CN1918146B - 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的氨基苯并咪唑和苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的对RSV复制具有抑制活性的氨基苯并咪唑和苯并咪唑，及其前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物或立体化学异构体形式；其中G是直接键或任选被一个或多个羟基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar1C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-取代的C1-10烷二基；R1是Ar1或单环或双环杂环；Q是氢、氨基或一或二(C1-4烷基)氨基；R2a和R3a中的一个选自卤素、任选单取代或多取代的C1-6烷基、任选单取代或多取代的C2-6烯基、硝基、羟基、Ar2、NR4aR4b)、N(R4aR4b)磺酰基、N(R4aR4b)羰基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar2；R2a和R3a中的另一个是氢；如R2a不是氢，则R2b是氢、C1-6烷基或卤素，R3b是氢；如R3a不是氢，则R3b是氢、C1-6烷基或卤素，R2b是氢。包含作为活性成分的这些化合物的组合物和制备这些化合物和组合物的方法。

Description

作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的氨基苯并咪唑和苯并咪唑
本发明涉及具有抗病毒活性，特别是具有对呼吸道合胞病毒(RSV)复制的抑制活性的氨基苯并咪唑和苯并咪唑。本发明还涉及所述化合物的制备和包含这些化合物的组合物。
人RSV或呼吸道合胞病毒是大RNA病毒，是副黏病毒科(Paramyxoviridae)成员，与牛RSV病毒同属肺病毒亚科(pneumoviridae)。人RSV是造成全球各年龄层人群呼吸道疾病谱的原因。它是婴幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们生命的第一年遭受RSV，几乎所有的婴儿在他们生命的最初两年内遭受RSV。幼儿感染可导致持续多年的肺损害，且可在随后的生命中导致慢性肺部疾病(慢性喘鸣、哮喘)。较大的儿童和成人通常在RSV感染后患上(严重)普通感冒。人到了老年，易感性再次增高，RSV已导致在老年人中爆发肺炎，造成显著的死亡率。
感染特定亚群的病毒并不能防止来年冬季再感染相同亚群的RSV分离物。因此，尽管只存在两种RSV亚型(A和B)，但却普遍发生RSV再感染。
目前只有三种药物被批准用于抵抗RSV感染。第一种是利巴韦林(核苷类似物)，为严重RSV感染的住院儿童提供气雾治疗。气雾给药途径、毒性(致畸性危险)、费用和非常不稳定的疗效限制性了它的使用。另两种药物，
Figure S04841689720060817D000011
和帕利珠单抗(palivizumab)，分别是多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，意在用于预防。
研发安全有效的RSV疫苗的其它尝试迄今均遭失败。灭活疫苗并不能抵抗疾病，实际上在一些情况下在继发感染时反而增强了疾病。已试验过减毒活疫苗，但成功有限。显然，需要有效、无毒且易于给药的药物来抵抗RSV复制。
作为RSV复制抑制剂的苯并咪唑和咪唑吡啶之前在WO01/00611、WO 01/00612和WO 01/00615中已有描述。
本发明涉及可由下式(I)表示的RSV复制抑制剂及其前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构体形式：
Figure S04841689720060817D000021
其中
G是直接键或任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-10烷二基：羟基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar1C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；
各n独立是1、2、3或4；
R1是Ar1或选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶基或以下各式基团的单环或双环杂环，
Figure S04841689720060817D000031
其中所述单环或双环杂环各自可任选被1个或可能多个，例如2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、Ar1-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；
各m独立是1或2；
各p独立是1或2；
各t独立是0、1或2；
Q是氢、氨基或一或二(C1-4烷基)氨基；
R2a和R3a中的一个选自卤素、任选单取代或多取代的C1-6烷基、任选单取代或多取代的C2-6烯基、硝基、羟基、Ar2、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺酰基、N(R4aR4b)羰基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar2；R2a和R3a中的另一个是氢；
其中
一＝Z是＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH
或＝N-O-C1-6烷基；
一在C1-6烷基和C2-6烯基上的任选取代基相互间可相同或不同，且各自独立选自羟基、氰基、卤素、硝基、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺酰基、Het、Ar2、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)t、Ar2氧基、Ar2-S(＝O)t、Ar2C1-6烷氧基、Ar2C1-6烷基-S(＝O)t、Het-氧基、Het-S(＝O)t、HetC1-6烷氧基、HetC1-6烷基-S(＝O)t、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝Z)Ar2；
如R2a不是氢，则R2b是氢、C1-6烷基或卤素，R3b是氢；
如R3a不是氢，则R3b是氢、C1-6烷基或卤素，R2b是氢；
R4a和R4b相互间可相同或不同，且各自独立选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、Ar2(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基-C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、Ar1氧基-C1-6烷基、(Ar1氧基)(羟基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2-P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、Ar2C1-6烷基羰基、Het-C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、Ar2磺酰基、Ar2C1-6烷基磺酰基、Ar2、Het、Het-磺酰基、HetC1-6烷基磺酰基；
R5a和R5b相互间可相同或不同，且各自独立是氢或C1-6烷基；或R5a和R5b一起形成式-(CH2)s-的二价基团，其中s是4或5；R5c和R5d相互间可相同或不同，且各自独立是氢或C1-6烷基；或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的二价基团，其中s是4或5；R6a是氢、C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、Ar1磺酰基、Ar1C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-磺酰基、Het-C1-6烷基羰基；
R6b是氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R6c是C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
Ar1是苯基或被一个或多个，例如2、3或4个选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；
Ar2是苯基、与C5-7环烷基稠合的苯基或被一个或多个，例如2、3、4或5个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6c-S-、R6c-SO-、R6c-SO2-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、-N 6aR6b)、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷硫基、R6c-C(＝O)-、R6b-O-C(＝O)-、N(R6aR6b)-C(＝O)-、R6b-O-C1-10烷基、R6b-S-C1-6烷基、R6c-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-NR6b-、R6c-C(＝O)-O-、R6c-C(＝O)-NR6b-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-O-C1-6烷基、N(R6aR6b)-S(＝O)2-、H2N-C(＝NH)-；
Het是选自四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、
Figure S04841689720060817D000053
二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基的杂环，所述杂环各自可任选被氧代、氨基、Ar1、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、Ar1C1-4烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、(羟基C1-6烷基)氨基取代，且任选进一步被一个或两个C1-4烷基取代。
本发明进一步涉及式(I)化合物或其前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构体形式在制备抑制RSV复制的药物中的用途。本发明另外涉及抑制温血动物中RSV复制的方法，所述方法包含给予有效量的式(I)化合物或其前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构体形式。
另一方面，本发明涉及新型的式(I)化合物以及制备这些化合物的方法。
本文通篇所用术语“前体药物”指药理学可接受衍生物，例如酯和酰胺，使得衍生物所产生的生物转化产物是式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman的参考文献(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation ofDrugs”，第13-15页)对前体药物作了一般描述，其通过引用结合到本文中。前体药物的特点是具有良好的水溶性和生物利用度，且在体内容易代谢成活性抑制剂。
例如在R2a和R3a的定义中使用的术语“多取代的C1-6烷基”和“多取代的C2-6烯基”意在包括具有二个或更多个取代基的C1-6烷基，例如具有二、三、四、五或六个取代基，特别是二或三个取代基，更特别是二个取代基。取代基数目的上限由可被代替的氢原子数目和取代基的一般特性如体积确定，这些特性使得技术人员可以确定所述上限。
在G的定义中使用的术语“任选被一个或多个取代基取代的C1-10烷二基”意在包括具有零、一、二或更多个取代基的C1-10烷二基基团，例如具有零、一、二、三、四、五或六个取代基，特别是零、一、二或三个取代基，更特别是零、一或二个取代基。同样，取代基数目的上限由上述因素确定。
上文和下文所用的“多卤代C1-6烷基”作为基团或基团一部分(例如在多卤代C1-6烷氧基中)，定义为单卤或多卤取代的C1-6烷基，特别是被最多一、二、三、四、五、六或更多个卤原子取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基或乙基，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。也包括全氟C1-6烷基，即其中所有的氢原子都被氟原子取代的C1-6烷基，例如五氟乙基。如果超过一个卤原子连接到多卤代C1-4烷基定义中的烷基上，各卤原子可以相同或不同。
R1的定义中的各个单环或双环杂环可任选被1个或可能多个取代基，例如2、3、4或5个取代基取代。特别是所述杂环可任选被最多4个，最多3个，最多2个取代基，或最多1个取代基取代。
Ar1或Ar2各自可以是未取代的苯基或被1个或多个取代基，例如5或4个取代基，或优选最多3个取代基、或最多2个取代基、或1个取代基取代的苯基。
例如在Ar2的取代基中所提及的基团“R6b-O-C3-6烯基”或“R6b-O-C3-6C3-6炔基”特别在其饱和碳原子上具有R6b-O-基团。
羟基C1-6烷基当在氧原子或氮原子上取代时，优选是羟基C2-6烷基，其中所述羟基和氧或氮被至少两个碳原子隔开。
例如在R4a和R4b的定义中所提及的二羟基C1-6烷基是具有两个羟基取代基的C1-6烷基，特别是所述两个羟基在不同的碳原子上取代。术语(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基指分别被C1-6烷氧基和羟基、被两个C1-6烷氧基、被Ar1C1-6烷氧基和羟基取代的C1-6烷基。优选在这些基团中C1-6烷基的取代基不在连接到R4a和/或R4b的氮原子所连接的碳原子上。
本文所用的C1-3烷基作为基团或基团一部分定义具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；C1-4烷基作为基团或基团一部分定义具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-3烷基所定义的基团和丁基等；C2-4烷基作为基团或基团一部分定义具有2-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；C1-6烷基作为基团或基团一部分定义具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基所定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-9烷基作为基团或基团一部分定义具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-6烷基所定义的基团和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基等；C1-10烷基作为基团或基团一部分定义具有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-9烷基所定义的基团和癸基、2-甲基壬基等。
本文所用的术语“C3-6烯基”作为基团或基团一部分，意在包括具有至少1个双键、优选具有1个双键，且具有3-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基等。本文所用的术语“C2-6烯基”作为基团或基团一部分，意在包括C3-6烯基的基团和乙烯基。术语“C3-6炔基”定义具有1个三键和3-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如丙烯基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、2-甲基丁炔-1-基等。本文所用的术语“C2-6炔基”作为基团或基团一部分，意在包括C3-6炔基和乙炔基。
