ES2574670T3

ES2574670T3 - 1,3-Dihidro-bencimidazol-2-ilidenoaminas como inhibidores de replicación del virus sincicial respiratorio

Info

Publication number: ES2574670T3
Application number: ES06708798.1T
Authority: ES
Inventors: Jean-François BONFANTI; Jérôme Michel Claude FORTIN; Ismet Dorange
Original assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Current assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-17
Publication date: 2016-06-21
Anticipated expiration: 2026-03-17
Also published as: WO2006097534A1; CA2600507C; RU2410382C2; BRPI0606278B8; AU2006224533B9; EP1951704B1; JP2008533103A; AU2006224533B2; MX2007011292A; JP5289934B2; US7956196B2; BRPI0606278A2; US20080146564A1; CN101142208A; AU2006224533A1; CN101142208B; RU2007138380A; BRPI0606278B1; EP1951704A1; CA2600507A1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** unas sales de adición del mismo o una forma estereoquímicamente isómera del mismo o una forma tautómera del mismo; en la que: cada Alq es independientemente alcanodiílo C1-6; Q es hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo C1-6 sustituido con quinolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2 o Q es un radical de fórmula:**Fórmula** en la que t es 1, 2 ó 3; R4 es amino, mono- o di(alquil C1-6)amino; R1 es quinolinilo; R2 es Ar2, -CO-Ar2, morfolinilo o quinolinilo; donde Q es distinto de hidrógeno, R3 es hidrógeno o donde Q es hidrógeno, R3 es un radical de fórmula:**Fórmula** en la que: R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, Ar2alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquil C1-6oxi)-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono- y di(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, carboxilalquilo C1-6, alquil C1-6oxicarbonilalquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, mono- y di(alquil C1-6)aminocarbonilalquilo C1-6; R7, R8, R9 independientemente cada uno se seleccionan de: halo, ciano, alquilo C1-6, Ar1-alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cianoalquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cianoalquinilo C2-6, Ar1, R10a-O-, R10a-S-, - N(R5aR5b), polihaloalquilo C1-6, R10a-O-C(>=O)-, N(R5aR5b)-C(>=O)-, R10a-O-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-alquilo C1-6, R10a-O-C(>=O)-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-C(>=O)-alquilo C1-6, R10a-C(>=O)-NR5b-, R10b-C(>=O)-O-, R10b-C(>=O)-Oalquilo C1-6 y R8 y/o R9 pueden ser también hidrógeno; cada R5a y R5b independientemente entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6; R10a es hidrógeno, alquilo C1-6 o Ar1alquilo C1-6; R10b es alquilo C1-6 o Ar1alquilo C1-6; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6 y alquil C1-6oxi; Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, hidroxi, alquilo C1-6, ciano, nitro, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquil C1-6oxi, hidroxialquil C1-6oxi, alquil C1-6oxicarbonilo, Ar1 y Ar1O.

Description

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DESCRIPCION

1,3-Dihidro-bencimidazol-2-ilidenoaminas como inhibidores de replication del virus sincicial respiratorio.

La presente invention se refiere a 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenoamino-derivados con actividad inhibidora sobre la replicacion del virus sincicial respiratorio (RSV, por sus siglas en ingles), la preparation de los mismos y las composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos como principio activo.

El RSV o Virus Sincicial Respiratorio humano es un gran virus ARN, miembro de la familia de Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae junto con virus RSV bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades de las vias respiratorias en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de enfermedad de las vias respiratorias inferiores durante la infancia y la ninez. Mas de la mitad de los ninos se enfrenta a RSV en su primer ano de vida y casi todos en sus primeros dos anos. La infection en ninos pequenos puede producir dano pulmonar que persista durante anos y puede contribuir a enfermedad pulmonar cronica en la vida posterior (sibilancia cronica, asma). Los ninos mayores y los adultos con frecuencia padecen un resfriado comun (grave) en la infeccion por RSV. En la vejez, la susceptibilidad aumenta de nuevo y se ha implicado RSV en una serie de brotes de neumoma en ancianos dando como resultado una mortalidad significativa.

La infeccion con un virus de un subgrupo determinado no protege contra una infeccion posterior con un RSV aislado del mismo subgrupo en la siguiente temporada invernal. La reinfection con RSV en asi comun, a pesar de la existencia de solo dos subtipos, Ay B.

Hoy en dia se han homologado tres farmacos para uso contra infeccion por RSV. Un primero es ribavirina, un analogo de nucleosido, proporciona un tratamiento en aerosol para infeccion grave por RSV en ninos hospitalizados. La via de administration en aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el coste y la eficacia altamente variable limitan su uso. Los otros dos farmacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, se destinan a ser usados de una manera preventiva.

Otros intentos de desarrollar una vacuna contra RSV segura y eficaz han fracasado todos hasta ahora. Las vacunas inactivadas fracasaron en la protection contra la enfermedad y de hecho en algunos casos estimularon la enfermedad durante la infeccion posterior. Se han intentado vacunas vivas atenuadas con exito limitado. Claramente, hay una necesidad de un farmaco no toxico y facil de administrar, eficaz, contra la replicacion de RSV.

Las patentes internacionales WO-01/00615, WO-01/00611 y WO-01/00612 describen una serie de derivados de bencimidazol con propiedades inhibidoras de RSV. La presente invencion esta destinada a proporcionar compuestos inhibidores de rSv adicionales que son 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenoamino-derivados, estructuralmente no relacionados con estos compuestos de la tecnica anterior.

La presente invencion se refiere a inhibidores de la replicacion de RSV, que pueden ser representados por la formula (I):

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las sales de adicion de los mismos y las formas estereoqmmicamente isomeras de los mismos o una forma tautomera de los mismos; en la que:

cada Alq es independientemente alcanodiflo Ci_6;

Q es hidrogeno; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar ; alquilo C1-6 sustituido con quinolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2 o Q es un radical de formula:

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en la que t es 1, 2 o 3;

R4 es amino, mono-o di(alquilo Ci-6)amino;

R1 es quinolinilo;

R2 es Ar2, -CO-Ar2, morfolinilo o quinolinilo;

donde Q es distinto de hidrogeno, R3 es hidrogeno o donde Q es hidrogeno, R3 es un radical de formula:

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R6 se selecciona de hidrogeno, alquilo Ci-6, Ar2alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, (alquilo Ci-6oxi)-alquilo Ci-6, aminoalquilo Ci-6, mono- y di(alquilo Ci-6)amino-alquilo Ci-6, carboxilalquilo Ci-6, alquilo Ci- 6oxicarbonilalquilo Ci-6, aminocarbonilalquilo Ci-6, mono-y di(alquilo Ci-6)aminocarbonilalquilo Ci-6;

R7, R8, R9 independientemente cada uno se seleccionan de: halo, ciano, alquilo Ci-6, Ari-alquilo Ci-6, cianoalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, cianoalquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cianoalquinilo C2-6, Ari, Ri0a-O-, Ri0a-S-, - N(R5aR5b), polihaloalquilo Ci-6 Ri0a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, Ri0a-O-alquilo Ci-6, N(R5aR5b)-alquilo Ci-6, Ri0a-O-C(=O)-alquilo Ci-6, N(R5aR5b)-C(=O)-alquilo Ci-6, Ri0a-C(=O)-NR5b-, Ri0b-C(=O)-O-, Ri0b-C(=O)-O- alquilo Ci-6y R8y/o R9 pueden ser tambien hidrogeno;

cada R5a y R5b independientemente entre si son hidrogeno o alquilo Ci-6;

Ri0a es hidrogeno, alquilo Ci-6 o Arialquilo Ci-6;

Ri0b es alquilo Ci-6 o Arialquilo Ci-6;

Ari es fenilo o fenilo sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, hidroxi, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6, polihaloalquilo Ci-6 y alquilo Ci-6oxi;

Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, hidroxi, alquilo Ci-6, ciano, nitro, hidroxialquilo Ci-6, polihaloalquilo Ci-6, alquilo Ci-6oxi, hidroxialquilo Ci-6oxi, alquilo Ci-6oxicarbonilo, Ari y AriO.

