MX2007011292A - 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenaminas como inhibidores de replicacion de virus respiratorios sinciciales. - Google Patents

Abstract

Derivados de 1,3-dihidro-bencimidazol-1-2-ilidenamina novedosos de la formula (I) (ver formula (I)) las sales de adicion y formas estereoquimicamente isomericas en donde cada Alc es alcanodiilo de C1-6; Q es hidrogeno; alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo C1-6 sustituido con quinolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2; o Q es un radical de la formula (ver formula) en donde t es 1, 2 o 3; R4 es amino, mono- o di(alquilo de C1-6)amino; R1 es Ar2, -CO-Ar2 o un heterociclo monociclico o biciclico que puede ser opcionalmente sustituido; R2 es como R1 y ademas puede ser hidrogeno; en donde Q es otro distinto de hidrogeno, R3 es hidrogeno; y en donde Q es otro distinto de hidrogeno; R3 es un radical (b) (ver formula) en donde R6 es hidrogeno, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido; R7, R8, R9 son halogeno, ciano, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido, alquenilo de C2-6 , ciano-alquenilo de C2--6 , alquinilo de C2--6 , ciano-alquinilo de C2-6 , Ar1, R10a-O-, R10a-S-,-N(R5aR5b), R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-C(=O)-NR5b-, R10b-C(=O)-O-; y R8 y/o R9 tambien pueden ser hidrogeno; que son inhibidores de RSV; composiciones que contienen estos compuestos y procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

Description

1.3-DIHIPRO-BENCIMIDAZOL-2-ILIDENAMINAS COMO INHIBIDORES DE REPLICACION DE VIRUS RESPIRATORIOS SINCICIALES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de 1 ,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenamina que tienen actividad inhibidora sobre la replicación de los virus respiratorios sinciciales (RSV), a la preparación de los mismos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingrediente activo. El RSV o virus respiratorio sincicial humano es un virus de ARN grande, miembro de la familia de Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae, junto con el virus de RSV de bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de enfermedad del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Aproximadamente la mitad de todos los niños pequeños encuentran RSV en su primer año de vida, y casi todos dentro de sus primeros dos años. La infección en niños pequeños puede causar daño pulmonar que persiste por años y puede contribuir a enfermedad pulmonar crónica en la vida posterior (silbido crónico, asma). Niños más grandes y adultos a menudo adolecen de un resfriado común (malo) bajo infección con RSV. En la edad avanzada, la susceptibilidad nuevamente se incrementa, y el RSV ha sido implicado en un número de brotes de neumonía en las personas de edad avanzada dando por resultado mortalidad significativa. La infección con un virus de un subgrupo dado no protege contra una infección subsecuente con un aislado de RSV del mismo subgrupo en la siguiente estación de invierno. La re-infección con RSV es por lo tanto conocida, a pesar de la existencia de únicamente dos subtipos, A y B. Hoy sólo tres fármacos han sido aprobados para usarse contra infección por RSV. Un primer fármaco es ribavirin, un análogo de nucleósido, provee un tratamiento por aerosol para infección severa de RSV en niños hospitalizados. La vía de administración del aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y la eficacia altamente variable limita su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, se han intentado usar de una manera preventiva. Otros intentos para desarrollar una vacuna segura y efectiva contra RSV se ha encontrado que han fallado hasta ahora. Las vacunas inactivadas no protegieron contra la enfermedad, y de hecho en algunos casos la enfermedad incrementada durante infección subsecuente. Las vacunas atenuadas se han intentado con éxito limitado. Claramente existe la necesidad de una forma no tóxica eficaz y fácil para administrar fármacos contra replicación de RSV. WO-01/00615, WO-01/00611 y WO-01/00612 describe una serie de derivados bencimidazol que tienen propiedades inhibidoras de RSV. La presente invención tiene la finalidad de proveer compuestos inhibidores de RSV adicionales que son derivados de 1 ,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenam¡na, estructuralmente no relacionados con estos compuestos de la técnica anterior. La presente invención se refiere a inhibidores de replicación de RSV, que pueden estar representados por la fórmula (I) las sales de adición de los mismos; y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos; en donde cada Ale independientemente es alcanodiilo de C1.6,' Q es hidrógeno; alquilo de sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo de Ct-6 sustituido con quinolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o con pirrolidinonílo; -CO-Ar2; o Q es un radical de la fórmula en donde t es 1 , 2 ó 3; R4 es amino, mono- o di(alquilo de C?-6)amino; R1 es Ar2, -CO-Ar2 o un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridinilo y 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridilo; en donde cada uno de dichos heterociclos monocíclico y bicíclico puede ser opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C-?-6, alquiltio de C?-6, alquiloxi de C^-alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, mono- o di(alquilo de C-?-6)amino, mono- o di(alquilo de C?-6)amino-alquilo de C?-6, polihalógeno-alquilo de -is, alquilcarbonilamino de C^, alquilo de C?-6-oxicarbonilo y -C(=O)-NR5aR5b; R2 independientemente tiene los mismos significados de R1 y además puede ser hidrógeno; en donde Q es otro distinto de hidrógeno, R3 es hidrógeno; o en donde Q es hidrógeno, R3 es un radical de la fórmula: en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6, Ar2 alquilo de Ci. 6, hidroxi-alquilo de C?-6, (alquiloxi de C1-6)-alquilo de C-?-6, amino-alquílo de Ci- 6, mono- y di(alquilo de C1-6)amino-alquilo de d-6. carboxilo-alquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de d-ß-alquilo de C?-6, aminocarbonilo-alquilo de C?-6, mono-y di(alquilo de C?-6)aminocarbonilo-alquilo de d-6; R7, R8, R9 cada uno independientemente se selecciona de halógeno, ciano, alquilo de C-?-6, Ar1 -alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?.6, alquenilo de C2.6, ciano-alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, ciano-alquinilo de C2-6, Ar1, R10a-O-, R10a-S-, -N(R5aR5b), polihalógeno-alquilo de d-e, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-alquilo de d-6, N(R5aR5b)-alquilo de d-e, R10a-O-C(=O)-alquilo de d-6, N(R5aR5b)-C(=O)-alquilo de d-6, R10a-C(=O)-NR5b.

