KR20020003884A - 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제 - Google Patents

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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제로서 화학식(I)의 화합물, 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는 화학식 -CH=CH-CH=CH-, =CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-의 라디칼이고, 여기에서, 각 수소 원자는 임의로 치환될 수 있고,
Q는 화학식(b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8)의 라디칼을 나타내며; 여기에서,
Alk는 C1-6알칸디일이고;
Y1은 화학식 -NR2- 또는 -CH(NR2R4)-의 2가 라디칼이며;
X1은 NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3),CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4또는 NR4-CH2이고;
X2는 직접 결합, CH2, C(=O), NR4, C1-4알킬-NR4, NR4-C1-4알킬이며;
t는 2, 3, 4 또는 5이고; u는 1, 2, 3, 4 또는 5이며; v는 2 또는 3이고;
여기에서,
Alk 및 라디칼 (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) 및 (b-8)중의 각 수소 원자는 R3에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단 R3가 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시인 경우, R3는 질소 원자에 대해 α위치에서 수소원자를 대체할 수 없고;
G는 치환된 C1-10알칸디일이며; 여기에서 치환체는 산소원자를 통해 부착되고;
R1은 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 아릴이고;
R2는 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, N(R6)2및 또다른 치환체로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 C1-10알킬이며;
R3는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시이고;
R4는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이며;
R5a, R5b, R5c및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
R5a및 R5b, 또는 R5c및 R5d는 함께 화학식 -(CH2)s-(여기에서, s는 4 또는 5이다)의 2가 라디칼을 형성하고;
R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며;
아릴은 임의로 치환된 페닐이고;
Het는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다.
본 발명은 또한 그들의 제조, 그를 함유하는 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

호흡기 신시티움 바이러스 복제 억제제{Respiratory syncytial virus replication inhibitors}
인간 RSV 또는 호흡기 신시티움 바이러스는 소 RSV 바이러스와 함께 파라믹소비리데(Paramyxoviridae)과, 뉴모비리데(pneumoviridae) 아과(subfamily)의 구성원인 거대 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령층의 호흡기관 질병의 스펙트럼에 관련이 있다. 이는 유아기 및 어린이 시절동안 하부 호흡기관 병의 주요 원인이다. 모든 유아의 절반 이상이 한 살에는 RSV를 만나고, 두살에는 거의 모두가 RSV를 마주친다. 어린이에서 감염은 수년동안 지속되는 폐 손상을 일으킬 수 있고, 나중에는 만성 폐 질병(만성 숨헐떡, 천식)에 기여할 수있다. 좀더 나이가 든 어린이 및 성인은 종종 RSV 감염시 (악질의) 흔한 감기를 앓을 수 있다. 노년에는, 감수성이 다시 증가하고, RSV는 다수의 페렴 발발에 관련되어 죽어야하는 심각한 운명을 가져온다.
소정의 서브그룹으로부터의 바이러스에 의한 감염은 이어지는 겨울철에 동일한 서브 그룹으로부터의 RSV 분리물에 의한 추후 감염에 대해 보호하지 않는다.
오늘날, 오직 세개의 약제가 RSV 감염에 대해 사용하기 위하여 인가되었다. 뉴클레오시드 유사체인 리바비린은 입원한 어린이에 있어서 심각한 RSV 감염에 대해 에어로졸 치료를 제공한다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기형성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 고가변성 효율이 그의 사용을 제한한다. 다른 두 약제, RespiGamＲ및 팔리비주마브(palivizumab), 폴리클로날 및 모노클로날 항체 면역자극제가 예방적 방법으로 사용되려고 한다.
안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하려는 다른 시도는 지금까지 모두 실패했다. 불활성화된 백신은 질병에 대해 보호하는 데에 실패했고, 사실 일부 경우에는 추후 감염동안 질병을 증진시켰다. 생명을 감쇄시킨 백신이 제한된 성공과 함 께 시도되어 왔다. 분명히, RSV 복제에 적대하여 효율적이고 비독성이며 투여하기에 쉬운 약제에 대한 필요가 있다.
EP-A-0,005,138, EP-A-0,099,139, EP-A-0,145,037, EP-A-0,144,101, EP-A-0,151,826, EP-A-0,151,824, EP-A-0,232,937, EP-A-0,295,742, EP 0,297,661, EP-A-0,307,014, WO 92 01697에는 항히스타민제, 항알레르기제 또는 세로토닌 길항제로서 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘 치환된 피페리딘 및 피페라진 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘에 관한 것이다. 특히, 이들은 호흡기 신시티움 바이러스의 복제에 억제 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 그들의 제조 및 그들을 함유하는 조성물 및 약제로서 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는 하기 화학식의 2가 라디칼
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-CH=N-CH=CH- (a-3);
-CH=CH-N=CH- (a-4); 또는
-CH=CH-CH=N- (a-5);
(여기에서, 라디칼 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)중의 각 수소 원자는 할로, C1-6알킬, 니트로, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬, 카복실, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 하이드록시C1-6알킬, 또는 하기 화학식의 라디칼
(여기에서, =Z는 =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6알킬, =N-OH 또는 =N-O-C1-6알킬이다)에 의해 임의로 대체될 수 있다)을 나타내고;
Q는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며;
여기에서,
Alk는 C1-6알칸디일이고;
Y1은 화학식 -NR2- 또는 -CH(NR2R4)-의 2가 라디칼이며;
X1은 NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4또는 NR4-CH2이고;
X2는 직접 결합, CH2, C(=O), NR4, C1-4알킬-NR4, NR4-C1-4알킬이며;
t는 2, 3, 4 또는 5이고;
u는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
v는 2 또는 3이고;
여기에서,
Alk 및 라디칼 (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) 및 (b-8)에서 정의된 카보사이클 및 헤테로사이클중의 각 수소 원자는 R3에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단 R3가 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시인 경우, R3는 질소 원자에 대한 α위치에서 수소원자를 대체할 수 없고;
G는 하나이상의 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아릴C1-6알킬티오, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시-(-CH2-CH2-O)n- 또는 아릴C1-6알킬옥시-(CH2-CH2-O)n-에 의해 치환된 C1-10알칸디일이며;
R1은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 아릴이고; 상기 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디니닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴로부터 선택되며; 각 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, 아릴-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-, 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 그이상, 예를들어 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, N(R6)2로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 N(R6)2로 치환되고 아미노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C2-5알칸디일, 피페리디닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로부터 선택된 제2, 제3 또는 제4의 치환체로 임의로 치환된 C1-10알킬이며;
R3는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시이고;
R4는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이며;
R5a, R5b, R5c및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
R5a및 R5b, 또는 R5c및 R5d는 함께 화학식 -(CH2)s-(여기에서, s는 4 또는 5이다)의 2가 라디칼을 형성하고;
R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며;
아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 및 C1-6알킬옥시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다.
본 명세서를 통해 사용된 용어 프로드럭은 약리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 에스테르 및 아미드를 의미하고, 유도체의 생성된 생물학적 변형 생성물은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 활성 약물이다. 일반적으로 프로드럭을 기술한 Goodman 및 Gilmand의 참조문헌(The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8thed. McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15)이 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 명세서에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-3알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-4알킬은 C1-3알킬에 대해 정의된 바와 같은 그룹 및 부틸등과 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C2-4알킬은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-6알킬은 C1-4알킬에 대해 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-9알킬은 C1-6알킬에 대해 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸등과 같은 1 내지 9개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-10알킬은 C1-9알킬에 대해 정의된 그룹 및 데실, 2-메틸노닐등과 같은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다. C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에 대한 총칭이고; C2-5알칸디일은 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,5-펜탄디일등을 정의한다. C2-5알칸디일은 R2의 정의에서 제공된 바와 같이 C1-10알킬에서 치환되고, 이는 탄소원자상에서 치환되어 스피로 부위를 형성하는 것을 의미하고; C1-4알칸디일은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일등을 정의하며; C1-6알칸디일은 C1-4알칸디일 및 5 내지 6개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어 1,5--펜탄디일, 1,6-헥산디일등을 포함하고; C1-10알칸디일은 C1-6알칸디일 및 7 내지 10개의 탄소원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일등을 포함한다.
앞서 본 명세서에서 사용된 바, 용어 (=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위 및 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위 및 상기 용어의 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다. 용어 (=N-OH)는 탄소원자에 부착될 때 하이드록실이민 부위를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-6알킬, 특히 하나이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로서 정의된다. 하나를 초과하는 할로겐 원자가 폴리할로C1-4알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 결합될 때, 이들은 동일하거나 상이하다.
어떤 변수(예를 들어 아릴, R2, R3, R4, R5a, R5b등)가 어떤 구성물에서 1회 초과로 일어날 때, 각 정의는 독립적이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 및 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태는 하나이상의 키랄리티 중심을 함유할 수 있어, 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.
상기에서 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물, 및 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급아민, 금속 복합체 또는 생리학적으로 기능적 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 실질적으로 유리된 즉, 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식(I) 및 그들의 프로드럭, n-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 개개 이성체 형태의 각각을 함유한다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위내에 포함된다. 이하에서 사용되는 바와 같이, 용어 R 또는 S는 본 분야에 숙련된자에게는 잘 알려진 것이다.
