EA014162B1 - Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич - Google Patents

Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич Download PDF

Info

Publication number
EA014162B1
EA014162B1 EA200702080A EA200702080A EA014162B1 EA 014162 B1 EA014162 B1 EA 014162B1 EA 200702080 A EA200702080 A EA 200702080A EA 200702080 A EA200702080 A EA 200702080A EA 014162 B1 EA014162 B1 EA 014162B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
hydroxy
alkyl
carboxamide
compound
Prior art date
Application number
EA200702080A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702080A1 (ru
Inventor
Брайан Элвин Джонс
Такаши Кавасуджи
Терухико Таиши
Иошиюки Таода
Original Assignee
Смитклайн Бичем Корпорейшн
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37215098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014162(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичем Корпорейшн, Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Смитклайн Бичем Корпорейшн
Publication of EA200702080A1 publication Critical patent/EA200702080A1/ru
Publication of EA014162B1 publication Critical patent/EA014162B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложено новое соединение (I), обладающее противовирусной активностью, в частности ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ, и лекарственное средство, содержащее данное соединение, в частности лекарственное средство против ВИЧ, а также способ и его промежуточное соединение. Соединение (I), где Zпредставляет собой NR; Rпредставляет собой водород или низший алкил; X представляет собой одинарную связь, гетероатомную группу, выбранную из О, S, SO, SOи NH, или низший алкилен или низший алкенилен, в который может быть включена указанная гетероатомная группа; Rпредставляет собой возможно замещенный арил; Rпредставляет собой водород, галоген, гидрокси, возможно замещенный низший алкил и т.д.; и Rи Z, взятые вместе, образуют кольцо с образованием полициклического соединения, включая, например, трициклическое или тетрациклическое соединение.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим противовирусной активностью, в частности к полициклическим карбамоилпиридоновым производным, обладающим ингибиторной активностью против интегразы ВИЧ, и к фармацевтической композиции, содержащей данные производные, особенно агент против ВИЧ.
Предпосылки создания изобретения
Среди вирусов вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), являющийся разновидностью ретровируса, как известно, вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Терапевтический агент для лечения СПИДа в основном выбирают из группы ингибиторов обратной транскриптазы (например, ΑΖΤ, 3ТС) и ингибиторов протеазы (например, индинавир), но их применение, как показано, сопровождаются побочными эффектами, такими как нефропатия и появление устойчивых вирусов. Таким образом, желательна разработка агентов против ВИЧ, имеющих другой механизм действия.
С другой стороны, сообщают, что комбинированная терапия является эффективной в лечении СПИДа из-за частого возникновения устойчивого мутанта. Ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы клинически используют в виде агента против ВИЧ, однако агенты, имеющие такой же механизм действия, часто демонстрируют перекрестную устойчивость или лишь дополнительную активность. Поэтому желательны агенты против ВИЧ, имеющие другой механизм действия.
В обстоятельствах, указанных выше, внимание было сфокусировано на ингибиторе интегразы ВИЧ как на агенте против ВИЧ, имеющем новый механизм действия (ссылка: патентные документы 1 и 2). В качестве агента против ВИЧ, имеющего такой механизм действия, известны карбамоилзамещенное гидроксипиримидиновое производное (ссылка: патентные документы 3 и 4) и карбамоилзамещенное гидроксипирролидоновое производное (ссылка: патентный документ 5). Кроме того, была подана патентная заявка, касающаяся карбамоилзамещенного гидроксипиридонового производного (ссылка: патентный документ 6, пример 8).
Другие известные карбамоилпиридоновые производные включают в себя 5-алкоксипиридин-3карбоксамидные производные и γ-пирон-З-карбоксамидные производные, которые представляют собой ингибитор роста растений или гербицид (ссылка: патентные документы 7-9).
Другие ингибиторы интегразы ВИЧ включают в себя Ν-содержащие конденсированные циклические соединения (ссылка: патентный документ 10).
Патентный документ 1: \УО 03/0166275.
Патентный документ 2: \УО 2004/024693.
Патентный документ 3: \УО 03/035076.
Патентный документ 4: \УО 03/035076.
Патентный документ 5: \УО 2004/004657.
Патентный документ 6: заявка на патент Японии 2003-32772.
Патентный документ 7: патентная публикация Японии 1990-108668.
Патентный документ 8: патентная публикация Японии 1990-108683.
Патентный документ 9: патентная публикация Японии 1990-96506.
Патентный документ 10: \УО 2005/016927.
Описание изобретения
Проблема, которую должно решить данное изобретение
Желательно разработать новый ингибитор интегразы.
Способы решения проблемы
Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы обнаружить, что новое полициклическое карбамоилпиридоновое производное обладает мощной ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ.
Более того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение по настоящему изобретению и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение, являются полезными в качестве противовирусного агента, противоретровирусного агента, агента против ВИЧ, агента против НТЬУ-1 (вирус Т-клеточного лейкоза человека типа I), агента против НУ (вирус иммунодефицита кошек) или агента против 81У (вирус иммунодефицита обезьян), особенно агента против ВИЧ или агента против СПИДа, для осуществления настоящего изобретения, показанного ниже.
(1) Соединение формулы он О
где Ζ1 представляет собой ΝΚ4;
Я4 представляет собой С1.10алкил, замещенный группой С1-6алкокси;
- 1 014162
Ζ2 представляет собой С1-балкилен или С2-балкенилен, каждый из которых возможно замещен С1_юалкилом, возможно замещенным группой С1-балкокси;
Я1 представляет собой водород;
X представляет собой С1-балкилен;
Я2 представляет собой Сб-14арил, возможно замещенный атомами галогена в количестве от 1 до 3;
Я3 представляет собой водород;
или Я4 и Ζ2, взятые вместе, образуют кольцо, где соединение (I) представлено следующей формулой (1-1) или (1-11):
он о
О4...
1 1 А
х п (1-1)
о к3 К*
где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С1-1оалкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный Сб-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С1-8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С1-8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С1-8алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, Сб-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7членный гетероцикл;
Я14 и Ях представляют собой независимо водород или С1-1оалкил, возможно замещенный группой С1-8алкокси;
прерывистая линия означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Ях не присутствует; и
Я1, Я2, Я3 и X такие, как определено выше;
он О
где кольцо Ό представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С1-10алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный Сб-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С1-8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С1-8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С1-8алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 5-бчленный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, Сб-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл; и
Я1, Я2, Я3 и X такие, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
(2) Соединение согласно изложенному выше (1), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где Я2 представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном.
- 2 014162 (3) Соединение формулы
где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С1-1оалкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С6-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С1-8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С1-8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С1-8алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
К14 и Кх представляют собой независимо водород или С1-10алкил, возможно замещенный группой С1-6алкокси;
прерывистая линия означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Кх не присутствует;
К1 представляет собой водород;
X представляет собой С1-6алкилен;
К2 представляет собой С6-14арил, возможно замещенный 1-3 атомами галогена;
К3 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
(4) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где К2 представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном.
(5) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где прерывистая линия означает отсутствие связи.
(6) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где Кх представляет собой водород; К14 представляет собой водород или С1-6алкил, возможно замещенный группой С1-6алкокси.
(7) Соединение согласно изложенному выше (3), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой возможно замещенный и возможно конденсированный 5-7членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома.
(8) Соединение формулы он О
где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С1-10алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С6-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С1-8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С1-8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С1-8алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
- 3 014162 стереохимия асимметрического атома углерода, представленного *, демонстрирует В- или 8конфигурацию или их смесь;
В14 и Вх представляют собой независимо водород или С1-6алкил, возможно замещенный группой С1-6алкокси;
В3 представляет собой водород;
В1 представляет собой водород;
В независимо выбран из галогена;
т представляет собой целое число от 0 до 3;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
(9) Соединение согласно изложенному выше (8), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где Вх и В14 представляют собой атомы водорода.
(10) Соединение согласно изложенному выше (8), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где т означает 1 или 2.
(11) Соединение согласно изложенным выше (3) или (8), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой любое из следующих:
г=Оы’®- 2=0илиГЖл гхэили!'®** (А-0 (А-2) (А-З) где каждый из В20-В40 представляет собой независимо группу, выбранную из группы заместителей 82, или любые две группы из В20-В40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать 3-7-членный насыщенный карбоцикл, или каждая из комбинаций (В20 и В22), (В23 и В24), (В25 и В26), (В27 и В29), (В30 и В31), (В32 и В34), (В35 и В36), (В37 и В38) и (В39 и В40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
группа заместителей 82: водород, возможно замещенный С1-10алкил [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С6-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С1-8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С1-8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С1-8алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенил, С1-8алкилкарбонил, С1-8алкилсульфонил, С3-8циклоалкил, С6-14арил, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонил, гетероцикл (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8);
стереохимия асимметрического атома углерода, представленного *, демонстрирует В- или 8конфигурацию или их смесь.
(12) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где каждый из В20-В40 представляет собой независимо водород или замещенный С1-10алкил, или любые две группы из В20-В40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать 3-7-членный карбоцикл, или каждая из комбинаций (В20 и В22), (В23 и В24), (В25 и В26), (В27 и В29), (В30 и В31), (В32 и В34), (В35 и В36), (В37 и В38) и (В39 и В40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.
(13) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); один из В20-В25 представляет собой возможно замещенный С1-10алкил, а другие представляют собой атомы водорода.
(14) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); одна из комбинаций (В20 и В22), (В23 и В24) и (В25 и В26), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.
(15) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); Ζ=NВ26, и В25 и В26, взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл.
(16) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-2); один из В27-В30 представляет собой возможно замещенный С1-10алкил, а другие представляют собой атомы водорода.
- 4 014162 (17) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-2); одна из комбинаций (К27 и В29) и (В30 и В31), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7членный гетероцикл.
(18) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или
30 31 сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-2); Ζ=ΝΒ , и В и В , взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 6-7-членный гетероцикл.
(19) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); один из В32-В39 представляет собой возможно замещенный С1.10алкил, а другие представляют собой атомы водорода.
(20) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); одна из комбинаций (В32 и В34), (В35 и В36), (В37 и В38) и (В39 и В40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.
(21) Соединение согласно изложенному выше (11), его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); Ζ=NВ40, и В39 и В40, взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл.
где кольцо Ό представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С^^алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С6-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С1-8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С1-8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С1-8алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С1-8алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
В1 представляет собой водород;
X представляет собой С1-6алкилен;
В2 представляет собой С6-14арил, возможно замещенный 1-3 атомами галогена;
В3 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
(23) Соединение, выбранное из группы, состоящей из (3В,11а8)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(4аВ,13а8)-Н-[(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(3а8,13а8)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пирроло [1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида;
(4а8,13аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(4а8,13аВ)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(3а8,13а8)-И-[(4-фторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пирроло [1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида;
(38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(18)-1-метилпропил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
- 5 014162 (38,11аЯ)-П-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида; (38,11аЯ)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-(1,1-диметилэтил)-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аЯ)-3-(1,1-диметилэтил)-П-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(3§,11аК)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-фенил-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(3§,11аК)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(гидроксиметил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(28,3Я)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2-фенил-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(3Я,11а8)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(3Я,11а8)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(2-метилпропил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(5аЯ,14аЯ)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-6]пиразин-9-карбоксамида;
(28,38)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(метилокси)метил]-5,7-диоксо-2-фенил2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК)-3-(циклогексилметил)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(5аК,14а8)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-5а,6а,7,11,13,14а-гексагидро-5Ниндено[1',2':4,5][1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-10-карбоксамида;
(28,3К,11а8)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(28.3Р. 11аК)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида; (3Я,11а8)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилтио)этил]-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)этил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида; (38,11аК)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида; (4Я,12аЯ)-П-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (4Я,12аЯ)-П-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-1-(циклопропилметил)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-(2-фуранилметил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(1,3-тиазол-2-илметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (4аЯ,6аЯ,14а8)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
(4аЯ,6аЯ,14а8)-П-[(4-фторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
(38,4аЯ,6аЯ,14а8)-П-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-3-фенил1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-метилпропил)-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (6аК,7а8,11а8)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамида;
(6а8,7а8,11а8)-Л-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамида;
- 6 014162 (5а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-6]пиразин-9-карбоксамида;
(4аК,14аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-11-карбоксамида;
(4К,12аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(3-пиридинилметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-1-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(3а8,5а8,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-5-(2-метилпропил)-10,12-диоксо2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагидро-1Н-циклопента[е]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида;
(3Я,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(4-морфолинил)этил]-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида;
(3аК,5аК,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13адекагидроциклопента[6]пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазин-9-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-метил-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(метилокси)этил]-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-6-[2-(ацетиламино)этил]-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида;
(38,11аЯ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК)-3-бутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аЯ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(4-гидроксифенил)метил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида;
(48,12а8)-1-циклобутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-6-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида;
(4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-6-[2-(1-пиролидинил)этил]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида;
(4а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро1Н-пиридо [1,2-с]пиридо [1 ',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-11 -карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-1-циклобутил-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а
- 7 014162 октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
его энантиомеры; его диастереомеры; смеси его энантиомеров; смеси его диастереомеров; смеси его диастереомеров и энантиомеров; и его фармацевтически приемлемые соли.
(24) Соединение, выбранное из группы, состоящей из (4а8,13аК.)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-
1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
(4а8,13аК.)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Нпиридо [1,2-а]пирроло [1',2':3,4]имидазо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК.)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(18)-1-метилпропил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК.)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
(38,11аК.)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
(48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(48,12а8)-1-(циклопропилметил)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
(4аК,6аК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
(4аК,6аК,14а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
(48,9аК)-5-гидрокси-4-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламида;
(4К,9а8)-5-гидрокси-4-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламида;
(2К,9а8)-5-гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламида;
его энантиомеры; его диастереомеры; смеси его энантиомеров; смеси его диастереомеров; смеси его диастереомеров и энантиомеров; и его фармацевтически приемлемые соли.
(25) Соединение согласно изложенным выше (23) или (24), где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
(26) Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ, содержащая соединение согласно любому из изложенных выше (1)-(25), или его фармацевтиче ски приемлемую соль или сольват.
(27) Фармацевтическая композиция согласно изложенному выше (26), представляющая собой агент против ВИЧ.
(28) Способ получения соединения формулы (1-20а)
два атома галогена; К2 представляет собой С1-8алкил, где Ке представляет собой один или
С6-14арилС1-8алкил, С6-!4арил или С!-8алкокси; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
где К представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
- 8 014162
где К2 представляет собой С1-8алкил, С6-14арилС1-8алкил, С6-14арил или С1-8алкокси; с образованием соединения формулы (1-20а).
(29) Способ получения соединения формулы (1-20Ь)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Κζ представляет собой С1-8алкил, С6-14арилС1-8алкил, С6-14арил или С1-8алкокси; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
включающий конденсирование соединения формулы
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
где Κζ представляет собой С1-8алкил, С6-14арилС1-8алкил, С6-14арил или С1-8алкокси; с образованием соединения формулы (1-20Ь).