R10b-C(=O)-O-alquilo de d-6; y R8 y/o R9 también pueden ser hidrógeno; cada R5a y R5b independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo de d-6; R10a es hidrógeno, alquilo de d-6 o Ar1 -alquilo de d-6¡ R10b es alquilo de C?-6 o Ar1-alquilo de d-6; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de d.6, hidroxi-alquilo de d-6, polihalógeno-alquilo de d-6 y alquiloxi de d-ß; Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de d-6-ciano, nitro, hidroxi-alquilo de C?-6, polihalógeno-alquilo de d.6, alquiloxí de Ci-6, hidroxi-alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de d-6, Ar1 y Ar1O. Como se usó antes y como se usa más adelante, "alquilo de Ci. 4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-propilo, t-butilo; "alquilo de d-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo de C?-4 y 1-pentilo, 2-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares; "alquilo de d-2" define metilo o etilo. Preferidos entre alquilo de C?-6 son alquilo de d-4 y alquilo de C?-2. El término "grupo alquenilo de C3-6" usado aquí como un grupo o parte de un grupo comprende radicales hidrocarburo insaturados de cadena recta o ramificada que tienen por lo menos un doble enlace, y preferiblemente que tienen un doble enlace, y de 3 a 6 átomos de carbono tales como 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-metil-1 -butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-pentenilo, 1 ,2-dimetil-1 -butenilo y similares. El término "grupo alquenilo de C2.6" usado aquí como un grupo o parte de un grupo comprende grupos grupo alquenílo de C3.6 y etileno (o vinílo). El término 'alquinílo de C3-6' define radicales hidrocarburo ¡nsaturados de cadena recta o ramificada que tienen un triple enlace y de 3 a 6 átomos de carbono tales como propinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexín-3-ilo, 2-metilbutin-l-ilo, y similares. El término "alquinilo de C2-6" usado aquí como un grupo o parte de un grupo comprende grupos alquinilo de C3-6 y etinilo. Alcanodülo de d-4 define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodilo (etileno), 1 ,3-propanodilo, 1 ,4-butanodilo, 1 ,2-propanodílo, 2,3-butanodilo, 1 ,5-pentanodilo y similares Alcanodiílo de d.6 incluye alcanodiílo de C?. y los homólogos superiores del mismo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 ,5-pentanodilo, 1 ,6-hexanodilo y similares. Preferidos entre alcanodiilo de C1-6 son alcanodülo de d-4- Como se usó aquí antes, el término (=O) forma una porción carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, una porción sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y una porción sulfonílo cuando dos de esos términos se unen a un átomo de azufre. Los términos carboxilo, carboxi o hidroxícarbonilo se refieren a un grupo -COOH. El término halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se usó antes y como se usa después, "polihalogenoalquilo de d-6" como un grupo o parte de un grupo, v.gr., en polihalogenoalquiloxi de C-?-6, se define como mono- o polihalogenoalquilo de d-6 sustituido, en particular alquilo de C?-6 sustituido hasta con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halógeno, tal como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometílo, trifluorometilo, trifluoroetilo. También se incluyen grupos perfluoroalquilo de d-6, que son grupos alquilo de C1-6 en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, v.gr. pentafluoroetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno se una a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalogenoalquilo de C?- , los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes. Un grupo hidroxialquilo de C?-6 o un grupo aminoalquilo de C1-6 cuando es sustituido en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferiblemente es un grupo hidroxíalquilo de C2-6 en donde el grupo hídroxi y el oxígeno o nitrógeno es separado por lo menos por dos átomos de carbono o un grupo amino alquilo de C2-6 en donde el grupo amino y el átomo de nitrógeno es separado por lo menos por dos átomos de carbono. Preferidos entre los grupos (alquiloxi de d-6)alquilo de C1-6 o mono- o di(alquilo de d-6)-amino-alquilo de C?-6, cuando es sustituido en un átomo de nitrógeno son los grupos (alquiloxí de d-6)-alquilo de C2-6 o mono- o di(alquilo de d-6)amino-alquilo de C2-ß en donde el grupo alquiloxi de d-6 y el átomo de nitrógeno y el grupo mono- o di(alquílo de C?-6)amino y el átomo de nitrógeno son separados por lo menos por dos átomos de carbono. Cabe notar que las posiciones de radicales en cualquier porción molecular usadas en las definiciones pueden ser en cualquier parte de esa porción siempre que sea químicamente estable. Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-pirídilo; pentilo incluye 1 -pentílo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier porción, cada definición es independiente. Siempre que se use de aquí en adelante, el término "compuestos de la fórmula (I)", o "los compuestos de la presente" o término similar incluye los compuestos de la fórmula (I), las sales de adición y formas estereoquímicamente isoméricas. Se apreciará que algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quíralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímícamente isoméricas", como se usaron anteriormente aquí, definen todos los compuestos posibles hechos de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o que se indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que el compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los díastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como en mezcla unos con otros se pretende que sean abarcados dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios como se menciona aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término 'estereoisoméricamente puro' se refiere a compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir, mínimo 90% de un isómero y 10% de los otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno del otro), muy en particular, compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, muy en particular aún que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y muy en particular todavía que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Los términos 'enantioméricamente puros' y 'diastereommérícamente puros' se deben entender de una manera similar, pero habiéndose considerado entonces el exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar unos de otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases óptimamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoíl-tartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfóníco. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas puras correspondientes estereoquímícamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos ventajosamente utilizarán materiales de partida enantiomméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de la fórmula (I) se pueden obtener por separado por métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que se pueden utilizar ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.gr., cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de la fórmula (I), y los intermediarios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta puede no haber sido determinada experimentalmente. Un experto en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de dichos compuestos usando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. La presente invención también incluye todos los isótopos de átomos que ocurren en los compuestos de la presente. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por medio del ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases, que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición acidas y básicas farmacéuticamente aceptables como se mencionó antes comprenden las formas de sal de adición acidas y básicas terapéuticamente activas no tóxicas que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con el ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halogenohídrícos, v.gr. ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxíacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodíoico), malónico, succínico (es decir, butanodioíco), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxíbutanodioico), tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Por el contrario, dichas formas de sal pueden ser convertidas mediante tratamiento con una base apropiada a la forma de base libre. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden ser convertidos a sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino o metal alcalínotérreo, v.gr., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, v.gr. las sales de benzatina, /V-metil-D-glucamina, hídrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición como se usó aquí anteriormente también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) así como las sales de los mismos, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "compuestos de la fórmula (I)", o cualesquiera términos similares tales como "compuestos de la invención" y similares, también comprenden cualesquiera profármacos que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. El término "profármaco" como se usa aquí comprende cualesquiera derivados farmacológicamente aceptables tales como esteres, amidas y fosfatos, de tal manera que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de la fórmula (I). La referencia por Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que describe profármacos generalmente se incorpora aquí. Los profármacos preferiblemente tienen excelente solubilidad en agua, biodisponibilidad incrementada y son fácilmente metabolizados en los inhibidores activos in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones son segmentadas, ya sea mediante manipulación de rutina o in vivo, al compuesto progenitor. Se prefieren profármacos farmacéuticamente aceptables que son hidrolizables in vivo y se derivan de aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo hidroxi o un grupo carboxílo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster, que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres alcoximetílícos de d-6, por ejemplo, metoximetílico, esteres alcanoiloxímetílicos de C1-6, por ejemplo, pivaloiloximetílico, esteres ftalidílicos, esteres cicloalcoxicarboxílicos de C3.7-alquílicos de d-6, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietílico; esteres 1 ,3-:i¡oxolen-2-onilmetíl¡cos, por ejemplo, 5-metíl-1 ,3-dioxolen-2-onil-metílico; y steres alcoxicarboniloxietílicos de C?