CN101142208A - 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺 - Google Patents

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Abstract

新的RSV抑制剂，即式(I)1，3－二氢－苯并咪唑1－2－亚基胺衍生物、加成盐和立体化学异构体，其中各Alk为C1－6烷二基；Q为氢；被1或2个Ar2基团取代的C1－6烷基；被喹啉基、唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯烷酮基取代的C1－6烷基；－CO－Ar2；或Q为下式基团：其中t为1、2或3；R4为氨基、一或二(C1－6烷基)氨基；R1为Ar2、－CO－Ar2或可任选被取代的单环或双环杂环；R2同R1，且还可为氢；其中Q不为氢，R3为氢；和其中Q不为氢，R3为基团：(b)其中R6为氢、C1－6烷基、取代的C1－6烷基；R7、R8、R9为卤素、氰基、C1－6烷基、取代的C1－6烷基、C2－6烯基、氰基C2－6烯基、C2－6炔基、氰基C2－6炔基、Ar1、R10a－O－、R10a－S－、－N(R5aR5b)、R10a－O－C(＝O)－、N(R5aR5b)－C(＝O)－、R10a－C(＝O)－NR5b－、R10b－C(＝O)－O－；且R8和/或R9也可为氢。含这些化合物的组合物和制备这些化合物和组合物的方法。

Description

作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺
本发明涉及对呼吸道合胞病毒(RSV)复制具有抑制活性的1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物、其制备方法和包含这些化合物作为活性成分的药用组合物。
人RSV或呼吸道合胞病毒和牛RSV病毒是大RNA病毒，是副粘病毒科家族、肺病毒科亚族的成员。人RSV是全世界所有年龄人群中呼吸道疾病谱的主要原因。它是婴儿和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。一半以上的婴儿在他们生命中的头一年遇到过RSV，几乎所有的婴儿在他们生命中的头两年遇到过RSV。该感染对少儿可造成肺损害，该损害持续数年并可导致以后生命中慢性肺病(慢性喘呜、哮喘)。感染RSV的少年和成年人经常患(严重)感冒。在老年人中，易感性再次增加，且RSV涉及老年人肺炎多次爆发，导致显著死亡率。
感染给出亚族的病毒不能防止在以后的冬季不被同一亚族的RSV分离株继发感染。因此，尽管仅存在两种亚型A和B，但被RSV再感染很常见。
目前，只有3种药物获准用于抗RSV感染。第一种是核苷类似物利巴韦林，它为严重RSV感染的住院儿童提供气雾剂治疗。气雾剂给药途径、毒性(致畸风险)、花费和效力差异很大限制其使用。其它两种药物RespiGam和帕利珠单抗是多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，它们按预防性方式使用。
迄今为止，开发安全和有效的RSV疫苗的其它尝试均告失败。失活疫苗无法预防疾病，而且事实上，在某些情况下，在继发感染期间，加重疾病。减活疫苗试验获得有限度成功。很明显，需要有效的无毒且易于给药的抗RSV复制药物。
WO-01/00615、WO-01/00611和WO-01/00612阐述了具有RSV抑制性质的一系列苯并咪唑衍生物。本发明目的是进一步提供RSV抑制化合物，它们是在结构上与这些现有技术化合物无关的1，3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物。
本发明涉及RSV复制抑制剂，其加成盐；及其立体化学异构体；它们可由式(I)代表
其中
各Alk独立为C1-6烷二基；
Q为氢；被1或2个Ar2基团取代的C1-6烷基；被喹啉基、唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯烷酮基取代的C1-6烷基：-CO-Ar2；或Q为下式基团
其中t为1、2或3；
R4为氨基、一或二(C1-6烷基)氨基；
R1为Ar2、-CO-Ar2或选自以下的单环或双环杂环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基(naphthiridinyl)、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并(dioxino)[2，3-b]吡啶基；
其中各所述单环或双环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR5aR5b；
R2独立具有R1的相同含义，且另外可以为氢；
其中Q不为氢，R3为氢；或其中Q为氢，R3为下式基团：
其中
R6选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基；
R7、R8、R9各自独立选自卤素、氰基、C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、Ar1、R10a-O-、R10a-S-、-N(R5aR5b)、多卤代C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-、N(R5aR5b)-C(＝O)-、R10a-O-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C(＝O)-C1-6烷基、R10a-C(＝O)-NR5b-、R10b-C(＝O)-O-、R10b-C(＝O)-O-C1-6烷基；和R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b彼此独立，各自为氢或C1-6烷基；
R10a为氢、C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；
R10b为C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；
Ar1为苯基或被1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ar2为苯基或被1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、Ar1和Ar1O。
上文或下文中作为基团或基团的一部分使用的“C1-4烷基”定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-丙基、叔丁基；作为基团或基团的一部分的“C1-6烷基”定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基定义的基团和1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等；“C1-2烷基”定义为甲基或乙基。其中优选的C1-6烷基为C1-4烷基和C1-2烷基。
本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C3-6烯基”应包括具有至少一个双键，优选具有一个双键和3-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基等。本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C2-6烯基”应包括C3-6烯基和亚乙基(或乙烯基)。术语“C3-6炔基”定义为具有一个三键和3-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如丙炔基(propenyl)、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、2-甲基丁炔-1-基等。本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C2-6炔基”应包括-C3-6炔基和乙炔基。