Como se uso anteriormente o se usa de ahora en adelante “alquilo Ci-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de i a 4 atomos de carbono tales como: metilo, etilo, i-propilo, 2-propilo, i-butilo, 2-butilo, 2-metil-propilo, t.butilo; "alquilo Ci-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de i a 6 atomos de carbono tales como el grupo definido por alquilo Ci-4 y i-pentilo, 2-pentilo, i-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2- metilbutilo, 3-metilpentilo y similares; "alquilo Ci.2" define metilo o etilo. Son preferidos entre los alquilo Ci-6, alquilo Ci-4 y alquilo Ci-2.

El termino "alquenilo C3-6" usado en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo significa que comprende radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace y que tienen preferiblemente un doble enlace y de 3 a 6 atomos de carbono tales como: i-propenilo, 2- propenilo (o alilo), i-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, i-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil- i-butenilo, i-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, i,2-dimetil-i-butenilo y similares. El termino "alquenilo C2-6" usado en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo significa que comprende

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grupos alquenilo C3-6 y etileno (o vinilo). El termino 'alquinilo C3-6' define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen un triple enlace y de 3 a 6 atomos de carbono tales como: propenilo, butin-1- ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 2-metilbutin-1-ilo y similares. El termino "alquinilo C2-6" usado en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo significa que comprende grupos alquinilo -C3-6y etinilo.

Alcanodnlo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodnlo (etileno), 1,3-propanodnlo, 1,4-butanodnlo, 1,2-propanodnlo, 2,3-butanodnlo, 1,5-pentanodnlo y similares, alcanodnlo C1-6 significa que incluye alcanodnlo C1.4 y los homologos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 atomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,5- pentanodnlo, 1,6-hexanodnlo y similares. Son preferidos entre los alcanodnlo C1-6 los alcanodnlo C1-4.

Como se uso anteriormente en la presente memoria, el termino (=O) forma un resto carbonilo cuando se une a un atomo de carbono, un resto sulfoxido cuando se une a un atomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos terminos se unen a un atomo de azufre.

Los terminos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH.

El termino halo es generico para fluor, cloro, bromo y yodo.

Como se uso en lo anterior y se usa de ahora en adelante, "polihaloalquilo C1-6" como un grupo o parte de un grupo, por ej., en polihaloalquil C^oxi, se define como mono- o polihaloalquilo C1-6 sustituido, en particular alquilo C1-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas atomos de halogeno, tales como metilo o etilo con uno o mas atomos de fluor, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Tambien estan incluidos los grupos perfluoroalquilo C1-6, que son grupos alquilo C1-6 en los que todos los atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de fluor, por ej., pentafluoroetilo. En el caso de que mas de un atomo de halogeno este unido a un grupo alquilo dentro de la definicion de polihaloalquilo C1-4, los atomos de halogeno pueden ser iguales o diferentes.

Un grupo hidroxialquilo C1-6 o un grupo aminoalquilo C1-6 cuando se sustituye en un atomo de oxfgeno o un atomo de nitrogeno preferiblemente es un grupo hidroxialquilo C2-6 en el que el grupo hidroxi y el oxfgeno o nitrogeno se separa por al menos dos atomos de carbono o un grupo aminoalquilo C2-6 en el que el grupo amino y el atomo de hidrogeno se separan por al menos dos atomos de carbono. Son preferidos entre los grupos (alquil C1-6oxi)alquilo C1-6 o mono- o di(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-6, cuando se sustituyen en un atomo de nitrogeno, los grupos (alquil C1-6oxi)-alquilo C2-6 o mono- o di(alquil C1-6)amino-alquilo C2-6 en los que el grupo alquil C^oxi y el atomo de nitrogeno y el grupo mono- o di(alquil C1-6)amino y el atomo de nitrogeno se separan por al menos dos atomos de carbono.

Se deberia observar que las posiciones de los radicales sobre cualquier resto molecular usadas en las definiciones pueden ser en cualquier parte sobre dicho resto siempre que sea qmmicamente estable.

Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los posibles isomeros a menos que se indique de otro modo. Por ejemplo, piridilo incluye: 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier resto, cada definicion es independiente.

Siempre que se use de ahora en adelante, el termino “compuestos de formula (I)" o "los compuestos presentes" o termino similar significa que incluye los compuestos de formula (I), las sales de adicion y formas estereoqmmicamente isomeras.

Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoqmmicamente isomeras.

El termino "formas estereoqmmicamente isomeras" como se uso anteriormente define todos los compuestos posibles formados de los mismos atomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de formula (I).

A menos que se mencione o se indique de otro modo, la denominacion qmmica de un compuesto incluye la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Todas las formas estereoqmmicamente isomeras de los compuestos de la presente invencion tanto en forma pura como en mezcla entre si estan destinados a incluirse dentro del alcance de la presente invencion.

Las formas estereoisomeras puras de los compuestos y los compuestos intermedios como se menciona en la presente memoria se definen como isomeros sustancialmente exentos de otras formas enantiomeras o diastereomeras de la misma estructura molecular basica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En

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particular, el termino “estereoisomericamente puro” se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de al menos 80% (es decir, mmimo 90% de un isomero y maximo 10% de los otros posibles isomeros) hasta un exceso estereoisomerico de 100% (es decir, 100% de un isomero y nada del otro), mas en particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de 90% hasta 100%, incluso mas en particular con un exceso estereoisomerico de 94% hasta 100% y lo mas en particular con un exceso estereoisomerico de 97% hasta 100%. Los terminos “enantiomericamente puro” y “diastereomericamente puro” se debenan entender de una manera similar, pero entonces teniendo en cuenta el exceso enantiomerico, respectivamente el exceso diastereomerico de la mezcla en cuestion.

Las formas estereoisomeras puras de los compuestos y los compuestos intermedios de esta invencion se pueden obtener por la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los enantiomeros se pueden separar entre sf por la cristalizacion selectiva de sus sales diastereomeras con acidos o bases opticamente activos. Los ejemplos de los mismos son: acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico y acido camforsulfonico. Alternativamente, los enantiomeros se pueden separar por tecnicas cromatograficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqmmicamente isomeras puras tambien pueden proceder de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomeras puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara por metodos estereoespedficos de preparacion. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.

Los racematos diastereomeros de formula (I) se pueden obtener por separado por metodos convencionales. Los metodos de separacion ffsica apropiados que pueden ser empleados ventajosamente son, por ejemplo, cristalizacion y cromatograffa selectivas, por ejemplo, cromatograffa de columna.

Para algunos de los compuestos de la formula (I) y los compuestos intermedios usados en la preparacion de los mismos, la configuracion estereoqmmica absoluta puede no haber sido determinada experimentalmente. Un experto en la materia es capaz de determinar la configuracion absoluta de dichos compuestos usando metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, difraccion de rayos X.

La presente invencion tambien esta destinada a incluir todos los isotopos de los atomos que se encuentran en los compuestos presentes. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. Como ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de los acidos y las bases, que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, farmaceuticamente aceptables o no estan incluidas dentro del ambito de la presente invencion.