-6, por ejemplo, 1 -metoxicarbonil-oxietílico que se puede formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos ae esta invención. Un éster hidrolízable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) ?ue contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres a-aciloxíalquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del rompimiento del éster dan el grupo hídroxi progenitor. Ejemplos de éteres a-aciloxialquílicos incluyen acetoxi-metoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenílacetílo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y N-(díalquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes sobre benzoilo incluyen morfolino y piperazino ligados de un átomo de nitrógeno de anillo mediante un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Los esteres de alcanoílo, por ejemplo, son cualesquiera esteres de alcanoilo de d.30, en particular, esteres de alcanoilo de C8-3o, rnuy en particular, esteres de alcanoilo de d0-24, muy en particular aún, esteres de alcanoilo de C16-2o, en donde la parte alquilo puede tener uno o más dobles enlaces. Ejemplos de esteres de alcanoilo son decanoato, palmitato y estearato. El término "compuestos de la fórmula (I)", o cualesquiera érminos similares tales como "compuestos de la invención" y similares, :ambién comprenden cualesquiera metabolitos que se forman in vivo bajo administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de conformidad con la invención incluyen, pero no se limitan a, (a) en donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado de hídroximetilo del mismo; (b) en donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo alcoxí, un derivado de hidroxi del mismo; (c) en donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo; (d) en donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo; (e) en donde el compuesto de la fórmula (I) contiene una porción fenilo, un derivado de fenol del mismo; y (f) en donde el compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo. El término "compuestos de la fórmula (I)", o cualesquiera términos similares tales como "compuestos de la invención" y similares, también comprenden cualesquiera formas de /V-óxido de los compuestos de la fórmula (I), que son compuestos de la fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno son oxidados a la forma ?/-óxido. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden tener propiedades de unión, quelatación y/o formación de complejo y por lo tanto pueden existir como complejos de metal o quelatos de metal. Dichos derivados de complejo de metal de los compuestos de la fórmula (I) se Dretende que sean incluidos dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se indican de manera explícita en la forma anterior, se pretende que sean incluidas dentro el alcance de la presente invención. Un número de subgrupos de compuestos de la fórmula (I) son especificados de aquí en adelante por definiciones restringidas de los diversos radicales en los compuestos de la fórmula (I). Estos subgrupos, sin embargo, también comprenden aquellos con cualquier permutación de las definiciones restringidas mencionadas más adelante. Subgrupos I de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de la fórmula (I) especificados en los mismos, en donde (a) uno o más de los radicales Ale es (b) en donde uno o más de los radicales Ale es (c) en donde uno o más de los radicales Ale es metileno; o (d) en donde todos los radicales Ale son metileno. Subgrupos II de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de la fórmula (I) especificados en los mismos, tales como los subgrupos I mencionados anteriormente, en donde (a) Q es alquilo de C?-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo de d-6 sustituido con quinolínilo, morfolinilo o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2; o Q es un radical de la fórmula en donde t es 2; R4 es amino, mono- o di(alquílo de C?-6)amino. (b) Q es alquilo de d-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo de d-6 sustituido con quinolinilo, morfolinilo o con pirrolidinonilo; (c) Q es -CO-Ar2; o (d) Q es un radical de la fórmula (a) en donde t es 2; R4 es amíno, mono- o di(alquilo de C?-6)amino. (e) Q es hidrógeno. Subgrupos lll de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de la fórmula (I) especificados en los mismos, tales como los subgrupos I y II mencionados anteriormente, en donde (a) R1 y/o R2 son Ar2, -CO-Ar2 o un heterociclo seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tíenilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolílo, imidazolilo, quinolínilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo en donde cada uno de dichos heterociclos puede ser opcíonalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de d-6, alquiloxi de d-6, alquiloxi de d-6-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C?-6, mono- o di(alquílo de C?-6)amino; o en donde (b) R1 y/o R2 son Ar2, -CO-Ar2, o un heterociclo seleccionado de 'morfolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienílo, :iazolilo, oxazolilo, imídazolilo y quinolinilo; en donde cada uno de los leterociclos puede ser opcíonalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes ndependíentemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C?-6 y alquiloxi de d-6; o en donde (c) R1 y/o R2 son Ar2, -CO-Ar2, morfolinilo, piridilo o quinolinílo; en donde cada uno de dichos heterociclos puede ser opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi y alquilo de d-6; o en donde (d) R1 y/o R2 son Ar2, -CO-Ar2, morfolinilo o quinolínilo. Subgrupos IV de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de la fórmula (I) especificados en los mismos, tales como los subgrupos I, II y lll mencionados anteriormente, en donde R2 es hidrógeno. Subgrupos V de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de la fórmula (I) especificados en los mismos, tales como los subgrupos I, II, lll y IV mencionados anteriormente, en donde (a) R3 es hidrógeno y Q es otro distinto de hidrógeno; (b) R3 es un radical de la fórmula: en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-6, Ar^alquilo de C1-6, lidroxi-alquilo de C?-6, (alquiloxí de d-6)-alqu¡lo de C?-6, amino-alquilo de C1-6, carboxi-alquilo de d-6, aminocarbonilo-alquilo de d-6; R7, R8, R9 independientemente uno de otro se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de C1-6, ciano-alquilo de C1-6, R10a-O-, -N(R5aR5b), Jrifluorometilo, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-alquilo de d.6, halógeno, alquilo de d-6, ciano-alquílo de d-6, R10a-O, -N(R5aR5b), R10a-O-alquilo de d-6, N(R5aR5b)-alquilo de d-6, R10a-O-C(=O)-alquilo de d.6, R10 -C(=O)-O-alquilo de C?-6; y R8 y/o R9 también pueden ser hidrógeno; R5a y R5b son hidrógeno; R10a es hidrógeno o alquilo de d-6 o; R10b es alquilo de d-6; o (e) R3 es un radical de la fórmula (b) en donde R6 es hidrógeno; R7, R8, R9 independientemente uno de otro se seleccionan de alquilo de d-6, R10a-O-alquilo de C1-6, y R8 y/o R9 también puede ser hidrógeno; R5a y R5 son hidrógeno; R10a es hidrógeno o alquilo de d-6; y en donde en el caso de las restricciones (b), (c) y (d), Q es hidrógeno. Subgrupos VI de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de la órmula (I) especificados en los mismos, tales como los subgrupos I, II, lll, IV y V mencionados anteriormente, en donde Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de d.6, hidroxi-flquilo de d-6, CF3 y alquíloxi de C?-6; Subgrupos Vil de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos ?ompuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de la fórmula (I) especificados en los mismos, tales como los subgrupos I, II, lll, IV, V y VI mencionados anteriormente, en donde Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, ciano, nitro, hidroxi-alquilo de C?-6, CF3, alquiloxi de d-6, hidroxi-alquiloxi de C-?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, fenilo y fenoxi. Los compuestos preferidos son cualesquiera de los compuestos listados en los cuadros 1 y 2, muy en particular los números de compuesto 1 -7, 57. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por reacciones de /V-alquílación o en algunos casos por reacciones de ?/-acilación, como se delinea en los siguientes esquemas de reacción en donde Q, Ale, R1, R2, R3, R4 tienen los significados especificados en relación con los compuestos de la fórmula (I) o cualesquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I). W representa un grupo residual tal como tosílo, mesilo, fialógeno, en particular cloro o bromo. Estas reacciones de ?/-alquilación son ípicamente conducidas en un solvente adecuado tal como un éter, v.gr. THF, díoxano, un hidrocarburo halogenado, v.gr., diclorometano, CHCI3, tolueno, un solvente aprótico polar tal como DMF, DMSO, DMA, HMPT, NMP, acetonítrilo y similares. Una base se puede añadir para recoger el ácido que es liberado durante la reacción, v.gr., un carbonato o bicarbonato de metal alcalino, una trialquilamina tal como trietilamina o, si se desea, bases más fuertes tales como hidruros de metal alcalino, v.gr., NaH. Si se desea, ciertos catalizadores tales como sales de yoduro (v.gr., Kl) se pueden añadir.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden producir por N-alquilación de un bencimidazol (II) con un agente alquilante (lll) como se delinea en el siguiente esquema de reacción.

Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar por ?/-alquilación o ?/-acilación (en donde Q es Ai^-CO-) de un bencimídazol (IV) con un agente alquilante o acilante (V) como se delinea en el siguiente esquema de reacción.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es un radical (b) sn donde el grupo Ale es metileno, dichos compuestos pueden ser representados por la fórmula (l-a) que se puede preparar empezando a partir e los intermediarios de la fórmula (VI) en donde R11 es alquilo de C?-6, en particular metilo o etilo, por una reacción de reducción, v.gr., con LiAIH4, a intermediarios (Vil) que tienen un grupo hidroximetileno. El último grupo puede ser oxidado a un grupo aldehido (intermediarios VIII) con un oxidante ligero, v.gr., con MnO2, que además puede ser derivado con aminas, v.gr., con un procedimiento de aminacíón reductiva, a los compuestos de la fórmula (l-a) deseados.

Los compuestos de la fórmula (I) en donde Q es un radical (a), dichos compuestos pueden ser representados por la fórmula (l-b) se pueden Droducir por intermediarios de ?/-alquílación de la fórmula (IX) con un reactivo 4-Alc-W usando las mismas condiciones de reacción como se describió antes para las reacciones de ?/-alquilación.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser convertidos unos a otros siguiendo reacciones de transformación de grupo funcional de la técnica anterior, que comprenden aquellos descritos más adelante.

Grupos nitro pueden ser reducidos a grupos amino, que subsecuentemente pueden ser alquilados a grupos mono- o dialquílamino, o acilados a arilcarbonilamino o alquilcarbonilamino y grupos similares. Los grupos ciano pueden ser reducidos a grupos aminometileno, que de manera similar pueden ser derivados. Un número de intermediarios usados para preparar los compuestos de la fórmula (I) son compuestos conocidos o son análogos de compuestos conocidos que se pueden preparar después de modificaciones de metodologías conocidas en la técnica fácilmente accesibles a un experto en la técnica. Un número de preparaciones de intermediarios se dan más adelante con un poco de detalle más. En los siguientes esquemas de reacción los radicales Q, R1, R2, R3 tienen los significados especificados en relación con los compuestos de la fórmula (I) o cualesquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I). W representa un grupo residual tal como tosilo, mesilo, halógeno, en particular cloro o bromo. Los intermediarios de la fórmula (II) se pueden preparar como se delinea en el siguiente esquema: (XI) (Xll) (X) (Xlll) (") En un primer paso, un diaminobenceno (X) es ciclizado con urea en un solvente adecuado, v.gr., xileno, para dar una bencimidazolona (XI).

Esta última es convertida a un derivado de bencímidazol (Xll) en donde W es un grupo residual como se especificó antes, en particular medíante reacción de (XI) con un agente halogenante adecuado, por ejemplo POCI3, y el intermediario (Xlll) resultante se hace reaccionar con un derivado de amina Q- NH2 para obtener intermediarios de la fórmula (II). El último se puede preparar alternativamente como sigue: w (Xll) X, ) (II) Los intermediarios (Xll) se hacen reaccionar con un derivado de amina Q-NH2 para obtener intermediarios de la fórmula ((XIV), que a su vez se hacen reaccionar con un reactivo W-Alc-R2 obteniendo así los intermediarios (II). Los intermediarios de la fórmula (IV) se pueden preparar como se delinea en el siguiente esquema: Primero, los derivados de 2-aminobencimidazol (XV) son N- ilquilados con un reactivo W-Alc-R2, produciendo así los intermediarios (XVI), iue son subsecuentemente alquilados para dar los intermediarios de la fórmula (IV) deseados. Las reacciones de ?/-alquilac¡ón se pueden conducir siguiendo los mismos procedimientos que se describieron antes para las alquilaciones de (II) o (IV) para obtener los compuestos (I). Los intermediarios (XVI) también se pueden preparar alquilando primero los intermediarios (X) para obtener los intermediarios (XVll) que son ciclízados con bromuro de cianógeno a intermediarios (XVI): (X) (WD (?vi) Los intermediarios de la fórmula (VI) se pueden preparar como sigue: El derivado de nitrobenceno (XVlll) se hace reaccionar con R2-Alc-NH2 al intermediario (XIX) en donde el grupo nitro es reducido, v.gr. con níquel de Raney para dar los intermediarios (XX) que son ciclizados con bromuros de cianógeno a los 2-aminobencímidazoles (XXI). Los últimos a su vez son ?/-alquilados obteniendo así los intermediarios (VI).