(30) Способ получения соединения формулы (1-21 а)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
с образованием соединения формулы (1-21а). (31) Способ получения соединения формулы (1-21Ь)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
- 9 014162
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
с образованием соединения формулы (1-21Ь). (32) Способ получения соединения формулы (1-22а)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
с образованием соединения формулы (1-22а).
(33) Способ получения соединения формулы (1-22Ь)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
включающий конденсирование соединения формулы
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
с образованием соединения формулы (1-22Ь).
(34) Способ получения соединения формулы (1-23а)
- 10 014162
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
с образованием соединения формулы (1-23а).
(35) Способ получения соединения формулы (1-23Ь)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
с соединением формулы
с образованием соединения формулы (1-23Ь).
(3б) Способ получения соединения формулы (1-24а)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Κζ представляет собой С1-8алкил; Κζ1 представляет собой водород, С3-бциклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-бциклоалкил, С1-8алкокси, 57-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, Сб-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
включающий конденсирование соединения формулы
- 11 014162 где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; с соединением формулы
где Κζ представляет собой С1-8алкил; Κζ1 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
с образованием соединения формулы (1-24а).
(37) Способ получения соединения формулы (!-24Ь) о
ставляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 57-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы о сно ставляет собой С6-14арилС1-8алкил; с соединением формулы
гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
с образованием соединения формулы (1-24Ь).
(38) Способ получения рацемического соединения формулы (1-25)
где Ке представляет собой один или два атома галогена; Κζ1 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
- 12 014162 включающий конденсирование соединения формулы
О СНО где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с рацемическим соединением формулы
где К/1 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
с образованием рацемического соединения формулы (1-25).
(39) Способ получения рацемического соединения формулы (1-26) (Ι-26), где Ке представляет собой один или два атома галогена; Κζ1 представляет собой водород, С36циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С18алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
включающий конденсирование соединения формулы
О СНО
СНО ставляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с рацемическим соединением формулы
где Κζ1 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
с образованием рацемического соединения формулы (1-26).
(40) Способ получения рацемического соединения формулы (1-27) (1-27), где Ке представляет собой галоген; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
- 13 014162
где К6 представляет собой один или два атома галогена; Я50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
с рацемическим соединением формулы
с образованием рацемического соединения формулы (1-27).
(41) Способ ингибирования интегразы ВИЧ, включающий введение эффективного количества соединения согласно любому из изложенных выше (1)-(25).
(42) Соединение согласно любому из изложенных выше (1)-(25) для применения в консервативном лечении.
(43) Применение соединения согласно любому из изложенных выше (1)-(25) в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции.
(44) Соединение формулы (1-20а), описанной в (28) выше, формулы (1-20Ь), описанной в (29) выше, формулы (1-21а), описанной в (30) выше, формулы (1-21Ь), описанной в (31) выше, формулы (1-22а), описанной в (32) выше, формулы (1-22Ь), описанной в (33) выше, формулы (1-23а), описанной в (34) выше, формулы (1-23Ь), описанной в (35) выше, формулы (1-24а), описанной в (36) выше, формулы (1-24Ь), описанной в (37) выше, формулы (1-25), описанной в (38) выше, формулы (1-26), описанной в (39) выше, или формулы (1-27), описанной в (40) выше, или его фармацевтически приемлемая соль.
(45) Соединение формулы (1-20а), где Яе и Κζ такие, как определено в (28) выше, формулы (1-20Ь), где Яе и Κζ такие, как определено в (29) выше, формулы (Σ-21 а), где Яе такой, как определено в (30) выше, формулы (1-21Ь), где Яе такой, как определено в (31) выше, формулы (1-22а), где Яе такой, как определено в (32) выше, формулы (1-22Ь), где Яе такой, как определено в (33) выше, формулы (1-23а), где Яе такой, как определено в (34) выше, формулы (1-23Ь), где Яе такой, как определено в (35) выше, формулы (1-24а), где Яе, Я11 и Я111 такие, как определено в (36) выше, формулы (1-24Ь), где Яе, Я11 и Я111 такие, как определено в (37) выше, формулы (1-25), где Яе и Я111 такие, как определено в (38) выше, формулы (1-26), где Яе и Я111 такие, как определено в (39) выше, или формулы (1-27), где Яе такой, как определено в (40) выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый Р1 представляет собой водород.
(46) Фармацевтическая композиция согласно изложенному выше (26), где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы.
Эффект изобретения
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью в отношении интегразы и/или ингибирующей клеточный рост активностью против вируса, особенно ВИЧ. Соответственно, они являются полезными для предупреждения или лечения различных заболеваний, опосредованных интегразой или вирусными инфекционными заболеваниями (например, СПИД). Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения диастереомера, его смеси или рацемата.
Предпочтительное воплощение изобретения
Термины, используемые в данном описании, объяснены ниже. Каждый термин, один или в комби нации с другим термином, означает следующее.
Низший алкилен означает прямой или разветвленный С1-С6алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен, н-пропилен, тетраметилен, этилэтилен, пентаметилен или гексаметилен, предпочтительно С1-С4прямой алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен и тетраметилен, более предпочтительно метилен или этилен.
Низший алкенилен означает прямой или разветвленный С2-С6алкенилен, который состоит из вышеупомянутого низшего алкилена, имеющего одну или более двойных связей, такого как винилен, пропилен или бутенилен, предпочтительно прямой С2-С3алкенилен, такой как винилен или пропилен.
Низший алкил означает прямой или разветвленный С1-С10алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил, и предпочтительным является С£С3алкил, более предпочтительным является метил, этил или н-пропил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил, предпочтительно С1-С6низший алкил, более предпочтительно С1-С4низший алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил и изогексил.
Когда низший алкил прерван -Ν= или =Ν-, тогда низший алкил может иметь двойную связь с образованием -СН2^=СН2, -0Ή=Ν-0Ή3 и т.д.
Алкенил означает прямой или разветвленный С2-С8алкенил, который состоит из вышеупомянуто
- 14 014162 го алкила, имеющего одну или более двойных связей, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил и 3-метил-2-бутенил, предпочтительно С2-С6алкенил и более предпочтительно С2-С4алкенил.
Низший алкенилокси означает оксигруппу, присоединенную к вышеупомянутому низшему алкенилу, такую как винилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3бутенилокси, 1,3-бутадиенилокси и 3-метил-2-бутенилокси.
Циклоалкил означает С3-С8циклический насыщенный углеводород, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил, предпочтительно С3-С6циклоалкил.
Циклоалкил-низший алкил означает низший алкил, замещенный вышеупомянутым циклоалкилом, такой как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогексилэтил, предпочтительно С3-С6циклоалкил-низший алкил.
Арил означает моноциклический ароматический углеводород (например, фенил) и полициклический углеводород (например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9-фенантрил), предпочтительно фенил или нафтил (например, 1нафтил, 2-нафтил).
Аралкил или арил-низший алкил означает вышеупомянутый низший алкил, замещенный вышеупомянутым арилом в количестве от 1 до 3, такой как бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенетил,
1- нафтилметил, 2-нафтилметил, предпочтительно бензил.
Арилокси означает оксигруппу, присоединенную к вышеупомянутому арилу, такую как 1нафтилокси, 2-нафтилокси, 1-антрилокси, 2-антрилокси, 9-антрилокси, 1-фенантрилокси, 2фенантрилокси, 3-фенантрилокси, 4-фенантрилокси и 9-фенантрилокси, предпочтительно фенилокси или нафтилокси (например, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси).
Гетероциклическая группа означает гетерокольцо или гетероарил.
Гетерокольцо означает неароматическое кольцо, которое имеет по меньшей мере один из Ν, О и/или 8 в кольце и может быть связано в любом подходящем положении, предпочтительно 5-7-членное кольцо, такое как 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3пирролидинил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 1-пиперадинил, 2-пиперадинил, 2морфолинил, 3-морфолинил, морфолино и тетрагидропиранил. Неароматическое кольцо представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо.
Гетероарил означает моноциклическое ароматическое кольцо гетеротипа или конденсированное ароматическое кольцо гетеротипа.
Моноциклическое ароматическое кольцо гетеротипа означает 5-8-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 из О, 8, Р и/или N и может быть связано в любом подходящем положении.
Конденсированное ароматическое кольцо гетеротипа означает группу, где ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 из О, 8, Р и/или N конденсировано с 5-8-членным(и) ароматическим(и) кольцом(ами) или другим(и) 5-8-членным(и) ароматическим(и) гетерокольцом(ами) в количестве от 1 до 4.
Примеры гетероарила включают в себя фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например,
2- тиенил, 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например,
1- имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4пиразолил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), тиазолил (например,
2- тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), тиадиазолил, изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил,
5-изотиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиридазинил (например, 3пиридазинил, 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5пиримидинил), фуразанил (например, 3-фуразанил), пиразинил (например, 2-пиразинил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например, 2-бензо [Ь] фурил, 3-бензо [Ь] фурил, 4бензо[Ь] фурил, 5-бензо [Ь] фурил, 6-бензо[Ь] фурил, 7-бензо[Ь]фурил), бензотиенил (например, 2бензо[Ь]тиенил, 3-бензо[Ь]тиенил, 4-бензо[Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7бензо[Ь]тиенил), бензоимидазолил (например, 1-бензоимидазолил, 2-бензоимидазолил, 4бензоимидазолил, 5-бензоимидазолил), дибензофурил, бензооксазолил, хиноксалинил (например, 2хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил), циннолинил (например, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6-циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил, 4хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил), хинолил (например, 2хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), фталазинил (например, 1фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), пуринил, птеридинил (например, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например, 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил), индолил (например, 1индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), изоиндолил, феназинил
- 15 014162 (например, 1-феназинил, 2-феназинил) или фенотиадинил (например, 1-фенотиадинил, 2-фенотиадинил,
3-фенотиадинил, 4-фенотиадинил).
''Гетероцикл означает цикл, который может приводить к вышеупомянутой гетероциклической группе.
Гетероциклическая группа-низший алкил или гетероцикл-низший алкил означает низший алкил, замещенный вышеупомянутой гетероциклической группой.
Гетероциклическая группа-окси или гетероциклокси означает оксигруппу, присоединенную к вышеупомянутой гетероциклической группе.
Гетероциклическая группа-карбонил или гетероциклкарбонил означает карбонил, присоединенный к вышеупомянутой гетероциклической группе.
Низший алкокси или алкокси означает оксигруппу, присоединенную к вышеупомянутому низшему алкилу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси.
Низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкил-низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, арилкарбонил, арил-низший алкилкарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклкарбонил, гетероцикл-низший алкилкарбонил и гетероциклоксикарбонил каждый означает карбонил, присоединенный к вышеупомянутым группам низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, низший алкокси, арил, арил-низший алкил, арилокси, гетероцикл, гетероцикл-низший алкил и гетероциклокси, соответственно.
Когда заместитель(и) представлен(ы) на группе возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный арил, возможно замещенный арил-низший алкил, возможно замещенный арилокси, возможно замещенный арилоксинизший алкил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенная гетероциклическая группа, возможно замещенный гетероцикл-низший алкил, возможно замещенный гетероциклокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный низший алкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный низший алкоксикарбонил, возможно замещенный арилкарбонил, возможно замещенный арил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный арилоксикарбонил, возможно замещенный гетероциклкарбонил, возможно замещенный гетероцикл-низший алкилкарбонил, возможно замещенный гетероциклоксикарбонил, возможно замещенный низший алкилен, возможно замещенный низший алкенилен, возможно замещенный остаток фосфорной кислоты, возможно замещенный карбоцикл или возможно замещенный гетероцикл, тогда каждый может быть замещен одинаковой(ыми) или разной(ыми) группой(ами) в количестве от 1 до 4, выбранной(ыми) из группы заместителей В в любом положении.
Примеры группы заместителей В включают в себя гидрокси, карбокси, галоген (Р, С1, Вг, I), галогено-низший алкил (например, СР3, СН2СР3, СН2СС13), галогено-низший алкокси (например, ОСР3, ОСН2СР3, ОСН2СС13), низший алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), низший алкенил (например, винил), низший алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), низший алкенилокси (например, винилокси, аллилокси), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), нитро, нитрозо, возможно замещенный амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино)), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино), аралкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, азидо, арил (например, фенил), аралкил (например, бензил), циано, изоциано, изоцианат, тиоцианат, изотиоцианат, меркапто, алкилтио (например, метилтио), алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), возможно замещенный алкилсульфониламино (например, метансульфониламино, этансульфониламино, Ы-метилсульфонил-Ы'-метиламино), возможно замещенный карбамоил (например, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил)), сульфамоил, ацил (например, формил, ацетил), формилокси, галогеноформил, оксаль, тиоформил, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоил, сульфино, сульфо, сульфоамино, гидразино, азидо, уреидо, амизино, гуанидино, фталимидо, оксо, остаток фосфорной кислоты; низший алкил, который замещен остатком фосфорной кислоты и может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами); арил, замещенный остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный остатком фосфорной кислоты; гидроксил-низший алкил, предпочтительно гидрокси, карбокси, галоген (Р, С1, Вг, I), галогено-низший алкил (например, СР3, СН2СР3, СН2СС13), галогенонизший алкокси (например, ОСР3, ОСН2СР3, ОСН2СС13), низший алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси), возможно замещенный амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино)), оксо или остаток фосфорной кислоты.
Примеры заместителя возможно замещенного амино или возможно замещенного карбамоила включают в себя моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил, низший алкилсульфонил, возможно замещенный низший алкил (например, метил, этил, изопропил, бензил, карбамоилалкил (например, карбамоилметил)), моно- или динизший алкилкарбамоил-низший алкил (например, диметилкарбамоилэ- 16 014162 тил), гидроксил-низший алкил, гетероцикл-низший алкил (например, морфолиноэтил, тетрагидропиранилэтил), алкоксикарбонил-низший алкил (например, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил), моноили динизший алкиламино-низший алкил (например, диметиламиноэтил), низший алкокси-низший алкил (например, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, изопропоксиэтил), ацил (например, формил), возможно замещенный низший алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, бутилил, изобутилил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, октаноил, метоксиэтилкарбонил, 2,2,2-трифторэтилкарбонил, этоксикарбонилметилкарбонил), низший алкокси-низший алкилкарбонил (например, метоксиэтилкарбонил), низший алкилкарбамоил-низший алкилкарбонил (например, метилкарбамоилэтилкарбонил), алкоксикарбонилацетил), возможно замещенный арилкарбонил (например, бензоил, толоил), возможно замещенный аралкил (например, бензил, 4-фторбензил), гидрокси, возможно замещенный низший алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил, изопропилсульфонил, 2,2,2трифторэтансульфонил, бензилсульфонил, метоксиэтилсульфонил), низший алкил или арилсульфонил, возможно замещенный галогеном (например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, 4фторбензолсульфонил, фторбензолсульфонил), циклоалкил (например, циклопропил), арил, возможно замещенный низшим алкилом (например, фенил), низший алкиламиносульфонил (например, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил), низший алкиламинокарбонил (например, диметиламинокарбо нил), низший алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил), циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил), возможно замещенный сульфамоил (например, сульфамоил, метилсульфамоил, диметилсульфамоил), низший алкилкарбониламино (например, метилкарбониламино), гетероцикл (например, морфолино, тетрагидропиранил), возможно замещенный амино (например, моноили диалкиламино (например, диметиламино), формиламино).