Las sales de adicion de acido y de base farmaceuticamente aceptables como se menciono anteriormente estan destinadas a comprender las formas de sal de adicion de acido y de base no toxicas terapeuticamente activas que pueden formar los compuestos de formula (I). Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma basica con dicho acido apropiado. Los acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos hidracidos, por ejemplo, acido clortndrico o bromtndrico, acidos sulfurico, mtrico, fosforico y similares o acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, succmico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico (es decir, acido hidroxibutanodioico), tartarico, cftrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salicflico, p-aminosalidlico, pamoico y similares.

A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas de sal de adicion de metal o amina no toxicas por tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. Las formas de sal basicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino-terreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, con bases organicas, por ejemplo, las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

El termino sal de adicion como se uso anteriormente tambien comprende los solvatos que pueden formar los compuestos de formula (I) asf como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

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El termino “compuestos de formula (I)", o cualquier termino similar tal como “compuestos de la invencion” y similares, se destina a comprender tambien cualquier profarmaco que puedan formar los compuestos de la formula (I). El termino “profarmaco” como se usa en la presente memoria se destina a comprender cualquier derivado farmacologicamente aceptable tal como esteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto de biotransformacion en vivo resultante del derivado sea el farmaco activo como se define en los compuestos de la formula (I). La referencia por Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1.992, "Biotransformation of Drugs", pag. 13-15) que describe profarmacos en general se incorpora en el presente documento. Los profarmacos presentan preferiblemente excelente solubilidad acuosa, biodisponibilidad aumentada y son metabolizados facilmente en los inhibidores activos en vivo. Los profarmacos de un compuesto de la presente invencion se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que se escindan las modificaciones, por manipulacion rutinaria o en vivo, al compuesto precursor.

Se prefieren los profarmacos de ester farmaceuticamente aceptables que son hidrolizables en vivo y proceden de los compuestos de formula (I) que tienen un hidroxi o un grupo carboxilo. Un ester hidrolizable en vivo es un ester, que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el acido o alcohol precursor. Los esteres farmaceuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres alcoximetilicos C1-6 por ejemplo metoximetflicos, esteres alcanoiloximetilicos C1-6 por ejemplo pivaloiloximetilico, esteres ftalid^lico, esteres cicloalcoxicarboniloxi C3-7-alqrnlico C1-6 por ejemplo 1-ciclohexilcarbonil-oxietflico; esteres 1,3-dioxolen-2- onilmetilicos por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onlimetilico y esteres alcoxicarboniloxietilicos C1-6 por ejemplo 1- metoxicarbonil-oxietflico que se puede formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invencion.

Un ester hidrolizable en vivo de un compuesto de la formula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorganicos tales como esteres de fosfato y a-aciloxialquil eteres y compuestos relacionados que como resultado de la hidrolisis en vivo del ester se descomponen para proporcionar el grupo hidroxi precursor. Ejemplos de a- aciloxialquil eteres incluyen acetoxi-metoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una seleccion de grupos que forman ester hidrolizable en vivo para hidroxi incluyen Alcanoflo, benzoflo, fenilacetilo y benzoflo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para proporcionar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoflo y N-(dialquilaminoetil)-N- alquilcarbamoflo (para proporcionar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoflo incluyen morfolino y piperazino ligados a partir de un atomo de nitrogeno del anillo via un grupo metileno a la posicion 3 o 4 del anillo benzoflico. Los esteres alcanoflicos por ejemplo son cualquier ester alcanoflico C1-30, en particular esteres alcanoflicos Cs-30, mas en particular esteres alcanoflicos C10-24, mas en particular esteres alcanoflicos C16-20, en los que la parte alquflica puede presentar uno o mas dobles enlaces. Ejemplos de esteres alcanoflicos son decanoato, palmitato y estearato.

El termino "compuestos de formula (I)", o cualquier termino similar tal como “compuestos de la invencion” y similares, esta destinado a comprender tambien cualquier metabolito que se forme en vivo en la administracion del farmaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invencion incluyen, pero no se limitan a, (a) en el caso de que el compuesto de formula (I) contenga un grupo metilo, un hidroximetil-derivado del mismo; (b) en el caso de que el compuesto de formula (I) contenga un grupo alcoxi, un hidroxi-derivado del mismo; (c) en el caso de que el compuesto de formula (I) contenga un grupo amino terciario, un amino-derivado secundario del mismo; (d) en el caso de que el compuesto de formula (I) contenga un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo; (e) en el caso de que el compuesto de formula (I) contenga un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo y (f) en el caso de que el compuesto de formula (I) contenga un grupo amido, un derivado de acido carboxflico del mismo.

El termino "compuestos de formula (I)", o cualquier termino similar tal como “compuestos de la invencion” y similares, esta destinado a comprender tambien cualquier forma de N-oxido de los compuestos de formula (I), que son compuestos de la formula (I) en los que uno o varios atomos de nitrogeno son oxidados a la forma N-oxido.

Los compuestos de formula (I) pueden presentar propiedades de union de metal, formacion quelante y/o de complejo y pueden existir, por lo tanto, como complejos de metal o quelatos de metal. Tales derivados de complejos de metal de los compuestos de la formula (I) estan destinados a estar incluidos dentro del alcance de la presente invencion.

Algunos de los compuestos de formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomera. Tales formas, aunque no se indique expflcitamente en la formula anterior, estan destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

Se especifica a continuacion una serie de subgrupos de compuestos de formula (I) por definiciones restringidas de los diversos radicales en los compuestos de formula (I). Estos subgrupos, sin embargo, estan destinados tambien a comprender aquellos con cualquier permutacion de las definiciones restringidas mencionadas de ahora en adelante.

Los subgrupos I de los compuestos de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de formula (I) especificados en la presente memoria, en los que:

(a) uno o mas de los radicales Alq es alcanodiflo C1-4;

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(b) en los que uno o mas de los radicales Alq es alcanodiflo C1-2;

(c) en los que uno o mas de los radicales Alq es metileno o

(d) en los que todos los radicales Alq son metileno.

Los subgrupos II de los compuestos de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de formula (I) especificados en la presente memoria, tales como los subgrupos I mencionados anteriormente, en los que:

(a) Q es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo C1-6 sustituido con quinolinilo, morfolinilo o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2 o Q es un radical de formula:

R4—Alq—N )------- (a)

(CH2)t

en la que t es 2; R4 es amino, mono-o di(alquil Ci-6)amino.

(b) Q es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo C1-6 sustituido con quinolinilo, morfolinilo o con pirrolidinonilo;

(c) Q es -CO-Ar2 o

(d) Q es un radical de formula (a) en la que t es 2; R4 es amino, mono -o di(alquil Ci-6)amino.

(e) Q es hidrogeno.

Los subgrupos III de los compuestos de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de formula (I) especificados en la presente memoria, tales como los subgrupos I y II mencionados anteriormente, en los que:

(a) R1 es quinolinilo o en los que

(b) R2 es Ar2, -CO-Ar2, morfolinilo o quinolinilo.

