BR112015021982B1 - Compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina - Google Patents

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Brian W. Metcalf
Stephen L. Gwaltney Ii
Jason R. Harris
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Abstract

COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA São proporcionados aqui compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO DOMÍNIO DA INVENÇÃO
[0001] Esta invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.
ESTADO DA TÉCNICA
[0002] A doença de células falciformes é um distúrbio dos eritrócitos, que se encontra particularmente entre descendentes africanos e mediterrânicos. A base da doença de células falciformes se encontra em hemoglobina falciforme (HbS), que contém uma mutação pontual relativamente à sequência peptídica prevalecente da hemoglobina (Hb).
[0003] A hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxigênio dos pulmões para vários tecidos e órgãos em todo o corpo. A hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. A hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação pontual pela qual ácido glutâmico é substituído por valina, permitindo que a HbS se torne suscetível a polimerização, dotando os eritrócitos contendo HbS de sua forma falciforme característica. As células falciformes também são mais rígidas do que eritrócitos normais, e sua falta de flexibilidade pode conduzir a bloqueio de vasos sanguíneos. U.S. 7,160,910 divulga compostos que são moduladores alostéricos de hemoglobina. No entanto, são necessários agentes terapêuticos adicionais que possam tratar distúrbios que são mediados por Hb ou por Hb anormal, como HbS.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Esta invenção refere-se genericamente a compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina. Em alguns aspectos, esta invenção refere-se a métodos para tratar distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.
[0005] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I):
Figure img0001
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que L10 é metileno opcionalmente substituído ou, preferencialmente, uma ligação;
Figure img0002
é uma ligação simples ou dupla; cada X e Y é independentemente (CR20R21)e, O, S, SO, SO2, ou NR20; e é 1 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR20R21 é C=O, desde que, se um de X e Y for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e X e Y não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0003
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituído com 1-3 grupos OH, ou V5 é CO2R60, em que cada R60 independentemente é CI-CÓ alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou CI-CÓ alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; desde que os compostos proporcionados aqui excluam os divulgados nos pedidos de patentes U.S. nos. 13/730,730 e 13/730,674; desde que os compostos proporcionados aqui excluam os da Tabela 1 aqui embaixo; e A, B, e C são definidos do modo seguinte.
[0006] Em um caso, o anel A é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído, preferencialmente com 1-4 grupos C1-C6 alquila e/ou C1-C alcoxi; o anel B é:
Figure img0004
em que o anel B‘ incluindo a fração -N-CO- é um heterociclo de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído, preferencialmente com 1-4 grupos C1-C alquila; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído, preferencialmente com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1—Cβ alquila, -COOR1, e NR5R6, R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró— fármaco; em que o alquila está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, que está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o heteroarila está opcionalmente substituído com C1—C6 alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-CÓ alquila opcionalmente substituído ou -COOR3; R3 é hidrogênio ou C1-CÓ alquila opcionalmente substituído; com a condição de que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4—10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5—10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5—10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0007] Em outro caso: o anel A é C6-C10 arila, um C3-C8 cicloalquila, um heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo está opcionalmente substituído, preferencialmente com 1-4: halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, e/ou C3-C10 cicloalquila, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C alcoxi, e/ou C3-C10 cicloalquila; o anel B é um heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído, preferencialmente com 1-4: halo, C1-C6 alquila e/ou -CO-C1-C6 alquila,
Figure img0005
é uma ligação simples ou dupla; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído, preferencialmente com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1-C6 alquila, -COOR1, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi e/ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e R1 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco; desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0008] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (X-I):
Figure img0006
um respectivo N-óxido, ou um respectivo tautômero de cada, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos precedentes, em que o anel A é fenila opcionalmente substituído com 1-3 halo e/ou C1-C6 alcoxi, ou é um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, opcionalmente substituído, ou é
Figure img0007
em que R7 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 3-5 grupos fluor, ou é C3-C6 cicloalquila; o anel B é selecionado do grupo consistindo de
Figure img0008
em que R8 é C1-C6 alquila, -CO-C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco e em que o anel piridila está opcionalmente substituído com um halo ou um grupo NR25(CH2)2N(R25)2 em que cada R25 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; X é O, S, SO, ou SO2;
Figure img0009
é uma ligação simples ou dupla; o anel C é fenila ou um heteroarila contendo nitrogênio de 6 membros, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1-C6 alquila, -COOR1 e/ou C1-C6 alcoxi, em que o Ci- C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi e/ou heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e cada R1 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco R; V1 e V2 independentemente são CI-CÓ alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0010
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é CI-CÓ alquila ou hidrogênio; t é 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; em que R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído; desde que os compostos proporcionados aqui excluam os divulgados nos pedidos de patentes U.S. nos. 13/730,730 e 13/730,674; e desde que, os compostos proporcionados aqui excluam os da Tabela 1 aqui embaixo.
[0009] Preferencialmente, V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0011
[0010] Em algumas modalidades, V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0012
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0011] Em certas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (II):
Figure img0013
em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0012] Em certas modalidades, é proporcionado um composto selecionado das fórmulas (IIA), (IIB) e (IIC):
Figure img0014
em que R9 é hidrogênio, -OR , C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído com 1-3 C1-C6 alcoxi ou heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel selecionados de N, O, S ou respectivas formas oxidadas; R10 é hidrogênio, hidroxi, halo ou C1-C6 alcoxi; R é hidrogênio ou C1-C6 alquila; e R12 é -OR1; em que R1 é hidrogênio ou a fração de pró-fármaco R.
[0013] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I): ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila e/ou C1-C6 alcoxi; o anel B é:
Figure img0015
em que o anel B‘ incluindo a fração -N-CO- é um heterociclo de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila; cada X e Y é independentemente (CR20R21)e, O, S, SO, SO2, ou NR20; e é 1 até 4, preferencialmente 1; cada R20 e R21 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR20R21 é C=O, desde que, se um de X e Y for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e X e Y não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1C6 alquila, -COOR5, NR5R6, R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró- fármaco; em que o alquila está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, que está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o heteroarila está opcionalmente substituído com C1-C6 alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído ou -COOR3; R3 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0016
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituído com 1-3 grupos OH, ou V5 é CO2R60, em que cada R60 independentemente é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; com a condição de que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0014] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0015] Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0016] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0017] Deve ser notado que, como usado aqui e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente imponha o contrário. Assim, por exemplo, referência a “um solvente” inclui uma pluralidade de tais solventes.
[0018] Como usado aqui, é pretendido que o termo “compreendendo” ou “compreende” signifique que as composições e métodos incluem os elementos apresentados, mas não excluindo outros. “Consistindo essencialmente de”, quando usado para definir composições e métodos, significa excluir outros elementos de qualquer importância essencial para a combinação para o propósito apresentado. Assim, uma composição ou processo consistindo essencialmente dos elementos como definido aqui não exclui outros materiais ou etapas que não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada. “Consistindo de” significa excluir mais do que elementos traço de outros ingredientes e etapas de métodos substanciais. Modalidades definidas por cada um destes termos de transição pertencem ao escopo desta invenção.
[0019] A menos que indicado em contrário, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições reacionais, e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como estando modificados em todos os casos pelo termo “cerca de.” Em conformidade, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados na seguinte especificação e reivindicações adjuntas são aproximações. Cada parâmetro numérico deve ser pelo menos considerado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas comuns de arredondamento. O termo “cerca de”, quando usado antes de uma designação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concentração, incluindo intervalo, indica aproximações que podem variar por ( + ) ou ( - ) 10 %, 5 % ou 1 %.
[0020] Como usado aqui, Cm-Cn, como C1-C12, C1-C8, ou C1-C6, quando usado antes de um grupo, refere-se a esse grupo contendo m até n átomos de carbono.
[0021] O termo “alcoxi” refere-se a -O-alquila.
[0022] O termo “alquila” refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo desde 1 até 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 alquila) ou 1 até 8 átomos de carbono (isto é, C1C8 alquila), ou 1 até 4 átomos de carbono. Este termo inclui, a título de exemplo, grupos hidrocarbila lineares e ramificados, como metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n-propila (CH3CH2CH2-), isopropila ((CH3)2CH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3)2CHCH2-), sec-butila ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butila ((CHβjβC-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentila ((CH3)3CCH2-).
[0023] O termo “arila” refere-se a um anel mono- ou bicíclico monovalente aromático tendo 6-10 átomos de carbono de anel. Exemplos de arila incluem fenila e naftila. O anel condensado pode ou não ser aromático, desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono aromático. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo arila:
Figure img0017
[0024] O termo “éster -CO2H” refere-se a um éster formado entre o grupo -CO2H e um álcool, preferencialmente um álcool alifático. Um exemplo preferencial inclui -CO2RE, em que RE é um grupo alquila ou arila opcionalmente substituído com um grupo amino.
[0025] O termo “fração quiral” refere-se a uma fração que é quiral. Tal fração pode possuir um ou mais centros assimétricos. Preferencialmente, a fração quiral é enantiomericamente enriquecida, e mais preferencialmente é um único enantiômero. Exemplos não limitativos de frações quirais incluem ácidos carboxílicos quirais, aminas quirais, aminoácidos quirais, como os aminoácidos de ocorrência natural, álcoois quirais incluindo esteroides quirais, e similares.
[0026] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarbila mono-, bi-, ou tricíclico monovalente, preferencialmente saturado, tendo 3-12 átomos de carbono de anel. Não obstante cicloalquila se referir preferencialmente a anéis hidrocarbila saturados, como usado aqui, também inclui anéis contendo 1-2 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamentila e similares. Os anéis condensados podem ou não ser anéis hidrocarbila não aromáticos desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono de cicloalquila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo cicloalquila:
Figure img0018
[0027] O termo “halo” refere-se a F, Cl, Br, e/ou I.
[0028] O termo “heteroarila” refere-se a um anel aromático monovalente mono-, bi-, ou tricíclico tendo 2-16 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 5 átomos de anel. Exemplos não limitativos de heteroarila incluem furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina, e similares. Os anéis condensados podem ou não ser um anel aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um átomo de heteroarila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heteroarila:
Figure img0019
[0029] O termo “heterociclila” ou heterociclo refere-se a um anel não aromático, mono-, bi-, ou tricíclico contendo 2-12 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 3 átomos de anel. Não obstante heterociclila se referir preferencialmente a sistemas de anéis saturados, também inclui sistemas de anéis contendo 1-3 ligações duplas, desde que o anel não seja aromático. Exemplos não limitativos de heterociclila incluem azalactonas, oxazolina, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, e tetrahidropiranila. Os anéis condensados podem ou não conter um anel não aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um grupo heterociclila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heterociclila:
Figure img0020
[0030] O termo “hidrólise” refere-se à quebra de uma fração RH-O-CO-, RH-O-CS-, ou RH-O-SO2— em um RH-OH, preferencialmente por adição de água através da ligação quebrada. Uma hidrólise é realizada usando vários métodos bem conhecidos do técnico experimentado, cujos exemplos não limitativos incluem hidrólise acídica e básica.
[0031] O termo “oxo” refere-se a um grupo C=O, e a uma substituição de 2 átomos de hidrogênio geminais com um grupo C=O.
[0032] O termo “opcionalmente substituído”, a menos que definido de outro modo, refere-se a um grupo substituído ou não substituído. O grupo pode estar substituído com um ou mais substituintes, como, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de oxo, halo, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, - SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-CÓ alquila, C1-CÓ alcoxi, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterociclila, C6-C12 arila e C2-C12 heteroarila, em que cada R100 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 halo, 1-3 C1-CÓ alquila, 1-3 C1-CÓ haloalquila ou 13 grupos C1-C6 alcoxi. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de cloro, fluor, -OCH3, metila, etila, iso -propila, ciclopropila, vinila, etinila, -CO2H, -CO2CH3, -OCF3, -CF3 e - OCHF2.
[0033] R101 e R102, independentemente, são hidrogênio; C1C8 alquila, opcionalmente substituído com -CO2H ou um respectivo éster, C1-CÓ alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterociclila, C6-C12 arila, ou C2-C12 heteroarila, em que cada R103 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 grupos alquila ou 1-3 grupos halo, ou R101 e R102, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5-7 membros.
[0034] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se a seguro e não tóxico para administração in vivo, preferencialmente humana.
[0035] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitável.
[0036] O termo “sal” refere-se a um composto iônico formado entre um ácido e uma base. Quando o composto proporcionado aqui contém uma funcionalidade acídica, tais sais incluem, sem limitação, sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, e amônio. Como usado aqui, sais de amônio incluem sais contendo bases nitrogenadas protonadas e bases nitrogenadas alquiladas. Cátions exemplares, e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cátions Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, imidazólio, e amônio baseados em aminoácidos de ocorrência natural. Quando os compostos usados aqui contêm uma funcionalidade básica, tais sais incluem, sem limitação, sais de ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, e ácidos minerais, como haletos de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares. Ânions exemplares e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartarato, cloreto, sulfato, bisalfato, fosfato mono, di-, e tribásico, mesilato, tosilato e similares.
[0037] Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, como usados aqui, incluem aliviar, mitigar ou melhorar uma doença ou estado clínico ou um ou mais sintomas do mesmo, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou estado clínico, por exemplo, travar ou suprimir o desenvolvimento da doença ou estado clínico, acalmar a doença ou estado clínico, causar regressão da doença ou estado clínico, atenuar um estado clínico causado pela doença ou estado clínico, ou suprimir os sintomas da doença ou estado clínico, e é pretendido que incluam profilaxia. Os termos também incluem atenuar a doença ou estados clínicos, por exemplo, causando a regressão de sintomas clínicos. Os termos incluem adicionalmente alcançar um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico pretende-se significar erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente sendo tratado. Além disso, um beneficio terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que uma melhoria é observada no indivíduo, não obstante o indivíduo ainda estar afetado com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um indivíduo relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que ainda não tenha sido feito um diagnóstico desta doença.
[0038] Os termos “prevenindo” ou “prevenção” referem-se a uma redução do risco de contrair uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto à doença, mas que ainda não sente nem exibe sintomas da doença). Os termos incluem adicionalmente fazer com que os sintomas clínicos não se desenvolvam, por exemplo, em um sujeito em risco de sofrer de tal doença ou distúrbio, desse modo afastando substancialmente o surgimento da doença ou distúrbio.
[0039] O termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade que é eficaz para o tratamento de um estado clínico ou distúrbio por uma administração intranasal de um composto ou composição descrito aqui. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui é a quantidade usada para tratar um distúrbio mediado por hemoglobina ou um distúrbio que irá beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui em um sujeito necessitado.
[0040] O termo “transportador”, como usado aqui, refere-se a compostos químicos ou agentes relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células, por exemplo, eritrócitos ou tecidos.
[0041] Como usado aqui, um “pró-fármaco” é um composto que, após a administração, é metabolizado ou convertido de outro modo em uma forma ativa ou mais ativa no que se refere a pelo menos uma propriedade. Para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente ativo pode ser quimicamente modificado de modo a torná-lo menos ativo ou inativo, mas a modificação química é tal que uma forma ativa do composto é gerada por processos metabólicos ou outros processos biológicos. Um pró-fármaco pode ter, relativamente ao fármaco, estabilidade metabólica ou características de transporte alteradas, menos efeitos secundários ou menor toxicidade. Por exemplo, ver a referência Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque, páginas 388-392. Pró- fármacos também podem ser preparados usando compostos que não são fármacos. Compostos
[0042] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I):
Figure img0021
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que L10 é metileno opcionalmente substituído ou, preferencialmente, uma ligação; o anel A é C6-C10 arila, um C3-C8 cicloalquila, um heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4: halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, e/ou C3-C10 cicloalquila, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi, e/ou C3-C10 cicloalquila; ou o anel A é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila e/ou C1-C6 alcoxi; o anel B é um heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4: halo, C1-C6 alquila e/ou -CO- C1-C6 alquila, ou o anel B é:
Figure img0022
em que o anel B‘ incluindo a fração -N-CO- é um heterociclo de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila;
Figure img0023
é uma ligação simples ou dupla; cada X e Y é independentemente (CR20R21)e, O, S, SO, SO2, ou NR20; e é 1 até 4, preferencialmente 1; cada R20 e R21 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR20R21 é C=O, desde que, se um de X e Y for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e X e Y não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1- C6 alquila, -COOR1, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi, e/ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; ou o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1C6 alquila, -COOR1, NR5R6, R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró- fármaco; em que o alquila está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, que está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o heteroarila está opcionalmente substituído com C1-C6 alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído ou -COOR3; R3 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0024
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente CI-CÓ alquila opcionalmente substituído com 1-3 grupos OH, ou V5 é CO2R60, em que cada R60 independentemente é CI-CÓ alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; com a condição de que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0043] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (X-I):
Figure img0025
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é C6-C10 arila, um C3-C8 cicloalquila, um heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4: halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, e/ou C3-C10 cicloalquila, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi, e/ou C3-C10 cicloalquila; o anel B é um heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4: halo, C1-C6 alquila e/ou -CO-C1-C6 alquila,
Figure img0026
é uma ligação simples ou dupla; X é O, S, SO, ou SO2; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1C6 alquila, -COOR1, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi e/ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e R1 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0027
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-CÓ alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0044] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (X-I): ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é fenila opcionalmente substituído com 1-3 halo e/ou CI-CÓ alcoxi, ou é um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, opcionalmente substituído, ou é
Figure img0028
em que R7 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 3-5 grupos fluor, ou é C3-C6 cicloalquila; o anel B é selecionado do grupo consistindo de
Figure img0029
em que R8 é C1-C6 alquila, -CO-C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco; X é O, S, SO, ou SO2;
Figure img0030
é uma ligação simples ou dupla; o anel C é fenila ou um heteroarila contendo nitrogênio de 6 membros, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1-C6 alquila, -COOR1 e/ou C1-C6 alcoxi, em que o Ci- C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi e/ou heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e cada R1 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco R; V1 e V2 independentemente são CI-CÓ alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0031
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é CI-CÓ alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0045] Preferencialmente, V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0032
[0046] Em algumas modalidades, V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0033
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente CI-CÓ alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-CÓ alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0047] Em certas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (III):
Figure img0034
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é fenila opcionalmente substituído com 1-3 halo e/ou C1-C6 alcoxi, ou é um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, opcionalmente substituído, ou é
Figure img0035
em que R7 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 3-5 grupos fluor, ou é C3-C6 cicloalquila; o anel B é selecionado do grupo consistindo de
Figure img0036
em que R8 é C1-C6 alquila, -CO-Ci-Ce alquila ou uma fração de pró-fármaco; X é O, S, SO, ou SO2;
Figure img0037
é uma ligação simples ou dupla; o anel C é fenila ou um heteroarila contendo nitrogênio de 6 membros, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, Ci-Ce alquila -COOR1 e/ou Ci-Ce alcoxi, em que o Ci-Ce alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, Ci-Ce alcoxi e/ou heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e cada R1 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco R; V1 e V2 independentemente são Ci-Ce alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0038
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C5 alquila ou CO2R50, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C5 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C5 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C5 alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C5 alquila opcionalmente substituído; desde que quando o anel C é C5-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C5-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0048] Em certas modalidades, t é 0. Em certas modalidades, t é 1. Em certas modalidades, t é 2. Em certas modalidades, t é 3. Em uma modalidade, --X-Y- é -CH2-O-. Em outra modalidade, -X-Y é -O-CH2-
[0049] Em certas modalidades, composto selecionado das fórmulas (IIIA), (IIIB) e (IIIC):
Figure img0039
em que R9 é hidrogênio, -OR1, C1-C6 alcoxi opcionalmente substituído com 1-3 CI-CÓ alcoxi ou heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel selecionados de N, O, S ou respectivas formas oxidadas; R10 é hidrogênio, halo, hidroxi ou C1-CÓ alcoxi; R11 é hidrogênio ou C1-CÓ alquila; e R12 é —OR1; em que R1 é hidrogênio ou a fração de pró-fármaco R.
[0050] Em certas modalidades, o anel A é fenila substituído com 1—3 halo ou C1-CÓ alcoxi, ou C3-C8 heterociclila contendo 1-3 heteroátomos, em que o heterociclo está opcionalmente substituído com 1-3 halo.
[0051] Em certas modalidades, o anel A é piridila, opcionalmente substituído como definido aqui.
[0052] Em certas modalidades, são proporcionados compostos das fórmulas (II), (III), (IIIA), (IIIB) e (IIIC), em que
Figure img0040
é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0041
Figure img0042
[0053] Em certas modalidades, são proporcionados compostos das fórmulas (II), (III), (IIIA), (IIIB) e (IIIC), em que
Figure img0043
[0054] Em certas modalidades, é proporcionado um composto, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
ou respectivos N óxidos, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada.
[0055] Em certas modalidades, é proporcionado um composto, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0047
Figure img0048
ou respectivos N óxidos, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada.
[0056] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
ou um respectivo pró-fármaco, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. Outros compostos desta invenção são ilustrados na seção Exemplos.
[0057] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I):
Figure img0052
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que L10 é metileno opcionalmente substituído ou, preferencialmente, uma ligação; o anel A é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila e/ou C1-C6 alcoxi; o anel B é:
Figure img0053
em que o anel B‘ incluindo a fração -N-CO- é um heterociclo de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila; cada X e Y é independentemente (CR20R21)e, O, S, SO, SO2, ou NR20; e é 1 até 4, preferencialmente 1; cada R20 e R21 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-CÓ alcoxi, ou CR20R21 é C=O, desde que, se um de X e Y for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e X e Y não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1C6 alquila, -COOR5, NR5R6, R 1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró- fármaco; em que o alquila está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, que está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o heteroarila está opcionalmente substituído com C1-CÓ alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-CÓ alquila opcionalmente substituído ou -COOR3; R3 é hidrogênio ou C1-CÓ alquila opcionalmente substituído; V1 e V2, independentemente, são CI-CÓ alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0054
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituído com 1-3 grupos OH, ou V5 é CO2R60, em que cada R60 independentemente é CI-CÓ alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; com a condição de que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; e desde que quando o anel C é C6-C10 arila; e o anel B é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A não seja heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído.