C1-4烷二基定义为具有1-4个碳原子的直链和支链饱和二价烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基(亚乙基)、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基等。C1-6烷二基应包括C1-4烷二基及其具有5-6个碳原子的高级同系物，例如1，5-戊二基、1，6-己二基等。其中优选的C1-6烷二基是C1-4烷二基。
当前文中使用的术语(＝O)与碳原子连接时，形成羰基部分；当与硫原子连接时，形成亚砜部分；当两个所述术语与硫原子连接时，形成磺酰基部分。
术语羧基或羟基羰基是指-COOH基团。
术语卤素是氟、氯、溴和碘的通称。
上文和下文中作为基团或基团的一部分例如在多卤代C1-6烷氧基中使用的“多卤代C1-6烷基”，定义为被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，尤其被多达1、2、3、4、5、6或更多卤素原子取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。还包括全氟C1-6烷基，它是其中所有氢原子均被氟原子置换的C1-6烷基，例如全氟乙基。在多卤代C1-4烷基定义内，一个以上的卤素原子与烷基连接的情况下，这些卤素原子可相同或不同。
当在氧原子或氮原子上取代时，羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基优选为羟基C2-6烷基，其中羟基和氧或氮被至少两个碳原子隔开；或氨基C2-6烷基，其中氨基和氮原子被至少两个碳原子隔开。当在氮原子上取代时，其中优选的(C1-6烷氧基)C1-6烷基或一或二(C1-6烷基)-氨基-C1-6烷基是(C1-6烷氧基)-C2-6烷基或一或二(C1-6烷基)氨基-C2-6烷基，其中C1-6烷氧基和氮原子、一或二(C1-6烷基)氨基和氮原子被至少两个碳原子隔开。
应注意，只要化学稳定，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可在该部分的任何地方。
除另有说明外，在变量定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何部分中出现一次以上时，各定义独立。
下文中无论何时使用，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语表示包括式(I)化合物、加成盐和立体化学异构体。
可以认识到，某些式(I)化合物可含有一个或多个手性中心，因而存在立体化学异构体。
前文中使用的术语“立体化学异构体”定义为由通过相同结合顺序结合的相同原子组成的所有可能的化合物，但具有式(I)化合物可具有的不可互变的不同三维结构。
除另外提及或说明外，化合物的化学命名包括所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构体混合物。所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的纯形式或相互混合的所有立体化学异构体均应包括在本发明范围内。
本文中所提及化合物和中间体的纯立体异构体定义为基本上不含所述化合物或中间体同一基本分子结构的其它对映体或非对映体的异构体。尤其是，术语′立体异构体纯′涉及具有至少80％立体异构体过量(即一种异构体最少90％，其它可能的异构体最多10％)至100％立体异构体过量(即一种异构体100％，不存在其它异构体)的化合物或中间体，更尤其是，具有90％至100％立体异构体过量的化合物或中间体，还更尤其是具有94％至100％立体异构体过量的化合物或中间体，最尤其是具有97％至100％立体异构体过量的化合物或中间体。应按类似方式理解术语′对映体纯′和′非对映体纯′，只是分别关于所讨论混合物的对映体过量、非对映体过量。
可通过使用本领域已知方法，得到本发明化合物和中间体的纯立体异构体。例如，可通过用旋光性酸或碱将它们的非对映体盐选择性结晶，将对映体彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，可用手性固定相，通过层析技术分离对映体。所述纯立体化学异构体也可衍生自适当原料的相应纯立体化学异构体，条件是反应立体有择发生。如果需要特定立体异构体，优选，通过立体有择制备方法合成所述化合物。最好这些方法使用对映体纯原料。
可通过常规分离方法，得到式(I)的非对映体外消旋体。可最好使用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和层析，例如柱层析。
对于某些式(I)化合物和用于其制备的中间体，绝对立体化学构型可能未经试验测定。本领域技术人员可用已知技术方法例如X射线衍射，测定此类化合物的绝对构型。
本发明还应包括本发明化合物的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例且不受限制，氢同位素包括氚和氘。碳同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反荷离子是药学上可接受的那些。但是，非药学上可接受的酸和碱的盐也可发现用途，例如在制备和纯化药学上可接受的化合物时。无论药学上可否接受，所有盐均包括在本发明范围内。
上述药学上可接受的酸和碱加成盐应包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。可通过用这种适当的酸处理碱形式，便利地得到药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
可通过用适当的碱处理，将所述盐形式反向转化为游离碱形式。
也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含酸性质子的式(I)化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐；碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；有机碱盐，例如苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素G(hydrabamine)盐；和氨基酸盐，例如精氨酸、赖氨酸盐等。
上文中使用的术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。此类溶剂合物是例如水合物、醇化物等。
术语“式(I)化合物”或任何类似术语例如“本发明化合物”等还应包括式(I)化合物可形成的任何前药。本文中使用的术语“前药”应包括任何药理上可接受的衍生物例如酯、酰胺和磷酸酯，从而导致衍生物的体内生物转化产物是定义同式(I)化合物的活性药物。参见Goodman and Gilman对前药的一般性描述(The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotrans for mation of Drugs″，p13-15)，其通过引用结合到本文中。优选前药具有良好的水溶性、生物利用度高且易于在体内代谢为活性抑制剂。可通过常规处理或在体内按修饰物可裂解为母体化合物的方式修饰化合物上的官能团，制备本发明化合物的前药。
优选可在体内水解和由那些具有羟基或羧基的式(I)化合物衍生的药学上可接受的酯前药。体内可水解的酯是在人或动物体内水解，产生母体酸或醇的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括可在本发明化合物中任何羧基形成的C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰基氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-7环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基。
含羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯、α-酰氧基烷基醚和由体内酯水解断裂给出母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和取代的苯乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括由环氮原子通过亚甲基与苯甲酰基环的3位或4位连接的吗啉代和哌嗪-1-基。烷酰基酯例如为任何C1-30烷酰基酯，尤其C8-30烷酰基酯，更尤其C10-24烷酰基酯，还更尤其C16-20烷酰基酯，其中烷基部分可具有一个或多个双键。烷酰基酯的实例是癸酸酯、棕榈酸酯和硬脂酸酯。
术语“式(I)化合物”或任何类似的术语例如“本发明化合物”等还应包括给药后在体内形成的任何代谢物。本发明代谢物的某些实例包括但不限于：(a)当式(I)化合物含甲基时，其羟甲基衍生物；(b)当式(I)化合物含烷氧基时，其羟基衍生物；(c)当式(I)化合物含叔氨基时，其仲氨基衍生物；(d)当式(I)化合物含仲氨基时，其伯氨基衍生物；(e)当式(I)化合物含苯基部分时，其苯酚衍生物；和(f)当式(I)化合物含酰胺基时，其羧酸衍生物。
术语“式(I)化合物”或任何类似的术语例如“本发明化合物”等还应包括式(I)化合物的任何N-氧化物形式，它们是其中一个或几个氮原子被氧化为N-氧化物形式的式(I)化合物。
式(I)化合物可具有金属结合、螯合和/或络合物形成性质，因而可存在金属络合物或金属螯合物。式(I)化合物的此类金属络合物衍生物应包括在本发明范围内。
某些式(I)化合物还可存在其互变异构体形式。尽管此类形式在上式中未明确说明，但它们应包括在本发明范围内。
在下文中，通过式(I)化合物的各种基团专用定义说明许多式(I)化合物亚组。但这些亚组化合物也应包括具有下文中所述专用定义的任何排列的那些。
式(I)化合物亚组I是那些式(I)化合物或本文中说明式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)一个或多个Alk基团是C1-4烷二基；
(b)其中一个或多个Alk基团是C1-2烷二基；
(c)其中一个或多个Alk基团是亚甲基；或
(d)其中所有Alk基团是亚甲基。
式(I)化合物亚组II是那些式(I)化合物，或本文中说明式(I)化合物的任何亚组例如上述亚组I，其中
(a)Q为被1或2个Ar2基团取代的C1-6烷基；被喹啉基、吗啉基或吡咯烷酮基取代的C1-6烷基；-CO-Ar2；或Q为下式基团
Figure A20068000855800161
其中t为2；R4为氨基、一或二(C1-6烷基)氨基。
(b)Q为被1或2个Ar2基团取代的C1-6烷基；被喹啉基、吗啉基或吡咯烷酮基取代的C1-6烷基；
(c)Q为-CO-Ar2；或
(d)Q为式(a)基团，其中t为2；R4为氨基、一或二(C1-6烷基)氨基。
(e)Q为氢。
式(I)化合物亚组III是那些式(I)化合物，或本文中说明式(I)化合物的任何亚组例如上述亚组I和II，其中
(a)R1和/或R2为Ar2、-CO-Ar2或杂环，所述杂环选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基，其中各所述杂环可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基；或其中
(b)R1和/或R2为Ar2、-CO-Ar2或杂环，所述杂环选自吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基和喹啉基；其中各所述杂环可任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或其中
(c)R1和/或R2为Ar2、-CO-Ar2、吗啉基、吡啶基或喹啉基；其中各所述杂环可任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立选自羟基和C1-6烷基；或其中
(d)R1和/或R2为Ar2、-CO-Ar2、吗啉基或喹啉基。
式(I)化合物亚组IV是那些式(I)化合物，或本文中说明式(I)化合物的任何亚组例如上述亚组I、II和III，其中R2为氢。
式(I)化合物亚组V是那些式(I)化合物，或本文中说明式(I)化合物的任何亚组例如上述亚组I、II、III和IV，其中
(a)R3为氢，且Q不为氢；
(b)R3为下式基团：
Figure A20068000855800171
其中
R6选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基羰基-C1-6烷基；
R7、R8、R9彼此独立，选自卤素、氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、R10a-O-、-N(R5aR5b)、三氟甲基、R10a-O-C(＝O)-、N(R5aR5b)-C(＝O)-、R10a-O-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C(＝O)-C1-6烷基、R10b-C(＝O)-O-、R10b-C(＝O)-O-C1-6烷基；且R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b彼此独立，各自为氢或C1-6烷基；
R10a为氢或C1-6烷基；
R10b为C1-6烷基；或其中
(c)R3为式(b)基团，其中
R6选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基；
R7、R8、R9彼此独立，选自卤素、氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、R10a-O-、-N(R5aR5b)、R10a-O-C(＝O)-、N(R5aR5b)-C(＝O)-、R10a-O-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C(＝O)-C1-6烷基、R10b-C(＝O)-O-C1-6烷基；且R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b彼此独立，各自为氢或C1-6烷基；
R10a为氢或C1-6烷基；
R10b为C1-6烷基；或
(d)R3为式(b)基团，其中
R6选自氢、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和氨基-羰基C1-6烷基；
R7、R8、R9彼此独立，选自卤素、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、R10a-O-、-N(R5aR5b)、R10a-O-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-C1-6烷基、R10b-C(＝O)-O-C1-6烷基；且R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b为氢；
R10a为氢或C1-6烷基；
R10b为C1-6烷基；或
(e)R3为式(b)基团，其中
R6为氢；
R7、R8、R9彼此独立，选自C1-6烷基、R10a-O-C1-6烷基，且R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b为氢；
R10a为氢或C1-6烷基；且其中在限定(b)、(c)和(d)的情况下，Q为氢。
式(I)化合物亚组VI是那些式(I)化合物，或本文中说明式(I)化合物的任何亚组例如上述亚组I、II、III、IV和V，其中Ar1为苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、CF3和C1-6烷氧基；
式(I)化合物亚组VII是那些式(I)化合物，或本文中说明式(I)化合物的任何亚组例如上述亚组I、II、III、IV、V和VI，其中Ar2为苯基或被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、氰基、硝基、羟基-C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、苯基和苯氧基。
优选的化合物是表1和表2中列出的任何化合物，更尤其是编号1-7、57的化合物。