Los subgrupos V de los compuestos de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de formula (I) especificados en la presente memoria, tales como los subgrupos I, II y III mencionados anteriormente, en los que:

(a) R3 es hidrogeno y Q es distinto de hidrogeno;

(b) R3 es un radical de formula:

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R6 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, Ar2alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquil Ci-6oxi)alquilo Ci-6, aminoalquilo Ci-6, carboxilalquilo Ci-6, aminocarbonil-alquilo Ci-6;

R7, R8, R9 independientemente entre si se seleccionan de: halo, ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1- 6, R10a-O-, -N(R5aR5b), trifluorometilo, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-alquilo C1-6, R10a-O-C(=O)-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-C(=O)-alquilo C1-6, R10b-C(=O)-O-, R-C(=O)-O-alquilo C1-6 y R8 y/o R9 pueden ser tambien hidrogeno;

cada R5a y R5b independientemente entre si son hidrogeno o alquilo C1-6;

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R10a es hidrogeno o alquilo C1-6;

R10b es alquilo C1-6 o en la que

(c) R3 es un radical de formula (b) en la que:

R6 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, carboxilalquilo C1- 6 y aminocarbonilalquilo C1-6;

R7, R8, R9 independientemente entre s^ se seleccionan de: halo, ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo Ci- 6, R10a-O-, -N(R5aR5b), R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-alquilo Ci-6, R10a-O-C(=O)-alquilo C1.6, N(R5aR5b)-C(=O)-alquilo C1.6, R10b-C(=O)-O-alquilo C1.6 y R8 y/o R9 pueden ser tambien hidrogeno;

cada R5a y R5b independientemente entre s^ son hidrogeno o alquilo C1-6;

R10a es hidrogeno o alquilo C1-6;

R10b es alquilo C1-6 o

(d) R3 es un radical de formula (b) en la que:

R6 se selecciona de hidrogeno, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6 y amino-carbonilalquilo C1.6;

R7, R8, R9 independientemente entre si se seleccionan de: halo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, R10a-O-, -N(R5aR5b), R10a-O-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-alquilo C1-6, R10a-O-C(=O)-alquilo C1-6, R10b- C(=O)-O-alquilo C1-6y R8y/o R9 pueden ser tambien hidrogeno;

R5a y R5b son hidrogeno;

R10a es hidrogeno o alquilo C1-6;

R10b es alquilo C1-6 o

(e) R3 es un radical de formula (b) en la que:

R6 es hidrogeno;

R7, R8, R9 independientemente entre s^ se seleccionan de alquilo C1-6, R10a-O-alquilo C1.6 y R8 y/o R9 pueden ser tambien hidrogeno;

R5a y R5b son hidrogeno;

R10a es hidrogeno o alquilo C1-6 y en la que en caso de restricciones (b), (c) y (d),

Q es hidrogeno.

Los subgrupos VI de los compuestos de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de formula (I) especificados en la presente memoria, tales como los subgrupos I, II, III y V mencionados anteriormente, en los que Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, CF3 y alquil C^oxi;

Los subgrupos VII de los compuestos de formula (I) son aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de formula (I) especificados en la presente memoria, tales como los subgrupos I, II, III, V y VI mencionados anteriormente, en los que Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1-6, ciano, nitro, hidroxil-alquilo C1-6, CF3, alquil C^oxi, hidroxialquil C^oxi, alquil C1- 6oxicarbonilo, fenilo y fenoxi.

Son compuestos preferidos cualquiera de los compuestos enumerados en las tablas 1 y 2, mas en particular los numeros 1-7 de los compuestos.

Los compuestos de formula (I) se pueden preparar por N-alquilacion o en algunos casos por reacciones de N- acilacion, como se indica en lmeas generales en los siguientes esquemas de reaccion en los que Q, Alq, R1, R2, R3, R4 tienen los significados especificados en relacion con los compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de formula (I). W representa un grupo saliente tal como tosilo, mesilo, halo, en particular cloro o bromo. Estas reacciones de W-alquilacion se realizan tfpicamente en un disolvente adecuado tal como un eter, por ej., THF, dioxano, un hidrocarburo halogenado, por ej., diclorometano, CHCh, tolueno, un disolvente aprotico polar tal como DMF, DMSO, DMA, HMPT, NMP, acetonitrilo y similares. Se puede anadir una base para captar el acido

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que es liberado durante la reaction, por ej., un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, una trialquilamina tales como trietilamina, o, si se desea, bases mas fuertes tales como hidruros de metal alcalino, por ej., NaH. Si se desea, se pueden anadir algunos catalizadores tales como sales de yoduro (por ej., KI).

Los compuestos de formula (I) se pueden preparar por N-alquilacion de un bencimidazol (II) con un agente alquilante 5 (III) como se indica en lmeas generales en el siguiente esquema de reaccion.

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Los compuestos de formula (I) tambien se pueden preparar por N-alquilacion o N-acilacion (donde Q es Ar -CO-) un 10 bencimidazol (IV) con un agente (V) de alquilacion o acilacion como se indica en lmeas generales en el siguiente esquema de reaccion. 3

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Los compuestos de formula (I) en los que R es un radical (b) en el que el grupo Alq es metileno, compuestos que se 15 pueden representar por la formula (I-a) se pueden preparar partiendo de compuestos intermedios de formula (VI) en la que R11 es alquilo C1-6 en particular metilo o etilo, mediante una reaccion de reduction, por ej., con LiAlH4, para compuestos intermedios (VII) que tienen un grupo hidroximetileno. El ultimo grupo se puede oxidar a un grupo aldehido (compuestos intermedios VIII) con un oxidante suave, por ejemplo, con MnO2, que se puede derivatizar ademas con aminas, por ejemplo, con un procedimiento de aminacion reductora, a los compuestos deseados de 20 formula (I-a).

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Los compuestos de formula (I) en los que Q es un radical (a), compuestos que se pueden representar por la formula (I-b) se pueden preparar por N-alquilacion de compuestos intermedios de la formula (IX) con un agente reaccionante R4-Alq-W usando las mismas condiciones de reaction que se describieron anteriormente para las reacciones de N- 5 alquilacion.

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Los compuestos de formula (I) se pueden convertir entre si siguiendo reacciones de transformation de grupo funcional conocidas en la tecnica, comprendiendo las descritas de ahora en adelante. Los grupos nitro se pueden reducir a grupos amino, que se pueden alquilar con posterioridad a grupos mono- o dialquilamino o grupos acilados 10 a arilcarbonilamino o alquilcarbonil-amino y similares. Los grupos ciano se pueden reducir a grupos aminometileno, que se pueden derivatizar de manera similar.

Algunos de los compuestos intermedios usados para preparar los compuestos de formula (I) son compuestos conocidos o son analogos de compuestos conocidos que se pueden preparar siguiendo modificaciones de metodologias conocidas en la tecnica facilmente accesibles para el experto. Se proporciona una serie de 15 preparaciones de compuestos intermedios a continuation con bastante mas detalle. En los siguientes esquemas de reaccion los radicales Q, R1, R2, R3 tienen los significados especificados en relation con los compuestos de formula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de formula (I). W representa un grupo saliente tal como tosilo, mesilo, halo, en particular cloro o bromo.

Los compuestos intermedios de la formula (II) se pueden preparar como se indica en lmeas generales en el 20 siguiente esquema:

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En una primera etapa, se cicla un diaminobenceno (X) con urea en un disolvente adecuado, por ej., xileno, para proporcionar una bencimidazolona (XI). La ultima se convierte en un derivado de bencimidazol (XII) en el que W es un grupo saliente como se especifico anteriormente, en particular por reaction de (XI) con un agente halogenante adecuado, por ejemplo POCl3 y el compuesto intermedio resultante (XIII) se hace reaccionar con un amino-derivado Q-NH2 para obtener compuestos intermedios de la formula (II). Los ultimos se pueden preparar alternativamente como sigue:

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Los compuestos intermedios (XII) se hacen reaccionar con un amino-derivado Q-NH2 para obtener compuestos intermedios de la formula (XIV), que a su vez se hacen reaccionar con un agente reaccionante W-Alq-R2 obteniendose asi compuestos intermedios (II).