每当C2-6烯基连接到杂原子时，它优选通过饱和碳原子连接。每当C3-6烯基被羟基取代时，所述羟基在饱和碳原子上。
C3-7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。C5-7环烷基一般为环戊基、环己基或环庚基。
C2-5烷二基定义具有2-5个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基等，C1-4烷二基定义具有1-4个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；C1-6烷二基意在包括C1-4烷二基及其具有5-6个碳原子的更高同系物，例如1，5-戊二基、1，6-己二基等；C1-10烷二基意在包括C1-6烷二基及其具有7-10个碳原子的更高同系物，例如1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基等。
本文前面所用术语(＝O)当连接到碳原子时形成羰基部分，当连接到硫原子时形成亚砜部分，当两个所述术语连接到硫原子时形成磺酰基部分。术语(＝N-OH)当连接到碳原子时形成羟基亚胺部分。
术语卤素一般为氟、氯、溴和碘。
应指出的是，只要在化学上稳定的，在定义中所用的位于任何分子部分上的基团可以在这种部分的任何地方。
除非另有指明，在变量定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
术语多取代定义为被超过一个取代基取代。
当任何变量在任何组成部分(constituent)中出现超过一次时，各定义是独立的。
所用术语“式(I)化合物”或“本化合物”或类似术语每当在下文中使用时，意在包括通式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构体形式。一个值得注意的式(I)化合物亚组(subgroup)或其任何亚组是式(I)化合物的N-氧化物、盐和所有立体异构形式。
应理解到，一些式(I)化合物可含有一个或多个手性中心，因此以立体化学异构体形式存在。
上文所用术语“立体化学异构体形式”定义式(I)化合物可具有的、由相同原子通过相同键顺序键合构成的、但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物。
除非另有提及或指明，化合物的化学名称涵括所述化合物可具有的所有可能立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构体形式，无论是以纯化合物形式出现还是相互混合，意在包括在本发明范围内。
本文所提及的化合物和中间体的纯立体异构体形式定义为基本无所述化合物或中间体相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式的异构体。具体的说，术语“立体异构体纯”指化合物或中间体的一种立体异构体多出至少80％(即一种异构体最少占90％，其它可能的异构体最多占10％)至100％(即一种异构体占100％，没有其它异构体)，更具体的说指一种立体异构体多出90％至100％，还更具体的说指一种立体异构体多出94％至100％，最具体的说指具有一种立体异构体多出97％至100％。术语“对映异构体纯”和“非对映异构体纯”应以类似的方式理解，但分别指有关混合物中对映异构体超出量和非对映异构体的超出量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式可通过应用本领域公知的方法获得。例如，对映异构体可通过用旋光性酸或碱将它们的非对映异构体盐进行选择性结晶而互相分离。所述酸或碱的实例是酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、樟脑磺酸。或者，对映异构体可通过色谱技术使用手性固定相分离。所述纯立体化学异构体形式也可由适当原料的相应纯立体化学异构体形式衍生，条件是反应立体定向地发生。优选如果需要具体的立体异构体，所述化合物将通过立体定向的制备方法合成。这些方法将方便地采用对映异构纯原料。
式(I)的非对映异构外消旋体可通过常规方法单独获得。可方便地采用的适当物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法如柱色谱法。
对于一些式(I)化合物、它们的前体药物、N-氧化物、盐、溶剂合物、季铵或金属络合物及其制备用中间体，没有用实验确定绝对立体化学构型。本领域技术人员使用本领域公知的方法例如X-射线衍射，能够确定这些化合物的绝对构型。
本发明也包括出现在本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的原子。通过常规举例而非限制性的方式，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反荷离子是药物可接受的盐。然而，非药物可接受酸和碱的盐在例如药物可接受化合物的制备或纯化中也可使用。所有的盐，不管是否药物可接受的，均包括在本发明范围内。
以上提到的药物可接受酸和碱加成盐包括式(I)化合物能够形成的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。药物可接受酸加成盐可通过用这种适当的酸处理碱形式而方便地获得。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
反过来，所述盐形式可通过用适当的碱处理转化为游离碱形式。
含酸性质子的式(I)化合物也可通过用适当的有机和无机碱处理转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属和碱土金属盐如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，有机碱如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明的盐，以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
上文所用术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物，这种溶剂合物是例如水合物、醇化物等。
上文所用术语“季铵”定义式(I)化合物能够通过式(I)化合物的碱性氮与适当季铵化剂之间的反应形成的季铵盐，季铵化剂例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤(如甲基碘或苄基碘)。也可使用其它具有良好离去基团的反应剂例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药物可接受的反荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。选定的反荷离子可用离子交换树脂引入。
本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(I)化合物。
应当理解，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、络合特性，因此可以作为金属络合物或金属螯合物存在。式(I)化合物的这种金属化衍生物包括在本发明范围内。
一些式(I)化合物也可以以其互变异构体形式存在。这种形式尽管没有在上述式中明确指出，但包括在本发明范围内。
本发明的一个实施方案涉及式(I-a)化合物：
Figure S04841689720060817D000121
其中Q、G、R1、R2a、R2b如在本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的定义中所说明。
本发明的另一个实施方案涉及式(I-b)化合物：
其中Q、G、R1、R3a、R3b如在本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的定义中所说明。
本发明的一个具体实施方案涉及式(I-a-1)化合物：
Figure S04841689720060817D000123
其中Q、G、R1、R4a和R2b如在本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的定义中所说明；Alk是C1-6烷二基；
R9、R10、R11相互独立地具有与Ar2上的取代基相同的含义，所述取代基如在式(I)化合物或其任何亚组的定义中所说明；R10和/或R11也可以是氢。
本发明的另一个具体实施方案涉及式(I-b-1)化合物：
Figure S04841689720060817D000131
其中Q、G、R1、R4a和R3b如在本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的定义中所说明；A1k是C1-6烷二基；
R9、R10、R11相互独立地具有与Ar2上的取代基相同的含义，所述取代基如在式(I)化合物或其任何亚组的定义中所说明；R10和/或R11也可以是氢。
值得注意的亚组是包括以下两式化合物：
Figure S04841689720060817D000132
其中在(I-c-1)和(I-c-2)中，基团G、R1、R2b、R3b如在本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的定义中所说明；基团Alk、R9、R10、R11如在上文或在本文说明的式(I)化合物任何亚组中所说明；基团R6a和R6b如在本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的定义中所说明。
优选的亚组是其中Alk是亚乙基或亚甲基，更优选其中Alk是亚甲基的亚组。
在(I-a-1)和(I-b-1)中，R4a优选是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基。
在(I-a-1)、(I-b-1)、(I-c-1)或(I-c-2)中，基团R9、R10、R11优选且相互独立地是C1-6烷基或R6b-O-C1-6烷基；R10和/或R11也可以是氢；或R9、R10更优选且相互独立地是C1-6烷基或R6b-O-C1-6烷基；R11是氢；或
R9、R10还更优选是C1-6烷基，R11是氢；或
R9是C1-6烷基，R10是R6b-O-C1-6烷基，R11是氢。
应当理解，以上定义的式(I-a)、(I-b)等的化合物亚组以及本文定义的其它任何亚组也包括这些化合物的任何前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构体形式。
值得注意的化合物是其中G是C1-10烷二基、更具体的说其中G是亚甲基的式(I)化合物或其任何亚组。
一个实施方案包括上述定义或本文说明的任何亚组中定义的式(I)化合物，其中Q是氢。另一个实施方案包括上述定义或本文说明的任何亚组中定义的式(I)化合物，其中Q是氨基；或其中Q不是氢，即其中Q是氨基、一或二(C1-6烷基)氨基。
式(I)化合物的具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中G是C1-10烷二基，更具体的说其中G是亚甲基。
式(I)化合物的其它具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中
(a)R1不是Ar1；或其中
(b)R1是Ar1或单环杂环，如在式(I)化合物或其任何亚组的定义中所说明的。
式(I)化合物的其它具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中
(c)R1是任选被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR4a、Ar1-SO2-NR4a-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR4aR4b、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；或更具体的说
(d)R1是被1或2个独立选自羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基；优选其中
(e)R1是被1或2个独立选自羟基、C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基；或其中
(f)R1是被1或2个独立选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；更优选其中
(g)R1是被羟基和C1-6烷基取代的吡啶基；或更优选其中
(h)R1是被羟基和甲基取代的吡啶基；或其中
(i)R1是3-羟基-6-甲基吡啶-2-基。
本发明的其它实施方案包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(j)R1是Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、下式的基团、
Figure S04841689720060817D000151
吡嗪基或吡啶基；或其中
(k)R1是Ar1、喹啉基、苯并咪唑基或其中m是2的式(c-4)基团、
吡嗪基或吡啶基；
其中(j)和(k)中的各个基团可任选被式(I)化合物定义中所说明的取代基取代，特别是吡啶基可如以上(a)-(i)中所说明被取代。
本发明的再其它实施方案包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(1)R1是Ar1、喹啉基、苯并咪唑基或其中m是2的式(c-4)基团、吡嗪基或吡啶基，其中这些基团各自可任选被一、二或三个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的基团取代；或更具体的说其中
(m)R1是Ar1、喹啉基、苯并咪唑基或其中m是2的式(c-4)基团、吡嗪基或吡啶基，其中这些基团各自可任选被一、二或三个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄氧基的基团取代；或更具体的说其中
(n)R1是任选被一、二或三个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代的苯基；喹啉基；任选被最多两个选自C1-6烷基的基团取代的其中m是2的(c-4)基团；任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被一个或两个选自羟基、卤素、C1-6烷基、苄氧基和C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；任选被最多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基；或如以上(a)-(i)中所说明的被取代或任选取代的吡啶基；或其中
(o)R1是任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代的苯基；
(p)R1是喹啉基；
(q)R1是任选被最多两个选自C1-6烷基的基团取代的其中m是2的(c-4)基团；
(r)R1是任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被一个或两个选自羟基、卤素、C1-6烷基、苄氧基和C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；