[0058] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (IV):
Figure img0055
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 C1-C6 alquila; o anel B é:
Figure img0056
em que o anel B‘ incluindo a fração -N-CO- é um heterociclo de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila; cada X e Y é independentemente CR20R21, O, S, SO, SO2, ou NR10; cada R20 e R21 é independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-CÓ alcoxi, ou CR20R21 é C=O, desde que, se um de X e Y for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e X e Y não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1C6 alquila, -COOR5, NR5R6, R1 é um hidrogênio, CI-CÓ alquila ou uma fração de pró- fármaco; em que o alquila está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, que está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o heteroarila está opcionalmente substituído com C1-CÓ alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-CÓ alquila opcionalmente substituído ou -COOR3; R3 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; V1 e V2, independentemente, são C1-CÓ alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0057
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-CÓ alquila opcionalmente substituído com 1-3 grupos OH, ou V5 é CO2R60, em que cada R60 independentemente é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0059] Em certas modalidades, o anel C está substituído com pelo menos um substituinte selecionado de 1-4: halo, -OR1, C1-CÓ alquila, -COOR5, NR5R6.
[0060] Em certas modalidades, X é CH2, O, S, SO, SO2 ou NH. Em certas modalidades, X é O, S, SO ou SO2. Preferencialmente, X é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0061] Em certas modalidades, Y é CR20R21, O, S, SO, SO2, ou NR10; em que cada R20 e R21 independentemente é hidrogênio ou C1C3 alquila. Em certas modalidades, Y é CR20R21 em que cada R20 e R21 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila. Preferencialmente, Y é CH2, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0062] Em certas modalidades, t é 0. Em certas modalidades, t é 1. Em certas modalidades, t é 2. Em certas modalidades, t é 3.
[0063] Preferencialmente, CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0064] Em certas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (V):
Figure img0058
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila e/ou C1-C6 alcoxi; o anel B é:
Figure img0059
em que o anel B‘ incluindo a fração -N-CO- é um heterociclo de 5-6 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre e formas oxidadas de N e S, em que cada um do heteroarila e do heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4 grupos C1-C6 alquila; X é O, S, SO ou SO2; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR1, C1C6 alquila, -COOR5, NR5R6, R1 é um hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró- fármaco R; em que o alquila está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, que está opcionalmente substituído com um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o heteroarila está opcionalmente substituído com CI-CÓ alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, CI-CÓ alquila opcionalmente substituído ou -COOR3; e R3 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0065] Em certas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (VI) ou (VII):
Figure img0060
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 C1-C6 alquila; o anel B é C6-C10 arila, C3-C8 cicloalquila, um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclo está opcionalmente substituído com 1-4: halo, CI-CÓ alquila, ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi, e/ou C3-C10 cicloalquila; R4 é halo, oxo, -OR18, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -COOR5, e/ou NR5R6; R18 é hidrogênio, C1-C6 alquila substituído, ou uma fração de pró-fármaco R; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído ou -COOR3; e R3 é hidrogênio, desde que o COOR3 não esteja ligado a um átomo de nitrogênio, ou é C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0066] Em uma modalidade, R4 é -OH. Em outra modalidade, R4 é NH2. Em uma modalidade, R4 é NH(CH3). Em uma modalidade, R4 é N(CH3)2. Em uma modalidade, R4 é NHC(O)OC(CH3)3. Em uma modalidade, R4 é COOH. Em uma modalidade, R4 é dioxolano opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R4 é uma piridina substituída. Como usado aqui, R3 é hidrogênio, desde que o COOR3 não esteja ligado a um átomo de nitrogênio.
[0067] Em certas modalidades, o anel B é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0061
[0068] Em certas modalidades, são proporcionados compostos da fórmula (V), em que
Figure img0062
[0069] Em certas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (IV) como revelado acima, com a condição de que: quando o anel C é CÓ-CIO arila; e o anel B é heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituído; então o anel A exclua heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído.
[0070] Em certas modalidades, é proporcionado um composto, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0063
Figure img0064
ou respectivos N óxidos, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada.
[0071] Compostos proporcionados aqui incluem os da seção Exemplos. Fração de Pró-Fármaco
[0072] Em um aspecto, R é hidrogênio, uma fração contendo fosfato ou um difosfato, ou outra fração transportadora ou fração de pró- fármaco. Preferencialmente, a fração de pró-fármaco confere uma solubilidade e/ou biodisponibilidade pelo menos 2 vezes, mais preferencialmente 4 vezes, aumentada à fração ativa (quando R é hidrogênio), e mais preferencialmente é hidrolisada in vivo. As frações transportadoras são estrutural e funcionalmente definidas aqui.
[0073] Em uma modalidade, R é -COR90, CO2R91, ou CONR92R93 em que R90 e R91 independentemente são C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e R92 e R93 independentemente são C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou R92 e R93, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-C6 alquil amino, ou di C1-C6 alquilamino.
[0074] Em certas modalidades, R é -C(O)R31, C(O)OR31, ou CON(R13)2, cada R31 é independentemente um C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e cada R13 independentemente é C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou ambos os R13, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-C6 alquila amino, ou di C1-C6 alquilamino.
[0075] Em um aspecto, R é C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 ou COR31, em que R31 é como definido aqui.
[0076] Em uma modalidade, R31 é um grupo da fórmula (CR32R33)eNR34R35, em que cada R32 e R33 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila ou R32 e R33, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila, ou 2 frações R32 adjacentes ou 2 frações R33 adjacentes, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligadas, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila; cada R34 e R35 é um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, ou R34 e R35, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila ou C3-C9 heterociclila; cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila; e e é um número inteiro desde 1 até 4.
[0077] Em algumas modalidades menos preferenciais, R34 e R35 podem ser hidrogênio.
[0078] Em uma modalidade, o subscrito e é preferencialmente 2 e cada R32 e R33 é preferencial e independentemente selecionado do grupo consistindo em H, CH3, e um membro no qual R32 e R33 são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ou 1,1-dioxo-hexahidro-1Δ6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila.
[0079] Relativamente ao grupo de pró-fármaco, modalidades preferenciais são compostos em que NR34R35 é morfolino.
[0080] Em uma modalidade, R é:
Figure img0065
em que cada R32 e R33 é independentemente H, C1-C8 alquila, ou opcionalmente, se ambos estiverem presentes no mesmo substituinte, podem ser unidos para formar um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, Ce- C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila.
[0081] Nesta modalidade, cada R32 e R33 é independentemente, H, CH3, ou são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 1,1-dioxo- hexahidro- 1A6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila.
[0082] Em uma modalidade preferencial, a ligação da fração de pró-fármaco ao restante da molécula ativa é suficientemente estável para que a semivida no soro do pró-fármaco vá desde cerca de 8 até cerca de 24 horas.
[0083] Em uma modalidade da invenção, a fração de pró- fármaco compreende uma amina terciária tendo um pKa perto do pH fisiológico de 7,5. Quaisquer aminas tendo um pKa dentro de 1 unidade de 7,5 são aminas alternativas adequadas para este propósito. A amina pode ser proporcionada pela amina de um grupo morfolino. Este intervalo de pKa de 6,5 até 8,5 permite que concentrações significativas da amina neutra básica estejam presentes no intestino delgado brandamente alcalino. A forma básica neutra do pró-fármaco de amina é lipofílica e é absorvida, através da parede do intestino delgado, para o sangue. Após absorção na corrente sanguínea, a fração de pró-fármaco é clivada por esterases que estão naturalmente presentes no soro, liberando um composto ativo.
[0084] Exemplos de R incluem, sem limitação:
Figure img0066
Figure img0067
[0001] Em outra modalidade, R é como tabulado embaixo:
Figure img0068
Figure img0069
um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada.
[0085] Em outro aspecto, R é,
Figure img0070
em que R36 é alquila de cadeia curta (por exemplo CI-CÓ alquila).
[0086] Ainda em outro aspecto, R é:
Figure img0071
em que X1, Y1 e X2 são como definidos aqui.
[0087] Em uma modalidade, X1 é selecionado do grupo consistindo de O, S e NR37 em que R37 é hidrogênio ou C1-CÓ alquila; Y1 é -C(R38)2 ou uma fração de açúcar, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-CÓ alquila, C3-C8 cicloalquila, C3C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; X2 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, C1-CÓ alcoxi, diacilglicerol, amino, C1-CÓ alquilamino, C1-CÓ dialquilamino, C1- CÓ alquiltio, uma fração PEG, uma fração de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração de aminoácido, um di- ou tri-peptídeo, um ácido PEG carboxílico, e -U-V em que U é O ou S; e V é selecionado do grupo consistindo de C1-CÓ alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C(W2)X3, PO(X3)2, e SO2X3; em que W2 é O ou NR39 em que R39 é hidrogênio ou C1-CÓ alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 hetrociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-CÓ alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, C1-CÓ alcoxi, C1-CÓ alquilamino, C1-CÓ dialquilamino, C1-CÓ alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno.
[0088] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila.
[0089] Em uma modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos Y1: CH2, CHMe, CH(isopropila), CH(butila terciário), C(Me)2, C(Et)2, C(isopropila)2, e C(propila)2.
[0090] Em outra modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos X2:
Figure img0072
-OMe, -OEt, -O-isopropila, O-isobutila, O-butila terciário, - O-COMe, -O-C(=O)(isopropila), -O-C(=O)(isobutila), -O-C(=O)(butila terciário), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -O-C(=O)- N(H)-CH(R41)-CO2Et em que R41 é um grupo C1-C alquila, ou C3-C9 heterociclila de cadeia lateral selecionado dos grupos de cadeia lateral presentes em aminoácidos essenciais; -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O- isopropila)2, e -O-P(=O)(O-isobutila)2. Cada sistema heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila.
[0091] Em outra modalidade, Em uma modalidade, R é:
Figure img0073
em que X3 é independentemente C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0092] Cada sistema heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila.
[0093] Em uma modalidade, R é:
Figure img0074
, ou
Figure img0075
em que cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1C6 alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0094] Em algumas modalidades, R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 independentemente é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, ou C1-C6 alquiltio.
[0095] Em algumas modalidades, R é representado pelas seguintes estruturas:
Figure img0076
Figure img0077
em que, nos exemplos acima, R43 é C10-C22 alquila ou alquileno, R44 é H ou C1-C6 alquila e R45 representa grupos alquila de cadeia lateral presentes em alfa aminoácidos de ocorrência natural;
Figure img0078
em que R46 é (CH2)n, f=2-4, e CO-R47-NH2 representa um grupo aminoacila; ou
Figure img0079
em que R46 é (CH2)n, n=2-4, R47 é (CHg)n, n=1-3 e R49 é O ou NMe.
Figure img0080
[0096] Em uma modalidade, R é:
[0097] Em um aspecto, R é - C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206, em que cada R200, R201, R202, R203, R204 R205 e R206 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, em que cada alquila, heterociclila, cicloalquila, arila, e heteroarila está opcionalmente substituído.
[0098] Em algumas modalidades, R é - CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206, em que R201 é C1-C alquila, R204 é fenila, opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R206 é - CHR207C(O)OR208 em que R207 é selecionado do grupo consistindo das cadeias laterais de aminoácidos de ocorrência natural e respectivos ésteres -CO2H e R208 é C1-C8 alquila. Em uma modalidade, R206 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 1-3, CO2H, SH, NH2, C6-C10 arila, e C2-C10 heteroarila.
[0099] Em uma modalidade, R é:
Figure img0081
[0100] Em uma modalidade, R é:
Figure img0082
em que Y1 é -C(R38)2, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0101] Várias frações de polietileno glicol (PEG) e métodos sintéticos a elas relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6,608,076; 6,395,266; 6,194,580; 6,153,655; 6,127,355; 6,111,107; 5,965,566; 5,880,131; 5,840,900; 6,011,042 e 5,681,567.
[0102] Em uma modalidade, R é
Figure img0083
em que R50 é -OH ou hidrogênio; R51 é -OH, ou hidrogênio; W é - CHfCHejW1; em que W1 é um grupo C1-C8 alquila substituído contendo uma fração que opcionalmente tem carga negativa a pH fisiológico, a referida fração é selecionada do grupo consistindo de CO2H, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH), e OSO3H, em que R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0103] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila.
[0104] Em uma modalidade, R é:
Figure img0084
em que R53 é H ou C1-C6 alquila.
[0105] Em outro aspecto, R é SO3H.
[0106] Em outro aspecto, R compreende um ligador clivável, em que o termo “ligador clivável” se refere a um ligador que tem uma semivida curta in vivo. A quebra do ligador Z em um composto libera ou gera o composto ativo. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que dez horas. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que uma hora. Em uma modalidade, a semivida do ligador clivável está situada entre um e quinze minutos. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão com a estrutura: C*- C(=X*)X*-C* em que C* é um grupo metileno substituído ou não substituído, e X* é S ou O. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)O-C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)S-C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão -C(=O)N*-C*- SO2-N*-, em que N* é -NH- ou C1-C6 alquilamino. Em uma modalidade, o ligador clivável é hidrolisado por uma enzima esterase.
[0107] Em uma modalidade, o ligador é um ligador de autoimolação, como o divulgado na publicação de patente U.S. 2002/0147138, atribuída a Firestone; Pedido PCT No. US05/08161 e Publicação PCT No. 2004/087075. Em outra modalidade, o ligador é um substrato para enzimas. Ver genericamente Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102.
Composições Farmacêuticas
[0108] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0109] Em outro aspecto, esta invenção proporciona uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0110] Tais composições podem ser formuladas para diferentes vias de administração. Apesar de composições adequadas para administração oral serem provavelmente as mais frequentemente usadas, outras vias que podem ser usadas incluem transdérmica, intravenosa, intra-arterial, pulmonar, retal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutânea, intracraniana e subcutânea. Formas galênicas adequadas para administrar qualquer um dos compostos descritos aqui incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, aerossóis, supositórios, parentéricos, e líquidos orais, incluindo suspensões, soluções e emulsões. Também podem ser usadas formas galênicas de liberação prolongada, por exemplo, em uma forma de penso transdérmico. Todas as formas galênicas podem ser preparadas usando métodos que são comuns na área (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a edição, A. Oslo editor, Easton Pa. 1980).
[0111] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis não são tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto desta invenção. Tais excipientes podem ser qualquer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasoso que está genericamente disponível ao perito na técnica. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por meios convencionais usando métodos conhecidos na área.
[0112] As composições reveladas aqui podem ser usadas em conjunção com quaisquer dos veículos e excipientes habitualmente empregues em preparações farmacêuticas, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, solventes aquosos ou não aquosos, óleos, derivados de parafina, glicóis, etc. Agentes corantes e aromatizantes também podem ser adicionados às preparações, particularmente às destinadas a administração oral. Podem ser preparadas soluções usando água ou solventes orgânicos fisiologicamente compatíveis, como etanol, 1,2-propileno glicol, poliglicóis, dimetilsulfóxido, álcoois graxos, triglicerídeos, ésteres parciais de glicerina e similares.
[0113] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, hidroxipropil celulose, talco, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite magro em pó e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Em certas modalidades, as composições proporcionadas aqui compreendem um ou mais de α-tocoferol, goma arábica, e/ou hidroxipropil celulose.
[0114] Em uma modalidade, esta invenção proporciona formulações de liberação sustentada, como depósitos ou pensos de fármaco, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto proporcionado aqui. Em outra modalidade, o penso também compreende Goma arábica ou hidroxipropil celulose separadamente ou em combinação, na presença de alfa-tocoferol. Preferencialmente, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 10 000 até 100 000. Em uma modalidade mais preferencial, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 5 000 até 50 000.
[0115] Compostos e composições farmacêuticas desta invenção podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros compostos. Quando administrados com outro agente, a coadministração pode ser efetuada de qualquer modo tal que os efeitos farmacológicos de ambos sejam manifestados no paciente ao mesmo tempo. Assim, a coadministração não requer que uma única composição farmacêutica, a mesma forma galênica, ou mesmo a mesma via de administração sejam usadas para administração do composto desta invenção e do outro agente, ou que os dois agentes sejam administrados precisamente ao mesmo tempo. No entanto, a coadministração será efetuada do modo mais conveniente pela mesma forma galênica e a mesma via de administração, substancialmente ao mesmo tempo. Obviamente, tal administração é efetuada do modo mais vantajoso por administração dos dois ingredientes ativos simultaneamente em uma nova composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Métodos de Tratamento
[0116] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a oxigenação tecidual e/ou celular, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0117] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0118] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar um estado clínico associado a deficiência de oxigênio, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0119] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0120] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar doença de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar câncer, um distúrbio pulmonar, derrame cerebral, doença da altitude elevada, uma úlcera, uma úlcera por pressão, doença de Alzheimer, síndrome de doença respiratória aguda, e uma ferida, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
Métodos Sintéticos
[0121] Também são proporcionados certos métodos de fabricação dos compostos descritos aqui. As reações são preferencialmente realizadas em um solvente inerte adequado, que será claro para o perito na técnica por leitura desta revelação, por um período de tempo suficiente para assegurar que a reação fica substancialmente completa, observado por cromatografia de camada fina, 1H-NMR, etc. Se necessário para acelerar a reação, a mistura reacional pode ser aquecida, como é bem conhecido do perito na técnica. Os compostos finais e intermediários são purificados, se necessário, por vários métodos conhecidos na área, como cristalização, precipitação, cromatografia em coluna, e similares, como será claro para o técnico perito por leitura desta revelação.
[0122] Um método ilustrativo e não limitativo para sintetizar um composto da fórmula (I), é apresentado esquematicamente embaixo. Nos seguintes Esquemas,
Figure img0085
referem-se aos anéis A, B e C descritos aqui; A5 e B5 são independentemente NR14, O, S, S(O)x, NBoC, CH2, CHR14, C(R14)2 desde que, quando ambos os A5 e B5 estão presentes em um anel, os dois não sejam CH2, CHR14, C(R14)2, e quando somente 1 A5 ou B5 está presente em um anel, A5 ou B5 não seja CH2, CHR14, C(R14)2; R14 é C1-C6 alquila, COR15 ou COOR15; em que R15 é CI-C alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5—10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4—10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada X, e X5 representa um grupo lábil e são independentemente selecionados de Cl, Br, e I. X6 representa CR, N, O, S(O)x ; em que x é 0, 1, ou 2; R71 é C1-C6 alquila; Y5 representa um grupo lábil selecionado de Cl, F, Br, I, OSO2R17 e OSO2Ar; Ar é fenila opcionalmente substituído com 1-3 halo e/ou C1C4 alquila; n é 0, 1, ou 2; e Quando variáveis já usadas nas estruturas aqui apresentadas acima são usadas nos esquemas, o contexto torna inequívoco qual a variável a que se refere. Esquemas Sintéticos Gerais Esquema 1
Figure img0086
[0123] Método geral A (Esquema 1) para a preparação de análogos ariloxi/heteroariléter (4a/4b) a partir de álcool de metileno substituído (1) e derivados hidroxil (hetero)aril aldeído (3a/3b). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (1) (0,8 até 1,2 eq) e PPh3 (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi agitada por 10 minutos, então foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel.
[0124] Método geral A (Esquema 1) para a preparação de análogos ariloxi/heteroariléter (4a/4b) a partir de haleto de metileno substituído (2) e derivados hidroxil (hetero)aril aldeído (3a/3b). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) (0,1-2 mmol, 14 eq.), cloreto ou brometo de metileno substituído (2) (1 eq), e K2CO3 (25 eq.) (também pode ser adicionada uma quantidade catalítica de NaI ou Bu4NI) em DMF ou acetonitrila (1 até 10 mL) foi agitada à TA ou aquecida até 120 oC por 0,5-8 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), adicionou-se HCl diluído ou NH4Cl aquoso a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem a produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada usando uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos).
[0125] Método geral C para a preparação de cloreto de metileno substituído (2a). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se SOCl2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 6 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo de cloreto bruto foi suspenso em tolueno, sonicado e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, dando origem ao cloreto de metileno substituído (2), habitualmente na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Alternativamente, uma solução de Na2CO3 aquoso 1 N é então adicionada para produzir uma solução de pH~ 8. A mistura foi extraída com DCM (3 x10-50 mL), foi seca em sulfato de sódio, e concentrada no cloreto de metileno substituído bruto (2a), que então é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos).
[0126] Método geral D para a preparação de brometo de metileno substituído (2b). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se PhaP Br2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 2 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos), dando origem ao brometo puro 2b.
Figure img0087
[0127] Método geral E (Esquema 2) para a preparação dos derivados de metileno heterocíclicos 9, 10, 12 e 13. A condensação do análogo de cetona heterocíclica 5 com clorformato ou carbonato de dialquila origina o éster de beta-cetona (hetero)cíclico 6 (Etapa 1). O éster de cetona 6 é convertido no intermediário triflato 7 por tratamento com um agente de triflação (por exemplo, anidrido tríflico) na presença de uma base orgânica, como base de Hunig (Etapa 2). O acoplamento de Suzuki do triflato 7 com um ácido ou éster borônico origina carboxilato de heterociclohexeno 8 (Etapa 3). A redução subsequente do grupo éster por LAH ou DIBAL origina o álcool 9-OH correspondente (Etapa 4). A reação adicional do álcool 9-OH com cloreto de tionila, PhβPBr2 (ou CBr4-PhβP ou PBra), ou cloreto de alquil/aril sufonila produz o correspondente cloreto, brometo ou sulfonato 10-X (Etapa 5).