Los compuestos intermedios de la formula (IV) se pueden preparar como se indica en lmeas generales en el siguiente esquema:

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Primero, los derivados de 2-aminobencimidazol (XV) son N-alquilados con un agente reaccionante W-Alq-R2, proporcionando asi los compuestos intermedios (XVI), que son alquilados con posterioridad para proporcionar los compuestos intermedios deseados de la formula (IV). Las reacciones de N-alquilacion se pueden realizar siguiendo los mismos procedimientos que se describieron anteriormente para las alquilaciones de (II) o (IV) para obtener los compuestos (I). Los compuestos intermedios (XVI) tambien se pueden preparar por alquilacion primero de los compuestos intermedios (X) para obtener los compuestos intermedios (XVII) que se ciclan con bromuro de cianogeno a los compuestos intermedios (XVI):

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Los compuestos intermedios de la formula (VI) se pueden preparar como sigue:

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El derivado de nitrobenceno (XVIII) se hace reaccionar con R2-Alq-NH2 a compuesto intermedio (XIX) en el que el grupo nitro es reducido, por ej., con mquel Raney para proporcionar los compuestos intermedios (XX) que se ciclan con bromuro de cianogenos a los 2-aminobencimidazoles (XXI). Los ultimos a su vez son W-alquilados obteniendose as^ los compuestos intermedios (VI).

Los compuestos de formula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de W-oxido siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de W-oxido. Dicha reaction de W-oxidacion se puede llevar a cabo en general haciendo reaccionar el material de partida de formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Los peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metal alcalino o de metal alcalino-terreo, por ejemplo, peroxido de sodio, peroxido de potasio; los peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, por ejemplo, acido 3-cloro bencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, por ej., acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, por ej., hidro-peroxido de t.butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ej., tolueno, cetonas, por ej., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ej., diclorometano y mezclas de dichos disolventes.

Las formas estereoquimicamente isomeras puras de los compuestos de formula (I) se pueden obtener por la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Los diastereomeros se pueden separar por metodos fisicos tales como cristalizacion selectiva y tecnicas cromatograficas, por ejemplo, distribution contracorriente, cromatografia l^quida y similares.

Los compuestos de formula (I) como se prepararon en los procedimientos descritos anteriormente son en general mezclas racemicas de enantiomeros, que se pueden separar entre si siguiendo procedimientos de resolution conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de formula (I) que son suficientemente basicos o acidos se pueden convertir en las correspondientes formas de sal diastereomeras por reaccion con un acido quiral adecuado, respectivamente base quiral. Dichas formas de sal diastereomeras se separan con posterioridad, por ejemplo, por cristalizacion selectiva o fraccionada y los enantiomeros se liberan de ahi por alcali o acido. Una manera alternativa de separar las formas enantiomeras de los compuestos de formula (I) implica cromatografia liquida, en particular cromatografia liquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquimicamente isomeras puras

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tambien pueden proceder de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomeras puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespedfica. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara por metodos estereoespedficos de preparacion. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.

Los compuestos de formula (I) muestran propiedades antivmcas. Las infecciones vmcas tratables usando los compuestos de la presente invencion incluyen aquellas infecciones ocasionadas por orto- y paramixovirus y en particular por virus sincicial respiratorio (RSV) humano y bovino. Algunos de los compuestos de esta invencion ademas son activos contra cepas mutadas de RSV. Adicionalmente, los compuestos de la invencion muestran un perfil farmacocinetico favorable y presentan propiedades atractivas en terminos de biodisponibilidad, incluyendo una vida media, AUC y valores maximos aceptables y carentes de fenomenos desfavorables tales como insuficiente inicio rapido y retencion en tejidos.

La actividad antivmca en vitro contra RSV de los compuestos presentes se ensayo en un ensayo como se describio en la parte experimental de la descripcion y tambien se puede demostrar en un ensayo de reduccion de produccion de virus. La actividad antivmca en vivo contra RSV de los presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo usando ratas algodoneras como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1.998), 38, 31-42).

Debido a sus propiedades antivmcas, en particular sus propiedades anti-RSV, los compuestos de formula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, las sales de adicion o formas estereoqmmicamente isomeras de los mismos son utiles en el tratamiento de los individuos que experimentan una infeccion vmca, en particular una infeccion por RSV y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus sincicial respiratorio.

Los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos se pueden usar, por lo tanto, como medicinas. Dicho uso como una medicina comprende la administracion sistemica a individuos infectados con virus o a individuos susceptibles de infecciones vmcas de una cantidad eficaz para combatir las enfermedades asociadas a la infeccion vmca, en particular la infeccion por RSV.

La presente invencion tambien se refiere al uso de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infecciones vmcas, en particular infeccion por RSV.

Los compuestos de la presente invencion o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas formas farmaceuticas para fines de administracion. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para farmacos de administracion sistemica. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, se combina en mezcla mtima una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion o complejo de metal, como principio activo con un portador farmaceuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma farmaceutica unitaria adecuada, en particular, para administracion por via oral, por via rectal, por via percutanea o por inyeccion parenteral. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma farmaceutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos normales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas farmaceuticas unitarias orales mas ventajosas, en que caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el portador comprendera normalmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Las disoluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en las que el portador comprenda disolucion salina, disolucion de glucosa o una mezcla de disolucion salina y disolucion de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones de formas solidas que estan destinadas a ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones de forma lfquida. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar via inhalacion oral o insuflacion por medio de formulaciones empleadas en la tecnica para administracion via este modo. Asf, en general los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en la forma de una disolucion, una suspension o un polvo seco, siendo preferida una disolucion. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos via inhalacion oral o insuflacion es adecuado para la administracion de los presentes compuestos.

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Asf, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica adaptada para administracion por inhalacion o insuflacion por la boca que comprende un compuesto de formula (I) y un portador farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invencion se administran v^a inhalacion de una disolucion en dosis nebulizadas o de aerosol.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas anteriores en forma farmaceutica unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de la dosis. La forma farmaceutica unitaria como se usa en la presente memoria se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el portador farmaceutico requerido. Ejemplos de tal forma farmaceutica unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables y similares y multiples segregados de los mismos.

En general, se considera que una cantidad diaria antivmcamente eficaz sena de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Dichas subdosis pueden ser formuladas como formas farmaceuticas unitarias, por ejemplo, conteniendo 1 a 1.000 mg y en particular 5 a 200 mg de principio activo por forma farmaceutica unitaria.

La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de formula (I) usado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, la extension del trastorno y estado ffsico general del paciente particular asf como otra medicacion que este tomando el individuo, como es conocido por los expertos en la materia. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o aumentada dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la invencion inmediata. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente son, por lo tanto, solo directrices.

Tambien, la combinacion de otros agentes antivmcos y un compuesto de formula (I) se pueden usar como medicina. Asf, la presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la formula (I) y (b) otro compuesto antivmco, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en tratamiento antivmco. Los diferentes farmacos se pueden combinar en una unica preparacion junto con portadores farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion pueden ser combinados con interferon-beta o factor de necrosis tumoral-alfa para tratar o prevenir infecciones por RSV.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se destinan a ilustrar la presente invencion. Los compuestos se analizaron por LC/MS usando uno de los siguientes metodos:

LCT: ionizacion por electropulverizacion en modo positivo, modo de barrido de 100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 pm, 3,9 x 150 mm); caudal 1 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 85% de acetato de amonio 6,5 mM + 15% de acetonitrilo; fase movil B: 20% de acetato de amonio 6,5 mM + 80% de para realizar una condicion de gradiente en acetonitrilo) para realizar un gradiente de 100 % de A durante 3 min a 100% de B en 5 min., 100% de B durante 6 min a 100 % de A en 3 min y se equilibra de nuevo con 100 % de A durante 3 min).

