BRPI0606278B1 - Aminas de 1,3-diidro-benzimidazol-2-ilideno como inibidores de replicação de vírus sincicial respiratório, seu processo de preparação e composição farmacêutica - Google Patents

Aminas de 1,3-diidro-benzimidazol-2-ilideno como inibidores de replicação de vírus sincicial respiratório, seu processo de preparação e composição farmacêutica Download PDF

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Jean-François Bonfanti
Jéröme Michel Claude Fortin
Ismet Dorange
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Janssen Sciences Ireland Uc
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Abstract

aminas de 1,3-diidro-benzimidazol-2-ilideno como inibidores de replicação de vírus sincicial respiratório. a presente invenção refere-se a novos derivados de amina de 1 ,3-diidro-benzimidazol-2-ilideno de fórmula (i) os sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas em que cada aik é c 1-6 alcanodiila; q é hidrogénio; c 1-6 alquila substituida com um ou dois radicais ar²; c 1-6 alquila substituida com quinolinila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou com pirrolidinonila; -co-ar²; ou q é um radical de fórmula em que t é 1, 2 ou 3; r^ 4^ é amina, mono ou di(c 1-6 alquil)amino; r¹ é ar², -co-ar² ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico que pode opcionalmente ser substituído; r² é como r¹ e adicionalmente pode ser hidrogênio; onde q é diferente de hidrogênio, r³ é hidrogênio; e onde q é diferente de hidrogênio, r³ e um radical: (b) em que r^ 6^ é hidrogênio, c~ 1-6~ alquila, c 1-6 alquila substituida; r^ 7^, r^ 8^, r^ 9^ são halo, ciano, c 1-6 alquila, c 1-6 alquila substituida, c~ 2-6~ alquenila, cianoc~ 2-6~ alquenila, c 26 alquinila, cianoc 2-6~ alquinila, ar¹, r^ 10a^-o-, r^ 10a^-s-, -n(r^ 5a^r^ 5b^), r^ 10a^-o-c(=o)-, n(r^ 5a^r^ 5b^)-c(=o)-, r^ 10a^- c(=o)-nr^ 5b^-, r^ 10b^-c(=o)-o-; e r^ 8^ e/ou r^ 9^ podem também ser hidrogênio; que são inibidores de rsv. composições contendo estes compostos e processos para preparar estes compostos e composições.

Description

AMINAS DE 1,3-DIIDRO-BENZIMIDAZOL-2-ILIDENO COMO INIBIDORES DE REPLICAÇÃO DE VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[0001] A presente invenção refere-se a derivados de amina de 1,3-diidro-benzimidazol-2-ilideno tendo atividade inibidora sobre a replicação do vírus sincicial respiratório (RSV), a preparação destes e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos como ingrediente ativo.
[0002] O RSV humano ou Vírus Sincicial Respiratório é um vírus de RNA grande, membro da família de Paramyxoviridae, subfamília pneumoviridade juntamente com o vírus RSV bovino. O RSV humano é responsável por um espectro de doenças do trato respiratório em pessoas de todas as idades em todo o mundo. Ele é a principal causa de enfermidade do trato respiratório inferior durante a infância ("infancy" and childhood"). Mais de metade de todas as crianças enfrentam o RSV em seus primeiros anos de vida, e quase todos dentro de seus dois primeiros anos. A infecção em crianças pequenas pode causar dano ao pulmão que persiste durante anos e pode contribuir para doença de pulmão crônica em vida tardia (respiração difícil crônica, asma). Crianças mais velhas e adultos freqüentemente sofrem de um resfriado comum (ruim) na infecção por RSV. Em idosos, a suscetibilidade novamente aumenta, e o RSV tem sido implicado em diversas explosões de pneumonia no idoso, resultando em significante mortalidade.
[0003] A infecção com um vírus de um determinado subgrupo não protege contra uma subsequente infecção com um RSV isolado do mesmo subgrupo na seguinte estação de inverso. A reinfecção com RSV é desse modo comum, a despeito da existência de apenas dois subtipos, A e B.
[0004] Atualmente apenas três fármacos foram aprovados para uso contra a infecção por RSV. Um primeiro deles é a ribavirina, um análogo de nucleosídeo, que fornece um tratamento por aerossol para séria infecção por RSV em crianças hospitalizadas. A rotina de administração de aerossol, a toxicidade (risco de teratogenicidade), o custo e a eficácia altamente variável limitam seu uso. Os outros dois fármacos, RespiGam® e palivizumab, imunoestimulantes de anticorpo policlonal e monoclonal, destinam-se a ser usados de um modo preventivo.
[0005] Outras tentativas de desenvolver uma vacina de RSV segura e eficaz fracassaram todas até agora. As vacinas inativas não protegeram contra a doença, e de fato em alguns casos realçaram a doença durante a infecção subseqüente. As vacinas atenuadas de vida têm sido testadas com sucesso limitado. Claramente existe uma necessidade de fármacos não tóxicos eficazes e fáceis de administrar contra a replicação de RSV.
[0006] Os WO-01/00615, WO-01/00611 e WO-01/00612 descrevem uma série de derivados de benzimidazol tendo propriedades inibidoras de RSV. A presente invenção tem o objetivo de fornecer outros compostos inibidores de RSV que são derivados de amina de 1,3-diidro-benzimidazol-2-ilideno, estruturalmente não relacionados a estes compostos da técnica anterior.
[0007] A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de RSV, que podem ser representados pela fórmula (I)
Figure img0001
a sais de adição destes; e às formas estereoquimicamente isoméricas destes; em que
cada Alk independentemente é C1-6 alcanodiila;
Q é hidrogênio; C1-6 alquila substituída com um ou dois radicais de Ar2; C1-6 alquila substituída com quinolinila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou com pirrolidinonila; -CO-Ar2; ou Q é um radical de fórmula
Figure img0002
em que t é 1,2 ou 3;
R4 é amino, mono ou di(C1-6alquil)amino;
R1 é Ar2, -CO-Ar2 ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico selecionado de piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila,
imidazo[1,2-a]piridinila e 2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridila; em que cada dos referidos heterociclos monocíclicos ou bicíclicos podem opcionalmente ser substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente, selecionado do grupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, carboxila, C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, C1-6 alquiltio, C1-6alquilóxiC1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, mono ou di(C1-6 alquil)amino, mono ou di(C1-6 alquil)aminoC1-6alquila, polihaloC1-6alquila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquil-oxicarbonila e -C(=O)-
NR5aR5b;
R2 independentemente, tem os mesmos significados de R1 e adicionalmente pode ser hidrogênio;
onde Q é diferente de hidrogênio, R3 é hidrogênio; ou onde Q é hidrogênio, R3 é um radical de fórmula:
Figure img0003
em que
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, Ar2C1-6 alquila, hidróxiC1-6alquila, (C1-6alquilóxi)-C1-6alquila, aminoC1-6alquila, mono e di(C1-6alquil)amino-C1-6alquila, carboxilC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquila, aminocarbonilC1-6alquila, mono e di(C1-6alquil)aminocarbonilCi-6alquila;
R7, R8, R9 cada qual independentemente, é selecionado de halo, ciano, C1-6 alquila, Ar1-C1-6alquila, cianoC1-6alquila, C2-6 alquenila, cianoC2-6alquenila, C2-6 alquinila, cianoC2-6alquinila, Ar1, R10a-O-, R10a-S-, -N(R5aR5b), polihaloC1-6alquila, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-C1-6alquila, N(R5aR5b)-C1-6alquila, R10a-O-C(=O)-C1-6alquila, N(R5aR5b)-C(=O)-C1-6alquila, R10a-C(=O)-NR5b-, R10b-C(=O)-O-, R10b-C(=O)-O-C1-6alquila; e R8 e/ou R9 podem também ser hidrogênio; cada R5a e R5b independentemente um do outro é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R10a é hidrogênio, C1-6 alquila ou Ar1C1-6alquila;
R10b é C1-6 alquila ou Ar1C1-6alquila;
Ar1 é fenila ou fenila substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6 alquila, hidróxiC1-6alquila, polihaloC1-6alquila e C1-6 alquilóxi;
Ar2 é fenila ou fenila substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6 alquila, ciano, nitro, hidróxiC1-6alquila, polihaloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, hidróxiC1-6alquilóxi, C1-6alquiloxicarbonila, Ar1 e Ar1O.