[0128] Alternativamente, a ligação dupla do carboxilato de heterociclohexeno 8 é reduzida, dando origem ao carboxilato de cis - heterociclohexano 11-cis sob condições de hidrogenação catalisada por paládio (Etapa 6). A redução do grupo éster de 11-cis por LAH ou DIBAL origina o cis-álcool 12-OH-cis (Etapa 8). A conversão do álcool 12-OH-cis em seu cloreto, brometo ou sulfonato (como mesilato, tosilato) 13-X-cis pode ser efetuada por reação com cloreto de tionila, ou PhβPBr2, ou cloreto de sufonila (como cloreto de mesila ou cloreto de tosila) (Etapa 9). O carboxilato de cis -ciclohexano 11-cis também pode ser isomerizado no trans-isômero 11-trans termodinamicamente mais estável pelo tratamento com uma solução de alcóxido alcoólico (por exemplo, etóxido). Analogamente, a transformação do éster 11-trans no álcool 12-trans e haleto 13-X-trans é efetuada aplicando as condições da Etapa 8 e Etapa 9 (Esquema 2) similares a estas para os correspondentes isômeros cis.
Figure img0088
[0129] O acoplamento dos derivados metileno (hetero)cíclico 9, 10, 12 e 13 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) (Esquema 3) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariléter (4c e 4d).
[0130] De modo similar, análogos heterocíclicos N-ligados (composto 5, Esquema 4) também podem ser sintetizados a partir de procedimentos de aminação desenvolvidos por Buchwald e Hartwig.
Figure img0089
[0131] As sínteses dos pró-fármacos de éster começam com o ácido carboxílico livre contendo a amina terciária. O ácido livre é ativado para a formação do éster em um solvente aprótico e então reage com um grupo álcool livre na presença de uma base inerte, como trietil amina, para proporcionar o pró-fármaco de éster. Condições de ativação para o ácido carboxílico incluem a formação do cloreto de ácido usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila em um solvente aprótico, opcionalmente com uma quantidade catalítica de dimetil formamida, seguido de evaporação. Exemplos de solventes apróticos incluem, mas não estão limitados a cloreto de metileno, tetrahidrofurano, e similares. Alternativamente, as ativações podem ser realizadas in situ usando reagentes como BOP (hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino) fosfônio), e similares (ver Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376) seguido de reação com o álcool livre. O isolamento dos produtos éster pode ser efetuado por extração com um solvente orgânico, como acetato de etila ou cloreto de metileno, contra uma solução aquosa ligeiramente acídica; seguido de tratamento com base da fase aquosa acídica de modo a torná-la básica; seguido de extração com um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila ou cloreto de metileno; evaporação da camada de solvente orgânico; e recristalização a partir de um solvente, como etanol. Opcionalmente, o solvente pode ser acidificado com um ácido, como HCl ou acético ácido, para proporcionar um respectivo sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, a reação bruta pode ser passada por uma coluna de troca iônica contendo grupos ácido sulfônico na forma protonada, lavada com água desionizada, e eluída com amônia aquosa; seguido de evaporação.
[0132] Ácidos livres adequados contendo a amina terciária estão disponíveis no mercado, como ácido 2-(N-morfolino)-propiônico, N,N- dimetil-beta-alanina, e similares. Ácidos não comerciais podem ser sintetizados de um modo direto via procedimentos comuns da literatura.
[0133] Pró-fármacos de carbonato e carbamato podem ser preparados de um modo análogo. Por exemplo, amino álcoois e diaminas podem ser ativados usando agentes ativadores, como fosgênio ou carbonil di-imidazol, originando carbonatos ativados, que por sua vez podem reagir com o álcool e/ou o grupo hidroxi fenólico dos compostos usados aqui, originando pró-fármacos de carbonato e carbamato.
[0134] Vários grupos protetores e métodos de síntese a eles relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção podem ser adaptados das referências Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, junho 2003, Wiley- VCH, Zurique, 419-534 e Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85.
[0135] O Esquema 5 embaixo proporciona um método de síntese de uma versão aciloximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método da referência Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410. Esquema 5
Figure img0090
em que R51 é C1-C6 alquila.
[0136] O Esquema 6 embaixo proporciona um método de síntese de uma versão fosfono-oximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método de Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188195. Esquema 6
Figure img0091
[0137] O Esquema 7 embaixo proporciona um método de síntese de uma versão alquiloximetila de um pró-fármaco Esquema 7
Figure img0092
em que R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. Esquema 8
Figure img0093
[0138] Compostos da estrutura 17 podem ser sintetizados via o esquema de síntese geral 8. A redução do derivado ácido carboxílico 14 origina o análogo hidroximetila, que pode ser N-derivatizado via reação de N-arilação mediada por cobre (CuI, Ar-I, base como N,N- dimetiletilenodiamina e fosfato de potássio, calor) para originar o intermediário hidroximetila chave 15. O acoplamento de 15 ao fenol aldeído 16 produz o análogo aldeído desejado 17 via condições típicas de Mitsunobu usando trifenilfosfina ou trifenilfosfina suportada em polímero.
[0139] Método geral etapa 1 - redução do derivado ácido carboxílico 14 em álcool metílico 15: A uma suspensão do ácido carboxílico 14(1-10 mmol) em MeOH ou EtOH (2-10 mL) a 0 °C adicionou-se SOCl2 (1,5 eq). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1-12 horas, foi concentrada para remover todos os solventes, seca sob alto vácuo para originar o correspondente éster de metila ou etila. O éster foi dissolvido em MeOH ou EtOH (5-30 mL), a esta solução adicionou-se NaBH4 (1-4 eq) a 0 °C, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por mais 1-24 horas. A mistura foi interrompida com NH4Cl Saturado, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, dando origem ao composto hidroximetileno correspondente 15.
[0140] Método geral etapa 2 - N-alquilação (14a em 14b): O carboxilato 14a (R1=H) pode ser primeiramente alquilado e então reduzido, originando o análogo N-alquil hidroximetileno 14b (R1=alquila). Em um procedimento típico, o carboxilato 14a (1-10 mmol) é primeiramente dissolvido em DMF (2-20 mL); a este adicionou-se então uma base, como NaH ou Cs2COa (1-1,2 eq), seguido da adição de haleto de alquila (por exemplo, BnBr) (0,9-1,5 eq). A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente de aquecimento a 40 até 115 °C por 0,5 até 24 horas. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), HCl diluído ou NH4Cl aquoso foi adicionado a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada, reação apropriada mistura de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos).
[0141] Método geral etapa 3 - N-Arilação mediada por cobre de 15a em 15c: Para aminas cíclicas (X=H, H), a uma solução de composto hidroximetileno 15a (1-10 mmol) e hetero(aril) iodeto (1-1,5 eq) em iPrOH (0,5-10 mL) foi adicionado etileno diol (1,3 eq) e CuI (6,7 % molar), seguido de K3PO4 (1,3 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 88 °C por 6-24 horas. Alternativamente, para lactamas (X=O), a uma solução de composto hidroximetileno 15a (1-10 mmol) e hetero(aril) iodeto (1-1,5 eq) em Dioxano (2-20 mL) foi adicionado CuI (0,17 eq), N,N- dimetiletilenodiamina (0,17 eq), K3PO4 (1,7 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 100 °C por 6-48 horas.
[0142] Manipulação para ambos os procedimentos: a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, obtendo-se o composto N-aril/heteroarila 15c.
[0143] Método geral C - condições de Mitsunobu Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (17) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (16) (0,8 até 1,2 eq) e PPh3 (suportado em polímero) (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Esquema 9
Figure img0094
[0144] Método geral etapa 1 (Esquema 9) para a preparação de álcool de metileno substituído (2) por reação de acoplamento de Suzuki. A uma solução de (2-cloropiridin-3-il)metanol ou (2-bromopiridin-3-il)metanol (1-100 mmol) e ácido ou éster borônico apropriado (0,8 até 1,5 eq) em dioxano (2-200 mL) adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio (3 eq) em água (1-100 mL), seguido da adição de Pd(dppf)Cl2 (5 até 10 % molar). Após aquecimento a 100 °C por 4-24 horas, a mistura reacional foi esfriada e diluída com EtOAc, camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna.
[0145] Método geral etapa 2 (Esquema 9) para a preparação de cloreto de metileno substituído (3a). A uma solução de álcool de metileno substituído (2) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se SOCl2 gota a gota (2 eq até 5 eq) a 0 oC ou t.a. A mistura reacional foi agitada à t.a. por 10 minutos até 6 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo de cloreto bruto foi suspenso em tolueno, sonicado e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, dando origem ao cloreto de metileno substituído (3a), habitualmente na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Alternativamente, uma solução de Na2CO3 aquoso 1 N é então adicionada para produzir uma solução de pH~ 8. A mistura foi extraída com DCM (3 x10-50 mL), foi seca em sulfato de sódio, e concentrada no cloreto de metileno substituído bruto (3a), que então é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos).
[0146] Método geral 2 (Esquema 9) para a preparação de brometo de metileno substituído (3b). A uma solução de álcool de metileno substituído (2) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou- se Ph3P Br2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou t.a. A mistura reacional foi agitada à t.a. por 10 minutos até 2 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos), dando origem ao brometo puro 3b.
[0147] Método geral etapa 3 (Esquema 9) para a preparação de análogos ariloxi/heteroariléter (5) a partir de álcool de metileno substituído (2) e derivados hidroxil (hetero)aril aldeído (4). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (4) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (2) (0,8 até 1,2 eq) e (suportado em polímero)/PPh3 (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi agitada por 10 minutos, então foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel.
[0148] Método geral etapa 4 (Esquema 9) para a preparação de análogos ariloxi/heteroariléter (5) a partir de haleto de metileno substituído (3) e derivados hidroxil (hetero)aril aldeído (4). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (4) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), cloreto ou brometo de metileno substituído (3) (1 eq), e K2CO3 (2-5 eq.) (também pode ser adicionada uma quantidade catalítica de NaI ou Bu4NI) em DMF, acetonitrila, NMP ou DMSO (1 até 10 mL) foi agitada à TA ou aquecida até 120 oC por 1-24 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), adicionou-se HCl diluído ou NH4Cl aquoso a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada usando uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos). Exemplos
[0149] Nos exemplos embaixo bem como ao longo do pedido, as seguintes abreviaturas têm os significados seguintes. Se não forem definidos, os termos têm seus significados genericamente aceites. oC = graus Celsius TA = Temperatura ambiente min = minuto(s) h = hora(s) μL = Microlitro mL = Mililitro mmol = Milimole eq = Equivalente mg = Miligrama ppm = Partes por milhão atm = Pressão atmosférica MS = Espectrometria de massa LC-MS = Cromatografia líquida-espectrometria de massa HPLC = Cromatografia líquida de alto desempenho NMR = Ressonância magnética nuclear Sat./sat. Saturado MeOH = Metanol EtOH = Etanol EtOAc = Acetato de etila Et3N = Trietilamina ACN = Acetonitrila Ac2O = Anidrido acético Na(OAc)3BH = Triacetoxi borohidreto de sódio PBr3 = Tribrometo de fósforo Ph3P = Trifenilfosfina Ph3PBr2 = Dibrometo de trifenilfosfina CBr4 Tetrabromometano DMF = N, N-Dimetilformamida DCM = Diclorometano LAH/ = Hidreto de lítio e alumínio LiAlH4 THF = Tetrahidrofurano DIBAL = Hidreto de di-isobutilalumínio DIAD = Azodicarboxilato de di-isopropila DEAD = Azodicarboxilato de dietila DIPEA = N,N-Di-isopropiletilamina Tf2O = Anidrido trifluormetanossulfônico (tríflico) Pd(dppf)Cl2 = [1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo
[0150] Os seguintes exemplos são apresentados com o propósito de ilustrar várias modalidades da invenção e não é pretendido que limitem a presente invenção de modo nenhum. Os presentes exemplos, juntamente com os métodos descritos aqui, são presentemente representativos de modalidades preferenciais, são exemplares, e não é pretendido que sejam limitações do escopo da invenção. Alterações nos mesmos e outros usos que estão abrangidos no espírito da invenção definida pelo escopo das reivindicações ocorrerão aos peritos na técnica. Procedimentos Experimentais para Intermediários
[0151] (E)-1-(3 -(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il) - 3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (INT-1)
Figure img0095
Figure img0096
[0152] A uma mistura de (2-bromopiridin-3-il)metanol (20,0 g, 106,4 mmol, 1 eq.; referência ao exemplo 14) e imidazol (14,5 g, 212,8 mmol, 2 eq.) em DMF (50,0 mL) adicionou-se TBSCl (19,2 g, 150,7 mmol, 1,2 eq.) à TA. A mistura foi agitada à TA por 1 hora e foi diluída com uma mistura de água (100 mL) e EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NH4Cl(sat.) e salmoura, foi seca em Na2SO4, concentrada, e purificada em sílica gel usando 10 % de EtOAc/hexanos como eluente, originando 2-bromo-3-((tert- butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 94 %) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z 302,0 [M+H]+. Etapa 2
Figure img0097
[0153] Uma mistura de 2-bromo-3-((tert- butildimetilsililoxi)metil)piridina (30,1 g, 100,0 mmol, 1 eq.) e Zn(CN)2 (23,5 g, 200,0 mmol, 2,0 eq.) em DMF (100,0 mL) foi purgada com N2 por 5 minutos e adicionou-se Pd(PPh3)4 (5,78 g, 5,0 mmol, 0,05 eq.). A mistura foi aquecida a 120 oC por 2 horas sob N2, foi esfriada, filtrada, concentrada, e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando 3-((tert- butildimetilsililoxi)metil)picolinonitrila (20,4 g, 82 %) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z 249,1 [M+H]+. Etapa 3:
Figure img0098
[0154] Adicionou-se brometo de metilmagnésio (3 M/éter, 41,0 mL, 123,4 mmol) a uma solução agitada de 3-((tert- butildimetilsililoxi)metil)picolinonitrila (20,4 g, 82,25 mmol) em THF (100,0 mL) a -78 oC. A mistura reacional foi aquecida para a TA, foi interrompida com solução aquosa de ácido cítrico, e extraída com EtOAc (50 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCOβ (sat) e salmoura, foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc/hexanos como eluente, originando 1-(3-((tert- butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)etanona (12,9 g, 59 %) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z 266,2 [M+H]+. Etapa 4:
Figure img0099
[0155] 1-(3 -((tert-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2- il)etanona (10,8 g, 40,75 mmol) em dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (15,0 mL) foi aquecido para o refluxo por 3 dias. A mistura foi concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 321,1 [M+H]+.
[0156] Preparação de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H- pirazol-5-il)piridina (INT-2). INT-2
Figure img0100
[0157] A (3,3,3-trifluoretil)hidrazina (25 g, 50 % em peso em água,153,5 mmol, 1 eq.) em um balão de fundo redondo (250 mL) adicionou-se HCl (12 N, 25,6 mL, 307,0 mmol, 2 eq.). A mistura foi concentrada, originando dicloridrato de (3,3,3-trifluoretil)hidrazina (1,07 g) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 115,1 [M+H]+. Etapa 2:
Figure img0101
[0158] A (E)-1-(3-((tert-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il) - 3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (bruto acima, 5,91 g, 18,44 mmol, 1 eq.) em EtOH (20 mL) adicionou-se dicloridrato de (3,3,3- trifluoretil)hidrazina (4,13 g, bruto acima, 22,13 mmol, 1,2 eq.) à TA. A mistura foi aquecida a 80 oC por 1 hora, foi concentrada, e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando 3 - ((tert-butildimetilsililoxi)metil) -2-(1-(3,3,3- trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridina (5,90 g; 86 % para as 2 etapas). MS (ESI) m/z 372,2 [M+H]+. Etapa 3:
Figure img0102
[0159] A 3-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-2-(1-(3,3,3- trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridina (5,91 g, 15,93 mmol) em MeOH (20 mL) adicionou-se HCl (4 N, 8,0 mL). A mistura foi agitada à TA por 1 hora, foi concentrada, e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando (2-(1-(3,3,3-trifluoretil)-1H-pirazol- 5-il)piridin-3-il)metanol (4,1 g, rendimento quantitativo) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 8,54 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,09 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 1,76 (s, 1H). MS (ESI) m/z 258,1 [M+H]+. Etapa 4:
Figure img0103
[0160] A (2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metanol (408 mg, 1,59 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se SOCl2 (1,5 mL) à TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 4 horas e foi concentrada até à secura. O sólido bruto foi suspenso em tolueno e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, originando cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridina (498 mg) na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0161] Preparação de 3-(clorometil)-2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)- 1H-pirazol-5-il)piridina (INT-3).
Figure img0104
Etapa 1:
Figure img0105
[0162] A uma mistura de hidrazinocarboxilato de benzila (5,0 g, 30,3 mmol, 1 eq.) e DIEA (15,0 mL, 90,9 mmol, 3 eq.) em DMF (20 mL) adicionou-se brometo de 3,3,3-trifluorpropila (10,7 g, 60,6 mmol, 2 eq.) à TA. A mistura foi aquecida a 80 oC por 20 horas, foi concentrada, e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, dando origem a 2-(3,3,3-trifluorpropil) hidrazinocarboxilato de benzila (4,2 g; 53 %) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) δ 7,33 - 7,17 (m, 5H), 6,11 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,00 (dd, J = 12,2, 7,1 Hz, 2H), 2,17 (qt, J = 10,8, 7,3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 263,1 [M+H]+. Etapa 2:
Figure img0106
[0163] A 2-(3,3,3-trifluorpropil)hidrazinocarboxilato de benzila (1,7 g, 6,49 mmol, 1 eq.) em uma mistura de EtOH (30 mL) adicionaram-se Pd/C (1,0 g) e HCl (12 N, 2,0 mL). A mistura foi carregada com H2 (60 psi), foi agitada à TA por 1 hora, filtrada, e concentrada, originando dicloridrato de (3,3,3-trifluorpropil)hidrazina (1,07 g) na forma de um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 129,1 [M+H]+. Etapa 3:
Figure img0107
[0164] A (E)-1-(3-((tert-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il) - 3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (bruto acima, 1,73 g, 5,41 mmol, 1 eq.) em EtOH (10 mL) adicionou-se dicloridrato de (3,3,3- trifluorpropil)hidrazina (1,30 g, bruto acima, 6,49 mmol, 1,2 eq.) à TA. A mistura foi aquecida a 80 oC por 1 hora, foi concentrada, e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando 3 - ((tert-butildimetilsililoxi)metil) -2-(1-(3,3,3- trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (1,58 g; 76 % para as 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 8,53 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 2,82 - 2,61 (m, 2H), 0,85 (s, 8H), -0,00 (s, 5H). MS (ESI) m/z 386,2 [M+H]+. Etapa 4:
Figure img0108
[0165] A 3-((tert-butildimetilsililoxi)metil)-2-(1-(3,3,3- trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (1,58 g, 4,1 mmol) em MeOH (20 mL) adicionou-se HCl (4 N, 4,0 mL). A mistura foi agitada à TA por 1 hora, foi concentrada, e diluída com EtOAc (50 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando (2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (1,1 g, 99 %) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 8,64 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,51 - 4,43 (m, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,70 (s, 1H). MS (ESI) m/z 272,1 [M+H]+. Etapa 5:
Figure img0109
[0166] A (2-(1-(2,2,2-trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metanol (140 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se SOCl2 (2,0 mL) à TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 4 horas e foi concentrada até à secura. O sólido bruto foi suspenso em tolueno e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, originando cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2- trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridina (498 mg) na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0167] Preparação de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)piridina (INT-4).
Figure img0110
[0168] Etapa 1: A um balão de 500 mL contendo o boronato de pirazol (9,0 g, 38,1 mmol), 2-cloropiridina (5,47 g, 38,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 ([1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio) (1,39 g, 1,91 mmol, 5 % molar), e bicarbonato de sódio (9,61 g, 114,4 mmol, 3 equiv) adicionaram-se 100 mL de dioxano e 30 mL de água. A mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100 oC por 12 horas. Então os solventes foram removidos em um rotavapor a 40 oC sob vácuo. O resíduo castanho resultante foi suspenso em 20 % EtOAc/DCM (60 mL), foi filtrado em uma almofada de sílica gel (15 g); lavado com 20 % EtOAc/DCM (4x20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados, dando origem a um óleo castanho (13 g). O resíduo foi dissolvido em 10 % EtOAc/hexanos (20 mL) e carregado em uma coluna Biotage 100 g snap SiO2 e eluiu com EtOAc 0-50 %. Obteve-se (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metanol na forma de um óleo castanho claro (3,32 g, 40 %). MS (ESI) m/z 218 [M+H]+.
[0169] Etapa 2: A uma solução de (2-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)piridin-3-il)metanol) (440 mg, 2,02 mmol) em DCM (4 mL) adicionou- se SOCl2 (2 eq) a 0 oC. A mistura reacional foi agitada à TA por 15 minutos e foi concentrada até à secura. O sólido bruto foi suspenso em tolueno e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, originando cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil- 1H-pirazol-5-il)piridina (432 mg) na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 236,5 [M+H]+.
[0170] Preparação de 3-(clorometil)-2-(1-ciclopentil-1H-pirazol- 5-il)piridina (INT-5).
Figure img0111
[0171] Etapa 1: A (E)-1-(3-((tert- butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (bruto, 3,205 g, 10,0 mmol, 1 eq.) em EtOH (30 mL) adicionou-se sal HCl de ciclopentilhidrazina (1,639 g, 12,0 mmol, 1,2 eq) à TA. A mistura foi aquecida a 80 oC por 2 horas, foi concentrada, e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando uma mistura de regio-isômeros, o menos polar (2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metanol foi obtido na forma de um óleo castanho claro (440 mg). MS (ESI) m/z 244,2 [M+H]+.
[0172] Etapa 2: A uma solução de (2-(1-ciclopentil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (301 mg, 1,24 mmol) em DCM (3 mL) adicionou-se SOCh (3 eq) a 0 oC. A mistura reacional foi agitada à TA por 15 minutos (a reação ficou completada em 10 minutos por LCMS) e concentrada até à secura. O sólido bruto foi suspenso em tolueno e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, originando cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1- ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridina (305 mg) na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 262,2 [M+H]+.