화학식(I)의 화합물의 일부 경우, 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 염, 용매화물, 4급 아민, 또는 금속 복합체 및 그들의 제조에서 사용되는 중간체 경우, 절대 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이들 경우, 먼저 분리된 입체이성체 형태는 실제적인 입체화학적 배위에 추가로 언급없이 "A"라고 표시되고, 두 번째는 "B"라고 표시된다. 그러나, 상기 "A" 및 "B" 입체이성체 형태는 에난티오머 관계를 가질 때, 예를들어 그들의 광학적 회전에 의해 명백하게 특징 지워질 수있다. 본 분야에 숙련된자는 예를들어 X-선 회절과 같은 본 분야에 공지된 방법을 이용하여 이러한 화합물의 절대 배위를 결정할 수 있다. "A" 및 "B"가 입체이성체 혼합물인 경우, 이들은 추가로 분리될 수 있으며, 이에 의해, 실제적인 입체화학적 배위를 참고함이 없이 각각의 1차 분획은 분리되어 "A1" 및 "B1"이라고 표기되고, 2차는 "A2" 및 "B2"라고 표기된다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 손쉽게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 유사산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 바 용어 "4급 아민"은 화학식(I)의 화합물이 화학식(I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 금속 결합, 킬레이팅, 복합화 성질을 가질 수 있어,금속 복합체 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 화학식(I)의 화합물의 이러한 금속화 유도체는 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
특별한 그룹의 화합물은 하나이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:
-Q는 화학식 (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) 또는 (b-8)의 라디칼이다;
-X2는 직접 결합, CH2또는 C(=O)이다;
-R2는 수소, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, NHR6로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 NHR6로 치환되고, 아미노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C2-5알칸디일, 피페리디닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로부터 선택된 제2, 제3 또는 제4 치환체로 임의로 치환된 C1-10알킬이다;
-R3는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴C1-6알킬이다;
-R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이다.
또한, 흥미로운 그룹의 화합물은 하나이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물이다:
-a1=a2-a3=a4-는 화학식( a-1) 또는 (a-2)의 라디칼이다;
R1은 할로, C1-6알킬 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 페닐; 또는 아릴C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C(=O)-NR5cR5d, 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리딜이다;
G는 하이드록시, C1-6알킬옥시, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 또는 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-에 의해 치환된 C1-4알칸디일이다;
Q는 v가 2이고, Y1이 -N-R2인 화학식(b-5)의 라디칼이다;
X1은 NH 또는 CH2이다.
R2는 수소, 또는 NHR6(여기에서, R6는 수소 또는 C1-6알킬옥시카보닐이다)에 의해 치환된 C1-10알킬이다.
특별한 화합물은 R2가 NH2에 의해 치환된 C1-10알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 G가 하이드록시, C1-6알킬옥시, HO-(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 또는 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-에 의해 치환된, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일인 화학식(I)의 화합물이다.
또한, 특별한 화합물은 R1이 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, 아릴-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-, 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-로부터 선택된, 바람직하게는 아릴C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C(=O)-NR5aR5b, 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 피리딜, 바람직하게는 2-피리딜인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 임의로 치환된 2-피리딜 부위, 특히 2-피리딜, 6-치환된-2-피리딜 또는 3,6-치환된-2-피리딜 부위인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은
[(A),(S)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)-에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 69);
[(A),(S)]-N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 75);
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 86);
N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-6-클로로-1-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트(화합물 88);
[(A),(R)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트 (화합물 68);
(±)-N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 12);
[(A)(S)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트(화합물 67);
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 83);
[(A),(R)]-N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트(화합물 74);
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-2-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 9);
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 64);
[(B),(S)]N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트(화합물 76);
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-3-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민(화합물 89);
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)(6-페닐-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 85);
(±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐-1-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 82);
그들의 프로드럭, N- 옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태이다.
가장 바람직한 것은
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트(화합물 87);
[(A),(R)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 70);
(±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 10);
그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체 형태이다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 화학식(II-a) 또는 (II-b)의 중간체(여기에서, P는 보호 그룹, 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐, 또는 Chapter 7 of 'Protective Groups in Organic Synthesis' by T Greene and P. Wuyts(John Wiley & Son Inc., 1991)에 언급된 보호 그룹을 나타낸다)를 적절한 염기, 예를 들어 수소화 나트륨의 존재하에서 화학식(III)의 중간체(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹, 에를 들어 할로 원자, 예를 들어 클로로, 브로모이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 반응 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2또는 적어도 하나의 R6치환체는 수소이고, 상기 Q는 H-Q1에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a)에 의해 나타내진다)은 화학식(IV)의 중간체(여기에서, P는 보호 그룹, 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐, 벤질, 또는 Chapter 7 of 'Protective Groups in Organic Synthesis' by T Greene and P. Wuyts(John Wiley & Son Inc., 1991)에 언급된 보호 그룹을 나타낸다)를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
P가 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐을 나타낼 때, 상기 탈보호 반응은 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 물, 알콜, 물-알콜의 혼합물, 메틸렌 클로라이드중에서 적절한 산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산 , 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산 또는 상기 산들의 혼합물의 존재하에서 산 가수분해, 또는 적절한 염기, 예를 들어 수산화 칼륨의 존재하에서 알칼리성 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올등이다. 반응의 속도를 향상시키기 위하여 반응 혼합물을 특히 환류 온도까지 가열하는 것이 유리하다. 다르게는, p가 예를 들어 벤질을 나타낼 때, 탈보호 반응은 반응-불활성 용매중에서 수소 및 적절한 촉매의 존재하에서 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응에서 적절한 촉매는 예를 들어 차콜상의 백금, 차콜상의 팔라듐등이다. 상기 반응을 위한 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등, 에스테르, 예를들어 에틸아세테이트등, 산, 예를 들어 아세트산등이다.
상기 기술된 촉매 수소화 반응은 화학식(IV)의 중간체(여기에서, Q1은 불포화 결합을 포함하고, 상기 Q1은 Q1a(CH=CH)에 의해 나타내진다)(상기 중합체는 화학식(IV-a)에 의해 나타내진다)를 탈보호시키고 환원시켜 화학식(I-a)의 화합물을 제조하는 데에 또한 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, 양 R6치환체는 수소이거나 R2및 R4가 모두 수소이고, 상기 Q는 H2N-Q2에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1)에 의해 나타내진다)은 또한 화학식(V)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 아세트산등중에서 적절한 염기, 예를 들어 히드라진의 존재하에서, 또는 적절한 산, 예를 들어 염산의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식(I-a-1)의 화합물은 또한 화학식(I-a)의 화합물의 제조를 위해 기술된과정에 따라 화학식(VI)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
화학식(I-a) 또는 (I-a-1)의 화합물(여기에서, Q1또는 Q2는 하이드록시 치환체를 포함하고, 상기 Q1또는 Q2는 Q1'(OH) 또는 Q2'(OH)에 의해 나타내진다)(상기 화합물들은 화학식(I-a-2) 또는 (I-a-1-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(I-a)의 화합물을 제조하는데 데에 상기 기술된 바와 같이 화학식(VII) 또는 (VIII)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, 양 R6치환체는 수소이거나 R2및 R4는 수소이고, R6또는 R2및 R4치환체를 수반하는 질소에 인접한 탄소는 적어도하나의 수소를 함유하고, 상기 Q는 H2N-Q3H에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1-2)에 의해 나타내진다)은 적절한 아민화제, 예를 들어 암모니아, 하이드록실아민, 또는 벤질아민의 존재하에서, 및 적절한 환원제, 예를 들어 수소, 및 적절한 촉매의 존재하에서 화학식(IX)의 중간체를 환원적 아민화시켜 수득할 수 있다. 상기 반응에서 적절한 촉매는, 임의로 촉매 포이즌, 예를 들어 티오펜 용액의 존재하의, 예를 들어 차콜상의 백금, 차콜상의 팔라듐, Al2O3상의 로듐이다. 상기 반응에 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q는 -CH2NH2부위를 포함하고, 상기 Q는 H2N-CH2-Q4에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1-3)에 의해 나타내진다)은 화학식(X)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 환원은, 임의로 적절한 촉매, 예를 들어 라니 니켈의 존재하에서, 적절환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소로 수행될 수 있다. 상기 반응에 대한 적절한 용매는 예를 들어 테트라하이드로푸란, 또는 알콜중의 암모니아 용액이다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다. 알콜중의 암모니아 용액중에서 수행되는 상기 환원 반응은 화학식(X-a)의 중간체로부터 출발하여 화학식(I-a-1-3)의 화합물(여기에서, R1은 C1-6알킬옥시c1-6알킬에 의해 치환되고, 상기 R1은 R1'-C1-6알킬옥시C1-6알킬에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-1-3-1)에 의해 나타내진다)을 제조하는 데에 또한 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q는 -CH2-CHOH-CH2-NH2부위를 포함하고, 상기 Q는 H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4'에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식 (I-a-1-3-2)에 의해 나타내진다)은 화학식(XI)의 중간체를 적절한 반응 불활성 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올의 존재하에서 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2또는 하나의 R6치환체는 포르밀이고, 상기 Q는 H-C(=O)-Q1에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-b)에 의해 나타내진다)은 화학식(XII)의 중간체를 포름산, 포름아미드 및 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2는 수소 이외의 것이고, 상기 R2는 R2a에 의해 나타내지고, R4는 수소이며, R2및 R4치환체를 수반하는 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 또한 적어도 하나의 수소 원자를 수반하고, 상기 Q는 R2a-NH-HQ5에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-c)에 의해 나타내진다)은 화학식(XIII)의 중간체를 적절한 환원제, 예를 들어 수소, 및 적절한 촉매, 예를 들어 차콜상의 팔라듐, 차콜상의 백금의 존재하에서 화학식(XIV)의 중간체로 환원적 아민화시켜 제조할 수 있다. 상기 반응에 대한 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