В отношении амино возможно замещенного амино, возможно замещенного карбамоила или возможно замещенного карбамоилкарбонила, два заместителя на амино вместе с соседним атомом N могут образовывать Ν-содержащий гетероцикл, который возможно содержит 8 и/или О в данном кольце (предпочтительно 5-7-членном кольце или насыщенном кольце) и возможно замещен группой оксо или гидрокси. Возможный атом 8 в данном кольце может быть замещен группой оксо. Ν-содержащий гетероцикл представляет собой предпочтительно 5- или 6-членное кольцо, такое как пиперадинил, пиперидино, морфолино, пирролидино, 2-оксопиперидино, 2-оксопирролидино, 4-гидроксиморфолино.
Остаток фосфорной кислоты означает группу, изображенную формулой -РО(ОН)2. Возможно замещенный остаток фосфорной кислоты означает остаток фосфорной кислоты, где группа ОН и/или атом водорода группы ОН возможно замещен(а), где остаток фосфорной кислоты предпочтительно изображен формулой
о
представляет собой независимо водород, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный арил, возможно замещенную гетероциклическую группу, или Кв и КЕ, взятые вместе с соседним атомом Ν, могут образовывать возможно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо)), или КА и Кв, взятые вместе с соседним атомом Р, могут образовывать возможно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-6-членное кольцо)).
Предпочтительно оба КА и Кв представляют собой ОКС, или один из них представляет собой ОКС, а другой представляет собой Ν^Ή®.
Каждый из КС, Кв и КЕ предпочтительно независимо представляет собой низший алкил (например, метил, этил).
Возможно замещенный гетероцикл, образованный КА и Кв, взятыми вместе с соседним атомом Р, может иметь следующую структуру:
где прерывистая линия означает группировку кольца.
Гидрокси, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, представляет собой предпочтительно гидрокси, замещенный остатком фосфорной кислоты, замещенным динизшими алкилами, и более предпочтительно группу формулы
Амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, представляет собой предпочтительно амино, замещенный остатком фосфорной кислоты, замещенным динизшими алкилами, и более предпочтительно группу формулы
- 17 014162
Более предпочтительные воплощения
К1 представляет собой водород или низший алкил, предпочтительно водород.
X представляет собой одинарную связь, гетероатомную группу, выбранную из О, 8, 80, 8О2 и ΝΗ (в дальнейшем также обозначаемую как М), или низший алкилен или низший алкенилен, где каждый может быть прерван гетероатомом. Термин прерван чем-то означает следующие случаи.
1) Гетероатомная группа присутствует между атомами углерода, которые составляют алкилен или алкенилен.
2) Гетероатомная группа присоединена к атому N карбамоильной группы, ближайшей к X.
3) Гетероатомная группа присоединена к К2, ближайшему к X.
Гетероатомная группа (М) может быть одинаковой или разной и может представлять собой один или более атомов. Примеры такого низшего алкилена, прерванного гетероатомной группой, включают в себя -М-СН2-, -СН2-М-СН2-, -СН2-М- и -СН2-М-М-СН2-.
X представляет собой предпочтительно спейсер, включающий 1-3 соединенных атома, X представляет собой более предпочтительно низший алкилен или низший алкенилен, где каждый может быть прерван гетероатомной группой или О. X представляет собой наиболее предпочтительно С1-С3алкилен, С2С3алкенилен или О. Особенно предпочтительным является метилен или О.
К2 представляет собой возможно замещенный арил, предпочтительно фенил. Заместитель на ариле является одинаковым или разным в количестве от 1 до 3, предпочтительно 1-2 заместитель(я), включая предпочтительно галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино, циано, карбокси, формил, оксо, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, карбамоил и низший алкилкарбамоил, и группу заместителей 81: возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидроксил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (указанный низший алкил может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами), выбранной(ыми) из О, 8, 80, 8О2, ΝΒ5 (К5 независимо выбран из такой же группы заместителей для К4), -Ν= и =Ν-), низший алкокси-низший алкил; амино-низший алкил, возможно замещенный группой моно- или динизший алкил; галогенированный низший алкил, низший алкокси; карбамоил, возможно замещенный группой моно- или динизший алкил, возможно замещенный низший алкилсульфониламино, галогенированный низший алкокси, гидроксил-низший алкил, более предпочтительно галоген, гидрокси, амино, циано, низший алкил, низший алкокси или группу заместителей 81, и наиболее предпочтительно представляет собой галоген (например, Р) и/или группу, выбранную из группы заместителей 81. Заместитель на ариле находится предпочтительно в положении 4. К2 представляет собой более предпочтительно фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном, и наиболее предпочтительно 4-галогенофенил (например, 4-Р-фенил). В другом воплощении К2 представляет собой предпочтительно фенил, возможно замещенный К в количестве от 1 до 3, упомянутым ниже.
Во всех соединениях по настоящему изобретению структура -X-К2 предпочтительно показана формулой ниже
Каждый К представляет собой независимо группу, выбранную из галогена и группы заместителей 81.
Группа заместителей 81: возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидроксил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (указанный низший алкил может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами), выбранной(ыми) из СО, О, 8, 80, 8О2, ΝΡ.'1 (Ка представляет собой водород или низший алкил), -Ν= и =Ν-), низший алкокси-низший алкил, возможно замещенный аминонизший алкил (заместитель: моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), галогенированный низший алкил, низший алкокси, возможно замещенный карбамоил (заместитель: моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), возможно замещенный низший алкилсульфониламино, галогенированный низший алкокси и гидроксил-низший алкил.
т предсталяет собой целое число от 0 до 3, предпочтительно 0 или 1-2.
Когда т равно 1, тогда К представляет собой предпочтительно галоген. Когда т равно 2, тогда К представляет собой более предпочтительно одинаковую или разную группу, выбранную из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкокси-низшего алкила, галогенированного низшего алкила,
- 18 014162 галогенированного низшего алкокси, низшего алкилсульфониламино, карбамоила и низшего алкилкарбамоила. Более предпочтительно К представляет собой два галогена, или галоген и другую группу. К предпочтительно находится в положении 4 и возможном другом положении бензольного кольца.
К3 может представлять собой различный заместитель, который не оказывает отрицательного эффекта на фармакологическую активность, включая водород, галоген, гидрокси, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный арил, возможно замещенный арилокси, возможно замещенную гетероциклическую группу, возможно замещенный гетероциклокси и возможно замещенный амино. Примеры заместителя возможно замещенного включают в себя галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино, циано, карбокси, формил, оксо, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, карбамоил, низший алкилкарбамоил, арил, гетероциклическую группу, низший алкилкарбонил, низший алкилкарбонилокси, низший алкоксикарбонил, галогенированный низший алкил, галогенированный низший алкокси и предпочтительно галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино, низший алкил и низший алкокси. К3 представляет собой более предпочтительно водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкенилокси или возможно замещенный амино и наиболее предпочтительно водород или низший алкил (например, метил), особенно водород.
Ζ2 означает С, СН, возможно замещенный низший алкилен, низший алкенилен и т.д., и Ζ2 и К4 из Ζ1, взятые вместе, образуют кольцо, в соответствии с чем соединение (I) демонстрирует трициклическое соединение (1-1) или (1-11), показанное ниже, или его производное, представляющее собой тетрациклическое соединение.
Кольцо А представляет собой возможно замещенный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, атом N. Гетероцикл представляет собой 5-7-членное кольцо, которое содержит предпочтительно 1-3, более предпочтительно 2-3 атома О, 8 и/или N. Гетероцикл предпочтительно выбран из вышеупомянутого гетероцикла. Дуга возможно содержит 1-2 гетероатом(а) в любом возможном положении. Одно из предпочтительных воплощений кольца А представляет собой возможно замещенное кольцо, показанное ниже.
(Ζ представляет собой СН2, О, 8, 80, 8О2 или ΝΒ?9).
Кольцо А представляет собой предпочтительно кольцо (а), (Ь) или (с).
Ζ представляет собой предпочтительно О или ΝΒ19.
Когда Ζ представляет собой ΝΒ19, тогда примеры К19 включают в себя 1) водород, 2) возможно замещенный низший алкил (заместитель представляет собой, например, амино, возможно замещенный группой моно- или динизший алкил; циклоалкил; гидрокси; возможно замещенную гетероциклическую группу (предпочтительно 5-7-членное кольцо, например, фурил, тиенил, тиазолил, пиридил, морфолино, имидазол; примеры заместителя включают в себя низший алкил, галоген); возможно замещенный гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой предпочтительно 5-7-членное кольцо, например, морфолинокарбонил); возможно замещенный фенил (заместитель представляет собой, например, низший алкил, амино, низший алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный низший алкил, низший алкокси, галогенированный низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил), ацетиламино, карбамоил; карбамоил, замещенный группой моно- или динизший алкил, низший алкилсульфониламино,
- 19 014162 низший алкокси, карбонил, галоген, тиол, низший алкилтио), 3) низший алкенил, 4) ацил (например, низший алкилкарбонил), 5) низший алкилсульфонил. К19 может быть выбран из группы заместителей 82, показанной ниже.
Другой заместитель на кольце А может быть выбран из К15-К18 или группы заместителей 82, предпочтительно низшего алкила. Заместители на кольце А могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо, как упомянуто ниже, в соответствии с чем соединение (I) включает тетрациклическое соединение.
Кольцо А представляет собой более предпочтительно любое из следующих колец:
Ζ = ΟηληΝΚ26 Ζ = ΟηλμΝΚ31 Ζ = ΟμπμΝΚ'1 (А-1) (д.2) (Л-3) где каждый из К20-К40 представляет собой независимо группу, выбранную из группы заместителей 82, или любые две группы из К20-К40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать спирокольцо, т.е. возможно замещенный карбоцикл или возможно замещенный гетероцикл, или каждая из комбинаций (К20 и К22), (К23 и К24), (К25 и К2б), (К27 и К29), (К30 и К31), (К32 и К34), (К35 и к36), (К37 и К38) и (К39 и К40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать возможно замещенный карбоцикл или возможно замещенный гетероцикл.
Группа заместителей 82: водород, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный арил, возможно замещенный арил-низший алкил, возможно замещенный арилокси, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный гетероцикл-низший алкил, возможно замещенный гетероциклокси, гидрокси, возможно замещенный амино, возможно замещенный низший алкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный низший алкоксикарбонил, возможно замещенный арилкарбонил, возможно замещенный арил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный арилоксикарбонил, возможно замещенный гетероциклкарбонил, возможно замещенный гетероцикл-низший алкилкарбонил, возможно замещенный гетероциклоксикарбонил, возможно замещенный аминокарбонил, возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидрокси, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, или низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (где этот низший алкил может быть прерван гетероатомной(ыми) группой(ами), выбранной(ыми) из СО, О, 8, 80, 8О2, ΝΚ5 (К5 независимо выбран из той же группы заместителей, что и К4), -Ν= и =Ν-).
Стереохимия асимметрического атома углерода, представленного *, демонстрирует К- или 8конфигурацию, или его смесь.
В одном из воплощений каждый из К20-К40 представляет собой предпочтительно водород, возможно замещенный низший алкил (примеры заместителя: ОН, низший алкокси, циклоалкил, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, гетероциклическая группа, арил, возможно замещенный амино (примеры заместителя: низший алкил, ацил)), циклоалкил, возможно замещенный арил (примеры заместителя: ОН, низший алкил), и возможно замещенную гетероциклическую группу.
25 27 30 32 39
В одном из воплощений каждый из К20-К25, К27-К30 и К32-К39 представляет собой предпочтительно водород, С1-С8алкил, Сб-С14арилС1-С8алкил, Сб-С14арил или алкокси.
В одном из воплощений каждый из К26, К31 и К40 представляет собой предпочтительно водород, С3-бциклоалкил, гетероцикл или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-бциклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, Сб-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил.
Более предпочтительные воплощения показаны ниже, например следующее.
I) Когда кольцо А представляет собой А-1, тогда предпочтительным является то, что: 1) Ζ представляет собой ΝΚ26, и К26 и К24, взятые вместе, образуют гетероцикл, а другие представляют собой атомы водорода; 2) Ζ представляет собой О или ΝΚ26, (К20 и К22) или (К23 и К24), взятые вместе, образуют циклоалкил, который замещен фенилом, другие представляют собой атомы водорода или возможно замещенный низший алкил.
II) Когда кольцо А представляет собой А-2, тогда предпочтительным является то, что: 1) Ζ представляет собой О, К27 или К28 представляет собой низший алкил, а другие представляют собой атомы
- 20 014162
30 31 водорода; 2) Ζ представляет собой ΝΚ , и В и В , взятые вместе, образуют гетероцикл, а другие представляют собой атомы водорода, или В27 и В29, взятые вместе, образуют циклоалкил, а другие представляют собой атомы водорода; 3) Ζ представляет собой О, В27 и В29, взятые вместе, образуют циклоалкил, который может быть конденсирован с фенилом, а другие представляют собой атомы водорода.
Каждый из В14 и Вх представляет собой независимо водород, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный арил, возможно замещенный арил-низший алкил, возможно замещенный арилокси, возможно замещенную гетероциклическую группу, возможно замещенный гетероциклнизший алкил, возможно замещенный гетероциклокси, гидрокси, возможно замещенный амино, возможно замещенный низший алкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкилкарбонил, возможно замещенный циклоалкил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный низший алкоксикарбонил, возможно замещенный арилкарбонил, возможно замещенный арил-низший алкилкарбонил, возможно замещенный арилоксикарбонил, возможно замещенный гетероциклкарбонил, возможно замещенный гетероциклнизший алкилкарбонил, возможно замещенный гетероциклоксикарбонил, возможно замещенный аминокарбонил, возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидрокси, возможно замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, или низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты (где этот низший алкил может быть прерван гетероатомной группой(ами), выбранной(ыми) из О, 8, 80, 8О2, ΝΚ.'1 (Ва представляет собой водород или низший алкил), -Ν= и =Ν-).
Каждый из В14 и Вх предпочтительно представляет собой независимо водород, гидроксил, возможно замещенный низший алкил (заместитель представляет собой предпочтительно, например, амино, низший алкиламино, гидрокси, низший алкокси). В14 и Вх представляют собой предпочтительно атомы водорода.
Прерывистая линия в соединении (1-1) означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Вх не присутствует.
Соединение (I) включает в себя следующие соединения:
кольцо Р означает такой же гетероцикл, как и кольцо А, предпочтительно 5-7-членное кольцо, и заместители на кольце Р являются такими же, как заместители для кольца А. Другие символы являются такими, как определено выше.
где каждый символ является таким, как определено выше; Ζ представляет собой О или ΝΚ?9; каждый из В15-В19 представляет собой независимо водород или группу, выбранную из вышеупомянутой группы заместителей 82, или каждая из комбинаций (В15 и В16), (В17 и В18), (В16 и В18) и (В18 и В19), взятая
- 21 014162 вместе с соседним атомом(ами), может образовывать возможно замещенный карбоцикл (предпочтительно 5-б-членное кольцо) или возможно замещенный гетероцикл (предпочтительно 5-б-членное кольцо); или каждая из комбинаций (Я15 и я16) и (Я17 и Я18), взятая вместе, может образовывать оксо.
