vírus de RNA, especialmente os vírus de RNA de filamento único e, mais especificamente, os vírus de RNA pertencentes ao grupo IV e grupo V da classificação de Baltimore.
[0014] Existem poucas curas para doenças ocasionadas por infecções por vírus de RNA, particularmente vírus de RNA de filamento único e, mais especificamente, infecções por vírus de RNA de vírus pertencentes aos grupos IV e V da classificação de Baltimore. O tratamento é focado no alívio dos sintomas. Portanto, ainda há a necessidade de identificar novos fármacos antivirais para o tratamento de infecções por vírus de RNA, tal como a infecção por vírus de RNA dos grupos IV e V, particularmente moléculas químicas pequenas.
[0015] Conforme utilizado neste documento, o termo "paciente" diz respeito a um animal, tal como um animal valioso para reprodução, companhia ou fins de preservação, ou preferencialmente um ser humano ou uma criança humana, que é afetada ou pode ser afetada por uma ou mais doenças e condições descritas neste documento.
[0016] Particularmente, conforme utilizado no presente pedido, o termo "paciente" diz respeito a um mamífero, tal como um roedor, gato, cão, primata ou humano, preferencialmente, o referido indivíduo é um humano e também se estende a pássaros.
[0017] A identificação desses pacientes que estão em necessidade de tratamento das doenças e condições descritas neste documento está bem dentro da capacidade e do conhecimento de um versado na técnica. Um veterinário ou um médico versado na técnica pode identificar prontamente, pelo uso de testes clínicos, exame físico, histórico familiar/médico ou testes biológicos e de diagnóstico, aqueles pacientes que necessitam de tal tratamento.
[0018] No contexto da invenção, o termo "tratar" ou "tratamento", tal como utilizado neste documento, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir a doença resultante da infecção por vírus de RNA e, mais particularmente, infecção por vírus de RNA do grupo IV ou V, ou um ou mais sintomas de tal doença.
[0019] Tal como utilizado neste documento, uma "quantidade eficaz" diz respeito a uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz na prevenção, redução, eliminação, tratamento ou controle dos sintomas das doenças e condições descritas neste documento, ou seja, infecção por vírus de RNA, e mais particularmente infecção por vírus de RNA do grupo IV ou V. O termo "controle" se destina a se referir a todos os processos em que pode haver uma desaceleração, interrupção, suspensão ou parada da progressão das doenças e condições descritas neste documento, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas de doenças e condições e pretende incluir o tratamento profilático.
[0020] O termo "quantidade eficaz" inclui "quantidade eficaz para a profilaxia", bem como "quantidade eficaz para o tratamento".
[0021] O termo "prevenção", tal como utilizado neste documento, significa reduzir o risco de início ou desacelerar a ocorrência de um determinado fenômeno, a saber, na presente invenção, uma doença resultante de uma infecção por vírus de RNA e, mais particularmente, uma infecção por vírus de RNA do grupo IV ou V.
[0022] Conforme utilizado neste documento, “prevenção” também abrange “reduzir a probabilidade de ocorrência” ou “reduzir a probabilidade de recorrência”.
[0023] O termo "quantidade eficaz para profilaxia" diz respeito a uma concentração de composto desta invenção que é eficaz na inibição, prevenção, diminuição da probabilidade da doença por vírus de RNA e, mais particularmente, por um vírus de RNA do grupo IV ou V da classificação de Baltimore, ou prevenção da infecção por vírus de RNA e, particularmente, uma infecção por vírus de RNA do grupo IV ou V ou prevenção do início retardado da doença pelo vírus de RNA, e mais particularmente por um vírus de RNA do grupo IV ou V, quando administrado antes da infecção, ou seja, antes, durante e/ou ligeiramente após o período de exposição ao vírus de RNA e, particularmente, ao vírus de RNA do grupo IV ou V.
[0024] Semelhantemente, o termo "quantidade eficaz para tratamento" diz respeito a uma concentração de composto que é eficaz no tratamento da infecção por vírus de RNA, por exemplo, leva a uma redução na infecção viral de RNA, seguinte ao exame quando administrado após a infecção ter ocorrido.
[0025] Conforme utilizado neste documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" diz respeito a esses compostos, materiais, excipientes, composições e/ou de formas de dosagem as quais são, dentro do escopo do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outros problemas ou complicações proporcionais com uma proporção risco/benefício razoável.
[0026] Como utilizado neste documento, uma "infecção viral ou condição relacionada" diz respeito a uma infecção ou condição relacionada a um vírus, mais particularmente o referido vírus tendo um genoma de RNA e, especialmente, um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V de acordo com a classificação de Baltimore. Os vírus podem ser adicionalmente classificados em famílias, ordens e gêneros distintos.
[0027] Para referência, o conteúdo da "classificação de Baltimore" que é relatado neste documento, referencia adicionalmente a taxonomia de vírus conforme estabelecido no banco de dados do Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus de 2017 (ICTV), conforme divulgado online em 12 de março de 2018 em http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp. Esta taxonomia é incorporada neste documento em sua totalidade.
[0028] Os alfavírus podem, particularmente, serem considerados pela invenção e pertencem aos vírus do RNA do Grupo IV e à família Togaviridae, que podem ser definidos como vírus de RNA de senso positivo ou vírus (+)ssRNA. Sua ordem é "Não Atribuída" de acordo com a Taxonomia do Vírus de 2017. A família Togaviridae inclui o gênero Alfavirus e Rubivirus.
[0029] Exemplos de Alfavírus que são considerados pela invenção incluem: Vírus da Floresta Barmah, vírus Chikungunya, vírus
Mayaro, vírus O'nyong'nyong, vírus do rio Ross, vírus da Floresta Semliki, vírus Una, vírus da encefalite equina oriental, vírus Tonate, vírus da encefalite equina venezuelana e vírus da encefalite equina ocidental.
[0030] Mais preferencialmente, uma infecção por alfavírus ou doença relacionada ao alfavírus, de acordo com a invenção, é uma infecção pelo vírus Chikungunya ou condição relacionada ao vírus Chikungunya.
[0031] Mais particularmente, o vírus Chikungunya (CHIKV) é um vírus de RNA que pertence ao gênero alfavírus que, por sua vez, pertence à família Togaviridae, ou seja, Grupo IV da classificação de Baltimore. Chikungunya é uma doença viral transmitida por mosquitos descrita pela primeira vez durante um surto no sul da Tanzânia em 1952. CHIKV é um vírus de RNA, de filamento único, de senso positivo, envolto com um genoma de aproximadamente 12 kb nucleotídeos de comprimento. O genoma do CHIKV é organizado da seguinte forma: 5'-cap-nsPl-nsP2-nsP3- nsP4-(região de junção)-C-E3-E2-6k-El-poli(A)-3', em que as quatro primeiras proteínas (nsPl-4) são proteínas não estruturais, e as proteínas estruturais são as proteínas capsid (C) e as proteínas envelope (E). Não há diferença sorotípica distinta entre o CHIKV isolado da África, Ásia e ilhas do Oceano Índico. As análises filogenéticas com base em sequências do gene do El podem agrupar CHIKV em três genotipos (linhagens): Asiático, africano do leste/central/sul, (ECSA), e oeste africano. O genótipo asiático diferiu do ECSA e dos genótipos africanos ocidentais por níveis do nucleotídeo de -5% e -15%, respectivamente. Os genótipos africanos (ECSA versus África Ocidental) foram -15% divergentes. As identidades de aminoácidos nos três genótipos variaram de 95,2 a 99,8%.
[0032] O vírus Chikungunya pode ocasionar surtos associados à morbidade grave.
[0033] Chikungunya é uma doença viral transmitida aos humanos por mosquitos infectados. Tanto o Ae. aegypti quanto o Ae. albopictus estiveram envolvidos em grandes surtos de Chikungunya.
Considerando que o Ae. aegypti está confinado nos trópicos e subtrópicos, o Ae. albopictus também ocorre em regiões temperadas e até mesmo em regiões temperadas frias. Nas últimas décadas, o Ae. albopictus se espalhou a partir da Ásia para se estabelecer em áreas da África, Europa e Américas.
[0034] Após a infecção pelo vírus Chikungunya, há um período de incubação de 2 a 4 dias em média, seguido de sintomas da doença. Entre tais sintomas, podem ser citados febre e fortes dores nas articulações. Outros sintomas incluem dor muscular, dor de cabeça, náusea, dor nas costas, fadiga, mialgia e erupção cutânea. Também podem ocorrer manifestações clínicas graves de infecção por Chikungunya, por exemplo, febre hemorrágica, conjuntivite, fotofobia, hepatite, estomatite. Manifestações neurológicas tal como encefalite, convulsões febris, síndrome meníngea e encefalopatia aguda também foram relatadas.
[0035] A dor nas articulações costuma ser debilitante e pode variar em duração.
[0036] A proximidade de locais de criação de mosquitos a habitações humanas é um fator de risco significativo para Chikungunya.
[0037] A distribuição de vírus Chikungunya ocorre principalmente na África, Índia e Sudeste Asiático. Nas últimas décadas, os mosquitos vetores de Chikungunya se espalharam pela Europa e pelas Américas. Em 2007, a transmissão da doença foi relatada pela primeira vez em um surto localizado no nordeste da Itália. Desde então, surtos foram registrados na França e na Croácia.
[0038] Os vírus da dengue que apresentam vários sorotipos também podem ser considerados pela invenção e pertencem aos vírus de RNA do Grupo IV e à família Flaviviridae, que podem ser definidos como vírus de RNA de filamento único de senso positivo ou vírus (+)ss RNA. Mais particularmente, o vírus da Dengue, é um vírus (+)ssRNA pertencente ao grupo IV da classificação de Baltimore. Faz parte do gênero Flavivirus, que pertence à família Flaviviridae. Outros vírus pertencentes à família Flaviviridae são o vírus da hepatite C e o vírus da febre amarela.
[0039] Os vírus da ordem Mononegavirales também são particularmente considerados pela invenção. A ordem Mononegavirales inclui vírus pertencentes ao Grupo V da classificação de Baltimore. Desde 2018, esta ordem inclui principalmente as seguintes famílias de vírus: Bornaviridae, Mymonaviridae, Filoviridae, Nyamiviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae, Rhabdoviridae e Sunviridae.
[0040] O vírus sincicial respiratório humano (HRSV) é um vírus sincicial que ocasiona infecções do trato respiratório. É uma das principais causas de infecções do trato respiratório inferior e de visitas ao hospital durante a primeira infância. O vírus HRSV pode, particularmente, ser considerado pela invenção e pertence ao Grupo V de vírus de RNA. Mais particularmente, o vírus RSV é um vírus (-)ssRNA pertencente ao grupo V da classificação de Baltimore. É um pneumovírus que faz parte da família Paramyxoviridae, que pertence à ordem Mononegavirales. Entre outros vírus da ordem Mononegavirales, aqueles que são particularmente considerados pela invenção incluem: vírus do sarampo, vírus da caxumba, vírus Nipah, vírus da raiva e vírus da parainfluenza humana (que inclui HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 e HPIV-4). Note-se que a subfamília Paramyxovirinae foi convencionalmente incorporada à família Paramyxoviridae, por referência à taxonomia da ordem Mononegavirales atualizada em 2016.
[0041] O gênero de vírus que é particularmente considerado dentro da família Paramyxoviridae inclui: o gênero Aquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Henipavirus, Morbillivirus, Respirovirus e Rubulavirus.
[0042] Os vírus da família Orthomyxoviridae também são particularmente considerados pela invenção. A família Orthomyxoviridae pertence a uma ordem “Não atribuída” de acordo com a Taxonomia de
Vírus de 2017. O gênero de vírus que é particularmente considerado dentro da família Orthomyxoviridae inclui: Alfainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Isavirus, Quaranjaviruse togotovirus.
[0043] Influenzavírus A, Influenzavírus B, Influenzavírus C podem, particularmente, ser considerados pela invenção e pertencem aos vírus de RNA do Grupo V e à família Orthomyxoviridae, que pode ser definido como um vírus (-)ss RNA ou RNA de filamento único de senso negativo. Isavirus e Thogotovirus também pertencem à ordem Orthomyxoviridae.
[0044] Os inventores verificaram que os compostos de aril-N-aril são dotados de uma atividade de amplo espectro contra vírus de RNA, e mais particularmente vírus de RNA de filamento único pertencentes ao Grupo IV ou V da classificação de Baltimore. Os grupos IV e V incluem respectivamente vírus (+)ssRNA e vírus (-)ssRNA; que também diz respeito a vírus de RNA de filamento único de senso positivo e vírus de RNA de filamento único de senso negativo.
[0045] Para referência, o conteúdo da “classificação de Baltimore” é considerado à luz da Classificação e Nomenclatura de vírus, conforme definido no 10º relatório sobre Taxonomia de Vírus, de 2017.
[0046] O presente documento divulga um composto da fórmula (I) (I) em que:
o anel e o anel significam independentemente um grupo fenileno ou piridileno, em que o grupo está na posição meta ou para no anel , particularmente, em posição meta em relação ao grupo -NH-, X1 representa um grupo alquenileno, particularmente um grupo etenileno, um grupo –NH-CO-, um grupo –CO-NH-, um grupo -CRaRbO-, Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo 2- piridil ou um grupo pirimidinila, em que um dos átomos de nitrogênio do grupo pirimidinila está na posição orto em relação a X1, ou alternativamente X1-Y1 representa um grupo (A) da fórmula
N N H (A) X2 representa um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-, um grupo –OCH2-, um grupo -NH-CO- ou um grupo –SO2-NH-, n é 0, 1, 2 ou 3, m e m' são independentemente 0, 1 ou 2, Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono que os carrega, um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupo alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio,
R e R' representam independentemente um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um grupo alcóxi (C1- C5), um grupo -SO2-NRaRb, um grupo -SO3H, um grupo –OH, um grupo -O- SO2-ORc ou um grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), Ra, Rb, Rc e Rd representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), contanto que quando X<1 é um grupo -CRaRbO-, Y1 pode adicionalmente ser um grupo 3-piridil, um 4-piridil ou um fenila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, um grupo -SO2-NRaRb, um grupo -SO3H, um grupo –OH, um grupo -O-SO2- ORc ou um grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore e, particularmente, uma infecção viral por Chikungunya, uma infecção viral por Dengue, uma infecção viral por Influenza ou uma infecção viral por RSV ou uma condição relacionada ao vírus.
[0047] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ie), (Ie) em que Y1, R, R’, Ra, Rb, m, m’, o anel , o anel , X2, n e Y2 são conforme definidos acima para a fórmula (I),
ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0048] Ainda de acordo com o referido primeiro aspecto, a presente invenção diz respeito adicionalmente a compostos da fórmula (Ie), em que o grupo está na posição meta ou para e preferencialmente na posição meta no anel , em relação ao grupo - NH-, m é 0, n é 0, 1, 2 ou 3, Y1 representa um grupo piridila ou fenila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1- C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, um grupo -SO2- NRaRb, um grupo -SO3H, um grupo –OH, um grupo -O-SO2-ORc ou um grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou grupo - CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C2), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de carbono que os carrega um grupo cicloalquila (C3-C6), o referido grupo cicloalquila (C3- C6 ) sendo opcionalmente substituído por um ou dois átomo(s) de halogênio e o referido grupo cicloalquila (C3-C6) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0049] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção diz respeito a compostos da fórmula (Ie) conforme definido acima para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore e, particularmente, uma infecção viral por Chikungunya, uma infecção viral por Dengue, uma infecção viral por
Influenza ou uma infecção viral por RSV ou uma condição relacionada a vírus.
[0050] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ie) em que o anel e o anel significam independentemente um grupo fenileno ou piridileno, Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila ou um pirimidinila, referido grupo arila sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, um grupo -SO2-NRaRb, um grupo - SO3H, um grupo –OH, um grupo -O-SO2-ORc ou um grupo -O-P(=O)- (ORc)(ORd), X2 representa um grupo -O-, um grupo -NH-, um grupo -S-, um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-, um grupo -NH-CO-, um grupo -CH OH)-, um grupo -CH(COOH)NH-, um grupo -CH(COOH3)NH-,
a -C(OH)(CH2OH)-,
N N um grupo O O , um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou heteroátomos, tais como um triazol, um tetrazol ou um oxadiazol, um grupo -SO2-, ou um grupo –SO2-NH-, n é 0, 1, 2 ou 3, m e m' são independentemente 0, 1 ou 2, Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (C1-C4), um -CHC(OH)2, um COORf, em que Rf representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), um grupo morfolinila,
O NH2 um grupo di-hidropiranila, um grupo ,
N um grupo , um grupo -PO(ORf)(OR'f), em que Rf e R'f representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), um grupo oxetanila, um grupo -Si(CH3)3, um grupo -NHCOO-alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de carbono que os carrega um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, ou alternativamente X2-Y2 representa um grupo -CONRcRd, em que Rc e Rd formam, juntamente com o átomo de nitrogênio, um grupo heterocíclico, opcionalmente substituído por um grupo hidróxi ou um grupo alquila (C1-C4), R e R' representam independentemente um grupo alquila (C1-C4), um grupo -S-alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo -SO2alquila (C1-C4), um grupo cicloalquenila (C3-C6), um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo -SO2-NRaRb, um grupo -SO3H ou SO2-CH3, um grupo –OH, um -CONHRg, em que Rg representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), um grupo -O-SO2-ORc, um grupo azetidinila, um grupo morfolinila, ou um grupo ciano, R" representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C4) opcionalmente substituído por um grupo -COOH, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0051] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ie), conforme definido acima para uso como um medicamento.
[0052] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ie) conforme definido acima, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore e, particularmente, uma infecção viral por Chikungunya, uma infecção viral por Dengue, uma infecção viral por Influenza ou uma infecção viral por RSV ou uma condição relacionada a vírus.
[0053] Os compostos mencionados acima (I) e (Ie) são particularmente adequados para tratar ou prevenir uma infecção por vírus ou condição relacionada, particularmente uma infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore ou condição relacionada, e mais preferencialmente uma infecção viral por Chikungunya, uma infecção viral por Dengue, uma infecção viral por Influenza ou uma infecção viral por RSV ou uma condição relacionada a vírus.
[0054] Os compostos mencionados acima são até mais particularmente adequados para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral por Chikungunya, uma infecção viral por Dengue ou uma infecção viral de RSV ou uma condição relacionada a vírus, mais particularmente uma infecção viral por RSV.
[0055] Aspectos adicionais da presente invenção serão descritos doravante, tais como o uso de novos compostos da fórmula (Ie)
como um medicamento, uma composição farmacêutica e um processo sintético.
[0056] De acordo com uma modalidade particular, uma matéria do presente documento descreve um composto da fórmula (I) conforme definido acima, em que o grupo alquenileno é um grupo alquenileno (E), m e m' são independentemente 0 ou 1, Y2 representa um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C2), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de carbono que os carrega um grupo cicloalquila (C3-C6), o referido grupo cicloalquila (C3- C6) sendo opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogênio e o referido grupo cicloalquila (C3-C6) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, R e R' representam independentemente um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C2), um grupo cicloalquila (C3-C6), ou um grupo alcóxi (C1- C2), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore e, particularmente, uma infecção viral por Chikungunya, uma infecção viral por Dengue, uma infecção viral por Influenza ou uma infecção viral de RSV ou uma condição relacionada ao vírus.