화학식(I-c)의 화합물(여기에서, R2a는 N(R6)2및 하이드록시로 치환된 C1-10알킬을 나타내고, 하이드록시를 수반하는 탄소 원자는 또한 두 개의 수소 원자를 수반하며, 상기 R2a는 [(C1-9알킬)CH2OH]-N(R6)2에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-c-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(XV)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 적절한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 환원시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서 R2또는 하나의 R6치환체가 수소이고, 상기 Q는 H-Q1에 의해 나타내지고, 여기에서, R1은 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 HO(-CH2-CH2-O)n-으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 또는 아릴이고, 상기 치환체는 화학식 A-OH에 의해 나타내지고, 상기 R1은 R1a-(A-OH)w에 의해 나타내지고, w는 1 내지 4 범위의 R1a상의 치환체의 양이다)(상기 화합물은 화학식(I-d)에 의해 나타내진다)은, 임의로 적절한 용매, 예를 들어 알콜의 존재하에서, 화학식(XVI)의 중간체를 적절한 산, 예를 들어 염산등으로 탈보호시켜 제조할 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
다르게는, 하나의 보호 그룹은 또한 R1a의 하나이상의 치환체를 보호할 수 있으며, 상기 보호 그룹은 화학식(XVI-a)에 의해 나타내진 바와 같이 P1으로 나타내진다. R1a의 치환체를 즉, 화학식(XVI)에서와 같이 별개의 보호 그룹으로 또는 화학식(XVI-a)에서와 같이 조합된 보호 그룹으로 보호하는 두가지 방법이 또한 화학식(XVI-b)에 의해 나타내지는 바와 같이 또한 동일한 중간체에서 조합될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q는 화학식(b-2)의 라디칼이다)(상기 화합물은 화학식(I-e)에 의해 나타내진다)은 화학식(XVII)의 중간체를 소듐 시아나이드의 존재하에서 및 반응 불활성 용매, 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올등의 중에서 화학식(XVIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, X2는 C2-4알킬-NR4이고, 상기 Q는 Q6N-CH2-C1-3알킬-NR4에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-p)에 의해 나타내진다)은 화학식(XIX)의 중간체를 이소프로필 티아네이트(IV) 및 적절한 환원제, 예를 들어 NaBH3CN의 존재하 및 적절한 반응 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 및 알콜, 예를 들어 에탄올의 존재하에서 화학식(XX)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(I-p)의 화합물(여기에서, R2는 C1-6알킬카보닐이고, Q는 화학식(b-6)의 라디칼이며, 여기에서 Y1은 NR2이다)(상기 화합물은 화학식(I-p-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(XIX)의 중간체를 화학식(I-p)의 화합물의 제조에 대해 기술된 과정에 따라 화학식(XX-a)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, G는 하이드록시 또는 HO(-CH2CH2O)n-에 의해 치환되고, 상기 G는 G1-OH에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-q)에 의해 나타내진다)은 화학식(XXI)의 중간체(여기에서, P는 적절한 보호 그룹, 예를 들어 벤질을 나타낸다)를 탈보호시켜 제조할 수 있다. 상기 탈보호 반응은 반응 불활성 용매중에서 수소 및 적절한 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응에서 적절한 촉매는 예를 들어 차콜상의 백금, 차콜상의 팔라듐등이다. 상기 반응에 대한 적절한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등, 에스테르, 예를 들어, 에틸아세테이트등, 산, 예를 들어 아세트산등이다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, G는 하이드록시로 치환되고, 하이드록시 치환체를 수반하는 탄소원자는 또한 적어도 하나의 수소를 수반하며, 상기 G는 H-G2-OH로 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-q-1)에 의해 나타내진다)은 화학식(XXII)의 중간체를 환원시켜 또한 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물중에서 적절한 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기술되는 것을 포함하는 본 분야에 공지된 작용기 그룹 변형 반응에 따라 서로로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 화학식(I)의 출발 물질과 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜서 일반적으로 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 t.부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들어 물, 저급 알콜, 예를 들어 에탄올등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, R1은 C1-6알킬옥시카보닐에 의해 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 R1'-C(=O)OC1-6알킬에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-f)에 의해 나타내진다)은 적절한 알콜, 예를 들어'메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올등의 존재하에서 적절한 산, 예를들어 염산등의 존재하에서 화학식(I-g)의 화합물을 에스테르화시켜 제조할 수 있다.'
화학식(I-a)의 화합물은 반응 불활성 용매, 예를 들어 3-메틸-2-부타논, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드중에서, 적절한 염기, 예를 들어 디소듐 카보네이트, 디포타슘 카보네이트, 수산화 나트륨등의 존재하에서, 화학식(XXIII)의 시약(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 할로 원자, 예를 들어 브로모 또는 4-메틸벤젠설포네이트이다)와 반응시켜 화학식(I)의 화합물(여기에서, Q의 정의에서, R2또는 적어도 하나의 R6치환체는 수소이외의 것이고, 상기 R2또는 R6는 Z1에 의해 나타내지고, 상기 Q는 Z1-Q1에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-h)에 의해 나타내진다)로 전환될 수 있다.
화학식(I-h)의 화합물(여기에서, Z1의 정의에서, R2는 N(R6)2로 치환된 CH2-C1-9알킬이다)(상기 화합물은 화학식(I-h-1)에 의해 나타내진다)은 또한 화학식(I-a)의 화합물(여기에서, H-Q1의 정의에서, R2는 수소이고, 상기 H-Q1은 H-Q1b에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-a-3)에 의해 나타내진다)을 적절한 반응 불활성 용매, 알콜중에서 적절한 환원제, 예를 들어 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 화학식(XXIV)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(I-h)의 화합물(여기에서, Z1은 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이고, 상기 Z1은 Z1a에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-h-2)에 의해 나타내진다)은 적절한 용매, 예를 들어 물, 알콜, 물-알콜의 혼합물, 메틸렌 클로라이드중에서 적절한 산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산, 또는 이들 산들의 혼합물중에서 산 가수분해에 의해, 또는 적절한 염기, 예를 들어 수산화칼륨의 존재하에서 알칼리 가수분해에 의해 화학식(I-a)의 화합물로 전환될 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2급 부탄올등이다. 반응 속도를 향상시키기 위하여 승온에서 작업하는 것이 유리하다.
화학식(I-b)의 화합물을 화학식(I-a)의 화합물을 포름산과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, R1은 하이드록시로 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 HO-R1'에 의해 나타내진다)(상기 화합물은 화학식(I-i)에 의해 나타내진다)은 화학식(I-j)의 화합물(여기에서, R1은 C1-6알킬옥시 또는 아릴C1-6알킬옥시에 의해 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬은 Z2에 의해 나타내지고, 상기 R1은 Z2-O-R1'에 의해 나타내진다)을 탈보호시켜 제조할 수 있다. 상기 탈보호는 적절한 탈보호제, 예를 들어 트리브로모보란의 존재하에서 반응 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드중에서 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, R1은 할로(-CH2CH2-O)n으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이다)(상기 화합물은 화학식(I-k)에 의해 나타내진다)은 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 화학식(XXV) 또는 (XXVI)의 적절한 아민과 반응시켜서 화학식(I-1-1) 또는 (I-2-1)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물(R1은 할로로 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클이다)(상기 화합물은 화학식(I-m)에 의해 나타내진다)은 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 차콜상의 팔라듐 및 CaO의 존재하에서 1-부탄티올과 반응시켜서 화학식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물(여기에서, 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 라디칼중의 수소 원자는 니트로에 의해 대체된다)(상기 화합물은 화학식(I-n) 에 의해 나타내진다)은, 임의로 적절한 촉매, 예를 들어 차콜상의 백금의 존재하에서, 및 임의로 적절한 촉매 포이즌, 예를 들어 티오펜 용액의 존재하에서, 적절한 환원제, 예를 들어 수소의 존재하에서 화학식(I-o)의 화합물로 환원시킬 수 있다. 반응은 알콜과 같은 적절한 반응-불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
하기 패러그래프에, 상기 제조에서의 중간체를 제조하기 위한 수개의 방법이 기술되어 있다. 다수의 중간체 및 출발물질은 시판되거나 본 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정 또는 EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4,634,704, US 4,695,569에 기술된 과정과 유사한 반응 과정에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
상기 및 하기 제조에서, 반응 혼합물은 공지된 방법에 따라 후처리되고, 반응 생성물은 분리되고, 필요하다면 추가로 정제될 수 있다.
화학식(III)의 중간체는 화학식(XXVII)의 중간체를 적절한 이탈 그룹, 즉, W1, 도입제, 예를 들어 1-할로-2,5-피롤리딘디온과 디벤조일 퍼옥사이드의 존재하에서, 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라클로로메탄중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXVII)의 중간체(여기에서, R1은 클로로로 치환된 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 Cl-R1'에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(XXVII-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXVIII)(여기에서, (O=)R1bH는 R1'의 카보닐 유도체(여기에서, 카보닐에 인접한 하나의 탄소 또는 질소는 적어도 하나의 수소를 수반한다)로 정의된다)의 중간체를 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜서제조할 수 있다. 화학식(XXVIII)의 중간체는 또한 그들의 호변 이성체 형태로 반응할 수 있다.
화학식(III)의 중간체(여기에서, W1은 클로로이고, 적어도 하나의 수소를 수반하는 탄소원자에 결합되어 있고, 상기 G는 G3H에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(III-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXIX)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌클로라이드중에서 티오닐클로라이드와 반응시켜서 또한 제조할 수 있다.