Соединение (1-3) представляет собой предпочтительно следующее.
(1) Я1 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; т равно 1 или 2; Я14 представляет собой водород.
(2) т равно 1 или 2, каждый Я представляет собой независимо галоген, галогенированный низший алкил, низший алкокси, галогенированный низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, гидроксинизший алкил, возможно замещенный амино-низший алкил (заместитель представляет собой моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), возможно замещенный карбамоил (заместитель представляет собой моно- или динизший алкил, низший алкилкарбонил или низший алкилсульфонил), остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, или сульфониламино, возможно замещенный низшим алкилом; Я1 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; Я14 представляет собой водород, гидроксил или низший алкил, возможно замещенный группой моно- или динизший алкиламино; Ζ представляет собой О или NЯ19 (Я19 представляет собой водород или низший алкил, низший алкокси-низший алкил, возможно замещенный остаток фосфорной кислоты; арил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; аралкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; гидрокси, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты; амино, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты, или низший алкил, замещенный возможно замещенным остатком фосфорной кислоты).
(3) Каждый Я представляет собой независимо -Е, -СЕ3, -ОМе, -ОСЕ3, -СН2ОМе, -СН2ОН, -СН^(Ме)2, -СОИНМе, -СО^МеЦ, -СН;РО(ОЕ1);. -РО(ОЕ1)2, -Ν 18ОЛ1е или -\\1е8ОЛ1е; Я1 представляет собой водород; Я3 представляет собой водород; т равно 1 или 2; Я14 представляет собой водород, гидроксил или -СН2Ы(Ме)2; Ζ представляет собой О или NЯ19 (Я19 представляет собой водород или -СН(Ме)2, -(СН2)2ОМе, (СН2)2РО(ОЕ1)2).
(4) Я15 и Я16 представляют собой атомы водорода; Я17 и Я18 представляют собой атомы водорода или, взятые вместе с соседним атомом, образуют 3-7-членный карбоцикл; и/или Ζ представляет собой О или ΝΗ. Этот случай предпочтительно также соответствует вышеупомянутым (2) или (3), он о
кольцо Ό означает такой же гетероцикл, как и кольцо А, предпочтительно 5-7-членное кольцо, и заместители на кольце Ό являются такими же, как заместители для кольца А. Другие символы являются такими, как определено выше.
Структура соединения (I) имеет, по меньшей мере, следующие характеристики.
(1) Основная структура, представляющая собой конденсированный гетероцикл, замещена группами оксо (=О), гидроксил (ОН) и оксо.
(2) Замещенная карбамоильная группа (-СОNЯ1XЯ2) присоединена в положении, ближайшем к оксогруппе на конденсированном гетероцикле.
Вышеупомянутая структура вносит вклад в удивительно мощную ингибиторную активность в отношении интегразы и/или ингибирующую клеточный рост активность против вируса, включая ВИЧ. В отличие от этого, структуры других группировок, таких как Ζ1, Ζ2 и каждый Я3, могут варьировать, являясь возможно замещенной или возможно конденсированной, и его конденсированное кольцо также возможно замещено.
В настоящем изобретении предложены фармацевтически приемлемые соль или сольват соединения (I). Теоретически возможные таутомер, геометрический изомер, оптически активное соединение и его рацемат все находятся в рамках изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению включают в себя в качестве основных солей, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния; аммониевые соли; соли алифатических аминов, такие как соли триметиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина или прокаина; соли аралкиламина, такие как соли Ν,Ν-дибензилэтилендиамина; соли гетероциклических ароматических аминов, такие как соли пиридина, соли пиколина, соли хинолина или соли изохинолина; четвертичные аммониевые соли, такие как тетраметиламмониевые соли, тетраэтиламмониевые соли, бензилтриметиламмониевые соли, бензилтриэтиламмониевые соли, бензилтрибутиламмониевые соли, метилтриоктиламмониевые соли или тетрабутиламмониевые соли; и соли основных аминокислот, такие как соли аргинина или соли лизина. Кислотные соли включают в себя, например,
- 22 014162 соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, сульфаты, нитраты, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты или перхлорат; соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, лактаты, малеаты, фумараты, соли винной кислоты, малаты, цитраты, аскорбаты, соли муравьиной кислоты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, изетионаты, бензолсульфонаты или пара-толуолсульфонаты; и соли кислых ами нокислот, такие как аспартаты или глутаматы.
Сольваты соединения по настоящему изобретению включают в себя алкоголяты и гидраты. Общий способ получения настоящего соединения будет приведен в качестве примера ниже. Способ получения сырого вещества.
[Химическая формула 41]
(II) (IV) (V)
(VI)
Стадия
СООР3 где Ь1 представляет собой уходящую группу (например, галоген); Р1 и Р2 представляют собой защитную группу для гидрокси; Р3 представляет собой защитную группу для карбокси (например, низший алкил); Ка и КЬ представляют собой водород или заместитель на аминогруппе.
Примеры защитной группы для гидрокси (Р1, Р2) включают в себя ацил (например, ацетил, пивалоил, бензоил), аралкил (например, бензил), низший алкил (например, метил), алкоксиалкил (например, метоксиметил, метоксиэтил), низший алкилсульфонил (например, метансульфонил), арилсульфонил (например, бензолсульфонил, толуолсульфонил), алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил) и т.п.
В качестве примера защитной группы для карбокси (Р3) приведены низший алкил (например, метил, этил) и аралкил (например, бензил).
Первая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию конденсирования соединения (II) и соединения (III)
- 23 014162 для синтеза соединения (IV). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции амидирования карбоновой кислоты, которую осуществляют как обычно. Соединение (II) может вступать в реакцию в том виде, как оно есть, или может вступать в реакцию после превращения в соответствующий хлорангидрид или активный сложный эфир. Предпочтительно реакцию осуществляют в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего агента.
В качестве конденсирующего агента могут быть использованы дициклогексилкарбодиимид, 1-этил3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид и т. п. При необходимости может быть добавлен реагент, такой как 1-гидроксибензотриазол и Ν-гидроксисукцинимид, или основание, такое как триэтиламин, Ν-метилморфолин и пиридин.
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от комнатной температуры до 70°С.
В качестве реакционного растворителя может быть широко использован непротонный растворитель, предпочтительными являются тетрагидрофуран (ΤΗΡ), 1,4-диоксан, диметилформамид (ΌΜΡ), метиленхлорид, хлороформ и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 9 до 17 ч.
Вторая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию введения защищенной гидроксигруппа (ОР1) в соединение (IV) с получением соединения (V). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции алкоксилирования, которую осуществляют как обычно.
Например, соединение (V), в котором Р1 представляет собой метил, может быть синтезировано путем взаимодействия соединения (IV) с алкоголятом металла (например, метилатом натрия).
Температура реакции составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 80 до 120°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены спирт, диметилформамид (ΌΜΡ) и диметилсульфоксид (ΌΜ80).
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 5 до 10 ч.
Третья стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию защиты гидроксигруппы соединения (V) с получением соединения (VI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции защиты гидроксигруппы, которую осуществляют как обычно. Например, используя диизопропилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат вместе со спиртом и различными фосфинами, можно синтезировать соединение (VI), в котором Р2 представляет собой алкил.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.
В качестве примера реакционного растворителя приведены ΤΗΡ, толуол, дихлорметан и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно 1-3 ч.
Четвертая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления атома азота соединения (VI) с получением соединения (VII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции окисления с использованием окисляющего агента, которую осуществляют как обычно.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры.
В качестве примера реакционного растворителя приведены хлороформ, метиленхлорид, уксусная кислота и т. п.
Примеры окислителя включают в себя метахлорнадбензойную кислоту, перекись водорода и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч.
Пятая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию гидроксилирования метильной группы соединения (VII). Предпочтительно после ацетоксилирования путем взаимодействия с уксусным ангидридом (температура реакции от 0 до 150°С, предпочтительно от 120 до 140°С), продукт может быть гидролизован (например, путем обработки основанием (например, гидроксидом щелочных металлов)).
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 2 ч для ацетоксилирования и от 0,5 до 1 ч для гидролиза.
Шестая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления гидроксигруппы соединения (VIII) для синтеза соединения (IX).
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от комнатной температуры до 70°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены хлороформ и т. п.
- 24 014162
В качестве примера окисляющего агента приведены диметилсульфоксид и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,1 до 1 ч.
Седьмая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления формильной группы соединения (IX) для синтеза соединения (X).
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры.
В качестве примера реакционного растворителя приведены спирт и т.п.
В качестве примера окисляющего агента приведены гидроксид калия и йод.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 3 ч.
Восьмая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировки ОР2 соединения (X) для синтеза соединения (XI). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции удаления защитной группы с гидроксигруппы, которую осуществляют как обычно.
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры.
В качестве примера реакционного растворителя приведены ацетонитрил, метиленхлорид, ТНЕ и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно 1-3 ч.
Девятая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировки ОР1 соединения (XI) для синтеза соединения (Ι-А). Данную реакционную смесь можно обработать предпочтительно кислотой Льюиса (например, хлорид алюминия).
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены метиленхлорид, ТНЕ и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно 1-3 ч.
Десятая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты со сложноэфирной группировки (СООР3) соединения (X) для синтеза карбоновой кислоты (XII). Предпочтительно может быть осуществлен гидролиз щелочью (например, ΝαΟΗ).
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены метанол, вода и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 2 ч.
Карбоновая кислота (XII) может быть превращена в различные производные (например, амид). Одиннадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XII) с различными аминами для синтеза соединения (XIII). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции амидирования карбоновой кислоты, которую осуществляют как обычно, и, например, данная реакция может быть осуществлена в качестве первой стадии.
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от комнатной температуры до 70°С.
В качестве реакционного растворителя может быть широко использован непротонный растворитель и предпочтительными являются тетрагидрофуран (ТНЕ), 1,4-диоксан, диметилформамид (ΌΜΕ), метиленхлорид, хлороформ и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 3 ч.
Амидная группировка полученного соединения (XIII) может быть дополнительно химически модифицирована (например, Ν-алкилирование).
Двенадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировок ОР1 и ОР2 соединения (XIII) для синтеза соединения (НВ). Данная реакция может быть осуществлена в соответствии с условием реакции удаления защитной группы с гидроксигруппы, которую осуществляют как обычно.
Например, когда используют гидрохлорид пиридина, тогда температура реакции составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 150 до 180°С.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 мин.
Тринадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты со сложноэфирной группировки
- 25 014162 (СООР3) соединения (XI) для синтеза карбоновой кислоты (XIV). Предпочтительно может быть осуществлен гидролиз щелочью (например, гидроксид лития).
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены метанол, вода и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 3 ч.
Четырнадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с группировки ОР1 соединения (XIV) для синтеза соединения (ЕС). Данную реакционную смесь можно обработать предпочтительно кислотой Льюиса (например, трибромид бора).
Температура реакции составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от температуры охлаждения на льду до комнатной температуры.
В качестве примера реакционного растворителя приведены дихлорметан и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от нескольких минут до 5 ч.
Моноциклическое карбамоилпиридоновое производное, полученное выше, превращают в бициклическое соединение следующим способом.
Способ 1.
[Химическая формула 42]
где К1, X, К2, Р1, Р3 и К4 являются такими, как определено выше, и Ь2 представляет собой уходящую группу, такую как галоген и т.д.
Пятнадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XI) или соединения (XI'), которое является его таутомером, с аллильным соединением для синтеза соединения (XV). Соединение (XI') может быть синтезировано, например, в соответствии со способом из примера А-1.
Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии основания (например, карбонат цезия).
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 40°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид и т. п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч.
Шестнадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления соединения (XV) для синтеза соединения (XVI). В качестве примера окисляющего агента приведены тетраоксид осмия и тетраоксид осмия и щелочного металла (например, К2О§О4).
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 40°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч.
- 26 014162
Семнадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XVI) с амином (XVII) для осуществления дегидратирования-конденсирования для синтеза соединения (XVIII).
Температура реакции составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 140 до 180°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены метиленхлорид, ацетонитрил и т. п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 1,5 ч.
Восемнадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с соединения (XVIII), предпочтительно кислотой, для синтеза соединения (XIX), и может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции удаления защиты с защищенной гидроксигруппы.
Температура реакции составляет от 0 до 200°С.
В качестве примера кислоты приведены гидрохлорид пиридина, трифторуксусная кислота и т.п.
В качестве примера реакционного растворителя приведены указанная кислота и триметилсилилйодид.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 15 мин до 1 ч.
Девятнадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию восстановления соединения (XVIII) для синтеза соединения (XX).
В качестве примера восстанавливающего агента приведены Н2/Рб-С и т.п.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 30°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид, метанол, тетрагидрофуран и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 5 до 20 ч.
Способ 2.
Промежуточное соединение (XVIII) может быть также синтезировано способом, показанным ниже.
Двадцатая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XIV) с соединением (XXI) для синтеза соединения (XXII). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции амидирования.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид, метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч.
Двадцать первая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XXII) с кислотой для осуществления удаления защиты и внутримолекулярного замыкания кольца для синтеза соединения (XXIII). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции удаления ацетальной защитной группы.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены диоксан, тетрагидрофуран и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 1 ч.
В качестве примера кислоты приведены соляная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.
- 27 014162
Двадцать вторая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию дегидратирования соединения (XXIII) для синтеза соединения (XXIV). Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции дегидратирования.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены ацетонитрил, метиленхлорид и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч.
Способ 3.
[Химическая формула 44]
(XXV) (XXIV)
Стадия 23
Двадцать третья стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XVI) с амином (XXIV) для осуществления дегидратирования-конденсирования для синтеза соединения (XXV) в соответствии с семнадцатой стадией или способом синтеза соединения 17-1. Предпочтительно в качестве катализатора реакции добавляют кислоту (например, уксусную кислоту), и используют прибор для проведения реакций в микроволновом реакторе.
Температура реакции составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 140 до 180°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены метиленхлорид, ацетонитрил и т. п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 1,5 ч.
Двадцать четвертая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с соединения (XXV), предпочтительно кислотой, для синтеза соединения (XXVI) в соответствии с восемнадцатой стадией и может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции удаления защиты с защищенной гид роксигруппы.
Температура реакции составляет от 0 до 200°С.
В качестве примера кислоты приведены гидрохлорид пиридина, трифторуксусная кислота и т.п.
В качестве примера реакционного растворителя приведены упомянутая выше кислота и триметилсилилйодид.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 15 мин до 1 ч.
- 28 014162
Способ 4.
[Химическая формула 45]
Двадцать пятая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XIV) с соединением (XXIV) для синтеза соединения (XXVII) в соответствии с двадцатой стадией. Настоящая реакция может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции амидирования.
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид, метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч.
Двадцать шестая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию взаимодействия соединения (XXVII) или его таутомера с аллильным соединением для синтеза соединения (XXVIII) в соответствии с пятнадцатой стадией.
Реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии основания (например, карбонат цезия).
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 40°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены диметилформамид и т. п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 10 ч.
Двадцать седьмая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию окисления соединения (XXVIII) для синтеза соединения (XXIX) в соответствии с шестнадцатой стадией.
В качестве примера окисляющего агента приведены тетраоксид осмия и тетраоксид осмия и щелочного металла (например, К20§04).
Температура реакции составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 40°С.
В качестве примера реакционного растворителя приведены 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 1 до 5 ч.
Двадцать восьмая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию дегидратирования-конденсирования соединения (XXIX) для синтеза соединения (XXX) в соответствии с семнадцатой стадией или способом синтеза соединения 17-1. Предпочтительно в качестве катализатора реакции добавляют кислоту (например, уксусную кислоту), и используют прибор для проведения реакций в микроволновом реакторе.
Температура реакции составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 140 до 180°С.
- 29 014162
В качестве примера реакционного растворителя приведены метиленхлорид, ацетонитрил и т. п.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 0,5 до 1,5 ч.
Двадцать девятая стадия.
Настоящая стадия представляет собой реакцию удаления защиты с соединения (XXX), предпочтительно кислотой, для синтеза соединения (XXXI) в соответствии с восемнадцатой стадией и может быть осуществлена в соответствии с условием для стандартной реакции удаления защиты с защищенной гид роксигруппы.
Температура реакции составляет от 0 до 200°С.
В качестве примера кислоты приведены гидрохлорид пиридина, трифторуксусная кислота и т.п.
В качестве примера реакционного растворителя приведены упомянутая выше кислота и триметилсилилйодид.
Время реакции составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов, предпочтительно от 15 мин до 1 ч.
Способ 5.
Соединение (1-3), в котором Ζ представляет собой ΝΚ19, может быть синтезировано в соответствии со следующей реакционной схемой согласно способу 4.
[Химическая формула 46]
(XXXIV)
(XXXV)
Стадия
(XXXVI)
- 30 014162
Способ 10.
[Химическая формула 51]
где соответствующие символы являются такими, как определено выше.
Сорок девятая стадия.
Соединение ^^-16) получают путем взаимодействия соединения (XIV) с аминным реагентом в соответствии с тридцать пятой стадией.
Пятидесятая стадия.
Соединение ^ΐν-Π) получают, подвергая соединение ^ΐν-16) общей реакции удаления ацетальной защитной группы в соответствии с сорок четвертой стадией.
Пятьдесят первая стадия.
Соединение ^ΐν-18) получают (образование кольца Ό) путем удаления защиты с группировки Р1 соединения ^ΐν-14) в соответствии с тридцать восьмой стадией.
Кроме того, в настоящем изобретении предложены различные промежуточные соединения (Ι-Ρ), показанные ниже, и способ их получения, а также способ получения вышеупомянутого соединения (ΐ), включающий удаление защиты с промежуточного соединения.
Промежуточные соединения
ОР’ о
(Р1 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы; другие символы являются такими, как определено выше).
Предпочтительные соединения показаны ниже. Каждый Р1 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы, такую как С6-14арилС1-8алкил (например, бензил (=Вп)).
Предпочтительно, где Ке представляет собой один или два атома галогена; К2 представляет собой С1-8алкил, С6-14арилС1-8алкил, С6-14арил или алкокси; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
предпочтительно, где Ке представляет собой один или два атома галогена; К2 представляет собой С1-8алкил, С6-14арилС1-8алкил, С6-14арил или алкокси; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
предпочтительно, где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой
С6-14арилС1-8алкил;
- 31 014162 предпочтительно, где
С6-14арилС1-8алкил;
Яе
представляет собой предпочтительно, где
С6-14арилС1-8алкил;
Яе предпочтительно, где
С6-14арилС1-8алкил;
Яе предпочтительно, где
С6-14арилС1-8алкил;
Яе предпочтительно, где
С6-14арилС1-8алкил;
предпочтительно, где
представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой
собой один или два представляет атома галогена; Р1 представляет собой
собой один или два представляет атома галогена; Р1 представляет собой
представляет собой один или два атома галогена; Р1 Яе представляет собой Яе
представляет собой один или два атома галогена; Я11 представляет собой С1-8алкил; Я111 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, гетероцикл или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
предпочтительно, где Яе представляет собой один или два атома галогена; Я11 представляет собой С1-8алкил; Я111 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, гетероцикл или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
- 32 014162
предпочтительно, где Ке представляет собой один или два атома галогена; Κζ1 представляет собой водород, С3-бциклоалкил, гетероцикл или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-бциклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, Сб-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
предпочтительно, где Ке представляет собой один или два атома галогена; Κζ1 представляет собой водород, С3-бциклоалкил, гетероцикл или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-бциклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, Сб-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
предпочтительно, где Ке представляет собой галоген; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
Вышеупомянутые промежуточные соединения, представляющие собой соединение (Г20а), (Г20Ь), (Г21а), (Ь21Ь), (Ь22а), (Ь22Ь), (Ь23а), (Ь23Ь), (Ь24а), (Ь24Ь), (Ь25), (Ь2б) или (Ь27), могут быть получены путем конденсирования соединения формулы
где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; с каждым амином, показанным ниже, соответственно
где Κζ представляет собой С1-8алкил, Сб-14арилС1-8алкил, Сб-14арил или алкокси;
где К2 представляет собой С1-8алкил, Сб-14арилС1-8алкил, Сб-14арил или алкокси;
где Κζ представляет собой С1-8алкил; Κζ1 представляет собой водород, С3-бциклоалкил, гетероцикл или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-бциклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, Сб-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(0)С1-8алкил или С1-8алкил;
где Κζ представляет собой С1-8алкил; Κζ1 представляет собой водород, С3-бциклоалкил, гетероцикл или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-бциклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероа- 33 014162 рил, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
где К21 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, гетероцикл или С£-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, С6-£4арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
где Κζ1 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, гетероцикл или С£-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
ΝΗ, ОН
Ξ 2 I
Условие для вышеупомянутого конденсирования проиллюстрировано ниже, например.
Примеры растворителя включают в себя галогенозамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и уксусная кислота.
Температура реакции составляет предпочтительно от 0 до 200°С, более предпочтительно от 50 до 170°С.
Время реакции составляет обычно от нескольких минут до нескольких часов.
Вышеупомянутые промежуточные соединения, представляющие собой соединение (1-20а), (1-20Ь), (1-21а), (1-21Ь), (1-22а), (1-22Ь), (1-23а), (1-23Ь), (1-24а), (1-24Ь), (1-25), (1-26) или (1-27), могут быть подвергнуты удалению защиты с получением каждого соответствующего соединения с удаленной защитой, где Р1 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемой соли, которые включены в объем защиты соединения (I) по настоящему изобретению.
Кроме того, полученное выше соединение по настоящему изобретению может быть дополнительно химически модифицировано для синтеза другого соединения. Кроме того, когда присутствует реакционноспособная функциональная группа (например, ОН, СООН, ΝΗ2) на группировке боковой цепи и т.д. в вышеупомянутой реакции, тогда данная группа может быть защищена до реакции и может быть подвергнута удалению защиты после реакции, если целесообразно.
Соединение по настоящему изобретению является полезным, например, в качестве лекарственного средства, такого как противовирусное лекарственное средство. Соединение по настоящему изобретению обладает замечательным ингибиторным действием на интегразу вируса. Поэтому можно ожидать, что соединение по настоящему изобретению будет оказывать профилактический или терапевтический эффект на различные заболевания, вызванные вирусом, который продуцирует, по меньшей мере, интегразу и размножается при инфекции в животной клетке, и будет полезным в качестве ингибирующего интегразу агента против ретровируса (например, ВИЧ-1, ВИЧ-2, НТЬУ-1, 81У, НУ и т.д.), и будет полезным в качестве лекарственного средства против ВИЧ и т.д.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в совместной терапии путем объединения с лекарственным средством против ВИЧ, имеющим другой механизм действия, таким как ингибитор обратной транскриптазы и/или агент, ингибирующий протеазу. В частности, в настоящее время ингибитор интегразы не продается, и он является полезным для применения в совместной терапии путем объединения соединения по настоящему изобретению с ингибитором обратной транскриптазы и/или ингибитором протеазы.
Кроме того, вышеупомянутое применение включает не только применение в качестве терапевтической смеси против ВИЧ, но также применение в качестве агента для совместного применения для увеличения активности против ВИЧ другого лекарственного средства против ВИЧ, например, коктейльную терапию.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть использовано для предупреждения распространения инфекции, вызванной ретровирусным вектором, в иную, чем целевая, ткань после применения ретровирусного вектора на основе ВИЧ или МЬУ (вирус лейкоза мышей) в области генной терапии. В частности, когда клетку инфицируют вектором ίη νίΐτο и возвращают данную клетку в организм, то дополнительная инфекция в организме может быть предотвращена, если соединение по настоящему изобретению будет введено заранее.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. В случае перорального введения соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в виде
- 34 014162 стандартного препарата, например, в виде любой лекарственной формы твердого агента, такой как таблетки, порошки, гранулы, капсулы и т. п.; водного агента; масляной суспензии; или жидкого агента, такой как сироп и эликсир. В случае парентерального введения соединение по настоящему изобретению может быть использовано в виде водной или масляной суспензии для инъекции или назальных капель. При их приготовлении могут быть произвольно использованы стандартные эксципиенты, связующие агенты, скользящие агенты, водные растворители, масляные растворители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, стабилизаторы и т.п. В частности, пероральный агент является предпочтительным в качестве лекарственного средства против ВИЧ. Препарат по настоящему изобретению приготавливают путем объединения (например, смешивания) терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Доза по настоящему изобретению варьирует в зависимости от способа введения, возраста, массы и состояния пациента и вида заболевания, и обычно в случае перорального введения можно вводить от примерно 0,05 до 3000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до 1000 мг на взрослого в сутки, при необходимости, путем разделения данной дозы. Кроме того, в случае парентерального введения вводят от примерно 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от примерно от 0,05 до 500 мг на взрослого в сутки.
Примеры показаны ниже.
Пример А-1.
9-Гидрокси-2-(2-метоксиэтил)-1,8-диоксо-1,8-дигидро-2Н-пиридо [1,2-а]пиразин-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Пример В-1.
9-Гидрокси-2-(2-метоксиэтил)-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо [1,2-а]пиразин-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид [Химическая формула 52]
1) Мальтол 1 (189 г, 1,5 моль) растворяли в диметилформамиде (1890 мл) и добавляли бензилбромид (184 мл, 1,5 моль). После перемешивания раствора при 80°С в течение 15 мин добавляли карбонат калия (228 г, 1,65 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры отфильтровывали неорганическую соль и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. К вновь осажденной неорганической соли добавляли тетрагидрофуран (1000 мл), затем фильтровали и фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением сырого продукта (329 г, бо
- 35 014162 лее 100%) 3-бензилокси-2-метилпиран-4-она 2 в виде коричневого масла.
ЯМР (СОС13) δ: 2.09 (3Н, з), 5.15 (2Н, з), 6.36 (1Н, б, 1=5,6 Гц), 7.29-7.41 (5Н, т), 7.60 (1Н,б, 1=5,6 Гц).
2) Соединение 2 (162,2 г, 750 ммоль) растворяли в этаноле (487 мл) и добавляли водный аммиак (28%, 974 мл) и 6н. водный раствор гидроксида натрия (150 мл, 900 ммоль). После перемешивания реакционного раствора при 90°С в течение 1 ч, его охлаждали на льду и добавляли хлорид аммония (58 г, 1080 ммоль). К реакционному раствору добавляли хлороформ, затем экстрагировали и органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли изопропиловый спирт и диэтиловый эфир и осажденные кристаллы фильтровали с получением 3-бензилокси-2-метил1Н-пиридин-4-она 3 (69,1 г, 43%) в виде бледно-желтого кристалла.
ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 2.05 (3Н, з), 5.04 (2Н, з), 6.14 (1Н, б, 1=7,0 Гц), 7.31-7.42 (5Н, т), 7.46 (1Н, б, 1=7,2 Гц), 11.29 (1Н, Ыгз).
3) Вышеуказанное соединение 3 (129 г, 599 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (1300 мл) и добавляли Ν-бромянтарной кислоты имид (117 г, 659 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 90 мин. Осажденные кристаллы фильтровали и промывали ацетонитрилом и диэтиловым эфиром с получением 3-бензилокси-5-бром-2-метилпиридин-4-ола 4 (154 г, 88%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 2.06 (3Н, з), 5.04 (2Н, з), 7.32-7.42 (5Н, т), 8.03 (1Н, б, 1=5,5 Гц), 11.82 (1Н, Ыгз).
4) К раствору соединения 4 (88 г, 300 ммоль), ацетата палладия (13,4 г, 60 ммоль) и 1,3-бис (дифенилфосфино)пропана (30,8 г, 516 ммоль) в диметилформамиде (660 мл) добавляли метанол (264 мл) и триэтиламин (210 мл, 1,5 моль) при комнатной температуре. Внутренний объем реакционного сосуда заполняли оксидом углерода и вещество перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и перемешивали при 80 градусах в течение 18 ч. Сосуд, в который были добавлены этилацетат (1500 мл), водный насыщенный раствор хлорида аммония (1500 мл) и вода (1500 мл), встряхивали при охлаждении на льду и добавляли в него реакционный раствор. Осадки фильтровали и промывали водой (300 мл), этилацетатом (300 мл) и диэтиловым эфиром (300 мл) с получением 5-бензилокси-4-гидрокси6-метилникотиновой кислоты метилового эфира 5 (44,9 г, 55%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 2.06 (3Н, з), 3.72 (3Н, з), 5.02 (2Н, з), 7.33-7.42 (5Н, т), 8.07 (1Н, з).
5) Затем раствор соединения 5 (19,1 г, 70 ммоль) в уксусном ангидриде (134 мл) перемешивали при 130°С в течение 40 мин, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 4-ацетокси-5бензилокси-6-метилникотиновой кислоты метилового эфира 6 (19,9 г, 90%) в виде кристалла красноватого цвета.
ЯМР (СПС13) δ: 2.29 (3Н, з), 2.52 (3Н, з), 3.89 (3Н, з), 4.98 (2Н, з), 7.36-7.41 (5Н,т), 8.85 (1Н, з).
6) К раствору соединения 6 (46,2 г, 147 ммоль) в хлороформе (370 мл) добавляли порциями метахлорнадбензойную кислоту (65%) (42,8 г, 161 ммоль) при охлаждении на льду и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. К реакционному раствору добавляли 10%-ный водный раствор карбоната калия и затем перемешивали в течение 10 мин с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали последовательно 10%-ным водным раствором карбоната калия, водным насыщенным раствором хлорида аммония и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением 4-ацетокси-5-бензилокси-6-метил-1-оксиникотиновой кислоты метилового эфира 7 (42,6 г, 87%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (СПС13) δ: 2.30 (3Н, з), 2.41 (3Н, з), 3.90 (3Н, з), 5.02 (2Н, з), 7.37-7.39 (5Н, т), 8.70 (1Н, з).
