PL200674B1

PL200674B1 - Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania

Info

Publication number: PL200674B1
Application number: PL352378A
Authority: PL
Inventors: Frans Eduard Janssens; Kathleen Petrus Marie-Jose Meersman; Francois Maria Sommen; Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2009-01-30
Also published as: WO2001000612A3; US6747028B1; JP2003503402A; IL147327A; HK1045997A1; EA005027B1; CN1358181A; US20070135404A1; EE200100688A; AU778218B2; WO2001000612A2; KR20020003884A; IL147327A0; SI1196409T1; CA2376676A1; PT1196409E; HUP0201869A2; ATE258928T1; PL352378A1; DK1196409T3

Abstract

Wynalazek dotyczy pochodnej benzoimidazolu lub imida- zopirydyny, zwi azku o wzorze (I), w którym –a 1 =a 2 -a 3 =a 4 - oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze -CH-CH-CH=CH- (a-1); lub -N=CH-CH=CH- (a-2); w którym ka zdy atom wodoru w rodnikach (a-1) i (a-2), mo ze ewentualnie by c zast apiony przez atom fluorowca lub C 1-6 alkil; Q oznacza rodnik o wzorze (b-5), w którym Y 1 oznacza dwuwarto sciowy rodnik o wzorze -NR 2 -; X 1 oznacza NR 4 lub CH 2 ; v oznacza liczb e 2; G oznacza C 1-10 alkanodiyl podstawiony przez hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, HO (-CH 2 -CH 2 -O) n - lub C 1-6 alkoksy(-CH 2 -CH 2 -O) n -; R 1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca, C 1-6 alkil lub C 1-6 alkoksyl; albo pirydyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub, gdzie to jest mo zliwe, 2, 3 albo 4 podstawników wybranych z grupy obejmuj acej atom fluorowca, C 1-6 alkil, fenyl, grup e mono- lub di(C 1-6 alkilo)aminow a albo -C(=O)-NR 5c R 5d ; ka zdy n niezale znie oznacza liczb e 1 lub 2; R 2 oznacza atom wodoru lub C 1-10 alkil podstawiony przez N(R 6 ) 2 ; R 4 oznacza atom wodoru; R 5c i R 5d niezale znie oznaczaj a atom wodoru; lub R 6 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkoksykarbonyl; i jej soli addy- cyjnej lub stereochemicznej formy izomerycznej. Wynalazek dotyczy tak ze innych pochodnych benzoimidazolu lub imidazo- pirydyny oraz które s a zwi azkami wyj sciowymi do otrzymywa- nia zwi azków o wzorze (I) oraz sposobu wytwarzania zwi azku o wzorze (I). Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farma- ceutyczna zawieraj aca zwi azki wed lug wynalazku i sposób jej otrzymywania. Zwi azki wed lug wynalazku wykazuj a aktywno s c antywirusow a, w szczególno sci, posiadaj a aktywno sc hamo- wania replikacji wirusa oddechowego . . . . PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania. Nowe związki wykazują aktywność antywirusową, w szczególności, posiadają aktywność hamowania replikacji wirusa oddechowego i w związku z powyższym znajdują zastosowanie jako leki.

Ludzki RSV albo wirus oddechowy jest dużym wirusem zbudowanym z RNA, członkiem rodziny Paramyxoviridae, podrodziny pneumovirinae razem z bydlęcym wirusem RSV. Ludzki RSV jest odpowiedzialny za szerokie spektrum chorób układu oddechowego u ludzi w każdym wieku i na całym świecie. Jest główną przyczyną chorób dolnego odcinka układu oddechowego występujących podczas okresu niemowlęctwa i dzieciństwa. Ponad połowa wszystkich niemowląt ma styczność z RSV w pierwszym roku życia, i prawie wszystkie w pierwszych dwóch latach. Infekcja u małych dzieci może wywołać uszkodzenie płuc, które utrzymuje się przez lata i może przyczyniać się do chronicznej choroby płuc w wieku późniejszym (chroniczne sapanie, astma). Starsze dzieci i dorośli często cierpią na przeziębienia wywołane infekcją RSV. W starszym wieku, podatność wzrasta znowu, przy czym RSV wiąże się z występowaniem wielu przypadków zapalenia płuc u osób starszych, powodującego znaczną śmiertelność.

Infekcja wirusem z podanej podgrupy nie chroni przed późniejszą infekcją RSV wyizolowanym z tej samej podgrupy w kolejnym sezonie zimowym. Powtórna infekcja RSV jest wi ę c tak samo czę sto spotykana, pomimo występowania tylko dwóch podtypów wirusa, A i B.

Na dzień dzisiejszy, w celu stosowania przeciwko infekcji RSV zatwierdzono tylko trzy leki. Rybawiryna, analog nukleozydu, stwarza możliwość leczenia z wykorzystaniem aerozolu, do leczenia poważnych infekcji RSV u hospitalizowanych dzieci. Sposób podawania leku w postaci aerozolu, toksyczność (ryzyko teratogenności), koszt i bardzo różna efektywność ogranicza jego stosowanie. Pozostałe dwa leki, RespiGam^® i palivizumab, immunostymulanty poliklonalnych i monoklonalnych przeciwciał, mają być stosowane profilaktycznie.

Inne próby opracowania bezpiecznej i skutecznej szczepionki przeciwko RSV zakończyły się, jak dotąd, niepowodzeniem. Dezaktywowane szczepionki nie chroniły przed wystąpieniem choroby i w rzeczywistości, w niektórych przypadkach, wzmagały chorobę podczas kolejnej infekcji. Szczepionki zawierające atenuowany zarazek testowano z ograniczonym powodzeniem. Oczywiste jest zatem zapotrzebowanie na skuteczny, nietoksycznego i łatwy w zastosowaniu lek przeciwko replikacji RSV.

Europejskie opisy patentowe o nr A-0005318, A-0099139, A-0145037, A-0144101, A-0151826, A-0151824, A-0232937, A-0295742, 0297661 i A-0307014, a także międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr 92 01697 opisują podstawioną benzoimidazolem i imidazopirydyną pochodne piperydyny i piperazyny jako przeciwhistaminowe, antyalergiczne lub antagoni ś ci serotoniny.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek o wzorze (I)

Q· w którym

-a¹=a²-a³=a⁴- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1); lub -N=CH-CH=CH- (a-2);

w którym każdy atom wodoru w rodnikach (a-1) i (a-2), może ewentualnie być zastąpiony przez atom fluorowca lub C1-6alkil;

Q oznacza rodnik o wzorze

(b-5)

PL 200 674 B1 w którym

Y¹ oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR²-;

X¹ oznacza NR⁴ lub CH2; v oznacza liczbę 2;

G oznacza C1-10alkanodiyl podstawiony przez hydroksyl, C1-6alkoksyl, HO(-CH2-CH2-O)n- lub C1-6alkoksy(-CH2-CH2-O)n-;

R¹ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; albo pirydyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub, gdzie to jest możliwe, 2, 3 albo 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-6alkil, fenyl, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową albo -C(=O)-NR^5cR^5d;

każdy n niezależnie oznacza liczbę 1 lub 2;

R² oznacza atom wodoru lub C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2;

R⁴ oznacza atom wodoru;

R^5c i R^5d niezależnie oznaczają atom wodoru; lub

R⁶ oznacza atom wodoru lub C1-6alkoksykarbonyl; jej sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są

[(A),(S)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)-etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 69);

[(A),(S)]-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 75);

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 86);

trihydrat trichlorowodorku N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 88);

monohydrat [(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 68);

(±)-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 12);

monohydrat [(A)(S)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 67);

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 83);

monohydrat [(A),(R)]-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 74);

(±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-2-benzoimidazolo-2-amina (związek 9);

(±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 64);

monohydrat [(B),(S)]-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 76);

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-3-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-7-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-amina (związek 89);

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-fenylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 85);

(±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 82);

monohydrat (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związek 87);

[(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 70);

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 10); ich sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.

Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania jako lek.

PL 200 674 B1

Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).

Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że dokładnie miesza się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik z terapeutycznie skuteczną ilością wyżej określonego związku o wzorze (I).

Wynalazek dotyczy pochodnej benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związku pośredniego o wzorze (IV)

w którym

1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jako wyżej określono, P stanowi grupę zabezpieczającą i Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że jest on pozbawiony podstawnika R² lub R⁶.

Wynalazek dotyczy także pochodnej benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związku pośredniego o wzorze (IX)

w którym

1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i (O=)Q3 stanowi karbonylową pochodną Q, przy czym Q ma wyżej określone znaczenie, pod warunkiem, że jest on pozbawiony podstawnika -NR²-.

Wynalazek dotyczy także pochodnej benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związku pośredniego o wzorze (XXII)

w którym

1 2 3 4

R¹, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i (O=)G2 stanowiący karbonylową pochodną G, wymieniony G jest jak wyżej określono.

Dalszym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania wyżej określonego związku o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że

PL 200 674 B1

a) związek pośredni o wzorze (Il-a) lub (Il-b) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III)

w którym

1 2 3 4

R , G, Q i -a =a -a =a - są jak wyż ej okreś lono i W1 stanowi odpowiednią grupę opuszczają c ą , w obecności odpowiedniej zasady i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji;

b) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (IV)

(IV) (I-a) w którym

1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono, H-Q1 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, a P stanowi grupę zabezpieczającą;

c) odbezpiecza się i redukuje związek pośredni o wzorze (IVa)

(IV-a) (I-a) w którym

1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono, H-Q1 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, Q1a(CH=CH) ma znaczenie określone dla Q1, pod warunkiem, że Q1 zawiera wiązanie nienasycone, a P stanowi grupę zabezpieczającą;

PL 200 674 B1

w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i H2N-Q2 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oba oznaczają atom wodoru;

e) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VI)

w którym

1 2 3 4

R , G i -a =a -a =a - są jak wyżej określono i H2N-Q2 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴oznaczają atom wodoru, a P oznacza grupę zabezpieczają c ą ;

f) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VII) lub (VIII)

w którym

1 2 3 4

R , G i -a =a -a =a - są jak wyżej określono, H-Q_r (OH) ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, H2N-Q2(OH) ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, a P oznacza grupę zabezpieczającą;

PL 200 674 B1

g) aminuje się związek pośredni o wzorze (IX)

w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i H2N-Q3H ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R⁶, lub podstawniki R² i R⁴ jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

h) redukuje się związek pośredni o wzorze (X)

w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i H2N-CH2-Q4 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH2-NH2, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

i) redukuje się związek pośredni o wzorze (X-a)

w którym

G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej okreś lono, H2N-CH2-Q4 ma wyżej okre ś lone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH₂-NH₂ i R¹, ma wyżej określone znaczenie dla R¹, pod warunkiem, że zawiera on co najmniej jeden podstawnik, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego i w odpowiednim rozpuszczalniku;

j) aminuje się związek pośredni o wzorze (XI)

w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4, ma wyżej określone znaczenie dla Q pod warunkiem, że Q zawiera grupę CH2-CHOH-CH2-NH2, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

PL 200 674 B1

k) związek pośredni o wzorze (XII)

(XII) w którym 1 1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i H-C(=O)-Q1 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza formyl, poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem;

l) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIII) na drodze reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV)

w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i R^2a-NH-HQ5 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez R^2a, R⁴ oznacza atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

m) redukuje się związek pośredni o wzorze (XV)

w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i (R⁶)2[(C1-9alkilo)CH2OH]-NH-NQ5 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2 i hydroksyl i do atomu węgla, do którego jest przyłączony podstawnik hydroksylowy, są przyłączone także dwa atomy wodoru, pod warunkiem, że R⁴oznacza atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, z odpowiednim czynnikiem redukującym;

n) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XVI), (XVI-a) lub (XVI-b)

(XVI) (I-d)

PL 200 674 B1

(XVI-b)

w którym

1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i H-Q1 ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i R^1a- (A-O-H)w, R^1a(A-O-H)2 i R^1a (A-O-H)₃ mają wyżej określone znaczenia dla R¹, pod warunkiem, że R¹ jest podstawiony przez hydroksyl, hydroksyC1-6alkil, lub HO(-CH2-CH2-O)n-, przy czym w oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, a P lub P1 stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, z odpowiednim kwasem,

o) aminuje się związek pośredni o wzorze (XVII)

w którym

1 2 3 4 1 2 4

R¹, G, -a¹=a²-a³=a⁴-, Alk, X¹ R² i R⁴ mają wyżej określone znaczenia, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

p) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIX)

w którym

1 2 3 4 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR⁴ ma wyżej określone znaczenie dla Q, pod warunkiem, że w zdefiniowanym Q, X² oznacza C2-4alkilo-NR⁴, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

PL 200 674 B1

q) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XXI)

w którym

R¹, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i HO-G1 ma wyżej określone znaczenie dla G, pod warunkiem, że G jest podstawiony przez hydroksyl lub HO-(CH2CH2O-)n;

r) redukuje się związek pośredni o wzorze (XXII)

(ΧΧΠ) ^(Ι^⁴⁾ w którym

R¹, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są jak wyżej określono i H-G2-OH ma wyżej określone znaczenie dla G, pod warunkiem, że G jest podstawiony przez hydroksyl i do atomu węgla, do którego przyłączony jest podstawnik hydroksylowy, jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

i, jeśli to pożądane, związki o wzorze (I) poddaje się konwersji pomiędzy sobą, stosując znane w dziedzinie sposoby przekształcenia, a nastę pnie, jeśli to pożądane, poddaje się konwersji związki o wzorze (I), w terapeutycznie aktywną , nietoksyczną sól addycyjn ą kwasu metodą traktowania kwasem, albo w terapeutycznie aktywną, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą metodą traktowania zasadą, albo odwrotnie, poddając konwersji postać soli addycyjnej kwasu w wolną zasadę metodą traktowania czynnikiem alkalicznym, albo poddając konwersji sól addycyjną zasady w wolny kwas metodą traktowania kwasem; i, jeśli to pożądane, wytwarza się ich stereochemiczne formy izomeryczne.