화학식(XXIX)의 중간체는 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜중에서, 적절한 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드의 존재하에서 화학식(XXX)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식(XXIX)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜중에서 적절한 염기, 예를 들어 수산화 나트륨의 존재하에서 화학식(XXXI)의 중간체(여기에서, P는 적절한 보호 그룹이다)를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXX)의 중간체(여기에서, G3(=O)는 CH(=O)이다)(상기 중간체는 화학식(XXX-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXXII)의 중간체(여기에서, W3는 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 할로 원자, 예를 들어 브로모이다)를 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 그들의 혼합물중에서 N,N-디메틸포름아미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체는 화학식(XXXIII-a) 또는 (XXXIII-b)의 중간체(여기에서, P는 적절한 보호 그룹, 예를 들어 C1-4알킬옥시카보닐을 나타낸다)를 화학식(I)의 화합물의 일반적인 제조에 대해 기술된 반응에 따라 화학식(III)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체는 또한 화학식(XXXIII-a)의 중간체를 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 및 수소화 나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 메탄설포닐 클로라이드와 반응한 화학식(XXXIV)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체는 또한 반응-불활성 용매, 예를 들어 알콜 또는 N,N -디메틸포름아미드중에서, 머큐리 옥사이드 및 황의 존재하에서 화학식(XXXV)의 중간체를 페환 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체(여기에서, Q1은 불포화 결합을 포함하고, 상기 Q1은 Q1a(CH=CH)에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(IV-a)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXXVI)의 중간체를 적절한 염기, 예를 들어 디포타슘 카보네이트의 존재하에서 화학식(III)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체(여기에서, Q1의 정의에서, 화학식(b-1) 내지 (b-8)의 라디칼중의 X1또는 X2부위는 NH를 나타내고, 상기 Q1은 Q1c-NH에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(IV-b)에 의해 나타내진다)는 또한 화학식(XXXVII)의 중간체를 화학식(XXXVIII)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체(여기에서, R1은 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬아미노에 의해 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 R1은 R5aR5bN-R1'(여기에서, R5a및 R5b는 상기된 바와 같이 정의된다)에 의해 나타내진다)(상기 중간체는 화학식(IV-c)에 의해 나타내진다)는 화학식(XXXIX)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어테트라하이드로푸란중에서 적절한 촉매, 예를 들어 팔라듐, 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나틸의 존재하에서 화학식(XL)에 의해 나타내지는 적절한 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(IV)의 중간체(여기에서, R1은 C(=O)-NR5aR5b로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이고, R1은 R5aR5bN-C(=O)-R1'로 표시되며, R5a및 R5b는 상기 기재된 바와 같다)(상기 중간체는 화학식(IV-d)에 의해 나타내진다)는 일산화탄소 대기하에 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 적절한 촉매 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판의 존재에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에서 화학식 (XXXIX)의 중간체를 적절한 아민인 화학식(XL)과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(IV)의 중간체(여기에서, P-Q1은 NR6-P로 치환된 C1-10알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고, 상기 C1-10알킬 또는 C3-7사이클로알킬로 Z3로 표시되며 P-Q1은 P-NR6-Z3-Q1b로 표시된다)(상기 중간체는 화학식(IV-e)에 의해 나타내진다)는 화학식(I-a-3)의 화합물을 화학식(XLI)의 중간체(W4는 p-톨루엔설포네이트와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
R6이 하이드록시C1-6알킬인 화학식(IV-e)의 중간체(상기 중간체는 화학식(IV-e-1)에 의해 나타내진다)는 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 용매중에서 화학식(XLII)의 중간체를 화학식(XLIII)과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(XXXIII-a) 또는 화학식(XXXIII-b)의 중간체는 C1-4알킬 디카보네이트와 같은 적절한 시약 및 임의로 소듐 아세테이트와 같은 적절한 염기의 존재에 메틸렌 클로라이드 또는 알콜, 예로서, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 반응-불활성 용매중에 화학식(XLIV)의 중간체를 C1-4알콕시카보닐과 같은 적절한 보호 그룹으로 보호화하여 제조될 수 있다.
또한, 화학식(XXXIII-a) 또는 화학식(XXXIII-b)의 중간체는 물과 같은 적절한 용매의 존재하에 염산, 브롬산 등 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 산과의 반응에 의해 화학식(XLIV)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(XXXIII-a) 또는 화학식(XXXIII-b)의 중간체(여기에서, Q1의 정의에서, 식(b-1) 내지 식(b-8)의 라디칼에서 X1또는 X2부위는 NH를 나타내고, Q1은 Q1c-NH로 표시된다)인 화학식(XXXIII-a-1) 또는 화학식(XXXIII-b-1)는 화학식(XLV-a) 또는 화학식(XLV-b)의 중간체(W5는 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)를 화학식(XLVI)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(XLV-a) 또는 화학식(XLV-b)의 중간체는 염산과 같은 적절한 산의 존재에 화학식(XLVII-a) 및 화학식(XLVII-b)의 중간체를 H2P(=O)(W5)3과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(XLVII-a) 및 화학식(XLVII-b)의 중간체는 화학식(XLVIII-a) 및 화학식(XLVIII-b)의 중간체를 화학식(IL)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(XXXIII-a)의 중간체는 또한 알콜과 같은 반응-불활성 용매중에서 화학식(XLVIII-a)의 중간체를 P-Q1-C(=NH)-O-CH2-CH3과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(XXXV)의 중간체는 EP 0005318에 기재된 방법에 따라 합성하여, 알코올, 예를 들면 에탄올과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(L)의 중간체를 화학식 P-Q1=C=S와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(L)의 중간체는 수소와 같은 적절한 환원제, 및 라니 니켈과 같은 적절한 촉매의 존재에서 알콜과 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LI)의 중간체를 환원시켜 제조될 수 있다.
화학식(LI)의 중간체는 화학식(LII)의 중간체를 화학식(LIII)의 중간체(여기에서, W6은 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재에 아세토니트릴과 같은 반응 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식(LII)의 중간체는 알콜, 예로서 에탄올과 적절한 용매의 존재에 화학식(LIV)의 중간체를 염산과 같은 적절한 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(LIV)의 중간체는 화학식(III)의 중간체를 NaN[C(=O)H]2와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(LI)의 중간체는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(LIII)의 중간체를 화학식(LV)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다(J. Org. Chem., 25, p1138, 1960).
화학식(XXXVI)의 중간체는 화학식(LVI)의 중간체를 황산과 같은 적절한 산으로 탈수소화하여 제조될 수 있다.
화학식(LVI)의 중간체(여기에서, Q1a'로 표시되는 Q1a의 정의에서, X1또는 X2부위는 CH2이다)(상기 중간체는 화학식(LVI-a로 나타내진다)는 N,N-디이소프로필아민 및 부틸 리튬의 존재에 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에서 식(LVII)의 카보닐 부위를 화학식(LVIII)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(IV)의 중간체(여기에서, G는 C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬옥시, HO(-CH2CH2O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2CH2O)n-, 또는 아릴C1-6알킬옥시(-CH2CH2O)n-로 치환된 C1-10알칸디일이고, 치환체 그룹은 O-Z4로 표시되며, G는 Z4-O-G1로 표시된다)(상기 치환체는 화학식(IV-f)로 나타내진다)는 임의로 p-톨루엔설폰산 등과 같은 적절한 산, 및 임의로 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(XXXIII-a)의 중간체를 화학식(LIX)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 속도를 증가시키기 위하여, 반응을 승온된 온도에서 수행할 수 있다.
화학식(LIX)의 중간체는 4-메틸벤젠설폰산과 같은 산의 존재에 알콜, 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LX)의 중간체를 화학식(LXI) 또는 (LXII)의 시약과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(LX)의 중간체는 메틸 클로라이드와 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LXIII)의 중간체를 MnO2와 같은 적절한 산화제로 산화시켜 제조될 수 있다.
화학식(IV-f)의 중간체는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(IV)의 중간체(여기에서, G는 하이드록시로 치환된 C1-10알칸디일이고, G는 G1-OH로 표시된다)인 화학식(IV-g)를 화학식(LXIV)의 중간체(W7은 할로 원자, 예를 들면, 요오도와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(IV-g)의 중간체(여기에서, 하이드록시를 포함하는 G1의 탄소 원자는 또한 수소 원자를 포함하고, G1-OH는 H-G2-OH로 표시된다)(상기 중간체는 화학식(IV-g-1)로 나타내진다)는 소듐 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제의 존재에 알콜, 테트라하이드로푸란 또는 그의 혼합물과 같은 반응 불활성 용매중에 화학식(LXV)의 중간체를 환원시켜 제조될 수 있다. 또한 화학식(LXV)의 중간체를 우선 예를 들면 염산 등과 같은 적절한 산의 존재에서 탈보호화하여 화학식(LXVI)의 중간체를 제조한 후 환원에 의해 Q가 H-Q1인 화학식(I-q-1)의 화합물인 화학식(I-q-1-1)을 제조할 수 있다.
G가 하이드록시로 치환된 에틸인 화학식(IV)의 중간체인 화학식(IV-g-2)는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(XXXIII-a)의 중간체를 화학식(LXVII)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(IV-g-2)의 중간체의 서브그룹인 화학식(IV-g-2-1)은 또한 1,3-디사이클로카보디이미드의 존재에 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(LXVIII)의 중간체를 화학식(LXIX)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(LXV)의 중간체는 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(XXXIII-a)의 중간체를 화학식(LXX)의 중간체(여기에서, W8는 할로 원자, 예를 들면, 브로모와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(V)의 중간체는 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재에 화학식(LXXI)의 중간체를 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(V)의 중간체는 또한 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(LXXII)의 중간체를 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(LXXII)의 중간체는 N,N-디에틸-에탄아민과 같은 적절한 염기, 및 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(LXXI)의 중간체를 화학식(LXXIII)의 중간체(여기에서, W9는 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(V)의 중간체(여기에서, Q2의 정의에서, R2는 C1-10알킬이고, Q2는 C1-10알킬-Q1b로 표시된다)인 화학식(V-a)는 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기, 및 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재에서 화학식(I-a-3)의 화합물을 화학식(LXXIV)의 중간체(W10은 할로 원자, 예를 들면, 클로로와 같은 적절한 이탈 그룹이다)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(LXXI)의 중간체(여기에서, Q2의 정의에서, 하이드록시를 포함하는 탄소 원자는 또한 두개의 수소 원자를 포함하고, HO-Q2는 HO-CH2-Q2'로 표시된다)(상기 중간체는 화학식(LXXI-a)로 나타내진다)는 수소화알루미늄리튬과 같은 적절한 환원제의 존재에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 반응 불활성 용매중에 화학식(LXXV)의 중간체를 환원시켜 제조될 수 있다.
화학식(LXXI)의 중간체(여기에서, Q2의 정의에서, 하이드록시를 포함하는 탄소 원자는 또한 적어도 하나의 수소 원자를 포함하고, HO-Q2는 HO-Q3H 표시된다)(상기 중간체는 화학식(LXXI-b)로 나타내진다)는 알콜과 같은 반응 불활성 용매중에서 화학식(IX)의 중간체를 소듐 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 환원시켜 제조될 수 있다.
화학식 (VI)의 중간체(여기서, Q2의 정의에서, R2는 N(P)2로 치환된 C1-10알킬)이고, R2치환체를 운반하는 질소 원자에 근접한 탄소 원자는 적어도 하나의 수소 원자를 운반하고, 상기 Q2는 (P)2-N-C1-10알킬-NH-Q2aH를 나타내며, 상기 중간체는 일반식 (VI-a)를 나타낸다)는 수소와 같은 적절한 환원제 및 차콜상 팔라듐, 차콜상 백금 등과 같은 적절한 촉매의 존재하에, 임의로 티오펜 용액과 같은 적절한 촉매 포이즌의 존재하에 화학식 (LXXVII)으로 화학식 (LXXVI)의 중간체를 환원적 아민화에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응의 적절한 용매는 알콜과 같은 반응-불활성 용매이다.