可按照以下反应流程所示，通过N-烷基化或在某些情况下通过N-酰基化反应制备式(I)化合物，其中Q、Alk、R1、R2、R3、R4具有有关式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中说明的含义。W代表离去基团例如甲苯磺酰基、甲磺酰基；卤素，尤其氯或溴。通常在合适的溶剂例如醚例如THF、二烷；卤代烃例如二氯甲烷、CHCl3；甲苯；极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、DMA、HMPT、NMP、乙腈等中，进行这些N-烷基化反应。可加入碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐；三烷基胺例如三乙胺，或如需要可加入强碱例如碱金属氢化物例如NaH，以吸收反应中释放的酸。如需要，可加入某些催化剂例如碘化物盐(例如KI)。
可按照以下反应流程所示方法，用烷化剂(III)使苯并咪唑(II)N-烷基化，制备式(I)化合物。
也可按照以下反应流程所示方法，用烷基化或酰基化剂(V)使苯并咪唑(IV)N-烷基化或N-酰基化(其中Q为Ar2-CO-)，制备式(I)化合物。
Figure A20068000855800202
其中R3为基团(b)，其中基团Alk为亚甲基的可由式(I-a)代表的式(I)化合物可由以下方法制备：以其中R11为C1-6烷基，尤其甲基或乙基的式(VI)中间体为原料，通过还原反应例如用LiAlH4还原，得到具有羟基亚甲基的中间体(VII)；后者基团羟基亚甲基可被弱氧化剂例如MnO2氧化为醛基(中间体VIII)，可用胺例如通过还原胺化方法，将它进一步衍生化得到需要的式(I-a)化合物。
可用与上述N-烷基化反应相同的反应条件，用R4-Alk-W试剂使式(IX)中间体N-烷基化，制备可由式(I-b)代表的式(I)化合物，其中Q为基团(a)。
Figure A20068000855800212
可按照技术已知的官能团转化反应包括下文中所述那些，将式(I)化合物相互转化。可将硝基还原为氨基，然后将氨基烷基化，得到一或二烷基氨基，或酰化为芳基羰基氨基或烷基羰基氨基和类似基团。可将氰基还原为氨基亚甲基，类似地可使它衍生化。
用于制备式(I)化合物的许多中间体是已知化合物，或为技术人员可按照容易使用的技术已知的修饰方法制备的已知化合物类似物。在下文中，略微更详细的给出制备中间体的许多方法。在以下反应流程中，基团Q、R1、R2、R3具有有关式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中说明的含义。W代表离去基团例如甲苯磺酰基、甲磺酰基；卤素，尤其氯或溴。
可按照以下流程中所示方法制备式(II)中间体：
Figure A20068000855800221
第一步，在合适的溶剂例如二甲苯中，二氨基苯(X)与尿素环合，得到苯并咪唑酮(XI)。将后者转化为苯并咪唑衍生物(XII)，其中W为上述离去基团，尤其是通过使(XI)与合适的卤化剂例如POCl3反应，并使得到的中间体(XIII)与胺衍生物Q-NH2反应，得到式(II)中间体。或者，后者可如下制备：
使中间体(XII)与胺衍生物Q-NH2反应，得到式(XIV)中间体，该中间体再与试剂W-Alk-R2反应，从而得到中间体(II)。
可按以下流程所示方法制备式(IV)中间体：
Figure A20068000855800231
先用试剂W-Alk-R2将2-氨基苯并咪唑衍生物(XV)N-烷基化，从而得到中间体(XVI)，然后使该中间体烷基化，得到需要的式(IV)中间体。可按与上述(II)或(IV)烷基化相同的方法，进行N-烷基化反应，得到化合物(I)。也可通过先使中间体(X)烷基化，得到中间体(XVII)，中间体(XVII)与溴化氰环合，得到中间体(XVI)，来制备中间体(XVI)：
Figure A20068000855800232
可如下制备式(VI)中间体：
Figure A20068000855800233
使硝基苯衍生物(XVIII)与R2-Alk(-NH2反应，得到中间体(XIX)，其中将硝基用例如Raney镍还原，得到中间体(XX)，将它与溴化氰环合，得到2-氨基苯并咪唑(XXI)。然后将后者N-烷基化，从而得到中间体(VI)。
可按照将三价氮转化为其N-氧化物形式的技术已知方法，将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通常，可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应，进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢；碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过氧苯甲酸例如3-氯过氧苯甲酸；过氧链烷酸例如过氧乙酸；烷基氢过氧化物(alkylhydroperoxides)例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是例如水、低级醇例如乙醇等；烃例如甲苯；酮例如2-丁酮；卤代烃例如二氯甲烷及此类溶剂的混合物。
可通过使用技术已知方法，得到式(I)化合物的纯立体化学异构体。可通过物理方法例如选择性结晶和层析技术例如反流分布法、液相色谱等，分离非对映体。
按上文所述方法制备的式(I)化合物通常为对映体的外消旋混合物，可按照技术已知的拆分方法将它们彼此分离。可分别通过与合适的手性酸、手性碱反应，将具有足够碱性或酸性的式(I)外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。然后例如通过选择性或分级结晶，将所述非对映体盐形式分离，通过碱或酸将对映体从其中释放出来。分离式(I)化合物对映体的替代方法涉及液相色谱，尤其使用手性固定相的液相色谱。也可由适当原料的相应纯的立体化学异构体衍生所述纯立体化学异构体，条件是反应立体有择发生。如果需要特定立体异构体，优选通过立体有择制备方法合成所述化合物。最好这些方法使用对映体纯的原料。
式(I)化合物证实具有抗病毒性质。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒，尤其由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。另外，许多本发明化合物具有抗RSV突变株的活性。另外，本发明化合物还显示有利的药代动力学曲线，和具有有吸引力的生物利用度性质，包括可接受的半衰期、AUC和峰值，无不利现象例如不能迅速起效和组织潴留。
按照本说明书实验部分中所述试验，测试本发明化合物体外抗RSV的抗病毒活性，也可用病毒产量减少测定证明。可按Wyde等所述(Antiviral Research(1998)，38，31-42)，在试验模型中，用cotton大鼠证明本发明化合物体内抗RSV的抗病毒活性。
由于它们的抗病毒性质，尤其它们的抗RSV性质，因而式(I)化合物或其任何亚组、其加成盐或立体化学异构体可用于治疗病毒感染，尤其RSV感染的个体，和预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗感染病毒，尤其呼吸道合胞病毒的温血动物。
因此本发明化合物或其任何亚组可用作药物。所述药物用途或治疗方法包括全身给予病毒感染患者或易感病毒感染患者有效抵抗病症的量，所述病症与病毒感染，尤其RSV感染有关。
本发明还涉及本发明化合物或其任何亚组在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防病毒感染，尤其RSV感染。