[0057] De acordo com uma modalidade adicional, o presente documento descreve um composto da fórmula (I) (I)
em que: o anel e o anel significam independentemente um grupo fenileno ou piridileno, em que o grupo está na posição meta ou para no anel , em relação ao grupo -NH-, X1 representa um grupo alquenileno, um grupo –NH-CO-, um grupo – CO-NH-, um grupo -CRaRbO-, Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo 2- piridil ou um grupo pirimidinila, em que um dos átomos de nitrogênio do grupo pirimidinila está na posição orto em relação a X1, ou alternativamente X1-Y1 representa um grupo (A) da fórmula
N N H (A) X2 representa um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-, um grupo –OCH2-, um grupo -NH-CO- ou um grupo –SO2-NH-, n é 0, 1, 2 ou 3, m e m' são independentemente 0, 1 ou 2, Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono que os carrega, um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupo alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila
(C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, R e R' representam independentemente um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um grupo alcóxi (C1- C5), um grupo -SO2-NRaRb, um grupo -SO3H, um grupo –OH, um grupo -O- SO2-ORc ou um grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), Ra, Rb, Rc e Rd representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), contanto que quando X1 é um grupo -CRaRbO-, Y1 pode adicionalmente ser um grupo 3-piridil, um 4-piridil ou um fenila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, um grupo -SO2-NRaRb, um grupo -SO3H, um grupo –OH, um grupo -O-SO2- ORc ou um grupo -O-P(=O)-(ORc)(ORd), e contanto que quando Y1-X1 representa um grupo 2-piridiletenileno, X2 representa um grupo –CO-NH- e Y2 representa um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), e m' é diferente de 0, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore.
[0058] De acordo com uma modalidade particular, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (le) para uso como definido acima, em que o anel e o anel representam um grupo fenileno ou o anel representa um grupo piridileno e o anel representa um grupo fenileno, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ie) conforme definido acima, em que m e m' são independentemente 0 ou 1, Y2 representa um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C2), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de carbono que os carrega um grupo cicloalquila (C3-C6), o referido grupo cicloalquila (C3- C6) sendo opcionalmente substituído por um ou dois átomo(s) de halogênio e o referido grupo cicloalquila (C3-C6) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, R e R' representam independentemente um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C2), um grupo cicloalquila (C3-C6), ou um grupo alcóxi (C1- C2), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0059] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (Ie), em que R" é um átomo de hidrogênio ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0060] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (Ie), em que Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila ou pirimidinila, o referido grupo arila sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0061] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (Ie), em que X2 representa um grupo -O-, um grupo -NH-, um grupo -S-, um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-, um grupo -NH-CO-, um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como um triazol, um tetrazol ou um oxadiazol, um grupo -SO2-, ou um grupo –SO2-NH-, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0062] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (Ie), em que Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo -PO(ORf)(R'f), em que Rf e R'f representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de carbono que os carrega um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0063] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (Ie), em que R e R' representam independentemente um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, ou um grupo -SO3H ou SO2-CH3, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0064] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (Ie), em que tanto o anel quanto o anel representam um grupo fenileno, R" é um átomo de hidrogênio, Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila ou pirimidinila, o referido grupo arila sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, X2 representa um grupo -O-, um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-,
um grupo -NH-CO-, um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como um triazol, um tetrazol ou um oxadiazol, ou um grupo –SO2-NH-, Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo -PO(ORf)(R'f), em que Rf e R'f representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1 , R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de carbono que os carrega um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, e R e R' representam independentemente um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo -SO3H ou SO2-CH3, ou um grupo morfolinila, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0065] Em outra modalidade, a presente invenção diz respeito ao composto da fórmula (Ie), em que tanto o anel quanto o anel representam um grupo fenileno, R" é um átomo de hidrogênio, Y1 representa um grupo fenila ou um grupo piridila, X2 representa um grupo -O-, um grupo –CO-NH-, um grupo -NH-CO-, ou um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como um triazol, tetrazol ou um oxadiazol, Y2 representa um grupo -PO(ORf)(R'f), em que Rf e R'f representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam juntamente com o átomo de carbono que os carrega um grupo cicloalquila (C3-C8), e R e R' representam independentemente um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), ou um grupo morfolinila, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0066] Qualquer combinação das modalidades acima definidas para R, R', R", m, m', anel , anel , X1, X2, n, Y1, Y2, Ra e Rb entre si fazem parte da presente invenção.
[0067] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto da fórmula (Ie) é escolhido dentre: - (36) N-(2-ciclopentilethil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (37) N-isopentil-3-((4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (38) N-(2-ciclohexiletil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (39) N-(2-ciclopentiletil)-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (40) N-(2-ciclopentiletil)-3-((3-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (41) N-(2-ciclopentiletil)-3-((6-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-3- il)amino)benzamida - (42) N-(2-ciclopentiletil)-6-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)picolinamida - (43) N-(2-ciclopentiletil)-3-((3-metoxi-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (44) N-(2-ciclopentiletil)-3-((5-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-2- il)amino)benzamida - (45) N-(2-ciclopropiletil)-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (46) N-(2-ciclobutiletil)-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (47) N-(2-ciclohexiletil)-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida
- (48) N-(2-ciclobutiletil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (49) N-(2-ciclopropiletil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (50) N-(2-ciclopentiletil)-3-((4-((2- fluorbenzil)oxi)fenil)amino)benzamida - (51) 3-((4-((2-cianobenzil)oxi)fenil)amino)-N-(2- ciclopentiletil)benzamida - (52) 3-((4-(benziloxi)fenil)amino)-N-(2-ciclopentiletil)benzamida - (53) N-(2-ciclopentiletil)-3-((3-hidroxi-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (54) N-isopentil-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (55) N-(2-ciclopentiletil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzenossulfonamida - (56) N-(2-ciclohexiletil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzenossulfonamida - (57) 3-((2-etil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-N-isopentilbenzamida - (58) N-(2-ciclopentiletil)-3-((2-etil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (59) N-(2-ciclopropiletil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzenossulfonamida - (60) N-(2-ciclopentiletil)-3-((2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (61) 3-((2-ciclopropil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-N- isopentilbenzamida - (62) N-(ciclopentilmetil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (63) N-((3-metiloxetan-3-il)metil)-3-((4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida
- (64) N-(pentan-2-il)-3-((4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (65) 3-((4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-N-(3,3,3- trifluoropropil)benzamida - (66) N-(2-ciclopentiletil)-3-((2-metil-4-(1-(piridin-2- il)ethoxi)fenil)amino)benzamida - (67) N-isopentil-3-((2-metil-4-(1-(piridin-2- il)etoxi)fenil)amino)benzamida - (68) 1-isopentil-3-(3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)fenil)ureia - (69) 3-((2-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-N-(oxetan-3- il)benzamida - (70) N-(2-(3,3-difluorciclobutil)etil)-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (71) N-ciclopentil-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (72) 3-((2-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-N-(4- metilpentil)benzamida - (73) 3-(3-ciclopentilpropoxi)-N-(4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)anilina - (74) 3-((2-metilpentil)oxi)-N-(4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)anilina - (75) N-(2-(ciclohexil)etil)-3-((2-etil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (76) N-(2-(ciclohexil)etil)-3-((2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (77) N-(1-metilbutil)-3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (78) N-(1-metilbutil)-3-((2-etil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (79) N-(2-(ciclohexil)etil)-3-((2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzenossulfonamida
- (80) (3-(ciclohexil)propanamida),N-[3-([2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil]amino)fenil] - (81) N-(3-metilbutil)-4-((2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (82) N-(2-(ciclopentil)etil)-3-((2-ciclopropil-4- (fenilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (83) 3-(3-ciclohexilpropoxi)-N-(2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)anilina - (84) 3-((2-ciclopropil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (85) N-(2-ciclohexiletil)-3-((2-ciclopropil-4-(piridin-3- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (86) N-(2-ciclohexiletil)-6-((2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)picolinamida - (87) 3-((2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)benzenossulfonamida - (88) N-(2-ciclohexiletil)-5-((2-ciclopropil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil) amino)nicotinamida - (89) N-(2-ciclopentiletil)-3-((2-ciclopropil-4-(piridin-4- ilmetoxi)fenil)amino)benzamida - (90) N-(2-ciclohexiletil)-2-((2-ciclopropil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)isonicotinamida - (91) N-(3-{[4-(benziloxi)-2-terc-butilfenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida - (92) N-(3-{[4-(benziloxi)-2-(ciclopent-1-en-1-il)fenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida - (93) N-(3-{[4-(benziloxi)-2-ciclopentilfenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida - (94) N-(3-{[4-(benziloxi)-2-(metilsulfanil)fenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida
- (95) N1-[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]-N3-(3- ciclohexilpropil)benzeno-1,3-diamina - (96) 1-(2-ciclohexiletil)-3-[3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil}amino)fenil]ureia - (97) 1-(3-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}fenil)-4- ciclohexilbutan-1-ol - (98) N-(3-{[4-(benziloxi)-2-(trifluormetil)fenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida - (99) 3-ciclohexil-N-[3-({4-[(4-fluorofenil)metoxi]-2- (trifluorometil)fenil}amino)fenil] propanamida - (100) N-{3-[4-(ciclohexilmetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-2-ciclopropil- 4-[(piridin-2-il)metoxi]anilina - (101) 2-{[4-(benziloxi)-2-terc-butilfenil]amino}-N-(2- ciclohexiletil)benzamida - (102) 1-ciano-N-[3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2-il)metoxi]fenil}amino)- 2-metilfenil]ciclopropano-1-carboxamida - (103) 2-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}-N-(3- ciclohexilpropil)benzamida - (104) 3-{[4-(benziloxi)-2-(trifluorometil)fenil]amino}-N-(2- ciclopentiletil)benzamida - (105) 4-(benziloxi)-N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)-2-metilfenil]-2- ciclopropilanilina - (106) 2-ciclopropil-N-{3-[(4-metilpentil)oxi]fenil}-4-[(piridin-2-il) metoxi]anilina - (107) N-(3-{[4-(benziloxi)-2-metanossulfonilfenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida - (108) N'1-[3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2-il)metoxi]fenil}amino)-2- metilfenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida - (109) [3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2-il)metoxi]fenil}amino)-2- metilfenoxi] ácido fosfônico
- (110) 2‐{[4‐(benziloxi)‐2‐ciclopropilfenil]amino}‐N‐(ciclohexilmetil)benzamida - (111) N-(2-ciclohexiletil)-3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil}(metil)amino)benzamida - (112) 2-ciclopropil-N-{3-[4-(3-metilbutil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil}-4- [(piridin-2-il) metoxi]anilina - (113) N‐(ciclopentilmetil)‐2‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)benza mida - (114) 4-(benziloxi)-N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)anilina - (115) 2‐{[4‐(benziloxi)‐2‐ciclopropilfenil]amino}‐N‐(2‐ciclohexiletil)benzamida - (116) N-(5-{[4-(benziloxi)-2-(trifluormetil)fenil]amino}-2-fluorfenil)-3- ciclohexilpropanamida - (117) N-(2-ciclohexiletil)-4-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil}amino)piridina-2-carboxamida - (118) N‐{3‐[1‐(3‐ciclohexilpropil)‐1H‐1,2,3,4‐tetrazol‐5‐il]fenil}‐2‐ciclopropil‐4‐[(pirid in‐2‐il)metoxi]anilina - (119) 4‐(benziloxi)‐N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐(propan‐2‐il)anilina - (120) 2‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)‐N‐(3,3,3‐ trifluoropropil)benzamida - (121) 3-ciclohexil-N-[2-fluoro-5-({4-[(4-fluorfenil)metoxi]-2- metilfenil}amino)fenil]propanamida - (122) 4-(benziloxi)-N-[2-(3-ciclohexilpropanossulfonil)fenil]-2- ciclopropilanilina - (123) 2‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)‐N‐(3‐metilbutil)benzamida
- (124) 3‐{[4‐(benziloxi)‐2‐(trifluormetil)fenil]amino}‐N‐(2‐ciclohexiletil)benzeno‐1‐sulf onamida - (125) 3‐ciclohexil‐N‐[2‐fluor‐5‐({4‐[(4‐fluorfenil)metoxi]‐2‐(trifluormetil)fenil}amino)f enil]propanamida - (126) 2‐ciclopropil‐N‐{3‐[1‐(4‐metilpentil)‐1H‐1,2,3,4‐tetrazol‐5‐il]fenil}‐4‐[(piridin‐2‐ il)metoxi]anilina - (127) 2‐ciclopropil‐N‐{3‐[5‐(3‐metilbutil)‐1,2,4‐oxadiazol‐3‐il]fenil}‐4‐[(piridin‐2‐il)me toxi]anilina - (128) 2‐{[4‐(benziloxi)‐2‐ciclopropilfenil]amino}‐6‐ciano‐N‐(propan‐2‐il)benzamida - (129) N‐{3‐[5‐(2‐ciclohexiletil)‐1,2,4‐oxadiazol‐3‐il]fenil}‐2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il) metoxi]anilina - (130) N‐{3‐[5‐(2‐ciclohexiletil)‐1,3,4‐oxadiazol‐2‐il]fenil}‐2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il) metoxi]anilina - (131) 2‐(azetidin‐1‐il)‐4‐(benziloxi)‐N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]anilina - (132) N‐(3‐{[4‐(benziloxi)‐2‐metilfenil]amino}fenil)‐3‐ciclohexilpropanamida - (133) ácido [3‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)fenoxi]fosfônico - (134) terc-butil 4-[3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil}amino)benzoil] piperazina-1-carboxilato - (135) ácido 2-(3-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}fenil)-2-[(2- ciclohexiletil)amino]acético
- (136) N‐(1‐cianociclopropil)‐2‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)benz amida - (137) N-(3-ciclobutoxifenil)-2-ciclopropil-4-[(piridin-2-il)metoxi]anilina - (138) 2‐(3‐{[4‐(benziloxi)‐2‐ciclopropilfenil]amino}fenil)‐2‐[(2‐ciclohexiletil)amino]ac etato de metila - (139) 2‐{[4‐(benziloxi)‐2‐metilfenil]amino}‐N‐(2‐ciclohexiletil)benzamida - (140) 3‐ciclohexil‐N‐[3‐({4‐[(4‐fluorfenil)metoxi]‐2‐metilfenil}amino)fenil]propanami da - (141) 2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]‐N‐{3‐ [(trimetilsilil)oxi]fenil}anilina - (142) 4‐(benziloxi)‐N‐[3‐(3‐ciclohexilpropanossulfonil)fenil]‐2‐ciclopropilanilina - (143) N‐(2‐ciclohexiletil)‐2‐[(2‐ciclopropil‐4‐{[4‐(trifluorometoxi)fenil]metoxi}fenil)am ino]piridina‐4‐carboxamida - (144) N-[2-(3-{[4-(benziloxi)-2-metilfenil]amino}fenoxi)etil]carbamato de terc-butila - (145) 2‐ciclopropil‐N‐{3‐[4‐(2‐metilpropil)‐1H‐1,2,3‐triazol‐1‐il]fenil}‐4‐[(piridin‐2‐il) metoxi]anilina - (146) N‐(5‐{[4‐(benziloxi)‐2‐metilfenil]amino}‐2‐fluorfenil)‐3‐ciclohexilpropanamida - (147) 2‐ciclopropil‐N‐{3‐[2‐(2‐metilpropil)‐2H‐1,2,3,4‐tetrazol‐5‐il]fenil}‐4‐[(piridin‐2‐ il)metoxi]anilina
- (148) N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐metil‐4‐[(piridazin‐3‐il)metoxi]anilina - (149) 4‐(benziloxi)‐N‐{3‐[(3‐ciclohexilpropil)sulfanil]fenil}‐2‐ciclopropilanilina - (150) N‐(3‐{[4‐(benziloxi)‐2‐fluorfenil]amino}fenil)‐3‐ciclohexilpropanamida - (151) 2‐ciclopropil‐N‐[3‐(oxetan‐3‐iloxi)fenil]‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]anilina - (152) N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐metil‐4‐[(pirimidin‐2‐il)metoxi]anilina - (153) 3‐ciclohexil‐N‐{3‐[(2‐metil‐4‐{[4‐(trifluorometoxi)fenil]metoxi}fenil)amino]fenil} propanamida - (154) 4‐(benziloxi)‐N‐[2‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐ciclopropilanilina - (155) 2‐(3‐{[4‐(benziloxi)‐2‐ciclopropilfenil]amino}fenil)‐4‐ciclohexilbutano‐1,2‐diol - (156) N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐ciclopropil‐N‐metil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]anil ina - (157) 3‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)fenol - (158) fosfato de 3‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)dietil fenila - (159) N-(2-ciclohexiletil)-3-[(2-ciclopropil-4-{[4- (trifluorometoxi)fenil]metoxi}fenil)amino]benzeno-1-sulfonamida - (160) N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐metil‐4‐[(pirimidin‐4‐il)metoxi]anilina - (161) 2‐ciclopropil‐N‐{3‐[2‐(3‐metilbut‐2‐en‐1‐il)‐2H‐1,2,3,4‐tetrazol‐5‐il]fenil}‐4‐[(pi ridin‐2‐il)metoxi]anilina
- (162) fosfato de 3‐({2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}amino)‐2‐dietil metilfenila - (163) 2‐ciclopropil‐N‐{3‐[2‐(2‐metoxietil)‐2H‐1,2,3,4‐tetrazol‐5‐il]fenil}‐4‐[(piridin‐2‐il )metoxi]anilina - (164) 2‐ciclopropil‐N‐{3‐[1‐(ciclopropilmetil)‐1H‐1,2,3,4‐tetrazol‐5‐il]fenil}‐4‐[(piridin ‐2‐il)metoxi]anilina - (165) 4‐(benziloxi)‐N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐(oxan‐4‐il)anilina - (166) 4‐(benziloxi)‐N‐[3‐(3‐ciclohexilpropoxi)fenil]‐2‐(3,6‐di- hidro‐2H‐piran‐4‐il)anilina - (167) 5‐(3‐ciclohexilpropoxi)‐N‐{2‐ciclopropil‐4‐[(piridin‐2‐il)metoxi]fenil}piridin‐3‐a mina - (168) 5-{[4-(benziloxi)-2-(trifluormetil)fenil]amino}-2-fluorbenzamida - (169) 3-ciclohexil-N-{3-[(2-ciclopropil-4-{[4-(trifluormetil)fenil]metoxi} fenil)amino]fenil}propanamida - (170) 3-ciclohexil-N-[3-({2-ciclopropil-4-[(4- metoxifenil)metoxi]fenil}amino)fenil]propanamida - (171) 2-(3-{[4-(benziloxi)-2-metilfenil]amino}fenoxi)etan-1-ol - (172) 4-(benziloxi)-N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]anilina - (173) 5-(3-{[4-(benziloxi)-2-metilfenil]amino}fenoxi)pentanoato de etila - (174) 4-(benziloxi)-N-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-2-metilanilina - (175) 4-(benziloxi)-N-[3-(ciclopentilmetoxi)fenil]-2-metilanilina - (176) N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]-2-metil-4-[(pirimidin-5- il)metoxi]anilina - (177) 4-(benziloxi)-N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]-2-metilanilina - (178) 3-{1-[3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2-il)metoxi]fenil}amino)fenil]- 1H-1,2,3-triazol-4-il}propan-1-ol
- (179) 2-ciclopropil-N-[3-(1,3-oxazol-5-yl)fenil]-4-[(piridin-2- il)metoxi]anilina - (180) 2-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}-6-metil-N-(propan-2- il)benzamida - (181) 2-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}-N-(propan-2-il)-6- (trifluormetil)benzamida - (182) ácido [3-({2-ciclopropil-4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil}amino)fenoxi](metoxi)fosfônico - (183) 5-(benziloxi)-2-{[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]amino}benzonitrila - (184) 2-{[4-(benziloxi)fenil]amino}-N-(2-ciclohexiletil)benzamida - (185) 4-(benziloxi)-N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)-4-metilfenil]-2- ciclopropilanilina - (186) 4-(benziloxi)-N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)-5-metilfenil]-2- ciclopropilanilina - (187) 4-(benziloxi)-N-[5-(3-ciclohexilpropoxi)-2-metilfenil]-2- ciclopropilanilina - (188) 4-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}-2-(3- ciclohexilpropoxi)benzamida - (189) 3-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}-5-(3- ciclohexilpropoxi)benzamida - (190) N-(2-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida - (191) 3-{[4-(benziloxi)-2-metilfenil][3-(3- ciclohexilpropoxi)fenil]amino}ácido propanoico - (192) ácido 2-(3-{[4-(benziloxi)-2-metilfenil]amino}fenoxi)acético - (193) ácido 5-(3-{[4-(benziloxi)-2-metilfenil]amino}fenoxi)pentanoico - (194) 2-(3-{[4-(benziloxi)-2-metilfenil]amino}fenoxi)acetato de metila - (195) 4-(benziloxi)-2-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]anilina - (196) 4-(benziloxi)-2-metil-N-{3-[(oxan-4-il)metoxi]fenil}anilina
- (197) 4-(3-ciclohexilpropoxi)-N-{2-metil-4-[(piridin-3- il)metoxi]fenil}piridin-2-amina - (198) 6-(3-ciclohexilpropoxi)-N-{2-metil-4-[(piridin-3- il)metoxi]fenil}piridin-2-amina - (199) N-[4-(benziloxi)-2-metilfenil]-4-(3-ciclohexilpropoxi)piridin-2- amina - (200) N-[4-(benziloxi)-2-metilfenil]-6-(3-ciclohexilpropoxi)piridin-2- amina - (201) N-[3-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]-2-metil-4-[(pirazin-2- il)metoxi]anilina - (202) N-(5-{[4-(benziloxi)-2-fluorfenil]amino}-2-fluorfenil)-3- ciclohexilpropanamida - (203) N-[3-(morfolin-4-il)propil]-3-({4-[(piridin-2- il)metoxi]fenil}amino)benzamida - (204) 2-ciclopropil-4-[(piridin-2-il)metoxi]-N-[3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5- il)fenil]anilina - (205) 2-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}-6-ciclopropil-N- (propan-2-il)benzamida - (206) 2-{[4-(benziloxi)-2-ciclopropilfenil]amino}-6-cloro-N-(propan-2- il)benzamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0068] A presente invenção, portanto, se estende aos compostos (36) a (206) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como bromidrato, tartarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, cloridrato, tosilato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato e fumarato.