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir a las formas ?/-óxído correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente a su forma de ?/-óxído. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevara cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgáicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.gr., peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácídos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halógeno, v.gr., ácido 3-clorobenzencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.gr., ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, v.gr., hidroperóxído de t-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.gr., etanol y similares, hidrocarburos, v.gr., tolueno, cetonas, v.gr., 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.gr., diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden ser separados por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, v.gr., distribución de contracorriente, cromatografía de líquidos y similares. Los compuestos de la fórmula (I), como se preparan en los procedimientos anteriormente descritos son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden ser separados unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) que son suficientemente básicos o ácidos pueden ser convertidos a las formas de sal diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado, base quiral, respectivamente. Dichas formas de sal diastereoméricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o cristallización fraccionada y los enantiómeros son liberados de las mismas por álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) implica cromatografía de líquidos, en particular cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por métodos de preparación estereoespeíficos. Estos métodos ventajosamente utilizarán materiales de partida enantiomméricamente puros. Los compuestos de la fórmula (I) muestran propiedades antivírales. Las infecciones virales tratables usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones producidas por orto- y para-mixovirus y en particular por virus respiratorios sincíciales (RSV) de humanos y bovinos. Un número de los compuestos de esta invención además son activos contra cepas mutadas de RSV. Además, los compuestos de la invención muestran un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, incluyendo una vida media aceptable, AUC y valores pico y que carecen de fenómenos desfavorables tales como inicio rápido insuficiente y retención de tejido. La actividad antiviral in vitro contra RSV de los compuestos de la presente se probó en una prueba como se describe en la parte experimental de la descripción, y también se puede demostrar en una prueba de reducción de producción de virus. La actividad antiviral in vivo contra RSV de los compuestos de la presente se puede demostrar en un modelo de prueba usando ratas algodoneras como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31 -42). Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-RSV, los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, las sales de adición o formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan jna infección viral, particularmente una infección por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención rueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados (pon virus, en particular los virus respiratorios sinciciales. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo ie los mismos por lo tanto se pueden usar como medicinas. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémíca a sujetos infectados con virus o a sujetos susceptibles a infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por RSV. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente o cualquier subgrupo de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente infección por RSV. Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente utilizadas para administrar sistémicamente fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o complejo de metal, a medida que el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicho vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, particularmente, para administración oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se pueden utilizar cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glícoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis oral más ventajosas, en cuyo caso los vehículos farmacéuticos sólidos son obviamente utilizados. Para composiciones parenterales, el vehículo generalmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, se pueden incluir. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden utilizar vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones en forma sólida que son convertidas, poco antes de usarse, a preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo Dpcíonalmente comprende un agente incrementador de penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, dichos aditivos no ¡ntroducen un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por inhalación oral o insuflación por medio de métodos y formulaciones utilizadas en la técnica para administración por esta vía. Por lo tanto, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, siendo preferida una solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación oral o insuflación es adecuado para la administración de los compuestos de la presente. Por lo tanto, la presente invención también provee una composición farmacéutica adaptada para administrarse por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran mediante inhalación de una solución en dosis nebulizadas o aerosolizadas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de dosis unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son tabletas (incluyendo tabletas marcadas o revestidas), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y segregados múltiples de los mismos.

En general, se contempla que una cantidad diaria antiviralmente efectiva sería de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, muy preferiblemente de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosis unitaria, por ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. La dosis exacta y frecuencia de administración dependen del compuesto particular de la fórmula (I) usado, la condición particular que se está tratando, la severidad de la condición que se está tratando, la edad, peso, sexo, grado de trastorno y condición física general del paciente particular así como otro medicamento que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede ser reducida o incrementada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados anteriormente son por lo tanto sólo guías. También, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de la fórmula (I) se pueden usar como una medicina. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de a fórmula (I), y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con interferón-beta o factor-alfa de necrosis tumoral para tratar o prevenir infecciones por RSV.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención. Los compuestos se analizaron medíante CL/EM usando uno de los siguientes métodos: LCT: ionización por electroaspersión en modo positivo, modo de escudriñamiento de 100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); velocidad de flujo de 1 ml/mín. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6.5 mM + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6.5 mM + 80% de acetonitrilo) se utilizaron para hacer correr un gradiente de 100 % A durante 3 mín a 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min a 100 % A en 3 min, y equilibrar nuevamente con 100 l% A durante 3 min). ZQ: ionización por electroaspersión tanto en modo positivo como negativo (pulsado) escudriñando de 100 a 1000 amu; Xterra RP Cl 8 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); velocidad de flujo de 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6.5 mM + 15% de acetonítrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6.5 mM + 80% de acetonitrilo) se utilizaron para hacer correr un gradiente de 100 % A durante 3 min a 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min a 100 % A en 3 min, y equilibrar nuevamente con 100 % A durante 3 min). Los números de los productos finales en los siguientes ejemplos (compuesto 1 , etc.) corresponden a los números de compuesto en los cuadros 1 a 5 EJEMPLO 1 ESQUEMA A Preparación del intermediario a-3 Una mezcla de a-1 (11.7 g, 0.076 moles), a-2 (7.5 g, 0.076 moles) y carbonato de potasio (15.9 g, 0.11 moles) en acetonitrilo (280 ml) se calentó a reflujo durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El producto se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , y el solvente se removió bajo presión reducida para dar a-3 en rendimiento cuantitativo.

Preparación del intermediario a-5 Una mezcla de a-3 (10 g, 0.037 moles), y a-4 (5.7 g, 0.037 moles) se calentó a 130°C durante 4 hr. El matraz de reacción después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O, y el producto se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, y la purificación del filtrado concentrado por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/NH4OH; 97/3/0.5) dio 3.6 g de a-5 (26%).

Preparación del intermediario a-7 Una mezcla de a-5 (4.00 g, 0.01 moles), y a-6 (2.3 g, 0.01 moles) se calentó a 130°C durante 3 hr. El matraz de reacción después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O, y el producto se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , y la purificación del filtrado concentrado por cromatografía en columna (gel de 'sílice, CH2CI2/MeOH/NH4OH; 94/6/0.5) dio 1.8 g de a-7 (33%).

Preparación del intermediario a-8 a-7 (1.4 g, 0.0027 moles) se disolvió en 70 ml de CH2CI2. Después, la solución se enfrió a 0°C, y se añadió una solución de BBr3 (1 M en CH2CI2, 10.7 ml, 0.011 ). Además, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se extinguió con agua. El tratamiento usual dio origen a a-8 en rendimiento cuantitativo.

Preparación del compuesto final 1 Una mezcla de a-8 (0.5 g, 0.001 moles), 2-cloroetanol (0.1 ml, 0.0015 moles), K2CO3 (0.17 g, 0.0012 moles) en DMF seco (5 ml) se calentó a 80°C durante 72 hr, después de lo cual, se enfrió a temperatura ambiente. La extracción con acetato de etilo, seguido por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/NH4OH; 95/5/0.5) dio origen a 130 mg de compuesto 1 (24%).

EJEMPLO 2 ESQUEMA B Preparación del intermediario b-3 NaH (60% en aceite mineral, 6 g, 0.15 moles) se añadió en porciones a una solución de b-1 (20 g, 0.15 moles) en DMF (100 ml) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hr, y después b-2 (14.7 g, 0.075 moles) se añadió en porciones, y la agitación se continuó adicionalmente durante 2 hr. La mezcla se vació en una mezcla de hielo y agua, y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, y la purificación del filtrado concentrado por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/NH4OH; 95/5/0.5) dio 4 g de b-3 (38%, punto de fusión: 221 °C).

Preparación del intermediario b-5 Una mezcla de b-3 (13 g, 0.052 moles), b-4 (11.6 g, 0.052 moles), carbonato de potasio (10.8 g, 0.078 moles) y una cantidad catalítica de Kl en acetonitrilo (600 ml) se calentó a reflujo durante 12 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El producto se extrajo tres veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar b-5. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/isopropanol/NH4OH; 85/15/1 ) dio 6.5 g de b-5 (32%).