可将本发明化合物或其任何亚组配制成用于给药目的的各种药物形式。所有通常用于全身给药的组合物可作为合适的组合物引用。为制备本发明药用组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物，任选为其加成盐形式或金属络合物与药学上可接受的载体充分混合，根据给药所需制剂形式，载体可采用各种形式。期望这些药用组合物为适合尤其适合口服、直肠、经皮或肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可使用任何常用药物介质例如水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，可使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最佳口服剂量单位形式，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外给药组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分包括无菌水，尽管可加入例如助溶的其它成分。例如可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬液，在该情况下，可使用适当的液体载体、悬浮剂等。还可包括固体形式制剂，该制剂在临用前将转换为液体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与小比例的任何性质的合适的添加剂组合，这些添加剂对皮肤不造成明显的有害作用。
还可通过本领域中通过该方式给药采用的制剂和方法，通过口腔吸入或吹入，给予本发明化合物。因此，一般而言，可以溶液、混悬液或干粉，优选溶液形式，将本发明化合物给予肺。开发用于溶液、混悬液或干粉通过口腔吸入或吹入释药的任何系统，均适合给予本发明化合物。
因此，本发明还提供适合通过口腔吸入或吹入给药的药用组合物，该组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选，通过吸入雾化或气雾化剂量的溶液，给予本发明化合物。
将前述药用组合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型尤其有利。本文中使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理上离散单位，每一单位含经计算可产生期望疗效的预定量活性成分以及组合应用的需要的药物载体。此类单位剂型的实例是片剂(包括划痕或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、注射液或混悬液等及其分开的多剂量形式。
一般而言，期望抗病毒有效日剂量为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。在一日内，在适当的时间间隔内，按2、3、4或更多个分剂量给予需要的剂量可能是合适的。可将所述分剂量配制为单位剂型，例如每单位剂型含1-1000mg，尤其5-200mg活性成分。
如本领域技术人员熟知的那样，给药的确切剂量和频率取决于使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度、一般身体状况和该患者可能使用的其它药物。另外，显然可根据所治疗患者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医师评估，减少或增加所述有效每日量。因此，上文中所述有效每日量范围仅为指导。
另一种抗病毒药物和式(I)化合物的组合也可用作药物。因此，本发明还涉及含以下成分的产品：(a)式(I)化合物，(b)另一种抗病毒化合物，作为用于在抗病毒治疗中同时、分别或序贯使用的联合制剂。可将不同的药物和药学上可接受的载体一起组合成单一制剂。例如，本发明化合物可与β-干扰素或α-肿瘤坏死因子组合，以便治疗或预防RSV感染。
实施例
以下实施例用于举例说明本发明。用下列方法之一，通过LC/MS分析化合物：
LCT：阳性模式电喷雾离子化，扫描模式100-900amu；Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。使用双流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)；运行梯度：100％A/3min-100％B/5min，100％B/6min-100％A/3min，再用100％A平衡3min)。
ZQ：阳性和阴性(脉冲)模式电喷雾离子化，扫描100-1000amu；Xterra RP C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。用双流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，运行梯度条件：100％A/3min-100％B/5min，100％B/6min-100％A/3min，再用100％A平衡3min)。
以下实施例中的终产物编号(化合物1等)对应于表1-5中的化合物编号。
实施例1
流程A
Figure A20068000855800281
制备中间体a-3
将a-1(11.7g，0.076mol)、a-2(7.5g，0.076mol)和碳酸钾(15.9g，0.11mol)在乙腈(280ml)中的混合物加热回流4h。将反应混合物冷却至室温，加入水。将产物用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，将溶剂减压除去，定量收率得到a-3。
制备中间体a-5
将a-3(10g，0.037mol)和a-4(5.7g，0.037mol)的混合物加热至130℃，保持4h。然后将反应烧瓶冷却至室温。加入H2O，将产物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩滤液通过柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH；97/3/0.5)纯化，得到3.6g a-5(26％)。
制备中间体a-7
将a-5(4.00g，0.01mol)和a-6(2.3g，0.01mol)的混合物加热至130℃，保持3h。然后将反应烧瓶冷却至室温。加入H2O，将产物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩滤液通过柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH；94/6/0.5)纯化，得到1.8ga-7(33％)。
制备中间体a-8
将a-7(1.4g，0.0027mol)溶于70ml CH2Cl2。然后将溶液冷却至0℃，加入BBr3溶液(1M的CH2Cl2溶液，10.7ml，0.011)。将混合物在室温下再搅拌1h，然后用水猝灭。进行常规后处理，定量收率得到a-8。
制备最终化合物1
将a-8(0.5g，0.001mol)、2-氯乙醇(0.1ml，0.0015mol)、K2CO3(0.17g，0.0012mol)在无水DMF(5ml)中的混合物加热至80℃，保持72 h，然后，将其冷却至室温。用乙酸乙酯萃取，然后柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH；95/5/0.5)，得到130mg化合物1(24％)。
实施例2
流程B
Figure A20068000855800301
制备中间体b-3
在N2下，将NaH(60％矿物油，6g，0.15mol)分批加入b-1(20g，0.15mol)的DMF(100ml)溶液中。将反应混合物搅拌1h，然后分批加入b-2(14.7g，0.075mol)，再继续搅拌2h。将混合物倾入冰和水的混合物中，将产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩滤液通过柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH；95/5/0.5)纯化，得到14g b-3(38％，熔点：221℃)。
制备中间体b-5
将b-3(13g，0.052mol)、b-4(11.6g，0.052mol)、碳酸钾(10.8g，0.078mol)和催化量的KI在乙腈(600ml)中的混合物加热回流12h。将反应混合物冷却至室温，加入水。将产物用CH2Cl2萃取三次。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，将溶剂减压除去，得到b-5。经柱层析(硅胶，甲苯/异丙醇/NH4OH；85/15/1)纯化，得到6.5g b-5(32％)。
制备最终化合物19