[0173] Preparação de 5-hidroxi-2-(2- metoxietoxi)isonicotinaldeído (INT-6).
Figure img0112
[0174] A uma solução de 6-(benziloxi)piridin-3-ol (2,0 g, 10 mmol, 1 eq.) em DMF (20 mL) adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral; 0,6 g, 15 mmol, 1,5 eq.) a 0-5 oC em porções. Depois de completada a adição, a mistura continuou a ser agitada a 0-5 oC por 15 minutos, adicionou-se éter de clorometil metila (0,88 g, 11 mmol, 1,1 eq.), foi agitada a 0-5 oC por mais 20 minutos, e interrompida com solução de NH4Cl(sat.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando 25 % EtOAc/hexanos como eluente, originando 2-(benziloxi)-5- (metoximetoxi)piridina (2,1 g, 87 %) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z 246,1 [M+H]+. Etapa 2
Figure img0113
[0175] A 2-(benziloxi)-5-(metoximetoxi)piridina (1,8 g, 8,71 mol) em EtOH adicionou-se Pd/C (1,0 g). A mistura foi carregada com H2 (15 psi), foi agitada à TA por 45 minutos, filtrada, e concentrada, originando 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, rendimento quantitativo) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 156,1 [M+H]+. Etapa 3
Figure img0114
[0176] A uma mistura de 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, 8,71 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (6,01 g, 43,6 mmol, 5,0 eq.) em DMF (30,0 mL) adicionou-se 1-bromo-2-metoxietano (3,61 g, 26,1 mmol, 3 eq.). A mistura foi aquecida a 60 oC por 2 horas, foi esfriada, filtrada, concentrada, e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando 2-(2-metoxietoxi)-5- (metoximetoxi)piridina (500 mg, 27 %) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,48 - 4,40 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214,1 [M+H]+. Etapa 4
Figure img0115
[0177] A uma mistura de 2-(2-metoxietoxi)-5- (metoximetoxi)piridina (1,34 g, 6,3 mol, 1 eq.) e di-isopropilamina (17,5 uL, 0,13 mmol, 0,02 eq.) em THF (50 mL) adicionou-se metil lítio (1,6 M/THF, 7 mL, 11,3 mol, 1,8 eq.) a -40 oC. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida para 0 oC, continuou-se a agitação a 0 oC por 3 horas, foi esfriada de novo para -40 oC, e adicionou-se DMF (0,83 mL, 11,3 mol, 1,8 eq.) lentamente. A mistura foi então agitada a -40 oC por 1 hora, interrompida com uma mistura de HCl (12 N, 12 mL) e THF (28 mL), aquecida para a TA, e adicionou-se água (20 mL). O pH da mistura foi ajustado para pH 8-9 com K2CO3 sólido. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando uma mistura de 2 - (2-metoxietoxi) -5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído e 2- (2-metoxietoxi) - 5-(metoximetoxi)nicotinaldeído (5/1, 1,27 g, 83,6 %) na forma de um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,45 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H) e 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,64 - 4,57 (m, 2H), 3,85 - 3,79 (m, J = 5,4, 4,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,46 (s, 3H); MS (ESI) m/z 242,1 [M+H]+. Etapa 5
Figure img0116
[0178] A uma solução de 2-metoxi-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído (1,27 g, 5,29 mol) em THF (5 mL) adicionou-se HCl (3 N, 4 mL). A reação foi agitada a 50 oC por 1 hora, foi esfriada para a TA, e diluída com água (5 mL). A mistura foi neutralizada para pH 7-8 com K2CO3 sólido e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos, originando 5-hidroxi-2-(2- metoxietoxi)isonicotinaldeído (630 mg, 60 %) e 5-hidroxi-2-(2- metoxietoxi)nicotinaldeído (120 mg, 11 %). Dados para 5-hidroxi-2-(2- metoxietoxi)isonicotinaldeído: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,98 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,47 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 198,1. Dados para e 5-hidroxi- 2-(2-metoxietoxi) nicotinaldeído: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 10,3 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (l, 1H), 4,54 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 198,1 [M+H]+.
[0179] Preparação de 2,6-dihidroxibenzaldeído (INT-7).
Figure img0117
[0180] Em um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 3000 mL, foi colocada uma solução de AICI3 (240 g, 1,80 mol, 3,00 equiv) em diclorometano (1200 mL). Uma solução de 2,6- dimetoxibenzaldeído (100 g, 601,78 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (800 mL) foi adicionada à mistura reacional gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, e então foi interrompida com 200 mL de HCl diluído (2 M). A solução resultante foi extraída com 2x200 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2001:50) como eluente, dando origem a 40 g (48 %) de 2,6- dihidroxibenzaldeído na forma de um sólido amarelo. 1HRMN (300MHz, DMSO-d6) δ 11,25(s, 2H), 10,25(s, 1H), 7,36(m, 1H), 6,36 (d, J=8,4Hz 2H); MS (ESI) m/z 139 [M+H]+.
[0181] Preparação de 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído (INT-8).
Figure img0118
[0182] Etapa 1: A uma solução de 6-metoxipiridin-3-ol (20 g, 0,16 mol) em DMF (200 mL) adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral; 9,6 g, 0,24 mol) a 0-5 oC em porções. Depois de completada a adição, a mistura continuou a ser agitada a 0-5 oC por 15 minutos, seguido de mais éter de clorometil metila. A mistura foi agitada a 0-5 oC por mais 20 minutos e foi interrompida com NH4Cl(sat.) aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, foi seca em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel com 25 % EtOAc/hexanos como eluente, originando 2-metoxi-5- (metoximetoxi)piridina (24,1 g, 89,3 %) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 7,97 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 170,1 [M+H]+.
[0183] Etapa 2: A uma mistura de 2-metoxi-5- (metoximetoxi)piridina (30 g, 0,178 mol) e di-isopropilamina (507 uL, 3,6 mmol) em THF (500 mL) adicionou-se metil lítio (1,6 M/THF, 200 mL, 0,32 mol) a -40 oC. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida para 0 oC e continuou-se a agitação a 0 oC por 3 horas. A mistura reacional foi então esfriada de novo para -40 oC, seguido de adição de DMF (24,7 mL, 0,32 mol) lentamente. A mistura foi então agitada a -40 oC por 1 hora e foi interrompida com uma mistura de HCl (12 N, 120 mL) e THF (280 mL). Adicionou-se água (200 mL) e o pH da mistura foi ajustado para pH 8-9 com K2CO3 sólido. A mistura foi extraída com EtOAc (300 mL) duas vezes. A camada orgânica foi combinada, foi seca em Na2SO4, e concentrada, originando 2-metoxi-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído (33,5 g, 95,7 %) na forma de um sólido castanho, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz; CD3OD) 7,90 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 198,1 [M+H]+.
[0184] Etapa 3: A uma solução de 2-metoxi-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído (33,5 g, 0,17 mol) em THF (150 mL) adicionou-se HCl (3 N, 250 mL). A reação foi agitada a 50 oC por 1 hora, foi esfriada para a TA e diluída com água (500 mL). A mistura foi neutralizada para pH 7-8 com K2CO3 sólido. O sólido amarelo claro foi recolhido, lavado com água, e seco em forno de vácuo (40 oC) por uma noite, originando 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído (17,9 g, 74,6 %). 1H RMN (400 MHz; DMSO) δ= 10,31 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 154,0 [M+H]+. Procedimentos Experimentais para Exemplos:
[0185] GBT527 Preparação de 2-metoxi-5-[[2-[1-(2,2,2- trifluoretil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído.
[0186] GTB527 foi preparado, usando o método geral B, a partir de 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído e INT-2.
Figure img0119
[0187] GBT576 Preparação de 2-oxo-5-[[2-(2-propan-2- ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi] - 1H-piridino-4-carbaldeído
Figure img0120
Figure img0121
[0188] A (E) -1-(3-((tert-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)- 3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (bruto, 1,03 g, 3,22 mmol, 1 eq.; INT-1) em EtOH (10 mL) adicionou-se cloridrato de isopropilhidrazina (430 mg, 3,86 mmol, 1,2 eq.). A mistura foi aquecida a 80 oC por 2 horas, foi esfriada, adicionou-se HCl (6 N, 0,5 mL), e foi agitada por uma noite. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc (80 mL) e solução de NaHCO3(sat) (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando EtOAc como eluente, originando (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metanol (500 mg, 71 %) e (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)piridin-5- il)metanol (55 mg, 25 %) na forma de óleos amarelos claros. Dados para 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,55 (sep, J = 6,6 Hz 1H), 1,98-2,05 (l, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS (M+H+) m/z 218,1 Dados para (2-(1-isopropil-1H-pirazol-3- il)piridin-5-il)metanol: 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 8,62 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,58 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 218,1 [M+H]+. Etapa 2:
Figure img0122
[0189] A (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (560 mg, 2,58 mmol) em DCM ( 10 mL) adicionou-se SOCI2 (3,0 mL) à TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 4 horas e foi concentrada até à secura. O sólido bruto foi suspenso em tolueno e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, originando cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridina (700 mg) na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3:
Figure img0123
[0190] Uma mistura de 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído (395 mg, 2,58 mmol, 1 eq.), cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)piridina (700 mg, 2,58 mmol, 1 eq.), e K2CO3 (1,4 g, 10,32 mmol, 4 eq.) em DMF (10,0 mL) foi aquecida a 70 oC por 2 horas. A mistura foi esfriada, filtrada, concentrada, e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando 5((2-(1 -isopropil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi) -2-metoxi- isonicotinaldeído (590 mg, 65 %) na forma de um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,41 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 353,1 [M+H]+.
[0191] A 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído (590 mg) suspenso em água (5,0 mL) adicionou-se HCl (6 N, 4 mL). Depois de a mistura passar a uma solução homogênea, foi congelada a -78 oC em um sólido e bombeada sob alto vácuo por uma noite. O sólido amarelo continuou a ser bombeado a 45 oC por 20 horas, foi dissolvido em água (2,0 mL), e basificado para pH 11 com NaOH (2 N). A camada aquosa foi lavada com DCM três vezes e o pH da mistura foi ajustado para pH 6-7. O sólido foi recolhido e seco, originando 2-oxo-5-[[2-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi]-1H- piridino-4-carbaldeído na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,3 (s, 1H), 8,8 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,1 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H),7,5 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,6 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,7 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 339,4 [M+H]+.
[0192] GBT779 Preparação de 2-(2-morfolin-4-iletoxi)-5-[[2- (2-propan-2-ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído
[0193] GTB779 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 5-hidroxi-2-(2-morfolinoetoxi)isonicotinaldeído e INT-4.
Figure img0124
[0194] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,33 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,57 (s, 0H), 4,32 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 4H), 2,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,53 - 2,45 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
[0195] GBT832 Preparação de 2-(2-metoxietoxi)-5-[[2-[2- (2,2,2-trifluoretil)pirazol-3-il]piridm-3-il]metoxi]piridmo-4-carbaldeído.
[0196] GTB832 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldeído (INT-5) e INT- 2.
Figure img0125
[0197] 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,32 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,17 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,39 - 4,32 (m, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
[0198] GBT835 Preparação de 6-metil-3-[[2-[2-(2,2,2- trifluoretil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridino-2-carbaldeído
[0199] GTB835 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 3-hidroxi-6-metilpicolinaldeído e INT-2.
Figure img0126
[0200] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,23 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H); MS (ESI) m/z 377 [M+H]+.
[0201] GBT836 Preparação de 6-metil-3-[[2-[2-(3,3,3- trifluorpropil)pirazol-3-il]piridm-3-il]metoxi]piridmo-2-carbaldeído
[0202] GTB836 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 3-hidroxi-6-metilpicolinaldeído e INT-3.
Figure img0127
[0203] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 10,31 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,61 - 4,44 (m, 2H), 2,96 - 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 3H); MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
[0204] GBT839 Preparação de 3-[[2-[2-(2,2,2- trifluoretil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridino-2-carbaldeído
[0205] GTB839 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 3-hidroxipicolinaldeído e INT-2.
Figure img0128
[0206] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 10,26 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,4, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H); MS (ESI) m/z 363,1 [M+H]+.
[0207] GBT840 Preparação de 3-[[2-[2-(3,3,3- trifluorpropil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridino-2-carbaldeído
[0208] GTB839 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 3-hidroxipicolinaldeído e INT-3.
Figure img0129
[0209] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 10,24 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,49 - 4,40 (m, 2H), 2,87 - 2,64 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377,1 [M+H]+.
[0210] GBT841 Preparação de 3-cloro-5-[[2-(2-propan-2- ilpirazol-3-il)piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído.
[0211] GTB841 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 3-cloro-5-hidroxi-isonicotinaldeído e INT-4.
Figure img0130
[0212] 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,51 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,66 (sep, J = 6,6 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 357 [M+H]+.
[0213] GBT844 Preparação de 3-cloro-5-[[2-[2-(2,2,2- trifluoretil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído.
[0214] GTB844 foi preparado de acordo com o método geral B a partir de 3-cloro-5-hidroxi-isonicotinaldeído e INT-2.
Figure img0131
[0215] 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,43 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 4H); MS (ESI) m/z 397 [M+H]+.
[0216] GBT860 Preparação de 4-(((4-formil-6-metoxipiridin- 3-il)oxi)metil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)- carboxilato de tert-butila
Figure img0132
[0217] Etapa 1: A uma solução de 3-oxopiperidino-1,4- dicarboxilato de 4-etila e 1-tert-butila (2,0 g, 7,37 mmol) em DCM (45 mL) adicionou-se DIPEA (1,54 mL, 8,84 mmol) e TfaO (1,36 mL, 8,11 mmol) a -78 °C, então a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente e a solução foi agitada à TA por 1,5 horas, a mistura foi diluída com DCM (100 mL), a camada orgânica foi lavada com NaHCOa Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando 5- (((trifluormetil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidropiridino-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-etila e 1-(tert-butila), que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0133
[0218] Etapa 2: A uma solução de 3- (((trifluormetil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridino-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-etila e 1-tert-butila (1,49 g, 3,7 mmol) e ácido (1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)borónico (0,57 g, 3,7 mmol) em dioxano (10 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (0,27 g, 0,37 mmol) e uma solução de carbonato de sódio (1,18 g, 11,10) em água (3 mL), a mistura foi desgaseificada com N2 por 5 minutos, e foi aquecida a 100 °C por 15 horas, após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 Saturado e salmoura, a camada orgânica foi combinada, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos/EtOAc=3:1), originando o produto desejado 830 mg (62 %).
Figure img0134
[0219] Etapa 3: A uma solução de 5-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)-3,6-dihidropiridino-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-etila e 1-(tert-butila) (450 mg, 1,24 mmol) em THF (6 mL) adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 1,49 mL, 1,49 mmol) a -20 °C, a reação foi agitada a -20 °C por 30 minutos, e foi interrompida com NH4Cl Saturado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 100:0 até 40:60), dando origem a 4- (hidroximetil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)- carboxilato de tert-butila (370 mg, 91 %).
Figure img0135
[0220] Etapa 4: A uma solução de 4-(hidroximetil)-5-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert- butila (25 mg, 0,08 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se aduto de trifenilfosfina bromo (40 mg, 0,09 mmol) à temperatura ambiente, após agitação por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna, dando origem a 4-(bromometil)-5-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert- butila (18 mg).
Figure img0136
[0221] Etapa 5: A uma solução de 4-(bromometil)-5-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert- butila (18 mg, 0,05 mmol) e 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído (10 mg, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se K2CO3 (14 mg, 0,1 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1 hora, foi diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=2:1), dando origem a 4-(((4- formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6- dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (7,2 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) (ppm) 10,39 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,05(s, 1H), 6,11 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s l, 2H), 2,46 (s l, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (d, 6,4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 457,3 [M+H]+.
[0222] GBT861 Preparação de 2-hidroxi-6-((5-(1-isopropil- 1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldeído
Figure img0137
[0223] Etapa 1: A uma solução de 3-oxotetrahidro-2H-piran- 4-carboxilato de etila (1,0 g, 5,81 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se DIPEA (1,22 mL, 6,97 mmol) e Tf2O (1,08 mL, 6,39 mmol) a -78 °C, então foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 2 horas, a solução foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando 5- (((trifluormetil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila na forma de produto bruto (2 g).
Figure img0138
[0224] Etapa 2: A uma solução de 5- (((trifluormetil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (bruto da etapa 1) e 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (1,37 g, 5,82 mmol) em dioxano (20 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (430 mg, 0,58 mmol) e Na2CO3 (1,85 g, 17,46 mmol) em água (6 mL), a mistura foi desgaseificada com N2 por 5 minutos, e foi aquecida a 100 °C por 15 horas, após esfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOa Saturado e salmoura, a camada orgânica foi combinada, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos/EtOAc=3:1), originando 5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)- 3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (850 mg).
Figure img0139
[0225] Etapa 3: A uma solução de 5-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (600 mg, 2,27 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 2,72 mL, 2,72 mmol) a - 20 °C, a reação foi agitada a -20 °C por 30 minutos, e foi interrompida com NH4Cl Saturado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 100:0 até 20:80), originando (5-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (500 mg).
Figure img0140
[0226] Etapa 4: A uma solução de (5-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (300 mg, 1,35 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se dibromotrifenilfosforano (630 mg, 1,35 mmol) à temperatura ambiente, após agitação por 30 minutos, foi diluída com DCM, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 4:1), originando 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro- 2H-piran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (360 mg).
Figure img0141
[0227] Etapa 5: A uma solução de 5-(4-(bromometil)-5,6- dihidro-2H-piran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (110 mg, 0,38 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (100 mg, 0,76 mmol) em DMF (6 mL) adicionou-se K2CO3 (110 mg, 0,76 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1 hora, foi diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=1:1), originando 2-hidroxi-6-((5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H- piran-4-il)metoxi)benzaldeído (90 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ (ppm) 11,89 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,33(t, J=8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,97 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 2H), 1,40 (d, J=6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 343,3 [M+H]+.
[0228] GBT863 Preparação de 2-metoxi-5-[[5-(2-propan-2- ilpirazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído
Figure img0142
[0229] A uma solução de 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H- piran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (50 mg, 0,19 mmol) (ver a síntese de GBT861) e 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído (30 mg, 0,23 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se K2CO3 (50 mg, 0,38 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 3 horas, foi diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=1:1), originando 5-((5-(1 -isopropil- 1H-pirazol-5-il) -3,6- dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído (26 mg). 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ (ppm) 10,40 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,08 (d, J=1,6 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,47 (s, 2H), 1,41 (d, J=6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 358,4 [M+H]+.
[0230] GBT864 Preparação de 6-metil-3-[[5-(2-propan-2- ilpirazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il]metoxi]piridino-2-carbaldeído
Figure img0143
[0231] A uma solução de 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H- piran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (50 mg, 0,19 mmol) (ver a síntese de GBT861) e 3 -hidroxi-6-metilpicolinaldeído (30 mg, 0,24 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se K2CO3 (50 mg, 0,38 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 3 horas, foi diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=40:60), originando 5-((5-(1 -isopropil- 1H-pirazol-5-il)- 3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído (37 mg). 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ (ppm) 10,30 (s, 1H), 7,54 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,98 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 342,4 [M+H]+.
[0232] GBT867 Preparação de 2-hidroxi-6-[(5-fenil-3,6- dihidro-2H-piran-4-il)metoxi]benzaldeído
Figure img0144
[0233] Etapa 1: A uma solução de 5- (((trifluormetil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (1,77 g, 5,81 mmol) e ácido fenilborónico (1,42 g, 11,62 mmol) em dioxano (15 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (430 mg, 0,58 mmol) e Na2COβ (1,85 g, 17,46 mmol) em água (4,5 mL), a mistura foi desgaseificada com N2 por 5 minutos, e foi aquecida a 100 °C por 15 horas, após esfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOa Saturado e salmoura, a camada orgânica foi combinada, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos/EtOAc=4:1), originando 5-fenil-3,6- dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (1,05 g, 78 %).
Figure img0145
[0234] Etapa 2: A uma solução de 5-fenil-3,6-dihidro-2H- piran-4-carboxilato de etila (1,05 g, 4,52 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se LÍAIH4 (1 M em THF, 5,42 mL, 5,42 mmol) a -20 °C, a reação foi agitada a -20 °C por 30 minutos, e foi interrompida com NH4Cl Saturado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, foram secos e concentrados, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 100:0 até 35:65), originando (5-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (720 mg).
Figure img0146
[0235] Etapa 3: A uma solução de (5-fenil-3,6-dihidro-2H- piran-4-il)metanol (360 mg, 1,89 mmol) em DCM (6 mL) adicionou-se dibromotrifenilfosforano (880 mg, 2,08 mmol) à temperatura ambiente, após agitação por 30 minutos, foi diluída com DCM, camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 9:1), originando 4-(bromometil)-5-fenil-3,6-dihidro- 2H-pirano (380 mg).
Figure img0147
[0236] Etapa 4: A uma solução de 4-(bromometil)-5-fenil- 3,6-dihidro-2H-pirano (110 mg, 0,45 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (120 mg, 0,90 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se K2CO3 (120 mg, 0,90 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1 hora, foi diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=3:1), originando 2-hidroxi-6-((5- fenil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldeído (120 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 11,92 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 6,49 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,95 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309.