화학식 (LXXVI)의 중간체는 예컨대 물과 같은 적절한 용매내에서 염산 등과 같은 적절한 산의 존재하에 화학식 (LXXVIII)의 중간체를 탈보호화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (IX)의 중간체는 염산 등과 같은 적절한 산의 존재하에 화학식 (LXXIX)의 중간체를 탈보호화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (LXXIX)의 중간체는 예컨대 아세토니트릴과 같은 적절한 반응-불활성 용매내에서, 예컨대 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식 (LXXX)의 중간체를 화학식 (III)의 중간체와 반응하여 제조할 수 있다.
화학식 (LXXX)의 중간체(여기서, Q3의 정의에서, 화학식 (b-1) 내지 (b-8)의라디칼의 X1또는 X2부분은 NH를 나타내고, 상기 Q3은 Q3'-NH에 의해 나타나며, 상기 중간체들은 화학식 (LXXX-a)에 의해 나타난다)는 예컨대 알콜과 같은 적절한 반응-불활성 용매내에서 머큐리 옥사이드 및 황의 존재하에 화학식 (LXXXI)의 중간체를 페환시켜 제조할 수 있다.
화학식 (LXXXI)의 중간체는 수소와 같은 적절한 환원제의 존재하에, 예컨대 알콜내의 암모니아의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서 차콜상 팔라듐, 차콜상 백금등과 같은 적절한 촉매의 존재하에, 화학식 (LXXXII)의 중간체를 환원시켜 제조할 수 있다. 적절한 알콜은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올등이다.
화학식 (LXXXII)의 중간체는 예컨대 에탄올과 같은 적절한 반응-불활성 용매내에서 화학식 (LXXXIII)의 중간체를 화학식 (LXXXIV)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (IX)의 중간체(여기서, Q3의 정의에서, R2는 C1-10알킬을 포함하고, 상기 Q3은 C1-10알킬-Q1b에 의해 나타나고, 상기 중간체는 화학식 (IX-a)에 의해 나타난다)는 예컨대, 디포타슘 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재하에, 화학식 (LXXXV)(여기서, (O=)C1-10알킬은 C1-10알킬의 카보닐 유도체로 나타나고, 여기서, W11는 예컨대 할로 원자(예, 브로모)와 같은 적절한 이탈그룹이다)의 시약과 화학식 (I-a-3)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 중간체(여기서, Q4는 C1-9알킬을 포함하고, 상기 Q4는 C1-9알킬-Q1b에 의해 나타나고, 상기 중간체는 화학식 (X-a)에 의해 나타난다)는 예컨대, 3-메틸-2-부타논과 같은 반응-불활성 용매에서, 예컨대, 디포타슘 카보네이트, 소듐 바이카보네이트 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식 (LXXXVI)(여기서, W12는 예컨대 할로 원자(예, 클로로)와 같은 적절한 이탈그룹이다)의 시약과 화학식 (I-a-3)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 중간체(여기서, NC-Q4는 NC-(C1-9알킬)(R4)N-C(=O)-Alk-X1를 나타내고, 상기 중간체는 화학식 (X-b)에 의해 나타난다)는 디-1H-이미다졸-2-일-메타논, N,N-디에틸-에탄아민과 같은 적절한 염기, 및 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매의 존재하에 화학식 (LXXXVII)의 중간체를 화학식 (LXXXVIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (XI)의 중간체(여기서, Q4는 Q1b를 나타내고, 상기 중간체는 화학식 (XI-a)에 의해 나타난다)는 디소듐 카보네이트와 같은 적절한 염기의 존재하에, 3-메틸-2-부타논과 같은 적절한 용매의 존재하에, 화학식 (I-a-3)의 화합물을 화학식 (LXXXIX)의 중간체(여기에서, W13은 적절한 이탈 그룹, 예를 들어 클로로와 같은 할로 원자이다)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (XIX)의 중간체는 화학식 (XC)의 중간체를 염산과 같은 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 순수 입체화학적 이성질체는 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다. 디아스테레오머는 예컨대, 역류 분배(counter-current distribution), 액체 크로마토그라피 등과 같은 선택적 결정화, 크로마토그라피 기술과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다.
본 명세서의 기술된 방법으로 제조된 화학식 (I)의 화합물들은 다른 하기 공지의 분별 방법으로부터 분리할 수 있는 에난티오머의 일반적인 라세믹 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인, 화학식 (I)의 라세믹 화합물은 각각의 적절한 키랄 산, 키랄 염기와 반응함에 의해 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 예컨대, 선택적 또는 분별 결정화로 계속하여 분리하고, 에난티오머는 알칼리 또는 산에 의해 유리시킬 수 있다. 화학식 (I)의화합물의 에난티오머 형태의 선택할 수 있는 분리 방법은 액체 크로마토그라피, 특히 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그라피를 포함한다. 상기 순수 입체화학적인 이성질체는 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 상응하는 적절한 출발물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 또한 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특이적 입체이성질체가 필요하다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 방법은 에난티어머적으로 순수한 출발 물질을 바람직하게 이용할 수 있다.
화학식 (I)은 항바이러스 특성을 나타낸다. 상기 화합물 및 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염은 오르토(ortho-) 및 파라믹소바이러스(paramyxovirus), 특히 인간 및 소의 호흡기 신시티움 바이러스에 의한 감염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관내 항바이러스 활성을 본 명세서의 실험예에서 기재된 테스트에 의해 시험하였고, 바이러스 생성 감소 분석(virus yield reduction assay)에 의해 또한 증명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 Wyde 등(Antiviral Research (1998), 38, 31∼42). 에 기술된 코튼 래트(cotton rat)를 사용한 시험 모델에서 증명될 수 있다.
항바이러스 특성, 특히 항-RSV 특성 때문에, 화학식 (I), 또는 이들의 어떤 하부그룹, 이들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가 염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염된 객체의 치료에 유용하고, 상기 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기신시티움 바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 어떤 하부그룹은 따라서 약제로 사용될 수 있다. 약제로서의 사용 또는 치료방법은 바이러스가 감염된 대상 또는 바이러스 감염에 감수성 있는 대상에, 바이러스 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 증상과 싸우기 위해 유효한 양의 전신 투여를 포함한다.
본 발명은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 화합물 또는 그의 하부그룹의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 하부 그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의의 부가적 염 형태 또는 금속 복합체로서의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단위 투여형이 바람직하다. 예컨대, 경구 용량 형태로 상기 조성물을 제조하는데는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어떤 약제학적 매체, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 투여형으로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균 물을 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조될 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 유의성있게 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어떤 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 혼합된다.
본 발명의 화합물들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 전달을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
이와같이, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 입을 통해서 흡입 또는 살포에 의해 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 투여량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.
손쉬운 투여를 위한 단위 투여형 및 투여량의 균일화를 위해 상술한 약제학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 단위 투여형은 단일 투여량으로 적합한 완전히 분리된 단위를 말하여, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련된, 목적하는 치료효과를 나타내기 위해 계산된 활성 성분의 예정된 양을 포함한다. 이같은 단위 투여형의 예는 정제(다층정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 좌제, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액 등과 이들의 복합체이다.
일반적으로, 항바이러스적으로 효과적인 1일 용량은 0.01mg/kg 체중∼500mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1mg/kg 체중∼50mg/kg 체중일 수 있다. 필요한 용량을 하루동안 적절한 간격으로 2, 3, 4 또는 그 이상의 하부-용량으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 하부-용량은 예컨대, 단위 투여형당 1∼1000mg, 특히 5∼200mg의 활성성분을 포함하는 단위 투여형으로서 제제화할 수 있다.
투여의 정확한 용량과 횟수는 특히 사용된 화학식 (I)의 화합물, 특히 치료할 상태, 치료할 상태의 심각성, 나이, 체중, 성별, 질환의 정도, 특정 환자의 일반적 신체적 조건뿐만 아니라 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제에 의하며, 이것은 본 발명의 당업자에게 주지이다. 또한 상기 효과적인 1일 용량은 치료할 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물의 의사의 처방의 평가에 의해 감량하거나 증량할 수 있다. 상기에 언급한 효과적인 1일 용량 범위는 따라서 가이드라인이다.
또한 다른 항바이러스제와 화학식 (I)의 화합물의 복합물을 약제로서 사용할 수 있다. 이와같이, 본 발명은 또한 항바이러스 치료에 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 제품에 관한 것이다. 다른 약물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로 혼합할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 베타-인터페론 또는 알파-종양괴사 인자와 배합할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a) K2CO3(0.129 몰)를 아세토니트릴(150 ml)중의에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-피페리딘카복실레이트(0.0347 몰) 및 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논(0.064 몰)의 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 8시간동안 교반 및 환류시키고, 냉각시키고, H2O에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 이 분획의 일부분(3 g)을 2-프로파논 및 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 2g의 에틸 4-[[1-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 1)를 수득하였다.
b) HCl 12N(100 ml)중의 중간체(1)(0.015 몰)의 혼합물을 12시간동안 교반 및 환류시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 에틸아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고, H2O 및 에틸아세테이트로 세척하며 건조시켰다. 잔류물(5.5 g)을 에틸아세이트로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 4.8 g의 1-(4-클로로페닐)-2-[2-(4-피페리디닐아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-일]에타논 디하이드레이트(80%)(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A2
a) NaBH4(0.034 몰)을 테트라하이드로푸란(250 ml) 및 메탄올(250 ml)중의 (±)-1,1-디메틸 에틸 4-[[1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(0.034 몰)의 혼합물에 5℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 교반하고, 이어서 H2O로 냉각 가수분해하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O중에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜, 11.3 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(76%)(중간체 3)을 수득하였다.
b) 테트라하이드로푸란(50 ml)중의 중간체(3)(0.0183 몰)의 혼합물을 N2흐름하에서 0℃로 냉각시켰다. NaH 80%(0.0366 몰)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고, 이어서 실온에서 30분동안 교반하고 다시 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(50 ml)중의 CH3Cl(0.0183 몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이어서 냉각시키며, 가수분해시켜 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모아 용매를 증발시켜 5 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-(2-메톡시-2-페닐에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 4)를 수득하였다.