将b-5(0.3g，0.0008mol)和b-6(0.4g，0.0023mol)的混合物加热至130℃，保持4h。然后将反应烧瓶冷却至室温。加入H2O，将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液用K2CO3水溶液(10％)洗涤，然后经MgSO4干燥。浓缩滤液通过柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH；99/1/0.1)纯化，得到0.25g化合物19(85％，熔点：160℃)。
实施列3
流程C
Figure A20068000855800311
制备中间体c-3
将c-1(5.00g，0.033mol)和c-2(13.13g，0.066mol)的混合物加热至130℃，保持4h。然后将反应烧瓶冷却至室温。加入H2O，将产物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩滤液通过柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH；97/3/0.1)纯化，得到11.5g c-3(92％)。
制备中间体c-5
将c-3(11.0g，0.035mol)、c-4(7.75g，0.035mol)和碳酸钾(7.21g，0.052mol)在乙腈(165ml)中的混合物加热回流12h。将反应混合物冷却至室温，加入水。将产物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩滤液通过柱层析(硅胶，CH2Cl2MeOH；98/2)纯化，得到9.78g c-5(61％)。
制备最终化合物35
将c-5(0.5g，0.0011mol)和c-6(0.75g，0.0033mol)的混合物加热至130℃，保持2h。然后将反应烧瓶冷却至室温。加入H2O，将产物用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩滤液通过柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH；93/7/0.1)纯化，得到3.6g化合物35(23％，熔点：128℃)。
实施例4
流程D
Figure A20068000855800331
制备中间体d-2
在5℃下，将MeONa(66ml，30％的MeOH溶液，0.34mol)加入d-1(52g，0.17mol)在MeOH(500ml)中的混合物中，在该温度下搅拌2h。然后在相同温度下，加入(Boc)2O(41g，0.17mol)，在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，并使其悬浮于水/异丙醚中。将残渣滤出，用水/异丙醚洗涤，干燥，得到40g d-2(73％)。
制备中间体d-4
将d-2(5g，0.0158mol)、d-3(4.5g，0.0158mol)和K2CO3(5.4g，0.039mol)在乙腈(100ml)中的混合物回流12h。将溶剂蒸发至干。用CH2Cl2萃取化合物。有机层经MgSO4干燥，过滤，将溶剂蒸发，得到9g d-4(100％)。
制备中间体d-6
将d-4(7.9g，0.015mol)、d-5(2.9g，0.015mol)、K2CO3(3.1g，0.022mol)和KI(催化量)在乙腈(150ml)中的混合物回流6h，然后冷却至室温，将溶剂蒸发至干。将残渣溶于CH2Cl2。将有机层用H2O洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残渣(10.6g)经柱层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，92/8/0.5)纯化，得到3g d-4(31％)。
制备中间体d-7
在60℃下，将d-6(2.3g，0.0035mol)、HCl(20ml，5 N的异丙醇溶液)在异丙醇(20ml)中的混合物搅拌1h。将溶剂蒸发至干。将残渣溶于Et2O。将沉淀滤出，干燥，定量收率得到3g标题化合物。该化合物无需进一步纯化即可使用。
制备中间体d-9
将d-7(2.08g，0.0035mol)、d-8(1.2g，0.0053mol)和K2CO3(2.0g，0.0143mol)在乙腈(100ml)中的混合物在室温下搅拌2h，然后回流24h。将溶剂蒸发至干。将残渣溶于CH2Cl2。将有机层用H2O洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残渣(2.3g)经柱层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90/10/1)纯化，得到0.61g d-9(25％)。
制备中间体d-10
在常压下，将d-9(0.6g，0.0009mol)和Pd/C(0.2g，10％)在MeOH(15ml)中的混合物氢化30min，然后经Celite硅藻土过滤。将Celite硅藻土用CH3OH洗涤，将滤液蒸发，得到0.5g d-10(96％)。该化合物无需进一步纯化即可使用。
制备最终化合物55
在60℃下，将d-10(0.5g，0.0008mol)、HCl(5ml，5 N的异丙醇溶液)在异丙醇(25ml)中的混合物搅拌6h，然后冷却至室温。将热沉淀物过滤，依次用异丙醇、乙醚洗涤，干燥。将该部分溶于H2O，用NH4OH碱化，用CH2Cl2/CH3OH萃取。将有机层用H2O洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。用CH3CN/EtOH结晶，得到0.29g化合物55(70％，熔点：212℃)。
实施例5
流程E
Figure A20068000855800351
制备中间体e-3
在70℃下，将e-1(0.0114mol)、e-2(0.0114mol)和K2CO3(0.0399mol)在DMF(50ml)中的混合物搅拌2小时。将沉淀过滤。将滤液蒸发。将残渣溶于CH2Cl2/CH3OH。将有机层用H2O洗涤两次，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。使残渣(5.1g)在2-丙酮中结晶。将沉淀滤出，干燥。母液层(3.1g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；10μm)纯化。将两组分收集，将溶剂蒸发。得到：1.4g e-4(36%)和1.2g e-3(31％)。将e-4部分(0.2g)在2-丙酮中重结晶。将沉淀滤出，干燥。得到：0.132g e-4(熔点＞250℃)。将e-3部分(0.1g)在2-丙酮中重结晶。将沉淀滤出，干燥，得到0.062g e-3(熔点：192℃)。
制备中间体e-5
在5℃下，在N2流下，将LiAlH4(0.007mol)分批加入到e-3(0.0035mol)在THF(30ml)中的混合物中。将混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时，倾入H2O中，经Celite硅藻土过滤。将Celite硅藻土用CH2Cl2/CH3OH洗涤。将滤液蒸发。将残渣(1.5g)溶于1N HCl。将混合物用CH2Cl2洗涤，用3N NaOH碱化。将沉淀过滤，用H2O洗涤，用乙醚干燥，得到：0.5g e-5(48%)。
制备中间体e-6
在室温下，将MnO2(4.5g)分批加入e-5(0.0015mol)在CH3CO2H(0.5ml)和CH3OH(20ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时，然后经Celite硅藻土过滤。将Celite硅藻土用CH2Cl2/CH3OH洗涤。将滤液蒸发，得到0.6g e-6(CH3CO2H盐，100％)。该产物可直接用于下一反应步骤。
制备最终化合物58
依次将CH3CO2H(4滴)、BH3CN/固体载体(0.0013mol)加入到e-6(0.0007mol)和e-7(0.001mol)在CH3OH(12ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤。将固体载体用CH2Cl2/CH3OH洗涤。将滤液蒸发。残渣(0.35g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OOH；90/10/0.5；10μm)纯化。将纯组分收集，并将溶剂蒸发。将残渣(0.067G)在2-丙酮中结晶。将沉淀滤出，干燥，得到0.054g化合物58(17％，熔点：195℃)。