7) К уксусному ангидриду (500 мл), который был нагрет для перемешивания при 130°С, добавляли соединение 7 (42,6 г, 129 ммоль) в течение 2 мин и затем перемешивали в течение 20 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 4-ацетокси-6-ацетоксиметил-5-бензилоксиникотиновой кислоты метилового эфира 8 (49,6 г, более 100%) в виде черного масла.
ЯМР (СПС13) δ: 2.10 (3Н, з), 2.28 (3Н, з), 3.91 (3Н, з), 5.07 (2Н, з), 5.20 (2Н, з), 7.35-7.41 (5Н, т), 8.94 (1Н, з).
8) К раствору соединения 8 (46,8 г, 125 ммоль) в метаноле (140 мл) добавляли 2н. водный раствор гидроксида натрия (376 мл) при охлаждении на льду и затем перемешивали при 50°С в течение 40 мин. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир и 2н. соляную кислоту при охлаждении на льду, и осажденные кристаллы фильтровали. Полученные кристаллы промывали водой и диэтиловым эфиром с получением 5-бензилокси-4-гидрокси-6-гидроксиметилникотиновой кислоты 9 (23,3 г, 68%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 4.49 (2Н, з), 5.19 (2Н, з), 5.85 (1Н, Ыгз), 7.14-7.20 (2Н, т), 7.33-7.43 (7Н, т), 8.30 (1Н, з), 10.73 (1Н, 1, 1=5,8 Гц), 11.96 (1Н, Ыгз).
9) К раствору соединения 9 (131 г, 475 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (219 г, 1140 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (128 г, 950 ммоль) в диметилформамиде (1300 мл) добавляли 4-фторбензиламин (109 мл, 950 ммоль) и затем перемешивали при 80°С в течение
- 36 014162
1.5 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли соляную кислоту с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали 5%-ным водным раствором карбоната калия, водным насыщенным раствором хлорида аммония и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением смеси (175 г) 10 и 11. Полученную смесь растворяли в уксусной кислоте (1050 мл) и воде (1050 мл) и добавляли цинк (31,1 г, 475 ммоль) с последующим нагреванием до температуры дефлегмации в течение 1 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли 10%-ный водный раствор карбоната калия с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракт промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, промывали диэтиловым эфиром с получением 5-бензилокси-Ы-(4-фторбензил)-4-гидрокси-6гидроксиметилникотиновой кислоты амида 10 (107 г, 59%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (1)\180-с1.) δ: 4.45 (2Н, а, 1=4,3 Гц), 4.52 (2Н, а, 1=5,8 Гц), 5.09 (2Н, 8), 6.01 (1Н, Ьг8), 7.36-7.43 (5Н, т), 8.31 (1Н, 8), 12.63 (1Н, Ьг8).
10) После добавления диоксида марганца (49 г) к суспензии соединения 10 (9,8 г, 25,6 ммоль) в хлороформе (490 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 20 мин, осуществляли фильтрацию через целит с последующей промывкой хлороформом, нагретым при 50°С. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением 5-бензилокси-Ы-(4-фторбензил)-6-формил-4-гидроксиникотиновой кислоты амида 12 (8,2 г, 84%) в виде бледно-желтого кристалла.
ЯМР (ϋΜ80Ο δ: 4.53 (2Н, а, 1=5,8 Гц), 5.38 (2Н, 8), 7.15-7.21 (2Н, т), 7.35-7.46 (7Н, т), 8.33 (1Н, 8), 9.90 (1Н, 8), 10.35 (1Н, 1, 1=5,8 Гц), 12.49 (1Н, Ьг8).
11) К водному раствору (105 мл) хлорита натрия (7,13 г, 78,8 ммоль) и сульфаминовой кислоты (7,65 г, 78,8 ммоль) добавляли раствор соединения 12 (15,0 г, 39,4 ммоль) в тетрагидрофуране (630 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляли воду (2500 мл), осажденные кристаллы фильтровали. В результате промывки диэтиловым эфиром получили 3-бензилокси-5-(4-фторбензилкарбамоил)-4-гидроксипиридин-2карбоновую кислоту 13 (14,0 г, 90%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (ϋΜ80Ο δ: 4.52 (2Н, а, 1=5,8 Гц), 5.13 (2Н, 8), 7.14-7.19 (2Н, т), 7.31-7.40 (5Н, т), 7.47-7.49 (2Н, т), 8.31 (1Н, а, 1=4,5 Гц), 10.44 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 12.47 (1Н, Ьг8).
12) Раствор соединения 13 (198 мг, 0,500 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (115 мг, 0,600 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (81 мг, 0,600 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли метанол (3 мл) и триэтиламин (153 мкл, 1,10 ммоль) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1,5 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 3-бензилокси-5-(4-фторбензилкарбамоил)-4гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира 14 (141 мг, 69%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (ϋΜ80Ο δ: 3.85 (3Н, 8), 4.52 (2Н, а, 1=6,0 Гц), 5.15 (2Н, 8), 7.13-7.21 (2Н, т), 7.31-7.47 (7Н, т), 8.33 (1Н, 8), 10.41 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.59 (1Н, Ьг8).
13) После добавления 3-бромпропена (2,15 мл, 24,8 ммоль) к раствору соединения 14 (6,79 г,
16.5 ммоль) и карбоната цезия (8,09 г, 24,8 ммоль) в диметилформамиде (54 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом, промывали водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 1-аллил-3-бензилокси-5-(4фторбензилкарбамоил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты метилового эфира 15 (6,15 г, 83%) в виде бесцветного кристалла.
ЯМР (СЭС13) δ: 3.76 (3Н, 8), 4.54 (2Н, а, 1=6,0 Гц), 4.60 (2Н, а, 1=6,0 Гц), 5.20-5.37 (2Н, т), 5.25 (2Н, 8), 5.80-5.93 (1Н, т), 6.98-7.04 (2Н, т), 7.31-7.35 (7Н, т), 8.45 (1Η, 8), 10.41 (1Н, т).
14) К раствору соединения 15 (7,6 г, 16,9 ммоль) в 1,4-диоксане (228 мл) добавляли водный раствор (38 мл) осмата калия дигидрата (372 мг, 1,01 ммоль) и дополнительно добавляли метаперйодат натрия (14,5 г, 67,6 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор добавляли в сосуд, в который были добавлены этилацетат (300 мл) и вода (300 мл), при перемешивании. Органический слой промывали водой, 5%-ным водным раствором гидросульфита натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением 3-бензилокси-5-(4-фторбензилкарбамоил)-4-оксо-1-(2-оксо-этил)-1,4-дигидропиридин-2карбоновой кислоты метилового эфира 16 (5,39 г, 71%) в виде бесцветного кристалла.
- 37 014162
ЯМР (СЭС13) δ: 3.74 (3Н, δ), 4.60 (2Н, б, 6=5,9 Гц), 4.87 (2Н, δ), 5.27 (2Н, δ), 6.98-7.04 (2Н, т), 7.30-
7.40 (7Н, т), 8.39 (1Н, δ), 9.58 (1Н, δ), 10.38 (1Н, δ).
15) К раствору соединения 16 (400 мг, 0,884 ммоль) в метиленхлориде (12 мл) добавляли 2метоксиэтиламин (77 мкл, 0,884 ммоль) и уксусную кислоту (18 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем осуществляли реакцию при 140°С в течение 30 мин в приборе для проведения реакций в микроволновом реакторе. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и фракции, элюируемые смесью толуолацетон, концентрировали при пониженном давлении с получением 9-бензилокси-2-(2-метилэтил)-1,8диоксо-1,8-дигидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламида 17-1 (226 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества.
ЯМР (СЭС13) δ: 3.35 (3Н, δ), 3.65 (2Н, ΐ, 1=5,1 Гц), 3.97 (2Н, ΐ, 1=4,5 Гц), 4.63 (2Н, б, 1=5,7 Гц), 5.28 (2Н, δ), 6.56 (2Н, т), 7.01 (2Н, ΐ, 1=8,7 Гц), 7.38-7.30 (5Н, т), 7.65 (2Н, б, 1=6,6 Гц), 10.63 (1Н, δ).
16) К соединению 17-1 (140 мг, 0,293 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1,4 мл) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем разбавляли хлороформом и добавляли к ледяной воде. Затем промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10%ным водным раствором лимонной кислоты и водой и сушили с помощью безводного сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали со смесью метиленхлорид-этанол с получением примера А-1 (89 мг, 79%) в виде желтого кристалла.
Точка плавления: 223-224°С.
ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 3.25 (3Н, δ), 3.58 (2Н, ΐ, 1=5,4 Гц), 3.92 (2Н, ΐ, 1=5,1 Гц), 4.53 (2Н, б, 1=5,7 Гц), 6.87 (1Н, б, 6,3 Гц), 7.14 (2Н, ΐ, 1=9,0 Гц), 7.33-7.38 (2Н, т), 7.47 (1Н, б, 1=6,0 Гц), 8.77 (1Н, δ), 10.56 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.00 (1Н, Ьг8).
17) Соединение 17-1 (157 мг, 0,329 ммоль) растворяли в диметилформамиде (18 мл) и метаноле (1 мл), добавляли 10% порошка палладия на углероде (31 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе с последующей повторной фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали со смесью метиленхлорид-метанол с получением примера В-1 (66 мг, 52%) в виде коричневого кристалла.
Точка плавления: 197-199°С.
ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 3.27 (3Н, δ), 3.55 (2Н, ΐ, 1=5,1 Гц), 3.68 (2Н, ΐ, 1=5,1 Гц), 3.79 (2Н, δ), 4.36 (2Н, δ), 4.51 (2Н, б, 1=5,7 Гц), 7.15 (2Н, ΐ, 1=8,7 Гц), 7.32-7.37 (2Н, т), 8.38 (1Н, δ), 10.46 (1Н, ΐ, 1=5,4 Гц), 12.41 (1Н, δ).
Пример С-1.
[Химическая формула 55]
ОН О
0 С-1
1) Соединение 33 синтезировали, используя 1-аминометилциклопентанола гидроксиэтиламин в соответствии со способом синтеза соединения 17-1.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 1.30-1.80 (10Н, т), 3.47 (1Н, б, 1=11,4 Гц), 3.61 (1Н, б, 1=11,4 Гц), 3.80-3.95 (1Н, т), 4.30 (1Н, бб, 1=14,7, 3,0 Гц), 4.60 (2Н, б, 1=5,7 Гц), 5.17-5.23 (2Н, т), 5.39 (1Н, б, 1=9,9 Гц), 6.95-7.10 (2Н, т), 7.20-7.40 (5Н, т), 7.58 (2Н, б, 1=7,2 Гц), 8.41 (1Н, δ), 10.40 (1Н, δ).
2) Соединение 33-2 синтезировали, используя гидроксиэтиламин в соответствии с аналогичным способом.
Соединение 33-2.
5-Бензилокси-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1-окса-3а,8а-диазациклопента[Ь]нафталин-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 3.48-3.58 (1Н, т), 3.73-3.86 (1Н, т), 3.97-4.10 (2Н, т), 4.20-4.30 (1Н, т), 4.464.60 (2Н, т), 4.85 (1Н, бб, 1=12,3, 3,5 Гц), 5.40 (1Н, б, 1=10,2 Гц), 5.18 (1Н, б, 1=10,2 Гц), 5.28 (1Н, бб, 1=10,2, 3,2 Гц), 7.10-7.20 (2Н, т), 7.23-7.40 (5Н, т), 7.50-7.73 (2Н, т), 8.60 (1Н, δ), 10.22 (1Н, т).
- 38 014162
3) Пример С-1 синтезировали, используя соединение 33, в соответствии со способом синтеза примера А-1.
Точка плавления: более 300°С.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 1.10-1.60 (10Н, т), 3.25 (1Н, ά, 1=11,4 Гц), 3.37 (1Н, ά, 1=11,4 Гц), 3.76 (1Н, 1, 1=10,5 Гц), 4.30 (2Н, ά, 1=5,8 Гц), 4.66 (1Н, άά, 1=12,2, 3,8 Гц), 5.22 (1Н, άά, 1=3,8, 10,4 Гц), 6.90-6.96 (2Н, т), 7.10-7.15 (2Н, т), 8.25 (1Н, 8), 10.10 (1Н, Ьг8), 11.32 (1Н, Ьг8).
Следующие соединения синтезировали, используя аналогичный способ.
Пример С-2.
5-Гидрокси-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1-окса-3а,8а-диазациклопента[Ь]нафталин-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 272-274°С.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 3.59-3.67 (1Н, т), 3.72-3.81 (1Н, т), 3.98-4.10 (2Н, т), 4.27-4.35 (1Н, т), 4.52 (2Н, ά, 1=7,2 Гц), 4.92 (1Н, άά, 1=12,3, 12,3 Гц), 5.27 (1Н, άά, 1=3,6, 9,9 Гц), 7.11-7.20 (2Н, т), 7.30-7.40 (2Н, т), 8.49 (1Н, 8), 10.32 (1Н, 1, 1=5,6 Гц), 11.53 (1Н, 8).
Пример С-3.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 259°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 1.60-1.67 (1Н, т), 1.72-1.85 (1Н, т), 3.25 (1Н, 1ά, 1=12,8, 3,5 Гц), 3.86-3.93 (1Н, т), 4.06 (1Н, άά, 1=11,4, 4,2 Гц), 4.44-4.57 (5Н, т), 5.28 (1Н, 1, 1=3,8 Гц), 7.13-7.18 (2Н, т), 7.33-7.37 (2Н, т), 8.51 (1Н, 8), 10.36 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.47 (1Н, 8).
Пример С-4.
5-Гидрокси-1-изопропил-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1Н-1,3а,8а-триазациклопента[Ь]нафталин-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 232-234°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 1.03 (3Н, ά, 6,6 Гц), 1.14 (3Н, ά, 6,6 Гц), 2.79-3.66 (5Н, т), 3.82 (1Н, 1, 10,8 Гц), 4.51 (3Н, т), 4.90 (1Н, т), 7.15 (2Н, 1, 9,0 Гц), 7.34 (2Н, т), 8.45 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 1, 5,4 Гц), 11.60 (1Н, 8).
Пример С-5.
5-Гидрокси-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1Н-1,3а,8а-триазациклопента[Ь]нафталин-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 256-258°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 3.00-3.55 (5Н, т), 3.96 (1Н, 1, 11,4 Гц), 4.52 (2Н, ά, 11,7 Гц), 4.76 (2Н, т), 7.16 (2Н, 1, 8,7 Гц), 7.35 (2Н, т), 8.48 (1Н, 8), 10.42 (1Н, 1, 5,4 Гц), 11.91 (1Н, 8).
Пример С-6.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 255°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 1.60 (1Н, 8), 2.75-3.16 (4Н, т), 4.52 (2Н, ά, 6,0 Гц), 4.13-4.68 (4Н, т), 7.16 (2Н, 9,0 Гц, 1), 7.34 (2Н, т), 10.42 (1Н, 8), 10.44 (1Н, 6,0 Гц, 1), 12.81 (1Н, 8).