Preparación del compuesto final 19 Una mezcla de b-5 (0.3 g, 0.0008 moles), y b-6 (0.4 g, 0.0023 moles) se calentó a 130°C durante 4 hr. El matraz de reacción después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O, y el producto se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa de K2CO3 (10%), y después se secaron sobre MgSO . La purificación del filtrado concentrado por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/NH4OH; 99/1/0.1 ) dio 0.25 g de compuesto 19 (85%, punto de :usión: 160°C).

EJEMPLO 3 ESQUEMA C Preparación del intermediario c-3 Una mezcla de c-1 (5.00 g, 0.033 moles), y c-2 (13.13 g, 0.066 moles) se calentó a 130°C durante 4 hr. El matraz de reacción después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O, y el producto se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, y la purificación del filtrado concentrado por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/NH4OH; 97/3/0.1 ) dio 11.5 g de c-3 (92%).

Preparación del intermediario c-5 Una mezcla de c-3 (11.0 g, 0.035 moles), c-4 (7.75 g, 0.035 moles) y carbonato de potasio (7.21 g, 0.052 moles) en acetonitrilo (165 ml) se calentó a reflujo durante 12 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , y la purificación del filtrado concentrado por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2MeOH; 98/2) dio origen a 9.78 g de c-5 (61 %).

Preparación del compuesto final 35 Una mezcla de c-5 (0.5 g, 0.0011 moles), y c-6 (0.75 g, 0.0033 moles) se calentó a 130°C durante 2 hr. El matraz de reacción después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió H2O, y el producto se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , y la purificación del filtrado concentrado por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/MeOH/NH4OH; 93/7/0.1 ) dio 3.6 g de compuesto 35 (23%, punto de fusión: 128°C).

EJEMPLO 4 ESQUEMA D Preparación del intermediario d-2 MeONa (66 ml de una solución al 30% en MeOH, 0.34 moles) se añadió a una mezcla de d-1 (52 g, 0.17 moles) en MeOH (500 ml) a 5°C y se agitó durante 2 hr a esa temperatura. (Boc)2O (41 g, 0.17 moles) después se añadió a la misma temperatura y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y se suspendió en agua/éter díisopropílico. El residuo se filtró, se lavó con agua/éter diisopropílico y se secó para dar 40 g de d-2 (73%).

Preparación del intermediario d-4 Una mezcla de d-2 (5 g, 0.0158 moles), d-3 (4.5 g, 0.0158 moles) y K2CO3 (5.4 g, 0.039 moles) en acetonitrilo (100 ml) se puso a reflujo durante 12 hr. El solvente se evaporó a sequedad. El compuesto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó dando origen a 9 g de d-4 (100%).

Preparación del intermediario d-6 Una mezcla de d-4 (7.9 g, 0.015 moles), d-5 (2.9 g, 0.015 moles), K2CO3 (3.1 g, 0.022 moles) y Kl (cantidad catalítica) en acetonitrilo (150 ml) se puso a reflujo durante 6 hr, después se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (10.6 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 92/8/0.5) para dar 3 g de d-4 (31 %).

Preparación del intermediario d-7 Una mezcla de d-6 (2.3 g, 0.0035 moles), HCl (20 ml de una solución 5 N en ¡sopropanol) en isopropanol (20 ml) se agitó a 60°C durante 1 hr. El solvente se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en Et2O. El precipitado se filtró y se secó para dar 3 g del compuesto del título en rendimiento cuantitativo. El compuesto se usó adicionalmente sin purificación.

Preparación del intermediario d-9 Una mezcla de d-7 (2.08 g, 0.0035 moles), d-8 (1.2 g, 0.0053 moles) y K2CO3 (2.0 g, 0.0143 moles) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y después se puso a reflujo durante 24 hr. El solvente se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2.3 g) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 90/10/1 ) para dar 0.61 g de d-9 (25%).

Preparación del intermediario d-10 Una mezcla de d-9 (0.6 g, 0.0009 moles) y Pd/C (0.2 g, 10%) en MeOH (15 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 30 mín, y después se filtró sobre Celite. El celite se lavó con CH3OH, y el filtrado se evaporó para dar origen a 0.5 g de d-10 (96%). El compuesto se usó adicíonalmente sin purificación.

Preparación del compuesto final 55 Una mezcla de d-10 (0.5 g, 0.0008 moles), HCl (5 ml de una solución 5 N en isopropanol) en isopropanol (25 ml) se agitó a 60°C durante 6 hr, después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado caliente se filtró, se lavó con isopropanol, después con éter díetílíco y se secó. Esta fracción se disolvió en H2O, se basificó con NH4OH y se extrajo con CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó. La cristalización a partir de CH3CN/EtOH dio 0.29 g de compuesto 55 (70%, punto de fusión: 212°C).

EJEMPLO 5 ESQUEMA E HO , HO- HO :~N H,N Cl DMF HN - , HCI e-3 e-4 Preparación del intermediario e-3 Una mezcla de e-1 (0.0114 moles), e-2 (0.0114 moles) y K2CO3 [0.0399 moles) en DMF (50 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas. El precipitado 3e filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se lavó dos veces con H2O, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo (5.1 g) se cristalizó a partir de -propanona. El precipitado se filtró y se secó. La capa madre (3.1 g) se 0.6 g de e-6 (sal de CH3CO2H, 100%). Este producto se usó directamente en el siguiente paso de reacción.

Preparación del compuesto final 58 Se añadió CH3CO2H (4 gotas) después BH3CN-en soporte sólido (0.0013 moles) a una mezcla de e-6 (0.0007 moles) y e-7 (0.001 moles) en CH3OH (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y después se filtró. El soporte sólido se lavó con CH2Cl2/CH3OH. El filtrado se evaporó. El residuo (0.35 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 90/10/0.5; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.067 g) se cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.054 g de compuesto 58 (17%, punto de fusión: 195°C).

EJEMPLO 6 ESQUEMA F (esquema modificado) 0 O-N Jl O-N EtOH 0 H2 Ni (Ra) H,N N *- -. _ *. O NEt- Q N N Cl ( 2 H f-3 M HO •- O ll i 0 N H,N BfCN H2N _ O Cl N ' f-« , HCl 0 ElOH K,C03, DMF N N f-5 H f-4 0 N HO HO HO 0 N N MnO- HN 0 ÜAIH. THF N OH CH,CI, N - HN HN— N f 7 f-ß f-9 N- HO OH f-10 NH, f ,) HN BH.CN- en soporte sólido 59 HO O Preparación del intermediario f-3 Una mezcla de f-1 (0.022 moles), f-2 (0 066 moles) y NEt3 (0 066 oles) en C2H5OH (50 ml) se agitó a 60°C durante 12 horas, después se €ivaporó a sequedad y se recogió en CH2CI2 La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. Rendimiento 7 4 g de f-3 (100%) Preparación del intermediario f-4 Una mezcla de f-3 (0.022 moles) y níquel de Raney (15 g) en etanol (1 10 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se filtró sobre celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Rendimiento: 7 g de f-4 (100%). El compuesto crudo se usó directamente en el siguiente paso de reacción.