[0069] De acordo com outro aspecto, uma matéria da presente invenção diz respeito aos compostos (36) a (206) ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso como um medicamento.
[0070] De acordo com outro aspecto, um assunto da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ie) como definido acima ou qualquer um de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e qualquer um dos compostos (36) a (206) ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar uma infecção por vírus de RNA causada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore.
[0071] Os compostos (38), (40), (43), (45), (46), (48), (49), (61), (62), (64), (35), (68), (82), (98), (119), (121), (132), (140), (150), (151), (156), (169), (175), (176) e (192) ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser particularmente úteis para prevenir, inibir ou tratar a infecção por dengue.
[0072] Os compostos (36), (38), (39), (45), (46), (47), (54), (57), (60), (61), (64), (68), (70), (71), (72), (75)-(80), (82)-(86), (88)-(142), (147)- (156), (164)-(166) e (179) ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser particularmente úteis para prevenir, inibir ou tratar a infecção por RSV.
[0073] Os compostos (36)-(41), (43), (45)-(52), (53), (54), (57), (58), (60)-(62), (64), (68), (70), (71) e (73) ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser particularmente úteis para prevenir, inibir ou tratar a infecção por Chikungunya.
[0074] Os compostos da invenção podem existir na forma de bases livres ou de sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
[0075] "Sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" diz respeito a sais que são formados a partir de sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes), bem como sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftaleno dissulfônico e ácido poligalacturônico.
[0076] Sais de adição de ácido fisiologicamente adequadamente aceitáveis de compostos da fórmula (Ie) incluem bromidrato, tartarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, cloridrato, tosilato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato e fumarato.
[0077] Os compostos da fórmula (Ie), e qualquer um dos compostos de (36) a (206) ou quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem formar solvatos ou hidratos e a invenção inclui todos os tais solvatos e hidratos.
[0078] Os compostos da fórmula (Ie) podem estar presentes também sob formas tautoméricas e fazem parte da invenção.
[0079] Os termos "hidratos" e "solvatos" significam simplesmente que os compostos (Ie) de acordo com a invenção podem estar na forma de um hidrato ou solvato, isto é, combinados ou associados a uma ou mais moléculas de água ou solvente. Esta é apenas uma característica química de tais compostos, que pode ser aplicada a todos os compostos orgânicos deste tipo.
[0080] No contexto da presente invenção, o termo: - "halogênio" é entendido por significar cloro, flúor, bromo ou iodo, e, particularmente, denota cloro, flúor ou bromo, - "alquila (C1-Cx)", conforme utilizado neste documento, respectivamente diz respeito a hidrocarboneto saturado normal, secundário ou terciário C1-Cx, por exemplo, alquila (C1-C6) Exemplos são, mas não estão limitados a metila, etila, 1-propila, 2-propila, butila, pentila, - um "alquenileno" significa um grupo alquila divalente (C1-Cx) que compreende uma ligação dupla e, mais particularmente, um grupo etenileno, também conhecido como vinileno ou 1,2-etenodiila,
- "cicloalquila (C3-C6)", conforme utilizado neste documento, diz respeito a um hidrocarboneto saturado cíclico.
Os exemplos são, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, - "cicloalquenila (C3-C6)", conforme utilizado neste documento, diz respeito a um hidrocarboneto não aromático cíclico compreendendo pelo menos uma ligação insaturada.
Os exemplos são, mas não estão limitados a, ciclopentenila e ciclohexenila, - "alcoxi (C1-Cx)", conforme utilizado neste documento, diz respeito a uma fração de alquila O-(C1-Cx), em que alquila é conforme definido acima, por exemplo alcoxi (C1-C6). Os exemplos são, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, botóxi, pentóxi, - "arila", conforme utilizado neste documento, diz respeito a um grupo aromático monocíclico contendo 6 átomos de carbono e contendo entre 0 e 2 heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, particularmente, nitrogênio.
A título de exemplos de grupos arila, pode ser feita menção a, mas não limitada a: fenila, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina e semelhantes.
Na estrutura da presente invenção, a arila é vantajosamente fenila, piridazina, pirazina, piridina, tal como 2-piridina ou 3- piridina e pirimidina.
A arila é ainda mais vantajosamente fenila e piridina, tal como 2-piridina ou 3-piridina. - um "anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos", conforme utilizado neste documento, significa um anel divalente que consiste em um anel aromático compreendendo 5 cadeias e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre átomos de nitrogênio e oxigênio.
Em uma modalidade, compreende pelo menos 1 heteroátomo e, preferencialmente, pelo menos um átomo de nitrogênio.
Em outra modalidade, compreende pelo menos 2 heteroátomos, com por exemplo, pelo menos um átomo de nitrogênio.
De acordo com uma modalidade adicional, compreende 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio, preferencialmente 3 átomos de nitrogênio.
De acordo com ainda uma modalidade adicional, compreende um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio. Os exemplos são, mas não se limitam a, triazóis divalentes, tais como 1,2,3- ou 1,2,4-triazóis, oxadiazóis, tais como 1,2,4-oxadiazol ou 1,2,3-oxadiazol e diazóis divalentes tais como diazol e imidazol.
[0081] Os compostos da fórmula (Ie) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Deste modo, eles podem existir sob a forma de enantiômeros ou de diasteroisômeros. Estes enantiômeros, diasteroisômeros e misturas dos mesmos, incluindo as misturas racêmicas, estão englobados dentro do escopo da presente invenção.
[0082] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos convencionais de síntese orgânica praticada por aqueles versados na técnica. As sequências de reação gerais descritas abaixo representam um método geral útil para preparar os compostos da presente invenção e não se destinam a ser limitantes no escopo ou utilidade.
[0083] Os compostos da fórmula geral (I) e (Ie) podem ser preparados de acordo com o esquema 1 abaixo.
Esquema 1
[0084] A síntese é baseada em uma reação de acoplamento a partir de um composto aromático de halogênio de fórmula (III), em que R, R', m, m', anel, anel, X1, X2, n, Y1, Y2 são conforme definidos acima e X é um átomo de cloro, um átomo de iodo ou um átomo de bromo.
[0085] De acordo com uma modalidade, o procedimento (A1) pode ser vantajosamente usado quando o grupo está na posição meta ou para no anel, em relação ao grupo -NH-.
[0086] De acordo com a via (A1), o composto da fórmula (III) pode ser colocado em um solvente prótico tal como terc-butanol. O composto da fórmula (II) pode então ser adicionado, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 1,5 em relação ao composto da fórmula (III) na presença de uma base inorgânica, tal como CS2CO3 ou K2CO3, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 5 ainda em relação ao composto da fórmula (III), na presença de uma difosfina, tal como Xantfos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) ou X-Fos (2-Diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-triisopropilbifenila) ou rac-BINAP, particularmente em uma quantidade variando de 2% molar a 15% molar em relação à quantidade total do composto da fórmula (III), e na presença de um catalisador organometálico, tal como Pd(OAc)2 ou Pd2dba3 ou BrettPhos Pd G3, em uma quantidade variando de 2% molar a 25% molar em relação ao total quantidade de composto da fórmula (III). A mistura reacional pode então ser aquecida a uma temperatura variando de 80 a 130 °C, por exemplo a 90 °C, e agitada por um tempo variando de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas, sob gás inerte e, por exemplo, argônio. A mistura reacional pode ser concentrada sob pressão reduzida e o resíduo pode ser diluído com um solvente orgânico, tal como acetato de etila. A fase orgânica pode ser lavada com água, decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida para resultar em um composto da fórmula (I) e (Ie).
[0087] De acordo com uma modalidade, o procedimento (A2) pode ser vantajosamente usado quando o grupo está na posição orto no anel, em relação ao grupo -NH-.
[0088] De acordo com o procedimento (A2), o composto da fórmula (II) pode ser colocado num solvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido. O composto da fórmula (III) pode então ser adicionado, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 1,5 em relação ao composto da fórmula (II) na presença de uma base inorgânica, tal como Cs2CO3 ou K2CO3, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 5 ainda em relação ao composto da fórmula (II), na presença de um ligante, tal como L- prolina, particularmente em uma quantidade variando de 2% molar a 25% molar em relação à quantidade total de composto da fórmula (II), e na presença de um catalisador organometálico, tal como CuI, em uma quantidade variando de 2% molar a 25% molar em relação à quantidade total de composto da fórmula (II). A mistura reacional pode então ser aquecida a uma temperatura variando de 80 a 130 °C, por exemplo a 90 °C, e agitada por um tempo variando de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas, sob gás inerte e, por exemplo, argônio. A mistura reacional pode ser diluída com um solvente orgânico, tal como acetato de etila. A fase orgânica pode ser lavada com água, decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida para resultar em um composto da fórmula (I) e (Ie).
[0089] Os compostos de partida da fórmula (II), (III) estão disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da pessoa versada na técnica.
[0090] Consequentemente, o presente documento descreve ainda o processo de síntese para a fabricação de novos compostos da fórmula (I) e (Ie), conforme definido acima, compreendendo pelo menos uma etapa de acoplamento de um composto da fórmula (II)
(II) com um composto da fórmula (III) (III) em que X1, Y1, R, R’, m, m’, anel, anel, X2, Y2 são conforme definidos acima e X é um átomo de cloro, um átomo de iodo ou um átomo de bromo, na presença de uma base inorgânica e um ligante e na presença de um catalisador organometálico, para obter um composto da fórmula (I) ou (Ie).
[0091] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com o esquema 1' abaixo.
Para (Ie) em que R'' ≠ H Esquema 1'
[0092] A síntese é baseada em uma reação de acoplamento a partir de um composto halógeno aromático de fórmula (IIIe) com um composto da fórmula (IIe) em que R, R', R'', m, m', anel, anel,
X1, X2, n, Y1, Y2, Ra e Rb são como definidos acima e X é um átomo de cloro, um átomo de iodo ou um átomo de bromo.
[0093] Mais particularmente, a presente invenção diz respeito ao processo de síntese para a fabricação de compostos da fórmula (Ie), conforme definido acima, compreendendo pelo menos uma etapa de acoplamento de um composto da fórmula (IIe) (IIe) com um composto da fórmula (IIIe) (IIIe) em que X1, Y1, R, R', m, m', anel , anel , X 2 , Y 2 Ra e R b são conforme definido acima X é um átomo de cloro, um átomo de iodo ou um átomo de bromo e Y1 é um grupo fenila, um grupo piridina, um grupo pirazina, um grupo piridazina ou um grupo pirimidina, na presença de uma base inorgânica e um ligante e na presença de um catalisador organometálico, para obter um composto da fórmula (Ie).
[0094] Para produzir (Ie) quando R'' ≠ H, uma etapa adicional (K) pode ser implementada, em que o composto pode ser colocado em um solvente polar anidro, como anidro N, N-dimetilformamida na presença de NaH em uma razão molar variando de 2 a 5, por exemplo 3, e a mistura reacional pode ser agitada à temperatura ambiente por um tempo variando de 10 minutos a 50 minutos, por exemplo 30 minutos. O derivado de halogeneto R'' - X pode então ser adicionado e a mistura reacional resultante pode ser agitada a uma temperatura variando de 70 a 110 °C, por exemplo a 90 °C, por um tempo que varia de 2 horas a 10 horas, durante exemplo 5 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional pode ser concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante pode ser diluído com um solvente orgânico, tal como acetato de etilo. A fase orgânica pode então ser lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um composto da fórmula (Ie) em que R'' ≠ H.
[0095] Mais particularmente, os compostos da fórmula (IIe), quando usados para preparar compostos da fórmula (Ie) com Ra = Rb = H, podem ser preparados de acordo com o esquema 6 abaixo. No caso em que Ra ou Rb ≠ H, uma via partindo do derivado de 4-nitrofenol e o derivado de álcool adequado e usando condições clássicas de Mitsunobu pode gerar tais compostos e, por exemplo, os compostos 66 e 67, conforme definido na tabela I doravante. Preparação de (IIe) para (Ie) Esquema 6
[0096] Compostos intermediários de fórmulas (IIe) e (IVe) são úteis para a preparação de compostos da fórmula (Ie) de acordo com a invenção.
[0097] De acordo com a via (I), o derivado de 4-nitrofenol pode ser colocado em um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida. O derivado 2-(bromometil) aril pode então ser adicionado, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 2 em relação ao derivado 4-nitrofenol na presença de uma base inorgânica, como Cs2CO3 ou K2CO3, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 5 ainda em relação ao derivado de 4- nitrofenol. A mistura reacional pode então ser aquecida a uma temperatura variando de 50 a 150 °C, por exemplo a 90 °C, e agitada por um tempo variando de 15 a 30 horas, por exemplo, durante 24 horas, sob gás inerte e, por exemplo, argônio. A mistura reacional pode ser concentrada sob pressão reduzida e o resíduo pode ser particionado entre um solvente orgânico, tal como diclorometano, e água. A fase orgânica pode ser lavada com água, decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para resultar em um composto da fórmula (IVe).
[0098] De acordo com a via (C), o composto da fórmula (IVe) e cloreto de estanho (II) di-hidratado, em uma razão variando de 3 a 8 equivalentes, são colocados em um solvente prótico, tal como etanol. A mistura reacional pode então ser aquecida a uma temperatura variando de 40 a 80 °C, por exemplo a 60 °C, e agitada por um tempo variando de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas. A mistura pode ser vertida em solução aquosa de 1N NaOH e extraída com um solvente orgânico, tal como acetato de etila. A fase orgânica pode ser lavada com água e solução aquosa saturada de salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para resultar em um composto da fórmula (IIe).
[0099] Mais particularmente, os compostos da fórmula (IIe), quando usados para preparar compostos da fórmula (Ie) com Ra = Rb = H e com um grupo R '(ou seja, Rc') sendo diferente de H e Me, pode ser preparado de acordo com o esquema 7 abaixo. Preparação de (IIe) para (Ie), em que Rc'≠ Me e Rc' ≠ H Esquema 7
[00100] Compostos intermediários de fórmulas (IIe), (IVe) e (Ve) são úteis para a preparação de compostos da fórmula (Ie) de acordo com a invenção.
[00101] De acordo com a via (I), o derivado de 4-nitrofenol pode ser colocado em um solvente polar tal como N,N-dimetilformamida. O derivado 2-(bromometil) aril pode então ser adicionado, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 2 em relação ao derivado 4-nitrofenol na presença de uma base inorgânica, como Cs2CO3 ou K2CO3, por exemplo, em uma razão molar variando de 1 a 5 ainda em relação ao derivado de 4- nitrofenol. A mistura reacional pode então ser aquecida a uma temperatura variando de 50 a 150 °C, por exemplo a 90 °C, e agitada por um tempo variando de 15 a 30 horas, por exemplo, durante 24 horas, sob gás inerte e, por exemplo, argônio. A mistura reacional pode ser concentrada sob pressão reduzida e o resíduo pode ser particionado entre um solvente orgânico, tal como diclorometano, e água. A fase orgânica pode ser lavada com água, decantada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para resultar em um composto da fórmula (Ve).
[00102] De acordo com a via (J), o composto da fórmula (Ve) e um catalisador organometálico tal como Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2, por exemplo, em uma quantidade variando de 2% molar a 20% molar em relação à quantidade do composto da fórmula (Ve), pode ser colocado em um solvente apolar como 1,4-dioxano. Um ácido borônico Rc’-B(OH)2 é então adicionado, por exemplo, em uma razão molar que varia de 1 a 5 em relação ao composto da fórmula (Ve), na presença de uma base inorgânica, como K3PO4 ou K2CO3, por exemplo, em uma razão molar variando de 2 a 5 ainda em relação ao composto da fórmula (Ve). A mistura reacional pode então ser aquecida a uma temperatura variando de 50 a 150 °C, por exemplo a 100 °C, e agitada por um tempo variando de 10 a 70 horas, por exemplo, durante 20 horas, sob gás inerte e, por exemplo, argônio. A mistura reacional pode ser filtrada, concentrada sob pressão reduzida e depois purificada para resultar em u composto da fórmula (IVe).
[00103] De acordo com a via (C), o composto da fórmula (IVe) e cloreto de estanho (II) di-hidratado, em uma razão variando de 3 a 8 equivalentes podem ser colocados em um solvente prótico, tal como etanol. A mistura reacional pode então ser aquecida a uma temperatura variando de 40 a 80°C, por exemplo a 60°C, e agitada por um tempo variando de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas. A mistura pode ser vertida em solução aquosa de 1N NaOH e extraída com um solvente orgânico, tal como acetato de etila. A fase orgânica pode ser lavada com água e solução aquosa saturada de salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para resultar em um composto da fórmula (IIe).