Związki według wynalazku mogą tworzyć proleki. Proleki, są to farmakologicznie dopuszczalne pochodne, np. estry i amidy, takie że uzyskiwany produkt biotransformacji pochodnej jest aktywnym lekiem jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I). Proleki, jako takie, zostały ogólnie opisane w pracy Goodman i Oilman (Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 8, McGraw-Hill, Int. wydanie 1992, „Biotransformation of Drugs”, strony 13-15).

Stosowany tu termin C1-3alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 3 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl i podobne; C1-4alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-3alkilu i butyl oraz podobne; C2-4alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 2 do 4 atomów węgla, takie jak etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl i podobne; C1-6alkil jako grupa ;lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-4alkilu i pentyl, heksyl, 2-metylobutyl oraz podobne; C1-9alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 9 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-6alkilu i heptyl, oktyl, nonyl, 2-metyloheksyl, 2-metyloheptyl oraz podobne; C1-10alkil jako grupa lub część grupy obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 10 atomów węgla, takie jak grupy zdefiniowane dla C1-9alkilu i decyl, 2-metylononyl i podobne. C3-7cykloalkil ogólnie oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; C1-4alkanodiyl obejmuje dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe mające od 1 do 4 atomów węgla,

PL 200 674 B1 takie jak np. metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl i podobne; C1-6alkanodiyl obejmuje także C1-4alkanodiyl i jego wyższe homologi mające od 5 do 6 atomów węgla, takie jak np. 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl i podobne; C1-6alkanodiyl obejmuje także C1-6alkanodiyl i jego wyższe homologi mające od 7 do 10 atomów węgla, takie jak, np., 1,7-heptanodiyl, 1,8-oktanodiyl, 1,9-nonanodiyl, 1,10-dekanodiyl i podobne.

Termin atom fluorowca ogólnie oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Stosowany powyżej i poniż ej termin polifluorowcoC1-6alkil jako grupa lub część grupy oznacza mono- lub polifluorowcopodstawiony C1-6alkil, w szczególności metyl z jednym lub więcej atomów fluoru np., difluorometyl lub trifluorometyl. W przypadku, gdy więcej niż jeden atom fluorowca jest przyłączony do grupy alkilowej zdefiniowanej terminem polifluorowcoC1-4alkil, mogą one być takie same lub różne.

Gdy występuje więcej niż jedna dowolna różna grupa (np. fenyl, R², R⁴, R^5c, R^5d) w dowolnym składniku, każda definicja jest niezależna.

Należy rozumieć, że niektóre związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralności i występować jako stereochemiczne formy izomeryczne.

Termin „stereochemiczne formy izomeryczne” stosowany w opisie obejmuje wszystkie możliwe formy stereoizomeryczne, które mogą posiadać związki o wzorze (I) i ich sole addycyjne lub fizjologicznie czynne pochodne. Jeśli nie określono tego inaczej, chemiczne określenia związków obejmują mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, wymienione mieszaniny obejmują wszystkie diastereomery i enancjomery cząsteczki o budowie podstawowej jak również wszystkie indywidualne formy izomeryczne związków o wzorze (I) i ich soli, i w zasadzie czyste, tj. w połączeniu z poniżej 10%, korzystnie poniż ej 5%, w szczególności poniżej 2% i najkorzystniej poniżej 1% innych izomerów. Stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem niniejszego wynalazku. Stosowane w opisie terminy trans, cis, R lub S są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie.

Dla niektórych związków o wzorze (I), ich soli, związków pośrednich stosowanych do ich wytwarzania, nie określano doświadczalnie bezwzględnej konfiguracji stereochemicznej. W tych przypadkach formy stereoizomeryczne, które wydzielono najpierw oznaczono jako „A”, a drugie jako „B”, bez dalszego odniesienia do faktycznej konfiguracji stereochemicznej. Jednakże wymienione formy stereoizomeryczne „A” i „B” można jednoznacznie określić na przykład przez ich rotację optyczną, w przypadku gdy „A” i „B” są enancjomerami. Fachowiec w tej dziedzinie może okreś lić konfigurację bezwzględną takich związków stosując sposoby znane w dziedzinie takie jak np., dyfrakcja promieniowania X. W przypadku gdy „A” i „B” są mieszaninami stereoizomerycznymi, można je rozdzielać, odpowiednio oznaczając pierwsze frakcje jako „A1” i „B1” i drugie jako „A2” i „B2”, bez dalszego odniesienia do bezwzględnej konfiguracji stereochemicznej.

Do zastosowania leczniczego, sole związków o wzorze (I) to te w których jon przeciwny jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże sole kwasów i zasad, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie mogą także znaleźć zastosowanie np. do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku. Wszystkie sole, farmaceutycznie dopuszczalne lub nie, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Wymienione powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów i zasad powinny obejmować terapeutycznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne kwasów i zasad, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów można dogodnie otrzymać metodą traktowania formy zasadowej takim odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują np. kwasy nieorganiczne taki jak kwasy halogenowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i podobne kwasy; albo kwasy organiczne takie jak np. octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (tj. etanodiowy), malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy (tj. kwas hydroksybutanodiowy), winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i podobne kwasy.

Odwrotnie, wymienione postacie soli można przekształcić metodą traktowania odpowiednią zasadą do postaci wolnej zasady.

Związki o wzorze (I) zawierające proton kwasowy można także przekształcić do form soli addycyjnej z nietoksycznym metalem lub aminą, metodą traktowania odpowiednią zasadą organiczną i nieorganiczną . Odpowiednie formy soli zasadowej obejmują np. sole amoniowe, metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, np. litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i podobnych, sole z zasadami

PL 200 674 B1 organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydrabaminy, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna i podobne.

Stosowany tu powyżej termin sól addycyjna także obejmuje solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), jak również ich sole. Takie solwaty obejmują np. hydraty, alkoholany i podobne.

Związki według wynalazku mogą tworzyć „aminy czwartorzędowe” obejmujące czwartorzędowe sole amoniowe, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) na drodze reakcji pomiędzy zasadowym atomem azotu związku o wzorze (I) i odpowiednim czynnikiem czwartorzędującym, takim jak np. ewentualnie podstawiony halogenek alkilu, halogenek arylu lub halogenek aryloalkilu, np. jodek metylu lub jodek benzylu. Można także stosować inne reagenty zawierające odpowiednie grupy opuszczające, takie jak trifluorometanosulfoniany alkili, metanosulfoniany alkili i p-toluenosulfoniany alkili. Czwartorzędowa amina ma dodatnio naładowany atom azotu. Farmaceutycznie dopuszczalne przeciwjony obejmują jony chloru, bromu, jodu, trifluorooctan i octan. Wybrany przeciwjon można wprowadzić stosując żywice jonowymienne.

Związki o wzorze (I) mogą mieć wiązanie z metalem o właściwościach chelatujących, kompleksujących, a zatem mogą występować w postaci kompleksów z metalami lub chelatów metali.

Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w postaci swoich form tautomerycznych.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (a), związki o wzorze (I) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (Il-a) lub (Il-b), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, lub grupy zabezpieczające wymienione w Rozdziale 7 „Protective Groups in Organie Synthesis” autorstwa T Greene i P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), ze związkiem pośrednim o wzorze (III), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, bromu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu. Wymienioną reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak N,N-dimetyloformamid.

₂

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (b), związki o wzorze (I), w którym, w zdefiniowanym Q, R²lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, wymieniona grupa Q ma budowę H-Q1, i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-a), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (IV), w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, np. C1-4-alkilooksykarbonyl, benzyl, lub grupy zabezpieczające wymienione w Rozdziale 7 „Protective Groups in Organie Synthesis” autorstwa T. Greene i P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).

Gdy P oznacza, np. C1-4alkilooksykarbonyl, wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić np. metodą hydrolizy kwasowej w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, siarkowy, octowy, lub trifluorooctowy lub mieszaniny wymienionych kwasów, albo metodą hydrolizy alkalicznej w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, mieszanina woda-alkohol, chlorek metylenu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol itp. W celu przyspieszenia reakcji, korzystne jest ogrzanie mieszaniny reakcyjnej, w szczególności aż do temperatury wrzenia. Alternatywnie, gdy P oznacza, np. benzyl, reakcję odbezpieczenia można przeprowadzić metodą katalitycznego uwodornienia w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji. Odpowiednim katalizatorem w powyższej reakcji jest np. platyna-na-węglu drzewnym, pallad-na-węglu drzewnym itp. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla wymienionej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., ester np. octan etylu itp., kwas np. kwas octowy itp.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (c), opisaną wyżej reakcję katalitycznego uwodornienia można także stosować w celu otrzymywania związku o wzorze (I-a) metodą odbezpieczenia i redukcji związku pośredniego o wzorze (IV), w którym Q1 zawiera wiązanie nienasycone, wymieniony Q1 ma budowę Q1a(CH=CH) i wymieniony związek pośredni ma budowę przedstawioną wzorem (IV-a).

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (d), związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, oba podstawniki oznaczają atom wodoru lub R² i R⁴ oba oznaczają atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H2N-Q2 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1), można także wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (V).

Wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić w obecności odpowiedniej zasady takiej jak np. hydrazyna, albo w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, kwas octowy itp.

PL 200 674 B1

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (e), związki o wzorze (I-a-1) można także wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (VI) według procedury opisanej dla wytwarzania związków o wzorze (I-a).

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (f), związki o wzorze (I-a) lub (I-a-1), w którym Q1 lub Q2 zawiera podstawnik hydroksylowy, wymieniony Q₁ lub Q₂ ma budowę Qi<OH) lub Q₂(OH) i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-2) lub (I-a-1-1), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (VII) lub (VIII) jak opisano powyżej dla wytwarzania związków o wzorze (I-a).

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (g), związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, oba podstawniki oznaczają atom wodoru lub R^.2 i R⁴ oba oznaczają atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu są przyłączone podstawniki R⁶ lub R² i R⁴, zawierają co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H2N-Q3H i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-2), można także otrzymać metodą redukcyjnego aminowania związków pośrednich o wzorze (IX) w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania, takiego jak np. amoniak, hydroksyloamina, lub benzyloamina i w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, np. wodoru i odpowiedniego katalizatora. Odpowiednim katalizatorem powyższej reakcji jest np. platyna-na-węglu drzewnym, pallad-na-węglu drzewnym, rod-na-Al2O3 itp., ewentualnie w obecności inhibitora katalizatora, takiego jak roztwór tiofenu. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla powyższej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (h), związki o wzorze (I), w którym Q zawiera grupę -CH2NH2, wymieniony Q ma budowę H2N-CH2-Q4 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-3), można wytworzyć metodą redukcji związku pośredniego o wzorze (X).