[0237] GBT868 Preparação de 3-metoxi-5-[[2-[2-(2,2,2- trifluoretil)pirazol-3-il]piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído
Figure img0148
[0238] A uma solução de 3-hidroxi-5-metoxi- isonicotinaldeído (0,13 g, 0,88 mmol) em DMF adicionou-se 3- (clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridina (0,24 g, 0,88 mmol) (INT-2) e carbonato de potássio (0,49 g, 3,52 mmol) e a mistura reacional foi aquecida (60 oC). Após 3 horas, a mistura reacional foi filtrada em um tampão de sílica (MeOH/CH2Cl2, 0-20 %). Purificação do resíduo resultante por Prep-HPLC, proporcionou 2-metoxi-6-((2-(1- (2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído (12 mg, 5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,54 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (ddd, J = 7,9, 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 6,56 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,28 - 5,15 (m, 2H), 4,04 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393 [M+H]+.
[0239] GBT870 Preparação de 2-metoxi-5-[[2-(2- metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído
Figure img0149
[0240] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de (2-cloropiridin-3-il)metanol (500 mg, 3,48 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura de solventes de dioxano e H2O (10/10 mL). Adicionaram-se à mistura reacional ácido (2-metoxifenil)borónico (532 mg, 3,50 mmol, 1,20 equiv), bicarbonato de sódio (882 mg, 10,50 mmol, 3,00 equiv), e Pd(dppf)Cl2 (286 mg, 0,39 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 100 oC, e então foi diluída com 100 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x100 mL de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) como eluente, dando origem a 650 mg (87 %) de [2-(2-metoxifenil)piridin-3-il]metanol na forma de um sólido amarelo.
[0241] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de [2-(2-metoxifenil)piridin-3-il]metanol (600 mg, 2,79 mmol, 1,00 equiv) em cloreto de tionila (10 mL). A solução resultante foi aquecida para o refluxo por 2 horas, e então foi concentrada sob vácuo. Tal resultou em 600 mg (92 %) de 3-(clorometil)-2-(2- metoxifenil)piridina na forma de um sólido amarelo.
[0242] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 3-(clorometil)-2-(2-metoxifenil)piridina (306 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (20 mL). Adicionaram-se à mistura reacional 5-hidroxi-2-metoxipiridino-4-carbaldeído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (364 mg, 2,63 mmol, 2,00 equiv), e KI (44 mg, 0,27 mmol, 0,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 5 horas a 60 oC, e então foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep- HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com HCOOH 0,1 % e MeCN (10,0 % de MeCN até 40,0 % em 10 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 10,0 % em 2 minutos); Detector, Waters2545 UvDector 254&220 nm. Tal resultou em 65 mg (9 %) de 2-metoxi-5-[[2-(2-metoxifenil)piridin-3- il]metoxi]piridino-4-carbaldeído bis(ácido trifluoracético) na forma de um sólido amarelo. O composto exibiu um ponto de fusão de 105-107 oC. 1HRMN (300MHz, CDClβ) δ 10,32 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 6,99 (m, 3H), 5,35 (s, 2H),3,86 (m, 6H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
[0243] GBT871 Preparação de 2-metoxi-5-[[2-(3- metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído
Figure img0150
Figure img0151
[0244] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido (3-metoxifenil)borónico (1,6 g, 10,53 mmol, 1,20 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv), bicarbonato de sódio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (0,57 g, 0,10 equiv) em uma mistura de solventes de dioxano (10 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada por 1,5 horas a 100 oC, e então foi diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x50 mL de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50-1:1) como eluente, originando 1,3 g (87 %) de [2-(3-metoxifenil)piridin-3-il]metanol na forma de um óleo incolor.
[0245] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de [2-(3-metoxifenil)piridin-3-il]metanol (1 g, 4,65 mmol, 1,00 equiv) em cloreto de tionila (20 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas no refluxo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, dando origem a 600 mg (55 %) de 3-(clorometil)-2-(3- metoxifenil)piridina na forma de um sólido branco.
[0246] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 3-(clorometil)-2-(3-metoxifenil)piridina (234 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridino-4-carbaldeído (153 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), e carbonato de potássio (278 mg, 2,01 mmol, 2,00 equiv) em CH3CN (30 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 70 oC, e então foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep- HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um,19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,1 % e MeCN (20 % de MeCN até 40 % em 10 minutos, até 95 % em 2 minutos, diminuindo para 20 % em 1 minuto); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal resultou em 100,8 mg (17 %) de 2-metoxi-5-[[2-(3-metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridino-4- carbaldeído bis(ácido trifluoracético) na forma de um sólido amarelo. 1HRMN(300MHz, DMSO-d6) δ 10,01(s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,39(s, 1H), 8,10(m, 2H), 7,57 (d, J= 9Hz, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 5,33 (s, 2H) 3,80 (m, 6H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
[0247] GBT874 Preparação de 2-hidroxi-6-[(1-metil-5-fenil- 3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)metoxi]benzaldeído
Figure img0152
[0248] Etapa 1: A um sólido de 4-(hidroximetil)-3-fenil-5,6- dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (300 mg, 1,04 mmol) em um balão de fundo redondo adicionou-se HCl 4 N em dioxano (6 mL) à temperatura ambiente, após agitação por 1 hora, a mistura foi concentrada e seca sob alto vácuo, originando (5-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)metanol na forma do sal de HCl.
Figure img0153
[0249] Etapa 2: A uma solução de cloridrato de (5-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (230 mg, 1,04 mmol) em ACN (10 mL) adicionou-se Et3N (0,15 mL, 1,04 mmol) seguido de formalina (340 mg, 4,16 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, adicionou-se Na(OAc)3BH (440 mg, 2,08 mmol) e foi agitada por 30 minutos, a mistura foi concentrada para remover a maior parte do ACN, e o resíduo foi diluído com CHCh, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=9:1), originando (1-metil-5-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (140 mg).
Figure img0154
[0250] Etapa 3: A uma solução de (1-metil-5-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)metanol (130 mg, 0,64 mmol) em DCM (4 mL) adicionou-se SOCl2 (1,16 mL, 16 mmol) à temperatura ambiente, depois de agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi concentrada, seca sob alto vácuo, originando 4-(clorometil)-1-metil-5- fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina na forma do sal de HCl bruto.
Figure img0155
[0251] Etapa 4: A uma suspensão de K2CO3 (350 mg, 2,56 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (180 mg, 1,28 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se uma solução de 4-(clorometil)-1-metil-5-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina (140 mg, 0,64 mmol) em DMF (4 mL), a mistura foi aquecida a 50 °C por 3 horas, foi esfriada para a temperatura ambiente, e foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi separada e camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas, lavadas com NaHCO3 Saturado, salmoura, foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexano/EtOAc= 1:1 seguido de DCM/MeOH= 90:10), originando 2- hidroxi-6-((1-metil-5-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)metoxi)benzaldeído (55 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ (ppm) 11,92 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 8,4,8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 324,3 [M+H]+.
[0252] GBT875 Preparação de 2-metoxi-5-[[2-(4- metoxifenil)piridin-3-il]metoxi]piridino-4-carbaldeído
Figure img0156
Figure img0157
[0253] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido (4-metoxifenil)borónico (1,6 g, 10,53 mmol, 1,20 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv), bicarbonato de sódio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (0,57 g, 0,10 equiv) em uma mistura de solventes de dioxano (10 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada por 1,5 horas a 100 oC, e então foi diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x50 mL de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50-1:1) como eluente, originando 1 g (67 %) de [2-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metanol na forma de um óleo incolor.
[0254] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de [2-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metanol (1 g, 4,65 mmol, 1,00 equiv) em cloreto de tionila (20 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas no refluxo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, originando 600 mg (55 %) de 3-(clorometil)-2-(4- metoxifenil)piridina na forma de um sólido branco.
[0255] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3-(clorometil)-2-(2-metoxifenil)piridina (234 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridino-4-carbaldeído (153 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv), e carbonato de potássio (278 mg, 2,01 mmol, 2,00 equiv) em CH3CN (20 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 70 oC, e então foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep- HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,1 % e MeCN (20,0 % de MeCN até 50,0 % em 10 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 20,0 % em 1 minuto); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal resultou em 265,1 mg (46 %) de 2-metoxi-5-[[2-(4-metoxifenil)piridin-3- il]metoxi]piridino-4-carbaldeído; bis(ácido trifluoracético) na forma de um óleo castanho. 1HRMN(300MHz, DMSO-d6) δ 10,08(s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,15(m, 2H), 7,50(m, 1H), 7,37(m, 1H), 7,18(m, 2H), 7,16(m, 1H), 6,99(m, 1H), 5,34(s, 2H), 3,86(s, 3H), 3,77(s, 3H); MS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
[0256] GBT877 Preparação de 5-[[2-(2-clorofenil)piridin-3- il]metoxi]-2-metoxipiridino-4-carbaldeído
Figure img0158
[0257] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de ácido (2-clorofenil)borónico (1,6 g, 10,23 mmol, 1,20 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (570 mg, 0,78 mmol, 0,10 equiv), e bicarbonato de sódio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv) em uma mistura de solventes de dioxano (10 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 70 oC, e então foi diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x20 mL de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluente, dando origem a 1 g (65 %) de [2-(2-clorofenil)piridin-3- il]metanol na forma de um sólido branco.
[0258] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocada uma solução de [2-(2-clorofenil)piridin-3-il]metanol (1 g, 4,55 mmol, 1,00 equiv) em cloreto de tionila (5 mL). A solução resultante foi agitada por 1 hora no refluxo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, originando 1 g (92 %) de 3-(clorometil)-2-(2-clorofenil)piridina na forma de um sólido branco.
[0259] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3-(clorometil)-2-(2-clorofenil)piridina (309 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridino-4-carbaldeído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv), e carbonato de potássio (361 mg, 2,61 mmol, 1,50 equiv) em CH3CN (20 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 70 oC, e então foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. Tal resultou em 86,2 mg (11 %) de 5-[[2-(2- clorofenil)piridin-3-il]metoxi] -2-metoxipiridino-4-carbaldeído; bis(ácido trifluoracético) na forma de um óleo castanho. 1HRMN(300MHz, DMSO-d6) δ 10,06(s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,19(m, 1H), 8,05(s, 1H), 7,56(m, 2H), 7,41(m, 3H), 6,92(s, 1H), 5,14(m, 2H), 3,81(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
[0260] GBT878 Preparação de 2-[(1-acetil-5-fenil-3,6- dihidro-2H-piridin-4-il)metoxi]-6-hidroxibenzaldeído
Figure img0159
Figure img0160
[0261] Etapa 1: A uma solução de cloridrato de (5-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (90 mg, 0,38 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C adicionou-se Et3N (0,11 mL, 0,76 mmol) e uma solução de Ac2O (0,04 mL, 0,38 mmol) em DCM (0,4 mL), depois de agitada por 15 minutos, foi diluída com NH4Cl Saturado e EtOAc, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc, as camada orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCOa Saturado, salmoura, foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando 1-(4- (hidroximetil)-5-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona na forma de produto bruto (95 mg).
Figure img0161
[0262] Etapa 2: A uma solução de 1-(4-(hidroximetil)-3-fenil- 5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (86 mg, 0,37 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se SOCl2 (0,67 mL, 9,25 mmol). Depois de agitada à TA por 15 minutos, a mistura foi concentrada e foi diluída com NaHCO3 Saturado e EtOAc, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=100:0 até 25:75), originando 1-(4- (clorometil)-5-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (35 mg).
Figure img0162
[0263] Etapa 3: A uma suspensão de K2CO3 (40 mg, 0,28 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (40 mg, 0,28 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se uma solução de 1-(4-(clorometil)-5-fenil-3,6-dihidropiridin- 1(2H)-il)etan-1-ona (35 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL), a mistura foi aquecida a 50 °C por 3 horas, foi esfriada para a temperatura ambiente, e foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi separada e camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas, lavadas com NaHCO3 Saturado, salmoura, foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH= 90:10), originando 2-((1-acetil-5-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído (17 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, NMR mostra que existe rotâmero, foi relatado somente um conjunto de sinal) δ (ppm) 11,93 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,18 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352,5 [M+H]+.
[0264] GBT881 Preparação de 2-[(1-acetil-4-fenil-3,6- dihidro-2H-piridin-5-il)metoxi]-6-hidroxibenzaldeído
Figure img0163
Figure img0164
[0265] Etapa 1: A uma solução de 4-oxopiperidino-1,3- dicarboxilato de 3-metila e 1-tert-butila (2,50 g, 9,72 mmol) em DCM (50 mL) adicionou-se DIPEA (2,03 mL, 11,66 mmol) e TfaO (1,80 mL, 10,69 mmol) a -78 °C, e então foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada adicionalmente por 2 horas, a solução foi diluída com DCM e a camada orgânica foi lavada com NaHCOa Saturado, foi seca e concentrada, originando 4-(((trifluormetil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridino-1,3(2H)- dicarboxilato de 3-metila e 1-tert-butila na forma de produto bruto (4,4 g).
Figure img0165
[0266] Etapa 2: A uma solução de 4- (((trifluormetil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridino-1,3(2H)-dicarboxilato de 3-metila e 1-tert-butila (1,95 g, 5 mmol) e ácido fenilborónico (1,22 g, 10 mmol) em Dioxano (20 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 e uma solução de Na2CO3 (3,18 g, 30 mmol) em água (6 mL), depois de desgaseificada com N2 por 5 minutos, a reação foi aquecida a 100 °C por 15 horas, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 3:1), originando 4-fenil-5,6-dihidropiridino-1,3(2H)- dicarboxilato de 3-metila e 1-tert-butila (740 mg).
Figure img0166
[0267] Etapa 3: A uma solução de 4-fenil-5,6- dihidropiridino-1,3(2H)-dicarboxilato de 3-metila e 1-tert-butila (740 mg, 2,33 mmol) em THF (7,2 mL) adicionou-se LiAlH4 1 M em THF (2,80 mL, 2,80 mmol) a -20 °C gota a gota, após agitação a -20 °C por 30 minutos, foi interrompida com NH4CI Saturado, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 60:40), dando origem a 5-(hidroximetil)-4-fenil-3,6- dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (512 mg).
Figure img0167
[0268] Etapa 4: A 3-(hidroximetil)-4-fenil-5,6- dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (510 mg, 1,76 mmol) adicionou-se HCl 4 N em Dioxano (3 mL), após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, foi concentrada, originando (4-fenil-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-il)metanol na forma do sal de HCl.
Figure img0168
[0269] Etapa 5: A uma solução de cloridrato de (4-fenil- 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metanol (110 mg, 0,49 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se DIPEA (0,17 mL, 0,98 mmol) e AC2O (0,05 g, 0,49 mmol), 15 minutos mais tarde, foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas, o óleo bruto resultante foi purificado por coluna (EtOAc seguido de DCM/MeOH =9:1), originando 1-(5-(hidroximetil)-4-fenil-3,6-dihidropiridin-1(2H)- il)etan-1-ona (88 mg).
Figure img0169
[0270] Etapa 6: A uma solução de 1-(3-(hidroximetil)-4-fenil- 5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (88 mg, 0,38 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se SOCl2 (0,67 mL, 9,50 mmol) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 15 minutos, a solução foi concentrada para remover SOCl2, foi seca sob alto vácuo, originando 1-(5-(clorometil)-4-fenil-3,6-dihidropiridin- 1(2H)-il)etan-1-ona na forma de produto bruto.
Figure img0170
[0271] Etapa 7: A uma solução de 1-(3-(clorometil)-4-fenil- 5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (100 mg, 0,40 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (110 mg, 0,80 mmol) em DMF (2,5 mL) adicionou- se K2CO3 (170 mg, 1,20 mmol), depois de aquecida a 50 graus por 2 horas, a reação foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas, lavadas com NaHCO3 Saturado, salmoura, foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (eluiu com ACN/H2O), dando origem a 2-((1-acetil-4- fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído (26 mg). 1H NMR (400 MHz, CDClβ, NMR mostra que existem rotâmeros, foi relatado somente um conjunto de sinal) δ (ppm) 11,97 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,18 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352,3 [M+H]+.
[0272] GBT887 Preparação de 2-((2-(1-ciclopentil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído
Figure img0171
[0273] A uma mistura de cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1- ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridina (44,7 mg, 0,15 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (83 mg, 0,6 mmol, 4 eq) e carbonato de potássio (41,5 mg, 0,3 mmol, 2 eq) adicionou-se 1 mL de DMF anidro. A mistura foi aquecida para 80 oC por 40 minutos. A reação estava quase completada por LCMS. Solvente foi removido a 50 oC em um rotavapor. Adicionaram-se água, 3 mL, e 0,3 mL de ácido fórmico ao resíduo castanho resultante, a mistura foi sonicada para assegurar que todo o carbonato foi neutralizado. Solventes foram então removidos a 45 oC em um rotavapor. Adicionou-se DCM (4x1 mL) ao resíduo amarelo, a mistura foi sonicada e filtrada. O filtrado foi concentrado, dando origem ao produto bruto na forma de um filme amarelo-castanho claro. Contém o produto, 2,6-dihidroxibenzaldeído, e algum cloreto de partida, não foi observado produto de bis-alquilação. O resíduo foi recolhido em 2 mL de DCM, foi filtrado e carregado em uma coluna de 4 g ZAP SiO2. Foi purificado no sistema Biotage Isolera One, eluiu com 5 %-100 % de EtOAc (o produto foi recolhido a cerca de 25 % de EtOAc, 2° pico; o 1° pico é dihidroxibenzaldeído). O produto, na forma de um filme amarelo, foi obtido após remoção de solventes, o resíduo foi novamente dissolvido em 0,3 mL de CH3CN e adicionaram-se 0,5 mL de água. Esta suspensão foi congelada e colocada em um liofilizador durante o fim de semana. Obteve- se o produto na forma de um filme castanho claro (18,6 mg, 34 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCh-d) δ 11,94 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 2,18 - 1,95 (m, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364,3 [M+H]+.
[0274] GBT888 Preparação de 2-hidroxi-6-[[(2S)-1- fenilpirrolidin-2-il]metoxi]benzaldeído
Figure img0172
[0275] Etapa 1: A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (1,52 g, 15 mmol) e CuI (190 mg, 1 mmol) em iPrOH (10 mL) adicionou- se (CH2OH)2 (1,11 mL, 20 mmol), iodobenzeno (2,04 g, 20 mmol) e K3PO4 (4,25 g, 20 mmol), depois de desgaseificada com N2, a mistura foi aquecida a 88 °C por 15 horas. Adicionaram-se água e éter, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas e o óleo bruto resultante foi purificado por coluna (hexanos/EtOAc=2:1), originando (S)-(1-fenilpirrolidin-2-il)metanol (1,6 g).
[0276] Etapa 2: A uma solução de (S)-(1-fenilpirrolidin-2- il)metanol (45 mg, 0,23 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (60 mg, 0,46 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se PPh3 (0,12 g, 0,46 mmol), seguido de DIAD (90 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 10 minutos, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 9:1), originando (S)-2-hidroxi-6-((1-fenilpirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído (14 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh (ppm) 11,96 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,73 (m, 3H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,83 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,11 (m, 4H); MS (ESI) m/z 298,4
[0277] GBT892 Preparação de 5-[[2-(3-clorofenil)piridin-3- il]metoxi]-2-metoxipiridino-4-carbaldeído
Figure img0173
Figure img0174
[0278] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de ácido (3-clorofenil)borónico (1,6 g, 10,23 mmol, 1,20 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (570 mg, 0,78 mmol, 0,10 equiv), e bicarbonato de sódio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv) em uma mistura de solventes de dioxano (10 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 70 oC, e então foi diluída com 20 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x20 mL de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluente, originando 1,2 g (78 %) de [2-(3-clorofenil)piridin-3- il]metanol na forma de um sólido branco.
[0279] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de [2-(3-clorofenil)piridin-3-il]metanol (600 mg, 2,73 mmol, 1,00 equiv) em cloreto de tionila (10 mL). A solução resultante foi agitada por 1 hora no refluxo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Tal resultou em 500 mg (77 %) de 3-(clorometil)-2-(3- clorofenil)piridina na forma de um sólido branco.
[0280] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3-(clorometil)-2-(3-clorofenil)piridina (309 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridino-4-carbaldeído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv), e carbonato de potássio (361 mg, 2,61 mmol, 2,00 equiv) em CH3CN (20 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 70 oC, e então foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep- HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (20,0 % de MeCN até 60,0 % em 10 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 20,0 % em 1 minuto); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal resultou em 71 mg (9 %) de 5-[[2-(3-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2-metoxipiridino-4- carbaldeído; bis(ácido trifluoracético) na forma de um sólido amarelo. 1HRMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,07(s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,20(m, 2H), 7,79(s, 1H), 7,60(m, 4H), 6,95(m, 1H), 5,21(m, 2H), 3,85(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
[0281] GBT893 Preparação de 5-[[2-(4-clorofenil)piridin-3- il]metoxi]-2-metoxipiridino-4-carbaldeído
Figure img0175
[0282] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de ácido (4-clorofenil)borónico (1,6 g, 10,23 mmol, 1,20 equiv), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1 g, 6,97 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (570 mg, 0,78 mmol, 0,10 equiv), e bicarbonato de sódio (1,7 g, 20,24 mmol, 3,00 equiv) em uma mistura de solventes de dioxano (10 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 70 oC, e então foi diluída com 100 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 2x200 mL de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluente, originando 1 g (65 %) de [2-(4-clorofenil)piridin- 3-il]metanol na forma de um óleo amarelo claro.
[0283] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocada uma solução de [2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metanol (1 g, 4,55 mmol, 1,00 equiv) em cloreto de tionila (5 mL). A solução resultante foi agitada por 1 hora no refluxo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Tal resultou em 1 g (92 %) de 3-(clorometil)-2-(4-clorofenil)piridina na forma de um sólido branco.