Пример С-7. 1-(2-Диэтиламиноэтил)-5-гидрокси-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1Н-1,3а,8атриазациклопента[Ь]нафталин-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 186-187°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 0.97 (6Н, 1, 7,2 Гц), 2.42-2.91 (10Н, т), 3.44-3.87 (5Н, т), 4.23 (1Н, т), 4.51 (2Н, ά, 5,7 Гц), 5.00 (1Н, т), 7.16 (2Н, 1, 9,0 Гц), 7.33-7.37 (2Н, т), 8.43 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 1, 5,7 Гц), 11.81 (1Н, 8).
Пример С-8.
1-Гидрокси-2,11-диоксо-2,5,5а,7,8,9,10,11-октагидро-6-окса-4а,10а-диазациклогепта[Ь]нафталин-3карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 242-244°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 1.40-2.00 (4Н, т), 3.20-3.30 (1Н, т), 3.66-3.77 (2Н, т), 4.14-4.23 (1Н, т), 4.38-
4.41 (1Н, т), 4.52 (2Н, ά, 6,3 Гц), 4.58-4.63 (1Н, т), 5.34 (1Н, Ьг8), 7.15 (2Н, 1, 9,0 Гц), 7.33-7.37 (2Н, т),
8.50 (1Н, 8), 10.39 (1Н, Ьг8), 12.14 (1Н, 8).
Пример С-9.
5-Гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 1.58-1.80 (1Н, т), 2.70-3.60 (7Н, т), 4.40-4.54 (6Н, т), 4.77-4.82 (1Н, т), 7.15 (2Н, 1, 9,0 Гц), 7.33-7.38 (2Н, т), 8.52 (1Н, 8), 10.43 (1Н, Ьг8), 12.57 (1Н, 8).
Пример С-10.
1-Гидрокси-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10а-триазациклогепта[Ь]нафталин-3карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
- 39 014162
Точка плавления: 256°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 1.47-1.77 (4Н, т), 2.69-2.81 (2Н, т), 3.34-3.41 (1Н, т), 4.08-4.12 (1Н, т), 4.26-
4.40 (2Н, т), 4.52 (2Н, й, 1=6,0 Гц), 7.15 (2Н, ΐ, 8,8 Гц), 7.33-7.36 (2Н, т), 8.43 (1Н, 8), 10.46 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.68 (1Н, 8).
Пример С-11.
5-Гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 147°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 1.56-1.74 (2Н, т), 2.53-2.58 (1Н, т), 2.66-3.10 (4Н, т), 3.18 (3Н, 8), 3.41-3.39 (2Н, т), 4.37-4.52 (5Н, т), 4.73-4.80 (1Н, т), 7.15 (2Н, ΐ, 8,8 Гц), 7.33-7.37 (2Н, т), 8.56 (1Н, 8), 10.40 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.62 (1Н, 8).
Пример С-12.
5-Гидрокси-1-(2-изопропоксиэтил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 151°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 1.02 (6Н, йй, 1=4,0, 6,0 Гц), 1.56-1.67 (2Н, т), 2.53-2.58 (1Н, т), 2.74-3.04 (4Н, т), 3.18 (3Н, 8), 3.41-3.52 (3Н, т), 4.41-4.59 (5Н, т), 4.79-4.83 (1Н, т), 7.15 (2Н, ΐ, 8,8 Гц), 7.34-7.36 (2Н, т), 8.58 (1Н, 8), 10.40 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.56 (1Н, 8).
Пример С-13.
5-Гидрокси-3,3-диметил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 275-277°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 2.97 (3Н, 8), 3.01 (3Н, 8), 3.00-3.18 (3Н, т), 4.45-4.56 (5Н, т), 5.16 (1Н, 8), 7.15 (2Н, ΐ, 1=9 Гц), 7.35 (2Н, йй, 1=5,4 Гц, 8,7 Гц), 8.51 (1Н, 8), 10.36 (1Н, ΐ, 1=5,7 Гц), 12.4 (1Н, 8).
Пример С-14.
1-Циклогексил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты-4-фторбензиламид.
Точка плавления: 275-277°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 1.22-1.70 (2Н, т), 2.50-3.02 (3Н, т), 4.45 (4Н, т), 4.52 (2Н, 8), 4.78 (1Н, й, 1=13,2 Гц), 7.16 (2Н, ΐ, 1=8,7 Гц), 7.35 (2Н, йй, 1=5,7 Гц, 8,4 Гц), 8.62 (1Н, 8), 10.52 (1Н, 8), 12.55 (1Н, 8).
Пример С-15.
5-Гидрокси-1-изопропил-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты-4-фторбензиламид.
Точка плавления: 220°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 0.94 (6Н, й, 1=9,6 Гц), 1.53-1.67 (2Н, т), 2.92-3.30 (3Н, т), 4.32-4.40 (4Н, т), 4.52 (2Н, й, 1=5,7 Гц), 4.89 (1Н, й, 1=14,1 Гц), 7.16 (2Н, ΐ, 1=9,0 Гц), 7.35 (2Н, йй, 1=6,3 Гц, 9,0 Гц), 8.61 (1Н, 8), 10.46 (1Н, 8), 12.55 (1Н, 8).
Пример С-16.
5-Гидрокси-3,3-диметил-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 280°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 0.87 (3Н, 8), 0.93 (3Н, 8), 2.59-3.15 (6Н, т), 4.09-4.57 (6Н, ттт), 7.14 (2Н, й, 1=9,0 Гц), 7.34 (2Н, йй, 1=5,4 Гц, 8,4 Гц), 8.42 (1Н, 8), 10.46 (1Н, 8), 12.77 (1Н, 8).
Пример С-17.
5-Гидрокси-1-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 140°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 1.60 (2Н, т), 2.91-3.62 (13Н, т), 4.41 (2Н, т), 4.51 (2Н, й, 1=4,8 Гц), 4.80 (2Н, т),
7.15 (2Н, ΐ, 1=8,7 Гц), 7.34 (2Н, т), 8.44 (1Н, 8), 10.43 (1Н, 8), 12.54 (1Н, 8).
Пример С-18. 1-(3-Ацетиламинопропил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 177-178°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 1.74 (3Н, 8), 1.49-2.98 (9Н, т), 3.60 (1Н, 8), 4.25-4.65 (7Н, т), 7.14 (2Н, ΐ, 1=8,4 Гц), 7.34 (2Н, т), 7.71 (1Н, 8), 8.26 (1Н, 8), 10.60 (1Н, 8).
Пример С-19. 1-Диметилкарбамоилметил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 190°С.
ЯМР (ЭМ8О-й6) δ: 1.60 (2Н, т), 2.76 (3Н, 8), 2.83 (3Н, 8), 2.90-3.59 (5Н, 8), 4.40 (2Н, т), 4.51 (2Н, й, 5,7 Гц), 4.80 (1Н, й, й=14,4 Гц), 4.98 (1Н, 8), 7.16 (2Н, ΐ, 1=8,4 Гц), 7.34 (2Н, т), 8.54 (1Н, 8), 10.42 (1Н, 8).
- 40 014162
Пример С-20.
5-Гидрокси-1-(3-метансульфониламинопропил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 176°С.
ЯМР (ΌΜ80-66) δ: 1.54-1.75 (4Н, т), 2.80 (3Н, δ), 2.30-3.04 (8Н, т), 4.45 (2Н, т), 4.52 (2Н, 6, 1=5,6 Гц), 4.75 (1Н, 6, 1=13,2 Гц), 6.91 (1Н, ΐ, 1=5,6 Гц), 7.16 (2Н, ΐ, 1=8,8 Гц), 7.36 (2Н, т), 8.61 (1Н, 8), 10.41 (1Н, ΐ, 1=5,6 Гц), 12.58 (1Н, 8).
Пример С-21. 5-Гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
ЯМР (СБС13) δ: 1.27 (3Н, 6, 1=6,0 Гц), 1.55-1.78 (2Н, т), 3.11 (1Н, ΐ6, 1=12,9, 3,7 Гц), 3.89-4.00 (1Н, т), 4.16 (1Н, 66, 1=13,8, 3,9 Гц), 4.34 (1Н, 66, 1=13,8, 3,9 Гц), 4.60 (2Н, 6, 1=6,0 Гц), 4.71 (1Н, δ, 1=13,5, 4,8, 1,8 Гц), 5.08 (1Н, ΐ, 1=3,9 Гц), 6.96-7.04 (2Н, т), 7.26-7.35 (2Н, т), 8.32 (1Н, 8), 10.41 (1Н, Ьг 8), 12.41 (1Н, Ьг8).
Пример Р-1.
5-Гидрокси-1-изобутил-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1Н-1,3а,8а-триазациклопента[Ь]нафталин-7-карбоновой кислоты-4-фторбензиламид.
[Химическая формула 59]
1) В соответствии со способом синтеза соединения 17-1, сырой очищенный продукт (503 мг) соединения 48 получали с выходом 82% из соединения 16 (600 мг).
2) К раствору соединения 48 (100 мг, 0,22 ммоль), изобутилальдегида (39 мкл, 0,432 ммоль) и уксусной кислоты (25 мкл, 0,432 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (92 мг, 0,432 ммоль) при охлаждении на льду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее добавляли изобутилальдегид (20 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (46 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли воду, эту смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. После сушки растворитель отгоняли при пониженном давлении и смесь очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем. Соединение 49 (87 мг) получали в виде бесцветного кристалла с выходом 78%.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 0.96 (3Н, 6, 1=6,6 Гц), 0.97 (3Н, 6, 1=6,3 Гц), 1.72-1.86 (1Н, т), 2.25-2.41 (2Н, т), 2.47-2.58 (1Н, т), 3.39-3.46 (1Н, т), 3.69-3.76 (2Н, т), 3.85-3.93 (1Н, т), 4.06 (1Н, 66, 1=9,9, 2,7 Гц), 4.164.22 (1Н, т), 4.57 (1Н, 66, 1=15,3, 5,1 Гц), 4.64 (1Н, 66, 1=14,7, 5,1 Гц), 5.20 (1Н, 6, 1=9,9 Гц), 5.38 (1Н, 6, 1=9,9 Гц), 6.96-7.05 (2Н, т), 7.28-7.36 (5Н, т), 7.58-7.62 (2Н, т), 8.40 (1Н, 8), 10.44 (1Н, Ьг8).
3) В соответствии со способом на стадии 17) из примера В-1, соединение Р-1 (43 мг) получали с выходом 64% из соединения 49 (81 мг).
Ή ЯМР (ΌΜ80-66) δ: 0.90 (3Н, 6, 1=6,4 Гц), 0.91 (3Н, 6, 1=6,0 Гц), 1.75-1.84 (1Н, т), 2.24-2.39 (1Н, т), 2.39-2.54 (2Н, т), 3.36-3.43 (1Н, т), 3.52-3.60 (1Н, т), 3.67-3.73 (1Н, т), 3.81-3.88 (1Н, т), 4.19-4.23 (1Н, т), 4.52 (2Н, 6, 1=6,0 Гц), 4.94-4.99 (1Н, т), 7.12-7.20 (2Н, т), 7.32-7.38 (2Н, т), 8.45 (1Н, 8), 10.37 (1Н, ΐ, 1=2,0 Гц), 11.74 (1Н, 8).
В соответствии с тем же способом, как для примера Р-1, синтезировали следующие соединения примеров с Р-2 по Р-63.
Пример Р-2.
5-Гидрокси-1-изобутил-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 146-148°С.
Ή ЯМР (ΌΜ80-66) δ: 0.63 (3Н, 6, 1=6,6 Гц), 0.79 (3Н, 6, 1=6,6 Гц), 1.56-1.66 (2Н, т), 1.67-1.75 (1Н, т), 1.94-1.99 (1Н, т), 2.41-2.54 (2Н, т), 2.96-3.06 (2Н, т), 4.41-4.59 (5Н, т), 4.76-4.81 (1Н, т), 7.14-7.21 (2Н, т), 7.33-7.38 (2Н, т), 8.61 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 6, 1=5,8 Гц), 12.56 (1Н, 8).
Пример Р-3.
1-Циклопропилметил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
- 41 014162
Точка плавления: 182-184°С.
ЯМР (ЭМ8О-Бб) δ: 0.06 (2Н, т), 0.43 (2Н, Б, 8,4 Гц), 0.80 (1Н, т), 1.бб (2Н, т), 2.28-3.30 (4Н, т), 4.40-4.50 (4Н, т), 4.52 (2Н, Б, б,0 Гц), 4.78 (2Н, т), 7.15 (2Н, 1, 8,7 Гц), 7.34 (2Н, т), 8.55 (1Н, 8), 10.47 (1Н, 8), 12.55 (1Н, 8).
Пример Е-4.
1-Циклопентилметил-5-гидрокси-б,1-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 184-185°С.
ЯМР (ЭМ8О-Бб) δ: 0.88-2.10 (1Н, т), 2.60 (2Н, т), 2.95-3.28 (2Н, т), 4.38-4.53 (бН, т), 4.82 (1Н, т),
7.15 (2Н, 1, 9,0 Гц), 7.34 (2Н, т), 8.57 (1Н, 8), 10.42 (1Н, 8), 12.45 (1Н, 8).
Пример Е-5. 5-Гидрокси-1-(4-метилсульфанилбензил)-б,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-Бб) δ: 1.51-1.56 (1Н, т), 1.69-1.74 (1Н, т), 2.42 (3Н, 8), 2.55-2.62 (1Н, т), 2.80-2.84 (1Н, т), 3.00-3.08 (1Н, т), 3.32-3.36 (1Н, т), 3.93 (1Н, Б, 1=13,6 Гц), 4.45-4.53 (4Н, т), 4.58 (1Н, 8), 4.83 (1Н, Б, 1=15,2 Гц), 7.11-7.19 (бН, т), 7.33-7.40 (2Н, т), 8.34 (1Н, 8), 10.38 (1Н, 1, 1=б,0 Гц), 12.58 (1Н, 8).
Пример Е-б.
1-(5-Хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-5-гидрокси-б,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро1,4а,8а-триазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-Бб) δ: 1.56-1.59 (2Н, т), 1.88 (3Н, 8), 2.37-2.45 (1Н, т), 2.76-2.80 (1Н, т), 3.00-3.06 (2Н, т),
3.64 (3Н, 8), 3.87 (1Н, Б, 1=13,2 Гц), 4.40-4.55 (5Н, т), 4.97 (1Н, Б, 1=14,4 Гц), 7.13-7.19 (2Н, т), 7.33-7.38 (2Н, т), 8.5б (1Н, 8), 10.39 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.46 (1Н, 8).
Пример Е-7.
5-Гидрокси-1-(3-метоксибензил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-Бб) δ: 1.52-1.57 (1Н, т), 1.70-1.80 (1Н, т), 2.60-2.68 (1Н, т), 2.84-2.90 (1Н, т), 3.01-3.09 (1Н, т), 3.3б (1Н, Б, 1=14,0 Гц), 3.61 (3Н, 8), 3.91 (1Н, Б, 1=14,0 Гц), 4.45-4.52 (4Н, т), 4.58 (1Н, 8), 4.7б (1Н, Б, 1=14,8 Гц), 6.68-6.73 (2Н, т), 6.77 (1Н, Б, 1=7,6 Гц), 7.13-7.19 (3Н, т), 7.33-7.38 (2Н, т), 8.17 (1Н, 8), 10.38 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.57 (1Н, 8).