(s)R1是任选被最多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基。
式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的优选亚组是其中G是直接键或亚甲基且R1如以上(a)-(s)中所说明的亚组。更优选的是本文说明的式(I)化合物或任何亚组，其中G是直接键，R1是任选被最多两个选自C1-6烷基的基团取代的式(c-4)基团(特别是其中m是2)。更优选的是本文说明的式(I)化合物或任何亚组，其中G是亚甲基，R1如以上(a)-(s)中所说明，但除(c-4)基团外。
式(I)化合物的其它亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中
(a)R4a和R4b各自独立选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、Ar1氧基C1-6烷基、(Ar1氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、Ar2C1-6烷基羰基、Het-C1-6烷基羰基、Ar2和Het；或其中
(b)R4a和R4b各自独立选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、Ar1氧基-C1-6烷基、(Ar1氧基)(羟基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Ar2和Het；或其中
(c)R4a和R4b各自独立选自氢、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar1氧基-C1-6烷基、(Ar1氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基和Ar1；或其中
(d)R4a和R4b各自独立选自氢、C1-6烷基、(Ar2)(羟基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1氧基C1-6烷基、(Ar1氧基)(羟基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基和Ar1。
值得注意的式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中
(e)R4a和R4b各自独立选自氢、吗啉基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基和Ar1；或其中
(f)R4a和R4b各自独立选自氢、羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基-C1-6烷基；或其中
(g)R4a和R4b各自独立选自氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基；或其中
(h)R4a和R4b各自独立选自氢、羟基C1-6烷基和氨基羰基C1-6烷基。
其它值得注意的式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中R4a是氢，R4b如以上限制性定义(a)-(h)中所说明。
其它的式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中
(a)Ar2是苯基；与C5-7环烷基稠合的苯基；或被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-SO2-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、-N(R6aR6b)、CF3、CF3-氧基、CF3-硫基、R6c-C(＝O)-、R6b-O-C(＝O)-、N(R6aR6b)-C(＝O)-、R6b-O-C1-6烷基、R6b-S-C1-6烷基、R6c-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-NR6b、R6c-C(＝O)-O-、R6c-C(＝O)-NR6b-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-O-C1-6烷基、N(R6aR6b)-S(＝O)2-、H2N-C(＝NH)-；
(b)Ar2是苯基；与C5-7环烷基稠合的苯基；或被1、2或3个或者被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-SO2-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、-N(R6aR6b)、CF3、R6c-C(＝O)-、R6b-O-C(＝O)-、N(R6aR6b)-C(＝O)-、R6b-O-C1-6烷基、R6b S-C1-6烷基、R6c-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-NR6b、H2N-C(＝NH)-；
(c)Ar2是苯基；与C5-7环烷基稠合的苯基；或被1、2或3个或者被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6b-S-、R6c-SO2-、-N(R6aR6b)、CF3、R6b-O-C(＝O)-、N(R6aR6b)-C(＝O)-、R6b-O-C1-6烷基、R6b_S-C1-6烷基、R6c-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-NR6b-；
(d)Ar2是苯基；与C5-7环烷基稠合的苯基；或被1、2或3个或者被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、R6b-O-C1-6烷基、R6b-S-C1-6烷基、R6c-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基；
(e)Ar2是苯基；或被1、2或3个或者被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、羟基-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、羟基-C3-6炔基、R6b-O-C1-6烷基、氨基-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基、一和二C1-6烷基氨基-C(＝O)-C1-6烷基；
(f)Ar2是苯基；或被1、2或3个或者被1或2个选自以下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C1-6烷基、氨基-S(＝O)2-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基、一和二C1-6烷基氨基-C(＝O)-C1-6烷基；
(g)Ar2是苯基；或被1、2或3个或者被1或2个选自C1-6烷基、R6b-O-C1-6烷基和氨基-C(＝O)-C1-6烷基的取代基取代的苯基，或选自C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和氨基-C(＝O)-C1-6烷基。
以上(a)-(g)中说明的对Ar2取代基的限制优选应用于任何作为R2a或R3a基团一部分的Ar2，所述R2a或R3a基团是被-N(R4aR4b)基团(其中R4a和/或R4b是Ar2基团)取代的C1-6烷基。
其它式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中
(h)Ar2是被C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C1-6烷基、氨基-S(＝O)2-C1-6烷基、R6b-C(＝O)-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基、一和二C1-6烷基氨基-C(＝O)-C1-6烷基取代的苯基；且任选进一步被一个或两个以上限制(a)-(g)中所提及的Ar2取代基取代；或
(i)Ar2是被R6b-O-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基取代的苯基；或被羟基-C1-6烷基、氨基-C(＝O)-C1-6烷基取代的苯基；且任选进一步被一个或两个以上限制(a)-(g)中所提及的Ar2取代基取代。
以上(h)-(i)中说明的对Ar2取代基的限制优选应用于任何作为R2a或R3a基团一部分的Ar2，所述R2a或R3a基团是被Ar2取代的C1-6烷基。
更多的亚组是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R6a具体的说是氢、C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-C1-6烷基羰基；
(b)R6a更具体的说是氢、C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基；
(c)R6a还更具体的说是氢、C1-6烷基、Ar1C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het-C1-6烷基；
(d)R6a还更具体的说是氢、C1-6烷基、Ar1C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基；(e)R6a更具体是氢、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基；或其中
(e)R6a是氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；或R6a是氢或C1-6烷基；或R6a是氢。
更多的亚组是以下式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(f)R6a优选是氢或C1-6烷基；或更优选是氢；
(g)R6a优选是C1-6烷基。
在式(I)化合物的组或在式(I)化合物的任何亚组中：
(a)Ar1优选是苯基或被最多3个，或最多2个，或1个选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；
(b)Ar1更优选是苯基或被最多3个，或最多2个，或1个选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；
(c)Ar1更优选是苯基或被最多3个，或最多2个，或1个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的苯基。
其它式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组，其中
(a)Het是四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，其任选被氧代、氨基、Ar1、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、Ar1C1-4烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、(羟基C1-6烷基)氨基取代，且任选进一步被一个或两个C1-4烷基取代；或
(b)Het是四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，其任选被氧代、氨基、Ar1、C1-4烷基、氨基C1-4烷基取代，且任选进一步被一个或两个C1-4烷基取代；或
(c)Het是呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吗啉基、嘧啶基、喹啉基、二氢吲哚基，其任选被一个或两个C1-4烷基取代。
(d)Het是吗啉基，其任选被一个或两个C1-4烷基取代；或
(e)Het是吗啉基。
本发明的一个具体实施方案涉及式(I)化合物，其中Q、G、R1和R5如以上在式(I)定义中所说明，或如在本文说明的式(I)化合物任何亚组中所说明；且
(a)R2a和R3a中的一个选自-N(R4aR4b)、(R4aR4b)N-CO-、被一个或两个选自羟基、氰基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)的取代基取代的C1-6烷基和被氰基或Ar2取代的C2-6烯基；R2a和R3a中的另一个是氢；或
(b)R2a和R3a中的一个选自-N(R4aR4b)；(R4aR4b)N-CO-；任选被羟基、氰基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)取代的C1-6烷基；被羟基和Ar2取代的C1-6烷基；和被氰基或Ar2取代的C2-6烯基；R2a和R3a中的另一个是氢；或
(c)R2a和R3a中的一个选自(R4aR4b)N-CO-；任选被羟基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)取代的C1-6烷基；和被Ar2取代的C2-6烯基；R2a和R3a中的另一个是氢；且
如R2a不是氢，则R2b是氢、C1-6烷基或卤素，R3b是氢；
如R3a不是氢，则R3b是氢、C1-6烷基或卤素，R2b是氢；
Ar2、Het、R4a和R4a如在式(I)化合物的定义中或在本文说明的任何亚组中所说明。
本发明的另一个具体实施方案涉及式(I)化合物，其中Q、G、R1和R5如以上在式(I)定义中所说明或如在本文说明的式(I)化合物任何亚组中所说明；且
(d)R2a和R3a中的一个选自(R4aR4b)N-CO-；任选被羟基、Ar2、Het或-N(R4aR4b)取代的C1-6烷基；和被Ar1取代的C2-6烯基；R2a和R3a中的另一个是氢；或
(e)R2a和R3a中的一个选自(R4a)HN-CO-；任选被羟基、Ar2、Het、-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；和被Ar1取代的C2-6烯基；R2a和R3a中的另一个是氢；或
(f)R2a和R3a中的一个是任选被羟基、Ar2、Het、-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；或
(g)R2a和R3a中的一个是任选被羟基、Ar2、-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；
(h)R2a和R3a中的一个是任选被-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；
(i)R2a和R3a中的一个是任选被-NH(R4a)取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；
(j)R2a和R3a中的一个是任选被-N(R4a)Ar2取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；
如R2a不是氢，则R2b是氢或C1-6烷基，R3b是氢；
如R3a不是氢，则R3b是氢或C1-6烷基，R2b是氢；
Ar2、Het、R4a和R4a如在式(I)化合物的定义中或在本文说明的任何亚组中所说明。
本发明的另一个具体实施方案涉及式(I)化合物，其中Q、G、R1和R5如以上在式(I)定义中所说明或如在本文说明的式(I)化合物任何亚组中所说明；其中R2a和R3a如在以上(a)-(j)中所定义，R2b和R3b均为氢。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中Q、G、R1和R5如以上在式(I)定义中所说明，或如在本文说明的式(I)化合物任何亚组中所说明；其中
(k)R2a和R3a中的一个是C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；