Preparación del intermediario f-5 Una mezcla de f-4 (0.022 moles) y BrCN (0.0242 moles) en C2H5OH (70 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 12 horas, después se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con 10% de K2CO3, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, rendimiento: 2.4 g de f-5 (33%, punto de fusión: 199°C).

Preparación del intermediario f-7 Una mezcla de f-5 (0.0009 moles), f-6 (0.0009 moles) y K2CO3 (0.0031 moles) en DMF (30 ml) se agitó a 65°C durante 12 horas, se vació en H2O/CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, rendimiento: 0.19 g de f-7 (46%, punto de fusión: 199°C).

Preparación del intermediario f-8 LiAIH4 (0.0012 moles) se añadió a 5°C a una mezcla de f-7 (0.0002 moles) en THF (15 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vació en un mínimo de H2O. Se añadieron CH2CI2 y CH3OH (poca cantidad). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílíco. El precipitado se filtró y se secó, rendimiento: 0.062 g de f-8 (75%, punto de fusión: 199°C).

Preparación del intermediario f-9 Una mezcla de f-8 (0.0036 moles) y MnO2 (3 g) en CH2CI2 (100 ml) y CH3OH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5; 15-40 µm). Las fracciones puras se 'ecogieron y el solvente se evaporó, rendimiento: 1.1 g de f-9 (74%).

Preparación del compuesto final 58 Una mezcla de f-9 (0.0003 moles), f-10 (0.0004 moles) y BH3CN- n soporte sólido (0.0005 moles) en CH3OH (20 ml) y CH3CO2H (0.15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10%, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo (0.26 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 91/9/0.5; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.16 g, 78%) se cristalizó a partir de CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, rendimiento: 0.127 g de compuesto 59 (62%, punto de fusión: 158°C).

EJEMPLO 7 ESQUEMA G N - r. N 9 O - H-N g-2 ll Br N 0 UAIH4. THF N N HN— • OH , " DMF g-1 ?-< N ' i "" HN ¡i N ' N ' O 9-3 - 9 9-4 N J O i"»"' MnO- OH CH-CI- NH, g-« HN N CH.CO,H. CH,OH HN=. BH-CN-en soporte sólido , - • 60 HO ' O ,N Preparación del intermediario q-3 Una mezcla de g-1 (0.003 moles), g-2 (0.0033 moles) y K2CO3 (0.006 moles) en DMF (50 ml) se agitó a 60°C durante 6 horas, se vació en agua con hielo, se saturó con K2CO3 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo (2.4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 20-45 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, rendimiento: 0.63 g de g-3 (44%).

Preparación del intermediario q-4 Una suspensión de LiAIH4 (0.0079 moles) en THF (20 ml) se añadió a 5°C a una solución de g-3 (0.0013 moles) en THF (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrió a 5°C. Se añadió hielo. Se añadió CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó, dando 0.176 g de g-4 (31%, punto de fusión: 186°C).

Preparación del intermediario g-5 Una mezcla de g-4 (0.0002 moles) y MnO2 (0.3 g) en CH2CI2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos, y después se filtró sobre celite. El celite se lavó con CH2CI2. El filtrado se evaporó a sequedad, dando 0.126 g de g-5.

Preparación del compuesto final 60 Una mezcla de g-5 (0.0003 moles), g-6 (0.0003 moles), BH3CN-en soporte sólido (0.0004 moles) y CH3CO2H (5 gotas) en CH3OH (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3OH/K2CO3 al 10% La mezcla se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo (0.17 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 89/10/1 ). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se recogió en 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó, dando 0.047 g de compuesto 60 (28%, punto de fusión: 90°C).

CUADRO 1 CUADRO 3 CUADRO 4 células) por la CE50 (actividad antívíral para 50 % de las células). Los cuadros de partes experimentales anteriores lista la categoría a la cual pertenece cada uno de los compuestos preparados: Los compuestos que pertenecen a la categoría de actividad "A" tienen una pCE50 (-log de CE50 cuando se expresa en unidades molares) igual a o mayor que 7. Los compuestos que pertenecen a la categoría de actividad "B" tienen un valor de pCE50 entre 6 y 7. Los compuestos que pertenecen a la categoría de actividad "C" tienen un valor de pCE50 igual a o por debajo de 6. Las pruebas colorimétricas basadas en tetrazolio automatizadas se usaron para la determinación de CE50 y CC5o de los compuestos de prueba. Charolas de microtitulación de plástico de fondo plano, de 96 pozos se llenaron con 180 µl de medio basal de Eagle, complementado con 5% de -CS (0% para FLU) y 20 mM de regulador de pH Hepes. Subsecuentemente, soluciones de abastecimiento (7.8 x concentración de prueba final) de los compuestos se añadieron en volúmenes de 45 µl a una serie de pozos riplicados para permitir la evaluación simultánea de sus efectos sobre células nfectadas por virus y simuladores. Cinco diluciones de cinco veces se hicieron directamente en la charola de microtítulación usando un sistema de robot. Controles de virus no tratados, y controles de células HeLa se incluyeron en cada prueba. Aproximadamente 100 TCID50 de virus respiratorios síncíciales se añadieron a dos de las tres hileras en un volumen de 50 µl. El mismo volumen de medio se añadió a la tercera hilera para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que aquellas usadas para medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación, una suspensión (4 x 105 células/ml) de células HeLa se añadió a todos los pozos en un volumen de 50 µl. Los cultivos se incubaron a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2. Siete días después de la infección, la citotoxicidad y la actividad antivíral se examinaron espectrofotométñcalmente. A cada pozo de la charola de microtitulación, 25 µl de una solución de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeníltetrazolio) se añadió. Las charolas se incubaron posteriormente a 37°C durante 2 horas, después de lo cual el medio se removió de cada copa. La solubilizacíón de los cristales de formazán se logró añadiendo 100 µl de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazán se obtuvieron después de que las charolas han sido colocadas sobre un agitador de placas durante 10 min. Finalmente, se leyeron las absorbancias en un fotómetro controlado por computadora de ocho canales (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se sustrajo automáticamente de la absorbancia a 540 nm, para eliminar así los efectos de absorción no sspecífica. El por ciento de protección contra citopatología causada por virus (actividad antiviral o EC50) lograda por los compuestos de prueba y su citotoxicidad (CC50) se calcularon ambos a partir de curvas de dosis-respuesta. La selectividad del efecto antiviral está representado por el índice de selectividad (SI), calculado al dividir la CC50 (dosis citotóxica para 50% de las células) por la CE50 (actividad antiviral para 50% de las células).