实施例6
流程F(改进的流程)
Figure A20068000855800371
制备中间体f-3
在60℃下，将f-1(0.022mol)、f-2(0.066mol)和NEt3(0.066mol)在C2H5OH(50ml)中的混合物搅拌12小时，然后蒸发至干，溶于CH2Cl2。将有机层用H2O洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。得到：7.4g f-3(100％)。
制备中间体f-4
将f-3(0.022mol)和Raney镍(15g)在乙醇(110ml)中的混合物在室温下氢化1小时，然后经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。得到：7gf-4(100％)。该粗化合物可直接用于下一反应步骤。
制备中间体f-5
将f-4(0.022mol)和BrCN(0.0242mol)在C2H5OH(70ml)中的混合物搅拌，回流12小时，然后蒸发至干。将残渣溶于CH2Cl2。将有机层用10％K2CO3洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。使残渣在CH3CN中结晶。将沉淀滤出，干燥，得到：2.4g f-5(33％，熔点：199℃)。
制备中间体f-7
在65℃下，将f-5(0.0009mol)、f-6(0.0009mol)和K2CO3(0.0031mol)在DMF(30ml)中的混合物搅拌12小时，倾入H2O/CH2Cl2。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。使残渣在CH3CN中结晶。将沉淀滤出，干燥，得到：0.19g f-7(46％，熔点：199℃)。
制备中间体f-8
在5℃下，在N2流下，将LiAlH4(0.0012mol)加入到f-7(0.0002mol)在THF(15ml)中的混合物中。将混合物在5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌4小时，倾入极少量H2O中。加入CH2Cl2和CH3OH(极少量)。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。使残渣在2-丙酮/CH3CN/异丙醚中结晶。将沉淀滤出，干燥，得到：0.062g f-8(75％，熔点：199℃)。
制备中间体f-9
在室温下，将f-8(0.0036mol)和MnO2(3g)在CH2Cl2(100ml)和CH3OH(2ml)中的混合物搅拌12小时，然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发。残渣经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5；1 5-40μm)纯化。将纯组分收集，并将溶剂蒸发，得到：1.1g f-9(74％)。
制备最终化合物58
将f-9(0.0003mol)、f-10(0.0004mol)和BH3CN/固体载体(0.0005mol)在CH3OH(20ml)和CH3CO2H(0.15ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。将滤液蒸发至干。将残渣溶于CH2Cl2。将有机层用10％K2CO3洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。残渣(0.26g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 91/9/0.5；10μm)纯化。将纯组分收集，并将溶剂蒸发。使残渣(0.16g，78％)在CH3CN/异丙醚中结晶。将沉淀滤出，干燥，得到：0.127g化合物59(62％，熔点：158℃)。
实施例7
流程G
Figure A20068000855800391
制备中间体g-3
将g-1(0.003mol)、g-2(0.0033mol)和K2CO3(0.006mol)在DMF(50ml)中的混合物在60℃下搅拌6小时，倾入冰水中，用K2CO3饱和，用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。残渣(2.4g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5；20-45μm)纯化。将纯组分收集，并将溶剂蒸发，得到：0.63gg-3(44％)。
制备中间体g-4
在5℃下，在N2流下，将LiAlH4(0.0079mol)的THF(20ml)悬浮液加入到g-3(0.0013mol)的THF(20ml)溶液中。将混合物在5℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时，冷却至5℃。加入冰。加入CH2Cl2/CH3OH。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发，得到0.176g g-4(31％，熔点：186℃)。
制备中间体g-5
将g-4(0.0002mol)和MnO2(0.3g)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时30分钟，然后经Celite硅藻土过滤。将Celite硅藻土用CH2Cl2洗涤。将滤液蒸发至干，得到0.126g g-5。
制备最终化合物60
将g-5(0.0003mol)、g-6(0.0003mol)、BH3CN/固体载体(0.0004mol)和CH3CO2H(5滴)在CH3OH(7ml)中的混合物在室温下搅拌24小时，然后过滤。将滤液蒸发至干。将残渣溶于CH2Cl2/CH3OH/10％K2CO3。将混合物用K2CO3(粉末)饱和，用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(经MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发至干。残渣(0.17G)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1)纯化。将纯组分收集，并将溶剂蒸发。将残渣溶于2-丙酮。将沉淀滤出，干燥，得到0.047g化合物60(28％，熔点：90℃)。
表1
Figure A20068000855800401
Figure A20068000855800411
Figure A20068000855800431
Figure A20068000855800441
表2
Figure A20068000855800442
Figure A20068000855800451
表3
Figure A20068000855800452
Figure A20068000855800461
Figure A20068000855800471
表4
Figure A20068000855800482
表5
Figure A20068000855800483
Figure A20068000855800484
Figure A20068000855800491
实施例8
体外筛选具有抗RSV活性的式(I)化合物
由剂量-反应曲线计算由供试化合物达到防止病毒引起细胞病理学的百分率(抗病毒活性或EC50)及其细胞毒性(CC50)。抗病毒作用的选择性由选择指数(SI)代表，该指数通过用CC50(50％细胞的细胞毒性剂量)除以EC50(50％细胞的抗病毒活性)计算。以上实验部分的表格列出了每个制备化合物所属类别：属于″A″类活性的化合物的pEC50(EC50的-log，当以摩尔单位表示时)等于或大于7。属于″B″类活性的化合物的pEC50值为6-7。属于″C″类活性的化合物的pEC50值等于或小于6。