[00104] As estruturas químicas e dados espectroscópicos de alguns compostos da fórmula (Ie) da invenção são ilustrados, respectivamente, nas seguintes Tabelas I e II. Tabela I (Ie) (Ie) 36
O 37
O 38
O 40
O 41
O 42
O 43 O
O 44
O 45
O 46
O 47
O 48
O 50
O 51
O 52
O 53 OH
O 54
O 55
O O 56
O O 57
O 59
O O 60
O 61
O 62
O 63
O 64
O 65
O 67
O 68
H H H 69
O 70
F 71
O 72
O 73
H 74
H 75
O 77
O 78
O 79
O O 80
H H 81 O
H 82
O 83 O
N NH2
O 85
O 86
O 87
N NH2
O 88
O 89 N
O 90
O 91
H H 93
H H 94
S 95
H H 96
H H H 97
OH 98
F 99
F 100
H 102
H H 103
H 104
F 105
H 106
H 107
N O O N N NH2
H H 109
H OH 110
H 111
O 112
H N 113
O NH 114
H 116
F F 117
O 118
N N 119
H 120
F 121
H H 122
O NH 124
F 125
F F 126
N N 127
N 128
O NH 129
N 130
N 132
H H 133
H OH 134 O
O 135
HO O 136
H N 137
H 138
O O 139
F 140
H H 141
N Si
H 142
F F 143
O 144
O 145
H N 146
H H 147
N 148 N
H 150
F 151
H 152 N
F F 153
H H 154
O 155
HO 156
N O 157
F F 158
H O O 159 N N
H 160
H O 161
N N 162
N N 163
O 165
O 166
H 167
S 168
O F NH2
F 169 F
H H 170 O
H 172
H 173
H 174
H 175
N 176
H 177
H 178
OH 179
O NH 181
O NH 182 N
H OH 183
N 184
H 185
H 186
H 187
H 188 O
O NH2
O NH2 189
H 190
O 191
O OH 192
O 193
H 194
O 195
H F 196
O 197
H 199
H 200
N 201
H 202
F 203
O 204
N N 205
O NH 206
O N Cl
O NH Tabela II
Ex Caracterizações 36 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 – 7,32 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,22 (dd, J = 13,3, 6,8 Hz, 2H), 1,86 – 1,70 (m, 3H), 1,62 – 1,42 (m, 7H), 1,10 – 1,07 (m, 2H). [M+H]+ = 416,0 37 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,39 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H). [M+H]+ = 390,0 38 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 13,2, 6,8 Hz, 2H), 1,77 – 1,55 (m, 5H), 1,39 (dd, J = 14,1, 6,8 Hz, 2H), 1,31 – 1,12 (m, 4H), 0,97 – 0,79 (m, 2H). [M+H]+ = 430,3
H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 6,9, 5,5 Hz, 1H), 7,20 – 7,05 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,21 (dd, J = 13,4, 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,82 – 1,70 (m, 2H), 1,64 – 1,39 (m, 6H), 1,12 – 1,07 (m, 3H). 13 C NMR (75 MHz, d6-DMSO) δ 165,1, 155,5, 153,2, 147,6, 145,4, 135,5, 134,4, 132,7, 132,3, 127,3, 123,6, 121,5, 120,1, 117,8, 115,6, 114,6, 114,2, 111,3, 111,2, 35,9, 34,0, 30,7, 23,2, 16,6 [M+H]+ = 430,3 40 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 – 7,31 (m, 1H), 7,24 – 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 – 6,98 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 3,42 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,88 – 1,73 (m, 3H), 1,63 – 1,47 (m, 6H), 1,15 – 1,10 (m, 2H). 41 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,56 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 – 7,29 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 1 H), 3,22 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 1,83 – 1,70 (m, 1H), 1,62 – 1,40 (m, 1H). 42 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,61 – 7,51 (m, 3H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 14,1, 6,4 Hz, 2H), 1,89 – 1,79 (m, 3H), 1,66 – 1,53 (m, 6H), 1,18 – 1,12 (m, 2H).
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 – 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 2H), 1,86 – 1,76 (m, 3H), 1,57 – 1,52 (m, 5H), 1,18 – 1,08 (m, 2H). [M+H]+ = 446,4 44 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,99 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (tt, J = 4,7, 2,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 1H), 7,30 – 7,21 (m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 13,9, 6,3 Hz, 2H), 1,84 – 1,72 (m, 3H), 1,64 – 1,43 (m, 6H), 1,18 – 1,02 (m, 2H). [M+H]+ = 417,4 45 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 – 7,22 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 – 7,12 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,81 – 6,76 (m, 1H), 6,36 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,49 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,48 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 2H), 0,76 – 0,62 (m, 1H), 0,45 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 0,07 (dt, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H). [M+H]+ = 402,3
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 – 7,23 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 – 7,11 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,35 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 2,35 (dt, J = 15,5, 7,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15 – 2,02 (m, 2H), 1,94 – 1,79 (m, 2H), 1,68 – 1,63 (m, 4H). [M+H]+ = 416,3 47 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 6,9, 5,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 – 7,04 (m, 3H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,22 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,73 – 1,63 (m, 5H), 1,42 – 1,35 (m, 2H), 1,32 – 1,11 (m, 4H), 0,94 – 0,83 (m, 2H). [M+H]+ = 444,4 48 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 – 7,28 (m, 1H), 7,25 – 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,35 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 2H), 2,36 (dt, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H), 2,16 – 2,00 (m, 2H), 1,97 – 1,79 (m, 2H), 1,72 – 1,65 (m, 4H). [M+H]+ = 402,3
H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 – 7,31 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,27 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 2H), 0,70 (m, 1H), 0,39 (dd, J = 12,0, 3,9 Hz, 2H), 0,04 (dd, J = 12,0, 3,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 388,3 50 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,47 – 7,36 (m, 2H), 7,30 – 7,19 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 – 7,0 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 2H), 1,86 – 1,72 (m, 3H), 1,62 – 1,45 (m, 6H), 1,11 – 1,04 (m, 2H), 13 C NMR (75 MHz, d6-DMSO) δ 164,6, 160,2, 156,9, 151,1, 143,3, 134,4, 134,2, 128,9, 128,8, 128,4, 127,1, 122,7, 122,7, 122,4, 122,2, 118,7, 117,4, 115,3, 114,9, 113,8, 113,4, 111,8, 62,0, 35,6, 33,7, 30,4, 22,9 51 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 – 7,72 (m, 2H), 7,62 – 7,55 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 2H), 1,79 – 1,70 (m, 3H), 1,60 – 1,49 (m, 7H). 52 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,29 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 3H), 7,41 – 7,30 (m, 4H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 13,7, 6,2 Hz, 2H), 1,79 – 1,70 (m, 3H), 1,63 – 1,46 (m, 6H).
H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 – 7,14 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 2H), 1,82 – 1,73 (m, 3H), 1,62 – 1,43 (m, 6H), 1,12 – 1,04 (m, 2H). [M+H]+ = 432,3 54 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 6,9, 5,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 – 7,04 (m, 3H), 6,97 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,22 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,68 – 1,51 (m, 1H), 1,38 (dd, J = 14,4, 6,9 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H). [M+H]+ = 404,3 55 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 – 7,21 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,05 – 7,01 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,67 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 14,3, 6,6 Hz, 2H), 1,78 – 1,62 (m, 3H), 1,60 – 1,42 (m, 6H), 1,05 – 0,94 (m, 2H). [M+H]+ = 452,3 56 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,38 – 7,27 (m, 3H), 7,10 – 7,06 (m, 4H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,81 – 2,69 (m, 2H), 1,64 – 1,53 (m, 5H), 1,26 – 1,10 (m, 6H), 0,83 – 0,69 (m, 2H). [M+H]+ = 466,3
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 – 7,16 (m, 2H), 7,16 – 7,09 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,81 – 6,72 (m, 2H), 6,23 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,41 (dd, J = 14,6, 6,0 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72 – 1,57 (m, 1H), 1,46 (dd, J = 14,7, 7,1 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H). [M+H]+ = 418,3 58 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 – 7,19 (m, 1H), 7,17 – 7,11 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,83 – 6,73 (m, 2H), 6,13 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,42 (dd, J = 14,4, 6,1 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,86 – 1,75 (m, 3H), 1,66 – 1,49 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,11 – 1,07 (m, 2H). [M+H]+ = 444,2 59 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,39 – 7,28 (m, 3H), 7,12 – 7,06 (m, 4H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,78 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 2H), 1,28 – 1,20 (m, 2H), 0,71 – 0,57 (m, 1H), 0,37 – 0,29 (m, 2H), -0,02 – -0,08 (m, 2H). [M+H]+ = 424,2
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 – 7,19 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,43 (dd, J = 9,8, 4,7 Hz, 2H), 1,90 – 1,78 (m, 5H), 1,66 – 1,51 (m, 4H), 1,17 – 1,09 (m, 3H), 0,94 – 0,87 (m, 2H), 0,67 – 0,59 (m, 2H), 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165,4, 155,1, 152,7, 146,9, 143,9, 135,4, 134,5, 133,8, 132,2, 127,0, 120,9, 120,3, 119,0, 115,3, 114,4, 111,8, 111,2, 110,0, 68,6, 37,2, 35,6, 33,6, 30,4, 22,8, 9,3, 4,9 [M+H]+ = 456,4 61 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 – 7,18 m, 3H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 2H), 1,91 – 1,82 (m, 1H), 1,71 – 1,60 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 14,7, 7,1 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,92 – 0,85 (m, 2H), 0,66 – 0,56 (m, 2H). [M+H]+ = 430,3 62 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 – 1,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 – 7,01 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,19 – 2,07 (m, 1H), 1,72 – 1,44 (m, 6H), 1,30 – 1,18 (m, 2H). [M+H]+ = 402,3
H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 7,3, 5,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 – 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H). [M+H]+ = 404,2 64 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,04 – 8,01 (m, 2H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 – 7,00 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,05 – 3,92 (m, 1H), 1,57 – 1,25 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). [M+H]+ = 390,1 65 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 – 7,01 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,46 (dd, J = 12,6, 6,8 Hz, 2H), 2,50 (dd, J = 12,6, 6,8 Hz, 2H). [M+H]+ = 416,1
H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 6,9, 5,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 2H), 7,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H), 5,41 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,82 – 1,70 (m, 4H), 1,58 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,54 – 1,42 (m, 5H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H). [M+H]+ = 444,2 67 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,73 – 6,65 (m, 2H), 5,42 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 1,37 (dd, J = 14,4, 6,9 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H). [M+H]+ = 418,3 68 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 – 6,90 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,06 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,57 (td, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,33 – 1,25 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H). [M+H]+ = 419,4
H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,93 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 6,7, 5,0 Hz, 1H), 7,23 – 7,12 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,96 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H). [M+H]+ = 490,3 70 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 6,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 – 7,32 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 – 7,04 (m, 3H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,19 (dd, J = 12,5, 6,4 Hz, 2H), 2,76 – 2,57 (m, 3H), 2,33 – 2,15 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,68 (q, J = 6,8 Hz, 2H). [M+H]+ = 452,3 71 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 14,1, 6,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,17 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,93 – 1,79 (m, 2H), 1,71 – 1,62 (m, 2H), 1,58 – 1,46 (m, 4H). [M+H]+ = 402,3 72 [1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 – 7,21 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 – 6,73 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,39 (dd, J = 13,2, 7,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,63 – 1,50 (m, 3H), 1,27 – 1,20 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H). [M+H]+ = 418,3
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,0, 5,2 Hz, 1H), 7,12 – 7,03 (m, 3H), 6,96 – 6,89 (m, 2H), 6,50 – 6,44 (m, 2H), 6,38 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 – 1,68 (m, 7H), 1,66 – 1,46 (m, 5H), 1,17 – 1,04 (m, 3H). [M+H]+ = 403,4 74 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 – 7,04 (m, 3H), 6,98 – 6,93 (m, 2H), 6,51 – 6,45 (m, 2H), 6,42 – 6,35 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,76 (dd, J = 9,0, 5,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 9,0, 5,8 Hz, 1H), 1,94 – 1,83 (m, 1H), 1,51 – 1,32 (m, 4H), 1,21 – 1,13 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H). [M+H]+ = 377,3 75 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,19 – 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 14,4, 6,1 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81 – 1,65 (m, 6H), 1,48 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,37 – 1,27 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 0,99 – 0,91 (m, 2H). [M+H]+ = 458,1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 – 7,20 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,45 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,91 – 1,82 (m, 1H), 1,77 – 1,72 (m, 5H), 1,49 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,30 – 1,17 (m, 3H), 1,02 – 0,83 (m, 5H), 0,63 (q, J = 5,8 Hz, 2H). [M+H]+= 470,4 77 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 – 7,16 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 – 6,75 (m, 2H), 5,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,23 – 4,08 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,55 – 1,45 (m, 2H), 1,44 – 1,32 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H). [M+H]+= 404,4 78 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 7,18 – 7,12 (m, 3H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,23 – 4,14 (m, 1H), 2,57 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 – 1,34 (m, 4H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H). [M+H]+= 418,4
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 7,27 – 7,21 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 – 6,94 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,93 – 1,87 (m, 1H), 1,70 – 1,56 (m, 5H), 1,35 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,22 – 1,10 (m, 4H), 0,94 – 0,88 (m, 2H), 0,87 – 0,80 (m, 2H), 0,67 – 0,59 (m, 2H). [M+H]+= 506,4 80 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 – 7,08 (m, 5H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,37 – 2,28 (m, 2H), 1,87 (dq, J = 8,3, 5,2 Hz, 1H), 1,73 – 1,56 (m, 10H), 1,31 – 1,14 (m, 8H), 0,99 – 0,83 (m, 5H), 0,61 (q, J = 5,2 Hz, 2H). [M+H]+= 470,4 81 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 – 6,74 (m, 3H), 6,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,51 – 3,40 (m, 2H), 1,93 – 1,82 (m, 1H), 1,76 – 1,66 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 14,7, 7,1 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,93 – 0,87 (m, 2H), 0,67 – 0,57 (m, 2H). [M+H]+= 430,3
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,45 – 7,33 (m, 5H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,48 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 1,92 – 1,76 (m, 5H), 1,61 (dd, J = 14,2, 7,1 Hz, 5H), 1,17 – 1,10 (m, 2H), 0,94 – 0,87 (m, 2H), 0,67 – 0,59 (m, 2H). [M+H]+= 455,3 83 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 – 7,20 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,88 (tt, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 1,80 – 1,62 (m, 8H), 1,26 (ddt, J = 24,7, 14,6, 6,6 Hz, 7H), 0,91 (dd, J = 12,6, 6,2 Hz, 4H), 0,62 (q, J = 5,9 Hz, 2H). [M+H]+= 457,4 84 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 – 7,30 (m, 1H), 7,28 – 7,21 (m, 2H), 7,17 – 7,14 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 1,91 – 1,82 (m, 1H), 0,95 – 0,86 (m, 2H), 0,66 – 0,58 (m, 2H). [M+H]+= 360,0
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,30 – 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,45 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,92 – 1,82 (m, 1H), 1,79 – 1,59 (m, 6H), 1,49 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,41 – 1,29 (m, 1H), 1,19 – 1,13 (m, 2H), 1,01 – 0,87 (m, 4H), 0,67 – 0,60 (m, 2H). [M+H]+= 470,4 86 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,86 – 7,82 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 – 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 – 7,22 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,46 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,97 – 1,87 (m, 1H), 1,81 – 1,61 (m, 7H), 1,52 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,43 – 1,29 (m, 1H), 1,29 – 1,12 (m, 3H), 1,02 – 0,90 (m, 4H), 0,68 – 0,61 (m, 2H). [M+H]+= 471,3 87 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 – 7,29 (m, 3H), 7,24 – 7,22 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 – 6,94 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 1,90 – 1,81 (m, 1H), 0,95 – 0,87 (m, 2H), 0,66 – 0,60 (m, 2H). [M+H]+= 396,2
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 – 7,48 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,47 (dd, J = 14,7, 7,0 Hz, 2H), 1,90 – 1,80 (m, 1H), 1,78 – 1,61 (m, 6H), 1,50 (dd, J = 14,7, 7,0 Hz, 2H), 1,38 – 1,30 (m, 2H), 1,01 – 0,86 (m, 4H), 0,67 – 0,60 (m, 2H). [M+H]+= 471,3 89 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,32 – 7,29 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 2H), 1,92 – 1,77 (m, 4H), 1,71 – 1,50 (m, 7H), 1,18 – 1,10 (m, 2H), 0,96 – 0,86 (m, 2H), 0,68 – 0,59 (m, 2H). [M+H]+= 456,4 90 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 – 6,79 (m, 3H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,43 (dd, J = 14,8, 7,0 Hz, 2H), 1,94 – 1,84 (m, 1H), 1,78 – 1,61 (m, 6H), 1,48 (dd, J = 14,8, 7,0 Hz, 2H), 1,38 – 1,14 (m, 4H), 1,01 – 0,88 (m, 3H), 0,66 – 0,61 (m, 2H). [M+H]+= 471,3
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,37 – 7,32 (m, 1H), 7,01 – 6,96 (m, 2H), 6,96 – 6,85 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,26 – 2,17 (m, 2H), 1,64 (dt, J = 17,6, 10,7 Hz, 5H), 1,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,17 (qd, J = 19,9, 17,7, 8,0 Hz, 4H), 0,86 (q, J = 10,4, 9,1 Hz, 2H) [M+H]+= 485,3 92 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 – 7,22 (m, 5H), 6,76 – 6,53 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,89 (p, J = 7,5 Hz, 2H) [M+H]+= 495,3 93 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 7,55 – 7,27 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 7,08 – 6,73 (m, 6H), 6,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,26– 3,13 (m, 1H), 2,28 – 2,15 (m, 2H), 1,89 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,79 – 1,36 (m, 14H), 1,28 – 1,04 (m, 4H), 0,87 (q, J = 10,4, 8,9 Hz, 2H) 13 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171,6, 156,2, 149,1, 144,4, 140,5, 137,8, 133,5, 129,3, 128,8, 128,2, 128,2, 127,9, 113,5, 112,9, 109,1, 108,5, 104,4, 69,8, 37,2, 34,4, 34,2, 33,1, 33,0, 26,6, 26,2, 25,6 [M+H]+= 497,3 94 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 – 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 – 6,85 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 – 2,21 (m, 2H), 1,72 – 1,59 (m, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 – 1,11 (m, 4H), 0,93 – 0,81 (m, 2H) [M+H]+= 475,2
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,35 – 7,29 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,65 (d, J = 10,9 Hz, 5H), 1,48 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,23 – 1,07 (m, 6H), 0,90 – 0,79 (m, 4H), 0,64 – 0,55 (m, 2H) [M+H]+= 455,3 96 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 – 7,20 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H),6,67 – 6,63 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 2H), 1,92 – 1,79 (m, 1H), 1,72 – 1,57 (m, 5H), 1,38 (dd, J = 13,9, 6,9 Hz, 2H), 1,29 – 1,12 (m, 4H), 0,97 – 0,81 (m, 4H), 0,66 – 0,55 (m, 2H) [M+H]+= 485,5 97 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,91 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,68 – 1,57 (m, 5H), 1,54 – 1,40 (m, 2H), 1,38 – 1,26 (m, 1H), 1,26 – 1,06 (m, 7H), 0,88 – 0,75 (m, 4H), 0,66 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 470,3
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,28 – 2,20 (m, 2H), 1,72 – 1,56 (m, 5H), 1,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 – 1,09 (m, 4H), 0,93 – 0,81 (m, 2H) [M+H]+= 497,1 99 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 2H), 7,34 – 7,27 (m, 4H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 – 6,99 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,28 – 2,20 (m, 2H), 1,72 – 1,56 (m, 5H), 1,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 – 1,07 (m, 4H), 0,87 (s, 2H) [M+H]+= 515,1 100 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 – 7,26 (m, 1H), 7,26 – 7,22 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,86 – 6,77 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 1,79 – 1,64 (m, 6H), 1,29 – 1,17 (m, 3H), 1,04 – 0,97 (m, 2H), 0,95 – 0,89 (m, 2H), 0,66 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 480,6