[0008] Como empregado anteriormente ou posteriormente "C1-4 alquila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como metila, etila, 1 -propila, 2-propila, 1-butila, 2- butila, 2-metil-propila, t.butila; "C1-6 alquila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como o grupo definido por C1-4 alquila e 1 -pentila, 2-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3- hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e os similares; "C1-2 alquila" define metila ou etila. Preferido entre C1-6 alquila são C1-4alquila e C1-2 alquila.
[0009] O termo "C3-6 alquenila" empregado aqui como um grupo ou parte de um grupo é entendido compreender radicais de hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação dupla, e preferivelmente tendo uma ligação dupla, e de 3 a 6 átomos de carbono tais como 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-metil- 1-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-pentenila, 1,2-dimetil-1-butenila e os similares. O termo "C2-6alquenila" empregado aqui como um grupo ou parte de um grupo é entendido compreender grupos de C3-6 alquenila e etileno(ou vinila). O termo 'C3-6 alquinila' define radicais de hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada tendo uma ligação tripla e de 3 a 6 átomos de carbono tais como propenila, butin-1-ila, butin-2-ila, pentin-1-ila, pentin-2-ila, hexin-1-ila, hexin-2-ila, hexin-3-ila, 2-metilbutin-1-ila, e os similares. O termo "C2-6alquinila" empregado aqui como um grupo ou parte de um grupo é entendido compreender grupos de C3-6alquinila e etinila.
[00010] C1-4 alcanodiila define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear e ramificada bivalentes tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiila (etileno), 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila e os similares C1-6 alcanodiila é entendido incluir C1-4 alcanodiila e o maior homólogo deste tendo de 5 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e os similares. Preferido entre C1-6alcanodiila é C1-4 alcanodiila.
[00011] Como empregado anteriormente, o termo (=O) forma uma porção de carbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma porção de sulfóxido quando ligado a um átomo de enxofre e uma porção de sulfonila quando dois de seus referidos termos são ligados a um átomo de enxofre.
[00012] Os termos carboxila, carbóxi ou hidroxicarbonila referem-se a um grupo -COOH.
[00013] O termo halo é genérico ao flúor, cloro, bromo e iodo.
[00014] Como empregado nos anteriores e posteriormente, "polihaloC1-6alquila" como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo em polihaloC1-6alquilóxi, é definido como C1-6alquila substituída por mono ou polihalo, em particular C1-6 alquila substituída com até um, dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tal como metila ou etila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila. São também incluídos grupos de perfluoroC1-6alquila, que são grupos de C1-6 alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo pentafluoroetila. No caso em que mais do que um átomo de halogênio é ligado a um grupo alquila dentro da definição de polihaloC1-4alquila, os átomos de halogênio podem ser os mesmos ou diferentes.
[00015] Um grupo hidróxiC1-6alquila ou aminoC1-6alquila quando substituído sobre um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio preferivelmente é um grupo hidróxiC2-6alquila em que o grupo hidróxi e o oxigênio ou nitrogênio são separados por pelo menos dois átomos de carbono ou um grupo aminoC2-6alquila em que o grupo amino e o átomo de nitrogênio são separados por pelo menos dois átomos de carbono. Preferidos entre os grupos de (C1-6alquilóxi)C1-6alquila ou mono ou di(C1-6alquil)-amino-C1-6alquila, quando substituídos sobre um átomo de nitrogênio são os grupos de (C1-6alquilóxi)-C2-6alquila ou mono ou di(C1-6alquil)amino-C2-6alquila em que o grupo C1-6alquilóxi e o átomo de nitrogênio e o grupo mono ou di(C1-6alquil)amino e o átomo de nitrogênio é separado por pelo menos dois átomos de carbono.
[00016] Deve-se observar que posições de radical em qualquer porção molecular empregadas nas definições podem estar em qualquer lugar sobre tal porção contanto que ela seja quimicamente estável.
[00017] Radicais empregados nas definições das variáveis incluem todos os isômeros possíveis a menos que de outra maneira indicado. Por exemplo piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1 -pentila, 2-pentila e 3-pentila.
[00018] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer porção, cada definição é independente.
[00019] Quando empregado posteriormente, o termo "compostos de fórmula (I)", ou "os presentes compostos" ou termo similar é entendido incluir os compostos de fórmula (I), os sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas.
[00020] Será apreciado que alguns dos compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.
[00021] O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como empregado anteriormente define todos os possíveis compostos preparados dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações porém tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são alternáveis, cujos compostos de fórmula (I) podem possuir.
[00022] A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis cujo referido composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos diastereômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção ambas em forma pura ou em mistura uma com a outra são pretendidas serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
[00023] Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários como mencionadas aqui são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo 'estereoisomericamente pura' refere-se aos compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros possíveis isômeros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é 100% de um isômero e nada do outro), mais em particular, compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos 'enantiomericamente pura' e 'diastereomericamente pura' devem ser entendidos de uma meneira similar, porém levando em consideração o excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.
[00024] Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados um do outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos ou bases opcionalmente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido sulfônico de cânfora. Alternativamente, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas empregando-se fases estacionárias quirais. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação encontra-se estereoespecificamente. Preferivelmente, se um estereoisômero específico é desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos vantajosamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
[00025] Os racematos diastereoméricos de fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos de separação física apropriados que podem vantajosamente ser empregados são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo cromatografia de coluna.
[00026] Para alguns dos compostos de fórmula (I), e os intermediários empregados na preparação destes, a configuração estereoquímica absoluta pode não ter sido esperimentalmente determinada. Uma pessoa versada na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta de tais compostos empregando métodos conhecidos na técnica tal como, por exemplo, difração de raio-X.
[00027] A presente invenção é também destinada incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico porém números de massa diferentes. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C- 13 e C- 14.
[00028] Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais de ácidos e bases, que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, serem farmaceuticamente aceitáveis ou não são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
[00029] Os sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis como mencionados anteriormente são entendidos compreender as formas de sais de adição de ácido e base não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos por tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e os similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, lático, pirúvico, oxálico (isto é etanodióico), malônico, succínico (isto é ácido butano-dióico), maléico, fumárico, málico (isto é ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e os similares.
[00030] Ao contrário as referidas formas de sal podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
[00031] Os compostos de fórmula (I) contendo um próton acídico podem também ser convertidos em suas formas de sal de adição de amina ou metal não tóxico por tratamento com bases orgânica e inorgânica apropriadas. As formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal de álcali e alcalino terroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e os similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e os similares.
[00032] O termo sal de adição como empregado anteriormente também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) bem como os sais destes, são capazes de formar. Tais solvatos são por exemplo hidratos, alcoolatos e os similares.