如R2a不是氢，则R2b是C1-6烷基，R3b是氢；
如R3a不是氢，则R3b是C1-6烷基，R2b是氢。
本发明还又一个实施方案涉及式(I)化合物，其中Q、G、R1和R5如以上在式(I)定义中所说明，或如在本文说明的式(I)化合物任何亚组中所说明；其中
R2a和R3a中的一个选自被-N(R4aR4b)取代的C1-6烷基；其中R4b是氢；
R2a和R3a中的另一个是氢；且
如R2a不是氢，则R2b是氢，R3b是氢；
如R3a不是氢，则R3b是氢，R2b是氢。
本发明还又一个实施方案涉及式(I)化合物，其中Q、G、R1和R5如上所说明，或如在本文说明的化合物任何亚组中所说明；且
R2a和R3a中的一个选自被-N(R4aR4b)取代的C1-6烷基；R2a和R3a中的另一个是氢；且
如R2a不是氢，则R2b是氢，R3b是氢；
如R3a不是氢，则R3b是氢，R2b是氢；且进一步其中
R4a是Ar2且
R4b是C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、Het或Het-C1-6烷基。
优选的化合物是列于表1-6的化合物，更具体的说是编号为1-75、81-116、129-165、167-183、191-192、194-197、205-214和238-239的化合物。
最优选的是表1中的化合物90，其名称是2-(2-氨基-6-{[2-(3-羟基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇，以及其前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物，具体的说是所述化合物及其酸加成盐。
式(I)化合物或其任何亚组可按以下反应方案制备：
在本方案中，G、R1、R2a、R2b、R3a、R3b具有以上式(I)化合物或其任何亚组所定义的含义。W是适当的离去基团，优选是氯或溴。本方案的反应通常在合适的溶剂例如醚(如THF)、卤代烃(如二氯甲烷、CHCl3)、甲苯、极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、DMA)等中进行。可加入碱中和反应时释放的酸。如果需要，可加入某些催化剂，例如碘盐(例如KI)。
在(II)转化为(I)中当基团Q是氨基时，所述基团Q可用适当的保护基例如烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)保护，所述保护基随后例如用碱处理除去。当基团Q是甲氧基羰基氨基时，所述基团Q可通过用复合金属氢化物例如LiAIH4处理甲氧基羰基氨基苯并咪唑原料，转化成甲基氨基。
其中Q是氨基的式(I)化合物由式(I-d)表示，所述化合物可如以下反应方案所概述的进行制备：
Figure S04841689720060817D000271
在第一步中，二氨基苯(IV)用合适的试剂例如溴化氰，优选在合适的溶剂例如醇如乙醇中环化，得到氨基苯并咪唑(V)。后者中间体(V)与试剂(III)进行N-烷基化反应获得中间体(II)。原料(IV)中的一个氨基可被基团-G-R1取代，此(IV)衍生物可用上述的溴化氰环化，直接获得(I-d)。或者，中间体(IV)可在合适的溶剂例如二甲苯中与尿素进行缩合反应，得到苯并咪唑-2-酮。所得产物通过与卤化剂例如POCl3反应，转化为相应的2-取代苯并咪唑衍生物，其中2-位基团是离去基团，优选卤素例如氯或溴。获得的产物可进一步与氨反应，得到(V)。
上述N-烷基化在合适的溶剂中进行，且如果需要，在碱存在下进行。
式(I)化合物(包括下文描述述的化合物)可按本领域公知的官能团转化反应互相转化。
式(I)化合物(其中R2a或R3a是C1-6烷氧基羰基或被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基)可例如用LiAlH4还原为相应的化合物，其中R2a或R3a是羟基C1-6烷基。后者基团可例如用MnO2氧化成醛基团，其可进一步用胺(例如用还原性胺化方法)衍生成相应的C1-6烷基胺或衍生的胺。或者，式(I)化合物(其中R2a或R3a是羟基C1-6烷基)可例如用合适的卤化剂如SOCl2处理，转化为相应的卤代C1-6烷基化合物，所得化合物随后与胺或胺衍生物反应。
式(I)化合物(其中R2a或R3a是醛)可通过Wittig反应或Wittig-Homer反应转化为相应的化合物，其中R2a或R3a是C2-6烯基或取代的C2-6烯基。在前一反应中，以三苯膦和卤代衍生物为原料，在合适的反应惰性溶剂例如醚中，使用Wittig试剂例如三苯基膦叶立德。Wittig-Homer反应在非质子有机溶剂中，在碱优选强碱的存在下，使用膦酸酯例如式二(C1-6烷氧基)-P(＝O)-CH2-CH2-CN的试剂进行。化合物(其中R2a或R3a是C2-6烯基或被取代的C2-6烯基)可在合适催化剂如阮内镍的存在下例如用氢还原为相应的饱和烷基。
式(I)化合物(其中R2a或R3a是醛)也可用Grighard型反应衍生，以引入芳基或烷基。
硝基可还原为氨基，后者随后可烷基化为一或二烷基氨基，或酰化为芳基羰基氨基或烷基羰基氨基等基团。氰基可还原为氨基亚甲基，后者可类似地进行衍生。
许多用于制备式(I)化合物的中间体是已知化合物或已知化合物的类似物，其可按技术人员容易获得的本领域公知方法的改良方法制备。下文更详细地给出多种中间体制备方法。
式(VII)中间体可通过合适的醇-离去基团转化反应，例如通过醇与SOCl2反应，从相应的醇获得。式(VII)中间体(其中G是直接键，R1是(c-4)基团或类似基团)可通过中间体R1-H与例如N-溴琥珀酰亚胺的卤化反应制备。
式(I)化合物可按本领域公知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应来实现。适当的无机过氧化物包含例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤素取代的过苯甲酸(如3-氯过苯甲酸)、过烷酸(peroxoalkanoic acid)(如过乙酸)、烷基氢过氧化物(如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂是例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤化烃如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯立体化学异构体形式可通过应用本领域公知的程序获得。非对映异构体可通过物理方法分离，例如选择性结晶和色谱技术如逆流分配法、液相色谱法等。
在上述方法中制备的式(I)化合物通常是对映异构体的外消旋混合物，其可按本领域公知的拆分方法互相分离。足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物可通过分别与合适的手性酸、手性碱反应，转化为相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性结晶法或分级结晶法分离，通过碱或酸从中释出对映异构体。分离式(I)化合物对映异构体形式的另一种方式涉及液相色谱法，具体的说是使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式也可从适当原料的相应纯立体化学异构体形式衍生，条件是反应可立体特异性地发生。优选如需要具体的立体异构体，所述化合物通过立体特异性的制备方法合成。这些方法方便地采用对映异构纯原料。
另一方面，本发明涉及包含治疗有效量的本文说明的式(I)化合物或本文说明的式(I)化合物任何亚组的化合物、以及药物可接受载体的药物组合物。本文中的治疗有效量是足以预防性地对抗、稳定或减少被感染对象或存在被感染风险的对象中的病毒感染，特别是RSV病毒感染的量。又一方面，本发明涉及制备本文说明的药物组合物的方法，所述方法包括将药物可接受载体和治疗有效量的本文说明的式(I)化合物或本文说明的式(I)化合物任何亚组的化合物紧密混合。
因此，本发明化合物或其任何亚组配制成不同的药物形式，以供给药目的。通常用作系统给予药物的所有组合物，均可以作为适当的组合物。为制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物(任选以加成盐形式或金属络合物形式)作为活性成分与药物可接受载体紧密混合，所述载体可根据给药所需的制剂形式采取多种形式。这些药物组合物宜为单位剂量形式，适合于特别是口服、直肠、经皮，或胃肠外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物时，如果是口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂，可使用任何常用的药物介质如水、乙二醇、油、酒精等；或如果是散剂、丸剂、胶囊剂和片剂，可使用固体载体例如淀粉、糖类、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于给药容易，代表最便利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。作为胃肠外组合物，载体通常包含无菌水(至少占大部分)，尽管也可包括例如用于增溶的其它成分。可制备例如可注射溶液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射混悬剂，在这种情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂也包括在内。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包含穿透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，所述添加剂不对皮肤产生显著的有害作用。
本发明化合物也可籍本领域经吸入或吹入途径给药所用的方法和配方，经口吸入或吹入给药。因此，本发明化合物通常可以以溶液剂、混悬剂或干粉的形式，优选溶液剂形式给予肺。为经口吸入或吹入给予溶液剂、混悬剂或干粉而建立的任何系统适合本发明化合物的给药。
因此，本发明化合物也提供适合经口吸入或吹入给药的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物和药物可接受载体。优选本发明化合物以溶液剂喷雾剂量或粉雾剂量经吸入给予。
为给药方便和剂量均匀，以单位剂型配制上述药物组合物特别有利。本文所用的单位剂型指适合作为单一剂量的物理上不连续单位，各单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量活性成分以及所需药物载体。这种单位剂型的实例是片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉包剂(powder packet)、纸囊剂、可注射溶液剂或混悬剂等，和它们的多个分离物(segregated multiples)。
式(I)化合物显示抗病毒特性。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染包括由正和副黏病毒、特别是人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。此外，许多本发明化合物对RSV突变株的也有活性。另外，很多本发明化合物显示有利的药物动力学特征，且在生物利用度方面具有引人注目的特性，包括令人满意的半衰期、AUC和峰值，且没有不利的现象，例如快速起始不足和组织滞留。
本发明化合物的体外抗RSV病毒活性在本说明书实验部分描述的试验中进行试验，也可在病毒产生减少试验中证实。本发明化合物的体内抗RSV病毒活性可在Wyde等(Antiviral Research(1998)，38，31-42)描述的使用棉鼠的试验模型中证实。
由于其抗病毒特性特别是抗RSV特性，式(I)化合物或其任何亚组、它们的前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构体形式可用于治疗遭受病毒感染、特别是RSV感染的个体和预防这些感染。通常本发明化合物可用于治疗感染病毒、特别是呼吸道合胞病毒的温血动物。
因此，本发明化合物或其任何亚组可用作药物。所述药物用途或治疗方法包括系统给予病毒感染对象或易受病毒感染的对象有效抵抗病毒感染、特别是RSV感染相关病症的量。
本发明也涉及本化合物或其任何亚组在制备药物中的用途，所述药物治疗或预防病毒感染特别是RSV感染。
此外，本发明还涉及治疗感染病毒(特别是RSV)或存在感染病毒风险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的本文说明的式(I)化合物，或本文说明的式(I)化合物任何亚组的化合物。
通常设想抗病毒有效日剂量是0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。全天以适当时间间隔按二、三、四或更多次分剂量(subdose)给予所需剂量可以是适当的。所述分剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含1-1000mg，特别是5-200mg活性成分。
本领域技术人员所公知，准确剂量和给药频率取决于于所用的具体式(I)化合物、治疗的具体病症、治疗的病症的严重性、具体病人的年龄、体重、性别、疾患的程度和一般身体状况以及病人可能接受的其它药物治疗。而且，显然所述有效日剂量可根据受治疗对象的反应和/或根据处方本发明化合物的医师的评估而减少或增加。因此上述的有效日剂量范围仅作为指导。
同样，另一种抗病毒剂和式(I)化合物的组合也可用作药物。因此，本发明也涉及包含(a)式(I)化合物，和(b)另一种抗病毒化合物的产品，其作为组合制剂同时、分别或依次用于抗病毒治疗。不同的药物可与药物可接受载体一起组合成单一制剂。例如，本发明化合物可与β干扰素或α肿瘤坏死因子组合，以治疗或预防RSV感染。
实施例
下列实施例意在举例说明本发明，但不使本发明限制于这些实施例。在这些实施例中使用的术语“化合物1、化合物4”等指表中的相同化合物。
化合物使用以下方法之一通过LC/MS进行分析：
LCT：以阳极方式电喷雾电离，扫描方式100-900amu；Xterra MSC18(Waters，Milord，MA)5μm，3.9x 150mm)；流速1ml/min。采用两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，进行如下梯度：100％A 3分钟，5分钟内到100％B，100％B 6分钟，3分钟内到100％A，再用100％A平衡3分钟。
ZQ：同时以阳极和负极(脉冲)电喷雾电离，扫描方式100-1000amu；Xterra RP C18(Waters，Milord，MA)5μm，3.9x 150mm)；流速1ml/min。采用两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，进行如下梯度：100％A 3分钟，5分钟内到100％B，100％B 6分钟，3分钟内到100％A，再用100％A平衡3分钟。
实施例1：二甲基苯并咪唑-2-胺的制备
方案A
中间体α-3和α-4的制备：
将a-1(0.0268mol)、a-2(0.0321mol)和碳酸钾(0.0938mol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在70℃下搅拌12小时。蒸发溶剂。将残余物溶于2-丙酮中。过滤沉淀物。蒸发母层溶剂。残余物(13.6g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；20-45μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到6.2g a-3和a-4混合物(50/50)(总收率71％)。
中间体α-5和α-6的制备：