101 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,64 (dd, J = 20,5, 11,1 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,26 – 1,13 (m, 4H), 0,90 (q, J = 13,3, 12,5 Hz, 2H) 13 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 169,5, 156,0, 148,9, 147,5, 137,7, 132,5, 132,3, 130,2, 128,9, 128,8, 128,3, 128,2, 116,1, 115,7, 114,6, 113,4, 112,7, 69,8, 37,2, 37,0, 35,2, 35,1, 33,2, 30,5, 26,6, 26,2 [M+H]+= 485,3 102 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 2H), 5,51 (bs, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 2H), 1,62 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), 0,90 (dt, J = 6,1, 4,2 Hz, 2H), 0,64 (td, J = 5,9, 4,2 Hz, 2H) 103 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,90 – 1,78 (m, 1H), 1,67 (t, J = 13,7 Hz, 4H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,27 – 1,08 (m, 6H), 0,87 (ddd, J = 8,4, 6,2, 4,3 Hz, 4H), 0,65 – 0,59 (m, 2H) [M+H]+= 483,2
104 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 7,45 – 7,28 (m, 6H), 7,23 – 7,11 (m, 3H), 6,87 – 6,80 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,21 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,52 (ddq, J = 27,4, 13,0, 7,2 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 3,5 Hz, 2H) [M+H]+= 483,1 105 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,35 – 7,30 (m, 1H), 6,90 – 6,84 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,53 – 6,48 (m, 2H), 6,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,89 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,75 – 1,60 (m, 7H), 1,36 – 1,12 (m, 6H), 0,89 (q, J = 10,6, 9,6 Hz, 2H), 0,83 – 0,77 (m, 2H), 0,62 – 0,56 (m, 2H) [M+H]+= 470,4 106 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,48 – 6,44 (m, 1H), 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,94 – 1,82 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65 – 1,52 (m,1H), 1,35 – 1,26 (m, 2H), 0,95 – 0,87 (m, 8H), 0,66 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 417,4 107 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 – 7,39 (m, 4H), 7,38 – 7,34 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,31 – 2,23 (m, 2H), 1,73 – 1,58 (m, 5H), 1,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 – 1,08 (m, 4H), 0,95 – 0,82 (m, 2H) [M+H]+= 507,2
108 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,11 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,1, 5,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,80 – 1,69 (m, 3H), 1,37 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 2H), 0,86-0,76 (m, 2H), 0,60 – 0,53 (m, 2H) [M+H]+= 457,3 109 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,72 – 6,65 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,94-1,85 (m, 1H), 0,87 – 0,77 (m, 2H), 0,64 – 0,57 (m, 2H) 13 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 157,4, 155,5, 150,7, 149,5, 147,0, 140,0, 137,4, 135,5, 126,2, 126,0, 123,3, 122,2, 116,1, 116,0, 112,6, 111,5, 110,8, 110,3, 70,9, 11,5, 11,0, 8,9 [M+H]+= 427,2 110 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,84 (s, 1H), 1,71 (t, J = 13,5 Hz, 4H), 1,60 (d, J = 26,4 Hz, 2H), 1,20 (dd, J = 23,1, 8,6 Hz, 3H), 1,00 – 0,91 (m, 2H), 0,91 – 0,84 (m, 2H), 0,62 (d, J = 5,1 Hz, 2H) [M+H]+= 455,2
111 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 – 7,22 (m, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 – 7,06 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,88 – 1,79 (m, 1H), 1,77 – 1,61 (m, 7H), 1,48 (dd, J = 14,6, 7,0 Hz, 2H), 1,23 – 1,14 (m, 2H), 1,00 – 0,91 (m, 2H), 0,86 – 0,78 (m, 2H), 0,65 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 484,4 112 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 – 7,21 (m, 2H), 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,85 – 6,78 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,85 – 2,74 (m, 2H), 1,95 – 1,86 (m, 1H), 1,67 – 1,58 (m, 3H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,94 – 0,88 (m, 2H), 0,67 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 454,5 113 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,69 – 6,63 (m, 2H), 6,13 (bs, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,38 (dd, J = 7,2, 5,8 Hz, 2H), 2,16 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,02 – 1,91 (m, 1H), 1,88 – 1,77 (m, 2H), 1,72 – 1,58 (m, 4H), 1,35 – 1,22 (m, 2H), 0,97 – 0,89 (m, 2H), 0,65 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 442,4
114 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 7,12 – 7,06 (m, 1H), 7,00 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,84 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 – 3,59 (m, 4H), 2,87 – 2,80 (m, 4H), 1,72 – 1,58 (m, 7H), 1,30 – 1,09 (m, 6H), 0,87 (q, J = 10,0, 9,5 Hz, 2H) 13 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 160,0, 154,9, 147,0, 146,0, 137,8, 130,0, 129,2, 128,8, 128,2, 128,2, 123,4, 108,8, 107,7, 107,2, 104,5, 101,4, 69,9, 67,8, 66,7, 51,1, 37,3, 33,7, 33,3, 26,6, 26,6, 26,3 [M+H]+= 501,2 115 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,42 – 7,37 (m, 2H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,78 – 6,71 (m, 1H), 6,70 – 6,64 (m, 1H), 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,30 – 3,23 (m, 2H), 1,84 (ddd, J = 13,8, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,69 – 1,57 (m, 3H), 1,44 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (ddt, J = 10,8, 7,3, 3,6 Hz, 1H), 1,26 – 1,09 (m, 3H), 0,97 – 0,84 (m, 4H), 0,66 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 469,2 116 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 3,2 Hz, 4H), 7,00 (dd, J = 10,4, 9,0 Hz, 1H), 6,46 (dt, J = 8,6, 3,4 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,73 – 1,55 (m, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 – 1,09 (m, 4H), 0,94 – 0,80 (m, 2H) [M+H]+= 515,1
117 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55- 7,51 (m, 2H), 7,28 – 7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,67 – 6,61 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,45 (dd, J = 14,5, 6,2 Hz, 2H), 1,84 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 1,77-1,65 (m, 6H), 1,51 (dd, J = 14,6, 6,2 Hz, 2H), 1,21-1,16 (m, 2H), 1,00 – 0,94 (m, 1H), 0,93 – 0,86 (m, 4H), 0,64-0,59 (m, 2H) [M+H]+= 471,4 118 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 – 7,20 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,10 – 2,00 (m, 2H), 1,95 – 1,85 (m, 1H), 1,73 – 1,67 (m, 6H), 1,31 – 1,13 (m, 5H), 0,96 – 0,89 (m, 4H), 0,67 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 509,6 119 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 – 7,31 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 – 6,91 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,15 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,73 – 1,55 (m, 7H), 1,28 – 1,12 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,92 – 0,80 (m, 2H) [M+H]+= 458,3
120 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,12 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,26 – 7,21 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,70 – 6,63 (m, 2H), 6,36 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,71 (dd, J = 12,7, 6,3 Hz, 2H), 2,56 – 2,39 (m, 2H), 2,01 – 1,89 (m, 1H), 0,96 – 0,88 (m, 2H), 0,66 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 456,3 121 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 2H), 7,26 – 7,18 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 10,4, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,39 – 6,31 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,65 (dt, J = 18,2, 10,5 Hz, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (td, J = 20,4, 19,2, 11,1 Hz, 4H), 0,87 (q, J = 10,6, 9,5 Hz, 2H) [M+H]+= 479,2 122 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 19,3, 7,3 Hz, 5H), 7,37 – 7,30 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 – 6,86 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,36 – 3,32 (m, 2H), 1,78 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,66 – 1,48 (m, 7H), 1,22 – 1,03 (m, 6H), 0,87 – 0,70 (m, 4H), 0,68 – 0,59 (m, 2H) [M+H]+= 504,3 123 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,26 – 7,21 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,68 – 6,63 (m, 2H), 6,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,46 (dd, J = 14,6, 7,1 Hz, 2H), 2,03 – 1,92 (m, 1H), 1,78 – 1,63 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 14,7, 7,1 Hz, 2H), 0,99 – 0,90 (m, 8H), 0,64 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 430,4
124 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,39 – 7,26 (m, 6H), 7,08 – 7,03 (m, 2H), 6,90 – 6,84 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,65 – 1,49 (m, 5H), 1,22 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 1,19 – 1,05 (m, 3H), 0,76 (d, J = 10,6 Hz, 2H) [M+H]+= 533,2 125 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,27 (s, 4H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 10,5, 9,0 Hz, 1H), 6,46 (dt, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,73 – 1,58 (m, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 – 1,09 (m, 4H), 0,94 – 0,80 (m, 2H) [M+H]+= 533,1 126 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,68 – 7,64 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 – 1,99 (m, 2H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 1,68 – 1,55 (m, 2H), 1,28 – 1,21 (m, 2H), 0,96 – 0,85 (m, 8H), 0,68 – 0,60 (m, 2H) [M+H]+= 469,5 127 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 – 7,26 (m, 1H), 7,26 – 7,22 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,99 – 2,89 (m, 2H), 1,89 (tt, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 1,80 – 1,67 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,95 – 0,87 (m, 2H), 0,67 – 0,60 (m, 2H) [M+H]+= 455,5
128 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,57 – 0,64 (m, 2 H), 0,81 – 0,90 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,76 – 1,83 (m, 1 H), 4,12 (dq, J = 13,8, 6,7 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 6,62 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,11 – 7,16 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 – 7,36 (m, 1 H), 7,37 – 7,42 (m, 2 H), 7,42 – 7,47 (m, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) [M+H]+= 426,2 129 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 – 7,52 (m, 2H), 7,52 – 7,48 (m, 1H), 7,32 – 7,26 (m, 1H), 7,26 – 7,22 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,99 – 2,90 (m, 2H), 1,93 – 1,84 (m, 1H), 1,80 – 1,64 (m, 8H), 1,32 – 1,11 (m, 3H), 1,02 – 0,87 (m, 4H), 0,67 – 0,59 (m, 2H) [M+H]+= 495,5 130 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 – 7,49 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,94 – 2,88 (m, 2H), 1,95 – 1,84 (m, 1H), 1,72 (dt, J = 16,7, 9,3 Hz, 8H), 1,30 – 1,16 (m, 3H), 1,00 – 0,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 0,93 – 0,88 (m, 2H), 0,67 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 495,4
131 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 – 7,43 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 – 6,88 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,11 (dq, J = 5,1, 2,7, 2,3 Hz, 3H), 6,00 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 2,07 (p, J = 7,2 Hz, 2H) [M+H]+= 471,2 132 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,27 – 2,18 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,73 – 1,55 (m, 5H), 1,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,27 – 1,07 (m, 4H), 0,93 – 0,81 (m, 2H) [M+H]+= 443,2 133 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 – 7,33 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,42 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 1,96 (ddd, J = 14,4, 8,6, 5,4 Hz, 1H), 0,86 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 0,62 (q, J = 5,7 Hz, 2H) [M+H]+= 413,4 134 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 – 6,74 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,42 (bs, 6H) 1,93 – 1,82 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,94 – 0,87 (m, 2H), 0,65 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 529,5
135 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 7,09 (d, J = 20,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 1,97 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 1,90 – 1,80 (m, 2H), 1,67 – 1,53 (m, 5H), 1,19 – 1,02 (m, 6H), 0,88 – 0,72 (m, 5H), 0,65 – 0,56 (m, 2H) [M+H]+= 499,3 136 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,23 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 – 7,21 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,67 – 6,59 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 2,00 – 1,90 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 2H), 1,35 (dd, J = 8,2, 5,9 Hz, 2H), 0,93 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 2H), 0,62 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 2H) [M+H]+= 425,3 137 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,57 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 2,44 – 2,33 (m, 2H), 2,22 – 2,06 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,70 – 1,57 (m, 2H), 0,95 – 0,86 (m, 2H), 0,65 – 0,55 (m, 2H) [M+H]+= 387,2
138 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,06 – 6,99 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,25 – 2,00 (m, 2H), 1,98 – 1,87 (m, 2H), 1,84 – 1,74 (m, 1H), 1,67 – 1,54 (m, 5H), 1,22 – 1,01 (m, 6H), 0,87 – 0,75 (m, 4H), 0,61 (q, J = 5,8 Hz, 2H) [M+H]+= 513,4 139 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 8,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 – 7,38 (m, 2H), 7,36 – 7,31 (m, 1H), 7,23 – 7,16 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 12,9, 7,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,30 – 3,24 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,73 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,64 (dd, J = 21,4, 11,2 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (ddt, J = 10,7, 7,1, 3,5 Hz, 1H), 1,19 (dt, J = 17,8, 8,5 Hz, 3H), 0,90 (q, J = 11,7 Hz, 2H) [M+H]+= 443,2 140 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 2H), 7,26 – 7,19 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 – 6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,27 – 2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,64 (dt, J = 18,1, 10,2 Hz, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (h, J = 11,8, 11,3 Hz, 4H), 0,87 (q, J = 10,5, 9,3 Hz, 2H) [M+H]+= 461,2
141 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 6,9, 5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 1,95 – 1,82 (m, 1H), 0,95 – 0,87 (m, 2H), 0,65 – 0,57 (m, 2H), 0,24 (s, 9H) [M+H]+= 405,4 142 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 – 7,31 (m, 2H), 7,09 – 7,01 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,17 – 3,09 (m, 2H), 1,90 (ddd, J = 13,5, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,65 – 1,47 (m, 7H), 1,21 – 1,08 (m, 6H), 0,85 – 0,75 (m, 4H), 0,67 – 0,62 (m, 2H) [M+H]+= 504,3 143 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,23 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,97 – 1,90 (m, 1H), 1,74 – 1,57 (m, 5H), 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,26 (s, 1H), 1,16 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 0,93 – 0,84 (m, 2H), 0,84 – 0,79 (m, 2H), 0,60 (d, J = 4,1 Hz, 2H) [M+H]+= 554,2 144 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 – 6,91 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,23 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,37 (s, 9H) [M+H]+= 449,3
145 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 – 7,22 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,86 – 6,78 (m, 2H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 2,65 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,03 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,91 (tt, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,95 – 0,88 (m, 2H), 0,68 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 440,5 146 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 – 7,18 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 10,4, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,35 (dt, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,65 (dt, J = 18,1, 11,1 Hz, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,17 (dq, J = 16,0, 8,5, 7,1 Hz, 4H), 0,87 (q, J = 10,6, 9,5 Hz, 2H) [M+H]+= 461,2 147 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95 – 1,85 (m, 1H), 1,95 – 1,85 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,92 (dt, J = 6,0, 4,3 Hz, 2H), 0,67 – 0,60 (m, 2H) [M+H]+= 441,4
148 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 – 6,93 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,22 (ddd, J = 10,8, 8,1, 1,9 Hz, 2H), 6,16 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,65 (td, J = 17,0, 14,4, 7,0 Hz, 7H), 1,30 – 1,08 (m, 6H), 0,86 (q, J = 10,4, 9,1 Hz, 2H) [M+H]+= 432,3 149 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 – 7,43 (m, 3H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 4,0, 2,1 Hz, 2H), 6,50 – 6,44 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 2,80 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,94 (ddd, J = 13,7, 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,68 – 1,58 (m, 5H), 1,54 (dt, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 1,27 – 1,06 (m, 6H), 0,88 – 0,76 (m, 4H), 0,67 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 472,4 150 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 – 7,31 (m, 1H), 7,19 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 – 6,92 (m, 3H), 6,83 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,28 – 2,21 (m, 2H), 1,65 (dt, J = 18,4, 10,9 Hz, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 – 1,09 (m, 4H), 0,87 (q, J = 10,6, 9,5 Hz, 2H) [M+H]+= 447,2 151 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 – 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,16-5,10 (m, 1H), 4,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,94 – 1,83 (m, 1H), 0,95 – 0,87 (m, 2H), 0,66 – 0,59 (m, 2H) [M+H]+= 389,3
152 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,20 (td, J = 8,1, 2,0 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,66 (td, J = 14,8, 13,2, 5,2 Hz, 7H), 1,29 – 1,06 (m, 6H), 0,93 – 0,79 (m, 2H) [M+H]+= 432,3 153 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 – 6,92 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,28 – 2,20 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,65 (dt, J = 18,0, 10,7 Hz, 5H), 1,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,17 (dt, J = 17,1, 9,3 Hz, 4H), 0,87 (q, J = 10,5, 9,4 Hz, 2H) [M+H]+= 527,1 154 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,42 – 7,36 (m, 2H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 6,70 – 6,65 (m, 1H), 6,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,89 – 1,82 (m, 1H), 1,82 – 1,74 (m, 2H), 1,66 (q, J = 17,2, 15,6 Hz, 5H), 1,38 – 1,30 (m, 2H), 1,26 – 1,10 (m, 4H), 0,86 (ddd, J = 8,4, 6,2, 4,1 Hz, 4H), 0,65 – 0,59 (m, 2H) [M+H]+= 456,3
155 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 – 6,97 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,38 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,63 (d, J = 27,6 Hz, 7H), 1,19 – 1,01 (m, 5H), 0,84 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 0,61 (d, J = 3,7 Hz, 2H) [M+H]+= 486,2 156 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 7,07 – 6,94 (m, 2H), 6,90 – 6,81 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,77 (ddd, J = 13,7, 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,65 (q, J = 9,3, 5,8 Hz, 6H), 1,29 – 1,09 (m, 7H), 0,91 – 0,77 (m, 4H), 0,63 (d, J = 3,6 Hz, 2H) [M+H]+= 471,1 157 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,1, 5,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,09 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,71 – 6,59 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 4,25 – 4,14 (m, 4H), 1,94 – 1,81 (m, 1H), 1,33 (td, J = 7,1, 0,6 Hz, 6H), 0,95 – 0,87 (m, 2H), 0,65 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 469,5 158 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,85 – 6,80 (m, 2H), 6,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,73 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,96 – 1,88 (m, 1H), 1,63 – 1,50 (m, 5H), 1,22 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 1,17 – 1,03 (m, 3H), 0,87 – 0,81 (m, 2H), 0,80 – 0,69 (m, 2H), 0,67 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 589,2
159 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 – 6,93 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,22 (ddd, J = 12,1, 8,1, 1,9 Hz, 2H), 6,16 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,65 (td, J = 16,9, 14,3, 6,9 Hz, 7H), 1,29 – 1,06 (m, 6H), 0,86 (q, J = 10,5, 9,2 Hz, 2H) [M+H]+= 432,3 160 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,03 – 6,97 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,30 – 4,18 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,88 – 1,79 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,90 (dt, J = 10,0, 5,1 Hz, 2H), 0,64 (dt, J = 10,0, 5,1 Hz, 2H) 161 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 1,95 – 1,87 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 0,95 – 0,88 (m, 2H), 0,67 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 453,3 162 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,96 – 1,84 (m, 1H), 0,96 – 0,88 (m, 2H), 0,64 (q, J = 5,9 Hz, 2H) [M+H]+= 443,3