[0284] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3-(clorometil)-2-(4-clorofenil)piridina (309 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), 5-hidroxi-2-metoxipiridino-4-carbaldeído (200 mg, 1,31 mmol, 1,00 equiv), e carbonato de potássio (361 mg, 2,61 mmol, 2,00 equiv) em CH3CN (20 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 70 oC, e então foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep- HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (20,0 % de MeCN até 60,0 % em 10 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 20,0 % em 1 minuto); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal resultou em 148,2 mg (20 %) de 5-[[2-(4-clorofenil)piridin-3-il]metoxi]-2- metoxipiridino-4-carbaldeído; bis(ácido trifluoracético) na forma de um sólido amarelo. 1HRMN (300MHz, DMSO-d6) δ 10,05(s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,16(m, 2H), 7,64(m, 2H), 7,50(m, 3H), 5,32(s, 2H), 3,81(s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [M+H]+. GBT903
Figure img0176
(R)-2-hidroxi-6-((1 -fenilpirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído
[0285] GBT903 - Preparação de (R)-2-hidroxi-6-((1- fenilpirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (R)-pirrolidin-2-ilmetanol e iodobenzeno de acordo com o esquema 8, etapas reacionais 3 e 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,96 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,37 (td, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 6,77 - 6,64 (m, 3H), 6,53 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 2H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,11 (dqt, J = 13,0, 6,4, 2,8 Hz, 4H). MS (M+H)+ encontrado para C18H19NO3: 298,2. GBT904
Figure img0177
2-hidroxi-6-((2-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeido
[0286] GBT904 - Preparação de 2-hidroxi-6-((2-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (2-cloropiridin-3-il)metanol e 1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol de acordo com o esquema 9, etapas reacionais 1, 2 e 4. Na etapa 4, foi usado 2-hidroxi-6- (metoximetoxi)benzaldeído; o grupo protetor de éter MOM saiu após a reação, dando origem ao produto final. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d δ 11,94 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 4,0Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). MS (M+H) encontrado para C17H15N3O3: 310,3. GBT907 e GBT908
Figure img0178
[0287] GBT907 e GBT908 - Preparação de (S)-2-hidroxi-6- ((1-(2-metoxifenil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (GBT907) e 2- hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)piperidin-3-il)oxi)benzaldeído (GBT908). A reação de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol com 2-iodoanisol, e subsequente reação de Mitsunobu, de acordo com o esquema 8, originou uma mistura de GBT907 e GBT908 em uma proporção 3:2, tendo sido separados por HPLC preparativa de fase reversa.
[0288] GBT907- (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)pirrolidin- 2-il)metoxi)benzaldeído 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,96 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,37 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 7,04 - 6,87 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,52 (ddt, J = 13,7, 8,4, 0,7 Hz, 2H), 4,66 (tt, J = 8,2, 3,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 3,29 (dt, J = 9,9, 4,3 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 11,3, 8,3 Hz, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 12,4, 4,9 Hz, 1H), 2,00 (dp, J = 13,0, 4,6 Hz, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 1,72 (dddd, J = 13,0, 10,7, 9,0, 4,3 Hz, 1H). MS (M+H)+ encontrado para C19H21NO4: 328,3).
[0289] GBT908- 2-hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)piperidin-3- il)oxi)benzaldeído (40 mg, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,91 (s, 1H), 10,09 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 - 6,80 (m, 4H), 6,46 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,49 (tt, J = 7,2, 4,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,3, 4,4 Hz, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (ddd, J = 9,1, 7,3, 6,3 Hz, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 2,09 - 1,86 (m, 3H), MS (M+H)+ encontrado para C19H21NO4: 328,3). GBT912
Figure img0179
2-(((3S,4f?)-1 -acetil-4-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeido
[0290] GBT912- 2-(((3 S ,4 R)-1-acetil-4-(2,5- difluorfenil)pirrolidin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado a partir de -(2,5-difluorfenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)etan-1-ona e 2,6-dihidroxibenzaldeído (INT-7) usando o método geral A (condições de Mitsunobu). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,90 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,01 (m, 3H), 6,53 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,55 (m, 3H), 2,96 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). MS (M+H)+ encontrado para C20H19F2NO4: 376,3.
[0291] Preparação de -(2,5-difluorfenil)-4- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona
Figure img0180
[0292] A uma solução de cloridrato de ((3S,4R)-4-(2,5- difluorfenil)pirrolidin-3-il)metanol (200 mg, 0,8 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C adicionou-se DIPEA (0,3 mL, 1,68 mmol) e AC2O (90 mg, 0,84 mmol), depois de agitada por 30 minutos, a solução foi diluída com DCM, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca em MgSO4 e concentrada, originando 1-((3 R ,4 S)-3-(2,5-difluorfenil)-4- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)etan-1-ona na forma de produto bruto (175 mg). GBT913 e GBT914
Figure img0181
[0293] GBT913 e GBT914 - Preparação de (S)-2-hidroxi-6- ((1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (GBT913) e 2- hidroxi-6-((1-(3-metoxifenil)piperidin-3-il)oxi)benzaldeído (GBT914). A reação de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol com 3-iodoanisol, e subsequente reação de Mitsunobu, de acordo com o esquema 8, originou uma mistura de GBT913 e GBT914 em uma proporção 5:4, tendo sido separados por HPLC preparativa de fase reversa.
[0294] GBT913- (S)-2-hidroxi-6-((1-(3-metoxifenil)pirrolidin- 2-il)metoxi)benzaldeído 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,95 (s, 1H), 10,37 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (dq, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 6,36 - 6,24 (m, 3H), 6,23 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,50 (ddd, J = 9,0, 5,6, 3,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 1H), 2,17 - 1,98 (m, 4H). MS (M+H)+ encontrado para C19H21NO4: 328,3 GBT914 - 2-hidroxi-6-((1-(3-metoxifenil)piperidin-3- il)oxi)benzaldeído 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,94 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,25 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 6,51 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 2H), 6,48 - 6,37 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 - 3,64 (m, 1H), 3,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 12,4, 7,6 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,14 (s, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,86 - 1,74 (m, 1H). MS (M+H)+ encontrado para C19H21NO4: 328,4). GBT916
Figure img0182
[0295] GBT916 - 2-hidroxi-6-((2-(2-metoxifenil)piridin-3- il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (2- cloropiridin-3-il)metanol e ácido (2-metoxifenil)borónico de acordo com o esquema 9, etapas reacionais 1, 2 e 4. Na etapa 4, alquilação com 2,6- dihidroxibenzaldeído, obteve-se o produto do sal de TFA após purificação por HPLC. 1HRMN (300MHz, DMSO, ppm): 11,71 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,13 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,47 (m, 1H) 6,38 (m, d, J=8,4Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); MS (ES, m/z): 336 [M+1]+. GBT917
Figure img0183
[0296] GBT917 - 2-hidroxi-6-((2'-metoxi-[2,3'-bipiridin]-3- il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (2- cloropiridin-3-il)metanol e ácido (2-metoxipiridin-3-il)borónico de acordo com o esquema 9, etapas reacionais 1, 2 e 4. Na etapa 4, alquilação com 2,6-dihidroxibenzaldeído, obteve-se o produto do sal de TFA após purificação por HPLC. 1HRMN (300MHz, CDCl3, ppm): 11,91 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,69 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); MS (ES, m/z): 337 [M+1]+ GBT930
Figure img0184
[0297] GBT930- 2-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin- 3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado por reação de Mitsunobu (esquema 9, etapa 3) de (2-(1-ciclobutil-1H-pirazol- 5-il)piridin-3-il)metanol (A) com 2,6-dihidroxibenzaldeído (INT3). Obteve- se o produto na forma de um sólido amarelo claro. 1HRMN (300MHz, CDCl3, ppm): 11,95 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 7,97 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,56 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,23 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,25 (m, 2H); (ES, m/z): 350 [M+1]+
Figure img0185
[0298] Preparação de intermediário A. Intermediário A foi preparado a partir de pirazol em três etapas de acordo com o esquema embaixo.
Figure img0186
[0299] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solução de 1H-pirazol (10 g, 146,89 mmol, 1,00 equiv), Cs2CO3 (95,9 g, 294,33 mmol, 2,00 equiv), e bromociclobutano (29,7 g, 220,00 mmol, 1,50 equiv) em CH3CN (150 mL). A solução resultante foi agitada por uma noite a 80 oC, e então foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:400-1:200) como eluente, originando 8 g (45 %) de 1- ciclobutil-1H-pirazol na forma de um líquido incolor.
[0300] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 1-ciclobutil-1H-pirazol (6,5 g, 53,21 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (100 mL). Tal foi seguido da adição de BuLi (2,5 M, 22,7 mL, 1,10 equiv) gota a gota com agitação a -30 oC. A mistura foi agitada por 30 minutos à mesma temperatura. A este sistema adicionou-se 4,4,5,5-tetrametil-2-(propan-2-iloxi)-1,3,2-dioxaborolano (14,9 g, 80,08 mmol, 1,50 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC. A solução resultante foi agitada por 3 horas a -78 oC, e então foi interrompida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x200 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2001:30) como eluente, dando origem a 6,2 g (47 %) de 1-ciclobutil-5- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol na forma de um óleo incolor.
[0301] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 1-ciclobutil-5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (791 mg, 3,19 mmol, 2,00 equiv), (2- bromopiridin-3-il)metanol (500 mg, 2,66 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (217 mg, 0,30 mmol, 0,10 equiv), e carbonato de sódio (670 mg, 6,32 mmol, 3,00 equiv) em uma mistura de solventes de dioxano (10 mL) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 80 oC. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:3-1:1) como eluente, dando origem a 200 mg (33 %) de [2- (1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]metanol na forma de um óleo amarelo. GBT934
Figure img0187
[0302] GBT934- 2-((2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-3-il)metoxi)-6- hidroxibenzaldeído O composto foi preparado a partir de (2-cloropiridin-3- il)metanol e ácido ((2-etoxipiridin-3-il)borónico de acordo com o esquema 9, etapas reacionais 1, 2 e 4. Na etapa 4, alquilação com 2,6- dihidroxibenzaldeído (INT3), obteve-se o produto do sal de TFA na forma de um sólido branco após purificação por HPLC. 1HRMN (400MHz, CDClβ, ppm): 11,91 (s l, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,97 (s l, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,46 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES, m/z:) 351,1 [M+1]+ GBT948
Figure img0188
[0303] GBT948- 3-cloro-2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado usando a etapa reacional geral 4 do esquema 9, por O-alquilação de 3- cloro-6-hidroxi-2-(metoximetoxi)benzaldeído (B) com 3-(clorometil)-2-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (A) e subsequente desproteção do éter de MOM por tratamento com HCl aquoso 6 N em THF. 1HRMN (400MHz,CDCl3, ppm): 12,49(s, 1H), 10,34(s, 1H), 8,80(dd, J=3,6Hz, 1H), 8,00(dd, J=5,7Hz, 1H), 7,63(d, J= 1,2Hz, 1H),7,47(m, 2H), 6,36 (m, 2H) ,5,11 (d, J= 10,8Hz, 2H), 4,70(m, 1H), 4,61(m, 1H), 1,53(d, J=4,5Hz, 6H); MS (ES, m/z): 372[M+1]+
Figure img0189
[0304] O intermediário de fenol aldeído protegido com MOM B foi preparado de acordo com o esquema sintético seguinte:
Figure img0190
[0305] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 2000 mL, foi colocada uma solução de 4-clorobenzeno-1,3-diol (50,0 g, 345,89 mmol, 1,00 equiv) e carbonato de potássio (95 g, 687,36 mmol, 2,00 equiv) em acetona (1000 mL). Tal foi seguido da adição de MOMBr (40 g, 320,10 mmol, 0,90 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada por 60 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10-1:2) como eluente, dando origem a 49 g (75 %) de 4-cloro-3-(metoximetoxi)fenol na forma de um óleo incolor.
[0306] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 1000 mL, foi colocada uma solução de 4-cloro-3-(metoximetoxi)fenol (49,0 g, 259,80 mmol, 1,00 equiv) e carbonato de potássio (57,4 g, 415,31 mmol, 1,60 equiv) em acetona (500 mL). Tal foi seguido da adição de BnBr (55 g, 321,58 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação em 40 minutos. A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:99-1:10-1:2) como eluente, dando origem a 40,0 g (55 %) de 4-(benziloxi)-1-cloro-2- (metoximetoxi)benzeno na forma de um óleo incolor.
[0307] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 500 mL, foi colocada uma solução de bis(propan-2- il)amina (29,7 g, 293,51 mmol, 5,00 equiv) em tetrahidrofurano (70 mL). Tal foi seguido da adição de BuLi (100 mL, 3,00 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC. A mistura foi agitada por 10 minutos a -78 oC, então foi agitada por 10 minutos a 0 oC. A este sistema adicionou-se uma solução de 4-(benziloxi)-1-cloro-2-(metoximetoxi)benzeno (23,3 g, 83,59 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (70 mL) gota a gota com agitação a -78 oC. A mistura foi agitada por 1 hora a -40 oC. À mistura adicionou- se N,N-dimetilformamida (18,3 g, 250,38 mmol, 3,00 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a -78 oC. A reação foi então interrompida pela adição de 50 mL de NH4Cl (aq). A solução resultante foi diluída com 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) como eluente. Tal resultou em 8,8 g (34 %) de 6-(benziloxi)-3-cloro-2-(metoximetoxi)benzaldeído na forma de um sólido amarelo.
[0308] Etapa 4: Em um balão de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solução de 6-(benziloxi)-3-cloro-2- (metoximetoxi)benzaldeído (8,8 g, 28,69 mmol, 1,00 equiv) em acetato de etila (100 mL). Adicionou-se Rh/C (1,0 g) à reação. A solução resultante foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente sob 1 atm de hidrogênio gasoso. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:2) como eluente. Tal resultou em 5,2 g (84 %) de 3-cloro-6-hidroxi-2-(metoximetoxi)benzaldeído na forma de um sólido amarelo claro. GBT954
Figure img0191
[0309] GBT954- 4-hidroxi-2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado por reação de Mitsunobu (esquema 9, etapa 3) de 2-hidroxi-4- (metoximetoxi)benzaldeído (A) com (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin- 3-il)metanol (B) e subsequente desproteção do éter de MOM por tratamento com HCl aquoso 6 N em THF de acordo com o esquema embaixo. 1HRMN (400MHz, DMSO, ppm): 10,70 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,22 (d, J=8Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 6,52 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,37 (m, 6H); (ES, m/z): 338 [M+1]+
Figure img0192
[0310] Preparação de intermediário 2-hidroxi-4- (metoximetoxi)benzaldeído (A)
Figure img0193
[0311] Em um balão de fundo redondo 100 mL, foi colocada uma solução de 2,4-dihidroxibenzaldeído (3 g, 21,72 mmol, 1,00 equiv), MOMBr (3,2 g, 25,60 mmol, 1,20 equiv), e carbonato de potássio (3,9 g, 28,22 mmol, 1,30 equiv) em acetona (20 mL). A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 30 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:50-1:30) como eluente, dando origem a 2,6 g (66 %) de 2-hidroxi-4-(metoximetoxi)benzaldeído na forma de um sólido branco. GBT967
Figure img0194
[0312] GBT967- 2-((2',6'-dimetoxi-[2,3'-bipiridin]-3- il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado a partir de (2-cloropiridin-3-il)metanol e 2,6-dimetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina de acordo com o esquema 9, etapas reacionais 1, 2 e 4. Na etapa 4, alquilação com 2,6-dihidroxibenzaldeído, obteve-se o produto do sal de TFA na forma de um sólido branco após purificação por HPLC. 1HRMN (400MHz, DMSO, ppm): 10,04 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,14 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,73 (d, J=8Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,50 (m, 3H), 5,16 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,86 (s, 1H); (ES, m/z): 367 [M+1]+ GBT000985
Figure img0195
[0313] GBT985- 3-(difluormetil)-1-metil-5-((2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-1H-pirazol-4- carbaldeído.
Figure img0196
[0314] 3-(Difluormetil)-5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4- carbaldeído (100 mg, 0,568 mmol) foi dissolvido em DMF (2,8 mL). Então adicionaram-se cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H- pirazol-5-il)piridina (0,195 g, 0,625 mmol) e carbonato de potássio (0,235 g, 1,7 mmol) e a mistura foi agitada em uma placa térmica a 60 oC por 16 horas. A mistura reacional foi esfriada e adicionaram-se água (50 mL) e acetato de etila (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). Após secagem em sulfato de sódio e evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5 - 50 % acetato de etila/hexanos), originando 86 mg (36 %) de 3-(difluormetil)-1-metil-5- ((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-1H-pirazol-4- carbaldeído na forma de um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 9,97 (s, 1H), 8,75 (d, J = 3,64 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,31 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,66, 7,83 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 53,67 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,24 (q, J = 8,60 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H). MS (ESI) m/z 416 [M+H]+. GBT986
Figure img0197
[0315] GBT986- 1-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4- carbaldeído
Figure img0198
[0316] 5-Hidroxi-1-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4- carbaldeído (100 mg, 0,515 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 mL). ). Então adicionaram-se cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)- 1H-pirazol-5-il)piridina (0,177 g, 0,567 mmol) e carbonato de potássio (0,213 g, 1,545 mmol) e a mistura foi agitada em uma placa térmica a 60 oC por 16 horas. A mistura reacional foi esfriada e adicionaram-se água (50 mL) e acetato de etila (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL). Após secagem em sulfato de sódio e evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5 - 50 % de acetato de etila/hexanos), originando 86 mg (36 %) de 1-metil- 5-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-3- (trifluormetil)-1H-pirazol-4-carbaldeído na forma de um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 9,87 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,33 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 4,64, 7,84 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,24 (q, J = 8,60 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 434 [M+H]+. GBT1065
Figure img0199
[0317] GBT1065 - bis(2,2,2-trifluoracetato) de 4-fluor-7- ((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ona. O composto foi preparado por reação de Mitsunobu de 4- fluor-7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona com [2-[1-(propan-2-il)-1H- pirazol-5-il]piridin-3-il]metanol de acordo com o esquema 9, etapa reacional 3. Obteve-se o produto do sal de TFA na forma de um sólido branco após purificação por HPLC. 1HRMN (300MHz, DMSO, ppm): 8,72 (m, 1H),8,23 (m, 1H), 7,56(m, 1H), 7,51(d, J=1,8Hz, 1H), 7,43(m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,58(d, J=1,8Hz, 1H), 5,08(s, 2H), 4,63(m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,33 (d, J=6,6Hz, 6H); MS (ES, m/z): 366[M+1]+
Figure img0200
[0318] GBT1133- 2-(((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)oxi)metil)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de etil 2-(bromometil)benzonitrila em 2 etapas de acordo com o esquema reacional embaixo.
Figure img0201
[0319] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-(bromometil)benzonitrila (1,0 g, 5,10 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (40 mL). Tal foi seguido da adição de DIBAL-H (5,5 mL, 1,10 equiv) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 3,5 horas a 0 oC. A reação foi então interrompida pela adição de 10 mL de HBr a 5 % a 0 oC. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) como eluente. Tal resultou em 500 mg (49 %) de 2-(bromometil)benzaldeído na forma de um óleo verde.
[0320] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 2-(bromometil)benzaldeído (150 mg, 0,75 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (25 mL). Adicionaram-se à reação 2-[1- (propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-ol (150 mg, 0,74 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (210 mg, 1,52 mmol, 2,00 equiv), e KI (40 mg, 0,30 equiv). A solução resultante foi aquecida para o refluxo por 6 horas, e então foi esfriada para a t.a. A solução resultante foi diluída com 20 mL de H2O, e então foi extraída com 3x20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x30 mL de salmoura e concentradas sob vácuo. O produto bruto (200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (38,0 % de MeCN até 55,0 % em 8 minutos); Detector, nm. Tal proporcionou 98,6 mg (41 %) de 2-[([2-[1-(propan-2-il)-1H- pirazol-5-il]piridin-3-il]oxi)metil]benzaldeído na forma de um sólido amarelo claro. 1HRMN (300MHz, CDClβ, ppm): 10,01 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,88(m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,61-7,79(m, 6H), 6,61(d, J=2,1Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,69-4,78 (m, 1H), 1,46(d, J=6,6Hz, 6H); (ES, m/z): 322 [M+1]+ GBT1197
Figure img0202
[0321] GBT1197- 2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado por O- alquilação de 2-hidroxibenzaldeído com 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)piridina (INT-4). Obteve-se o produto do sal de TFA na forma de um sólido branco após purificação por HPLC. 1HRMN (300MHz, CDCh, ppm): 10,49(s, 1H), 8,78(m, 1H), 8,16(m, 1H), 7,88(m, 1H), 7,69(d, J=6,0Hz, 1H),7,54(m, 2H), 7,13(m, 1H) , 6,90(d, J=8,4Hz, 1H), 6,41(d, J= 1,8Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,62 (m, 1H); (ES, m/z): 322[M+1]+ GBT1252
Figure img0203
[0322] GBT1252- 2-((6-bromo-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado por reação de Mitsunobu de (6-bromo-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metanol (intermediário A) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (INT- 3) de acordo com o esquema 9, etapa reacional 3. Obteve-se o produto na forma de um sólido branco após purificação em coluna "flash". 1HRMN (300MHz, DMSO, ppm): 11,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,4 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,65-4,55 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H); (ES, m/z:) 418,1 [M+1]+
Figure img0204
[0323] Preparação de intermediário A. Intermediário A foi preparado a partir de ácido 2,6-dicloropiridino-3-carboxílico em cinco etapas de acordo com o esquema sintético embaixo.
Figure img0205
[0324] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solução de ácido 2,6-dicloropiridino-3-carboxílico (25 g, 130,21 mmol, 1,00 equiv) em metanol (350 mL). Tal foi seguido da adição de t-BuOK (43,8 g, 390,34 mmol, 3,00 equiv), em porções a 0 oC. A solução resultante foi aquecida para o refluxo por 3 dias. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e então foi diluída com 400 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 1 com cloreto de hidrogênio aquoso. Os sólidos foram recolhidos por filtração. O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. Tal proporcionou 20,5 g (84 %) de ácido 2-cloro-6-metoxipiridino-3-carboxílico na forma de um sólido branco.