用基于自动的四唑的比色测定方法测定供试化合物的EC50和CC50向平底96孔塑料微量滴定盘中加入180μl补充5％FCS(对于FLU为0％)和20mM Hepes缓冲液的Eagle基本培养基。然后，将45μl体积的化合物储备液(7.8×终测试浓度)加入至一系列的一式三份孔中，以便允许同时评价它们对病毒和模拟物感染的细胞的作用。用自动机械系统，在微量滴定盘中直接制备5个5倍稀释液。每个试验中包括未处理的病毒对照和HeLa细胞对照。按50μl体积，将约100 TCID50呼吸道合胞病毒加入三排中的两排。将相同体积的培养基加入到第三排，在与用于测量抗病毒活性的那些相同的浓度下，测量化合物的细胞毒性。温育2小时后，按50μl体积，将HeLa细胞悬浮液(4×105细胞/ml)加入所有孔中。在5％CO2气氛下，在37℃下温育培养物。感染7天后，通过分光光度法检测细胞毒性和抗病毒活性。向微量滴定盘中的各孔中加入25μl MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑)溶液。再将盘在37℃下温育2小时，然后将每个杯中的培养基除去。通过加入100μl2-丙醇，使甲晶体溶解。将盘置于板摇动器10min后，甲晶体完全溶解。最后，在8通道计算机控制的光度计(Multiskan MCC，Flow Laboratories)上，在两个波长(540和690nm)处阅读吸光度。在690nm处测得的吸光度从在540nm处测得的吸光度中自动扣除，以便消除非特异性吸收影响。
由供试化合物达到防止病毒引起的细胞病理学的百分率(抗病毒活性或EC50)及其细胞毒性(CC50)由剂量-反应曲线计算。抗病毒作用的选择性由选择指数(SI)代表，该指数通过用CC50(50％细胞的细胞毒性剂量)除以EC50(50％细胞的抗病毒活性)计算。

Claims (12)

1.一种具有下式的化合物；其加成盐；或其立体化学异构体：
Figure A2006800085580002C1
其中
各Alk独立为C1-6烷二基；
Q为氢；被1或2个Ar2基团取代的C1-6烷基；被以下基团取代的C1-6烷基：喹啉基、唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯烷酮基；-CO-Ar2；或Q为下式基团
Figure A2006800085580002C2
其中t为1、2或3；
R4为氨基、一或二(C1-6烷基)氨基；
R1为Ar2、-CO-Ar2或选自以下的单环或双环杂环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶基；
其中各所述单环或双环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR5aR5b；
R2独立具有R1的相同含义，且另外可以为氢；
其中Q不为氢，R3为氢；或其中Q为氢，R3为下式基团：
Figure A2006800085580003C1
其中
R6选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基；
R7、R8、R9各自独立选自卤素、氰基、C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、Ar1、R10a-O-、R10a-S-、-N(R5aR5b)、多卤代C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-、N(R5aR5b)-C(＝O)-、R10a-O-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C(＝O)-C1-6烷基、R10a-C(＝O)-NR5b-、R10b-C(＝O)-O-、R10b-C(＝O)-O-C1-6烷基；且R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b彼此独立，各自为氢或C1-6烷基；
R10a为氢、C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；
R10b为C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；
Ar1为苯基或被1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Ar2为苯基或被1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、Ar1和Ar1O。
2.权利要求1的化合物，其中Q为氢；被1或2个Ar2基团取代的C1-6烷基；被喹啉基、吗啉基或吡咯烷酮基取代的C1-6烷基；-CO-Ar2；或Q为下式基团
Figure A2006800085580004C1
其中t为2；R4为氨基、一或二(C1-6烷基)氨基。
3.权利要求1的化合物，其中Q为氢。
4.权利要求1的化合物，其中Q为被1或2个Ar2基团取代的C1-6烷基；被喹啉基、吗啉基或吡咯烷酮基取代的C1-6烷基；
Q为-CO-Ar2；或
Q为式(a)基团，其中t为2；R4为氨基、一或二(C1-6烷基)氨基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1和R2独立为Ar2、-CO-Ar2、吗啉基或喹啉基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2为氢。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为式(b)基团，
其中
R6选自氢、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基；
R7、R8、R9彼此独立，选自卤素、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、R10a-O-、-N(R5aR5b)、R10a-O-C1-6烷基、N(R5aR5b)-C1-6烷基、R10a-O-C(＝O)-C1-6烷基、R10b-C(＝O)-O-C1-6烷基；且R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b为氢；
R10a为氢或C1-6烷基；
R10b为C1-6烷基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为氢或式(b)基团，其中
R6为氢；
R7、R8、R9彼此独立，选自C1-6烷基、R10a-O-C1-6烷基，且R8和/或R9也可为氢；
R5a和R5b为氢；
R10a为氢或C1-6烷基。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为氢。
10.权利要求1-9中任一项定义的化合物，所述化合物用作药物。
11.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物作为活性成分。
12.一种制备权利要求1-9中任一项定义的化合物的方法，所述方法包括：
(a)按以下反应流程中所示，用烷化剂(III)将苯并咪唑(II)N-烷基化：
Figure A2006800085580005C1
其中在该流程和以下反应流程中，Q、Alk、R1、R2、R3、R4具有权利要求1-8中任一项定义的含义，且W代表离去基团；
(b)按以下反应流程中所示，用烷化剂或酰化剂(V)将苯并咪唑(IV)N-烷基化或N-酰化(其中Q为Ar2-CO-)：
Figure A2006800085580005C2
(c)通过还原反应，将其中R11为C1-6烷基的式(VI)中间体还原为具有羟基亚甲基的中间体(VII)，和用弱氧化剂将后一个基团羟基亚甲基氧化为醛基(中间体VIII)，中间体VIII可用胺进一步衍生化得到式(I-a)化合物，制备可由式(I-a)代表的式(I)化合物，其中R3为基团(b)，其中基团Alk为亚甲基：
Figure A2006800085580006C1
(d)用试剂R4-Alk-W将式(IX)中间体N-烷基化，制备可由式(I-b)代表的式(I)化合物，其中Q为基团(a)：
(e)按照技术已知的官能团转化反应，将式(I)化合物相互转化。
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