[00033] O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos similares tais como "compostos da invenção" e os similares, é entendido também compreender quaisquer pró-fármacos que os compostos de fórmula (I) podem formar. O termo "pró-fármaco" como empregado aqui é entendido compreender quaisquer derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, amidas e fosfatos, tal que o produto de biotransformação in vivo resultante do derivado é o fármaco ativo como definido nos compostos de fórmula (I). A referência por Goodman e Gilman (The Pharmacological Basis of Terapêuticos, 8a edição, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) descrevendo os pró-fármacos geralmente é pelo presente incorporado. Os pró-fármacos preferivelmente têm excelente solubilidade aquosa, biodisponibilidade aumentada e são facilmente metabolizados nos inibidores ativos in vivo. Os pró-fármacos de um composto da presente invenção podem ser preparados modificando-se os grupos funcionais presentes no composto de modo que as modificações sejam clivadas, ou por manipulação de rotina ou in vivo, para o composto origem.
[00034] São preferidos os pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitáveis que são hidrolisáveis in vivo e são derivados daqueles compostos de fórmula (I) tendo um grupo hidróxi ou carboxila. Um éster hidrolisável in vivo é um éster, que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool origem. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de C1-6 alcoximetila, por exemplo, ésteres de metóxi-metila, C1-6 alcanoiloximetila, por exemplo, ésteres de pivaloiloximetila, ftalidila, ésteres de C3-7cicloalcoxicarbonilóxiC1-6alquila, por exemplo, ésteres de 1-cicloexilcarbonil-oxietila; 1,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo, ésteres de 5-metil-1,3-dioxolen-2-apenas-metila; e C1-6 alcoxicarboniloxietila, por exemplo, 1-metoxicarbonil-oxietila que pode ser formado em qualquer grupo carbóxi nos compostos desta invenção.
[00035] Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo do esgotamento de éster fornece o grupo hidróxi origem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetóxi-metóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de grupos formadores de éster hidrolisáveis in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e fenilacetila e benzoíla substituída, alcoxicarbonila (para fornecer ésteres de carbonato de alquila), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para fornecer carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados por um átomo de nitrogênio de anel por meio de um grupo metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoíla. Ésteres de alcanoíla por exemplo são quaisquer ésteres de C1-30 alcanoíla, em particular ésteres de C8-30 alcanoíla, mais em particular ésteres de C10-24 alcanoíla, mais em particular ésteres de C16-20 alcanoíla, em que a parte de alquila pode ter uma ou mais ligações duplas. Exemplos de ésteres de alcanoíla são decanoato, palmitato e estearato.
[00036] O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos similares tais como "compostos da invenção" e os similares, é entendido também compreender quaisquer metabolitos que são formados in vivo na administração do fármaco. Alguns exemplos de metabolitos em concordância com a invenção incluem, porém não estão limitados a, (a) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo metila, um derivado de hidroximetila deste; (b) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo alcóxi, um derivado de hidróxi deste; (c) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amino terciário, um derivado de amino secundário deste; (d) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amino secundário, um derivado primário deste; (e) onde o composto de fórmula (I) contém uma porção de fenila, um derivado de fenol deste; e (f) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico deste.
[00037] O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos similares tais como "compostos da invenção" e os similares, é entendido também compreender quaisquer formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I), que sãos compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio são oxidados para a forma de N-óxido.
[00038] Os compostos de fórmula (I) podem ter propriedades de formação de complexo e/ou quelação, metal de ligação e portanto podem existir como complexos de metal ou quelatos de metal. Tais derivados de complexo de metal dos compostos de fórmula (I) são entendidos estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[00039] Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir em sua forma tautomérica. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima destinam ser incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[00040] Diversos subgrupos de compostos de fórmula (I) são especificados a seguir por definições restritas dos vários radicais nos compostos de fórmula (I). Estes subgrupos entretanto são também entendidos compreender aqueles com qualquer permutação das definições restritas mencionadas posteriormente.
[00041] Os subgrupos I dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, em que
  • (a) um ou mais dos radicais Alk é C1-4 alcanodiila;
  • (b) em que um ou mais dos radicais Alk é C1-2 alcanodiila;
  • (c) em que um ou mais dos radicais Alk é metileno; ou
  • (d) em que todos os radicais Alk são metileno.
[00042] Os subgrupos II dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, tais como os subgrupos I mencionados acima, em que
  • (a) Q é C1-6 alquila substituída com um ou dois radicais Ar2; C1-6 alquila substituída com quinolinila, morfolinila ou com pirrolidinonila; -CO-Ar2; ou Q é um radical de fórmula
Figure img0004
em que t é 2; R4 é amino, mono ou di(C1-6 alquil)amino.
  • (b) Q é C1-6 alquila substituída com um ou dois radicais Ar2; C1-6 alquila substituída com quinolinila, morfolinila ou com pirrolidinonila;
  • (c) Q é -CO-Ar2; ou
  • (d) Q é um radical de fórmula (a) em que t é 2; R4 é amino, mono ou di(C1-6 alquil)amino.
  • (e) Q é hidrogênio.
[00043] Os subgrupos III dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, tais como os subgrupos I e II mencionados acima, em que
  • (a) R1 e/ou R2 são Ar2, -CO-Ar2 ou um heterociclo selecionado de piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila em que cada dos referidos heterociclos pode opcionalmente ser substituído com 1, 2, ou 3 substituintes cada qual independentemente, selecionado de halo, hidróxi, amino, ciano, carboxila, C1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, C1-6alquilóxiC1-6alquila, hidróxiC1-6 alquila, mono ou di(C1-6 alquil)amino; ou em que
  • (b) R1 e/ou R2 são Ar2, -CO-Ar2, ou um heterociclo selecionado de morfolinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, tiazolila, oxazolila, imidazolila e quinolinila; em que cada dos referidos heterociclos pode opcionalmente ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente, selecionado de halo, hidróxi, amino, ciano, C1-6 alquila e C1-6 alquilóxi; ou em que
  • (c) R1 e/ou R2 são Ar2, -CO-Ar2, morfolinila, piridila ou quinolinila; em que cada dos referidos heterociclos pode opcionalmente ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente, selecionado de hidróxi e C1-6 alquila; ou em que
  • (d) R1 e/ou R2 são Ar2, -CO-Ar2, morfolinila ou quinolinila.
[00044] Os subgrupos IV dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, tais como os subgrupos I, II e III mencionados acima, em que R2 é hidrogênio.
[00045] Os subgrupos V dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, tais como os subgrupos I, II, III e IV mencionados acima, em que
  • (a) R3 é hidrogênio e Q é diferente de hidrogênio;
  • (b) R3 é um radical de fórmula:
Figure img0005
em que
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, Ar2C1-6 alquila, hidróxiC1-6 alquila, (C1-6 alquilóxi)C1-6 alquila, aminoC1-6 alquila, carboxilC1-6 alquila, aminocarbonil-C1-6 alquila;
R7, R8, R9 independentemente, um do outro são selecionados de halo, ciano, C1-6 alquila, cianoC1-6 alquila, R10a-O-, -N(R5aR5b), trifluorometila, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-C1-6 alquila, N(R5aR5b)-C1-6 alquila, R10a-O-C(=O)-C1-6 alquila, N(R5aR5b)-C(=O)-C1-6 alquila, R10b-C(=O)-O-, R10b-C(=O)-O-C1-6 alquila; e R8 e/ou R9 podem também ser hidrogênio; cada R5a e R5b independentemente, um do outro é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R10a é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R10b é C1-6 alquila; ou em que
(c) R3 é um radical de fórmula (b) em que
R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, hidróxiC1-6 alquila, aminoC1-6 alquila, carboxilC1-6 alquila e aminocarbonilC1-6 alquila;
R7, R8, R9 independentemente, um do outro são selecionados de halo, ciano, C1-6 alquila, cianoC1-6 alquila, R10a-O-, -N(R5aR5b), R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-C1-6 alquila,N(R5aR5b)-C1-6 alquila, R10a-O-C(=O)-C1-6 alquila,
N(R5aR5b)-C(=O)-C1-6 alquila, R10b-C(=O)-O-C1-6 alquila; e R8 e/ou R9 podem também ser hidrogênio;
cada R5a e R5b independentemente, um do outro é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R10a é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R10b é C1-6 alquila; ou
(d) R3 é um radical de fórmula (b) em que
R6 é selecionado de hidrogênio, hidróxiC1-6 alquila, aminoC1-6 alquila e amino-carbonilC1-6 alquila;
R7, R8, R9 independentemente, um do outro são selecionados de halo, C1-6 alquila, cianoC1-6 alquila, R10a-O, -N(R5aR5b), R10a-O-C1-6 alquila, N(R5aR5b)-C1-6 alquila,
R10a-O-C(=O)-C1-6 alquila, R10b-C(=O)-O-C1-6 alquila; e R8 e/ou R9 podem também ser hidrogênio; R5a e R5b são hidrogênio;
R10a é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R10b é C1-6 alquila; ou
(e) R3 é um radical de fórmula (b) em que
R6 é hidrogênio;
R7, R8, R9 independentemente, um do outro são selecionados de C1-6 alquila, R10a-O-C1-6 alquila, e R8 e/ou R9 podem também ser hidrogênio;
R5a e R5b são hidrogênio;
R10a é hidrogênio ou C1-6 alquila; e onde em caso de restrições (b), (c) e (d), Q é hidrogênio.