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (i), wymienioną redukcję można przeprowadzić z zastosowaniem odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowoglinowy lub wodór, ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak nikiel Raneya. Odpowiednim rozpuszczalnikiem w powyższej reakcji jest np. tetrahydrofuran lub roztwór amoniaku w alkoholu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp. Wymienioną reakcję redukcji prowadzoną w roztworze amoniaku w alkoholu można także stosować w celu otrzymywania związków o wzorze (I-a-1-3), w którym R¹ jest podstawiony przez C1-6alkilooksyC1-6alkil, wymieniony R¹ ma budowę R¹-C1-6alkilooksyC1-6alkil i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-3-I), wychodząc ze związku pośredniego o wzorze (X-a).

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (j), związki o wzorze (I), w którym Q zawiera grupę -CH2-CHOH-CH2-NH2, wymieniony Q ma budowę H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4- i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-a-1-3-2), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XI) z amoniakiem w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak alkohol, np. metanol.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (k), związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² lub jeden podstawnik R⁶ oznacza formyl, wymieniony Q ma budowę H-C(=O)-Q1 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-b), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XII) z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (1), związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² ma znaczenie inne niż atom wodoru, wymieniony R² ma budowę R^2a, R⁴ oznacza atom wodoru i do atomu węgla, sąsiadującego z atomem azotu, są przyłączone podstawniki R² i R⁴, a także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q ma budowę R^2a-NH-HQ5 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-c), można wytworzyć metodą redukcyjnego aminowania związku pośredniego o wzorze (XIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór i odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad-na-węglu drzewnym, platyna-na-węglu drzewnym, itp. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym dla powyższej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (m), związki o wzorze (I-c), w którym R^2a oznacza C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2 i hydroksyl, i do atomu węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, są przyłączone także dwa atomy wodoru, wymieniony R^2a ma budowę [(C1-9alkilo)CH2OH]-N(R⁶)2 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-c-1), można wytworzyć metodą redukcji związku pośredniego o wzorze (XV) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodorek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran.

PL 200 674 B1

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (n), związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² lub jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, wymieniony Q ma budowę H-Q1 i w którym R¹oznacza aryl lub monocykliczny heterocykl podstawiony przez 1 lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak hydroksyl, hydroksyC1-6alkil lub HO(-CH2-CH2-O)n-, wymienione podstawniki mają budowę przedstawioną wzorem A-OH, wymieniony R¹ ma budowę R^1a-(A-OH)w, przy czym w oznacza ilość podstawników przy R^1a w zakresie od 1 do 4 i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-d), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XVI) ż zastosowaniem odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp.

Alternatywnie jedna grupa zabezpieczająca może także zabezpieczać więcej niż jeden podstawnik R^1a, wymieniona grupa zabezpieczająca mą budowę P1, przedstawioną wzorem (XVI-a). Dwa sposoby zabezpieczania podstawników R^1a, tj. oddzielnymi, jak we wzorze (XVI), lub połączoną, jak we wzorze (XVI-a), grupą zabezpieczającą, można także zastosować jednocześnie w tym samym związku pośrednim, przedstawionym wzorem (XVI-b).

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (o), związki o wzorze (I), w którym Q oznacza rodnik o wzorze (b-2), wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-e), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XVIII) w obecności cyjanku sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, np. metanol itp.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (p), związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, X² oznacza C2-4alkiloNR⁴, wymieniony Q ma budowę Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR⁴ i wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I'-p), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XIX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XX) w obecności tytanianu (IV) izopropylu i odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak NaBH3CN i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak chlorek metylenu lub alkohol, np. etanol.

Związki o wzorze (I-p), w którym R² oznacza C1-6alkilokarbonyl i Q oznacza rodnik o wzorze (b-6), w którym Y¹ oznacza NR², wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-p-1), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XIX) ze związkiem pośrednim o wzorze (XX-a) według procedury opisanej dla otrzymywania związku o wzorze (I-p).

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (p), związki o wzorze (I), w którym G jest podstawiony przez hydroksyl lub HO-(CH2CH2O)n-, wymieniony G ma budowę G1-OH, a wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-q), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XXI), w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. benzyl. Wymienioną reakcję odbezpieczania można przeprowadzić metodą katalitycznego uwodornienia w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji. Odpowiednim katalizatorem powyższej reakcji jest np. platyna na węglu drzewnym, pallad na węglu drzewnym, itp. Odpowiednim

PL 200 674 B1 rozpuszczalnikiem obojętnym dla wymienionej reakcji jest np. alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., ester, np. octan etylu itp. kwas np. kwas octowy itp.

Jak wyżej przedstawiono w podpunkcie (r), związki o wzorze (I), w którym G jest podstawiony przez hydroksyl i do atomu węgla, do którego przyłączony jest podstawnik hydroksylowy, jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony G ma budowę H-G2-OH, a wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-q-1), można także wytworzyć metodą redukcji związku pośredniego o wzorze (XXII).

Wymienioną reakcję redukcji można przeprowadzić w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. borowodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol lub tetrahydrofuran lub ich mieszanina. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp.

Związki o wzorze (I) można przekształcać pomiędzy sobą stosując znane w dziedzinie reakcje transformacji grupy funkcyjnej, obejmujące te opisane poniżej.

Związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie N-tlenków stosując znane w dziedzinie metody poddawania konwersji trójwartoś ciowego atomu azotu w jego postać N-tlenku. Wymienioną reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poprzez poddanie reakcji substancji wyjściowej o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować peroksykwasy takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowco podstawiony kwas nadbenzoesowy np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, peroksykwasy alkanokarboksylowe, np. kwas peroksyoctowy, alkilohydronadtlenki, np. hydronadtlenek t-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. woda, niższe alkohole, np. etanol itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, fluorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez C1-6alkilooksykarbonyl, a wymieniony R¹ ma budowę R^1FC(=O)OC1-6alkil, mające budowę przedstawioną wzorem (I-f), można wytworzyć metodą estryfikacji związku o wzorze (I-g) w obecności odpowiedniego alkoholu takiego jak np. metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, heksanol itp. i w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp.

R^r— C(=O)OH R¹ —C(=O)OC,_6alkil

G^Z G' estryfikacja n ^q_4 1 Ł-^Q”A

N-^\_a4*^a N d-g) (1-f)

Związki o wzorze (I-a) można przekształcić w związki o wzorze (I), w którym w zdefiniowanym Q, R² lub co najmniej jeden podstawnik ma znaczenie inne niż atom wodoru, wymieniony R² lub R⁶ma budowę Z1, wymieniony Q ma budowę Z1-Q1 i wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-h), można wytworzyć na drodze reakcji z reagentem o wzorze (XXIII), w którym W2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, lub 4-metylobenzenosulfonian, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu itp., w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. 3-metylo-2-butanon, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid.

(I-a) (XXIII) (Ml)

Związki o wzorze (I-h), w którym, w definicji Z1, R² oznacza CH2-C1-9alkil podstawiony przez N(R⁶)2, wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-h-1), można także wytworzyć

PL 200 674 B1 przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a), w którym, w definicji H-Q1, R² oznacza atom wodoru, wymieniony H-Q1 ma budowę H-Q1b, mającego budowę przedstawioną wzorem (I-a-3), ze związkiem pośrednim o wzorze (XXIV), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.

Związki o wzorze (I-h), w którym Z1 zawiera formyl, C1-6alkilokarbonyl, Hetkarbonyl lub C1-6-alkilooksykarbonyl, wymieniony Z1 jest przedstawiony przez Z1a i wymienione związki są przedstawione wzorem (I-h-2), można przekształcić w związki o wzorze (I-a) metodą kwaśnej hydrolizy, w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, siarkowy, octowy lub kwas trifluorooctowy, albo mieszaniny wymienionych kwasów, albo metodą alkalicznej hydrolizy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, mieszanina woda-alkohol, chlorek metylenu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, sec-butanol itp. W celu zwiększenia szybkości reakcji, korzystnie prowadzi się ją w podwyższonych temperaturach.

(I-h-2) (I-a)

Związki o wzorze (I-b) można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a) z kwasem mrówkowym.

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl lub aryl podstawiony przez hydroksyl, wymieniony R¹ ma budowę HO-R¹, a wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-i), można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku o wzorze (I-j), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl lub aryl podstawiony przez C1-6alkilooksyl lub aryloC1-6loalkilooksyl, wymieniony C_1-6alkil lub aryloC_1-6alkil ma budowę Z₂ i wymieniony R¹ ma budowę Z2-O-R¹. Takie odbezpieczenie można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. chlorek metylenu, w obecności odpowiedniego środka odbezpieczającego, np. tribromoboranu.

PL 200 674 B1

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez fluorowco(-CH2-CH2-O)n, wymienione związki, mające budowę przedstawioną wzorem (I-k), można przekształcić w związki o wzorze (1-I-1) lub (1-I-2) na drodze reakcji z odpowiednią aminą o wzorze (XXV) lub (XXVI), w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

(1-1-1) (C,.₆alkil)_zN (-CH₂-CH₂-O) —R¹' (C,.₆alkil) N(-CH2-CH2-O)_a—R^rI n

(14-2)

Związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl lub aryl podstawiony przez atom fluorowca, mające budowę przedstawioną wzorem (I-m), można przekształcić w związki o wzorze (I) na drodze reakcji z 1-butantiolem w obecności palladu na węglu drzewnym i CaO, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran.

Związki o wzorze (I), w którym atom wodoru w rodnikach o wzorach (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) lub (a-5) jest zastąpiony przez grupę nitro, mające budowę przedstawioną wzorem (I-n), można zredukować do związku o wzorze (I-o) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór, ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak platyna na węglu drzewnym i ewentualnie w obecności odpowiedniego inhibitora katalizatora, takiego jak np. roztworu tiofenu. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.

(1-n) (I-O)

W poniższych paragrafach opisano kilka metod otrzymywania związków poś rednich dla powyższych preparatów. Pewna liczba związków pośrednich i substancji wyjściowych jest dostępna w handlu lub są to znane związki, które można wytworzyć stosując typowe reakcje, na ogół znane w dziedzinie lub analogiczne do metod opisanych w europejskich opisach patentowych o numerach A-0005318, A-0099139, A-0151824, A-0151826, A-0232937, A-0295742, A-0297661, A-0539420, A-0539421 oraz opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4634704 i 4695569.

PL 200 674 B1

Według powyższych i poniższych opisów preparatywnych, mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce stosując znane w dziedzinie metody, a produkt reakcji wydziela się i, jeśli to konieczne, poddaje się potem oczyszczaniu.

Związki pośrednie o wzorze (III) możną wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVII) z odpowiednią grupą opuszczającą, tj. W1, środkiem wprowadzającym, np. 1-fluorowco-2,5-pirolidynodionem, w obecności nadtlenku dibenzoilu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrachlorometan.

_Rl—_G—Η -R¹— _G—w, (χχνιΐ) (iii)

Związki pośrednie o wzorze (XXVII), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl lub aryl podstawiony przez atom chloru, wymieniony R¹ ma budowę Cl-R¹ i wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (XXVII-a) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVIII), w którym (O=)R^1bH określa się jako karbonylową pochodną o wzorze R¹' w którym do jednego atomu węgla lub azotu, sąsiadującego z grupą karbonylową, jest przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, z tlenochlorkiem fosforu. Związki pośrednie o wzorze (XXVIII) mogą także reagować jak ich enolowe formy tautomeryczne.

POCI₃ (O=)R^lbH G—H -*► Cl—R* G—H (XXVIII) {XXVII-a)

Związki pośrednie o wzorze (III), w którym W1 oznacza atom chloru przyłączony do atomu węgla, do którego jest przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony G ma budowę G3H, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (Ill-a), można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXIX) z chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. chlorek metylenu.

SOCI₂

R¹—G3H—OH -► R¹—G3H—Cl (XXIX) (lll-a)

Związki pośrednie o wzorze (XXIX) można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (XXX), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. borowodorek sodu.

redukcja

R¹—G3(=O) -► R¹—g3h—OH (XXX) (XXIX)

Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XXIX) można także wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (XXXI), w którym P stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. C1-4alkilokarbonyl, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorotlenek sodu.