ZQ: ionizacion por electropulverizacion en modo tanto positivo como negativo (pulsado) barriendo de 100 a 1.000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 pm, 3,9 x 150 mm); caudal 1 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 85% de acetato de amonio 6,5 mM + 15% de acetonitrilo; fase movil B: 20% de acetato de amonio 6,5 mM + 80% de acetonitrilo) para realizar una condicion de gradiente de 100 % de A durante 3 min a 100% de B en 5 min., 100% de B durante 6 min a 100 % de A en 3 min y se equilibra de nuevo con 100 % de A durante 3 min).

Los numeros de los productos finales en los siguientes ejemplos (compuesto 1, etc.) corresponden a los numeros de los compuestos en las Tablas 1 a 5.

Ejemplo 1

Esquema A

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Se calento para hacer hervir a reflujo una mezcla de a-1 (11,7 g, 0,076 moles), a-2 (7,5 g, 0,076 moles) y carbonato de potasio (15,9 g, 0,11 moles) en acetonitrilo (280 ml) durante 4 h. Se dejo enfriar la mezcla de reaction a temperatura ambiente y se anadio agua. Se extrajo el producto tres veces con CH2Cl2. Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y se elimino el disolvente a presion reducida para proporcionar a-3 con rendimiento cuantitativo.

Preparation de compuesto intermedio a-5

Se calento una mezcla de a-3 (10 g, 0,037 moles) y a-4 (5,7 g, 0,037 moles) a 130°C durante 4 h. Se enfrio despues el matraz de reaccion a temperatura ambiente. Se anadio H2O y se extrajo el producto con CH2Cl2. Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y purification del flquido filtrado concentrado por cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 97/3/0,5) proporciono 3,6 g de a-5 (26%).

Preparacion de compuesto intermedio a-7.

Se calento la mezcla de a-5 (4,00 g, 0,01 moles) y a-6 (2,3 g, 0,01 moles) a 130°C durante 3 h. Se enfrio despues el matraz de reaccion a temperatura ambiente. Se anadio H2O y se extrajo el producto con CH2Cl2. Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y la purificacion del flquido filtrado concentrado por cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 94/6/0,5) proporciono 1,8 g de a-7 (33%).

Preparacion de compuesto intermedio a-8

Se disolvio a-7 (1,4 g, 0,0027 moles) en 70 ml de CH2Cl2. Se enfrio despues la disolucion a 0°C y se anadio una disolucion de BBr3 (1 M en CH2Cl2, 10,7 ml, 0,011). Se agito ademas la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y despues se enfrio rapidamente con agua. El tratamiento final normal dio lugar a a-8 con rendimiento cuantitativo.

Preparacion de compuesto 1 final

Se calento una mezcla de a-8 (0,5 g, 0,001 moles), 2-cloroetanol (0,1 ml, 0,0015 moles), K2CO3 (0,17 g, 0,0012 moles) en DMF seco (5 ml) a 80°C durante 72 h, despues de lo cual, se enfrio a temperatura ambiente. La extraction con acetato de etilo seguido por cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 95/5/0,5) dio lugar a 130 mg de compuesto 1 (24%).

Ejemplo 2

Esquema B

imagen17

Preparation de compuesto intermedio b-3

Se anadio en pequenas porciones NaH (60% de aceite de parafina, 6 g, 0,15 moles) a una disolucion de b-1 (20 g, 5 0,15 moles) en DMF (100 ml) en N2. Se agito la mezcla de reaction durante 1 h y despues se anadio en pequenas

porciones b-2 (14,7 g, 0,075 moles) y se continuo con agitation durante 2 h mas. Se vertio la mezcla en una mezcla de hielo y agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y la purification del fiquido filtrado concentrado por cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 95/5/0,5) proporciono 14 g de b-3 (38%, punto de fusion: 221°C).

10 Preparacion de compuesto intermedio b-5

Se calento una mezcla de b-3 (13 g, 0,052 moles), b-4 (11,6 g, 0,052 moles), carbonato de potasio (10,8 g, 0,078 moles) y una cantidad catalflica de KI en acetonitrilo (600 ml) para hacerla hervir a reflujo durante 12 h. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se anadio agua. Se extrajo tres veces el producto con CH2Cl2. Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y se elimino el disolvente a presion reducida 15 para proporcionar b-5. La purificacion por cromatografia de columna (Gel de sflice, Tolueno/Isopropanol/ NH4OH; 85/15/1) proporciono 6,5 g de b-5 (32%).

Preparacion de compuesto 19 final.

Se calento una mezcla de b-5 (0,3 g, 0,0008 moles) y b-6 (0,4 g, 0,0023 moles) a 130°C durante 4 h. Se enfrio despues el matraz de reaccion a temperatura ambiente. Se anadio H2O y se extrajo el producto con CH2Cl2. Se 20 lavaron los extractos organicos combinados con una disolucion acuosa de K2CO3 (10%) y despues se seco sobre MgSO4. La purificacion del flquido filtrado concentrado por cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH; 99/1/0,1) proporciono 0,25 g de compuesto 19 (85%, punto de fusion: 160°C).

Ejemplo 3

Esquema C

imagen18

Preparation de compuesto intermedio c-3

Se calento la mezcla de c-1 (5,00 g, 0,033 moles) y c-2 (13,13 g, 0,066 moles) a 130°C durante 4 h. Se enfrio despues el matraz de reaction a temperatura ambiente. Se anadio H2O y se extrajo el producto con CH2Cl2. Se

5 secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y la purification del flquido filtrado concentrado por

cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 97/3/0,1) proporciono 11,5 g de c-3 (92%).

Preparacion de compuesto intermedio c-5

Se calento la mezcla de c-3 (11,0 g, 0,035 moles), c-4 (7,75 g, 0,035 moles) y carbonato de potasio (7,21 g, 0,052 moles) en acetonitrilo (165 ml) para hacerla hervir a reflujo durante 12 h. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion a 10 temperatura ambiente y se anadio agua. Se extrajo tres veces el producto con acetato de etilo. Se secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y la purificacion del flquido filtrado concentrado por cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Ch/MeOH; 98/2) dio lugar a 9,78 g de c-5 (61%).

Preparacion de compuesto 35 final

Se calento una mezcla de c-5 (0,5 g, 0,0011 moles) y c-6 (0,75 g, 0,0033 moles) a 130°C durante 2 h. Se enfrio 15 despues el matraz de reaccion a temperatura ambiente. Se anadio H2O y se extrajo el producto con CH2O2. Se

secaron los extractos organicos combinados sobre MgSO4 y la purificacion del flquido filtrado concentrado por

cromatografia de columna (Gel de sflice, CH2Ch/MeOH/NH4OH; 93/7/0,1) proporciono 3,6 g de compuesto 35 (23%, punto de fusion: 128 °C).

Ejemplo 7

20 Esquema G

5

10

15

20

25

imagen19

Preparacion de compuesto intermedio g-3

Se calento una mezcla de g-1 (0,003 moles), g-2 (0,0033 moles) y K2CO3 (0,006 moles) en DMF (50 ml), se agito a 60°C durante 6 horas, se vertio en agua de hielo, se saturo con K2CO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se separo la capa organica, se seco (sobre MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad. Se purifico el residuo (2,4 g) por cromatograffa de columna sobre gel de sflice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 20-45 pm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente, rendimiento: 0,63 g de g-3 (44%).