[00046] Os subgrupos VI dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, tais como os subgrupos I, II, III, IV e V mencionados acima, em que Ar1 é fenila ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, hidróxi, C1-6 alquila, hidróxiC1-6 alquila, CF3 e C1-6 alquilóxi;
[00047] Os subgrupos VII dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, tais como os subgrupos I, II, III, IV, V e VI mencionados acima, em que Ar2 é fenila ou fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halo, hidróxi, C1-6 alquila, ciano, nitro, hidroxil-C1-6 alquila, CF3, C1-6 alquilóxi, hidróxiC1-6 alquilóxi, C1-6 alquiloxicarbonila, fenila e fenóxi.
[00048] Os compostos preferidos são quaisquer dos compostos listados nas tabelas 1 e 2, mais em particular os compostos números 1-7, 57.
[00049] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por N-alquilação ou em alguns casos por reações de N-acilação, como delineados nos seguintes esquemas de reação em que Q, Alk, R1, R2, R3, R4 têm os significados especificados em relação aos compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I). W representa um grupo de partida tais como tosila, mesila, halo, em particular cloro ou bromo. Estas reações de N-alquilação são tipicamente conduzidas em um solvente adequado tal como um éter, por exemplo, THF, dioxano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano, CHCl3, tolueno, um solvente aprótico polar tais como DMF, DMSO, DMA, HMPT, NMP, acetonitrila e os similares. Uma base pode ser adicionada para captar o ácido que é liberado durante a reação, por exemplo, um carbonato de metal de álcali ou carbonato de hidrogênio, uma trialquilamina tal como trietilamina, ou, se desejado, bases mais fortes tais como hidretos de metal de álcali, por exemplo, NaH. Se desejado, certos catalisadores tais como sais de iodeto (por exemplo KI) podem ser adicionados.
[00050] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por N-alquilação de um benzimidazol (II) com um agente de alquilação (III) como delineado no seguinte esquema de reação.
Figure img0006
[00051] Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados por N-alquilação ou N-acilação (onde Q é Ar2-CO-) de um benzimidazol (IV) com uma alquilação ou agente de acilação (V) como delineado no seguinte esquema de reação.
Figure img0007
[00052] Os compostos de fórmula (I) em que R3 é um radical (b) em que o grupo Alk é metileno, cujos compostos que podem ser representados pela fórmula (I-a) podem ser preparados começando por intermediários de fórmula (VI) em que R11 é C1-6 alquila, em particular metila ou etila, por uma reação de redução, por exemplo, com LiAlH4, para intermediários (VII) tendo um grupo hidroximetileno. O último grupo pode ser oxidado para um grupo aldeído (intermediários VIII) com um oxidante suave, por exemplo, com MnO2, que pode também ser derivado com aminas, por exemplo, com um processo de aminação redutiva, para os compostos de fórmula (I-a) desejados.
Figure img0008
[00053] Os compostos de fórmula (I) em que Q é um radical (a), cujos compostos que podem ser representados pela fórmula (I-b) podem ser preparados por intermediários de N-alquilação de fórmula (IX) com um reagente R4-Alk-W usando as mesmas condições de reação como descrito acima para as reações de N-alquilação.
Figure img0009
[00054] Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um no outro, seguindo as reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técnica, compreendendo aqueles descritos posteriormente.
[00055] Grupos nitro podem ser reduzidos para grupos amina, que subseqüentemente podem ser alquilados para grupos mono ou dialquilamino, ou acilados para grupos arilcarbonilamino ou alquilcarbonil-amino e os similares. Grupos ciano podem ser reduzidos para grupos aminometileno, que similarmente podem ser derivatizados.
[00056] Diversos intermediários empregados para preparar os compostos de fórmula (I) são compostos conhecidos ou são análogos de compostos conhecidos que podem ser preparados seguindo modificações de metodologias conhecidas na técnica facilmente acessíveis pela pessoa experiente. Diversas preparações de intermediários são dadas a seguir em maiores detalhes. Nos seguintes esquemas de reação os radicais Q, R1, R2, R3 têm os significados especificados em relação aos compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I). W representa um grupo de saída tais como tosila, mesila, halo, em particular cloro ou bromo.
[00057] Intermediários de fórmula (II) podem ser preparados como delineado no seguinte esquema:
Figure img0010
[00058] Em uma primeira etapa, um diaminobenzeno (X) é ciclizado com uréia em um solvente adequado, por exemplo, xileno, para produzir um benzimidazolona (XI). O último é convertido para um derivado de benzimidazol (XII) em que W é um grupo de saída como especificado acima, em particular por reação de (XI) com um agente de halogenação adequado, por exemplo, POCl3, e o intermediário resultante (XIII) é reagido com um derivado de amina Q-NH2 para obter intermediários de fórmula (II). O último pode alternativamente ser preparado como segue:
Figure img0011
[00059] Os intermediários (XII) são reagidos com um derivado de amina Q-NH2 para obter intermediários de fórmula (XIV), que por sua vez são reagidos com um reagente W-Alk-R2 desse modo obtidos os intermediários (II).
[00060] Intermediários de fórmula (IV) podem ser preparados como delineado no seguinte esquema:
Figure img0012
[00061] Primeiro os derivados de 2-aminobenzimidazol (XV) são N-alquilados com um reagente W-Alk-R2, desse modo produzindo intermediários (XVI), que são subseqüentemente alquilados para produzir os intermediários de fórmula (IV) desejados. As reações de N-alquilação podem ser conduzidas seguindo os mesmos procedimentos como descritos acima para as alquilações de (II) ou (IV) para obter compostos (I). Os intermediários (XVI) também podem ser preparados primeiro alquilando os intermediários (X) para obter os intermediários (XVII) que são ciclizados com brometo de cianogênio para intermediários (XVI):
Figure img0013
[00062] Os intermediários de fórmula (VI) podem ser preparados como segue:
Figure img0014
Figure img0015
[00063] O derivado de nitrobenzeno (XVIII) é reagido com R2-Alk-NH2 para intermediário (XIX) em que o grupo nitro é reduzido, por exemplo, com níquel Raney para produzir os intermediários (XX) que são ciclizados com brometos de cianogênios para o 2-aminobenzimidazóis (XXI). Os últimos são por sua vez N-alquilados desse modo obtendo intermediários (VI).