在0℃、氮气流下，将氢化铝锂(0.0367mol)分批加入到a-3和a-4(0.0184mol)在四氢呋喃(THF)(100ml)中的混合物中。将混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在0℃C下滴加乙酸乙酯(5ml)，然后滴加H2O(5ml)。将混合物经Celite过滤。Celite用THF洗涤，然后用水洗涤。滤液用10％甲醇的CH2Cl2溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残余物(5g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；15-40μm)纯化。收集两级分，蒸发溶剂，得到1.45g a-5(28％，熔点：＞250℃)和1.4g a-4(27％，熔点：222℃)。
中间体α-7的制备：
将MnO2(10g)加入到a-5(0.0035mol)在CH2Cl2/THF(50ml，50/50)和甲醇(5ml)中的混合物中。在室温下搅拌反应3小时，然后经Celite过滤。Celite用CH2Cl2/甲醇(90/10)洗涤。蒸发滤液，得到0.6g a-7(60％)。此产物在下一反应步骤中直接使用。
中间体α-8的制备：
此中间体用类似于制备中间体a-7的方法制备。
式α-9和α-10化合物的制备：
变化1：在室温下将间甲基苯胺(0.0017mol)加入到a-7(0.0017mol)和CH2Cl2(15ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下加入乙酸(0.5ml)和NaBH3CN(0.0017mol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，倒入用K2CO3饱和的水中，用CH2Cl2萃取。有机层用H2O洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.45g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；15-35μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.26g，40％)在2-丙酮/二乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.195g 2-[2-氨基-6-(间甲苯基氨基-甲基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(30％，化合物1，熔点：234℃)。
变化2：将a-7(0.001mol)、间(OCF3)-苯胺(0.0015mol)、支持体上的硼氢化氰(0.0021mol)和乙酸(6滴)在甲醇中的混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤。蒸发滤液。将残余物溶于CH2Cl2/甲醇中。有机层用10％K2CO3溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.42g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5；15-35μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.15g，32％)在CH3CN/甲醇中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.085g 2-{2-氨基-6-[(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(18％,化合物4，熔点：156℃)。
变化3：将邻甲基苯胺(0.000265mol)加入到a-7(0.000177mol)的甲醇(7ml)溶液中。然后加入乙酸(3滴)和固相支持体上的硼氢化氰(0.000265mol)。使反应在室温下进行48小时。滤去支持体上的试剂。将三乙胺(0.2ml)加入到滤液中。蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；10μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.050g，65％)在二异丙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.027g 2-[2-氨基-6-(邻甲苯基氨基-甲基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇乙酸盐(35％，化合物8，熔点：120℃)。
实施例2：6-氨基甲基取代的苯并咪唑-2-胺的制备
方案B
中间体b-2的制备：
在5℃下，将SOCl2(0.0021mol)滴加到b-1(0.0014mol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。过滤沉淀物，用CH2Cl2洗涤，然后用二异丙基醚洗涤，干燥，得到0.49g b-2(100％)。
式b-3化合物的制备：
变化1：
将b-2(0.0008mol)、(N-乙醇)-间甲基苯胺(0.0013mol)和碳酸钾(0.003mol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在80℃下搅拌12小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.4g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5；15-35μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.13g，35％)在甲醇中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.06g 2-(2-氨基-6-{[(2-羟基-乙基)-间甲苯基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇(16％,化合物129，熔点：210℃)。
变化2：
a)将3-溴丁酸乙酯(0.029mol)和三乙胺(0.0436mol)加入到3-溴-苯胺(0.029mol)的甲苯(50ml)溶液中。在回流下搅拌反应12小时，然后冷却至室温。滤去沉淀物。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：环己烷：AcOEt 80/20；20-45μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到5g 4-(3-溴-苯基氨基)-丁酸乙酯(60％，熔点：65℃)。
b)在5℃、N2气流下，将4-(3-溴-苯基氨基)-丁酸乙酯(0.00524mol)的四氢呋喃(15ml)滴加到LiAlH4(0.00786mol)的四氢呋喃(15ml)匀浆中。在5℃下反应搅拌1小时。小心加入乙酸乙酯和水。反应用CH3CN/甲醇(90/10)混合物萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3；15-40μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.76g 4-(3-溴苯基氨基)-丁烷-1-醇(60％)。
c)2-(2-氨基-6-{[(3-溴-苯基)-(4-羟基-丁基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物139，熔点：120℃胶状物)按与变化1所述合成化合物b-3的方法类似的方式从4-(3-溴-苯基胺基)-丁烷-1-醇合成。
变化3：
a)将3-(3-溴-苯胺)-丙酸乙酯(0.0037mol)和NH3的饱和甲醇溶液(15ml)的混合物在PARR容器中80℃下加热12小时。使反应冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：环己烷∶乙酸乙酯80/20；20-45μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.75g 3-(3-溴-苯基氨基)-丙酰胺(83％)。
b)3-[[2-氨基-3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基-甲基]-(3-溴-苯基)-氨基]-丙酰胺(化合物137，熔点：245℃)按与变化1所述合成化合物b-3的方法类似的方式从3-(3-溴-苯基氨基)-丙酰胺合成。
变化4：
a)将K2CO3(0.0109mol)和4-(2-氯-乙基)-吗啉(1HCl)(0.0036mol)加入到2-乙醇-苯胺(0.0036mol)的CH3CN溶液(15ml)中。将反应在80℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。滤去沉淀物，用CH3CN洗涤。在减压下浓缩溶液。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；35-70μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.7g 2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-乙醇(77％)。
b)2-(2-氨基-6-{[[2-(2-羟基-乙基)-苯基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物160，熔点：184℃)按与变化1所述合成化合物b-3的方法类似的方式从2-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-苯基]-乙醇合成。
变化5：
将氢氧化锂水合物(0.00093mol)加入到3-{[2-氨基-3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-间甲苯基-氨基}-丙酸乙酯(0.000464mol)在水(10ml)和四氢呋喃(10ml)混合物中的溶液中。在室温下反应搅拌12小时。在减压下除去四氢呋喃，用1N的HCl水溶液将溶液酸化至pH 4。过滤沉淀物，用水洗涤，然后用二乙醚洗涤，干燥，得到0.157g 3-{[2-氨基-3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-间甲苯基-氨基}-丙酸(76％，化合物161，熔点：165℃)。
变化6：
a)将b-2(0.0016mol)、N-(乙基氨基-Boc)-间甲基苯胺(0.0016mol)和K2CO3(0.0048mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在80℃下搅拌12小时。反应倒入水中，用CH2Cl2/甲醇萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(4g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；10μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.11g 2-{2-氨基-6-[(丙基-间甲苯基-氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-基-甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(b-4)(13％)。
b)将5-6N HCl的2-丙醇溶液(0.5ml)在室温下加入到b-4(0.0002mol)在2-丙醇(15ml)中的混合物中。将混合物在60℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。滤出沉淀物，用二乙醚洗涤，干燥，得到0.075g 2-(2-氨基-6-{[(2-氨基-乙基)-间甲苯基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇HCl盐(65％，化合物131，熔点：200℃)。
实施例3∶5-和6-甲酰基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案C
Figure S04841689720060817D000391
中间体c-3和c-4的制备：
将中间体c-2(0.051mol)在室温下加入到中间体c-1(0.051mol)和K2CO3(0.053mol)在DMF(150ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中。有机层用H2O洗涤，用NaCl饱和，干燥(用MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(24g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1；20-45μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到13.4g c-3+c-4中间体(63％)。
中间体c-5和c-6的制备：
在5℃、N2气流下，将LiAlH4(0.0619mol)分批加入到c-3+c-4(0.031mol)在THF(150ml)中的混合物中。将混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在0℃下缓慢滴加H2O(10ml)。加入EtOAc(100ml)。将混合物经Celite过滤，Celite用EtOAc洗涤，然后用CH2Cl2/CH3OH洗涤。蒸发滤液。将残余物溶于CH2Cl2/CH3OH中。有机层用H2O洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(10.2g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5；15-40μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到3g中间体c-5(26％，熔点：216℃)和中间体c-6(20％)。
中间体c-7的制备：
在室温下将MnO2(20g)分批加入到c-5(0.008mol)在CH2Cl2(200ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌4小时，然后经Celite过滤。Celite用CH2Cl2/CH3OH(70/30)洗涤。蒸发滤液。得到2.65g中间体c-7(89％，熔点：199℃)。
中间体c-8的制备：
此中间体按对中间体c-7所述的方法合成。
实施例4：羟基亚甲基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案D
Figure S04841689720060817D000401
中间体d-3的制备：
将d-1(0.0292mol)、d-2(0.0438mol)和NEt3(0.0584mol)在CH3CN(150ml)中的混合物搅拌回流12小时，然后冷却至室温，蒸发溶剂。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(12.5g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc96/4；20-45μm)纯化。得到2g中间体d-3(45％，熔点：140℃)。中间体d-4的制备：
将d-3(0.0081mol)和阮内镍(3g)在CH3OH(100ml)中的混合物在室温下氢化2小时，然后经Celite过滤。Celite用CH3OH洗涤。浓缩滤液，得到2.9g中间体d-4(100％)。
中间体d-5的制备：