실시예 A3
a) NaOCH3(0.2 몰)을 메탄올(389 ml)중의 N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸 -2-아민 디하이드로브로마이드(0.1 몰)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 2시간동안 교반하였다. 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트(0.1 몰)을 얼음조에서 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물/디이소프로필 에테르에 현탁시켰다. 잔류물을 여과하고, 물/디이소프로필 에테르로 세척하며, 건조시켰다. 잔류물을 CH3OH중에서 비등시켜 17.46 g의 1,1-디메틸에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-피페리딘카복실레이트(55.2%)(중간체 5)를 수득하였다.
b) CH2Cl2(100 ml)중의 3-(벤질옥시)-6-메틸-2-피리딘메탄올(0.0314 몰) 및 MnO2(29.52 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 유리 필터상의 실리카 겔(용리제:CH2Cl2100%)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜,6.71 g의 6-메틸-3-(페닐-메톡시)-2-피리딘카복스알데히드(94%)(중간체 6)을 수득하였다.
c) 톨루엔(200 ml)중의 4-메틸벤젠설폰산(0.5 g) 존재하의 중간체(6)(0.0385 몰) 및 트리에틸오르토포르미에이트의 혼합물을 6시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O, Na2CO3및 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켜, 9.6 g의 2-(디에톡시메틸)-6-메틸-3-(페닐메톡시)피리딘(83%)(중간체 7)을 수득하였다.
d) 중간체(7)(0.03185 몰) 및 중간체(5)(0.03185 몰)를 150℃로 가열시키고 유리 필터상의 실리카 겔(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)상에서 건조시켰다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 10.25 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-[에톡시[6-메틸-3-(페닐메톡시)-2-피리디닐]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(56%)(중간체 8)를 수득하였다.
e) 톨루엔(700 ml)중의 2-(디에톡시메틸)-6-브로모-피리딘(0.03 몰), 중간체 5(0.03 몰) 및 4-메틸벤젠설폰산(2 g)의 혼합물을 물 분리기를 사용하여 20시간동안 교반하고 환류시켰다. 4-메틸벤젠설폰산을 첨가하고, 혼합물을 48시간동안 교반 및 환류시켰다. 4-메틸벤젠설폰산을 다시 첨가하고, 혼합물을 또다시 48시간동안 교반 및 환류시켰다. 4-메틸벤젠설폰산을 다시 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 교반 및 환류시키고, 냉각시키며, 묽은 NaOH 용액으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/C2H5OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.4 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-[(6-브로모-2-피리디닐]에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(9%)(중간체 33)를 수득하였다.
실시예 A4
a) 메탄올(150 ml)중의 2,3-피리딘디아민(0.05 몰) 및 에틸 4-(2-에톡시-2-이미노에틸)-1-피페리딘카복실레이트 모노하이드로클로라이드(0.05 몰)의 혼합물을 3일 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 K2CO310%로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 7.6 g의 에틸 4-[(1H- 이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘카복실레이트(52%)(중간체 9)를 수득하였다.
b) NaH(0.028 몰)을 N,N-디메틸포름아미드(75 ml)중의 중간체(9)(0.023 몰)의 혼합물에 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 2-브로모-1-페닐에타논(0.028 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 4.7 g의 에틸 4-[[1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]-1-피페리딘-카복실레이트(50.5%)(중간체 10)을 수득하였다.
c) NaBH4(0.0137 몰)를 메탄올(100 ml)중의 중간체(10)(0.0137 몰)의 혼합물에 N2흐름하에서 5℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 H2O로 수소화시키고, 에틸아세이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켜 5.6 g의 (±)-에틸 4-[[1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸-1-피페리딘카복실레이트(중간체 11)을 수득하였다.
실시예 A5
아세토니트릴(8 ml)중의 (±)-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(0.00205 몰), 1-클로로-2-프로파논(0.00308 몰) 및 K2CO3(0.0041 몰)의 혼합물을 8시간동안 교반 및 환류시켰다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.67 g의 (±)-1-[4-[[1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-2-프로파논(77%)(중간체 12)을 수득하였다.
실시예 A6
4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(0.2222 몰)를 피리딘(65 ml)중의 1,1-디메틸에틸 [1-(하이드록시메틸 [1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필]카바모에이트(0.202 몰)의 혼합물에 10℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간동안 교반하였다. H2O(75 ml)를 10℃에서 첨가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켜 49 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[[[(4-메틸페닐)-설포닐]옥시]메틸]-2-메틸프로필]카바메이트(68%)(중간체 13)를 수득하였다.
실시예 A7
a) 테트라하이드로푸란(200 ml)중의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-[(6-브로모-2-피리디닐]에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(0.00189 몰)(중간체 33), Pd(0.026 g), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나프틸(0.046 g) 및 NH(CH3)2가스(10 g)의 혼합물을 오토클레이브에서 CO의 압력하에서(30 atm) 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카 겔(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.8 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-[[6-(디메틸아미노)-2-피리디닐]에톡시메틸]-1-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(86%)(중간체 14)를 수득하였다.
b) 암모니아(liq., 10 atm) 및 CO (가스, 30 atm)하의 테트라하이드로푸란 (100 ml)중의 중간체 33(0.0032 몰), Pd(OAc)2(0.030 g) 및 1,3-프로판디일비스[디페닐포스핀](0.110 g)의 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카 겔(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.15 g의 중간체 41을 수득하였다.
실시예 A8
톨루엔(200 ml)중의 α-[[(3-아미노-2-피리디닐)아미노]메틸]벤젠메탄올(0.043 몰) 및 에틸 4-이소티오시아나토-1-피페리딘카복실레이트(0.047 몰)의 혼합물을 30분 동안 교반 및 환류시켰다. N,N'-메탄테트라일-비스사이클로헥산아민(0.065 몰)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.5 g)의 부분을 디이소프로필에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 1.35g의 (±)-에틸 4-[[1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-1-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 15)를 수득하였다.
실시예 A9
N2흐름하에서의 반응. NaH 60%(0.02 몰)를 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)중의 1,1-디메틸 에틸 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)-1-피페리딘카복실레이트(0.02 몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 소량의 N,N-디메틸포름아미드중의 6-(에폭시에틸)-2-피콜린(0.02 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH 95/5 및 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 3.5 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-[2-하이드록시-2-(6-메틸-2-피리디닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 16)을 수득하였다.
표 1, 2 및 3은 상기 실시예들중의 하나에 유사하게 제조한 중간체를 열거한다.
표 1
표 2
표 3
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
HCl 3N(80 ml) 및 2-프로판올(10 ml)중의 중간체(4)(0.0102 몰)의 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 만들고, 얼음에 부었다. CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 K2CO3고체로 염기성화시키고, 실온에서 1시간동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하며, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 및 CH3OH로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 2.9g의 (±)-1-(2-메톡시-2-페닐에틸)-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(81%)(화합물 1)를 수득하였다.
실시예 B2
2-프로판올(200 ml)중의 중간체(11)(0.0139 몰) 및 KOH(0.1 몰)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄디오산으로 에탄디오산 염(1:2)으로 전환시켰다. 혼합물을 2-프로파논으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 3.9g의 (±)-α-페닐-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-에탄올 에탄디오에이트(1:2)(화합물 2)를 수득하였다.
실시예 B3
a) 트리프루오로아세트 산(20 ml) 및 CH2Cl2(50 ml)중의 중간체(8)(0.00175 몰)의 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 빙수에 부으며, NaOH 용액으로 알카리화 시켰다. CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카 겔(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH390/10)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:3)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.48 g의 (±)-1-[에톡시[6-메틸-(3-페닐메톡시)-2-피리디닐]메틸-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트 2-프로판올레이트(1:1)(화합물 3)를 수득하였다.
b) 2-프로판올(30 ml) 및 HBr/CH3COOH(2 ml)중의 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[[1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(0.0026 몰)의 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시키고, 이어서 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 H2O 및 CH2Cl2에 용해시켰다. 혼합물을 NaOH 용액으로 알칼리화시켰다. 유기층을 분리하고, H2O로 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/NH390/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르에 현탁시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켰다. 이 분획을 소량의 CH3CN으로부터 재결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.22 g의 (±)-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-N-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(19.6%)(화합물 4)을 수득하였다.
실시예 B4
메탄올(150 ml)중의 (±)-1-[에톡시(2-피리디닐)메틸]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(0.011 몰)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C 10%(2 g)으로 4일동안 수소화시켰다. H2(1 당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1.5 g의 (±)-1-[에톡시-(2-피리디닐)메틸]-N-(4-피페리디닐)-2-벤즈이미다졸-2-아닌(39%)(화합물 5)을 수득하였다.
실시예 B5
NaBH4(0.0078 몰)를 테트라하이드로푸란(50 ml) 및 메탄올(50 ml)중의 중간체(2)(0.0078 몰)의 혼합물에 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 N2흐름하에서 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(3 ml)로 차게하여 가수분해시키고 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하며, 건조시켰다.
잔류물(3 g)을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 2.9 g의 (±)-α-(4-클로로페닐)-2-(4-피페리디닐아미노)-1H-벤즈이미다졸-1-에탄올(100%)(화합물 6)을 수득하였다.
실시예 B6
2-부탄논(100 ml)중의 화합물(4)(0.0035 몰), 1,1-디메틸에틸 (2-브로모메틸)-카바모에이트(0.005 몰) 및 Na2CO3(0.01 몰)의 혼합물을 20 시간 동안 교반 및 환류시켰다. H2O를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1.3 g의 (±)-1,1-디메틸에틸[2-[4-[[1-[(6-브로모-2-피리디닐) 에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-에틸]카바메이트(화합물 7)를 수득하였다.