163 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,68 – 7,65 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 – 7,21 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,48 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 1,53 – 1,45 (m, 1H), 0,97 – 0,86 (m, 2H), 0,71 – 0,68 (m, 2H), 0,65 – 0,63 (m, 2H), 0,55 – 0,49 (m, 2H) [M+H]+= 439,4 164 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 – 6,91 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,22 – 6,14 (m, 2H), 6,10 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (dd, J = 10,8, 3,6 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,12 – 3,01 (m, 1H), 1,62 (ddd, J = 28,5, 24,4, 11,6 Hz, 12H), 1,30 – 1,08 (m, 7H), 0,93 – 0,82 (m, 2H) [M+H]+= 500,2 165 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 – 7,31 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 – 6,89 (m, 2H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 4,6, 2,3 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,11 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,72 – 1,58 (m, 7H), 1,29 – 1,09 (m, 6H), 0,93 – 0,82 (m, 2H) [M+H]+= 498,2
166 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,88 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,92 (ddd, J = 13,7, 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,64 (dt, J = 21,1, 11,5 Hz, 7H), 1,29 – 1,11 (m, 6H), 0,87 (td, J = 9,3, 8,4, 3,8 Hz, 4H), 0,63 (q, J = 5,8 Hz, 2H) [M+H]+= 458,2 167 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 7,36 – 7,30 (m, 1H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,73 – 6,64 (m, 1H), 6,62 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,63 – 1,55 (m, 5H), 1,54 – 1,47 (m, 2H), 1,28 – 1,21 (m, 2H), 1,19 – 1,05 (m, 4H), 0,85 – 0,73 (m, 4H), 0,67 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 472,4 168 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,50 – 7,45 (m, 2H), 7,45 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,32 (m, 1H), 7,31 (s, 3H), 7,05 (dd, J = 10,2, 9,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dt, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H) [M+H]+= 405,0 169 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,01 – 6,94 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,28 – 2,20 (m, 2H), 1,97 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,73 – 1,57 (m, 5H), 1,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,21 – 1,10 (m, 4H), 0,90 – 0,80 (m, 4H), 0,66 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 537,2
170 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,27 – 2,20 (m, 2H), 1,96 (ddd, J = 13,8, 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,72 – 1,57 (m, 5H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 – 1,09 (m, 4H), 0,92 – 0,80 (m, 4H), 0,66 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 499,2 171 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,27 – 6,17 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H) [M+H]+= 350,3 172 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 – 7,00 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,27 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,74 – 1,57 (m, 7H), 1,30 – 1,10 (m, 6H), 0,87 (q, J = 10,3, 9,5 Hz, 2H) [M+H]+= 416,4 173 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,26 – 6,16 (m, 2H), 6,16 – 6,12 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,72 – 1,59 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H) [M+H]+= 434,2
174 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,26 – 6,19 (m, 2H), 6,14 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,99 – 3,92 (m, 2H), 3,64 – 3,57 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) [M+H]+= 364,2 175 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,23 – 6,18 (m, 2H), 6,18 – 6,14 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,24 (dt, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,73 (dq, J = 11,8, 6,4 Hz, 2H), 1,64 – 1,47 (m, 4H), 1,28 (dq, J = 14,1, 7,4, 7,0 Hz, 2H) [M+H]+= 388,2 176 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 – 6,93 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,22 (ddd, J = 10,5, 8,1, 2,0 Hz, 2H), 6,15 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,73 – 1,57 (m, 7H), 1,30 – 1,08 (m, 6H), 0,86 (q, J = 10,3, 9,0 Hz, 2H) [M+H]+= 432,3 177 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,24 – 6,17 (m, 2H), 6,13 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,73 – 1,56 (m, 7H), 1,28 – 1,10 (m, 6H), 0,86 (q, J = 10,3, 9,0 Hz, 2H) [M+H]+= 430,2
178 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 – 7,26 (m, 2H), 7,26 – 7,17 (m, 3H), 7,03 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,87 – 6,77 (m, 2H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,99 (quint, J = 7,3 Hz, 2H), 1,95 – 1,86 (m, 1H), 0,96 – 0,88 (m, 2H), 0,67 – 0,60 (m, 2H) [M+H]+= 442,6 179 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,28 – 7,22 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 – 7,09 (m, 2H), 6,84 – 6,78 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 1,96 – 1,85 (m, 1H), 0,96 – 0,88 (m, 2H), 0,68 – 0,61 (m, 2H) [M+H]+= 384,4 180 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,52 – 0,66 (m, 2 H), 0,81 – 0,97 (m, 2 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,78 (tt, J = 8,3, 5,4 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 4,11 (dt, J = 7,6, 6,6 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 6,59 – 6,66 (m, 3 H), 6,78 – 6,84 (m, 2 H), 7,02 – 7,08 (m, 2 H), 7,31 (br d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,37 – 7,41 (m, 2 H), 7,42 – 7,48 (m, 2 H), 8,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) [M+H]+= 415,2 181 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 – 7,27 (m, 6H), 7,10 – 7,02 (m, 2H), 6,88 – 6,82 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,15 – 4,04 (m, 1H), 1,89 – 1,80 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,88 – 0,81 (m, 2H), 0,64 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 469,1
182 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 – 7,37 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,63 (d, J = 11,1 Hz, 3H), 2,07 – 1,92 (m, 1H), 0,93 – 0,87 (m, 2H), 0,62 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 427,0 183 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 (s, 3H), 7,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 – 7,24 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,74 – 1,56 (m, 7H), 1,29 – 1,08 (m, 6H), 0,87 (q, J = 9,8, 9,4 Hz, 2H) [M+H]+= 441,1 184 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 6,72 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,27 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,63 (dd, J = 19,8, 11,2 Hz, 3H), 1,42 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,30 (ddt, J = 10,6, 7,1, 3,5 Hz, 1H), 1,17 (h, J = 11,9 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 11,6 Hz, 2H) [M+H]+= 429,2 185 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,35 – 7,30 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (ddd, J = 13,7, 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 7H), 1,32 – 1,10 (m, 6H), 0,92 – 0,82 (m, 4H), 0,63 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 470,4
186 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,35 – 7,31 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,95 (ddd, J = 13,8, 8,5, 5,4 Hz, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 7H), 1,28 – 1,09 (m, 6H), 0,91 – 0,82 (m, 4H), 0,63 – 0,59 (m, 2H) [M+H]+= 470,4 187 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,55 – 6,50 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,89 (ddd, J = 13,7, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,67 – 1,56 (m, 7H), 1,22 – 1,07 (m, 6H), 0,87 – 0,78 (m, 4H), 0,63 – 0,58 (m, 2H) [M+H]+= 470,4 188 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 – 7,29 (m, 2H), 7,17 – 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,95 – 1,89 (m, 1H), 1,80 – 1,73 (m, 2H), 1,72 – 1,59 (m, 5H), 1,29 – 1,13 (m, 6H), 0,91 – 0,81 (m, 4H), 0,67 – 0,62 (m, 2H) [M+H]+= 499,4 189 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,27 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,97 – 1,90 (m, 1H), 1,73 – 1,58 (m, 7H), 1,29 – 1,12 (m, 6H), 0,92 – 0,81 (m, 4H), 0,66 – 0,57 (m, 2H) [M+H]+= 499,4
190 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 – 6,73 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,39 – 2,34 (m, 2H), 1,88 – 1,80 (m, 1H), 1,68 (dd, J = 23,1, 12,0 Hz, 4H), 1,61 (s, 1H), 1,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 1H), 1,15 (t, J = 11,4 Hz, 3H), 0,93 – 0,83 (m, 4H), 0,60 (q, J = 5,7 Hz, 2H) [M+H]+= 469,2 191 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,00 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,08 – 7,00 (m, 2H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,27 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,87 (dt, J = 13,5, 7,0 Hz, 4H), 2,76 – 2,69 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,72 (q, J = 13,3, 10,0 Hz, 7H), 1,30 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 2H), 1,19 (dq, J = 21,1, 12,1, 10,8 Hz, 4H), 0,93 – 0,84 (m, 2H) [M+H]+= 502,2 192 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,19 – 6,13 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,14 (s, 3H) [M+H]+= 364,3 193 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,25 – 6,17 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,72 – 1,54 (m, 4H) [M+H]+= 406,4
194 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) [M+H]+= 378,3 195 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,13 (s, 3H) [M+H]+= 374,2 196 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,36 – 7,31 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,25 – 6,18 (m, 2H), 6,18 – 6,14 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,86 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 – 3,27 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,00 – 1,88 (m, 1H), 1,63 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,29 (qd, J = 11,8, 11,3, 3,8 Hz, 2H) [M+H]+= 404,2 197 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,67 (t, J = 10,8 Hz, 6H), 1,29 – 1,08 (m, 7H), 0,92 – 0,80 (m, 2H) [M+H]+= 432,1
198 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,36 – 7,30 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,71 – 1,56 (m, 7H), 1,18 (dt, J = 14,7, 9,0 Hz, 6H), 0,90 – 0,78 (m, 2H) [M+H]+= 432,1 199 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,89 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,73 – 1,58 (m, 7H), 1,28 – 1,08 (m, 6H), 0,93 – 0,79 (m, 2H) [M+H]+= 431,1 200 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 7,38 – 7,26 (m, 3H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,63 (dq, J = 14,6, 8,6, 6,6 Hz, 7H), 1,27 – 1,09 (m, 6H), 0,91 – 0,79 (m, 2H) [M+H]+= 431,1 201 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 16,8, 2,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (t, 2H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 11,7, 8,5 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,73 – 1,57 (m, 7H), 1,31 – 1,07 (m, 6H), 0,86 (q, J = 10,2, 8,9 Hz, 2H) [M+H]+= 432,2
202 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 4H), 7,16 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,03 – 6,95 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,50 – 6,42 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74 – 1,56 (m, 5H), 1,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 – 1,08 (m, 4H), 0,94 – 0,81 (m, 2H) [M+H]+= 465,2 203 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,66 (t, J = 9,3 Hz, 4H), 3,54 (dd, J = 11,5, 5,7 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 9,3 Hz, 4H), 1,77 (dt, J = 11,5, 5,7 Hz, 3H) [M+H]+= 447,3 204 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,83 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,58 – 7,50 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 – 7,26 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,61 (bs, 1H), 5,11 (s, 2H), 1,83 – 1,74 (m, 1H), 0,83 – 0,76 (m, 2H), 0,49 – 0,43 (m, 2H) [M+H]+= 385,4 205 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 2H), 7,42 – 7,36 (m, 2H), 7,35 – 7,29 (m, 1H), 7,09 – 6,99 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,66 – 6,59 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,19 – 4,06 (m, 1H), 2,02 – 1,92 (m, 1H), 1,85 – 1,74 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,91 – 0,81 (m, 4H), 0,66 – 0,61 (m, 2H), 0,61 – 0,56 (m, 2H) [M+H]+= 441,2
206 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 – 7,29 (m, 5H), 7,14 – 7,04 (m, 2H), 6,86 – 6,75 (m, 3H), 6,62 – 6,56 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,15 – 4,04 (m, 1H), 1,86 – 1,77 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,89 – 0,81 (m, 2H), 0,63 – 0,55 (m, 2H) [M+H]+= 435,2
[00105] Os exemplos a seguir são providos como ilustrações e de forma alguma limitam o escopo desta invenção.
[00106] Os exemplos a seguir ilustram, em detalhe, a preparação de alguns compostos de acordo com a presente invenção. As estruturas dos produtos obtidos foram confirmadas pelas análises de espectros de NMR.
EXEMPLOS Exemplo 1: composto (39) na Tabela I
[00107] De acordo com a via (I), 4-nitro-5-metilfenol (3,6 g, 20 mmoles, 1 eq.) foi colocado em N, N-dimetilformamida (15 ml) com K2CO3 (8,3 g, 60 mmoles, 3 eq.). Após adição de bromidrato de 2-(bromometil) piridina (5,06 g, 20 mmoles, 1 eq.), a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 24 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etila e água. Após decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 2- (3-metil-4-nitrofenoximetil) piridina (4,5 g, 92%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,60 (m, 1H), 8,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,87 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
[00108] De acordo com a via (C), 2- (3-metil-4-nitrofenoximetil) piridina (4,5 g, 18,4 mmoles, 1 eq. e cloreto de estanho (II) di-hidratado (20,8 g, 92 mmoles, 5 eq.) foram colocados em EtOH (184 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C e agitada por 14 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 1N, em seguida, com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2-metil-4- (piridin-2-ilmetoxi) anilina (2,0 g, 51%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 6,9, 5,5 Hz, 1H ), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,37 (s , 2H), 2,15 (s, 3H).
[00109] Cloridrato de 2-ciclopentiletan-1-amina (3,0 g, 19,1 mmoles, 1,1 eq.) foi colocado em uma solução aquosa de 3N NaOH (5.9 mL) e diclorometano (3,2 mL) foi adicionado à solução. A mistura reacional foi arrefecida até 0 °C com um banho de gelo e uma solução de cloreto de 3-bromobenzoíla (0,8 mL, 7.9 mmoles, 1.0 eq.) em diclorometano (1,9 mL) foi adicionada de forma gradual. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após a decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-bromo-N-(2-ciclopentiletil)benzamida (1,77 g, 77%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dt, J = 7,4, 5,9 Hz, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 3H), 1,67 - 1,47 (m, 6H), 1,18 - 1,13 (m, 2H).
[00110] De acordo com a via (A), uma mistura reacional de 3- bromo-N-(2-ciclopentiletil) benzamida (830 mg, 2,8 mmoles, 1 eq.), 2-metil- 4- (piridin-2-ilmetoxi) anilina (600 mg, 2,8 mmoles, 1 eq.), Pd2(dba)3 (258 mg, 282 µmoles, 10 mol%), XPhos (266 mg, 559 µmoles, 20 mol%) e
K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmoles, 4 eq.) em t-BuOH (11,2 mL) foi aquecida a 90 °C e agitada durante 88 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar uma fração que, após trituração em éter dietílico, deu N-(2-ciclopentiletil)-3-{[2-metil-4- (piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}benzamida (39) (734 mg, 61%). 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 6,9, 5,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,05 (m, 4H), 6,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,21 (dd, J = 13,4, 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,82-1,70 ( m, 2H), 1,64 - 1,39 (m, 6H), 1,12 - 1,07 (m, 3H). 13 C NMR (75 MHz, d6-DMSO) δ 165,1, 155,5, 153,2, 147,6, 145,4, 135,5, 134,4, 132,7, 132,3, 127,3, 123,6, 121,5, 120,1, 115,6, 114,6, 114,2, 111,3, 111,2, 68,9, 37,1, 35,9, 34,0, 30,7, 23,2, 16,6 [M+H]+ = 430,3 Exemplo 2: composto (50) na Tabela I
[00111] De acordo com a via (I), 4-nitrofenol (1,4 g, 10 mmoles, 1 eq.) Foi colocado em N,N-dimetilformamida (7,7 mL) com K2CO3 (4,2 g, 30 mmoles, 3 eq.). Após a adição de brometo de 2-fluorobenzil (1,2 mL, 10 mmoles, 1 eq.), a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 16 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etila e água. Após decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1-fluoro-2-(4-nitrofenoximetil) benzeno (2,0 g, 81%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 13,6, 5,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H).
[00112] De acordo com a via (C), 1-[(2-fluorofenil)metoxi]-4- nitrobenzeno (1,0 g, 4,0 mmoles, 1 eq. e cloreto de estanho (II) di-hidratado (4,6 g, 20 mmoles, 5 eq.) colocado em EtOH (40 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C e agitada por 14 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 1N, em seguida, com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4-[(2- fluorofenil)metoxi] anilina (836 mg, 95%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,14 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,43 (s, 2H).
[00113] Cloridrato de 2-ciclopentiletan-1-amina (3,0 g, 19,1 mmoles, 1,1 eq.) foi colocado em uma solução aquosa de 3N NaOH (13 mL) e diclorometano (3,2 mL) foi adicionado à solução. A mistura reacional foi arrefecida até 0 °C com um banho de gelo e uma solução de cloreto de 3-bromobenzoíla (2,3 mL, 17,4 mmoles, 1 eq.) em diclorometano (5,5 mL) foi adicionada de forma gradual. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após a decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-bromo-N-(2-ciclopentiletil)benzamida (1,77 g, 89%).
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dd, J = 7,4, 5,9 Hz, 2H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,67-1,52 (m, 6H), 1,20-1,09 (m, 2H).
[00114] De acordo com a via (A), uma mistura reacional de 3- bromo-N-(2-ciclopentiletil) benzamida (296 mg, 1 mmole, 1 eq.), 4-[(2- fluorofenil)metoxi] anilina (217 mg, 1 mmole, 1 eq.), Pd2(dba)3 (92 mg, 100 µmoles, 10 mol%), XPhos (95 mg, 200 µmoles, 20 mol%) e K 2CO3 (553 mg, 4 mmoles, 4 eq.) em t-BuOH (4 mL) foi aquecida a 90 °C e agitada durante 14 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para proporcionar uma fração que, após trituração em éter dietílico, deu N-(2-ciclopentiletil)-3-({4-[(2- fluorofenil)metoxi]fenil}amina) benzamida (50) (168 mg, 39%). 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (td, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 3H) , 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 - 7,0 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 13,8, 6,3 Hz, 2H), 1,86-1,72 (m, 3H), 1,62-1,45 (m, 6H), 1,11-1,04 (m, 2H). 13 C NMR (75 MHz, d6-DMSO) δ 164,6, 160,2, 156,9, 151,1, 143,3, 134,4, 134,2, 128,9, 128,8, 128,4, 127,1, 122,7, 122,7, 122,4, 122,2, 118,7, 117,4, 115,3, 114,9, 113,8, 113,4, 111,8, 78,0, 62,0, 35,6, 33,7, 30,4, 22,9 Exemplo 3: composto (60) na Tabela I
[00115] De acordo com a via (I), 3-bromo-4-nitrofenol (1,7 g, 7,9 mmoles, 1 eq.) Foi colocado em N,N-dimetilformamida (6 mL) com K2CO3 (3,3 g, 23,7 mmoles, 3 eq.). Após adição de bromidrato de 2-(bromometil) piridina (5,06 g, 7.9 mmoles, 1 eq.), a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 24 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etila e água. Após decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 2-(3-bromo-4-nitrofenoximetil) piridina (2,4 g, 98%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
[00116] De acordo com a via (J), 2- (3-bromo-4-nitrofenoximetil) piridina (2,4 g, 7,8 mmoles, 1 eq.) foi colocada em 1,4-dioxano (28 mL) com Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (634 mg, 0,78 mmole, 0,1 eq.). Após a adição de K3PO4 (6,6 g, 31 mmoles, 4 eq.) e ácido ciclopropilborônico (2,0 g, 23,3 mmoles, 3 eq.), a mistura reacional foi aquecida a 100 °C e agitada durante 20 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para fornecer 2-(3-ciclopropil-4- nitrofenoximetil) piridina (1,5 g, 71%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,54 (tt, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 1,06 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 0,67 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
[00117] De acordo com a via (C), 2-(3-ciclopropil-4- nitrofenoximetil) piridina (1,5 g, 5,6 mmoles, 1 eq. e cloreto de estanho (II) di-hidratado (6,3 g, 28 mmoles, 5 eq.) foram colocados em EtOH (56 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C e agitada por 64 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 1 N, em seguida, com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter 2- ciclopropil-4- (piridin-2-ilmetoxi) anilina (1,1 g, 82%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 6,9, 5,4 Hz, 1H ), 6,73 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,71 (s, 2H ), 1,74 - 1,65 (m, 1H), 0,90 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
[00118] Cloridrato de 2-ciclopentiletan-1-amina (1,3 g, 8,7 mmoles, 1,1 eq.) foi colocado em uma solução aquosa de 3N NaOH (5.9 mL) e diclorometano (1,5 mL) foi adicionado à solução. A mistura reacional foi arrefecida até 0°C com um banho de gelo e uma solução de cloreto de 3-bromobenzoíla (1,0 mL, 7.9 mmoles, 1.0 eq.) em diclorometano (2,4 mL) foi adicionada de forma gradual. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 18 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após a decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-bromo-N-(2-ciclopentiletil)benzamida (1,8 g, 77%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dt, J = 7,4, 5,9 Hz, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 3H), 1,67 - 1,47 (m, 6H), 1,18 - 1,13 (m, 2H).