Preparacion de compuesto intermedio g-4

Se anadio una suspension de LiAlH4 (0,0079 moles) en THF (20 ml) a 5°C a una disolucion de g-3 (0,0013 moles) en THF (20 ml) en flujo de N2. Se agito la mezcla a 5°C durante 2 horas, despues se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrio a 5°C. Se anadio hielo. Se anadio CH2Ch/CH3OH Se separo la capa organica, se seco (sobre MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente proporcionando 0,176 g de g-4 (31%, punto de fusion: 186°C).

Preparacion de compuesto intermedio g-5

Se agito una mezcla de g-4 (0,0002 moles) y MnO2 (0,3 g) en CH2Ch (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos y despues se filtro sobre celite. Se lavo celite con CH2Cl2. Se evaporo el Kquido filtrado a sequedad proporcionando 0,126 g de g-5.

Preparacion de compuesto a 60 final

Se agito una mezcla de g-5 (0,0003 moles), g-6 (0,0003 moles), BH3CN- sobre soporte solido (0,0004 moles) y CH3CO2H (5 gotas) en CH3oH (7 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas y despues se filtro. Se evaporo el lfquido filtrado a sequedad. Se absorbio el residuo en CH2Cl2/CH3OH/K2CO3 10%. Se saturo la mezcla con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2Cl2. Se separo la capa organica, se seco (sobre MgSO4), se filtro y se evaporo el disolvente a sequedad. Se purifico el residuo (0,17 g) por cromatograffa de columna sobre gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 89/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporo el disolvente. Se absorbio el residuo en 2-propanona. Se separo por filtracion el precipitado y se seco proporcionando 0,047 g de compuesto 60 (28%, punto de fusion: 90°C).

imagen20

N° Comp.

plC50

MS MH+

Mp (°C) / sal

Metodo de preparation

imagen21

8,2

554

A

imagen22

505

imagen23

525

168/ HCl

A

imagen24

7,9

510

160

A

imagen25

7,8

538

imagen26

7,5

572

178 / HCl

A

2

R

1

2

8

B

3

8

4

5

B

6

N° Comp.: R2 plC50 MS MH+ Mp (°C) / sal Metodo de preparation

7: fY°H ^'(CI 7,5 524 82 C

8: F 7,3 512 102 A

9: ^v^OCHa 7,3 538 80 C

10: 7,2 505 B

11: 7,1 512 102 / HCl A

ryh

12: A ; 7,1 532 168 B

13: ,\'(Cft)3.N^ o> 6,9 517 80 A

14: /O ^^(CH2)2 J och3 6,8 524 HCl B

N° Comp.: R2 plC50 MS MH+ Mp (°C) / sal Metodo de preparation

15: O 6,7 515 HCl A

16: CHS 6,6 508 142 B

17: c~ ^ (CH2)2 f/ \ A V- Br 6,5 573 B

18: 6,5 584 184 A

19: 6,5 528 160 B

20: ,CH3 6,4 508 158 B

21: 6,4 528 154 B

22: v^z , o ro 6,2 539 222 B

N° Comp.: R2 plC50 MS MH+ Mp (°C) / sal Metodo de preparation

23: ci 6,2 562 114 B

24: ^_CF3 cf3 6,1 630 190 B

25: 5,7 494 A

26: 6 ^—Br 5 572 125 B

27: 0 f ^—°CH3 4,7 524 150 B

28: 0 <'^Vs^ —no2 4,5 539 196 B

29: ^ ^ ^ 4,4 570 100 B

30: 0 CH3 4,3 552 118 B

N° Comp.: R2 plC50 MS MH+ Mp (°C) / sal Metodo de preparation

31: 0 ' —CN <4 519 182 B

32: 0 PCH 3 —och3 OCH3 <4 584 108 B

33: Q o 0= 4 586 66 B

N r t )=n-r2 ^QCH3

N° Comp.: R2 plC50 MS MH+ Mp (°C) / sal Metodo de preparation

34: -|—(CHafe—OCHa

35: ~^-(CH2);—Br 8,1 605 128 / HCl C

36: F —(CH2)2—^ ^ 7,1 545 89 A

37: s , /~A —|-(CH2b-N^_____0 6,9 550 96 / HCl A

38: So 6,8 617 146 A

39: ^ ^ ^f3 cf3 5,8 663 204 B

40: <4 605 131 B

: I -JT )^N-R* R3

N° Comp.: R2 R3 plC50 MS MH+ Mp (°C) Metodo Prep.

41: -\-(CH2)2—och3 7,2 529 A

42: —^-(CH2)2——och3 *lhq^ch3 7,1 513 A

43: (CH2)2^yBr fl 7,1 605 80 C

44: och3 7,1 577 87 C

45: -^-(CH2)2—^ y-OCH3 7 577 A

46: -^-(Ch2)2—och3 7 533 250 A

47: -\-(ch2)2-^~~^—och3 *-0 6,8 517 A

N° Comp.: R2 R3 plC50 MS MH+ Mp (°C)

48: „V{CH2)2-(^yOCH3 ^(CH2)2^-o-CH2-CH3 6,7 557 102 / HCl Metodo Prep.

49: _V(CH2)2-fy-OCH3 /Cl ^-O 6,6 533 172 / HCl C

50: -\-(CH2)2—^ y~~ Br o ^—och3 6,5 605 152 A

51: -V(CH2)2-^~~y~Br -^-(ch2)2-^~^>-o-c2H5 6,3 605 96 / HCl C

52: -^-(CH2)2—^ ^—Br 0 6,2 653 120 C

53: -^-(CH2)2—y>~Br o VvA^yCN 5,6 600 C

54: —'(CH2)2^)—Br /-------OH ^~W 577 C

R1 I CO~tl

N° Comp.: R1 R2 plC50 MS MH+ Mp (°C)/ sal Metodo Prep.

56: vr JL 4„(CH2)3-^0 6,7 517 150/ oxalato B

Tabla 5

imagen27

5

Ejemplo 8: Detection sistematica in vitro de compuestos de formula (I) en cuanto a la actividad contra RSV. La protection en porcentaje contra la citopatologia causada por los virus (actividad antivmca o EC50) conseguida por los compuestos ensayados y su citotoxicidad (CC50) se calculan ambas a partir de las curvas dosis-respuesta. La selectividad del efecto antivmco se representa por el mdice de selectividad (IS), calculado dividiendo la Cc50 (dosis 10 citotoxica para el 50% de las celulas) por la eC50 (actividad antivmca para el 50% de las celulas). Las tablas en la parte experimental anterior enumeran la categoria a la que pertenece cada uno de los compuestos preparados: Los compuestos que pertenecen a la categoria de actividad “A” presentan un pEC50 (-log de EC50 cuando se expresa en unidades molares) igual a o mayor que 7. Los compuestos que pertenecen a la categoria de actividad "B" presentan un valor de pEC50 entre 6 y 7. Los compuestos que pertenecen a la categoria de actividad "C" presentan un valor de 15 pEC50 igual a o por debajo de 6.