[00064] Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes seguindo os procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo-se o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal de álcali ou metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos de tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóico, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t.butila. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e os similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarboneto halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
[00065] Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos físicos tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e os similares.
[00066] Os compostos de fórmula (I) como preparados nos processos descritos anteriormente são geralmente misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados um do outro seguindo os procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I) que são suficientemente básicos ou acídicos podem ser convertidos nas formas de sal diastereoméricas correspondentes por reação com um ácido quiral adequado, respectivamente base quiral. As referidas formas de sal diastereoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização funcional ou seletiva e os enantiômeros são liberados delas por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as formas enantiomérica dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida empregando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente se um estereoisômero específico é desejado, o referido composto será sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos vantajosamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
[00067] Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais. Infecções virais tratáveis empregando-se os compostos e métodos da presente invenção, incluem aquelas infecções trazidas por orto e paramixoviroses e em particular por vírus sincicial respiratório humano e bovino (RSV). Diversos compostos desta invenção são também ativos contra linhagens mutadas de RSV. Adicionalmente, os compostos da invenção mostram um perfil farmacocinético favorável e têm propriedades atrativas em termos de biodisponibilidade, incluindo uma meia-vida aceitável, AUC e valores de pico e sem fenômenos desfavoráveis tais como início rápido insuficiente e retenção de tecido.
[00068] A atividade antiviral in vitro contra RSV dos presentes compostos foi testada em um teste como descrito na parte experimental da descrição, e pode também ser demonstrada em um ensaio de redução de produção de vírus. A atividade antiviral in vivo contra RSV dos presentes compostos pode ser demonstrada em um modelo de teste empregando-se ratos de algodão como descrito em Wyde e outros (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
[00069] Devido as suas propriedades antivirais, particularmente suas propriedades anti-RSV, os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste, os sais de adição ou formas estereoquimicamente isoméricas destes são úteis no tratamento de indivíduos experimentando uma infecção viral, particularmente uma infecção por RSV, e para a profilaxia destas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com viroses, em particular o vírus sincicial respiratório.
[00070] Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo destes podem portanto ser usados como medicamentos. O referido uso como um medicamento ou método de tratamento, compreende uma administração sistêmica a pacientes com infecção viral ou a pacientes suscetíveis a infecções virais de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas com a infecção viral, em particular a infecção por RSV.
[00071] A presente invenção também refere-se ao uso dos presentes compostos ou qualquer subgrupo destes na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particularmente infecção por RSV.
[00072] Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo destes podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para os propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição ou complexo de metal, como o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração oral, retal, percutaneamente, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os similares no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os similares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas, em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo geralmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma solução de mistura de solução salina e glicose. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas, caso em que veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e os similares podem ser empregados. São também incluídas preparações de forma sólida que destinam-se a ser convertidas, imediatamente antes do uso, para preparações de forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de realce de penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não apresentam um significante efeito deletério sobre a pele.
[00073] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por meio de insuflação ou inalação oral por meio de métodos e formulações empregadas na técnica para administração através deste meio. Desse modo, em geral os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco, dando-se preferência a solução. Qualquer sistema desenvolvido para a liberação de soluções, suspensões ou pós secos por meio de insuflação ou inalação oral é adequado para a administração dos presentes compostos.
[00074] Desse modo, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insuflação através da boca compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administrados por meio de inalação de uma solução em doses nebulizadas ou aerossolizadas.
[00075] É especialmente vantajoso para formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas em forma de dosagem única por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem única como empregada aqui refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagens únicas são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, wafers, soluções injetáveis ou suspensões e os similares, e múltiplos segregados destes.
[00076] Em geral contempla-se que uma quantidade diária antiviralmente eficaz seja de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg em peso corporal, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg em peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante todo o dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagens únicas, por exemplo, contendo de 1 a 1000 mg, e em particular de 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem única.
[00077] A dosagem exata e freqüência de administração depende do composto particular de fórmula (I) empregado, a condição particular que está sendo tratada, a severidade da condição que está sendo tratada, a idade, peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem-conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está prescrevendo os compostos da presente invenção. As faixas de quantidades diárias eficazes mencionadas anteriormente são portanto apenas orientações.
[00078] Além disso, a combinação de outro agente antiviral e um composto de fórmula (I) podem ser empregados como um medicamento. Desse modo, a presente invenção também refere-se a um produto contendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) outro composto antiviral, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento antiviral. Os diferentes fármacos podem ser combinados em uma preparação única juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com interferon-beta ou fator-alfa de necrose de tumor afim de tratar ou prevenir infecções por RSV.
Exemplos
[00079] Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a presente invenção.
[00080] Os compostos foram analisados por LC/MS empregando-se um dos seguintes métodos:
[00081] LCT: ionização por eletrovaporização em modo positivo, modo de varredura de 100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3,9 x 150 mm); taxa de fluxo de 1 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% de acetato de amônio a 6,5mM + 15% de acetonitrila; fase móvel B: 20% de acetato de amônio a 6,5 mM + 80% de acetonitrila) foram empregadas para realizar um gradiente de 100 % de A durante 3 minutos a 100% de B em 5 minutos, 100% de B durante 6 minutos a 100 % de A em 3 minutos, e equilibrar novamente com 100 % de A durante 3 minutos).
[00082] ZQ: ionização por eletrovaporização tanto em varredura de modo positivo quanto negativo (pulsado) de 100 a 1000 amu; Xterra RP Cl 8 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3,9 x 150 mm); taxa de fluxo de 1 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% de acetato de amônio a 6,5mM + 15% de acetonitrila; fase móvel B: 20% de acetato de amônio a 6,5 mM + 80% de acetonitrila) foram empregados para realizar uma condição gradiente de 100 % de A durante 3 minutos a 100% de B em 5 minutos, 100% de B durante 6 minutos a 100 % de A em 3 minutos, e equilibrar novamente com 100 % de A durante 3 minutos).
[00083] Os números dos produtos finais nos seguintes exemplos (composto 1 etc.) correspondem aos números de compostos nas tabelas 1 a 5.
Exemplo 1
Figure img0016
Preparação de intermediário a-3
[00084] Uma mistura de a-1 (11,7 g, 0,076 mol), a-2 (7,5 g, 0,076 mol) e carbonato de potássio (15,9 g, 0,11 mol) em acetonitrila (280 ml) foi aquecida até o refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água foi adicionada. O produto foi extraído três vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer a-3 em produção quantitativa.
Preparação de intermediário a-5
[00085] Uma mistura de a-3 (10 g, 0,037 mol), e a-4 (5,7 g, 0,037 mol) foi aquecida a 130°C durante 4 horas. O frasco de reação foi em seguida resfriado para a temperatura ambiente. H2Ü foi adicionada, e o produto foi extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e purificação do filtrado concentrado por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 97/3/0,5) forneceu 3,6 g de a-5 (26%).
Preparação de intermediário a-7
[00086] Uma mistura de a-5 (4,00 g, 0,01 mol), e a-6 (2,3 g, 0,01 mol) foi aquecida a 130°C durante 3 horas. O frasco de reação foi em seguida resfriado até a temperatura ambiente. H2O foi adicionada, e o produto foi extraído com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e purificação do filtrado concentrado por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 94/6/0,5) forneceu 1,8 g de a-7 (33%).
Preparação de intermediário a-8
[00087] a-7 (1,4 g, 0,0027 mol) foi dissolvido em 70 ml de CH2Cl2. A solução foi em seguida resfriada para 0°C, e uma solução de BBr3 (1 M em CH2Cl2, 10,7 ml, 0,011 mol) foi adicionada. A mistura foi também agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida extinguida com água. A preparação usual deu origem a a-8 em produção quantitativa.