R¹—G3H-O—P -► R^l—G3H—OH (XXXI) (XXIX)

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (XXX), w którym G3(=O) oznacza CH(=O), wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (XXX-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXII), w którym W3 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, z N,N-dimetyloformamidem w obecności butylolitu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub ich mieszanina.

R¹—W ₃ -► R¹—CH(=O) (XXXII) (XXX-a)

Związki pośrednie o wzorze (IV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b), w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, ze związkiem pośrednim o wzorze (III) zgodnie z reakcją opisaną ogólnie dla wytwarzania związków o wzorze (I).

Związki pośrednie o wzorze (IV) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) ze związkiem pośrednim o wzorze (XXXIV), który poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, np. N,N-dimetyloformamidu.

(ΧΧΧΙΠ-a) (XXXIV) (IV)

Związki pośrednie o wzorze (IV) można także wytworzyć na drodze reakcji cyklizacji związku pośredniego o wzorze (XXXV), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol lub N,N-dimetyloformamid, w obecności tlenku rtęci i siarki.

R¹

NH

S (XXXV)

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym Q1 zawiera wiązanie nienasycone, wymieniony Q1 ma budowę Q1a(CH=CH), mające wzór (IV-a), możną wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku

PL 200 674 B1 pośredniego o wzorze (XXXVI) ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu.

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym w zdefiniowanym Q1, X¹ lub X² w rodnikach o wzorach (b-1) do (b-8) oznaczają NH, wymieniony Q1 ma budowę Q1C-NH i wymienione związki pośrednie mają wzór (IV-b), możną także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XXXVIII).

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez amino lub mono- lub di(C_1-6alkilo)amino, wymieniony R¹ ma budowę R^5aR^5bN-R^1',w którym R^5ai R^5b opisano powyżej, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-c), moż na wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIX) z odpowiednią aminą, reprezentowaną przez wzór (XL), w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad, i (R)-(+)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R¹ oznacza monocykliczny heterocykl podstawiony przez C(=O)-NR^5aR^5b, w którym R^5a i R^5b opisano powyżej, wymieniony R¹ ma budowę R^5aR^5bN-C(=O)-R¹, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-d), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIX) z odpowiednią aminą, reprezentowaną przez wzór (XL), w atmosferze monotlenku węgla, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. octan palladu (II) i 1,3-bis(difenylofosfino)propan, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

(XXXIX) <XL) (IV-d)

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym P-Q1 zawiera C1-10alkil lub C3-7cykloalkil podstawiony przez NR⁶-P, wymieniony C1-10alkil lub C3-7cykloalkil ma budowę Z3, wymieniony P-Q1 ma budowę P-NR⁶-Z3-Q1b, wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-e), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (XLI), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak p-toluenosulfonian. Wymienioną reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasu.

(XLI)

R¹ /

(IV-e)

Związki pośrednie o wzorze (IV-e), w którym R⁶ oznacza hydroksyC1-6alkil, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-e-1), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLII) ze związkiem pośrednim o wzorze (XLIII) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasu i w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonitrylu.

Związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b) można wytworzyć przez zabezpieczanie związku pośredniego o wzorze (XLIV) stosując odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-4alkilooksykarbonyl, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak chlorek metylenu lub alkohol, np. metanol, etanol, 2-propanol itp., w obecności odpowiedniego reagenta, takiego jak np. wodorowęglan diC1-4alkilu i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. octan sodu.

Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b) można przekształcić w związek pośredni o wzorze (XLIV) na drodze reakcji z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy itp. lub ich mieszaniny, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak np. woda.

₁

Związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) lub (XXXIII-b), w którym w zdefiniowanym Q1 lub X¹, w rodniku o wzorze (b-5 oznaczają NH, wymieniony Q1 ma budowę Q1C-NH, przedstawione wzorem (XXXIII-a-1) lub (XXXIII-b-1), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLV-a)

PL 200 674 B1 lub (XLV-b), w którym W5 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak np. atom fluorowca, np. chloru, ze związkiem pośrednim o wzorze (XLVI).

Związki pośrednie o wzorze (XLV-a) lub (XLV-b) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVII-a) lub (XLVII-b) ze związkiem H2P(=O)(W5)3, w obecności odpowiedniego kwasu np. kwasu chlorowodorowego.

Związki pośrednie o wzorze (XLVII-a) lub (XLVIT-b) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVIII-a) lub (XLVIII-b) ze związkiem pośrednim o wzorze (IL).

(XLVHI-b) (XLVII-b)

Związki pośrednie o wzorze (XXXIII-a) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XLVIII-a) ze związkiem P-Q1-C(=NH)-O-CH2-CH3 w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol.

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (XXXV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (L) ze związkiem pośrednim o wzorze P-Q1=C=S, który syntetyzuje się metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0005318, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, np. etanol. W celu zwiększenia szybkości reakcji można ją prowadzić w podwyższonych temperaturach.

Związki pośrednie o wzorze (L) można otrzymać na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LI), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. wodór i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. Nikiel Raneya.

Związki pośrednie o wzorze (LI) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LIII), w którym W6 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru. Tę reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasu.

Związki pośrednie o wzorze (LII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LIV) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak np. alkohol, np. etanol.

Η

I /C=O

R¹—G—N -- _Rl—g—NH₂

C=O

H (LII) (LIV)

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (LIV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (III) ze związkiem NaN[C(=O)H]2.

Związki pośrednie o wzorze (LI) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LV) (J. Org. Chem., 25, str. 1138, 1960), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. N,N-dimetyloformamid, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu.

ο (LV) (LIII) (LI)

Związki pośrednie o wzorze (XXXVI) można wytworzyć na drodze reakcji dehydratacji związku pośredniego o wzorze (LVI), z odpowiednim kwasem, takim jak kwas siarkowy.

₁

Związki pośrednie o wzorze (LVI), w którym w zdefiniowanym Q1a, X¹ lub X oznaczają CH2, wymieniony Q1a ma budowę Q1a' mające budowę przedstawioną wzorem (LVI-a), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji grupy karbonylowej związku o wzorze (LVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LVIII) w obecności N,N-diizopropyloaminy i butylolitu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym G oznacza C1-10alkanodiyl podstawiony przez C1-6alkilooksyl, arylo-C1-6alkilooksyl, HO(-CH2CH2O)n-, C1-6alkilooksy(-CH2CH2O)n-, lub aryloC1-6alkilooksy(-CH2CH2O)n-, wymieniona grupa podstawników ma budowę O-Z4, wymieniony G ma budowę Z4-O-G1, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-f), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a), ze związkiem pośrednim o wzorze (LIX), ewentualnie w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy itp. i ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloacetamid. W celu zwiększenia szybkości reakcji można ją prowadzić w podwyższonych temperaturach.

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (LIX) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LX) z reagentem o wzorze (LXI) lub (LXII), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, lub toluen, w obecności kwasu np. kwasu 4-metylobenzenosulfonowego.

Związki pośrednie o wzorze (LX) można wytworzyć metodą utleniania związku pośredniego o wzorze (LXIII) odpowiednim czynnikiem utleniającym, np. MnO2, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak chlorek metylenu.

Związki pośrednie o wzorze (IV-f) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (IV), w którym G oznacza C1-10alkanodiyl podstawiony przez hydroksyl, wymieniony G ma budowę G1-OH, mającego budowę przedstawioną wzorem (IV-g), ze związkiem pośrednim o wzorze (LXIV), w którym W7 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. jodu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu, w rozpuszczalniku obo-

Związki pośrednie o wzorze (IV-g), w którym do atomu węgla grupy G1, do którego jest przyłączona grupa hydroksylowa, jest także przyłączony atom wodoru, wymieniony G1-OH ma budowę H-G2-OH, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-g-1), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXV) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. borowodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak alkohol, tetrahydrofuran lub ich mieszanina. Związki pośrednie o wzorze (LXV) możną także najpierw odbezpieczyć, np. w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., uzyskując związki pośrednie o wzorze (LXVI), a następnie przeprowadzić redukcję uzyskując związek o wzorze (I-q-1), w którym Q oznacza H-Q1, wymienione związki mają budowę przedstawioną wzorem (I-q-1-1).

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym G oznaczą etyl podstawiony przez hydroksyl, mające budowę przedstawioną wzorem (IV-g-2) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXVII), w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak N,N-dimetyloformamid.

(ΧΧΧΙΠ-a) (LXVII) (IV-g-2)

Podgrupę związków pośrednich o wzorze (IV-g-2), przedstawioną wzorem (IV-g-2-1), można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXVIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXIX) w obecności 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. toluen.

Związki pośrednie o wzorze (LXV) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XXXIII-a) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXX), w którym W8 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. wodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. N,N-dimetyloformamid.

PL 200 674 B1

R* /

O₂(=O)

Η

(ΧΧΧΙΙΙ-a)

R,—G₃(=O)-W₈ (LXX)

(LXV>

Związki pośrednie o wzorze (V) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXI) z 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionem w obecności trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu.

Związki pośrednie o wzorze (V) można także wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXII) z 1H-izoindolo-1,3(2H)-dionem w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid.

Związki pośrednie o wzorze (LXXII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXI) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXIII), w którym W9 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak N,N-dietyloetanamina i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

₂

Związki pośrednie o wzorze (V), w którym w zdefiniowanym Q2, R oznacza C1-10alkil, wymieniony Q2 ma budowę C1-10alkilo-Q1b' przedstawione wzorem (V-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXIV), w którym W10 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan potasu i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl.

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (LXXI), w którym w zdefiniowanym Q2, atom węgla, do którego jest przyłączony podstawnik hydroksylowy, są także przyłączone dwa tomy wodoru, wymieniony HO-Q2 ma budowę HO-CH2-Q2', a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (LXXI-a), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXXV) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, ta kiego jak wodorek litowoglinowy, w odpowiednim rozpuszczalni ku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran.

Związki pośrednie o wzorze (LXXI), w którym w zdefiniowanym Q2 atom węgla, do którego jest przyłączony hydroksyl, jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony HO-Q2 ma budowę HO-Q3H, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (LXXI-b), można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (IX) z odpowiednim czynnikiem redukującym, takim jak np. borowodorek sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol.

₂

Związki pośrednie o wzorze (VI), w którym w zdefiniowanym Q2 R² oznacza C1-10alkil podstawiony przez N(P)2 i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R² jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, wymieniony Q2 ma budowę (P)2N-C1-10alkilo-NH-Q2aH, a wymienione związki pośrednie, mające budowę przedstawioną wzorem (VI-a), można wytworzyć metodą redukcyjnego aminowania związku pośredniego o wzorze (LXXVI) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXVII), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór i odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym itp., ewentualnie w obecności odpowiedniego inhibitora katalizatora, takiego jak roztwór tiofenu. Odpowiednim dla tej reakcji obojętnym rozpuszczalnikiem, takim jak alkohol.

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (LXXVI) można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (LXXVIII) w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda.

Związki pośrednie o wzorze (IX) można wytworzyć metodą odbezpieczenia związku pośredniego o wzorze (LXXIX) w obecności odpowiedniego kwasu np. kwasu chlorowodorowego itp.

Związki pośrednie o wzorze (LXXIX) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXX) ze związkiem pośrednim o wzorze (III) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. acetonitryl.

₁

Związki pośrednie o wzorze (LXXX), w którym w zdefiniowanym Q3 lub X¹ o wzorze (b-5) oznaczają NH, wymieniony Q₃ ma budowę Q₃-NH, mające budowę przedstawioną wzorem (LXXX-a), można wytworzyć na drodze cyklizacji związku pośredniego o wzorze (LXXXI) w obecności tlenku rtęci i siarki, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. alkohol.

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (LXXXI) można wytworzyć na drodze redukcji związku pośredniego o wzorze (LXXXII) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, platyna na węglu drzewnym itp., w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. mieszanina amoniaku w alkoholu. Odpowiednie alkohole to metanol, etanol, 2-propanol itp.

(Τ^χχχπ) (LXXXI)

Związki pośrednie o wzorze (LXXXII) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXXIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXIV) w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. etanol.

(LXXXIII) (L XXXIV) (LXXXII)

Związki pośrednie o wzorze (IX), w którym w zdefiniowanym Q3, R² zawiera C1-10alkil, wymieniony Q3 ma budowę C1-10alkilo-Q1b i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (IX-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) z reagentem o wzorze (LXXXV), w którym (O=)C1-10alkil oznacza pochodną karbonylową C1-10alkilu i w którym W11 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. bromu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. acetonitryl, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasu.