Se usaron ensayos colorimetricos a base de tetrazolio automatizados para la determination de EC50 y CC50 de los

5

10

15

20

25

compuestos de ensayo. Se cargaron bandejas de microtttulo de plastico de 96 pozos, de fondo plano, con 180 |jl de Medio Basal de Eagle, enriquecido con FCS al 5% (0% para fLu) y tampon Hepes 20 mM. Con posterioridad, se anadieron disoluciones madre (7,8 x concentracion final de ensayo) de los compuestos en volumenes de 45 jl a una serie de pozos triplicados para permitir la evaluacion simultanea de sus efectos sobre celulas infectadas por virus y simulado. Se prepararon directamente cinco diluciones de cinco veces en las bandejas de microtttulo usando un sistema robot. Los controles de virus no tratados y los controles de celulas HeLa se incluyeron en cada ensayo. Se anadieron aproximadamente 100 TCID50 de Virus Sincicial Respiratorio a dos de las tres filas en un volumen de 50 jl. Se anadio el mismo volumen de medio a la tercera fila para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que las usadas para medir la actividad antivmca. Despues de dos horas de incubacion, se anadio una suspension (4 x 105 celulas/ml) de celulas HeLa a los pozos en un volumen de 50 jl. Se incubaron los cultivos a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5%. Siete dfas despues de infeccion se examino la citotoxicidad y la actividad antivmca de manera espectrofotometrica. A cada pozo de la bandeja de microtftulo, se anadieron 25 jl de una disolucion de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio). Se incubaron ademas las bandejas a 37 °C durante 2 horas, despues de lo cual se retiro el medio de cada copa. Se consiguio la solubilizacion de los cristales de formazan anadiendo 100 jl de 2-propanol. La disolucion completa de los cristales de formazan se obtuvo despues de que se hubieran colocado las bandejas en un agitador de placas durante 10 min. Finalmente, se leyeron las absorbancias en un fotometro controlado por ordenador de ocho canales (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se sustrajo de manera automatica de la absorbancia a 540 nm, para eliminar los efectos de absorcion no espedfica.

La proteccion en porcentaje contra citopatologfa causada por los virus (actividad antivmca o EC50) conseguida por los compuestos ensayados y sur citotoxicidad (CC50) se calcularon ambas a partir de curvas dosis-respuesta. La selectividad del efecto antivmco se representa por el mdice de selectividad (IS), calculado dividiendo la CC50 (dosis citotoxica para el 50% de las celulas) por la EC50 (actividad antivmca para el 50% de las celulas).

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la formula:

imagen1

unas sales de adicion del mismo o una forma estereoqmmicamente isomera del mismo o una forma tautomera del mismo; en la que:

cada Alq es independientemente alcanodiflo Ci-6;

Q es hidrogeno; alquilo Ci-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo Ci-6 sustituido con quinolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2 o Q es un radical de formula:

R4—Alq—n{~3------ (a)

(CH2)t

en la que t es 1,2 o 3;

R4 es amino, mono- o di(alquil Ci-6)amino;

R1 es quinolinilo;

R2 es Ar2, -CO-Ar2, morfolinilo o quinolinilo;

donde Q es distinto de hidrogeno, R3 es hidrogeno o donde Q es hidrogeno, R3 es un radical de formula:

imagen2

R6 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, Ar2alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquil C1-6oxi)-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono- y di(alquil C1-6)amino-alquilo C1-6, carboxilalquilo C1-6, alquil C1-6oxicarbonilalquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, mono-y di(alquil C1-6)aminocarbonilalquilo C1-6;

R7, R8, R9 independientemente cada uno se seleccionan de: halo, ciano, alquilo C1-6, Ar1-alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cianoalquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cianoalquinilo C2-6, Ar1, R10a-O-, R10a-S-, - N(R5aR5b), polihaloalquilo C1-6, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-alquilo C1-6, R10a-O-C(=O)-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-C(=O)-alquilo C1-6, R10a-C(=O)-NR5b-, R10b-C(=O)-O-, R10b-C(=O)-O- alquilo C1-6y R8y/o R9 pueden ser tambien hidrogeno;

cada R5ay R5b independientemente entre si son hidrogeno o alquilo C1-6;

R10a es hidrogeno, alquilo C1-6 o Ar1alquilo C1-6;

R10b es alquilo C1-6 o Ar1alquilo C1-6;

5

10

15

20

25

30

35

40

Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 6 4 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6 y alquil C1-6oxi;

Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 6 4 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, hidroxi, alquilo C1-6, ciano, nitro, hidroxialquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquil C1-6oxi, hidroxialquil C1-6oxi, alquil Ci-6oxicarbonilo, Ar1 y Ar1O.
2. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que Q es hidr6geno; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo Ci-6 sustituido con quinolinilo, morfolinilo o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2 o Q es un radical de f6rmula:

imagen3

en la que t es 2; R4 es amino, mono- o di(alquil C1-6)amino.
3. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que Q es hidr6geno.
4. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que Q es alquilo C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo C1-6 sustituido con quinolinilo, morfolinilo o con pirrolidinonilo;

Q es -CO-Ar2 o

Q es un radical de f6rmula (a) en la que t es 2; R4 es amino, mono- o di(alquil C1-6)-amino.
5. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que R3 es un radical de f6rmula (b) en la que:

R6 se selecciona de hidr6geno, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6y aminocarbonilalquilo C1-6;

R7, R8, R9 independientemente entre si se seleccionan de: halo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, R10a-O-, - N(R5aR5b), R10a-O-alquilo C1-6, N(R5aR5b)-alquilo C1-6, R10a-O-C(=O)-alquilo C1-6, R10b-C(=O)-O-alquilo C1-6 y R8y/o R9pueden ser tambien hidr6geno;

R5a y R5b son hidr6geno;

R10a es hidr6geno o alquilo C1-6;

R10b es alquilo C1-6.
6. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que R3 es hidr6geno o un radical de f6rmula

(b) en la que:

R6 es hidr6geno;

R7, R8, R9 independientemente entre s^ se seleccionan de alquilo C1-6, R10a-O-alquilo C1-6 y R8 y/o R9 pueden ser tambien hidr6geno;

R5a y R5b son hidr6geno;

R10a es hidr6geno o alquilo C1-6.
7. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en el que R3 es hidr6geno.
8. Un compuesto segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, para uso como una medicina.
9. Una composici6n farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto qmmico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, comprendiendo dicho procedimiento: (a)

(a) N-alquilar un bencimidazol (II) con un agente alquilante (III) como se indica en lmeas generales en el

siguiente esquema de reaccion:

imagen4

5 en el que en este y los siguientes esquemas de reaccion Q, Alq, R1, R2, R3, R4 tienen los significados

definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y W representa un grupo saliente;

(b) N-Alquilar o N-acilar (donde Q es Ar2-CO-) un bencimidazol (IV) con un agente de alquilacion o acilacion (V) como se indica en lmeas generales en el siguiente esquema de reaccion:

imagen5

(c) preparar compuestos de formula (I) en la que R3 es un radical (b) en la que el grupo Alq es metileno, compuestos que se pueden representar por la formula (I-a) por reduccion de los compuestos intermedios de la formula (VI) en la que R11 es alquilo C1-6 por una reaccion de reduccion, a los compuestos intermedios (VII) con un grupo hidroximetileno y oxidar el ultimo grupo a un grupo aldehido (compuestos intermedios 15 VIII) con un oxidante suave, que se puede derivatizar ademas con aminas a los compuestos de formula (I-

a):

imagen6

(d) preparar compuestos de formula (I) en la que Q es un radical (a), compuestos que se pueden representar por la formula (I-b) N-alquilando compuestos intermedios de la formula (IX) con un agente reaccionante R4-Alq-W:

imagen7

(e) convertir compuestos de formula (I) entre si siguiendo reacciones de transformacion de grupos funcionales conocidas en la tecnica.

10