将b-4(0.0083mol)和BrCN(0.0091mol)在EtOH(50ml)中的混合物搅拌回流1小时，然后冷却至室温，蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中。有机层用10％K2CO3溶液洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残余物(3g)在CH3CN中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到2.2g中间体d-5(71％)。
实施例5：芳基氨基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案E
Figure S04841689720060817D000421
3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙-2-烯-1-醇，中间体(e-2)的制备：
在-35℃、N2气流下，将Dibal-H(0.0255mol)加入到3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯(0.0085mol)在THF(80ml)中的混合物中。将混合物在-35℃下搅拌15分钟。在-35℃、N2气流下滴加H2O(20ml)。将混合物半蒸发。加入CH2Cl2。混合物经Celite过滤。Celite用CH2Cl2洗涤。滤液用H2O洗涤。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂。得到2g 3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙-2-烯-1-醇(e-2)(100％)。中间体3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(e-3)的制备：
在室温、3巴压力下，将3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙-2-烯-1-醇(e-2)(0.0085mol)和阮内镍(1.6g)在MeOH(30ml)中的混合物氢化2小时，然后经Celite过滤。Celite用CH3OH洗涤。蒸发滤液。得到1.7g3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(e-3)(86％，熔点：65℃)。
中间体e-5的制备：
在室温下，将AcOH(10滴)和在固相支持体上的BH3CN(0.007mol)加入到e-4(0.0035mol)和3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(e-3)(0.0052mol)在MeOH(50ml)中的混合物中。将混合物过滤，然后用CH3OH洗涤。蒸发滤液。将残余物溶于CH2Cl2/CH3OH中。有机层用10％K2CO3洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂至干。残余物(2.7g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到1.3g(71％)。此级分在2-丙酮/二乙醚中结晶。过滤沉淀物，干燥。得到0.026g中间体e-5(化合物128，熔点：129℃)。
最终化合物e-6的制备：
在室温、1巴压力下，将e-5(0.024mol)和Pd/C(0.3g)在CH3OH(60ml)中的混合物氢化1小时30分钟，然后经Celite过滤。Celite用CH3OH洗涤。蒸发滤液。残余物(1.1g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1，15-40μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，残余物(0.88g)在2-丙酮/二乙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥。得到：0.735g最终化合物e-6(68％，化合物90，熔点：248℃)。
实施例6：芳基氨基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案F
Figure S04841689720060817D000441
中间体2-(4-溴-2-硝基-苯基-乙醇(f-2)的制备：
将4-溴-1-甲基-2-硝基-苯基(f-1)(0.01134mol)和低聚甲醛(0.009mol)在DMSO(5ml)和Triton B(0.35ml)中的混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5；35-70μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。得到1.18g 2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇(f-2)(42％)。
中间体2-(2-氨基-4-溴-苯基)-乙醇(f-3)的制备：
将2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇(f-2)(0.00203mol)和阮内镍(0.5g)在MeOH(20ml)和噻吩(0.5ml)中的混合物在室温、3巴压力下氢化2小时，然后经Celite过滤。Celite用CH3OH洗涤。浓缩滤液。得到1.7g2-(2-氨基-4-溴-苯基)-乙醇(f-3)(91％)。
最终化合物f-5(化合物93)的制备：
此化合物按对化合物e-5所述的方法合成。
实施例7：乙炔基苯基氨基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案G
中间体g-2的制备：
在N2气流下，将二异丙基乙胺(23.5ml)滴加到g-1(0.0047mol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.0002mol)和CuI(0.0002mol)在THF(50ml)中的混合物中。在室温下滴加乙炔基-三甲基-硅烷(0.0095mol)。将混合物在50℃、N2气流下搅拌12小时，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用H2O洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂。残余物(3.1g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。得到1g中间体g-2(80％)。
中间体g-3的制备：
在0℃下，将TiCl3(0.0334mol)滴加到g-2(0.0041mol)在THF(50ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌12小时，加入EtOAc。将混合物用H2O洗涤数次，用10％K2CO3溶液洗涤，最后用H2O洗涤。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂。得到0.82g中间体g-3(84％)。
中间体g-4的制备：
将g-3(0.0022mol)和K2CO3(0.0066mol)在CH3OH(20ml)和H2O(4ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂至干。将残余物溶于CH2Cl2/H2O中。有机层用H2O洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂，得到：0.29g中间体g-4(81％)。
最终化合物g-6的制备：
此化合物按对化合物c-5所述的方法合成(收率：33％，化合物92，熔点：252℃)。
实施例8：烷基磺酰苯基氨基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案H
中间体h-2的制备：
将h-1(0.0092mol)、2-巯基乙醇(0.0102mol)和K2CO3(0.0139mol)在CH3CN(50ml)中的混合物搅拌回流6小时，然后倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用H2O洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂。得到：2.1g中间体h-2(100％)。此级分在下一反应步骤中直接使用。
中间体h-3的制备：
将h-2(0.0098mol)和阮内镍(2g)在CH3CN(50ml)中的混合物在室温、3巴压力下氢化1小时，然后经Celite过滤。Celite用CH3OH洗涤。蒸发滤液。得到1.5g中间体h-3(83％)。
中间体h-4的制备：
在0℃下，将过硼酸钠(NaBO3，0.005mol)分批加入到h-3(0.0025mol)在AcOH(5ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌12小时，倒在冰上，用K2CO3碱化，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂至干。残余物(0.46g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2；10μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。得到0.16g中间体h-4(30％)。
最终化合物h-6(化合物100，熔点：＞260℃)的制备：
此化合物按对化合物e-6所述的方法合成。
实施例9：苯基氨基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案I
中间体i-2的制备：
将i-1(0.0185mol)在乙醇(60ml)和H2SO436N(5ml)中的混合物搅拌回流24小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中。有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂，得到3.2g i-2(89％)。此粗级分在下一步骤中直接使用。
中间体i-3的制备：
将i-2(0.0144mol)和BrCN(0.0158mol)在乙醇(30ml)中的混合物搅拌回流2小时。蒸发溶剂。将残余物溶于10％K2CO3水溶液中，用CH2Cl2/甲醇萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂，得到2.3g i-3(73％)。此粗级分在下一步骤中直接使用。
中间体i-5的制备：
将c-3(0.0095mol)、i-4(0.0115mol)和K2CO3(0.0335mol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在70℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，溶于2-丙酮中。过滤沉淀物，用2-丙酮洗涤。蒸发滤液。残余物(4.5g)在CH2Cl2/甲醇中结晶。过滤沉淀物，干燥，得到2.4g c-5(74％，熔点：＞250℃)。
中间体i-6的制备：
在5℃、氮气流下，将LiAlH4(0.0106mol)分批加入到i-5(0.0052mol)在THF(50ml)中的混合物中。在5℃下搅拌反应30分钟，然后在室温下搅拌6小时。小心加入水。混合物经Celite垫过滤。Celite垫用水洗涤，然后用THF洗涤。蒸发滤液。将残余物溶于CH2Cl2/甲醇中。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂，得到1.7g i-6(100％)。
中间体i-7的制备：
在室温下，将MnO2(4g)分批加入到i-6(0.0013mol)在CH2Cl2(20ml)和甲醇(2ml)中的混合物中。在室温下搅拌反应30分钟，然后经Celite垫过滤。Celite垫用CH2Cl2/甲醇洗涤。蒸发滤液，得到0.5g i-7(69％)。
化合物i-8的制备：
将i-7(0.0006mol)、间甲基苯胺(0.0008mol)、支持体上的硼氢化氰(0.001mol)和乙酸(6滴)在甲醇(20ml)中的混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤，用CH2Cl2/甲醇洗涤。蒸发滤液。残余物(0.32g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 90/10/0.5；10μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.054g，31％)在二乙基醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.036g 2-[2-氨基-4-甲基-6-(间甲苯基氨基-甲基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(21％)。
实施例10：氨基烷基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案J
Figure S04841689720060817D000501
中间体J-2的制备：
在5℃、氮气流下，将二乙基氰基膦酸甲酯(0.0021mol)滴加到NaH(0.0043mol)的THF(10ml)溶液中。将混合物在5℃、氮气流下搅拌30分钟。分批加入J-1(0.0007mol)。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时，倒在冰上。水层用K2CO3饱和，用CH2Cl2/甲醇萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂，得到0.5gj-2(100％)。此粗产物在下一反应步骤中直接使用。
中间体J-3的制备：
将j-2(0.0007mol)和Pd/C(0.1g)在甲醇(20ml)中的混合物在室温、3巴压力下氢化12小时，然后经Celite垫过滤。Celite垫用甲醇洗涤。蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH90/10/0.5；15-40μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.25g，100％)在CH3CN/二异丙醚中结晶。过滤沉淀物，干燥，得到0.055g j-3(25％，化合物198，熔点：242℃)。
中间体J-4的制备：
将j-3(0.0006mol)和阮内镍(0.2g)在甲醇/NH37N(30ml)中的混合物在室温、3巴压力下氢化12小时，然后经Celite垫过滤。Celite垫用甲醇洗涤。蒸发滤液。将残余物溶于异丙醇/HCl中，转化为盐酸盐。滤出沉淀物，干燥，得到0.058gj-4(22％，化合物196，熔点：195℃)。
实施例11：二甲基取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案K
Figure S04841689720060817D000511
将k-1(0.031mol)、k-2(0.0372mol)和K2CO3(0.0183mol)在二甲基甲酰胺(150ml)中的混合物在70℃下搅拌24小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂。残余物(12g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH90/10/0.5；20-45μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，残余物(6.8g，78％)在CH3CN/-二异丙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.506g k-3(化合物199，熔点：＞260℃)。