[0325] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de ácido 2-cloro-6-metoxipiridino-3-carboxílico (11,3 g, 60,24 mmol, 1,00 equiv) em metanol (50 mL). Tal foi seguido da adição de SOCl2 (26 mL, 5,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente e por mais 2 horas no refluxo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com carbonato de sódio aquoso 2 M. A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1x150 mL de água e 1x100 mL de salmoura, foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10) como eluente, dando origem a 7,8 g (64 %) de 2-cloro-6- metoxipiridino-3-carboxilato de metila na forma de um sólido branco.
[0326] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 2-cloro-6-metoxipiridino-3-carboxilato de metila (3,29 g, 16,32 mmol, 1,00 equiv), 1-(propan-2-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (4,63 g, 19,61 mmol, 1,20 equiv), tolueno (45 mL), etanol (15 mL), carbonato de sódio (2 M em H2O) (15 mL). Tal foi seguido da adição de Pd(dppf)(DCM)Cl2 (665 mg, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada por 20 horas a 90 oC. A reação foi então interrompida pela adição de 20 mL de água e 100 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 2x50 mL de água e 1x50 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:25-1:15) como eluente, dando origem a 3,83 g (85 %) de 6-metoxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol- 5-il]piridino-3-carboxilato de metila na forma de um óleo amarelo claro.
[0327] Etapa 4: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado 6-metoxi-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridino-3- carboxilato de metila (3,6 g, 13,08 mmol, 1,00 equiv), C6H6 (60 mL), H3PO4 (85 %) (150 mg, 1,53 mmol, 0,10 equiv), PyHBr (208 mg, 1,30 mmol, 0,10 equiv), POBr3 (11,5 g, 40,11 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi aquecida para o refluxo por 40 horas. A mistura reacional foi esfriada para 0 oC com um banho de gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com carbonato de potássio saturado. A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2x50 mL de água e 1x50 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10-1:8) como eluente. Tal proporcionou 2,62 g (62 %) de 6-bromo-2-[1-(propan-2-il)- 1H-pirazol-5-il]piridino-3-carboxilato de metila na forma de um óleo amarelo.
[0328] Etapa 5: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 6-bromo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridino-3- carboxilato de metila (2,62 g, 8,08 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (30 mL). Tal foi seguido da adição de LiBH4 (350 mg, 16,07 mmol, 2,00 equiv) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 0 oC e por mais 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi esfriada para 0 oC com um banho de gelo. A reação foi então interrompida pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x60 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2x50 mL de água e 1x50 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:8-1:5) como eluente, dando origem a 1,97 g (82 %) de [6- bromo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metanol na forma de um sólido amarelo claro. GBT933
Figure img0206
[0329] GBT933 - 4-(dimetilamino)-2-hidroxi-6-((2-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído
[0330] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 3,5-dimetoxianilina (1) (4,6 g, 30,03 mmol, 1,00 equiv) e carbonato de potássio (14,6 g, 105,64 mmol, 4,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (80 mL). Tal foi seguido da adição de SO2(OMe)2 (8,4 g, 66,67 mmol, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A mistura foi agitada por 2 horas a 0 oC. A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, e então foi interrompida pela adição de 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x80 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 mL de água e 1x50 mL de salmoura, foram secas em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com PE:EA (30:1-10:1) como eluente, dando origem a 2,8 g (51 %) de 3,5- dimetoxi-N,N-dimetilanilina (2) na forma de um sólido branco.
[0331] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 3,5-dimetoxi-N,N-dimetilanilina (2) (2,4 g, 13,24 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (25 mL). Tal foi seguido da adição de POCI3 (2,57 g, 16,76 mmol, 1,30 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 15 minutos a 0 oC, e então foi interrompida pela adição de 100 mL de hidróxido de sódio (aq). O valor de pH da solução foi ajustado para 12 com hidróxido de sódio (aq). A solução resultante foi extraída com 3x60 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x60 mL de água e 1x60 mL de salmoura, foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:1-1:0) como eluente, originando 2,08 g (75 %) de 4-(dimetilamino)-2,6-dimetoxibenzaldeído (3) na forma de um sólido branco.
[0332] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 4-(dimetilamino)-2,6-dimetoxibenzaldeído (3) (630 mg, 3,01 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (25 mL). Adicionou-se à reação AlCh (6 g, 45,11 mmol, 12,50 equiv). A solução resultante foi aquecida para o refluxo por 24 horas. O valor de pH da solução foi ajustado para 8-9 com bicarbonato de sódio (aq). A solução resultante foi extraída com 3x80 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x60 mL de água e 1x60 mL de salmoura, foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:4) como eluente, dando origem a 383 mg (70 %) de 4-(dimetilamino)-2,6-dihidroxibenzaldeído (4) na forma de um sólido amarelo claro.
[0333] Etapa 4: Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocada uma solução de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3- il]metanol (5) (132 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv), 4-(dimetilamino)-2,6- dihidroxibenzaldeído (4) (110 mg, 0,61 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (207,3 mg, 0,79 mmol, 1,30 equiv) em tetrahidrofurano (10 mL). Adicionou-se DIAD (160 mg, 0,79 mmol, 1,30 equiv) à reação gota a gota a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 10 minutos a 0 oC e por mais 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então interrompida com 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x40 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x20 mL de água e 1x20 mL de salmoura, foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (30,0 % de MeCN até 60,0 % em 10 minutos, até 95,0 % em 4 minutos, diminuindo para 30,0 % em 2 minutos); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal resultou em 60 mg (26 %) de 4-(dimetilamino)- 2-hidroxi-6-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3- il]metoxi)benzaldeído (GBT933) na forma de um sólido amarelo claro.
[0334] 1HRMN (400MHz, CDClβ, ppm): 12,45 (s l, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,58-4,51 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H); MS (ES, m/z:) 381,2 [M-2CF3COOH+1]+ GBT953
Figure img0207
[0335] GBT953 - (S)-2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído
[0336] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 3-hidroxibenzoato de metila (3 g, 19,72 mmol, 1,00 equiv) em ácido trifluoracético (100 mL). Adicionou-se Urotropina (5,5 g, 39,29 mmol, 2,00 equiv) à reação. A solução resultante foi aquecida para o refluxo por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5) como eluente, dando origem a 0,5 g (14 %) de 2-formil-3-hidroxibenzoato de metila na forma de um sólido amarelo.
[0337] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-formil-3-hidroxibenzoato de metila (400 mg, 2,22 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (30 mL). Adicionaram-se à reação 3-(clorometil)-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridina (523 mg, 2,22 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (927 mg, 6,71 mmol, 3,00 equiv), e KI (40 mg, 0,24 mmol, 0,10 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 horas a 60oC, e então foi diluída com 200 mL de EA. A mistura resultante foi lavada com 2x100 mL de salmoura, e então foi concentrada sob vácuo. Tal proporcionou 500 mg (59 %) de 2-formil-3- ([2-[1- (propan-2-il) - 1H-pirazol-5-il]piridin-3 -il]metoxi)benzoato de metila na forma de um óleo amarelo.
[0338] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-formil-3-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5- il]piridin-3-il]metoxi)benzoato de metila (100 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (10 mL). Tal foi seguido da adição de uma solução de hidróxido de sódio (22 mg, 0,55 mmol, 2,00 equiv) em água (3 mL) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com cloreto de hidrogênio (3 mol/L). A solução resultante foi extraída com 2x100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (30 % de MeCN até 60 % em 10 minutos, até 95 % em 3 minutos, diminuindo para 30 % em 2 minutos); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal resultou em 30 mg (19 %) de ácido 2-formil-3-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3- il]metoxi)benzoico; bis(ácido trifluoracético) na forma de um sólido branco. 1HRMN (300MHz, DMSO, ppm): 8,75(dd, J=4,8Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,59(m,3H), 7,40(d, J=7,8Hz, 1H), 7,33(d, J=8,1Hz, 1H), 6,66((d, J=7,8Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35(m, 6H); MS (ES, m/z):366 [M+1]+ GBT963
Figure img0208
[0339] GBT963 - (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-1-fenilpirrolidin- 2-il)metoxi)benzaldeído
[0340] Etapa 1 : A uma suspensão de (S)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (230 mg, 2 mmol) e iodobenzeno (0,49 g, 2,4 mmol) em Dioxano (4 mL) adicionou-se CuI (0,08 g, 0,4 mmol), N,N- dimetiletilenodiamina (0,05 mL, 0,4 mmol), K2CO3 (0,55 g, 4 mmol). Após aquecimento a 100 °C por 24 horas, a mistura foi esfriada e foi diluída com EtOAc, o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado e purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=100:0 até 0:100), originando (S)-5-(hidroximetil)-1-fenilpirrolidin-2-ona (280 mg).
[0341] Etapa 2: A uma solução de (S)-5-(hidroximetil)-1- fenilpirrolidin-2-ona (100 mg, 0,52 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,09 g, 0,65 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C adicionou-se PPh3 (suportado em polímero, 650 mg, 0,78 mmol) e DIAD (0,16 mL, 0,78 mmol). Depois de agitada por 1 hora, foi diluída com AcCN, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa, originando (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-1-fenilpirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído (86 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,91 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 9,93 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,18 (m, 6H), 6,53 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,70 - 4,59 (m, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 2H), 2,82 - 2,58 (m, 2H), 2,50 (ddt, J = 13,1, 9,9, 8,3 Hz, 1H), 2,16 (dddd, J = 13,6, 9,5, 5,1, 3,9 Hz, 1H). MS encontrado para C18H17NO4: 312,3. GBT998
Figure img0209
[0342] GBT998 - (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-1-fenilpirrolidin- 2-il)metoxi)benzaldeído
[0343] Etapa 1 : A uma suspensão de (S)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (230 mg, 2 mmol) e 1-iodo-2- metoxibenzeno (0,56 g, 2,4 mmol) em Dioxano (4 mL) adicionou-se CuI (0,08 g, 0,4 mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (0,05 mL, 0,4 mmol), K3PO4 (0,85 g, 4 mmol). Após aquecimento a 100 °C por 24 horas, a mistura foi esfriada e foi diluída com EtOAc, o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado e purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=100:0 até 0:100), originando (S)-5-(hidroximetil)-1-(2- metoxifenil)pirrolidin-2-ona (110 mg).
[0344] Etapa 2: A uma solução de (S)-5-(hidroximetil)-1- fenilpirrolidin-2-ona (115 mg, 0,54 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,10 g, 0,70 mmol) em THF (4 mL) a 0 °C adicionou-se PPh3 (suportado em polímero, 675 mg, 0,81 mmol) e DIAD (0,16 mL, 0,81 mmol). Depois de agitada por 1 hora, foi diluída com AcCN, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e purificado por coluna (EtOAc 100 %), originando (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-metoxifenil)-5- oxopirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (53 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,92 (s, 1H), 9,68 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,99 - 6,89 (m, 2H), 6,50 (dq, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,25 - 6,18 (m, 1H), 4,55 (dtd, J = 9,0, 5,1, 4,0 Hz, 1H), 4,10 - 3,94 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 2,48 (dddd, J = 13,0, 9,6, 8,4, 7,3 Hz, 1H), 2,16 - 2,02 (m, 1H). MS encontrado para C19H19NO5: 342,3. GBT1004
Figure img0210
[0345] GBT1004 - 2-amino-4-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído
[0346] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-cloropiridin-2-amina (10 g, 77,78 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (150 mL). Tal foi seguido da adição de LiHMDS (1 M) (156 mL) gota a gota com agitação a 0oC. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0 oC. A este sistema adicionou-se Boc2O (17,02 g, 77,98 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0 oC. A reação foi então interrompida pela adição de 100 mL de NH4CL A solução resultante foi extraída com 2x200 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1x150 mL de salmoura. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, foi lavada com 2x20 mL de EA/hexano (3:7). Tal resultou em 12,5 g (70 %) de N-(4-cloropiridin-2-il)carbamato de tert-butila na forma de um sólido branco.
[0347] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de três tubuladuras 100 mL, foi colocada uma solução de N-(4-cloropiridin-2- il)carbamato de tert-butila (2 g, 8,75 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL). Tal foi seguido da adição de BuLi (2,5 M) (7,0 mL, 2,00 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC em 20 minutos. A mistura foi agitada por 0,5 horas a -78 oC. A este sistema adicionou-se N,N-dimetilformamida (2,0 mL, 3,00 equiv) gota a gota com agitação a - 78 oC em 5 minutos. A solução resultante foi agitada por 1 hora a -78 oC. A reação foi então interrompida pela adição de 3 mL de cloreto de hidrogênio (12 M). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 1x40 mL de bicarbonato de sódio a 5 % e 1x30 mL de salmoura. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com EA:PE (1:4). Tal resultou em 1,46 g (65 %) de N-(4-cloro-3-formilpiridin-2-il)carbamato de tert-butila na forma de um sólido amarelo.
[0348] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3- il]metanol (500 mg, 2,30 mmol, 1,20 equiv) em N,N-dimetilformamida (50 mL). Tal foi seguido da adição de hidreto de sódio (190 mg, 7,92 mmol, 2,50 equiv) a 0 oC. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0 oC. A este sistema adicionou-se N-(4-cloro-3-formilpiridin-2-il)carbamato de tert- butila (500 mg, 1,95 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, e então foi interrompida pela adição de 50 mL de água. A solução resultante foi extraída com 8x20 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Tal resultou em 506 mg (59 %) de N-[3-formil- 4-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)piridin-2- il]carbamato de tert-butila na forma de um óleo amarelo.
[0349] Etapa 4: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de ácido trifluoracético (10 mL) em diclorometano (60 mL), N-[3-formil-4-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5- il]piridin-3-il]metoxi)piridin-2-il]carbamato de tert-butila (500 mg, 1,14 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (500 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (5,0 % de MeCN até 26,0 % em 10 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 5,0 % em 2 minutos); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal resultou em 122,9 mg (32 %) de 2-amino-4-([2-[1-(propan-2-il)-1H- pirazol-5-il]piridin-3-il]metoxi)piridino-3-carbaldeído na forma de um sólido amarelo. 1HRMN (300MHz, DMSO, ppm): 10,12(s, 1H), 8,79(m, 1H), 8,24(m, 2H), 7,59(m, 2H), 6,76(d, J=5,1Hz, 1H), 6,55(d, J= 1,2Hz, 1H), 5,43(m,2H), 4,67(m,1H) , 1,36(m, 6H); MS (ES, m/z): 338 [M+1- 3CFsCOOH]+ GBT1006
Figure img0211
[0350] GBT1006 - 4-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)-2-(metilamino)nicotinaldeído
[0351] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de N-(4-cloropiridin-2-il)carbamato de tert- butila (3,0 g, 13,12 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL). Tal foi seguido da adição de hidreto de sódio (631 mg, 26,29 mmol, 1,20 equiv) a 0 oC. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0 oC. A este sistema adicionou-se iodometano (2,24 g, 15,78 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A reação foi então interrompida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Tal resultou em 3,01 g (95 %) de N-(4-cloropiridin-2-il)-N-metilcarbamato de tert-butila na forma de um óleo amarelo.
[0352] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 100 mL, foi colocada uma solução de N-(4-cloropiridin- 2-il)-N-metilcarbamato de tert-butila (1,5 g, 6,18 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL). Tal foi seguido da adição de BuLi (2,5 M) (3,0 mL, 1,20 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC. A mistura foi agitada por 30 minutos a -78 oC. A este sistema adicionou-se N,N- dimetilformamida (1,5 mL, 3,00 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC. A solução resultante foi agitada por 1 hora a -78 oC. A reação foi então interrompida pela adição de 2,5 mL de cloreto de hidrogênio (12 M). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 40 mL de EA. A mistura resultante foi lavada com 1x30 mL de bicarbonato de sódio a 5 % e 1x20 mL de salmoura. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com EA:PE (1:4). Tal resultou em 0,97 g (92 %) de 4-cloro-2- (metilamino)piridino-3-carbaldeído na forma de um sólido amarelo.
[0353] Etapas 3 & 4: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5- il]piridin-3-il]metanol (1,15 g, 5,29 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (40 mL). Tal foi seguido da adição de hidreto de sódio (530 mg, 13,25 mmol, 2,50 equiv, 60 %) a 0 oC. A mistura foi agitada por 15 minutos a 0 oC. A este sistema adicionou-se 4-cloro-2- (metilamino)piridino-3-carbaldeído (900 mg, 5,28 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A reação foi então interrompida pela adição de 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 5x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep- HPLC-020): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*100 mm; fase móvel, água com TFA 0,1 % e MeCN (3,0 % de MeCN até 20,0 % em 5 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 3,0 % em 1 minuto); Detector, Waters2489 254&220nm. Tal resultou em 107,1 mg (6 %) de 2-(metilamino)-4-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3- il]metoxi)piridino-3-carbaldeído na forma de um sólido amarelo. 1HRMN (400MHz, DMSO, ppm): 8,72 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (m,1H), 7,52 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,26(d, J=4,2Hz, 1H), 6,15(d, J=3,3Hz, 1H), 5,43 (m,1H), 5,12 (m,1H), 4,60 (m,1H), 2,87(d, J=3,3Hz, 1H), 1,46(d, J=5,1Hz, 1H), 1,35(d, J=5,1Hz, 1H); (ES, m/z):352,1 [M+1]+ GBT1007
Figure img0212
[0354] GBT1007- 2-(4-(hidroximetil)-1,3-dioxolan-2-il)-3- ((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)fenol
Figure img0213
[0355] 2-Hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)benzaldeído (0,4 g, 1,19 mmol) foi dissolvido em uma solução de propano-1,2,3-triol (5,8 mL, 79 mmol) e DMF (5 mL). Adicionaram-se resina Amberlyst 15 (80 mg) e crivos moleculares de 3 A (1 g) e a mistura foi agitada em uma placa térmica a 70 oC por 18 horas. Após esfriamento, a mistura foi filtrada e recolhida em acetato de etila (200 mL) e água (100 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), e foram secas em sulfato de sódio. Após evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 - 90 % de acetato de etila/diclorometano), originando 0,118 g (24 %) de 2-(4-(hidroximetil)- 1,3-dioxolan-2-il)-3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)fenol na forma de um sólido quase branco após liofilização a partir de acetonitrila/água. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 8,74 - 8,67 (m, 1H), 8,53 (s, 0,6H), 8,18 - 8,12 (m, 0,4H), 7,97 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,47 Hz, 1H), 6,42 - 6,36 (m, 1H), 6,31 - 6,23 (m, 1,6H), 5,95 - 5,89 (m, 0,4H), 4,98 (s, 2H), 4,71 - 4,58 (m, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1,5H), 4,24 - 4,17 (m, 0,6H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 0,6H), 3,73 - 3,65 (m, 0,6H), 3,56 (dd, J = 10,09, 20,18 Hz, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 6H). MS (ESI) m/z 412 [M+H]+. GBT1090
Figure img0214
[0356] GBT1090 - (S)-2-((1-benzil-5-oxopirrolidin-2- il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído
[0357] Etapa 1 : A uma solução de 5-oxopirrolidino-2- carboxilato de (S)-metila (700 mg, 4,89 mmol) em DMF (5 mL) adicionou- se CS2CO3 (1,97 g, 5,99 mmol) e BnBr (0,59 mL, 4,99 mmol). Depois de aquecida a 60 °C por 15 horas, foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=40:60), dando origem a (S)-1-benzil-5-oxopirrolidino-2-carboxilato de metila (240 mg). A uma solução de (S)-1-benzil-5-oxopirrolidino-2-carboxilato de metila (240 mg, 1,0 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se LiBH4 (1 M em THF, 1 mL, 1 mmol) à temperatura ambiente. Depois de agitada à temperatura ambiente por 1 hora, a solução foi interrompida com NH4Cl Saturado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada de EtOAc foi combinada, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (100 % de EtOAc), dando origem a (S)-1-benzil-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (170 mg).
[0358] Etapa 2: A uma solução de (S) -1-benzil-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (170 mg, 0,83 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (0,15 g, 1,08 mmol) em THF (6 mL) adicionou-se PPh3 (suportado em polímero, 1,0 g, 1,25 mmol) e DIAD (0,24 mL, 1,25 mmol) a 0 °C. Então foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora, adicionou-se AcCN para diluir a mistura, o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado e foi purificado por HPLC preparativa, originando (S)-2-((1-benzil-5-oxopirrolidin-2- il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído (95 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d δ 11,93 (t, J = 0,4 Hz, 1H), 10,17 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 5H), 6,54 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,92 (td, J = 7,8, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 2,68 - 2,45 (m, 2H), 2,33 - 2,19 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 1H). MS (M+H) encontrado para C19H19NO4: 326,4. GBT1093
Figure img0215
[0359] GBT1093 - (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-4-fenilmorfolin- 3-il)metoxi)benzaldeído
[0360] Etapa 1: A uma solução de cloridrato de 2-amino-3- hidroxipropanoato de (S)-benzila (5 g, 21,58 mmol) em THF-água (1/1, 80 mL) adicionou-se K2CO3 (8,95 g, 64,74 mmol) e cloreto de cloroacetila (2,92 mL, 36,69 mmol). Depois de agitada por 1 hora, foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca e concentrada, originando (2-cloroacetil)-L-serinato de benzila (5 g).
[0361] Etapa 2 : Adicionou-se uma solução de 2-(2- cloroacetamido)-3-hidroxipropanoato de (S)-benzila (2,55 g, 9,39 mmol) em iPrOH (20 mL) a KOtBu (3,16 g, 28,17 mmol) em iPrOH (15 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitada à temperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi interrompida com HCl 6 N (10 mL) a 0 °C, foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando (2-cloroacetil)-L-serinato de isopropila na forma de produto bruto.