Preparação de composto final 1
[00088] Uma mistura de a-8 (0,5 g, 0,001 mol), 2-cloroetanol (0,1 ml, 0,0015 mol), K2CO3 (0,17 g, 0,0012 mol) em DMF seco (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 72 horas, após o que, ela foi resfriada até a temperatura ambiente. Extração com acetato de etila, seguido por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 95/5/0,5) deu origem a 130 mg do composto 1 (24%).
Exemplo 2
Figure img0017
Preparação de intermediário b-3
[00089] NaH (60% de óleo mineral, 6 g, 0,15 mol) foi adicionado em porções a uma solução de b-1 (20 g, 0,15 mol) em DMF (100 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, e em seguida b-2 (14,7 g, 0,075 mol) foi adicionado em porções, e a agitação foi continuada por mais 2 horas. A mistura foi despejada em uma mistura de gelo e água, e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e purificação do filtrado concentrado por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 95/5/0,5) forneceu 14 g de b-3 (38%, ponto de fusão: 221°C).
Preparação de intermediário b-5
[00090] Uma mistura de b-3 (13 g, 0,052 mol), b-4 (11,6 g, 0,052 mol), carbonato de potássio (10,8 g, 0,078 mol) e uma quantidade catalítica de KI em acetonitrila (600 ml) foram aquecidas até o refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água foi adicionada. O produto foi extraído três vezes com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer b-5. Purificação por cromatografia de coluna (Sílica-gel, Tolueno/Isopropanol/NH4OH; 85/15/1) forneceu 6,5 g de b-5 (32%).
Preparação de composto final 19
[00091] Uma mistura de b-5 (0,3 g, 0,0008 mol), e b-6 (0,4 g, 0,0023 mol) foi aquecida a 130°C durante 4 horas. O frasco de reação foi em seguida resfriado para a temperatura ambiente. H2O foi adicionada, e o produto foi extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa de K2CO3 (10%), e em seguida secados sobre MgSO4. Purificação do filtrado concentrado por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH; 99/1/0,1) forneceu 0,25 g do composto 19 (85%, ponto de fusão: 160 °C).
Exemplo 3
Figure img0018
Preparação de intermediário c-3
[00092] Uma mistura de c-1 (5,00 g, 0,033 mol), e c-2 (13,13 g, 0,066 mol) foi aquecida a 130°C durante 4 horas. O frasco de reação foi em seguida resfriado para a temperatura ambiente. H2O foi adicionada, e o produto foi extraído com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e purificação do filtrado concentrado por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 97/3/0,1) forneceu 11,5 g de c-3 (92%).
Preparação de intermediário c-5
[00093] Uma mistura de c-3 (11,0 g, 0,035 mol), c-4 (7,75 g, 0,035 mol) e carbonato de potássio (7,21 g, 0,052 mol) em acetonitrila (165 ml) foi aquecida até o refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água foi adicionada. O produto foi extraído três vezes com Etilacetato. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e purificação do filtrado concentrado por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH; 98/2) deu origem a 9,78 g de c-5 (61%).
Preparação de composto final 35
[00094] Uma mistura de c-5 (0,5 g, 0,0011 mol), e c-6 (0,75 g, 0,0033 mol) foi aquecida a 130°C durante 2 horas. O frasco de reação foi em seguida resfriado para a temperatura ambiente. H2O foi adicionada, e o produto foi extraído com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, e purificação do filtrado concentrado por cromatografia de coluna (Sílica-gel, CH2Cl2/MeOH/NH4OH; 93/7/0,1) forneceu 3,6 g do composto 35 (23%, ponto de fusão: 128 °C).
Exemplo 4
Esquema D
Figure img0019
Preparação de intermediário d-2
[00095] MeONa (66 ml de uma solução em MeOH a 30%, 0,34 mol) foi adicionada a uma mistura de d-1 (52 g, 0,17 mol) em MeOH (500 ml) a 5 °C e agitada durante 2 horas naquela temperatura. (Boc)2O (41 g, 0,17 mol) foi em seguida adicionado na mesma temperatura e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada e suspensa em água/ diisopropiléter. O resíduo foi filtrado, lavado com água/diisopropiléter e secado para produzir 40 g de d-2 (73%).
Preparação de intermediário d-4
[00096] Uma mistura de d-2 (5 g, 0,0158 mol), d-3 (4,5 g, 0,0158 mol) e K2CO3 (5,4 g, 0,039 mol) em acetonitrila (100 ml) foi refluxada durante 12 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O composto foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado dando origem a 9 g de d-4 (100%).
Preparação de intermediário d-6
[00097] Uma mistura de d-4 (7,9 g, 0,015 mol), d-5 (2,9 g, 0,015 mol), K2CO3 (3,1 g, 0,022 mol) e KI (quantidade catalítica) em acetonitrila (150 ml) foi refluxada durante 6 horas, em seguida resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (10,6 g) foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 92/8/0,5) para fornecer 3 g de d-4 (31%).
Preparação de intermediário d-7
[00098] Uma mistura de d-6 (2,3 g, 0,0035 mol), HCl (20 ml de uma solução em isopropanol a 5 N) em isopropanol (20 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em Et2O. O precipitado foi filtrado e secado para fornecer 3 g do composto do título em produção quantitativa. O composto foi usado sem outra purificação.
Preparação de intermediário d-9
[00099] Uma mistura de d-7 (2,08 g, 0,0035 mol), d-8 (1,2 g, 0,0053 mol) e K2CO3 (2,0 g, 0,0143 mol) em acetonitrila (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida refluxada durante 24 horas. O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1) para fornecer 0,61 g de d-9 (25%).
Preparação de intermediário d-10
[000100] Uma mistura de d-9 (0,6 g, 0,0009 mol) e Pd/C (0,2 g, 10%) em MeOH (15 ml) foi hidrogenada a pressão atmosférica durante 30 minutos, e em seguida filtrada sobre Celite. Celite foi lavada com CH3OH, e o filtrado foi evaporado para dar origem a 0,5 g de d-10 (96%). O composto foi usado sem outra purificação.
Preparação de composto final 55
[000101] Uma mistura de d-10 (0,5 g, 0,0008 mol), HCl (5 ml de uma solução em isopropanol a 5 N) em isopropanol (25 ml) foi agitada a 60 °C durante 6 horas, em seguida resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado quente foi filtrado, lavado com isopropanol, em seguida com éter de dietila e secado. Esta fração foi dissolvida em H2O, basificada com NH4OH e extraída com CH2Cl2/CH3OH. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. Cristalização de CH3CN/EtOH produziu 0,29 g do composto 55 (70%, ponto de fusão: 212 °C).
Exemplo 5
Figure img0020
Figure img0021
Preparação de intermediário e-3
[000102] Uma mistura de e-1 (0,0114 mol), e-2 (0,0114 mol) e K2CO3 (0,0399 mol) em DMF (50 ml) foi agitada a 70°C durante 2 horas. O precipitado foi filtrado. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi apreendido em CH2Cl2/CH3OH. A camada orgânica foi lavada duas vezes com H2O, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (5,1 g) foi cristalizado de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. A camada mãe (3,1 g) foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 10 μm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Produção: 1,4 g de e-4 (36%) e 1,2 g de e-3 (31%). Parte de e-4 (0,2 g) foi recristalizada de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Produção: 0,132 g de e-4 (ponto de fusão > 250°C). Parte de e-3 (0,1 g) foi recristalizada de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,062 g de e-3 (ponto de fusão: 192 °C).