Związki pośrednie o wzorze (X), w którym Q4 zawiera C1-9alkil, wymieniony Q4 ma budowę C1-9alkilo-Q1b i wymienione związki pośrednie mają budowę przedstawioną wzorem (X-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) z reagentem o wzorze (LXXXVI), w którym W12 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. 3-metylo-2-butanon, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasu, wodorowęglan sodu itp.

PL 200 674 B1

Związki pośrednie o wzorze (X), w którym NC-Q4 oznacza NC-(C1-9alkilo)(R⁴)N-C(=O)-Alk-X¹, mające budowę przedstawioną wzorem (X-b), można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (LXXXVII) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXVIII) w obecności di-1H-imidazol-2-ilometanonu, odpowiedniej zasady, takiej jak N,N-dietyloetanamina i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

(LXXXVII)

R⁴ + NC-C i .₉alkil —NH -.......-—— _p i _a' (uoowni) . ₀ v

I II /^N

NC-C,₉alkil N—C—Alk-Χ¹—<

N

(X-b)

Związki pośrednie o wzorze (XI), w którym Q₄ oznacza Q_1b- mające budowę przedstawioną wzorem (Xl-a), można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I-a-3) ze związkiem pośrednim o wzorze (LXXXIX), w którym W13 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom fluorowca, np. chloru, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak 3-metylo-2-butanon.

Związki pośrednie o wzorze (XIX) można wytworzyć poprzez poddanie reakcji związku pośredniego o wzorze (XC) z odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy.

Czyste stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymać metodami znanymi w dziedzinie. Diastereomery można rozdzielać metodami fizycznymi takimi jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa itp.

Związki o wzorze (I) wytworzone opisanymi powyżej sposobami są na ogół mieszaninami racemicznymi enancjomerów, które można rozdzielać stosując znane w dziedzinie metody rozdzielania. Racemiczne związki o wzorze (I), które są dostatecznie zasadowe lub kwasowe można przekształcić w odpowiednie diastereomeryczne formy soli, na drodze reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem, czy odpowiednią chiralną zasadą. Te diastereomeryczne formy soli rozdziela się później, np. metodą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się działając ługiem lub kwasem. Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerycznych form związków o wzorze (I) wymaga zastosowania chromatografii cieczowej, w szczególności chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione czyste stereochemiczne formy izomeryczne mogą także pochodzić z odpowiednich czystych stereochemicznie postaci izomerycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny

PL 200 674 B1 stereoizomer, to wymieniony związek będzie syntetyzowany stereospecyficznymi metodami wytwarzania. W tych metodach korzystnie stosuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.

Związki o wzorze (I) lub dowolne ich podgrupy, wykazują właściwości przeciwwirusowe. Infekcje wirusowe leczone z zastosowaniem związków według wynalazku obejmują infekcje przenoszone przez ortoi paramyksowirusy i w szczególności przez ludzki i bydlęcy syncytialny wirus oddechowy (RSV).

Przeciwwirusowa aktywność in vitro przeciw RSV obecnych związków badano w teście, jak opisano to w części doświadczalnej, i może być także wykazana w teście obniżenia wydajności wirusa. Przeciwwirusowa aktywność in vivo przeciw RSV obecnych związków może być wykazana w modelu testowym na bawełniakach jak opisano w Wyde i in. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Z uwagi na wł a ś ciwoś ci przeciwwirusowe, a szczególnie ich w ł a ś ciwoś ci antyRSY, zwią zki o wzorze (I) lub dowolna ich podgrupa, sole addycyjne i stereochemiczne formy izomeryczne, przydatne są w leczeniu pacjentów cierpiących na infekcję wirusową, szczególnie infekcję RSV, i w profilaktyce infekcji. Na ogół, związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne w leczeniu zwierząt stałocieplnych zainfekowanych wirusem, w szczególności syncytialnym wirusem oddechowym.

Związki według niniejszego wynalazku lub ich dowolną podgrupę można zatem stosować jako leki. Wymienione zastosowanie jako lek lub sposób leczenia obejmuje podawanie ogólnoustrojowe pacjentom zainfekowanym wirusem lub to pacjentom wrażliwym na infekcje wirusowe ilości skutecznej w konkretnym przypadku zwią zanym z infekcją wirusową, w szczególności infekcją RSV.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia lub zapobiegania infekcjom wirusowym, szczególnie infekcjom RSV.

Związki według wynalazku lub dowolną ich podgrupę można komponować w różnych postaciach farmaceutycznych dla celów podawania. Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje stosowane zazwyczaj do ogólnoustrojowego podawania leków. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość poszczególnego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej lub kompleksu z metalem, będącego aktywnym składnikiem, łączy się w jednorodnej mieszance z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć wiele rozmaitych postaci zależnie od pożądanej do podawania postaci preparatu. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej szczególnie do podawania doustnie, doodbytniczo, przezskórnie lub metodą iniekcji pozajelitowej. Np. do przygotowania kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolny, zwyczajowy farmaceutyczny ośrodek, taki jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku doustnych, ciekłych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, lubrikanty, spoiwa, środki rozdrabniające itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą doustna, jednostkową postać dawkowania, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe farmaceutyczne nośniki. W kompozycjach do pozajelitowego podawania, nośnik będzie zazwyczaj zawierał sterylną wodę, co najmniej w dużej części, choć mogą występować inne składniki, np. wspomagające rozpuszczalność. Można np. przygotować roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina solanki i roztworu glukozy. Można także przygotować zawiesiny do iniekcji i wówczas można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, emulgatory itp. Należą tu też preparaty w postaci stałej przeznaczone do przetworzenia, krótko przed użyciem, do postaci ciekłych preparatów. W kompozycjach odpowiednich do przezskórnego podawania, nośnik zawiera ewentualnie środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami o dowolnych własnościach, występującymi w mniejszych proporcjach i nie powodującymi znaczących szkodliwych efektów na skórze.

Związki według niniejszego wynalazku można też podawać poprzez inhalację doustną lub wdmuchiwania stosując metody i preparaty znane w dziedzinie podawania tą drogą. Zatem na ogół związki według niniejszego wynalazku można podawać do płuc w postaci roztworu, zawiesiny lub suchego proszku, przy czym korzystny jest roztwór. Dowolny układ stosowany do podawania roztworów, zawiesin lub suchych proszków poprzez inhalację doustną lub wdmuchiwania jest odpowiedni dla podawania związków według wynalazku.

Zatem niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej przystosowanej do podawania inhalacyjnie lub metodą wdmuchiwania poprzez usta, zawierającej związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik. Korzystnie związki według niniejszego wynalazku podaje się poprzez inhalację roztworu w dawkach rozpylanych lub w postaci aerozolu.

PL 200 674 B1

Szczególnie korzystne jest wytworzenie wcześniej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w jednostkowej postaci dawkowania w celu ułatwienia podawania i jednolitości dawkowania. Stosowany tu termin jednostkowa postać dawkowania odnosi się do fizycznie oddzielnej jednostki odpowiedniej jako dawka jednostkowa, każda jednostka zawiera wstępnie określoną obliczoną ilość aktywnego składnika, w celu wytworzenia pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznym nośnikiem. Przykładami takiej jednostkowej postaci dawkowania są tabletki (obejmujące tabletki z rowkiem lub tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, porcje proszku, czopki, opłatki, roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny itp. oraz ich oddzielne dawki w opakowaniach zbiorczych.

Na ogół uważa się, że przeciwwirusowa skuteczna dzienna dawka byłaby od 0,01 mg/kg do 500 mg/kg masy ciała, korzystniej od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała. Może być odpowiednie stosowanie wymaganej dawki leku w postaci dwóch, trzech, czterech lub więcej dawek pośrednich, w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia. Wymienione dawki pośrednie można komponować w formie jednostkowych postaci dawkowania, np. zawierających 1 do 1000 mg i w szczególności 5 do 200 mg aktywnego składnika na jednostkową postać dawkowania.

Dokładne dawkowanie i częstotliwość podawania zależy od poszczególnego stosowanego związku o wzorze (I), poszczególnego stanu leczonego, stan zaawansowania stanu leczonego, wieku, wagi, płci, zakresu zaburzenia i ogólnego stanu fizycznego poszczególnego pacjenta, jak również poszczególnych innych przyjmowanych lekarstw, co jest dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Ponadto oczywiste jest, że wymieniona skuteczna dzienna dawka może zostać zmniejszona lub zwiększona, zależnie od odpowiedzi leczonego pacjenta i/lub zależnie od oszacowania lekarza zalecającego związki według wynalazku. Skuteczna dzienna dawka może być różna, wymieniona tu powyżej stanowi zatem tylko wytyczną.

Związki o wzorze (I) można łączyć z innymi środkami przeciwwirusowymi, do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania w leczeniu przeciwwirusowym. Na przykład, związki według wynalazku można łączyć z interferonem-beta lub czynnikiem martwicy nowotworu-alfa, w celu leczenia lub zapobiegania infekcjom RSV.

Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.

A. Wytwarzanie związków pośrednich

P r z y k ł a d A1

a) K2CO3 (0,129 mola) zawieszono w roztworze 4-(1H-benzoimidazol-2-ilo-amino)-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,0347 mola) i 2-bromo-1-(4-chlorofenylo) etanonu (0,0647 mola) w acetonitrylu (150 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, następnie ochłodzono, wylano do H2O i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Część frakcji (3 g) rozpuszczono w 2-propanonie i eterze dietylowym. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 2 g 4-[[1-[2-(4-chlorofenylo)-2-oksoetylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu etylu (związku pośredniego 1).

b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,015 mola) w 12N HCl (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin, następnie rozpuszczalnik odparowano. Dodano octan etylu. Mieszaninę zalkalizowano stosując nasycony roztwór NaHCO3. Osad odsączono, przemyto H2O i octanem etylu i osuszono. Pozostałość (5,5 g) krystalizowano z octanu etylu. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 4,8 g dihydratu 1-(4-chlorofenylo)-2-[2-(4-piperydynyloamino)-1H-benzoimidazol-1-ylo]etanonu (80%) (związku pośredniego 2) .

P r z y k ł a d A2

a) NaBH4 (0,034 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C do mieszaniny 4-[[1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (0,034 mola) w tetrahydrofuranie (250 ml) i metanolu (250 ml). Mieszano w temperaturze 5°C, następnie hydrolizowano na zimno stosując H2O. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w H2O. Osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i osuszono, otrzymano 11,3 g (76%) 4-[[1-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 3).

b) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,0183 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C w atmosferze przepływającego azotu. Dodano porcjami NaH 80% (0,0366 mola). Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i ochłodzono ponownie do temperatury 0°C. Roztwór CH3l (0,0183 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano kroplami. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie ochłodzono, hydrolizowano i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto

PL 200 674 B1

H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 5 g 4-[[1-(2-metoksy-2-fenyloetylo)-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 4).

P r z y k ł a d A3

a) NaOCH3 (0,2 mola) dodano do mieszaniny dibromowodorku N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,1 mola) w metanolu (389 ml), mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i mieszano przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano diwęglan bis-(1,1-dimetyloetylu) (0,1 mola), następnie mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość zawieszono w mieszaninie woda/eter diizopropylowy. Pozostałość odsączono, przemyto mieszaniną woda/eter diizopropylowy i osuszono. Pozostałość utrzymywano w temperaturze wrzenia w CH3OH, otrzymano 17,46 g 4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (55,2%) (związku pośredniego 5).

b) Mieszaninę 3-(benzyloksy)-6-metylo-2-pirydynometanolu (0,0314 mola) i MnO2 (29,52 g) w CH2Cl2 (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2 100%). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 6,71 g 6-metylo-3-(fenylometoksy)-2-pirydynakarboaldehydu (94%) (związku pośredniego 6).

c) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,0385 mola) i ortomrówczan trietylu w obecności kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (0,5 g) w toluenie (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O, Na2CO3 i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 9,6 g 2-dietoksymetylo-6-metylo-3-(fenylometoksy)pirydyny (83%) (związku pośredniego 7).

d) Związek pośredni (7) (0,03185 mola) i związek pośredni (5) (0,03185 mola) ogrzano do temperatury 150°C i oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 10,25 g 4-[[1-[etoksy[6-metylo-3-(fenylometoksy)-2-pirydynylo]metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (56%) (związku pośredniego 8).

e) Mieszaninę 2-(dietoksymetylo)-6-bromopirydyny (0,03 mola), związku pośredniego 5 (0,03 mola) i kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (2 g) w toluenie (700 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin stosując oddzielacz wody. Dodano kwas 4-metylobenzenosulfonowy i mieszano oraz ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Kwas 4-metylobenzenosulfonowy dodano ponownie i mieszano oraz ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez następne 48 godzin. Kwas 4-metylobenzenosulfonowy dodano ponownie. Mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, następnie ochłodzono i przemyto oraz rozcieńczono roztworem NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/C2H5OH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze naftowym. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 1,4 g 4-[[1-[(6-bromo-2-pirydynylo]etoksymetylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (9%) (związku pośredniego 33).