[0362] Etapa 3: A uma solução de 5-oxomorfolino-3- carboxilato de (S)-benzila em EtOH (7 mL) adicionou-se NaBH4 (150 mg) a 0 °C, depois de agitada à temperatura ambiente por 3 horas, foi interrompida com NH4Cl (220 mg em 0,6 mL de água), e o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado e foi purificado por coluna (DCM/MeOH=100:0 até 80:20), originando (R)-5- (hidroximetil)morfolin-3-ona (100 mg).
[0363] Etapa 4: A uma suspensão de (R)-5- (hidroximetil)morfolin-3-ona (100 mg, 2 mmol) e 3-iodopiridina (0,57 g, 2,8 mmol) em Dioxano (4 mL) adicionou-se CuI (0,08 g, 0,4 mmol), N,N- dimetiletilenodiamina (0,05 mL, 0,4 mmol), K3PO4 (0,85 g, 4 mmol). Após aquecimento a 100 °C por 24 horas, a mistura foi esfriada e foi diluída com EtOAc, o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado e purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=100:0 até 0:100), originando (S)-5-(hidroximetil)-1-(piridin-3-il)pirrolidin-2-ona (55 mg).
[0364] Etapa 5: A uma solução de (S)-5-(hidroximetil)-1- (piridin-3-il)pirrolidin-2-ona (55 mg, 0,29 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (0,05 g, 0,38 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se PPh3 (suportado em polímero, 367 mg, 0,44 mmol) e DIAD (0,09 mL, 0,44 mmol) a 0 °C. Então foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora, adicionou-se AcCN para diluir a mistura, o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado e foi purificado por HPLC preparativa, originando (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-4-fenilmorfolin-3- il)metoxi)benzaldeído (29 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,88 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 9,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 6,53 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 16,9, 0,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 3H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 2H). MS (M+H) encontrado para C18H17NO5: 328,3. GBT1123
Figure img0216
[0365] GBT1123- (2-formil-3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)piridin-3-il)metoxi)fenil)carbamato de tert-butila
[0366] Etapa 1: (3-Metoxifenil)carbamato de tert-butila (0,517 g, 2,3 mmol) foi dissolvido em éter de dietila seco (12 mL) e foi esfriado para -40 oC em um banho de solvente. Adicionou-se gota a gota t-butil lítio (4,1 mL de uma solução em pentano 1,7 M, 6,95 mmol) , a reação foi deixada aquecer para -20 oC e foi agitada por mais 2 horas. A reação foi esfriada para ~-78 oC, adicionou-se DMF (0,54 mL, 6,95 mmol), e a reação foi deixada aquecer gradualmente para 25 oC ao longo de 16 horas. A mistura reacional foi esfriada em um banho de gelo e adicionou- se solução de cloreto de amônio (10 mL). A reação foi extraída com acetato de etila (3 x 80 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e foram secas em sulfato de sódio. Após evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 - 30 % de acetato de etila/hexanos), originando 0,46 g (79 %) de (2-formil-3-metoxifenil)carbamato de tert- butila na forma de um sólido de cor clara. MS (ESI) m/z 252 [M+H]+.
[0367] Etapa 2: (2-Formil-3-metoxifenil)carbamato de tert - butila (0,38 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de alumínio (1 g, 7,56 mmol) em diclorometano (15 mL) com agitação em um banho de gelo. A solução amarelada foi então agitada em uma placa térmica a 50 oC. Passadas 4 horas, adicionaram-se gelo e água e a mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura reacional foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), e foram secas em sulfato de sódio. Após evaporação, o resíduo bruto foi conduzido diretamente para a etapa seguinte. MS (ESI) m/z 138 [M+H]+.
[0368] Etapa 3: 2-Amino-6-hidroxibenzaldeído (0,207 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL). Adicionaram-se dicarbonato de di- tert-butila (0,726 g, 3,3 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (37 mg, 0,3 mmol) e a reação foi agitada por 18 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 - 40 % de acetato de etila/hexanos), originando 50 mg (14 %) de (2-formil-3- hidroxifenil)carbamato de tert-butila. MS (ESI) m/z 238 [M+H]+.
[0369] Etapa 4: (2-Formil-3-hidroxifenil)carbamato de tert - butila (50 mg, 0,21 mmol) e cloreto de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)piridin-1-io (57 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A solução foi purgada com Argônio gasoso. Adicionou-se carbonato de potássio (116 mg, 0,84 mmol) e a mistura reacional foi agitada em uma placa térmica a 60 oC por 18 horas. A reação foi esfriada e adicionaram-se água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foram secas em sulfato de sódio. Após evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5 - 50 % de acetato de etila/hexanos), originando 5 mg (5 %) de (2-formil-3- ((2-(1 -isopropil- 1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)fenil)carbamato de tert - butila na forma de um sólido branco após liofilização a partir de acetonitrila/água. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,51 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,81 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,22 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,64 (d, J = 6,51 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 4,57 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI) m/z 437 [M+H]+. GBT1131
Figure img0217
[0370] GBT1131- (S)-2-hidroxi-6-((6-oxo-1-fenilpiperidin- 2-il)metoxi)benzaldeído
[0371] Etapa 1 : A uma suspensão de ácido (S)-6- oxopiperidino-2-carboxílico (1,0 g, 6,99 mmol) em EtOH (4 mL) a 0 °C adicionou-se SOCl2 (0,61 mL, 8,39 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 3 horas, foi concentrada para remover todos os solventes, foi seca sob alto vácuo, originando o correspondente éster de etila. O éster foi dissolvido em EtOH (15 mL) e adicionou-se NaBH4 (300 mg) a 0 °C, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada por mais 15 horas. A mistura foi interrompida com NH4Cl Saturado, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=90:10), dando origem a (S)-6-(hidroximetil)piperidin-2-ona (450 mg) na forma de um sólido branco.
[0372] Etapa 2 : A uma suspensão de (S)-6- (hidroximetil)piperidin-2-ona (150 mg, 1,16 mmol) e iodobenzeno (0,35 g, 1,74 mmol) em Dioxano (2 mL) adicionou-se CuI (0,09 g, 0,46 mmol), N,N-dimetiletilenodiamina (0,04 mL, 0,35 mmol), K3PO4 (0,49 g, 2,32 mmol). Após aquecimento a 100 °C por 24 horas, a mistura foi esfriada e foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca (Na2SO4) e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=100:0 até 0:100), originando (S)- 6-(hidroximetil)-1-fenilpiperidin-2-ona (85 mg).
[0373] Etapa 3 : A uma solução de (S)-6-(hidroximetil)-1- fenilpiperidin-2-ona (85 mg, 0,44 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,08 g, 0,57 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se PPh3 (suportado em polímero, 550 mg, 0,66 mmol) e DIAD (0,13 mL, 0,66 mmol) a 0 °C. Depois de aquecida para a temperatura ambiente e adicionalmente agitada por 2 horas, foi diluída com AcCN, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e sujeito a HPLC preparativa, originando (S)-2-hidroxi-6-((6-oxo-1-fenilpiperidin-2- il)metoxi)benzaldeído (31 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,90 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,08 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,60 - 6,43 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,25 (qd, J = 5,7, 4,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,81 (m, 2H), 2,77 - 2,53 (m, 2H), 2,29 - 1,87 (m, 4H). MS (M+H) encontrado para C19H19NO4: 326,5. GBT001717
Figure img0218
6-((2-( 1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi} 2,3-dimetoxibenzaldeido
[0374] GBT1717- 6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin- 3-il)metoxi)-2,3-dimetoxibenzaldeído. O composto foi preparado por O- alquilação de 6-hidroxi-2,3-dimetoxibenzaldeído (A) e sal cloridrato de 3- (clorometil)-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridina (INT-2) de acordo com o esquema 9, etapa reacional 4. Obteve-se o produto na forma de um sólido branco após purificação em coluna "flash". 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,49 (t, J = 0,4 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (ddd, J = 8,0, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 1,9, 0,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,59 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (M+H) encontrado para C21H23N3O4: 382,5.
Figure img0219
Preparação de intermediário A
Figure img0220
[0375] Etapa 1 : A uma suspensão de 3,4-dimetoxifenol (2,0 g, 12,97 mmol) em dihidropirano (2 mL, 21,87 mmol) à temperatura ambiente adicionou-se 1 gota de HCl Concentrado. Depois de agitada por 1 hora, a solução foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc = 65:35), dando origem a 2-(3,4-dimetoxifenoxi)tetrahidro-2H-pirano (2,9 g).
[0376] Etapa 2: A uma solução de 2-(3,4- dimetoxifenoxi)tetrahidro-2H-pirano (1,0 g, 4,2 mmol) em THF (6 mL) a 0 °C adicionou-se TMEDA (0,72 mL, 4,83 mmol) e BuLi (2,5 M, 2,02 mL, 5,05 mmol). Depois de agitada por 1,5 horas a 0 °C, adicionou-se DMF (1,3 mL). Depois de agitada por 1 hora, adicionou-se à mistura HCl 6 N (4 mL), e foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se mais HCl 12 N (2 mL) para a reação ficar completada. A solução foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a 6-hidroxi-2,3- dimetoxibenzaldeído (490 mg). GBT001659
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2,3-djhidroxi-6-((2-(1 -isopropil-1 /-/-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeício
[0377] GBT1659- 2,3-dihidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído.
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[0378] A uma solução de 6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)-2,3-dimetoxibenzaldeído (24 mg, 0,05 mmol) adicionou-se BBra (1 M, 0,5 mL), depois de agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, originando 2,3-dihidroxi-6-((2-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído (10 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 12,01 (s, 1H), 10,32 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,64 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (M+H) encontrado para C19H19N3O4: 354,4. GBT001718
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2-hidroxi-6-((2-(1 -isopropil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibenzaldeído
[0379] GBT1718- 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibenzaldeído
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[0380] A uma solução de 6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)-2,3-dimetoxibenzaldeído (50,00 mg; 0,13 mmol) em DCM (0,8 mL) à temperatura ambiente adicionou-se tribrometo de boro (0,13 mL; 1,00 mol/L). Depois de agitada por 5 minutos, a mistura vermelha foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, originando 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)-3-metoxibenzaldeído (15 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 12,15 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,9, 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,8, 0,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 1H), 6,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,72 - 4,57 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (M+H) encontrado para C20H21N3O4: 368,4. GBT001723
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[0381] GBT001723 - 2-((6-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado por acoplamento de Mitsunobu de (6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)- 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanol (A) com 2,6- dihidroxibenzaldeído (INT-3) de acordo com o esquema 9, etapa reacional 3. Obteve-se o produto na forma de um óleo verde após purificação em coluna "flash". 1HRMN (400MHz, CDCh, ppm): 11,87 (s l, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,54(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,90-4,60 (m, 1H), 3,61 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,43 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS(ES, m/z:) 438,4 [M +1]+
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[0382] O Intermediário A foi preparado seguindo o esquema embaixo:
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[0383] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocada uma solução de 6-bromo-2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5- il]piridino-3-carboxilato de metila (1,3 g, 4,01 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (15 mL). Adicionaram-se à mistura reacional DIPEA (1,55 g, 3,00 equiv) e [2-(dimetilamino)etil](metil)amina (2,4 g, 23,49 mmol, 5,00 equiv). A solução resultante foi aquecida para o refluxo por 24 horas, e então foi interrompida com 30 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x80 mL de água e 1x80 mL de salmoura, foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (30:1-15:1) como eluente, dando origem a 1,22 g (88 %) de 6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-[1-(propan-2-il)-1H- pirazol-5-il]piridino-3-carboxilato de metila na forma de um óleo amarelo claro. Etapa 2. Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-[1- (propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridino-3-carboxilato de metila (1,2 g, 3,47 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (20 mL). Tal foi seguido da adição de LAH (330 mg, 8,70 mmol, 2,50 equiv), em porções a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A reação foi interrompida pela adição de 0,5 mL de água, 0,5 mL de hidróxido de sódio (aq.) 2,5 M. A solução resultante foi diluída com 50 mL de acetato de etila. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com THF por 3 vezes. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Tal resultou em 1,1 g (100 %) de (6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-[1-(propan-2-il)-1H- pirazol-5-il]piridin-3-il)metanol na forma de um óleo incolor.
[0384] A partir do anteriormente exposto será apreciado que, apesar de modalidades específicas da invenção terem sido descritas aqui para propósitos de ilustração, podem ser feitas várias modificações sem abandonar o espírito e escopo da invenção.
[0385] Ao longo da descrição desta invenção, são referidos vários pedidos e publicações de patentes, cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência na sua totalidade. [0256] Como usado aqui, a Tabela 1 inclui compostos descritos embaixo ou respectivos tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis: 2-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi)-5-metoxibenzaldeído, 2 - (imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)-5-metoxibenzaldeído, 2-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi)-5-metoxibenzaldeído, 5-metoxi-2-(quinolin-5-ilmetoxi)benzaldeído, 5-metoxi-2-((1-metil-1H-indazol-4-il)metoxi)benzaldeído, 5-metoxi-2-((8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)metoxi)benzaldeído, 2-((1H-indazol-4-il)metoxi)-5-metoxibenzaldeído, 5-metoxi-2- (piridin-3-ilmetoxi)benzaldeído, 2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5- metoxibenzaldeído, 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)benzaldeído, 2-((3-(2H-tetrazol-5-il)benzil)oxi)-6-hidroxibenzaldeído, 2-((4-(2H-tetrazol-5-il)benzil)oxi)-6-hidroxibenzaldeído, 4-((2-formilfenoxi)metil)benzoato de metila, ácido 4 - ((2-formilfenoxi)metil)benzoico, 3-((2-formilfenoxi)metil)benzoato de metila, 2-bromo-3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)benzaldeído, 2-hidroxi-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin- 3-il)metoxi)benzaldeído, 2-hidroxi-6-((2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído, 2-fluor-6-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)benzaldeído, 2-fluor-6-((2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridm- 3-il)metoxi)benzaldeído, 2-fluor-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridm-3- il)metoxi)benzaldeído, e ácido 1 - (2-formil-3-hidroxifenetil)piperidino-4-carboxílico, ou um respectivo tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável.
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O composto é selecionado de 5-hidroxi-2-(2- metoxietoxi)isonicotinaldeído (Composto 218), 5-hidroxi-2-(2- metoxietoxi)nicotmaldeído (Composto 219), 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol- 5-il)piridm-3-il)metoxi)-2-oxo-1,2-dihidropiridmo-4-carbaldeído (Composto 220), 5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-oxo- 1,2-dihidropiridino-4-carbaldeído (Composto 221), ou um respectivo tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável. 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi) -2-metoxi- isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((5-metilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-(quinolm-2-ilmetoxi)isonicotmaldeído, 2-metoxi-5-(piridin-4-ilmetoxi)isonicotinaldeído, 3 - (imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi) -6-metilpicolinaldeído, 2-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)imidazo[1,2- a]piridino-8-carboxilato de metila, 2-metoxi-5-((3-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-8- il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxi- isonicotinaldeído, 5-((5-bromopiridin-3-il)metoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, ácido 5-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)nicotínico, 2-metoxi-5-(quinolm-3-ilmetoxi)isonicotmaldeído, 2-metoxi-5-((1-metil-1H-indazol-4- il)metoxi)isonicotinaldeído, 4-((2-formil-6-metilpiridin-3-iloxi)metil)-1H-indazol-1- carboxilato de tert-butila, 6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-6-il)metoxi)picolinaldeído, 6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-7-il)metoxi)picolinaldeído, 3-(isoquinolin-1-ilmetoxi)-6-metilpicolinaldeído, 5-(benzo[d]oxazol-4-ilmetoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído, 3-((1,5-naftiridin-4-il)metoxi)-6-metilpicolinaldeído, 6-metil-3-((1-metil-1H-indazol-5-il)metoxi)picolinaldeído, 6-metil-3-(quinolin-5-ilmetoxi)picolinaldeído, 2-metoxi-5-(quinolin-5-ilmetoxi)isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-((2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxi- isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-((3-(1H-pirazol-5-il)isoquinolin-4-il)metoxi)-2-metoxi- isonicotinaldeído, 5-((2-(1H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)metoxi) -2-metoxi- isonicotinaldeído, 5-(imidazo[1,5-a]piridin-8-ilmetoxi) -2-metoxi- isonicotinaldeído, 5-((2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(1-etil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-metoxi- isonicotinaldeído, 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, 2 - (difluormetoxi) -5- (imidazo[1,2-a]piridin-8- ilmetoxi)isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2-fenilpiridin-3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-4-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, 5-([2,3‘-bipiridin]-3-ilmetoxi)-2-metoxi-isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2 - (o-tolil)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2‘-metoxi-[2,3‘-bipiridin]-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, ácido 4-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico, ácido 4 - (((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico, 3-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metila, 3-(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoato de metila, ácido 3 - (((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico, ácido 3 -(((2-formil-6-metilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico, ácido 3 -(((2-formilpiridin-3-il)oxi)metil)benzoico, 2-metoxi-5-((2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2-(1-propil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-((2-(1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)- 2-metoxi-isonicotinaldeído, 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)picolinaldeído, 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-6- metilpicolinaldeído, 2-(difluormetoxi)-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilmetoxi) -2-(2- metoxietoxi)isonicotinaldeído, 5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-(2- metoxietoxi)isonicotinaldeído, 5-((3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirazin-2-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, 3 -((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)picolinato, 5-((2- (2-hidroxipropan-2-il)piridm-3-il)metoxi) -2-metoxi- isonicotinaldeído, 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)nicotinaldeído, 3-hidroxi-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 3-(benziloxi)-5-hidroxi-isonicotinaldeído, 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5- metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(2-isopropil-2H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)- 2-metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)picolínico, ácido 2,2,2-trifluoracético: ácido 6-(((4-formilpiridin-3- il)oxi)metil)picolínico (1:1), 2-metoxi-5-((2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 5-((2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2-oxo-1,2- dihidropiridino-4-carbaldeído, 5-((2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)- 2-metoxi-isonicotinaldeído, 5-((2-(1-ciclopentil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-2- metoxi-isonicotinaldeído, ácido 2-(5-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin- 2-il)-1H-pirazol-1-il)acético, 3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)- 1H-pirazol-1-il)propanoato de metila, ácido 3-(3-(3-((4-formil-6-metoxipiridin-3-iloxi)metil)piridin- 2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoico, ácido 3-(5-(3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3- il)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoico, ácido 3-(((4-formil-6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)benzoico, 2,2,2-trifluoracetato de 6-(((4-formilpiridin-3- il)oxi)metil)nicotinonitrila, ácido 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)nicotínico, cloridrato do ácido 6-(((4-formilpiridin-3- il)oxi)metil)nicotínico, 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)-N- (metilsulfonil)nicotinamida, ácido 2,2,2-trifluoracético: 6-(((4-formilpiridin-3-il)oxi)metil)- N-(metilsulfonil)nicotinamida (2:1), 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-metoxi-5-((2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-(2-metoxietoxi)-5-((2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 2-metil-5-((2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridin- 3-il)metoxi)isonicotinaldeído, 3-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 3-((2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 3-cloro-5-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, 3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)-5- metilisonicotinaldeído, 3-cloro-5-((2-(1-(3,3,3-trifluorpropil)-1H-pirazol-5-il)piridin- 3-il)metoxi)isonicotinaldeído, e 3-metil-5-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)isonicotinaldeído, ou um respectivo tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável.

Claims (10)

1. Composto, de fórmula (X-I):
Figure img0281
ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que o anel A é fenil opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo e C1-C6 alcóxi; ou heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo que consiste em O, N, S e formas oxidadas de N e S; ou um anel selecionado a partir de:
Figure img0282
em que R7 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 3-5 grupos fluoro, ou é C3-C6 cicloalquila; o anel B é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0283
em que R8 é C1-C6 alquila ou -CO-C1-C6 alquila; X é O, S, SO ou SO2;
Figure img0284
é uma ligação simples ou dupla; o anel C é fenil ou um heteroarilo contendo nitrogênio com 6 membros, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de: halo, oxo, -OR1, C1-C6 alquila, COOR1 e C1-C6 alcóxi, em que C1-C6 alquila ou alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com 1-5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-C6 alcóxi e heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado a partir do grupo consistindo em O, N, S e formas oxidadas de N e S; e cada R1 é hidrogênio; V1 e V2 são, independentemente, C1-C6 alcóxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um anel de fórmula:
Figure img0285
em que cada V3 e V4 são independentemente O, S ou NH, desde que quando um de V3 e V4 seja S, o outro seja NH e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60 é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 1, 2 ou 4; ou CV1V2 é C = V, em que V é O, NOR80 ou NNR81R82; em que R80 é C1-C6 alquila; R81 e R82 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, COR83 e CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R84 é C1-C6 alquila; desde que quando o anel C é fenil, então o anel A deixa de ser
Figure img0286
2. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é de fórmula:
Figure img0287
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, selecionado das fórmulas (IIA), (IIB) e (IIC):
Figure img0288
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que R9 é hidrogênio, -OR1, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com 1-3 C1-C6 alcóxi ou heterociclo com 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos anelares selecionados a partir de N, O, S e formas oxidadas dos mesmos; R10 é hidrogênio, halo, hidroxi ou C1-C6 alcóxi; R11 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; e R12 é -OR1; em que R1 é hidrogênio.
4. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que o anel A é fenil substituído com 1-3 halo ou C1-C6 alcóxi ou C3-C8 heterociclo, contendo 1-3 heteroátomos.
5. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 4, caracterizado por que
Figure img0289
é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0290
Figure img0291
6. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 2 a 4, caracterizado por que
Figure img0292
7. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0293
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composição, caracterizada por que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 7, caracterizado por que é no fabrico de um medicamento para tratar doença falciforme.
10. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 7, caracterizado por que é no fabrico de um medicamento para tratar câncer, distúrbio pulmonar, acidente vascular cerebral, doença de grande altitude, úlcera, pressão de ferida, doença de Alzheimer, síndrome do desconforto respiratório agudo ou ferida.
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