Preparação de intermediário e-5
[000103] LiAlH4 (0,007 mol) foi adicionado em porções a 5 °C a uma mistura de e-3 (0,0035 mol) em THF (30 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a 5°C durante 30 minutos, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, despejada em H2O e filtrada sobre Celite. Celite foi lavada com CH2Cl2/CH3OH. O filtrado foi evaporado. O resíduo (1,5 g) foi apreendido em 1N de HCl. A mistura foi lavada com CH2Ch, basificada com 3N de NaOH. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O e secado com éter de dietila, produção: 0,5 g de e-5 (48%).
Preparação de intermediário e-6
[000104] MnO2 (4,5 g) foi adicionado em porções em temperatura ambiente a uma mistura de e-5 (0,0015 mol) em CH3CO2H (0,5 ml) e CH3OH (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida filtrada sobre Celite. Celite foi lavada com CH2Cl2/CH3OH. O filtrado foi evaporado, produzindo 0,6 g de e-6 (sal de CH3CO2H, 100%). Este produto foi empregado diretamente na próxima etapa de reação.
Preparação de composto final 58
[000105] CH3CO2H (4 gotas) em seguida BH3CN- sobre suporte sólido (0,0013 mol) foram adicionados a uma mistura de e-6 (0,0007 mol) e e-7 (0,001 mol) em CH3OH (12 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, e em seguida filtrada. O suporte sólido foi lavado com CH2Cl2/CH3OH. O filtrado foi evaporado. O resíduo (0,35 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH; 90/10/0,5; 10 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,067 g) foi cristalizado de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,054 g do composto 58 (17%, ponto de fusão: 195°C).
Exemplo 6
Esquema_F_(esquema modificado)
Figure img0022
Preparação de intermediário f-3
[000106] Uma mistura de f-1 (0,022 mol), f-2 (0,066 mol) e NEt3 (0,066 mol) em C2H5OH (50 ml) foi agitada a 60°C durante 12 horas, em seguida evaporada até a secura e apreendida em CH2Cl2.
[000107] A camada orgânica foi lavada com H2O, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. Produção: 7,4 g de f-3 (100%).
Preparação de intermediário f-4
[000108] Uma mistura de f-3 (0,022 mol) e Níquel Raney (15 g) em etanol (110 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida filtrada sobre Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Produção: 7 g de f-4 (100%). O composto bruto foi usado diretamente na próxima etapa de reação.
Preparação de intermediário f-5
[000109] Uma mistura de f-4 (0,022 mol) e BrCN (0,0242 mol) em C2H5OH (70 ml) foi agitada e refluxada durante 12 horas, em seguida evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 a 10%, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produção: 2,4 g de f-5 (33%, ponto de fusão: 199°C).
Preparação de intermediário f-7
[000110] Uma mistura de f-5 (0,0009 mol), f-6 (0,0009 mol) e K2CO3 (0,0031 mol) em DMF (30 ml) foi agitada a 65°C durante 12 horas, despejada em H2O/CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produção: 0,19 g de f-7 (46%, ponto de fusão: 199°C).
Preparação de intermediário f-8
[000111] LiAlH4 (0,0012 mol) foi adicionado a 5°C a uma mistura de f-7 (0,0002 mol) em THF (15 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a 5 °C durante 2 horas, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e despejada em um mínimo de H2O. CH2Cl2 e CH3OH (pouca quantidade) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado de 2-propanona/CH3CN/Diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, produção: 0,062 g de f-8 (75%, ponto de fusão: 199 °C).
Preparação de intermediário f-9
[000112] Uma mistura de f-8 (0,0036 mol) e MnO2 (3 g) em CH2Cl2 (100 ml) e CH3OH (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, e em seguida filtrada sobre Celite. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5; 15-40 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produção: 1,1 g de f-9 (74%).
Preparação de composto final 58
[000113] Uma mistura de f-9 (0,0003 mol), f-10 (0,0004 mol) e BH3CN- sobre suporte sólido (0,0005 mol) em CH3OH (20 ml) e CH3CO2H (0,15 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, e em seguida filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 a 10%, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,26 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 91/9/0,5; 10 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,16 g, 78%) foi cristalizado de CH3CN/Diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, produção: 0,127 g do composto 59 (62%, ponto de fusão: 158°C).
Exemplo 7
Figure img0023
Preparação de intermediário g-3
[000114] Uma mistura de g-1 (0,003 mol), g-2 (0,0033 mol) e K2CO3 (0,006 mol) em DMF (50 ml) foi agitada a 60 °C durante 6 horas, despejada em água gelada, saturada com K2CO3 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (2,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 20-45 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produção: 0,63 g de g-3 (44%).
Preparação de intermediário g-4
[000115] Uma suspensão de LiAlH4 (0,0079 mol) em THF (20 ml) foi adicionada a 5°C a uma solução de g-3 (0,0013 mol) em THF (20 ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a 5°C durante 2 horas, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e resfriada para 5°C. Gelo foi adicionado. CH2Cl2/CH3ÜH foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSÜ4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,176 g de g-4 (31%, ponto de fusão: 186 °C).
Preparação de intermediário g-5
[000116] Uma mistura de g-4 (0,0002 mol) e MnÜ2 (0,3 g) em CH2Cl2 (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e 30 minutos, e em seguida filtrada sobre Celite. Celite foi lavada com CH2Cl2. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 0,126 g de g-5.
Preparação de composto final 60
[000117] Uma mistura de g-5 (0,0003 mol), g-6 (0,0003 mol), BH3CN- sobre suporte sólido (0,0004 mol) e CH3CÜ2H (5 gotas) em CH3ÜH (7 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, e em seguida filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em CH2Cl2/CH3OH/K2CO3 a10%. A mistura foi saturada com K2CÜ3 (pó) e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSÜ4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,17 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 89/10/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,047 g do composto 60 (28%, ponto de fusão: 90°C).
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Figure img0034
Exemplo 8: Avaliação in vitro de compostos de fórmula (I) quanto a atividade contra RSV. O percentual de proteção contra citopatologia causada por viroses (atividade antiviral ou EC50) obtidos por compostos testados e sua citotoxicidade (CC50) são ambos calculados de curvas de dose-resposta. A seletividade do efeito antiviral é representada pelo índice de seletividade (SI), calculada dividindo-se o CC50 (dose citotóxica para 50% das células) pelo EC50 (atividade antiviral para 50 % das células). As tabelas na parte experimental acima listam a categoria a qual cada dos compostos preparados pertencem: Compostos pertencendo a categoria atividade "A" têm um pEC50 (-log de EC50 quando expressos em unidades molares) igual a ou maior do que 7. Compostos pertencendo a categoria atividade "B" tem um valor pEC50 entre 6 e 7. Compostos pertencendo a categoria atividade "C" tem um valor pEC50 igual a ou menor que 6.