实施例12：苯基(羟基甲基)取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案L
将溴苯(0.0026mol)在氮气流下滴加到镁(0.0026mol)在THF(3ml)中的混合物中。将混合物在室温、氮气流下搅拌至镁消失。分批加入I-1(0.0002mol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下滴加l0％NH4Cl水溶液(3ml)。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂。残余物(0.2g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 90/10/0.5；5μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.035g I-2(化合物197，36％)。
实施例13：1-(吡啶基甲基)-6-苯甲酰胺基-苯并咪唑的合成
方案M
Figure S04841689720060817D000521
中间体m-3和m-4混合物的制备：
将m-2(0.0368mol)加入到m-1(0.03mol)和K2CO3(0.107mol)在CH3CN(200ml)中的混合物中。将反应搅拌回流12小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂，得到15.5g m-3和m-4混合物(100％)。
中间体m-5和m-6的制备：
将m-3和m-4(0.03mol)和阮内镍(11g)在甲醇(200ml)中的混合物在室温、3巴压力下氢化1小时，然后经Celite垫过滤。Celite垫用甲醇洗涤。蒸发滤液。残余物(12g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 97/3/0.1；20-45μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到5gm-5(48％)和4.8g m-6(45％)。
中间体m-7的制备：
在室温下，将苯甲酸(0.0005mol)加入到m-5(0.0005mol)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.0006mol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物中。在室温下搅拌反应12小时，倒入水中。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂，得到0.27g m-7(100％)。此粗化合物在下一反应步骤中使用。
中间体m-8的制备：
将m-7(0.0005mol)和Pd/C(0.05g)在甲醇(30ml)中的混合物在室温、5巴压力下氢化8小时，然后经Celite垫过滤。Celite垫用甲醇洗涤。蒸发滤液。残余物(0.42g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 95/5/0.5；10μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。残余物(0.09g，43％)在甲醇中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.057g m-8(27％，化合物198，熔点：＞250℃)。
实施例14∶1-(吡啶基甲基)5-和6-甲酰基苯并咪唑的合成
方案N
Figure S04841689720060817D000541
中间体n-3和n-4混合物的制备：
将n-1(0.0708mol)、n-2(0.077mol)和K2CO3(0.02455mol)在二甲基甲酰胺(130ml)中的混合物在70℃下搅拌24小时。蒸发溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂。将残余物溶于丙酮中。滤出沉淀物，干燥，得到16.2g n-3和n-4混合物(74％)。
中间体n-5和n-6的制备：
在5℃、氮气流下，将LiAlH4(0.052mol)分批加入到n-5和n-6(0.026mol)在THF(160ml)中的混合物中。将反应在5℃下搅拌2小时。小心加入乙酸乙酯和水。混合物经Celite垫过滤。Celite垫用水洗涤，然后用THF洗涤。蒸发滤液。将残余物溶于CH2Cl2/甲醇中。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂，得到13g n-5和n-6混合物(92％)。两化合物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH90/10/0.5；10μm)分离。
中间体n-7的制备：
将MnO2(36g)加入到n-5(0.014mol)在CH2Cl2/THF(400ml)和甲醇(20ml)中的混合物中。在室温下搅拌反应3小时，然后经Celite垫过滤。Celite垫用CH2Cl2/甲醇洗涤。蒸发滤液，得到3.5g n-7(93％)。此产物在下一反应步骤中直接使用。
中间体n-9的制备：
在5℃、氮气流下，将膦酸二乙基氰基甲酯(0.0033mol)滴加到NaH(0.0011mol)在THF(15ml)中的混合物中。将混合物在5℃、氮气流下搅拌30分钟。在5℃下滴加n-7(0.0011mol)的THF(15ml)溶液。将反应在5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，倒入水中。水层用K2CO3饱和，用乙酸乙酯/甲醇萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸发溶剂。得到1g n-9(100％，化合物189，熔点：＞250℃，混合物E/Z(90/10))。
中间体n-10的制备：
将n-9(0.0007mol)和Pd/C(0.1g)在甲醇(15ml)中的混合物在室温、3巴压力下氢化12小时，然后经Celite垫过滤。Celite垫用甲醇洗涤。蒸发滤液，得到0.2g n-10(91％)。此粗产物在下一反应步骤中直接使用。
化合物n-11的制备：
将n-10(0.0006mol)和阮内镍(0.2g)在甲醇/NH37N(20ml)中的混合物在室温、3巴压力下氢化4小时，然后经Celite垫过滤。Celite垫用甲醇洗涤。蒸发滤液。残余物(0.33g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/甲醇/NH4OH 85/14/1；15-35μm)纯化，得到0.128g n-11的游离碱(72％)。将此化合物溶于CH3CN中，转化为乙二酸盐。滤出沉淀物，干燥，得到0.031g n-1l(10％，化合物188，熔点：205℃)。
实施例15∶1-(吡啶基甲基)-6-氨基甲基苯并咪唑的合成
方案O
将间氯苯胺(0.000224mol)加入到o-1(0.187mmol)的甲醇(5ml)溶液中。然后加入乙酸(1滴)和在固相支持体上的硼氢化氰(0.224mmol)。反应在室温下进行48小时。滤去支持体上的试剂。蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；10μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.044g 2-{6-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(62％，化合物186)。
实施例16：1-(吡啶基甲基)-6-氨基甲基-苯并咪唑-2-胺的合成
方案P
Figure S04841689720060817D000571
中间体p-3的制备：
中间体p-3按制备k-3的相同程序从p-1和p-2(其与k-2相同)制备。
中间体p-5和p-6的制备：
在5℃、N2气流下，将LiAlH4(0.0198mol)分批加入到p-3和p-4(0.00494mol)(此两中间体按类似于中间体c-3和c-4的制备方法制备)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将反应在5℃下搅拌0.5小时，然后在40℃下搅拌12小时。将反应冷却至5℃，非常小心地滴加乙酸乙酯和水。溶液经Celite垫过滤。Celite垫用水和四氢呋喃洗涤。溶液用K2CO3粉末饱和，用CH2Cl2/甲醇(90/10)萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，蒸发至干。两异构体通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1；15-40μm)分离。收集纯级分，蒸发溶剂。得到0.21g p-5(14％，熔点：＞260℃)和0.35g p-6(24％，熔点：>260℃)。
中间体p-7和化合物p-8的制备：
2-(6-氯甲基-2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(按类似于中间体b-2的制备方法制备)用作原料，按类似于制备式b-3化合物的方式制备2-(6-{[(2-羟基-乙基)-间甲苯基-氨基]-甲基}-2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物188，熔点：204℃)。
实施例17：1-喹啉基甲基-6-氨基甲基苯并咪唑-2-胺的合成
方案Q
中间体q-5和q-6的制备：
这些中间体按类似于对中间体c-5和c-6所述的方法合成。两种异构体的分离通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH92/8/0.5；15-40μm)完成。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.43g(2-氨基-3-喹啉-8-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲醇(q-5，18％，化合物222，熔点：230℃)和0.24g(2-氨基-1-喹啉-8-基甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲醇(q-6，化合物224，10％，熔点：＞260℃)。
中间体q-7和化合物q-8的制备：
6-氯甲基-1-喹啉-8-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺盐酸盐(按类似于中间体d-2的制备方法制备)用作原料，按类似于制备式d-3化合物的方式制备3-[(2-氨基-3-喹啉-8-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基甲基)-间甲苯基-氨基]-丙-1-醇(化合物222，熔点：191℃)。
实施例18：双环中间体R1-G-W的合成
方案R
Figure S04841689720060817D000591
将2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢-喹喔啉(0.0198mol)、NBS(0.0198mol)和过氧化苯甲酰(0.0017mol)在CCl4(237ml)中的混合物搅拌回流30分钟，然后过滤。蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0和95/5；35-70μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。得到2.61g中间体r-2(55％)。
实施例19：中间体R1-G-W的合成
方案S
Figure S04841689720060817D000592
中间体s-2的合成：
在5℃、N2气流下，将NaH(0.054mol)分批加入到1H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(0.045mol)在DMF(50ml)中的混合物中。将混合物在0℃、N2气流下搅拌1小时。在0℃、N2气流下滴加CH3I(0.045mol)。将混合物在室温、N2气流下搅拌2小时，用冰水水解，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用H2O洗涤数次，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂。残余物(10.5g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3；20-45μm)纯化。收集两种纯级分，蒸发溶剂。得到7g中间体s-2(76％，熔点：86℃)。
中间体s-3的合成：
在0℃、N2气流下，将LiAlH4(0.0342mol)分批悬浮于THF(100ml)中。在0℃、N2气流下滴加s-2(0.0342mol)在少量THF中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，用EtOAc和H2O水解，轻轻倾出，用EtOAc萃取。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂。残余物(4.3g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)纯化。收集所需级分，蒸发溶剂。得到2.6g中间体s-3(47％,熔点：116℃)。
中间体s-4的合成：
在5℃下，将SOCl2(0.0222mol)滴加到s-3(0.0148mol)的CH2Cl2(70ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，倒在冰上，用10％K2CO3碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂。得到2.8g中间体s-4(100％)。此产物不经进一步纯化即使用。
实施例20：1-取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案T
将t-1(0.005mol)、t-2(0.0059mol)和K2CO3(0.0074mol)在DMF(25ml)中的混合物在室温下搅拌24小时，倒在冰上，用K2CO3(粉末)饱和，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂至干。残余物(2g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH89/10/0.1；15-40μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。得到1.285g t-3+t-4的混合物(50/50，70％)。
在N2气流下，将LiAlH4(0.007mol)分批加入到t-3+t-4(0.0035mol)在THF(30ml)中的混合物中。将混合物在5℃、N2气流下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入H2O(10ml)。混合物经Celite过滤。Celite用CH2Cl2/CH3OH(50/50)洗涤。蒸发滤液。残余物(1.1g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/1；15-40μm)纯化。收集两级分，蒸发溶剂。得到0.15g t-5(13％)和0.115g t-6(10％)。