P r z y k ł a d A4

a) Mieszaninę 2,3-pirydynodiaminy (0,05 mola) i monochlorowodorku 4-(2-etoksy-2-iminoetylo)-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,05 mola) w metanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 3 dni. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto 10% K2CO3, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 7,6 g 4-[(1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo)metylo]-1-piperydynokarboksylanu etylu (52%) (związku pośredniego 9).

b) NaH (0,028 mola) dodano porcjami w temperaturze 0°C do mieszaniny związku pośredniego (9) (0,023 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (75 ml). Dodano 2-bromo-1-fenyloetanon (0,028 mola). Mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano

PL 200 674 B1

4,7 g 4-[[1-(2-okso-2-fenyloetylo)-1H-imidazo-[4,5-b]pirydyn-2-ylo]metylo]-1-piperydynokarboksylanu etylu (50,5%) (związku pośredniego 10).

c) NaBH4 (0,0137 mola) dodano porcjami w temperaturze 5°C w atmosferze przepływającego azotu do mieszaniny związku pośredniego (10) (0,0137 mola) w metanolu (100 ml). Mieszaninę hydrolizowano stosując H2O i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 5,6 g 4-[[1-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]metylo]-1-piperydynokarboksylanu (±)-etylu (związku pośredniego 11).

P r z y k ł a d A5

Mieszaninę (±)-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,00205 mola), 1-chloro-2-propanonu (0,00308 mola) i K2CO3 (0,0041 mola) w acetonitrylu (8 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/ NH4OH 97/3/0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, Otrzymano 0,67 g (±)-1-[4-[[1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]-2-propanonu (77%) (związku pośredniego 12).

P r z y k ł a d A6

4-metylobenzenochlorek sulfonylu (0,2222 mola) dodano porcjami w temperaturze 10°C do mieszaniny [1-hydroksymetylo)-2-metylopropylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,202 mola) w pirydynie (65 ml). Mieszano w temperaturze 10°C przez 2 godziny i w tej samej temperaturze dodano H2O (75 ml). Osad odsączono, przemyto H2O i rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 49 g [1-[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]-oksy]metylo]-2-metylopropylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (68%) (związku pośredniego 13).

P r z y k ł a d A7

a) Mieszaninę 4-[[1-[(6-bromo-2-pirydynylo]etoksymetylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (0,00189 mola) (związku pośredniego 33), Pd (0,026 g), (R)-(+)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (0,046 g) i gazowego NH(CH3)2 (10g) w tetrahydrofuranie (200 ml) mieszano w autoklawie w temperaturze 100°C przez 16 godzin pod ciśnieniem CO (30 atmosfer). Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 0,8 g 4-[[1-[[6-(dimetyloamino)-2-pirydynylo]etoksymetylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (86%) (związku pośredniego 14).

b) Mieszaninę związku pośredniego 33 (0,0032 mola), Pd(OAc)2 (0,030 g) i 1,3-propanodiylobis[difenylofosfinę] (0,110 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) i pod ciśnieniem 10 atmosfer ciekłego amoniaku i CO (gaz, 30 atmosfer) mieszano przez 16 godzin w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 0,15 g związku pośredniego 41.

P r z y k ł a d A8

Mieszaninę a-[[(3-amino-2-pirydynylo)amino]metylo]benzenometanolu (0,043 mola) i 4-izotiocyjaniano-1-piperydynokarboksylanu etylu (0,047 mola) w toluenie (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. N,N-metanotetraylobiscykloheksanoaminę (0,065 mola) dodano, mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Część pozostałości (1,5 g) krystalizowano z eteru diizopropylowego. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 1,35 g 4-[[1-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-etylu (związku pośredniego 15).

P r z y k ł a d A9

Reakcję przeprowadzono w atmosferze przepływającego azotu. NaH 60% (0,02 mola) dodano do mieszaniny 4-(1H-benzoimidazol-2-iloamino)-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylu (0,02 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml). Mieszano w temperaturze 40°C przez godzinę. Dodano 6-(epoksyetylo)-2-pikolinę (0,02 mola) w małej ilości N,N-dimetyloformamidu. Mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5 i 90/10). Czyste

PL 200 674 B1 frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 3,5 g 4-[[1-[2-hydroksy-2-(6-metylo-2-pirydynylo)-etylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (związku pośredniego 16).

Tablice 1,2 i 3 przedstawiają związki pośrednie uzyskane analogicznie do jednego spośród powyższych przykładów.

T a b l i c a 1

Zw. pośr.	Przykład	L	R^a	Dane fizyczne
17	A1b	H	2-Cl
18	A1b	H	4-OCH3
19	A1b	H	3-Cl	H2O (1:1)
20	A1b	H	3-F	H2O (1:2)
2	A1b	H	4-Cl	H2O (1:2)
21	A1b	H	3-CH3
22	A1b	H	2-CH3	H2O (1:1)
23	A1a	-C(=O)-O-C2H5	4-CH3
24	A1b	H	4-CH3	H2O (1:1); temperatura topnienia 180°C
25	A1b	H	3-OCH3	H2O (1:1), HCl (1:1); temperatura topnienia 220°C
26	A1b	H	2-F

T a b l i c a 2

Zw. pośr.	Przy- kład	L	n	a	b	R^a	R^b	R^c	Dane fizycz- ne; Temp. top.
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
27	A3e	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	CH3	-C2H5	H
28	A3d	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	CH3		H
29	A3d	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	CH3	-(CH2)2-O-C2H5	H

PL 200 674 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
30	A3d	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	CH3	-[(CH2)2-O]2-CH3	H
31	A3d	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	Fenyl	-(CH2)2-O-C2H5	H
32	A3d	-C(=O)-O-C(CHs)3	0	N	CH	-CH2O- -CH3	-CH3	H
33	A3e	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	Br	-C2H5	H
34	A3d	-CH2-fenyl	0	N	CH	H	-C2H5	H
35	A5	-CH2-C(=O)-CH(CH3)2	0	N	CH	CH3	-C2H5	H
36	A5	-CH2-C(=O)-CH(CH3)2	0	N	CH	CH3	-(CH2)2-O-C2H5	H
37	A5	CH2-C(=O)-CH(CH3)2	0	N	CH	CH3	-[(CH2)2-O]2-CH3	H
38	A5	-CH2-C(=O)-CH(CH3)2	0	N	CH	Fenyl	-(CH2)2-O-C2H5	H
40	A3d	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	CH3	-C2H5	3-0- -benzyl
41	A7b	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	-co- -NH2	-C2H5	H
42	A7b	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	-co- -N(CH3)2	-C2H5	H
16	A9	-C(=O)-O-C(CH3)3	1	N	CH	CH3	H	H
44	A3d	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	CH3	-(CH2)2-OCH3	H
4	A2b	-C(=O)-O-C(CH3)3	1	CH	CH	H	CH3	H
15	A8	-C(=O)-O-C2Hs	1	CH	N	H	H	H	85°C
47	A7a	-C(=O)-O-C(CH3)3	0	N	CH	-N(CH3)2	C2H5	H

T a b l i c a 3

ch₃

Zw. pośr.	Przykład	b	R^a	R^b	R^c	L	Dane fizyczne; Temp. top.
48	A3d	CH	Br	-CH2-CH3	H	-C(=O)-O-C(CH3)3
49	A5	CH	CH3	-C2H4-O-CH3	Cl	-CH2-C(=O)-CH(CH3)2
50	A3d	CH	CH3	-C2H4-O-CH3	Cl	-C(=O)-O-C(CH3)3
51	A5	N	CH3	-C2H4-O-CH3	H	-CH2-C(=O)-CH(CH3)2
52	A3d	N	CH3	-C2H4-O-CH3	H	-CH2-C6H5

B. Wytwarzanie związków końcowych P r z y k ł a d B1

Mieszaninę związku pośredniego (4) (0,0102 mola) w 3N HCl (80 ml) i 2-propanolu (10 ml) mieszano w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano na lód. Dodano CH2Cl2. Mieszaninę zalkalizowano stosując K2CO3 w postaci stałej, mieszano

PL 200 674 B1 w temperaturze pokojowej przez godzinę i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego i CH3OH. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 2,9 g (+)-1-(2-metoksy-2-fenyloetylo)-N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (81%) (związku 1).

P r z y k ł a d B2

Mieszaninę związku pośredniego (11) (0,0139 mola) i KOH (0,1 mola) w 2-propanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w mieszaninę soli kwasu szczawiowego i kwasu szczawiowego (1:2). Mieszaninę krystalizowano z 2-propanonu. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 3,9 g szczawianu (±)-a-fenylo-2-(4-piperydynylometylo)-1H-imidazo[4,5-b]pirydyno-1-etanolu (1:2) (związku 2) .

P r z y k ł a d B3

a) Mieszaninę związku pośredniego (8) (0,00175 mola) w kwasie trifluorooctowym (20 ml)

CH2Cl2 (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wlano do wody z lodem i alkalizowano stosując roztwór NaOH. Dodano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3). Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,48 g dihydratu trichlorowodorku 2-propanolanu (±)-1-[etoksy[6-metylo-(3-fenylometoksy)-2-pirydynylo]metylo]-N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (1:1) (związku 3).

b) Mieszaninę 4-[[1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynokarboksylanu (±)-1,1-dimetyloetylu (0,0026 mola) w 2-propanolu (30 ml) i mieszaninie HBr/CH3COOH (2 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny, następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O i CH2Cl2. Mieszaninę alkalizowano stosując roztwór NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/NH3 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze naftowym. Osad odsączono i osuszono. Frakcję krystalizowano z małą ilością CH3CN. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,22 g (±)-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-N-(4-piperydynylo)-1H-benzoimidazolo-2-aminy (19,6%) (związku 4).

P r z y k ł a d B4

Mieszaninę (±)-1-[etoksy(2-pirydynylo)metylo]-N-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,011 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano przez 4 dni stosując 10% Pd/C jako katalizator (2 g). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 1,5 g (±)-1-[etoksy-(2-pirydynylo)metylo]-N-(4-piperydynylo)-2-benzoimidazolo-2-aminy (39%) (związku 5).

P r z y k ł a d B5

NaBH4 (0,0078 mola) dodano porcjami do mieszaniny związku pośredniego (2) (0,0078 mola) w tetrahydrofuranie (50 ml) i metanolu (50 ml), mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C w atmosferze przepływającego azotu. Mieszaninę hydrolizowano zimna wodą (3 ml) i rozpuszczalnik odparowano. Osad odsączono, przemyto H2O i osuszono. Pozostałość (3 g) krystalizowano z eteru diizopropylowego. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 2,9 g (±)-a-(4-chlorofenylo)-2-(4-piperydynyloamino)-1H-benzoimidazol-1-etanolu (100%) (związku 6).

P r z y k ł a d B6

Mieszaninę związku (4) (0,0035 mola), (2-bromometylo)karbaminianu 1,1-dimetyloetylu (0,005 mola) i Na2CO3 (0,01 mola) w 2-butanonie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Dodano H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5 to 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 1,3 g [2-[4-[[1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amino]-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (związku 7).

P r z y k ł a d B7

Mieszaninę związku (4) (0,00348 mola), związku pośredniego (13) (0,00348 mola) i K2CO3 (0,01392 mola) w acetonitrylu (20 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) mieszano w temperaturze

PL 200 674 B1

60°C przez 4 godziny (1 równoważnik związku pośredniego (13) dodawano co godzinę), następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,1). Dwie czyste frakcje zebrano i ich rozpuszczalniki odparowano, otrzymano 1 g [1-[[4-[[1-[1(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amino]-1-piperydynylo]metylo]-2-metylopropylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (47%) (związku 8).