[00119] De acordo com a via (A), uma mistura reacional de 3- bromo-N-(2-ciclopentiletil) benzamida (148 mg, 0,5 mmole, 1 eq.), 2- ciclopropil-4-(piridin-2-ilmetoxi) anilina (120 mg, 0,5 mmole, 1 eq.), Pd2(dba)3 (46 mg, 50 µmoles, 10 mol%), XPhos (48 mg, 100 µmoles, 20 mol%) e K2CO3 (277 mg, 2,0 mmoles, 4 eq.) em t-BuOH (2 mL) foi aquecida a 90 °C e agitada durante 14 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para gerar N-(2-ciclopentiletil)-3- {[2-ciclopropil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amina} benzamida (60) (190 mg, 83%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 3H), 7,16 (d , J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,43 (dd, J = 9,8, 4,7 Hz, 2H), 1,90-1,78 ( m, 5H), 1,66 - 1,51 (m, 4H), 1,17 - 1,09 (m, 3H), 0,94 - 0,87 (m, 2H), 0,67 - 0,59 (m, 2H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165,4, 155,1, 152,7, 146,9, 143,9, 135,4, 134,5, 133,8, 132,2, 127,0, 120,9, 120,3, 119,0, 115,3, 114,4, 111,8, 111,2, 110,0, 68,6, 37,2, 35,6, 33,6, 30,4, 22,8, 9,3, 4,9 [M+H]+ = 456,4 Exemplo 4: composto (68) na Tabela I
[00120] De acordo com a via (I), 4-nitro-5-metilfenol (3,06 g, 20 mmoles, 1 eq.) foi colocado em N,N-dimetilformamida (15 ml) com K2CO3 (8,3 g, 60 mmoles, 3 eq.). Após adição de bromidrato de 2-(bromometil) piridina (5,06 g, 20 mmoles, 1 eq.), a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 24 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etila e água. Após decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 2-(3-metil-4-nitrofenoximetil) piridina (4,5 g, 92%).
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 - 8,60 (m, 1H), 8,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 6,90 - 6,87 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
[00121] De acordo com a via (C), 2-(3-metil-4-nitrofenoximetil) piridina (4,5 g, 18,4 mmoles, 1 eq. e cloreto de estanho (II) di-hidratado (20,8 g, 92 mmoles, 5 eq.) foram colocados em EtOH (184 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C e agitada por 14 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 1N, em seguida, com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2-metil-4- (piridin-2-ilmetoxi) anilina (2,0 g, 51%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 6,76 (d , J = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
[00122] Isocianato de 3-bromofenil (624 µL, 5,0 mmoles, 1,0 eq.) e trietilamina (695 µL, 5,0 mmoles, 1,0 eq.) foram colocados em diclorometano (5 mL) e uma solução de 3-metilbutan-1-amina (580 µL, 5,0 mmoles, 1,0 eq.) em diclorometano (2 mL) foi adicionado de forma gradual. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HCl 1 N e depois com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar 1-(3-bromofenil) -3-(3-metilbutil) ureia (1,06 g, 74%).
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,49 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 5,56 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,20 (dt, J = 7,5, 5,8 Hz, 2H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,36-1,30 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[00123] De acordo com a via (A), uma mistura reacional de 1-(3- bromofenil)-3-(3-metilbutil) ureia (285 mg, 1,0 mmole, 1 eq.), 2-metil-4- (piridin-2-ilmetoxi) anilina (214 mg, 1,0 mmole, 1 eq.), Pd2(dba)3 (92 mg, 100 µmoles, 10 mol%), XPhos (95 mg, 200 µmoles, 20 mol%) e K2CO3 (553 mg, 4,0 mmoles, 4 eq.) em t-BuOH (4 mL) foi aquecido a 90 °C e agitado durante 24 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar uma fração que, após trituração em éter dietílico, deu 1-isopentil-3-(3-((2-metil-4-(piridin-2- ilmetoxi)fenil)amino)fenil) ureia (68) (76 mg, 18%). 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m , 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,06 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,57 (td, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,33-1,25 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H). [M+H]+ = 419.4 Exemplo 5: composto (73) na Tabela I
[00124] De acordo com a via (I), 4-nitrofenol (2,75 g, 19,8 mmoles, 1 eq.) Foi colocado em N,N-dimetilformamida (15 mL) com K2CO3 (8,2 g, 59,3 mmoles, 3 eq.). Após adição de bromidrato de 2-(bromometil) piridina (5,0 g, 19,8 mmoles, 1 eq.), a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 16 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etila e água. Após decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 2-(4-nitrofenoximetil) piridina (3,1 g, 68%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 – 8,16 (m, 2H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 – 7,26 (m, 1H), 7,11 – 7,03 (m, 2H), 5,30 (s, 2H).
[00125] De acordo com a via (C), 2-(4-nitrofenoximetil) piridina (2,0 g, 8,7 mmoles, 1 eq.) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (9,8 g, 43 mmoles, 5 eq.) foram colocados em EtOH (87 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C e agitada por 14 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 1N, em seguida, com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar 4-(piridin-2- ilmetoxi) anilina (1,1 g, 63%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,2, 5,2 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,67 - 6,61 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,43 (br s, 2H).
[00126] Ciclopentanopropanol (2,0 g, 15,6 mmoles, 1 eq.) e trietilamina (2,8 mL, 20,1 mmoles, 1,3 eq.) foram colocados em diclorometano (9,1 mL). A solução foi resfriada até 0 °C com um banho de gelo e uma solução de cloreto de 4-toluenossulfonil (2,6 g, 13,6 mmoles, 0,9 eq.) em diclorometano (4,6 mL) foi adicionada de forma gradual. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente por 24 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de 1N HCl e depois com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar 3-ciclopentilpropil4-metilbenzeno-1-sulfonato (3,2 g, 83%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,45 (s, 2H), 1,75 – 1,43 (m, 11H), 1,34 – 1,23 (m, 2H), 1,05 – 0,95 (m, 2H).
[00127] 3-Bromofenol (613 mg, 3,5 mmoles, 1 eq.) foi colocado em N,N-dimetilformamida (25 mL) com Cs2CO3 (3,5 g, 10,7 mmoles, 3 eq.). Após adição de 3-ciclopentilpropil 4-metilbenzeno-1-sulfonato (1,0 g, 3,5 mmoles, 1 eq.), a mistura reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 14 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etila e água. Após decantação, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1-bromo-3-(3-ciclopentilpropoxi) benzeno (716 mg, 71%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,82 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 6H), 1,69-1,40 (m, 7H), 1,18-1,03 (m, 2H).
[00128] De acordo com a via (A), uma mistura reacional de 1- bromo-3-(3-ciclopentilpropoxi) benzeno (282 mg, 1,0 mmole, 1 eq.), 4- (piridin-2-ilmetoxi) anilina (200 mg, 1,0 mmole, 1 eq.), Pd2(dba)3 (92 mg, 100 µmoles, 10 mol%), XPhos (95 mg, 200 µmoles, 20 mol%) e K2CO3 (553 mg, 4,0 mmoles, 4 eq.) em t-BuOH (4 mL) foi aquecido a 90 °C e agitado durante 64 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar 3-(3-ciclopentilpropoxi)-N- (4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil) anilina (73) (94 mg, 23%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (dd , J = 7,0, 5,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 3H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,50 - 6,44 (m, 2H), 6,38 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H ), 5,55 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 7H), 1,66 - 1,46 (m, 5H), 1,17 - 1,04 (m, 3H). Exemplo 6: composto (93) na Tabela I
[00129] De acordo com o procedimento (A1), uma mistura reacional de N-(3-bromofenil)-3-ciclohexilpropanamida (113 mg, 0,423 mmole, 1,2 eq.), 4-(benziloxi)-2-(ciclopent-1-en-1-il) anilina (100 mg, 0,351 mmole, 1,0 eq.), BrettPhos Pd G3 (6,4 mg, 7,0 µmoles, 2 mol%) e Cs2CO3 (171 mg, 0,526 mmole, 1,5 eq.) em DMF anidro (1,3 mL) foi desgaseificado com argônio e aquecido a 80 °C durante 75 minutos sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi então arrefecimento à temperatura ambiente, filtrado sobre um bloco de celite e o bloco foi lavado com EtOAc. Uma solução aquosa saturada de salmoura foi então adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar N-(3-{[4-(benziloxi)-2-(ciclopent-1-en-1-il) fenil]amino}fenil)-3- ciclohexilpropanamida (131 mg, 76%). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,52 – 7,22 (m, 5H), 6,76 – 6,53 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,89 (p, J = 7,5 Hz, 2H). [M+H]+ = 495,3
[00130] Uma solução 0,025 M de N-(3-{[4-(benziloxi)-2-(ciclopent- 1-en-1-il)fenil]amino}fenil)-3-ciclohexilpropanamida (100 mg, 0,202 mmole, 1,0 eq.) em MeOH: THF (1:1) foi passado através de um aparelho H-cube (cartucho Pd/C 30 mm, 30 °C, 2 bars, 1 mL/min). O solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para dar N-(3-{[4-(benziloxi)-2- ciclopentilfenil]amino}fenil)-3-ciclohexilpropanamida (93) (50,0 mg, 50%). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,55 (s, 1H), 7,55 - 7,27 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 7,08 - 6,73 (m, 6H), 6,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H) , 3,26 - 3,13 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 2H), 1,89 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,79 - 1,36 (m, 14H), 1,28 - 1,04 (m, 4H), 0,87 (q, J = 10,4, 8,9 Hz, 2H). [M+H]+ = 497.3 Exemplo 7: composto (101) na Tabela I
[00131] De acordo com a via (I), 4-amino-3-terc-butilfenol (100 mg, 0,581 mmole, 1 eq.) foi colocado em anidro N,N-dimetilformamida (2 mL) com Cs2CO3 (227 mg, 0,697 mmole, 1,2 eq.). Após adição de bromometilbenzeno (75,9 µL, 0,639 mmole, 1 eq.), a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob uma atmosfera inerte de argônio. A reação foi extinta com ácido clorídrico aquoso 1M e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter uma mistura de produtos O e N polibenzilados. O resíduo foi retomado em metanol (15 mL) e hidrogenado usando um aparelho H-cubo (Pd/C 10%, pressão de hidrogênio de 1 bar, fluxo de 1 mL/min). O solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 4- (benziloxi)-2-terc-butilanilina (23,8 mg, 21%). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = ,2,.7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,31 (s, 9H).
[00132] De acordo com o procedimento (A1), uma mistura reacional de 2-bromobenzoato de metil (11,0 µL, 78,3 µmoles, 1,0 eq.), 4- (benziloxi)-2-terc-butilanilina (20,0 mg, 78,3 µmoles, 1,0 eq.), Pd(OAc)2 (0,53 mg, 2,3 µmoles, 3 mol%), rac-BINAP (0,98 mg, 1,6 µmole, 2 mol%) e K2CO3 (32,5 mg, 235 µmoles, 3 eq.) em tolueno anidro (1,0 mL) foi desgaseificado com N2 e aquecido a 110 °C durante 75 minutos sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada sobre um bloco de celite e a almofada foi lavada com EtOAc. Uma solução aquosa saturada de salmoura foi então adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2-{[4-(benziloxi)-2-terc-butilfenil]amino}benzoato de metila (50,0 mg, 47% de pureza, 77%).
[00133] 2-{[4-(benziloxi)-2-terc-butilfenil]amino}benzoato de metila (50,0 mg, 47% de pureza, 60,3 µmoles, 1 eq.) foi colocado em metanol (2 mL) e uma solução aquosa de NaOH 2M (151 µL, 302 µmoles, 5 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C e agitada por 3 horas. Foi então concentrada sob pressão reduzida e, após adição de uma solução aquosa de 2M HCl (10 eq.), extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar ácido 2-{[4-(benziloxi)-2-terc- butilfenil]amino} benzoico (28,0 mg, 42% de pureza, 52%).
[00134] Ácido 2-{[4-(benziloxi)-2-terc-butilfenil] amino}benzoico (28, 0 mg, 42% de pureza, 74,6 µmoles, 1 eq.) e 2-ciclohexiletanamina (12,5 µL, 89,5 µmoles, 1,2 eq.) foram colocados em N,N-dimetilformamida anidra (1,0 mL). HATU (44,3 mg, 112 µmoles, 1,5 eq.) e DIPEA (39,1 µL, 224 µmoles, 3 eq.) foram adicionados e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi extinta com ácido clorídrico aquoso 1M e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para dar 2-{[4-(benziloxi)-2-terc- butilfenil]amino}-N-(2-ciclohexiletil) benzamida (101) (5,1 mg, 14%). 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,64 (dd, J = 20,5, 11,1 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,26 – 1,13 (m, 4H), 0.90 (q, J = 13,3, 12,5 Hz, 2H). [M+H]+ = 485,3 Dados farmacológicos Exemplo 8: Vírus Chikungunya
[00135] Os compostos da invenção foram submetidos a testes farmacológicos que demonstraram a sua relevância como substâncias ativas em terapia e, particularmente, para prevenção, inibição ou tratamento da infecção por vírus Chikungunya.
MATERIAL E MÉTODOS Inibição da produção do vírus Chikungunya (CHIKV) na linhagem celular HEK293T infectada.
[00136] A capacidade dos compostos de inibir a replicação viral foi avaliada com uma experiência na qual as células infectadas foram tratadas por compostos da fórmula (Ie) a 1 µM. Como controle positivo para a inibição de Chikungunya, foi usado Ribavirina. A toxicidade dos compostos foi avaliada em paralelo. • Amplificação de células
[00137] Células de rim embrionário humano 293T (HEK293T, CRL-11268) foram mantidas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, 31966-021, Thermo Fisher Scientific) suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS), penicilina e estreptomicina. Após a remoção do meio, as células foram lavadas com solução de sal livre de Ca2+ e Mg2+para remover todos os vestígios de soro. Após aspiração de solução de lavagem, as células foram dissociadas com solução Trypsin-EDTA de 0,25% e incubadas 30s pelo menos na incubadora de 37 °C. A concentração de suspensão celular foi determinada por um contador automático de células (EVE, NanoEntek) e, se necessário, ajustado para 0,33 × 106 células/ml com média DMEM suplementada com 10% de FBS. • Preparação dos compostos
[00138] 100 μL da suspensão celular foram despachados em um ViewPlate-96 Black (6005182, PerkinElmer) e em uma placa de cultura celular transparente de 96 poços (655180, bio-um Greiner). Após uma incubação por 24h a 37 °C sob 5% de CO2, os compostos foram adicionados na concentração adequada. • Triagem a 1 μM
[00139] Uma diluição intermediária foi preparada com DMSO (D8418, Sigma) a 2 mM em uma microplacão de fundo V de 96 poços da solução de estoque: Misture 1 μL da biblioteca de estoque de 50 mM em 25 μL de DMSO. Misture 2 μL da biblioteca de estoque de 25 mM em 25 μL de DMSO. • Determinação de valores de IC50
[00140] Uma diluição intermediária foi preparada com DMSO (D8418, Sigma) a 25 mM em uma microplacão de fundo V de 96 poços da solução de estoque: Misture 2 μL da biblioteca de estoque de 50 mM em 2 μL de DMSO.
[00141] Executar a diluição em série em 2 µL de DMSO 13 vezes para atingir 0,0015 mM. Proceder da seguinte forma na tabela III: Tabela (III) Concentração Volume de Volume de solução (mM) DMSO 100% (µL)
A 12,5 2 2 µL de 50 mM solução B 6,25 2 2 µL de solução A C 3,125 2 2 µL de solução B D 1,56 2 2 µL de solução C E 0,78 2 2 µL de solução D F 0,39 2 2 µL de solução E G 0,195 2 2 µL de solução F H 0,0976 2 2 µL de solução G I 0,0488 2 2 µL de solução H J 0,0244 2 2 µL de solução I K 0,0122 2 2 µL de solução J L 0,0061 2 2 µL de solução K M 0,0030 2 2 µL de solução L N 0,0015 2 2 µL de solução M
[00142] Para a triagem e determinação de IC50, 1 μL de cada solução foi adicionado em um Masterblock 96 poços de 1 ml (Greiner bio- one, 780261) contendo 1 ml de meio DMEM. Como controle positivo, 5 μL de uma solução Ribavirin de 80 mM (R9644, Sigma) é adicionado a 1 ml de DMEM. Por outro lado, o DMSO é usado como um controle negativo. • Infecção
[00143] As células foram infectadas com 30 µL da cepa de CHIKV do surto La Réunion (LR2006-OPY1) com modificação GFP em 5' (CHIK 5'LR) (Tsetsarkin K, Higgs S, McGee CE, De Lamballerie X, Charrel RN, Vanlandingham DL. Clones infecciosos do vírus Chikungunya (La Réunion Isolate - Ref-SKU: 001N-EVA249 (PMID: 17187566) disponível no seguinte endereço: https://www.european-virus-archive.com/nucleic- acid/chikv-lr-5gfp-infectious-clone) para Vector Competence Studies. Vector Borne Zoonotic Dis. 2006; 6 (4)). Este vírus modificado foi usado para infectar células em MOI 0,1. A cepa LR2006-OPY1 de CHIKV (CHIKV-LR) foi obtida do Centro Mundial de Referência para Arboviroses da University of Texas Medical Branch, Galveston, TX. Esta cepa foi originalmente isolada do soro de um paciente francês febril que retornava da Ilha La Réunion. • Lise celular
[00144] O meio foi removido após 22h a 37 °C abaixo de 5% de CO2 e as células foram lavadas conforme descrito acima. 60 μL de tampão RIPA (50 mM Tris-HCl pH8, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl², 1% Triton X-100) foram adicionados às células e incubado por pelo menos 20 minutos antes de ler o sinal de fluorescência. Pierce 660 nm Protein Assay Reagent (22660, Termo científico) foi usado para normalizar o sinal de fluorescência por quantidade de proteína.
[00145] CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) (G3581, Promega) foi usado para verificar a toxicidade dos compostos. Adicionamos 20 μL de solução MTS e leitura de absorvância a 492 nm uma hora depois. Resultados
[00146] Uma primeira rodada de experimentos foi realizada em que os resultados são expressos como percentual de inibição, que é calculado da seguinte forma, através das seguintes etapas:
1. Intensidade de fluorescência (FI) / Absorvância 660 nm (A660) = A Essa razão permite considerar a infecção (vírus GFP) à quantidade de proteína.
2. A '= A - ruído de fundo da placa não infectada,
3. B = Intensidade de fluorescência (FI) / Absorvância 660 nm (A660) de placas infectadas, mas não tratadas,
4. C = A'/B, que é então convertido como porcentagem de infecção após o tratamento, em comparação com a amostra não tratada e, posteriormente, como porcentagem de infecção. Por exemplo, um valor de 100 na Tabela IV aqui abaixo significa que, após o tratamento, o sinal atribuído à fluorescência GFP é abolido, o que está correlacionado com a ausência de infecção.
5. C'= 100 - C Esse valor corresponde à porcentagem da inibição.
[00147] A Tabela IV a seguir abrange o referido valor de C' para alguns compostos conforme calculado acima com uma média de 2 experimentos, e desvio padrão correspondente.
[00148] Alguns valores estavam originalmente acima de 100. Nesses casos, o valor foi reduzido para 100. Isso significa que algumas moléculas também têm um impacto na viabilidade das células. Em outras palavras, o valor A pode ser menor do que o ruído de fundo.
[00149] Além disso, para cada medida, o teste foi realizado com Ribavirina como controle. O valor do percentual de inibição foi verificado, resultando em 100%. Tabela IV % Inibição de CHIKV Ex Meio (n = 2) Desvio padrão (n = 2) 36 99 0 37 100 0 38 99 2 39 98 1 40 99 1 41 99 1 43 100 0 45 99 2 46 99 2 47 96 1 48 98 1 49 98 3 50 100 0 51 100 0
[00150] Uma segunda rodada de experimentos foi realizada fornecendo os resultados como valores de IC50.
[00151] Os valores de IC50 variam entre 0,1 nM e 1 μM, em particular entre 0,5 e 500 nM e, ainda mais particularmente, entre 1 e 400 nM, por exemplo entre 1 e 200 nM. Por exemplo, os compostos (36)-(41), (53), (54), (57), (58), (60)-(62), (64), (68), (70) e (71) têm um valor de IC50 variando entre 1 e 400 nM. Conclusão
[00152] Com base nos resultados anteriores, pode-se concluir que os compostos da fórmula (Ie) são compostos químicos adequados para o tratamento e/ou prevenção de infecções por vírus de RNA causadas por vírus de RNA do grupo IV, mais particularmente, infecções por alfavírus e, mais particularmente, infecção viral por Chikungunya. Exemplo 9: vírus RSV
[00153] Os compostos da invenção foram submetidos a testes farmacológicos que demonstraram a sua relevância como substâncias ativas em terapia e, particularmente, para prevenção, inibição ou tratamento da infecção pelo vírus RSV.