실시예 B7
아세토니트릴(20 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(4 ml)중의 화합물(4)(0.00348 몰), 중간체(13)(0.00348 몰) 및 K2CO3(0.01392 몰)의 혼합물을 60℃에서 4시간동안교반하고(중간체 (13)의 1 당량을 매시간 마다 첨가하였다), 이어서 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 H2O로 세척하고, 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.1)에 의해 정제하였다. 두 개의 순수 분획을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜, 1 g의 (±)-1,1-디메틸에틸 [1-[[4-[[1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]메틸]-2-메틸프로필]카바메이트(47%)(화합물 8)를 수득하였다.
실시예 B8
프로판올(30 ml) 및 HBr/아세트산(2 ml)중의 화합물(7)(0.0026 몰)의 혼합물을 90분 동안 교반 및 환류시키고, 이어서 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2및 H2O에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 이 분획을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)에 의해 다시 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.23 g의 (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 9)을 수득하였다.
실시예 B9
2-프로판올/HCl(1 ml) 및 2-프로판올(10 ml)중의 화합물(8)의 혼합물을 1시간동안 교반 및 환류시키고, 이어서 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 K2CO310% 및 H2O로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.23 g의 (±)-N-[(1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)-에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(27%)(화합물 10)을 수득하였다.
실시예 B10
2급-부탄올(25 ml)중의 (±)-1,1-디메틸에틸 [2-[4-[[1-[에톡시[6-메틸-3-(페닐메톡시)-2-피리디닐]메틸]-1-H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]에틸]카바메이트(0.0016 몰) 및 KOH(1 g)의 혼합물을 6시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리 필터상의 실리카 겔(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 내지 90/10)상에서 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:3)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.5 g의 (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[에톡시[6-메틸-3-(페닐메톡시)-2-피리디닐]-메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 디하이드레이트(화합물 11)을 수득하였다.
실시예 B11
메탄올(7 ml)중의 중간체(12)(0.0016 몰) 및 벤젠메탄아민(0.0048 몰) 의 혼합물을 촉매로서 Pd/C(0.07 g)으로 40℃에서 5바 압력에서 8시간동안 수소화시켰다. H2(1당량)를 흡수후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, CH3OH 및 CH2Cl2로 세척하며, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.7)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 0.4 g의 (±)-N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(59%)(화합물 12)을 수득하였다.
실시예 B12
메탄올(150 ml)중의 (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-메틸-2-피리디닐)[2-(페닐메톡시)에톡시]메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(0.003 몰)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C 10% (0.5 g)과 함께 실온에서 교반하였다. H2( 1당량)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.23 g의 (±)-2-[[2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일](6-메틸-2-피리디닐)메톡시]에탄올 모노하이드레이트(18%)(화합물 13)를 수득하였다.
실시예 B13
NH3/CH3OH(200 ml)중의 (±)-1-[4-[[1-(2-에톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]아미노]-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부타논(0.0032 몰)의 혼합물을 티오펜 용액(2 ml)의 존재하에서 촉매로서 Rh/Al2O35%(1 g)으로 20℃에서 3일 동안 수소화시켰다. H2( 1당량)을 흡수후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH4OH) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 0.58 g의 (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 14)을 수득하였다.
표 4 내지 8은 상기 실시에들중 하나에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물을 열거한다.
표 4
표 5
표 6
표 7
표 8
C. 약리학적 실시예
실시예 C1 : 호흡기 신시티움 바이러스(Respiratory Syncytial Virus)에 대한 활성의 시험관내 스크리닝
시험 화합물에 의해 얻어진 바이러스에 의해 발생되는 세포병리학에 대한 퍼센트 보호(항바이러스 활성 또는 IC50) 및 그들의 세포독성(CC50)을 용량-의존적 커브에 의해 계산하였다. 항바이러스 효과의 선택성은 CC50(세포의 50%에 대한 세포독성 용량)을 IC50(세포의 50%에 대한 항바이러스 활성)으로 나누어서 계산된, 선택성 지수(selectivity index: SI)로 나타난다.
시험 화합물의 IC50및 CC50을 결정을 위해 자동화 테트라졸륨-기초 칼로리메타 분석(automated tetrazolium-based colorimetric assay)을 사용하였다. 평면-바닥, 96-웰 플라스틱 마이트로티터 트레이를 180㎕의 Eagle's Basal 배지로 채우고, 5% FCS(FLU에 대해 0%)와 20mM Hepes 버퍼로 보충하였다. 계속해서, 화합물의 스톡 용액(7.8×최종 시험 농도)을 바이러스-감염 세포 및 모의-감염(mock-infected) 세포에 대한 효과를 동시에 평가하기 위해 3배 웰의 시리즈에 45㎕ 부피로 첨가하였다. 5개의 5배 희석물을 로봇 시스템을 사용하여 마이크로티터 트레이에서 직접 만들었다. 비처리 바이러스 대조군, HeLa 세포 대조군을 각각의 시험에 포함시켰다. 호흡기 신시티움 바이러스의 약 100 TCID50을 50㎕의 부피로 3줄중 2줄에 첨가하였다. 같은 부피의 배지를 항바이러스 활성을 측정하기위해 사용한 것과 같은 농도로 화합물의 세포독성을 측정하기 위해 3번째 줄에 첨가하였다. 배양 2시간 후에, HeLa 세포의 현탁액(4×105세포/ml)을 50㎕의 부피로 모든 웰에 첨가하였다. 배양액은 5% CO2분위기, 37℃에서 배양하였다. 감염하고 7일후, 세포독성 및 항바이러스 활성을 스펙트로포토메트리로 측정하였다. 마이트로티터 트레이의 각각의 웰에 대해, MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 용액 25㎕를 첨가하였다. 트레이를 37℃에서 2시간동안 더 배양하고, 각각의 컵으로부터 배지를 제거하였다. 포마잔(formazan) 결정의 용해를 100㎕의 2-프로판올을 첨가하여 달성하였다. 트레이를 10분동안 플레이트 세이커상에 위치시킨 후, 포마잔 결정의 완벽한 용해를 얻었다. 마지막으로, 흡수도(absorbance)를 2개의 파장(540nm 및 690nm)에서 8채널의 컴퓨터-조절 포토미터(Multiskan MCC, Flow Laboratory)로 판독하였다. 비특이적(non-specific) 흡수의 효과를 제거하기 위해, 690nm에서 측정된 흡수도는 540nm에서의 흡수도로부터 자동적으로 뺏다.
특정 IC50, CC50및 SI 값을 하기의 표 9에 나타냈다.
표 9

Claims (17)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 또는 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는 하기 화학식의 2가 라디칼
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);
    -CH=N-CH=CH- (a-3);
    -CH=CH-N=CH- (a-4); 또는
    -CH=CH-CH=N- (a-5);
    (여기에서, 라디칼 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 및 (a-5)중의 각 수소 원자는 할로, C1-6알킬, 니트로, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 폴리할로C1-6알킬, 카복실, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)-아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐,하이드록시C1-6알킬, 또는 하기 화학식의 라디칼
    (여기에서, =Z는 =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-C1-6알킬, =N-OH 또는 =N-O-C1-6알킬이다)에 의해 임의로 대체될 수 있다)을 나타내고;
    Q는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며;
    여기에서,
    Alk는 C1-6알칸디일이고;
    Y1은 화학식 -NR2- 또는 -CH(NR2R4)-의 2가 라디칼이며;
    X1은 NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4또는 NR4-CH2이고;
    X2는 직접 결합, CH2, C(=O), NR4, C1-4알킬-NR4, NR4-C1-4알킬이며;
    t는 2, 3, 4 또는 5이고;
    u는 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    v는 2 또는 3이고;
    여기에서,
    Alk 및 라디칼 (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) 및 (b-8)에서 정의된 카보사이클 및 헤테로사이클중의 각 수소 원자는 R3에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단 R3가 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시인 경우, R3는 질소 원자에 대한 α위치에서 수소원자를 대체할 수 없고;
    G는 하나이상의 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아릴C1-6알킬티오, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시-(CH2-CH2-O)n- 또는 아릴C1-6알킬옥시-(CH2-CH2-O)n-에 의해 치환된 C1-10알칸디일이며;
    R1은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 아릴이고; 상기 헤테로사이클은 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디니닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴로부터 선택되며; 각 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR5c-, 아릴-SO2-NR5c-, C1-6알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-, 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-로부터 선택된 1개 또는 가능한 경우 그이상, 예를들어 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2는 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, Het카보닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, N(R6)2로 치환된 C3-7사이클로알킬, 또는 N(R6)2로 치환되고 아미노, 하이드록시, C3-7사이클로알킬, C2-5알칸디일, 피페리디닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로부터 선택된 제2, 제3 또는 제4의 치환체로 임의로 치환된 C1-10알킬이며;
    R3는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아릴C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬옥시이고;
    R4는 수소, C1-6알킬, 아릴C1-6알킬이며;
    R5a, R5b, R5c및 R5d는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R5a및 R5b, 또는 R5c및 R5d는 함께 화학식 -(CH2)s-(여기에서, s는 4 또는 5이다)의 2가 라디칼을 형성하고;
    R6는 수소, C1-4알킬, 포르밀, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬옥시카보닐이며;
    아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 및 C1-6알킬옥시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    Het는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    -a1=a2-a3=a4-가 화학식( a-1) 또는 (a-2)의 라디칼인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 할로, C1-6알킬 또는 C1-4알킬옥시로 임의로 치환된 페닐; 또는 아릴C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아릴, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C(=O)-NR5cR5d, 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    G는 하이드록시, C1-6알킬옥시, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 또는 아릴C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-에 의해 치환된 C1-4알칸디일인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    Q는 v가 2이고, Y1이 -N-R2인 화학식(b-5)의 라디칼인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 NH 또는 CH2인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, 또는 NHR6(여기에서, R6는 수소 또는 C1-6알킬옥시카보닐이다)에의해 치환된 C1-10알킬인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    [(A),(S)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)-에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    [(A),(S)]-N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 75);
    (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-6-클로로-1-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 트리하이드로클로라이드 트리하이드레이트;
    [(A),(R)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트;
    (±)-N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    [(A)(S)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트;
    (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    [(A),(R)]-N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트;
    (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-2-벤즈이미다졸-2-아민;
    (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    [(B),(S)]N-[1-(2-아미노프로필)-4-피페리디닐]-1-[에톡시(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트;
    (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-3-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)메틸]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(2-에톡시에톡시)(6-페닐-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    (±)-N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐-1-[(2-메톡시에톡시)(6-메틸-2-피리디닐)-메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민 모노하이드레이트;
    [(A),(R)]-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐]-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    (±)-N-[1-(2-아미노-3-메틸부틸)-4-피페리디닐-1-[(6-브로모-2-피리디닐)에톡시메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-아민;
    그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체를 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물과 밀접히 혼합시키는 것을 특징으로 하는 제 10항에 따른 조성물의 제조방법.