P r z y k ł a d B8

Mieszaninę związku (7) (0,0026 mola) w 2-propanolu (30 ml) i mieszaninie HBr/kwas octowy (2 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i H2O. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze diizopropylowym. Osad odsączono i osuszono. Frakcję oczyszczono ponownie metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze diizopropylowym. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,23 g (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związku 9).

P r z y k ł a d B9

Mieszaninę związku (8) (0,00162 mola) w mieszaninie 2-propanol/HCl (1 ml) i 2-propanolu (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Organiczny roztwór przemyto 10% K2CO3 i H2O, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymano 0,23 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (27%) (związku 10).

P r z y k ł a d B10

Mieszaninę [2-[4-[[1-[etoksy[6-metylo-3-(fenylometoksy)-2-pirydynylo]metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]-amino]-1-piperydynylo]etylo]karbaminianu (±)-1,1-dimetyloetylu (0,0016 mola) i KOH (1 g) w sec-butanolu (25 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 to 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:3). Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,5 g dihydratu trichlorowodorku (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy[6-metylo-3-(fenylometoksy)-2-pirydynylo]metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związku 11).

P r z y k ł a d B11

Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,0016 mola) i benzenometanoaminy (0,0048 mola) w metanolu (7 ml) uwodorniano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 5 barów przez 8 godzin stosując Pd/C (0,07 g) jako katalizator. Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator przesączono przez celit, przemyto CH3OH i CH2Cl2 i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,7). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,4 g (±)-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (59%) (związku 12).

P r z y k ł a d B12

Mieszaninę (±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-metylo]-2-pirydynylo)[2-(fenylometoksy)etoksy]metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (0,003 mola) w metanolu (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej stosując jako katalizator 10% Pd/C (0,5 g). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze naftowym. Osad odsączono i osuszono, otrzymano 0,23 g monohydratu (±)-2-[[2-[[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]amino]-1H-benzoimidazol-2-ilo](6-metylo-2-pirydynylo)metoksy]etanolu (18%) (związku 13).

P r z y k ł a d B13

Mieszaninę (±)-1-[4-[[1-(2-etoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]amin o]-1-piperydynylo]-3-metylo-2-butanonu (0,0032 mola) w mieszaninie NH3/CH3OH (200 ml) uwodorniano

PL 200 674 B1 przez 3 dni w temperaturze 20°C stosując Rh/Al2O3 5% (1 g) jako katalizator w obecności roztworu tiofenu (2 ml). Po zużyciu H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz zateżono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/ NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego, odsączono i osuszono, otrzymano 0,58 g (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)-(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy (związku 14).

Tablice 4 do 8 przedstawiają związki o wzorze (I), uzyskane analogicznie do jednego ze związków przedstawionych w powyższych przykładach.

T a b l i c a 4

Związek	Przykład	b	c	a	L	R^b	R^a	Dane fizyczne
1	B1	NH	CH	CH	H	CH3	H	Temp. top. 146°C
2	B2	CH2	N	CH	H	H	H	Temp. top. 150°C; szczawian (1:2)
6	B5	NH	CH	CH	H	H	4-Cl
31	B2	NH	N	CH	H	H	H	Temp. top. 210°C
32	B5	NH	CH	CH	H	H	2-Cl
33	B5	NH	CH	CH	H	H	4-OCH3
34	B5	NH	CH	CH	H	H	3-Cl
35	B5	NH	CH	CH	H	H	2-CH3
36	B5	NH	CH	CH	H	H	3-CH3	Temp. top. 145°C
37	B5	NH	CH	CH	H	H	3-OCH3	Temp. top. 162°C
38	B5	NH	CH	CH	H	H	3-F	Temp. top. >230°C
39	B5	NH	CH	CH	H	H	2-F	Temp. top. 205°C
40	B5	NH	CH	CH	H	H	4-CH3	Temp. top. 207°C
47	B6	NH	CH	N	*	H	3-CH3

* = -(CH2)2-NH-C(=O)-O-C(CH3)3

T a b l i c a 5

PL 200 674 B1

Związek	Przykład	L	R^a	R^b	R^c	Dane fizyczne
3	B3a	H	CH3	-C2H₅	**	HCl (1:3); H2O (1:2); 2-propanolan (1:1)
4	B3b	H	Br	-C2H₅	H
5	B4	H	H	-C2H₅	H
9	B8	- CH2)2-NH2	Br	-C2H₅	H
11	B10	-(CH2)2-NH2	CH3	-C2H₅	**	HCl (1:3); H2O (1:2)
13		-(CH2)2-NH2	CH3	-C2H4-OH	H	H2O (1:1)
B12
15	B1	H	CH3	-C2H5	H
16	B1	H	CH3	-(CH2)2-O-C2H₅	H
17	B1	H	CH3	-[(CH2)2-O]2-CH3	H
18	B1	H	CH3	-C2H₅	H	(A)
19	B1	H	Br	-C2C₅	H	(A)
20	B1	H	Br	-C2H₅	H	(B)
21	B1	H	CH3	-C2H₅	H	(B)
22	B1	H	-CH2-O-CH3	-CH3	H
23	B1	H	fenyl	-(CH2)2-O-C2H₅	H
24	B1	H	-N(CH3)2	-C2H₅	H
25	B1	H	-C(=O)-NH2	-C2H₅	H
26	B1	H	-C(=O)-N(CH3)2	-C2H₅	H
27	B1	H	CH3	H	H
28	B1	H	CH3	H	H	HCl (1:3); H2O (1:1)
29	B1	H	CH3	-(CH2)2-O-CH2-fenyl	H
30	B1	H	CH3	-(CH2)2-O-CH3	H	HCl (1:1)
63	B9	-(CH2)2-NH2	CH3	-C2H₅	H
64	B9	-(CH2)2-NH2	CH3	-C2H4-O-C2H5	H
65	B9	-(CH2)2-NH2	H	-C2H5	H	HCl (1:4); H2O (1:1)
66	B9	-(CH2)2-NH2	H	-[(CH2)2-O]2-CH3	H
78	B9	-(CH2)2-NH2	fenyl	-C2H4-O-C2H5	H	HCl (1:3);
						H2O (1:1)
79	B9	-(CH2)2-NH2	-N(CH3)2	-C2H₅	H	HCl (1:4); H2O (1:3)
80	B9	-(CH2)2-NH2	CH3	H	H	HCl (1:4); H2O (1:1)
81	B9	-(CH2)2-NH2	CH3	-C2H4-O-CH2-fenyl	H
82	B9	-(CH2)2-NH2	CH3	-C2H4-O-CH3	H

** - -O-CH2-fenyl (A) wskazuje pierwszą wydzieloną postać stereoizomeryczną (B) wskazuje drugą wydzieloną postać stereoizomeryczną

PL 200 674 B1

T a b l i c a 6

Związek	Przykład	R^a	R^b	R^c	R^d	Dane fizyczne
7	B6	Br	-C2H₅	H	H
8	B7	Br	-C2H₅	H	-CH(CH3)2
41	B6	CH3	-C2H₅	H	H
42	B6	CH3	-C2H4-O-C2H5	H	H
43	B6	H	-C2H5	H	H
44	B6	CH3	-[C2H4-O]2-CH3	H	H
45	B6	fenyl	-C2H4-O-C2H5	H	H
46	B6	-N(CH3)2	-C2H₅	H	H
48	B6	CH3	-C2H4-O-CH2-fenyl	H	H
49	B6	CH3	-C2H4-O-CH3	H	H
50	B6	CH3	-C2H5	-O-CH2- -fenyl	H
51	B7	CH3	-C2H₅	H	-CH(CH3)2	[(A), (S)]
52	B7	CH3	-C2H5	H	-CH(CH3)2	[(A), (R)]
53	B7	Br	-C2H₅	H	-CH(CH3)2	[(A), (S)]
54	B7	Br	-C2H₅	H	-CH(CH3)2	[(A), (R)]
55	B7	Br	-C2H₅	H	-CH(CH3)2	[(B), (R)]
56	B7	Br	-C2H5	H	-CH(CH3)2	[(B), (S)]
57	B7	CH3	-C2H₅	H	-CH(CH3)2	[(B), (S)]
59	B7	CH3	-C2H₅	H	-CH3	[(A), (R]
60	B7	CH3	-C2H₅	H	-CH3	[(A), (S)]
61	B7	CH3	-C2H5	H	-CH3	[(B), (S)]
62	B7	CH3	-C2H₅	H	-CH3	[(B), (R)]

(A) wskazuje pierwszą wydzielona postać stereoizomeryczną (B) wskazuje drugą wydzielona postać stereoizomeryczną

T a b l i c a 7

PL 200 674 B1

Związek	Przykład	R^a	R^b	Dane fizyczne
10	B9	Br	-CH(CH3)2	Temp. top. 184°C
12	B11	CH3	-CH3	Temp. top. 114°C
58	B7	CH3	-CH(CH3)2	[(B), (R)]; H2O (1:1); Temp. top., 60 °C; [a]^D20 (5,20 mg/1 ml w metanolu) = -131,15
67	B9	CH3	-CH(CH3)2	[(A), (S)]; H2O (1:1); Temp. top.,91°C; [a]^D20 (4,50 mg/1 ml w metanolu) = +126,44
68	B9	CH3	-CH(CH3)2	[(A), (R)]; H2O (1:1); Temp. top., 60°C; [a]^D20 (5,42 mg/1 ml w metanolu) = +62,18
69	B9	Br	-CH(CH3)2	[(A), (S)]; Temp. top. 70°C; [a]^D20 (4,78 mg/1 ml w metanolu) = +133,26
70	B9	Br	-CH(CH3)2	[(A), (R)]; Temp. top. 60°C; [a]^D20 (5,43 mg/1 ml w metanolu) = +66,85
71	B9	Br	-CH(CH3)2	[(B), (R)]; H₂O (1:1); Temp. top. 60°C; [a]^D20 (5,08 mg/1 ml w metanolu) = -136,02
72	B9	Br	-CH(CH3)2	[(B), (S)]; [a]^D20 (5,00 mg/1 ml w metanolu) = -58,00
73	B9	CH3	-CH(CH3)2	[(B), (S)]; H₂O (1:1); Temp. top. 60°C; [a]^D20 (4,37 mg/1 ml w metanolu) = -60,18
74	B9	CH3	-CH3	[(A), (R)]; H₂O (1:1); Temp. top.,70°C; [α] ₂₀ (5,00 mg/1 ml w metanolu) = +73,00
75	B9	CH3	-CH3	[(A), (S)]; H₂O (1:1); Temp. top.<50°C; [ot]^D20 (4,60 mg/1 ml w metanolu) = +126,52
76	B9	CH3	-CH3	[(B), (S)]; H₂O (1:1); Temp. top.<50°C; [a]D₂₀ (4,69 mg/1 ml w metanolu) = -57,78
77	B9	CH3	-CH3	[(B), (R)]; H₂O (1:2); Temp. top. <50°C; [α]₂₀ (4,74 mg/1 ml w metanolu) = -127,64
83	B11	CH3	-CH(CH3)2	Temp. top. 110°C

(A) wskazuje pierwszą wydzieloną postać stereoizomeryczną (B) wskazuje drugą wydzieloną postać stereoizomeryczną

T a b l i c a 8

Związek	Przy- kład	b	R^a	R^b	R^c	R^d	Dane fizyczne
14	B13	CH	CH3	-C2H4-O-C2H5	H	H
84	B13	CH	CH3	-[(CH₂)₂-O]₂-CH3	H	H
85	B13	CH	fenyl	-C2H4-O-C2H5	H	H
86	B13	CH	CH3	-C₂H4-O-CH3	H	H
87	B7	CH	Br	CH₂-CH3	H	CH3	H₂O; Temp. top. 60°C
88	B13	CH	CH3	-C2H4-O-CH3	Cl	CH3	HCl (1:3)/H2O (1:3)
89	B13	N	CH3	-C2H4-O-CH3	H	CH3

PL 200 674 B1

C. Przykład farmakologiczny P r z y k ł a d C1:

Badanie skriningowe in vitro aktywności przeciwko wirusowi oddechowemu.