MATERIAL E MÉTODOS Protocolo para triagem de compostos antivirais para inibição e citotoxicidade de RSV usando ensaio de ToxGlo Viral
[00154] As células HEp-2 foram mantidas em meio essencial mínimo de Eagle (EMEM) com BSS de Earle ajustado para conter 2 mM de L-glutamina, 10% de soro fetal bovino, 100 U/ml de penicilina e 100 µg/ml de estreptomicina. Para os fins do ensaio da triagem, eles foram cultivados até 90% de confluência, tripsinizados e recuperados. A tripsina foi neutralizada com meio de cultura de células e as células foram centrifugadas a 150 xg por 5 minutos antes de descartar o sobrenadante e ressuspender o pellet celular em meio de ensaio (EMEM com BSS de Earle ajustado para conter 2mM L-glutamina, 2% de soro fetal bovino e 100 U/ml de penicilina e 100µg/ml de estreptomicina).As células foram semeadas em placas de cultura de células brancas de fundo transparente a uma densidade de 1,5x104 células/poço em 50 µl e 4x103 células/poço em 25 µl para placas de 96 poços e placas de 384 poços, respectivamente. Para a coluna de controle de fundo/meio, apenas o meio de ensaio foi adicionado. As placas celulares foram colocadas em uma câmara úmida e incubadas durante a noite a 37 °C/5% CO2. Após incubação durante a noite, as células foram verificadas quanto à confluência e aparência saudável.
[00155] Os artigos de teste foram feitos em concentração de teste 10x em uma concentração máxima de DMSO de 10% (concentração de ensaio final máxima de 1% de DMSO) e adicionados às placas de células em volumes de 10 µl para placas de 96 poços e 5 µl para placas de 384 poços. Para poços de controle de células e controle de vírus, apenas o solvente do artigo de teste foi adicionado. O vírus ou meio de ensaio para poços de teste de citotoxicidade e poços de controle de células/meio foi adicionado imediatamente após os artigos de teste a um MOI de 0,5, 40 ou 20 µl para placas de 96 e 384 poços, respectivamente. A suspensão de vírus foi preparada descongelando os estoques congelados de RSV A2 e diluindo até a concentração necessária de unidades formadoras de placas em meio de ensaio no gelo.
[00156] As placas celulares foram adicionalmente incubadas dentro de uma câmara úmida por 72h p.i a 37 °C/5% CO2. Após o período de incubação, as células foram observadas sob o microscópio para verificar o efeito citopático característico em poços de controle de vírus e células saudáveis nos poços de controle de células. Depois de as placas serem ajustadas à temperatura ambiente, foram adicionados 20/40µL de ToxGlo Viral (Promega) a cada poço das placas de células de 384/96 poços. As placas foram incubadas em temperatura ambiente, protegidas da luz em um balanceiro de placa por 20 minutos antes da medição da luminescência em um espectrofotômetro (Biotek Synergy HTX).
[00157] A inibição de RVS foi calculada como a porcentagem de inibição do efeito citopático em relação ao controle do vírus e a citotoxicidade como a porcentagem de sobrevivência celular em relação aos poços de controle de células. Isso permitiu que valores de EC50 fossem calculados para cada artigo de teste onde uma inibição de vírus ou resposta à dose citotóxica foi identificada. Valores EC50 variando entre 0,001 µM e 2,5 µM foram encontrados, e mais particularmente para os compostos (36), (38), (39), (45), (46), (47), (54), (57), (60), (61), (64), (68), (70), (71), (72), (75)-(80), (82)-(86), (88)-(142), (147)-(156), (164)-(166) e (179). Tabela V Ex EC50 (nM) 36 232 38 281 39 185 45 280 46 199 47 182 54 177 57 26 60 67 61 54 64 341 68 144 70 660 71 185 72 158 75 25 76 14
Conclusão
[00158] Com base nos resultados anteriores, pode-se concluir que os compostos da fórmula (Ie) são compostos químicos adequados para o tratamento e/ou prevenção de infecções por vírus de RNA causadas por vírus de RNA do grupo V, mais particularmente, infecções por pneumovírus e, mais particularmente, vírus RSV infecções. Exemplo 10: Vírus da Dengue 2
[00159] Os compostos da invenção foram submetidos a testes farmacológicos que demonstraram a sua relevância como substâncias ativas em terapia e, particularmente, para prevenção, inibição ou tratamento da infecção pelo vírus da Dengue 2.
Protocolo para triagem de compostos antivirais para inibição e citotoxicidade de DENV-2 usando ensaio de ToxGlo Viral
[00160] As células A549 foram mantidas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com soro bovino fetal a 10%, 100 U/ml de penicilina e 100 µg/ml de estreptomicina. Para os fins do ensaio da triagem, eles foram cultivados até 90% de confluência, tripsinizados e recuperados. A tripsina foi neutralizada com meio de cultura de células e as células foram centrifugadas a 150 xg por 5 minutos antes de descartar o sobrenadante e ressuspender o pellet celular em meio de ensaio (DMEM suplementado com 2% de soro fetal bovino e 100 U/ml de penicilina e 100µg/ml de estreptomicina). As células foram semeadas em placas de cultura de células brancas de fundo transparente de 96 poços a uma densidade de 1,0x104 células/poço em 50 µl. Para a coluna de controle de fundo/meio, apenas o meio de ensaio foi adicionado. As placas de células foram colocadas em uma câmara úmida e incubadas durante a noite a 37 °C/5% CO2. Após incubação durante a noite, as células foram verificadas quanto à confluência e aparência saudável.
[00161] Os compostos de teste foram preparados em uma concentração final de 10 µM, em uma concentração máxima de DMSO de 1% (concentração de ensaio final máxima de 0,1% de DMSO) e adicionados às placas de células em volumes de 10 µl. Para poços de controle de células e controle de vírus, apenas o solvente do artigo de teste foi adicionado. Como um controle de inibição positivo, 7-Deaza-2'-C- metiladenosina foi adicionado a 100 µM em 3 poços. O vírus (DENV-2 cepa 16681) ou meio de ensaio para poços de teste de citotoxicidade e poços de controle de células/meio foi adicionado imediatamente após os artigos de teste a um MOI de 0,5, 40 para placas de titulação de 96 poços, respectivamente. A suspensão de vírus foi preparada descongelando os estoques congelados de DENV-2 e diluindo até a concentração necessária de unidades formadoras de placas em meio de ensaio.
[00162] As placas celulares foram adicionalmente incubadas dentro de uma câmara úmida por 5 dias p.i a 37 °C/5% CO2. Após o período de incubação, as células foram observadas sob o microscópio para verificar o efeito citopático característico em poços de controle de vírus e células saudáveis nos poços de controle de células. Depois de as placas serem ajustadas à temperatura ambiente, foram adicionados 20 µL de ToxGlo Viral (Promega) a cada poço das placas de células de 96 poços. As placas foram incubadas à temperatura ambiente por 5 minutos antes de medir a luminescência em um espectrofotômetro (Envision, PerkinElmer).
[00163] A inibição de DENV-2 foi calculada como a porcentagem de inibição do efeito citopático em relação ao controle do vírus e a citotoxicidade como a porcentagem de sobrevivência celular em relação aos poços de controle de células. Tabela VI % Inibição de DENV-2 Ex Meio (n = 3) 38 65 40 71 43 71 45 89 46 71 48 110 49 111 61 55 62 55 64 93 65 77 68 70 82 64 98 60
Conclusão
[00164] Com base nos resultados anteriores, pode-se concluir que os compostos da fórmula (Ie) são compostos químicos adequados para o tratamento e/ou prevenção de infecções por vírus de RNA ocasionadas por vírus de RNA do grupo IV, mais particularmente, infecções por alfavírus e, mais particularmente, infecções por vírus Dengue 2.
[00165] A presente invenção diz respeito ainda a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um novo composto conforme definido acima ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou pelo menos qualquer um dos compostos (36) a (206) conforme definido acima ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e também pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00166] As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais composto(s) da invenção em qualquer forma descrita neste documento.
[00167] Ainda um outro objeto da presente invenção consiste na utilização de pelo menos um composto da fórmula (Ie), conforme definido acima, e compostos (36) a (206), conforme definido acima, ou um de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo de acordo com a presente invenção para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar, em um sujeito, uma infecção por vírus de RNA causada por um vírus de RNA do grupo IV ou Grupo V de acordo com a classificação de Baltimore e, por exemplo, uma infecção por Chikungunya, uma infecção por Dengue, uma infecção por Influenza ou uma infecção por RSV.
[00168] Portanto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (Ie), conforme definido acima, e compostos (36) a (206) ou um dos sais aceitáveis dos mesmos como um agente para inibir, prevenir ou tratar uma infecção por vírus de RNA e, mais preferencialmente, uma infecção por vírus de RNA do grupo IV ou V e, por exemplo, uma infecção por Chikungunya, uma infecção por Dengue, uma infecção por Influenza ou uma infecção por RSV.
[00169] De acordo com uma modalidade particular, o tratamento é contínuo ou não contínuo.
[00170] Um "tratamento contínuo" significa um tratamento a longo prazo que pode ser implementado com várias frequências de administração, tais como uma vez por dia, a cada três dias, uma vez por semana, ou uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês.
[00171] De acordo com uma modalidade, o composto da fórmula (Ie), ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, é administrado em uma dose que varia de 0,1 a 1000 mg, em particular variando de 0,1 a 10 mg, ou por exemplo variando de 10 a 200 mg, ou por exemplo variando de 200 a 1000 mg.
[00172] Outro objeto da invenção diz respeito a um método terapêutico para tratar e/ou prevenir um sujeito de uma infecção por vírus de RNA, e mais preferencialmente uma infecção por vírus de RNA causada por um vírus pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (Ie), compostos (36) a (206), como definido acima, ou um dos sais aceitáveis dos mesmos.
[00173] Em uma modalidade específica, a invenção provê o uso de um composto da fórmula (Ie) de acordo com a invenção ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo ou um derivado farmacêutico ativo do mesmo ou um método de acordo com a invenção, em que o composto da fórmula (Ie) deve ser administrado em combinação com um coagente útil no tratamento da referida infecção por vírus RNA, e mais preferencialmente, a referida infecção por vírus RNA do grupo IV ou V e, por exemplo, infecção por Chikungunya, infecção por Dengue, infecção por Influenza ou infecção por RSV.
[00174] Os compostos podem ser administrados através de qualquer modo de administração, tal como, por exemplo, por via intramuscular, intravenosa, intranasal ou oral, etc.
[00175] Compostos da presente invenção podem, em casos apropriados, ser administrados como profármacos, tal como ésteres, de compostos com os quais a invenção se relaciona. "Profármaco" significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (, por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação) para um composto da invenção atual. Por exemplo, um profármaco de éster de um composto da presente invenção pode ser conversível por hidrólise in vivo para a molécula-mãe. Ésteres adequados de compostos da presente invenção são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratas, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β- hidroxinofatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, benzenosulfonatos, p- toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos e quinatos. Exemplos de profármacos de éster são aqueles descritos por F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. Conforme usado neste documento, as referências aos compostos da presente invenção se destinam a incluir também qualquer forma de profármaco ou metabólito.
[00176] A composição inventiva pode incluir adicionalmente um ou mais aditivos, tais como diluentes, excipientes, estabilizantes e conservantes. Tais aditivos são bem conhecidos pelos versados na técnica e são descritos especificamente em “Ullmann's Enciclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.” (vários editores, 1989-1998, Marcel Dekker) e em "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
[00177] Os excipientes mencionados anteriormente são selecionados de acordo com a forma de dosagem e o modo desejado de administração.
[00178] As composições desta invenção podem ser administradas de qualquer maneira, incluindo, mas não se limitando a, por via oral, parenteral, sublingual, transdérmica, vaginal, retal, transmucosa, tópica, intranasal através de inalação, administração bucal ou intranasal, ou combinações dos mesmos. A administração parenteral inclui, mas não se limita a, intravenosa, intra-arterial, intra-peritoneal, subcutânea, intramuscular, intra-tecal e intra-articular. As composições desta invenção também podem ser administradas na forma de um implante, o que permite a liberação lenta das composições, bem como uma infusão i.v. controlada lenta.
[00179] De acordo com outra modalidade, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais de modo oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópico (tais como por pós, pomadas ou gotas), bucal, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada.
[00180] As composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, parenteral, por spray de inalação, por via tópica, retal, nasal,
bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" utilizado neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraestal, intratecal, intraepéptica, intralesional, injeção intralesional e intracraniana. Preferencialmente, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica utilizando agentes de dispersão ou umidificação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução estéril injetável ou suspensão em um diluente ou solvente parenteticamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e os solventes que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão.
[00181] Por exemplo, um composto da fórmula (Ie) pode estar presente em qualquer forma farmacêutica que seja adequada para administração enteral ou parenteral, em associação com excipientes apropriados, por exemplo, na forma de comprimidos simples ou revestidos, gelatina dura, cápsulas de casca macia e outras cápsulas, supositórios, ou bebíveis, tais como suspensões, xaropes, ou soluções ou suspensões injetáveis, em doses que permitem a administração diária de 0,1 a 1000 mg de substância ativa.
[00182] Em uma modalidade particular, um composto da fórmula (Ie) de acordo com a invenção é administrado oralmente.
[00183] A via oral da administração é, particularmente, preferencial no aspecto de profilaxia ou tratamento da invenção.
Claims (15)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (Ie): (Ie) em que o anel e o anel significam, independentemente, um grupo fenileno ou piridileno, Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila ou um pirimidinila, referido grupo arila sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, um grupo -SO2-NRaRb, um grupo - SO3H, um grupo –OH, um grupo -O-SO2-ORc ou um grupo -O-P(=O)- (ORc)(ORd), Ra, Rb, Rc e Rd representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), X2 representa um grupo -O-, um grupo -NH-, um grupo -S-, um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-, um grupo -NH-CO-, um grupo -CH(OH)-, um grupo -CH(COOH)NH-, um grupo -CH(COOCH3)NH-,
um -C(OH)(CH2OH)-,
O
N N um grupo O O , um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou heteroátomos, tais como um triazol, um tetrazol ou um oxadiazol, um grupo -SO2-, ou um grupo –SO2-NH-, n é 0, 1, 2 ou 3, m e m' são, independentemente, 0, 1 ou 2, Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alcóxi (C1-C4), um -CHC(OH)2, um COORf, em que Rf representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), um grupo morfolinila,
O NH2 um grupo di-hidropiranila, um grupo ,
N um grupo , um grupo -PO(ORf)(OR'f), em que Rf e R'f representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), um grupo oxetanila, um grupo -Si(CH3)3, um grupo -NHCOO-alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono que os carrega, um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, ou alternativamente X2-Y2 representa um grupo -CONRcRd, em que Rc e Rd formam, juntamente com o átomo de nitrogênio, um grupo heterocíclico, opcionalmente substituído por um grupo hidróxi ou um grupo alquila (C1-C4), R e R' representam, independentemente, um grupo alquila (C1-C4), um grupo -S-alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo -SO2alquila (C1-C4), um grupo cicloalquenila (C3-C6), um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo -SO2-NRaRb, um grupo -SO3H ou SO2-CH3, um grupo –OH, um -CONHRg, em que Rg representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), um grupo -O-SO2-ORc, um grupo azetidinila, um grupo morfolinila, ou um grupo ciano, R" representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C4) opcionalmente substituído por um grupo -COOH, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, com a exclusão de composto .
2. Composto da fórmula (Ie), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tanto o anel quanto o anel representam um grupo fenileno ou anel representa um grupo piridileno e anel representa um grupo fenileno, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto da fórmula (Ie), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R" é um átomo de hidrogênio ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto da fórmula (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila ou pirimidinila, o referido grupo arila sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto da fórmula (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X2 representa um grupo -O-, um grupo -NH-, um grupo -S-, um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-, um grupo -NH-CO-, um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como um triazol, um tetrazol ou um oxadiazol, um grupo -SO2-, ou um grupo –SO2-NH-, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto da fórmula (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo -PO(ORf)(R'f), em que Rf e R'f representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1 , R2 e R3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono que os carrega, um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto da fórmula (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R e R' representam, independentemente, um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, ou um grupo -SO3H ou SO2-CH3, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composto da fórmula (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que tanto o anel quanto o anel representam um grupo fenileno, R" é um átomo de hidrogênio, Y1 representa um grupo arila selecionado a partir de um grupo fenila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila ou pirimidinila, o referido grupo arila sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquila (C1-C4), um grupo ciano, um grupo alcóxi (C1-C5), um grupo trifluorometila, um grupo trifluorometoxi; X2 representa um grupo -O-, um grupo –CO-NH-, um grupo –NH-CO-NH-, um grupo -NH-CO-,
um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como um triazol, um tetrazol ou um oxadiazol, ou um grupo –SO2-NH-, Y2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo -PO(ORf)(R'f), em que Rf e R'f representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono que os carrega, um grupo cicloalquila (C3-C8), o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila (C1-C4), átomo de halogênio ou grupo alcóxi (C1-C4) e o referido grupo cicloalquila (C3-C8) sendo opcionalmente interrompido no referido R1 e/ou R2 por um átomo de oxigênio, e R e R' representam, independentemente, um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), um átomo de halogênio, tal como um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo -SO3H ou SO2-CH3, ou um grupo morfolinila, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Composto da fórmula (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que tanto o anel quanto o anel representam um grupo fenileno; R" é um átomo de hidrogênio, Y1 representa um grupo fenila ou um grupo piridila, X2 representa um grupo -O-, um grupo –CO-NH-, um grupo -NH-CO-, ou um anel heteroaromático de 5 membros divalente compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, tais como um triazol, tetrazol ou um oxadiazol; Y2 representa um grupo -PO(ORf)(R'f), em que Rf e R'f representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4), ou um grupo –CR1R2R3, em que R1, R2 e R3 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um grupo alquila (C1-C4), sendo entendido que não mais do que um dentre R1, R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono que os carrega, um grupo cicloalquila (C3-C8), e R e R' representam, independentemente, um grupo alquila (C1-C4), um grupo cicloalquila (C3-C6), ou um grupo morfolinila, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10. Composto da fórmula (Ie), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de
O
N
H
N
N
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O 37
O
N
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O 38
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N N 205
O
N
H
O NH 206
O N Cl
H
O NH ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
11. Uso de um composto da fórmula (Ie), conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento.
12. Uso de um composto da fórmula (Ie), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore.
13. Uso de um composto da fórmula (Ie), de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a infecção por vírus de RNA ocasionada por um vírus de RNA pertencente ao grupo IV ou V da classificação de Baltimore é escolhida entre RSV, Chikungunya, Influenza e Dengue, e mais particularmente entre RSV, Chikungunya e Dengue.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Processo de síntese para a fabricação de um composto da fórmula (Ie), conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma etapa de acoplamento de um composto da fórmula (IIe)
(IIe) com um composto da fórmula (IIIe)
(IIIe)
em que X1, Y1, R, R', m, m', o anel , o anel , X 2 , Y 2 Ra e Rb são conforme definidos na reivindicação 1, X é um átomo de cloro, um átomo de iodo ou um átomo de bromo e Y1 é um grupo fenila, um grupo piridina, um grupo pirazina, um grupo piridazina ou um grupo pirimidina, na presença de uma base inorgânica e um ligante e na presença de um catalisador organometálico, para obter um composto da fórmula (Ie).
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