  12. 화학식(IV)의 중간체
    상기 식에서,
    R1, G 및 -a1=a2-a3=a4-는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    P는 보호 그룹이며,
    Q1은 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 R2또는 R6치환체는 없다.
  13. 화학식(IX)의 중간체
    상기 식에서,
    R1, G 및 -a1=a2-a3=a4-는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    (O=)Q3는 Q의 카보닐 유도체이며,
    Q는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, 단 -NR2R4또는 -NR2치환체는 없다.
  14. 화학식(XXII)의 중간체
    상기 식에서,
    R1, Q 및 -a1=a2-a3=a4-는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    (O=)G2는 G의 카보닐 유도체이며,
    G는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. a) 화학식(II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 적절한 염기의 존재하 및 적절한 반응-불활성 용매중에서 화학식(III)의 중간체와 반응시키거나;
    b) 화학식(IV)의 중간체를 탈보호시키거나;
    c) 화학식(IV-a)의 중간체를 탈보호시키고 환원시키거나;
    d) 화학식(V)의 중간체를 탈보호시키거나;
    e) 화학식(VI)의 중간체를 탈보호시키거나;
    f) 화학식(VII) 또는 (VIII)의 중간체를 탈보호시키거나;
    g) 화학식(IX)의 중간체를 적절한 아민화 시약의 존재하에서 아민화시키거나;
    h) 화학식(X)의 중간체를 적절한 환원제의 존재하에서 환원시키거나;
    i) 화학식(X-a)의 중간체를 적절한 환원제 및 적절한 용매의 존재하에서 화학식(X-a)의 중간체를 환원시키거나;
    j) 화학식(XI)의 중간체를 적절한 아민화 시약의 존재하에서 아민화시키거나;
    k) 화학식(XII)의 중간체를 포름산, 포름아미드 및 암모니아와 반응시키거나;
    l) 화학식(XIII)의 중간체를 적절한 환원제의 존재하에서 화학식(XIV)의 중간체와 반응시켜 아민화시키거나;
    m) 화학식(XV)의 중간체를 적절한 환원제로 환원시키거나;
    n) 화학식(XVI), (XVI-a) 또는 (XVI-b)의 중간체를 적절한 산으로 탈보호시키거나;
    o) 화학식(XVII)의 중간체를 적절한 아민화제의 존재하에서 아민화시키거나;
    p) 화학식(XIX)의 중간체를 적절한 아민화제의 존재하에서 아민화시키거나;
    q) 화학식(XXI)의 중간체를 탈보호시키거나;
    r) 화학식(XXII)의 중간체를 적절한 환원제의 존재하에서 환원시키고,
    원한다면, 화학식(I)의 화합물을 본 분야에 공지된 변환에 따라 서로로 전환시키고, 추가로, 원한다면, 화학식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염으로, 또는 염기로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 역으로 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 원한다면, 그의 입체화학적 이성체 형태, 금속 복합체, 4급 아민 또는 N- 옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, G, Q, -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    W1은 적절한 이탈 그룹이며,
    H-Q1은 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단, R2또는 적어도 하나의 R6치환체는 수소이고,
    P는 보호 그룹이며,
    Q1a(CH=CH)는 Q1과 같이 정의되고, 단 Q1은 불포화 결합을 포함하며,
    H2N-Q2는 제 1 항에 따른 Q과 같이 정의되며, 단 양 R6치환체는 수소이거나 R2및 R4는 모두 수소이며,
    H-Q1'(OH)는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 R2또는 적어도 하나의 R6치환체는 수소이고, 단 Q는 하이드록시 부위를 포함하며,
    H2N-Q2'(OH)는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 양 R6는 수소이거나 R2및 R4는 모두 수소이며, 단 Q가 하이드록시 부위를 포함하며,
    H2N-Q3H는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 R6치환체는 수소이거나, R2및 R4는 모두 수소이고, R6, 또는 R2및 R4치환체를 수반하는 질소에 인접한 탄소는 적어도 하나의 수소를 함유하며,
    H2N-CH2-Q4는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 Q는 -CH2-NH2부위를 포함하고,
    R1'는 제 1 항에 따른 R1과 같이 정의되며, 단 이는 적어도 하나의 치환체를 포함하며,
    H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4'는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 Q는 CH2-CHOH-CH2-NH2부위를 포함하고,
    H-C(=O)-Q1은 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단, R2또는 적어도 하나의 R6치환체는 포르밀이고,
    R2a-NH-HQ5는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 R2는 수소이외의 것이고 R2a에 의해 나타내지며, R4는 수소이고, R2및 R4치환체를 수반하는 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 또한 적어도 하나의 수소원자를 수반하고,
    (R6)2N-[(C1-9알킬)CH2OH]-NH-HQ5는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 R2는 수소이외의 것이며, N(R6)2및 하이드록시로 치환된 C1-10알킬에 의해 나타내지며, 하이드록시를 수반하는 탄소원자는 또한 두 개의 수소 원자를 수반하고, 단 R4는 수소이며, R2및 R4치환체를 수반하는 질소 원자에 인접한 탄소 원자는 또한 적어도 하나의 수소 원자를 수반하고,
    R1a-(A-O-H)w, R1a'-(A-O-H)2및 R1a''-(A-O-H)3는 제 1 항에 따른 R1과 같이 정의되며, 단 R1는 하이드록시, 하이드록시C1-6알킬, 또는 HO(-CH2-CH2-O)n-에 의해 치환되고, w는 1 내지 4의 정수이고,
    P1은 적절한 보호 그룹이며,
    Q6N-CH2-C1-3알킬-NR4는 제 1 항에 따른 Q와 같이 정의되며, 단 Q의 정의에서, X2는 C2-4알킬-NR4이며,
    HO-G1은 제 1 항에 따른 G와 같이 정의되며, 단 G는 하이드록시 또는 HO-(CH2CH2O-)n에 의해 치환되고,
    H-G2-OH는 제 1 항에 따른 G와 같이 정의되고, 단 G는 하이드록시로 치환되고, 하이드록시 치환체를 수반하는 탄소원자는 적어도 하나의 수소 원자를 수반한다.
  16. 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서 (a) 제 1 항에 따른 화합물, 및 (b) 또다른 항바이러스 화합물을함유하는 생성물
  17. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 (a) 제 1 항에 따른 화합물, 및 (b) 또다른 항바이러스 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
NZ515664A (en) 1999-06-28 2004-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as respiratory syncytial virus replication inhibitors
EP1196408B1 (en) * 1999-06-28 2004-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
AU2003258176A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US8119672B2 (en) 2002-08-09 2012-02-21 Microdose Therapeutx, Inc. Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
PL377215A1 (pl) * 2002-10-17 2006-01-23 Amgen Inc. Pochodne benzimidazolu oraz ich zastosowanie w charakterze ligandów receptora waniloidowego
EP1682547B1 (en) 2003-10-30 2012-10-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
AR046770A1 (es) * 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados bencimidazol 5- o 6-substituidos como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
MY141292A (en) 2003-12-18 2010-04-16 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
DE602004021135D1 (de) 2003-12-18 2009-06-25 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus
CN1894239A (zh) * 2003-12-18 2007-01-10 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶－氨基－苯并咪唑类衍生物
MY140893A (en) * 2003-12-18 2010-01-29 Tibotec Pharm Ltd Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
US7956196B2 (en) 2005-03-17 2011-06-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
MX2007016537A (es) 2005-06-20 2008-03-06 Tibotec Pharm Ltd 1,3-dihidro-benzoimidazol-onas 1-(2-amino-3-(alquilo sustituido)-3h-bencimidazolilmetil)-3-sustituidas con actividad sobre virus respiratorios sinciciales.
BRPI0611744B8 (pt) 2005-06-20 2021-05-25 Janssen R & D Ireland benzimidazóis heterociclilaminoalquila substituída, seu processo de preparação e composição farmacêutica
PL1896450T3 (pl) 2005-06-20 2013-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc 2-podstawione benzimidazole
US20130085133A1 (en) * 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI541241B (zh) * 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI501967B (zh) * 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
ES2811129T3 (es) 2011-12-28 2021-03-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de benzaldehído sustituidos y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PL2864323T3 (pl) 2012-06-15 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne 1,3-dihydro-2h-benzoimidazol-2-onu podstawione heterocyklami jako środki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi syncytium nabłonka oddechowego
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY183637A (en) 2013-03-15 2021-03-04 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
MX2015011769A (es) 2013-03-15 2016-06-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina.
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CN114181195A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
JP2016079168A (ja) 2014-10-17 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 ９員縮合環誘導体
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
SG10201912511WA (en) 2015-12-04 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
EP4165034A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Hemi (l)-tartrate forms of 3-({5-chloro-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-1h-indol-2 yl} methyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-dihydro-2h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-one and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
US4695569A (en) 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
EP0232937B1 (en) 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4897401A (en) 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
KR100190299B1 (ko) 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5360807A (en) * 1990-07-19 1994-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
US5693661A (en) 1995-06-07 1997-12-02 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
PE107598A1 (es) 1996-09-11 1999-01-29 Ucb Sa Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico
AU6031898A (en) 1997-01-22 1998-08-07 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
WO1998055120A1 (en) 1997-06-04 1998-12-10 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
NZ515664A (en) 1999-06-28 2004-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as respiratory syncytial virus replication inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
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CA2376676A1 (en) 2001-01-04
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HUP0201869A3 (en) 2003-12-29
PL352378A1 (en) 2003-08-25
WO2001000612A2 (en) 2001-01-04
UA74787C2 (en) 2006-02-15

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