Procentowe zabezpieczenie przed cytopatologią wywołaną wirusami (aktywność przeciwwirusowa lub IC50) osiągnięte przez użycie testowanych związków i ich cytotoksyczność (CC50) obliczono z krzywych odpowiedzi na dawkę . Selektywność wpływu przeciwwirusowego została przedstawiona w postaci wskaź nika selektywności (SI), obliczonego przez podzielenie CC50 (dawka cytotoksyczna dla 50% komórek) przez IC50 (aktywność przeciwwirusowa dla 50% komórek).

W celu określenia IC50 i CC50 dla testowanych związków uż yto zautomatyzowanych testów kolorymetrycznych na bazie tetrazolu. Płaskodenne, 96-studzienkowe, plastykowe płytki do mikromiareczkowania napełniono 180 μ! podłoża podstawowego Eagle'a, uzupełnionego 5% PCS (0% dla FLU) i 20 mM buforu Hepes. Następnie, roztwory podstawowe (7,8 x końcowe stężenie testowe) związków dodano w objętości 45 μΙ do serii po trzy studzienki, tak aby otrzymać równoczesną ocenę ich wpływu na komórki zainfekowane wirusem i nie zarażone. Wykonano pięć pięciokrotnych rozcieńczeń bezpośrednio w płytkach do mikromiareczkowania z zastosowaniem układu robotów. Do testu włączono niczym nie traktowane kontrolne próbki wirusowe i próbki kontrolne komórek HeLa. Do dwóch z trzech rządków dodano około 100 TCID50 wirusa oddechowego, w objętości 50 μΙ. Taką samą objętość podłoża dodano do trzeciego rządka w celu zmierzenia cytotoksyczności związków w tych samych stężeniach jak te, które użyto do zmierzenia aktywności przeciwwirusowej. Po dwóch godzinach inkubacji, zawiesinę komórek HeLa (4 x 10⁵ komórek/ml) dodano do wszystkich studzienek w objętości 50 μΙ. Hodowle inkubowano w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2. Siedem dni po infekcji spektrofotometrycznie zbadano cytotoksyczność i aktywność przeciwwirusową. Do każdej studzienki dodano, 25 μΙ roztworu MTT (bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylotetrazoliowego). Płytki następnie inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny, po czym z każdej studzienki usunięto podłoże. Kryształy formazanu rozpuszczono dodając 100 μΙ 2-propanolu. Całkowite rozpuszczenie kryształów formazanu otrzymano po umieszczeniu płytek na płaskiej wytrząsarce na okres 10 minut. Na koniec, wartości absorbancji odczytano w ośmiokanałowym, sterowanym komputerowo fotometrze (Multiskan MCC, Flow Laboratories) przy dwóch długościach fali (540 i 690 nm). Absorbancja zmierzona przy 690 nm była automatycznie odejmowana od absorbancji przy 540 nm, tak aby wyeliminować wpływy absorpcji niespecyficznej.

Poszczególne wartości IC50, CC50 i SI wymieniono w poniższej Tablicy 9.

T a b l i c a 9

Nr związku	IC50 (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
87	0,00032	10,12	31623
10	0,0006	37,86	63096
88	0,002	20	10000
67	0,004	63,40	15849
13	0,0126	>100,08	>7943
58	0,0501	79,41	1585
11	0,1259	9,95	79
80	1,2589	>99,45	>79

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek o wzorze (I)

PL 200 674 B1 w którym

-a¹=a²-a³=a⁴- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=CH- (a-1); lub -N=CH-CH=CH- (a-2);

w którym każdy atom wodoru w rodnikach (a-1) i (a-2), może ewentualnie być zastą piony przez atom fluorowca lub C1-6alkil;

Q oznacza rodnik o wzorze (b-5) w którym

Y¹ oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -NR²-;

X¹ oznacza NR⁴ lub CH2; v oznacza liczbę 2;

G oznacza C1-10alkanodiyl podstawiony przez hydroksyl, C1-6alkoksyl, HO(-CH2-CH2-O)n- lub C1-6alkoksy(-CH2-CH2-O)n-;

R¹ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom fluorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; albo pirydyl ewentualnie podstawiony przez 1 lub, gdzie to jest możliwe, 2, 3 albo 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-6alkil, fenyl, grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową albo -C(=O)-NR^5cR^5d;

każdy n niezależnie oznacza liczbę 1 lub 2;

R² oznacza atom wodoru lub C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2;

R⁴ oznacza atom wodoru;

R^5c i R^5d niezależnie oznaczają atom wodoru; lub

R⁶ oznacza atom wodoru lub C1-6alkoksykarbonyl;

jej sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest [(A),(S)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)-etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

[(A),(S)]-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina (związek 75);

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

trihydrat trichlorowodorku N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-6-chloro-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

monohydrat [(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

(±)-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

monohydrat [(A)(S)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

monohydrat [(A),(R)]-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

(±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-2-benzoimidazolo-2-amina;

(±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

monohydrat [(B),(S)]-N-[1-(2-aminopropylo)-4-piperydynylo]-1-[etoksy(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

PL 200 674 B1 (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-3-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-7-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-2-amina;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-fenylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

(±)-N-[1-(2-aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metylo-2-pirydynylo)metylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

monohydrat (±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-4-metylo-1H-benzoimidazolo-2-aminy;

[(A),(R)]-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

(±)-N-[1-(2-amino-3-metylobutylo)-4-piperydynylo]-1-[(6-bromo-2-pirydynylo)etoksymetylo]-1H-benzoimidazolo-2-amina;

jego sól addycyjna lub stereochemiczna forma izomeryczna.
3. Związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1-8 do stosowania jako lek.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1 albo 2.
5. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 4 drogą mieszania składników, znamienny tym, że dokładnie miesza się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik z terapeutycznie skutecznej ilością związku jak określono w zastrz. 1 albo 2.
6. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (IV) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, P stanowi grupę zabezpieczającą i Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że jest on pozbawiony podstawnika R² lub R⁶.
7. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (IX) (O=)Q₃ (ix) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i (O=)Q3 stanowi karbonylową pochodną Q, przy czym Q ma znaczenie określone w zastrz. 1, pod warunkiem, że jest on pozbawiony podstawnika -NR2.
8. Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, związek pośredni o wzorze (XXII) w którym

R¹, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i (O=)G2 stanowiący karbonylową pochodną G, wymieniony G jest określony w zastrz. 1.
9. Sposób otrzymywania związku jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że

a) związek pośredni o wzorze (Il-a) lub (Il-b) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III)

PL 200 674 B1 w którym

1 1 2 3 4

R¹, G, Q i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i W1 stanowi odpowiednią grupę opuszczającą, w obecnoś ci odpowiedniej zasady i w odpowiednim rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji;

b) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (IV) (IV) (I-a) w którym 1 1 2 3 4

R¹ G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, a P stanowi grupę zabezpieczającą;

c) odbezpiecza się i redukuje związek pośredni o wzorze w którym

1 1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są, określone w zastrz. 1, H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru, Q1a (CH=CH) ma znaczenie określone dla Q1, pod warunkiem, że Q1 zawiera wiązanie nienasycone, a P stanowi grupę zabezpieczającą;

d) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (V)

PL 200 674 B1 w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-Q2 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oba oznaczają atom wodoru;

e) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VI) w którym

1 1 2 3 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, i H2N-Q2 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru, a P oznacza grupę zabezpieczającą;

f) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (VII) lub (VIII) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1, H-Q1' (OH) ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, H2N-Q2' (OH) mą znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i pod warunkiem, że Q zawiera grupę hydroksylową, a P oznacza grupę zabezpieczającą;

g) aminuje się związek pośredni o wzorze (IX) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-Q3H ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że oba podstawniki R⁶ oznaczają atom wodoru lub oba R² i R⁴ oznaczają atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego jest przyłączony podstawnik R⁶, lub

PL 200 674 B1 podstawniki R² i R⁴ jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

h) redukuje się związek pośredni o wzorze (X) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-CH2-Q4 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, ż e Q zawiera grupę -CH2-NH2, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

i) redukuje się związek pośredni o wzorze (X-a) w którym

G i -a¹=a²-a³=a⁴- są okreś lone w zastrz. 1, H2N-CH2-Q4 ma znaczenie okreś lone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że Q zawiera grupę -CH₂-NH₂ i R¹’ ma znaczenie określone dla R¹ w zastrz. 1, pod warunkiem, że zawiera on co najmniej jeden podstawnik, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego i w odpowiednim rozpuszczalniku;

j) aminuje się związek pośredni o wzorze (XI) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4, ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że Q zawiera grupę CH2-CHOH-CH2-NH2, w obecności odpowiedniego reagenta do aminowania;

k) związek pośredni o wzorze (XII) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H-C(=O)-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza formyl, poddaje się reakcji z kwasem mrówkowym, formamidem i amoniakiem;

PL 200 674 B1

l) aminuje się związek pośredni, o wzorze (XIII) na drodze reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XIV) w którym

Ί ή Q O λ

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i R^2a-NH-HQ₅ ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1, pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez R^2a, R⁴ oznacza atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴ jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

m) redukuje się związek pośredni o wzorze (XV)

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴-są określone w zastrz. 1 i (R⁶)2N-[(C1-9alkilo)CH2OH]-NH-HQ5 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że R² ma znaczenie inne niż atom wodoru i jest reprezentowany przez C1-10alkil podstawiony przez N(R⁶)2 i hydroksyl i do atomu węgla, do którego jest przyłączony podstawnik hydroksylowy, są przyłączone także dwa atomy wodoru, pod warunkiem, że R⁴ oznacza atom wodoru i do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, do którego są przyłączone podstawniki R² i R⁴ jest przyłączony także co najmniej jeden atom wodoru, z odpowiednim czynnikiem redukującym;

n) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XVI), (XVI-a) lub (XVI-b)

PL 200 674 B1 w którym

G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H-Q1 ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że R² lub co najmniej jeden podstawnik R⁶ oznacza atom wodoru i R^1a-(A-O-H)w, R^1a-(A-O-H)2 i R^1a -(A-O-H)₃ mają znaczenia określone dla R¹ w zastrz. 1 pod warunkiem, że R¹ jest podstawiony przez hydroksyl, hydroksyC1-6alkil, lub HO(-CH2-CH2-O)n-, przy czym w oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, a P lub P1 stanowi odpowiednią grupę zabezpieczającą, z odpowiednim kwasem,

o) aminuje się związek pośredni o wzorze (XVII) w którym

R¹, G, -a¹=a²-a³=a⁴-, Alk, X¹

R² i R⁴ mają znaczenia określone w zastrz

1, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

p) aminuje się związek pośredni o wzorze (XIX) w którym

1 1 2 3 4 4

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i Q6N-CH2-C1-3alkilo-NR⁴ ma znaczenie określone dla Q w zastrz. 1 pod warunkiem, że w zdefiniowanym Q, X² oznacza C2-4alkilo-NR⁴, w obecności odpowiedniego środka do aminowania;

q) odbezpiecza się związek pośredni o wzorze (XXI) w którym

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴-są określone w zastrz. 1 i HO-G1 ma znaczenie określone dla G w zastrz. 1, pod warunkiem, że G jest podstawiony przez hydroksyl lub HO-(CH2CH2O-)n;

r) redukuje się związek pośredni o wzorze (XXII) (ΧΧΠ)

PL 200 674 B1

R¹, G i -a¹=a²-a³=a⁴- są określone w zastrz. 1 i H-G2-OH ma znaczenie określone dla G w zastrz. 1, pod warunkiem, że G jest podstawiony przez hydroksyl i do atomu węgla, do którego przyłączony jest podstawnik hydroksylowy, jest także przyłączony co najmniej jeden atom wodoru, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego;

i, jeśli to pożądane, związki o wzorze (I) poddaje się konwersji pomiędzy sobą, stosując znane w dziedzinie sposoby przekształcenia, a następnie, jeśli to pożądane, poddaje się konwersji związki o wzorze (I), w terapeutycznie aktywną , nietoksyczną sól addycyjn ą kwasu metodą traktowania kwasem, albo w terapeutycznie aktywną, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą metodą traktowania zasadą, albo odwrotnie, poddając konwersji postać soli addycyjnej kwasu w wolną zasadę metodą traktowania czynnikiem alkalicznym, albo poddając konwersji sól addycyjną zasady w wolny kwas metodą traktowania kwasem; i, jeśli to pożądane, wytwarza się ich stereochemiczne formy izomeryczne.

Departament Wydawnictw UP RP