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula (I) una sal de adición del mismo; o una forma estereoquímícamente isomérica del mismo; en donde cada Ale independientemente es alcanodiilo de C?-6; Q es hidrógeno; alquilo de C?-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo de C^ 6 sustituido con quinolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2; o Q es un radical de la fórmula en donde t es 1 , 2 ó 3; R4 es amino, mono- o di(alquilo de C-?-6)amino; R1 es Ar2, -CO-Ar2 o un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahídrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolílo, pxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolílo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencímidazolilo, Denzoxazolilo, benzotiazolilo, pi dopiridilo, naftiridinilo, 1 H-imídazo[4,5- bjpiridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]pihdinílo, imídazo[1 ,2-a]pirídinilo y 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridilo; en donde cada uno de dichos heterociclos monocíclico y bicíclico puede ser opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxí, amino, ciano, carboxilo, alquilo de d-6, alquiloxí de d.6, alquiltio de C?.6, alquíloxi de d-6-alquilo de d-6, hidroxi-alquilo de d-6, mono- o di(alquilo de C1.6)amino, mono- o di(alquilo de C1.6)amino-alquilo de d-6, polihalógeno-alquilo de C?-6, alquilcarbonilamino de C?-6, alquilo de C-?-6-oxicarbonilo y -C(=O)-NR5aR5b; R2 independientemente tiene los mismos significados de R1 y además puede ser hidrógeno; en donde Q es otro distinto de hidrógeno, R3 es hidrógeno; o en donde Q es hidrógeno, R3 es un radical de la fórmula: en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-6, Ar2 alquilo de C?-6, lidroxi-alquilo de C?-6, (alquiloxi de C?-6)-alquilo de d-6, amino-alquilo de C?-6, "nono- y di(alquilo de C1-6)amino-alquilo de C?-6, carboxilo-alquilo de d-6, alquiloxicarbonilo de C?-6-alquilo de d_6, aminocarbonilo-alquilo de C?.6, mono-y di(alquilo de C?-6)aminocarbonilo-alquilo de d-6; R7, R8, R9 cada uno independientemente se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de C?-6, Ar1-¡plquílo de d-6, ciano-alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, ciano-alquenilo de C

2.6, -alquinílo de C2-6, ciano-alquinilo de C2.6, Ar1, R10a-O-, R10a-S-, -N(R5aR5b), polihalógeno-alquilo de C?.6, R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-O-alquilo de d-e, N(R5aR5b)-alquilo de d-e, R10a-O-C(=O)-alquilo de d.6l N(R5aR5b)-C(=O)-alquilo de d-6, R10a-C(=O)-NR5b-, R10b-C(=O)-O-, R10b-C(=O)-O-alquilo de C?-6; y R8 y/o R9 también puede ser hidrógeno; cada R5a y R5b independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo de d-6; R10a es hidrógeno, alquilo de d-6 o Ar1-alquilo de C?-6; R10b es alquilo de C?-6 o Ar1-alquilo de d-6; Ar1 es fenilo o fenílo sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C?-6, polihalógeno-alquilo de d-6 y alquiloxí de C?-6; Ar2 es fenilo o fenilo sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxí, alquilo de d-6, ciano, nitro, hidroxi-alquilo de C?-6, polihalógeno-alquilo de d-6, alquiloxi de d-6, hidroxi-alquíloxi de d-6, alquíloxicarbonilo de C-?-6, Ar1 y Ar1O. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es hidrógeno; alquilo de d-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo de C?-6 sustituido con quinolinilo, morfolinílo o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2; o Q es un radical de la fórmula en donde t es 2; R4 es amíno, mono- o di(alquilo de d-6)am¡no.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es hidrógeno.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es alquilo de C1-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo de C?-6 sustituido con quinolinilo, morfolínilo o con pirrolidinonilo; Q is -CO-Ar2; o Q es un radical de la fórmula (a) en donde t es 2; R4 es amino, mono- o di(alquilo de C-?-6)am¡no.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado además porque R1 y R2 independientemente son Ar2, -CO-Ar2, morfolinilo o quinolínilo.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. [0

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado además porque R3 es un radical de la fórmula (b) en donde R6 se selecciona de hidrógeno, hidroxi-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C1-6 y aminocarbonilo-alquilo de d.6; R7, R8, R9 independientemente uno de otro se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de 15 d-e, ciano-alquilo de d-6, R10a-O-, -N(R5aR5b), R10a-O-alquílo de C1-6, N(R5aR5b)-alquilo de C?.6, R10a-O-C(=O)-alquilo de d-6, R10b-C(=O)-O-alquilo de d.6; y R8y/o R9 también pueden ser hidrógeno; R5a y R5b son hidrógeno; R10a es hidrógeno o alquilo de d-6; R10b es alquilo de d-6.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las 0 JOivindicaciones 1 -6, caracterizado además porque R3 es hidrógeno o un radical de la fórmula (b) en donde R6 es hidrógeno; R7, R8, R9 ndependíentemente uno de otro se seleccionan de alquilo de C1-6, R10a-O- ¿Iquilo de C1-6, y R8 y/o R9 también puede ser hidrógeno; R5a y R5b son (c) preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es un radical (b) en donde el grupo Ale es metileno, dichos compuestos pueden ser representados por la fórmula (l-a) al reducir los intermediarios de la fórmula (VI) en donde R11 es alquilo de d-6, por una reacción de reducción, a los intermediarios (Vil) que tienen un grupo hídroximetileno y oxidando el último grupo a un grupo aldehido (intermediarios VIII) con un oxidante ligero, que posteriormente puede ser derivado con aminas a los compuestos de la fórmula (I-a): d) preparación de los compuestos de la fórmula (I) en donde Q es un radical (a), dichos compuestos pueden ser representados por la fórmula (l-b); N- alquilacíón de los intermediarios de la fórmula (IX) con un reactivo R4-Alc-W: (e) conversión de los compuestos de la fórmula (I) unos a otros siguiendo las reacciones de transformación de grupo funcional conocidas en la técnica. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Derivados de 1 ,3-dihidro-bencimidazol-1-2-il¡denamina novedosos de la fórmula (I) las sales de adición y formas estereoquímícamente isoméricas en donde cada Ale es alcanodiílo de d-6; Q es hidrógeno; alquilo de C?-6 sustituido con uno o dos radicales Ar2; alquilo de C?-6 sustituido con quinolinilo, oxazolídínilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, o con pirrolidinonilo; -CO-Ar2; o Q es un radical de la fórmula en donde t es 1 , 2 ó 3; R4 es amino, mono- o di(alquilo de d-6)amino; R1 es Ar2, -CO-Ar2 o un heterociclo monocíclico o bicíclico que puede ser opcionalmente sustituido; R2 es como R1 y además puede ser hidrógeno; en donde Q es otro distinto de hidrógeno, R3 es hidrógeno; y en donde Q es otro distinto de hidrógeno, R3 es un radical (b) en donde R6 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquilo de d-6 sustituido; R7, R8, R9 son halógeno, ciano, alquilo de C?.6, alquilo de d-6 sustituido, alquenilo de C2-6, ciano-alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, ciano-alquinilo de C2.6, Ar1, R10a-O-, R10a-S-, -N(R5aR5b), R10a-O-C(=O)-, N(R5aR5b)-C(=O)-, R10a-C(=O)-NR5b-, R10b-C(=O)-O-; y R8 y/o R9 también pueden ser hidrógeno; que son inhibidores de RSV; composiciones que contienen estos compuestos y procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones FW/1166F