[000118] Ensaios colorimétricos com base em tetrazólio automatizados foram usados para determinação de EC50 e CC50 dos compostos teste. Bandejas de microtítulo de plástico de 96 cavidades de base plana foram enchidas com 180 μΙ de Meio Basal de Eagle, suplementado com 5 % de FCS (0% para FLU) e 20 mM de tampão Hepes. Subseqüentemente, soluções de estoque (7,8 x concentração de teste final) de compostos foram adicionadas em 45 μΙ de volumes a uma série de cavidades triplicadas afim de permitir avaliação simultânea de seus efeitos sobre as células infectadas por vírus e mofa. Cinco diluições de cinco vezes foram feitas diretamente nas bandejas de microtítulo empregando-se um sistema de robô. Os controles de vírus não tratado, e controles de célula HeLa foram incluídos em cada teste. Aproximadamente 100 TCID50 de Vírus Sincicial Respiratório foram adicionados a duas das três séries em um volume de 50 μΙ. O mesmo volume de meio foi adicionado à terceira série para avaliar a citotoxicidade dos compostos nas mesmas concentrações daquelas usadas para avaliar a atividade antiviral. Após duas horas de incubação, uma suspensão (4 x 105 células/ml) de células HeLa foi adicionada a todas as cavidades em um volume de 50 μl. As culturas foram incubadas a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 5%. Sete dias após a infecção, a citotoxicidade e a atividade antiviral foram examinadas espectrofotometricamente. A cada cavidade da bandeja de microtítulo, 25 μΙ de uma solução de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) foram adicionados. As bandejas foram ainda incubadas a 37 °C durante 2 horas, após o que o meio foi removido de cada xícara. A solubilização dos cristais de formazan foi obtida adicionando-se 100 μΙ de 2-propanol. A dissolução total dos cristais de formazan foi obtida após as bandejas terem sido colocadas sobre uma agitadora de placa durante 10 minutos. Finalmente, as absorvências foram lidas em um fotômetro controlado por computador de oito canais (Multiskan MCC, Flow Laboratories) em dois comprimentos de onda (540 e 690 nm). As absorvências medidas a 690 nm foram automaticamente subtraídas da absorvência a 540 nm, afim de eliminar os efeitos de absorção não específica.
[000119] O percentual de proteção contra citopatologia causada por viroses (atividade antiviral ou EC50) obtido pelos compostos testados e sua citotoxicidade (CC50) foram ambos calculados a partir das curvas de dose-resposta. A seletividade do efeito antiviral é representada pelo índice de seletividade (SI), calculado dividindo-se o CC50 (dose citotóxica para 50% das células) pelo EC50 (atividade antiviral para 50 % das células).

Claims (10)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure img0035
    sais de adição do mesmo; ou uma forma estereoquimicamente isomérica do mesmo ou uma forma tautomérica do mesmo; em que cada Alk independentemente, é C1-6 alcanodiila;
    Q é hidrogênio; C1-6 alquila substituída com um ou dois radicais Ar2; C1-6 alquila substituída com quinolinila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou com pirrolidinonila; -CO-Ar2; ou Q é um radical de fórmula
    Figure img0036
    em que t é 1,2 ou 3;
    R4 é amino, mono ou di(C1-6 alquil)amino;
    R1 é quinolinila;
    R2 é Ar2, -CO-Ar2, morfolinila ou quinolinila; onde Q é diferente de hidrogênio, R3 é hidrogênio; ou onde Q é hidrogênio, R3 é um radical de fórmula:
    Figure img0037
    em que
    R6 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, Ar2C1-6 alquila, hidróxiC1-6 alquila, (C1-6 alquilóxi)C1-6 alquila, aminoC1-6 alquila, mono e di(C1-6 alquil)amino-C1-6 alquila, carboxilC1-6 alquila, C1- 6alquiloxicarbonilC1-6 alquila, aminocarbonil-C1-6 alquila, mono e di(C1-6 alquil)aminocarbonilC1-6 alquila;
    R7, R8, R9 cada qual independentemente, são selecionados de halo, ciano, C1-6alquila, Ar1C1-6 alquila, cianoC1-6 alquila, C2-6 alquenila, cianoC2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cianoC2-6 alquinila, Ar1, R10a-O-, R10a-S-, -N(R5aR5b), polihaloC1-6alquila, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-C1-6 alquila, N(R5aR5b)-C1-6 alquila, R10a-O-C(=O)-C1-6 alquila, N(R5aR5b)-C(=O)-C1-6 alquila, R10a-C(=O)-NR5b-, R10b-C(=O)-O-, R10b-C(=O)-O-C1-6 alquila; e R8 e/ou R9 podem também ser hidrogênio;
    cada R5a e R5b independentemente, um do outro são hidrogênio ou C1-6 alquila;
    R10a é hidrogênio, C1-6 alquila ou Ar1C1-6 alquila;
    R10b é C1-6 alquila ou Ar1C1-6 alquila;
    Ar1 é fenila ou fenila substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6 alquila, hidróxiC1-6 alquila, polihaloC1-6 alquila e C1-6 alquilóxi;
    Ar2 é fenila ou fenila substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente, selecionado de halo, hidróxi, C1-6 alquila, ciano, nitro, hidróxiC1-6 alquila, polihaloC1-6 alquila, C1-6 alquilóxi, hidróxiC1-6 alquilóxi, C1-6 alquiloxicarbonila, Ar1 e Ar1O.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que Q é hidrogênio; C1-6 alquila substituída com um ou dois radicais Ar2; C1-6 alquila substituída com quinolinila, morfolinila ou com pirrolidinonila; -CO-Ar2; ou Q é um radical de fórmula
    Figure img0038
    em que t é 2; R4 é amina, mono ou di(C1-6 alquil)amino.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é hidrogênio.
  4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é C1-6 alquila substituída com um ou dois radicais Ar2; C1-6 alquila substituída com quinolinila, morfolinila ou com pirrolidinonila;
    Q é -CO-Ar2; ou
    Q é um radical de fórmula (a) em que t é 2; R4 é amina, mono ou di(C1-6 alquil)amino.
  5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de R3 é um radical de fórmula (b) em que
    R6 é selecionado de hidrogênio, hidróxiC1-6 alquila, aminoC1-6 alquila e aminocarbonilC 1-6alquila;
    R7, R8, R9 independentemente, um do outro são selecionados de halo, C1-6 alquila, cianoC1-6 alquila, R10a-O-, -N(R5aR5b), R10a-O-C 1-6alquila, N(R5aR5b)-C1-6 alquila, R10a-O-C(=O)-C1-6 alquila, R10b-C(=O)-O-C1-6 alquila; e R8 e/ou R9 podem também ser hidrogênio;
    R5a e R5b são hidrogênio;
    R10a é hidrogênio ou C1-6 alquila;
    R10b é C1-6 alquila.
  6. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou um radical de fórmula (b) em que
    R6 é hidrogênio;
    R7, R8, R9 independentemente, um do outro são selecionados de C1-6 alquila,
    R10a-O-C1-6alquila, e R8 e/ou R9 também podem ser hidrogênio;
    R5a e R5b são hidrogênio;
    R10a é hidrogênio ou C1-6 alquila.
  7. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
  8. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
  9. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável, e como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
  10. Processo para preparar um composto químico como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 7, o referido processo caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) N-alquilação de um benzimidazol (II) com um agente de alquilação (III) como delineado no seguinte esquema de reação:
    Figure img0039
    em que neste e nos seguintes esquemas de reação Q, Alk, R1, R2, R3, R4 têm os significados definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e W representa um grupo de saída;
    (b) N-alquilação ou N-acilação (onde Q é Ar2-CO-) de um benzimidazol (IV) com uma alquilação ou agente de acilação (V) como delineado no seguinte esquema de reação:
    Figure img0040
    (c) preparação de compostos de fórmula (I) em que R3 é um radical (b) em que o grupo Alk é metileno, cujos compostos podem ser representados pela fórmula (I-a) reduzindo-se os intermediários de fórmula (VI) em que R11 é C1-6 alquila, por uma reação de redução, a intermediários (VII) tendo um grupo hidroximetileno e oxidando-se o último grupo em um grupo aldeído (intermediários VIII) com um oxidante suave, que também pode ser derivado com aminas para os compostos de fórmula (I-a):
    Figure img0041
    (d) preparação de compostos de fórmula (I) em que Q é um radical (a), cujos compostos podem ser representados pela fórmula (Ib) N-alquilando os intermediários de fórmula (IX) com um reagente R4-Alk-W:
    Figure img0042
    (e) conversão de compostos de fórmula (I) mutuamente seguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técnica.
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