将t-5(0.0004mol)和MnO2(1.5g)在CH2Cl2(40ml)中的混合物在室温下搅拌4小时，然后经Celite过滤。Celite用CH2Cl2洗涤。蒸发滤液。残余物(0.16g)通过硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5；10μm)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。得到0.059g t-7(40％)。
实施例21：1-二环基-6-取代的苯并咪唑-2-胺的合成
方案U
Figure S04841689720060817D000621
将u-1(0.0001mol)、u-2(0.0002mol)、在固相支持体上的BH3CN(0.0002mol)和CH3CO2H(3滴)在CH3OH(10ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂至干。将残余物溶于CH2Cl2/CH3OH中。混合物用10％K2CO3碱化，用K2CO3(粉末)饱和，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(用MgSO4)，过滤、蒸发溶剂至干。残余物在2-丙酮/二异丙醚中结晶。滤出沉淀物，干燥，得到0.042g u-3(49％，化合物206，熔点：165℃)。
实施例22∶1-[(4-苯并咪唑基)甲基-5-甲酰基-苯并咪唑-2-胺的合成
方案V
中间体v-3+v-4(50/50，93％，熔点：144℃)混合物按对中间体t-3+t-4混合物所述的方法合成。
化合物v-5(33％，化合物223，熔点：258℃)和v-6(35％，熔点：260℃)按对中间体t-5和t-6所述的方法合成。
化合物v-7(81％)按对中间体t-7所述的方法合成。
最终化合物v-9(28％,化合物211，熔点：174℃)按对最终化合物u-3所述的方法合成。
实施例23∶1-喹诺酮基甲基-苯并咪唑-2-胺的合成
方案W
Figure S04841689720060817D000641
中间体w-2与中间体q-2相同。
中间体w-3+w-4(50/50，32％)混合物按对中间体t-3+t-4混合物所述的方法合成。
中间体w-5(18％，熔点：230℃)和w-6(10％，熔点：>260℃)按对中间体t-5和t-6所述的方法合成。
中间体w-7(81％)按对中间体t-7所述的方法合成。
实施例24：1-喹诺酮基甲基-6-苯基氨基甲基-苯并咪唑-2-胺的合成
方案X
最终化合物x-2(26％，化合物214，熔点：194℃)根据所述关于最终化合物u-3的程序合成。
实施例25：1-吡啶基甲基-6-苯基氨基甲基-苯并咪唑-2-胺的合成
方案Y
Figure S04841689720060817D000652
中间体y-3和y-4(50/50，57％)混合物按对中间体t-3和t-4混合物所述的方法合成。
中间体y-5(12％)和y-6(9％)按对中间体t-5和t-6所述的方法合成。
中间体y-7(91％)按对中间体t-7所述的方法合成。
最终化合物y-9(30％,化合物209，熔点：212℃)按对最终化合物u-3所述的方法合成。
实施例26：(6-溴-1-吡啶基)甲基5-和6-氨基甲基-苯并咪唑-2-胺的合成
方案Z
中间体z-3+z-4(50/50，40％)混合物按对中间体t-3+t-4混合物所述的方法合成。
中间体z-5(18％，化合物226，熔点：221℃)和z-6(16％,化合物227，熔点：230℃)按对中间体t-5和t-6所述的方法合成。
中间体z-7(80％)按对中间体t-7所述的方法合成。
最终化合物z-10(48％，化合物212，熔点：158℃)按对最终化合物u-3所述的方法合成。
实施例27：
方案AA
Figure S04841689720060817D000671
中间体aa-3+aa-4(50/50，35％)混合物按对中间体t-3+t-4混合物所述的方法合成。
中间体aa-5(24％)和aa-6(18％)按对中间体t-5和t-6所述的方法合成。
中间体aa-7(100％)按对中间体t-7所述的方法合成。
实施例28：
方案AB
Figure S04841689720060817D000681
最终化合物ab-3(43％，化合物217，熔点：175℃)按对最终化合物u-3所述的方法合成。
实施例29：
方案AC
中间体ac-3+ac-4(50/50，46％，熔点：193℃)混合物按对中间体t-3+t-4混合物所述的方法合成。
中间体ac-5(33％，化合物236，熔点：202℃)和ac-6(21％，化合物237，熔点：>260℃)按对中间体t-5和t-6所述的方法合成。
中间体ac-7(100％)按对中间体t-7所述的方法合成。
实施例30：
方案AD
Figure S04841689720060817D000691
最终化合物ad-2(46％，化合物219，熔点：179℃)按对最终化合物o-5所述的方法合成。
下表所列化合物按类似于以上示例性合成方案之一制备。表中包括物理化学数据例如质谱数据(MH+)和/或熔点。在这些表中图示的任何基团通过“开放”键即一端没有基团的键连接到分子的其余部分。
表1：
Figure S04841689720060817D000701
Figure S04841689720060817D000702
Figure S04841689720060817D000711
Figure S04841689720060817D000721
Figure S04841689720060817D000761
Figure S04841689720060817D000791
Figure S04841689720060817D000801
Figure S04841689720060817D000811
Figure S04841689720060817D000821
表2：
按方案E制备的化合物
Figure S04841689720060817D000832
化合物编号  活性类别  MH+  熔点(℃)
128          6.9      522    129
表3：根据方案B制备的化合物
Figure S04841689720060817D000842
Figure S04841689720060817D000871
表3b
Figure S04841689720060817D000882
  化合物编号   活性   MH+   熔点(℃)   盐
  183   7.4   442   ＞250
表4
Figure S04841689720060817D000883
Figure S04841689720060817D000884
Figure S04841689720060817D000891
表5a
Figure S04841689720060817D000901
表5b
Figure S04841689720060817D000911
Figure S04841689720060817D000931
Figure S04841689720060817D000941
表6
Figure S04841689720060817D000961
Figure S04841689720060817D000981
实施例31：体外筛选式(I)化合物的抗RSV活性
受试化合物实现的抵抗病毒所致细胞病理的保护百分比(抗病毒活性或EC50)和它们的细胞毒性(CC50)均从剂量-反应曲线计算。抗病毒作用的选择性用选择性指数(SI)表示，所述选择性指数通过用EC50(对50％细胞的抗病毒活性)除以CC50(对50％细胞的细胞毒性剂量)计算。上述实验部分的表格列出所制备的各化合物所属的类别：属于活性类别“A”的化合物其pEC50(以摩尔单位表示的EC50的负对数)等于或大于7。属于活性类别“B”的化合物其pEC50值在6-7之间。属于活性类别“C”的化合物其pEC50值等于或小于6。
使用基于四唑
Figure S04841689720060817D000982
的自动比色测定法测定试验化合物的EC50和CC50。将18μl补充有5％FCS(0％FLU)和20mM Hepes缓冲液的Eagle＇s基础培养基充满平底的96孔塑料微量滴定盘。随后将45μl体积的化合物储备溶液(7.8x最终测试浓度)加到一系列三份重复孔中，以便同时评估它们对病毒感染细胞和模拟感染细胞的作用。用机器人系统在微量滴定盘中直接制备5个5倍稀释液。各试验包括未经处理的病毒对照和HeLa细胞对照。将大约100TCID50的呼吸道合胞病毒以50μl的体积加到三排中的两排。将同样体积的培养基以与用于测量抗病毒活性相同的浓度加到第三排中，以测定化合物的细胞毒性。经过2小时的温育后，将HeLa细胞悬浮液(4x105个细胞/ml)以50μl的体积加到所有的孔中。培养物在37℃、5％CO2气氛下温育。感染七天后分光光度测定细胞毒性和抗病毒活性。向微量滴定盘的每个孔中加入MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓)溶液25μl。将滴定盘在37℃下再温育2小时，然后从每个杯(cup)中移去培养基。通过加入100μl2-丙醇实现甲晶体的溶解。在将盘放在平板摇动器上10分钟后，实现甲
Figure S04841689720060817D000992
晶体的完全溶解。最后，在计算机控制的八槽光度计(Multiskan MCC，Flow Laboratories)中于两个波长(540和690nm)处读取吸光度。在540nm处测出的吸光度自动减去在690nm处测出的吸光度，以消除非特异性吸收的影响。
受试化合物实现的抵抗病毒所致细胞病理的保护百分比(抗病毒活性或EC50)和它们的细胞毒性(CC50)均从剂量-反应曲线中计算。抗病毒作用的选择性用选择性指数(SI)表示，所述选择性指数通过用EC50(对50％细胞的抗病毒活性)除以CC50(对50％细胞的细胞毒性剂量)计算。

Claims (14)

1.一种下式的化合物
Figure FSB00000482176500011
或其加成盐，
其中
G是直接键或C1-10烷二基；
R1是卤苯基、吡啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并咪唑基或以下各式基团，
Figure FSB00000482176500012
其中所述单环或双环杂环各自可任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-CH2-CH2-O-；
m是2；
Q是氢、氨基或一(C1-4烷基)氨基；
R3b是氢或C1-6烷基；
R4a选自氢、Ar2C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、二羟基C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羟基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基；
R6a是氢或C1-6烷基；
R6b是氢、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；
R6c是C1-6烷基；
Alk为C1-6烷二基；
R9、R10、R11各自独立选自卤素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、Ar1、R6b-O-、R6b-S-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷硫基、R6c-C(＝O)-、R6b-O-C(＝O)-、N(R6aR6b)-C(＝O)-、R6b-O-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-NR6b、N(R6aR6b)-S(＝O)2-、H2N-C(＝NH)-，并且R10和/或R11也可以是氢；
Ar1是苯基；
Ar2是苯基；
Het是选自咪唑基和吗啉基的杂环。
2.权利要求1的化合物，其中Alk是亚甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R9、R10、R11选自C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、R6b-O-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基和N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基；并且R10和/或R11也可以是氢。
4.权利要求1或2的化合物，其中R9、R10、R11选自C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R6b-O-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基和N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基；并且R10和/或R11也可以是氢。
5.权利要求1或2的化合物，其中R9、R10、R11是C1-6烷基或R6b-O-C1-6烷基；R10和/或R11也可以是氢。
6.权利要求1或2的化合物，其中G是亚甲基。
7.权利要求1或2的化合物，其中R1是吡啶基，任选被1个或2个选自以下的取代基取代：羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
8.权利要求1或2的化合物，其中R1是羟基和甲基取代的吡啶基。
9.权利要求1或2的化合物，其中R1是3-羟基-6-甲基吡啶-2-基。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物是2-(2-氨基-6-{[2-(3-羟基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是2-(2-氨基-6-{[2-(3-羟基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-甲基-吡啶-3-醇和其酸加成盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物可接受载体和治疗有效量的作为活性成分的权利要求1-11任一项要求保护的化合物。
13.权利要求1-11任一项要求的化合物在制备抑制RSV复制的药物中的用途。
14.一种制备权利要求1-11任一项要求保护的化合物的方法，所述方法包括
(a)按下列反应方案，使式式(II-2)中间体与试剂(III)反应：
Figure FSB00000482176500031
(b)按下列反应方案，使式(V-2)中间体与试剂(III)反应，以获得式(I-d-2)化合物；其中中间体(V-2)可任选通过中间体(IV-2)的环化反应制备：
并且任选通过用合适的碱或酸处理，将这样获得的式(I)化合物转化为它们的药物可接受碱加成或酸加成盐形式，以及反过来通过用酸或碱处理碱加成或酸加成盐形式，获得式(I)化合物的游离形式，
其中，W是选自氯或溴的离去基团，而R1-R11、Q和G与权利要求1-11中的定义相同。
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Xue Chubiao等.design, synthesis and in vitro activities of a series ofbenzimidazole/benzoxazole glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.bioorganic &amp *
XueChubiao等.design synthesis and in vitro activities of a series ofbenzimidazole/benzoxazole glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.bioorganic & medicinal chemistry letters6 3.1996

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