Пример Е-8. 5-Гидрокси-1-(4-метансульфонилбензил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-Бб) δ: 1.54-1.58 (1Н, т), 1.74-1.80 (1Н, т), 2.67-1.74 (1Н, т), 2.83-2.87 (1Н, т), 3.05-3.12 (1Н, т), 3.18 (3Н, 8), 3.52 (1Н, Б, 1=14,8 Гц), 4.09 (1Н, Б, 1=14,8 Гц), 4.46-4.52 (4Н, т), 4.67 (1Н, 8), 4.73 (1Н, Б, 1=14,8 Гц), 7.12-7.18 (2Н, т), 7.32-7.36 (2Н, т), 7.4б (2Н, т), 7.80 (2Н, Б, 1=8,0 Гц), 8.17 (1Н, 8), 10.37 (1Н, 1, 1=5,8 Гц), 12.59 (1Н, 8).
Пример Е-9.
5-Гидрокси-1-(6-метоксипиридин-3-илметил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-Бб) δ: 1.51-1.56 (1Н, т), 1.71-1.77 (1Н, т), 2.58-2.66 (1Н, т), 2.80-2.86 (1Н, т), 3.01-3.09 (1Н, т), 3.38 (1Н, Б, 1=13,6 Гц), 3.78 (3Н, 8), 3.87 (1Н, Б, 1=13,6 Гц), 4.45-4.52 (4Н, т), 4.60 (1Н, 8), 4.82 (1Н, Б, 1=13,6 Гц), 6.71 (1Н, Б, 1=8,6 Гц), 7.12-7.19 (2Н, т), 7.33-7.38 (2Н, т), 7.49 (1Н, Б, 1=8,6 Гц), 7.98 (1Н, 8),
8.30 (1Н, 8), 10.37 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.58 (1Н, 8).
Пример Е-10. 5-Гидрокси-1-изобутил-3,3-диметил-6,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-Бб) δ: 0.64 (3Н, Б, 1=6,4 Гц), 0.82 (3Н, Б, 1=6,8 Гц), 0.90 (3Н, 8), 0.91 (3Н, 8), 1.59-1.67 (1Н, т), 1.92-1.97 (1Н, т), 2.11-2.15 (1Н, т), 2.51-2.57 (1Н, т), 2.67 (1Н, Б, 1=12,0 Гц), 2.77 (1Н, Б, 1=12,8 Гц), 4.13 (1Н, 8), 4.21 (1Н, Б, 1=12,8 Гц), 4.47-4.59 (3Н, 8), 4.80 (1Н, ББ, 1=14,4, 2,8 Гц), 7.14-7.19 (2Н, т), 7.34-7.38 (2Н, т), 8.бб (1Н, 8), 10.41 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.44 (1Н, 8).
Пример Е-11.
5-Гидрокси-1,3,3-триметил-6,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-Бб) δ: 0.89 (бН, 8), 2.14-2.18 (1Н, т), 2.24 (3Н, 8), 2.54-2.58 (1Н, т), 2.74-2.78 (1Н, 8), 3.88 (1Н, 8), 4.21 (1Н, Б, 1=13,2 Гц), 4.45-4.53 (3Н, т), 4.72-4.76 (1Н, т), 7.13-7.19 (2Н, т), 7.33-7.38 (2Н, т),
8.64 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.46 (1Н, 8).
Пример Е-12.
4-[7-(4-Фторбензилкарбамоил)-5-гидрокси-6,10-диокси-3,4,б,9,9а,10-гексагидро-2Н-1,4а,8атриазаантрацен-1-ил]бутановой кислоты этиловый эфир.
(СОС13) δ: 1.23 (3Н, 1, 1=7,1 Гц), 1.70-1.79 (1Н, т), 1.86-2.00 (1Н, т), 2.17-2.34 (2Н, т), 2.46-2.57 (1Н, т), 2.61-2.77 (2Н, т), 2.85-2.92 (1Н, т), 3.13-3.18 (1Н, т), 4.13 (2Н, д, 1=7,1 Гц), 4.27-4.34 (2Н, т), 4.57
- 42 014162
4.63 (3Н, т), 4.66-4.73 (1Н, т), 6.95-7.03 (2Н, т), 7.29-7.36 (2Н, т), 8.36 (1Н, 8), 10.48 (1Н, 1, 1=4,8 Гц),
12.50 (1Н, 8).
Пример Р-13.
1-(3-Диметилкарбамоилпропил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(СПС13) δ: 1.62-1.82 (3Н, т), 1.83-2.00 (1Н, т), 2.10-2.35 (2Н, т), 2.57-2.65 (2Н, т), 2.75-2.95 (2Н, т), 2.92 (3Н, 8), 2.96 (3Н, 8), 3.07-3.14 (1Н, т), 4.23-4.30 (2Н, т), 4.60 (2Н, б, 1=6,0 Гц), 4.68 (1Н, бб, 1=13,2, 4,5 Гц), 5.12 (1Н, б, 1=12,6 Гц), 6.95-7.02 (2Н, т), 7.28-7.35 (2Н, т), 8.42 (1Н, 8), 10.54 (1Н, 1, 1=5,4 Гц), 12.51 (1Н, 8).
Пример Р-14.
5-Гидрокси-1-(4-морфолин-4-ил-4-оксобутил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(СПС13) δ: 1.61-1.83 (3Н, т), 1.84-2.00 (1Н, т), 2.12-2.23 (1Н, т), 2.25-2.36 (1Н, т), 2.56-2.64 (2Н, т), 2.75-2.95 (2Н, т), 3.09-3.15 (1Н, т), 3.37 (2Н, 1, 1=4,8 Гц), 3.61-3.66 (6Н, т), 4.26-4.32 (2Н, т), 4.59 (2Н, б, 1=5,7 Гц), 4.68 (1Н, бб, 1=13,2, 4,5 Гц), 4.95-5.01 (1Н, т), 6.95-7.03 (2Н, т), 7.28-7.35 (2Н, т), 8.40 (1Н, 8), 10.52 (1Н, 1, 1=5,7 Гц), 12.51 (1Н, 8).
Пример Р-15.
5-Гидрокси-1-метил-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 252-253°С.
(ЭМ8О-б6) δ: 1.56-1.75 (2Н, т), 2.22 (3Н, 8), 2.50-2.55 (1Н, т), 2.90-3.10 (2Н, т), 4.17 (1Н, Ьг8), 4.39-
4.42 (2Н, т), 4.52 (2Н, б, 1=6,0 Гц), 4.74-4.78 (1Н, т), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.33-7.37 (2Н, т), 8.61 (1Н, 8),
10.40 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.54 (1Н, 8).
Пример Р-16.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1-тиофен-3-илметил-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 242-243°С.
(ЭМ8О-б6) δ: 1.52-1.73 (2Н, т), 2.59-2.62 (1Н, т), 2.87-3.03 (2Н, т), 3.52 (1Н, б, 1=13,6 Гц), 3.90 (1Н, б, 1=14,4 Гц), 4.40-4.56 (5Н, т), 4.83-4.90 (1Н, т), 6.92 (1Н, б, 1=5,2 Гц), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.28-7.37 (3Н, т), 7.42-7.44 (1Н, т), 8.46 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.58 (1Н, 8).
Пример Р-17.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1-тиазол-2-илметил-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления 214-215°С.
(ЭМ8О-б6) δ: 1.54-1.72 (2Н, т), 2.75-2.81 (1Н, т), 2.95-3.07 (2Н, т), 3.80 (1Н, б, 1=16,0 Гц), 4.37 (1Н, б, 1=16,4 Гц), 4.44-4.51 (4Н, т), 4.69 (1Н, Ьг8), 4.89-4.93 (1Н, т), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.32-7.35 (2Н, т), 7.55 (1Н, б, 1=3,2 Гц), 7.69 (1Н, б, 1=3,2 Гц), 8.37 (1Н, 8), 10.36 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.50 (1Н, 8).
Пример Р-18.
5-Гидрокси-(3-метилсульфанилпропил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 162-164°С.
(ЭМ8О-б6) δ: 1.50-1.82 (4Н, т), 2.27 (3Н, 8), 2.32-2.44 (3Н, т), 2.60-2.82 (2Н, т), 3.00-3.14 (2Н, т), 4.37-4.59 (5Н, т), 4.75-4.79 (1Н, т), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.33-7.35 (2Н, т), 8.60 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.57 (1Н, 8).
Пример Р-19.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1-пиридин-4-илметил-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 180-183°С.
(ЭМ8О-б6) δ: 1.52-1.76 (2Н, т), 2.62-2.80 (2Н, т), 3.01-3.07 (1Н, т), 3.42 (1Н, б, 1=15,2 Гц), 4.05 (1Н, б, 1=15,2 Гц), 4.49-4.50 (4Н, т), 4.64 (1Н, Ьг8), 4.78-4.81 (1Н, т), 7.12-7.21 (4Н, т), 7.32-7.36 (2Н, т), 8.33 (1Н, 8), 8.42 (2Н, б, 1=4,4 Гц), 10.39 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.55 (1Н, 8).
Пример Р-20.
1-Циклогексилметил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 201-202°С.
(ЭМ8О-б6) δ: 0.56-0.59 (1Н, т), 0.87-0.84 (1Н, т), 1.02-1.13 (3Н, т), 1.23-1.29 (1Н, т), 1.49-1.70 (6Н, т), 1.92-1.97 (1Н, т), 2.52-2.55 (1Н, т), 2.96-3.03 (2Н, т), 4.40-4.43 (3Н, т), 4.52 (2Н, б, 1=6,0 Гц), 4.734.77 (1Н, т), 7.12-7.16 (2Н, т), 7.32-7.36 (2Н, т), 8.59 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 1, 1=5,2 Гц), 12.58 (1Н, 8).
Пример Р-21.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1-пиридин-2-илметил-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
- 43 014162
Точка плавления: 216-219°С.
(ΌΜ8Θ-66) δ: 1.52-1.76 (2Н, т), 2.66-2.80 (1Н, т), 2.90-3.07 (2Н, т), 3.67 (1Н, б, 1=15,2 Гц), 4.01 (1Н, б, 1=13,2 Гц), 4.37-4.97 (4Н, т), 4.62 (1Н, Ьг8), 4.85-4.88 (1Н, т), 7.07-7.25 (4Н, т), 7.33-7.36 (2Н, т), 7.647.68 (1Н, т), 8.26 (1Н, 8), 8.45 (1Н, 8), 10.36 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.57 (1Н, 8).
Пример Р-22.
1-(2-Этилбутил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 137-140°С.
(ΌΜδΘ-ά6) δ: 0.62 (3Н, 1, 1=7,2 Гц), 0.77 (3Н, 1, 1=7,2 Гц), 0.99-1.30 (5Н, т), 1.57-1.71 (2Н, т), 1.972.02 (1Н, т), 2.44-2.58 (2Н, т), 3.02-3.32 (2Н, т), 4.34-4.57 (5Н, т), 4.78-4.82 (1Н, т), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.32-7.36 (2Н, т), 8.60 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 1, 1=5,2 Гц), 12.54 (1Н, 8).
Пример Р-23.
5- Гидрокси-1-(2-морфолин-4-илэтил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 254-256°С.
(ΌΜδΘ-ά6) δ: 1.55-1.68 (2Н, т), 2.28-2.39 (8Н, т), 2.59-2.65 (1Н, т), 2.82-3.09 (3Н, т), 3.33-3.58 (5Н, т), 4.34-4.50 (3Н, т), 4.52 (2Н, б, 1=5,2 Гц), 4.79-4.84 (1Н, т), 7.12-7.17 (2Н, т), 7.32-7.36 (2Н, т), 8.52 (1Н, 8), 10.45 (1Н, 1, 1=5,2 Гц), 12.55 (1Н, 8).
Пример Р-24.
1-Гидрокси-6-метил-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 255°С.
(ΌΜδΘ-66) δ: 1.48-1.55 (1Н, т), 1.67-1.80 (3Н, т), 2.29 (3Н, 8), 2.75-2.80 (2Н, т), 3.23-3.31 (1Н, т), 4.07-4.09 (1Н, т), 4.36-4.40 (1Н, т), 4.45-4.59 (3Н, т), 4.68-4.69 (1Н, т), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.30-7.37 (2Н, т), 8.50 (1Н, 8), 10.42 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.42 (1Н, 8).
Пример Р-25.
1-Гидрокси-6-изобутил-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10а-триазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 221-223°С.
(ΌΜδΘ-66) δ: 0.81 (3Н, б, 1=6,8 Гц), 0.84 (3Н, б, 1=6,4 Гц), 1.45-1.78 (5Н, т), 2.36-2.54 (2Н, т), 2.272.93 (2Н, т), 3.17-3.23 (1Н, т), 4.03-4.06 (1Н, т), 4.32-4.56 (4Н, т), 4.82-4.85 (1Н, т), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.30-7.37 (2Н, т), 8.48 (1Н, 8), 10.42 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.53 (1Н, 8).
Пример Р-26.
6- Циклопропилметил-1-гидрокси-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 213°С.
(ΌΜ§Θ-66) δ: 0.15-0.26 (2Н, т), 0.46-0.48 (2Н, т), 0.86-1.06 (1Н, т), 1.45-1.75 (4Н, т), 2.45-2.65 (1Н, т), 2.68-2.83 (1Н, т), 2.91-2.98 (2Н, т), 3.17-3.26 (1Н, т), 4.08-4.14 (1Н, т), 4.43-4.45 (2Н, т), 4.54 (2Н, б, 1=5,6 Гц), 4.89-4.91 (1Н, т), 7.15-7.19 (2Н, т), 7.35-7.39 (2Н, т), 8.50 (1Н, 8), 10.47 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.52 (1Н, 8).
Пример Р-27.
1-Фуран-2-илметил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 193-197°С.
(ΌΜ§Θ-66) δ: 1.67 (2Н, т), 2.61 (1Н, 8), 2.93 (2Н, т), 3.75 (1Н, б, 1=14,8 Гц), 3.84 (1Н, б, 1=14,8 Гц), 4.34-4.47 (3Н, т), 4.52 (2Н, б, 1=6,0 Гц), 4.96 (1Н, б, 1=14,8 Гц), 6.36 (2Н, 8), 7.16 (2Н, 1, 1=8,8 Гц), 7.35 (2Н, т), 7.59 (1Н, 8), 8.97 (1Н, 8), 10.43 (1Н, 8), 12.51 (1Н, 8).
Пример Р-28.
1-(4-Диметиламинобензил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 221-223°С.
(ΌΜ§Θ-66) δ: 1.55-1.99 (2Н, т), 2.87 (6Н, 8), 2.87-3.06 (4Н, т), 3.80 (1Н, б, 1=14,0 Гц), 4.50 (5Н, т), 4.83 (1Н, б, 1=14,0 Гц), 6.58 (2Н, б, 1=9,6 Гц), 6.98 (2Н, б, 1=8,8 Гц), 7.15 (2Н, 1, 1=8,8 Гц), 7.35 (2Н, т),
8.31 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 8), 12.58 (1Н, 8).
Пример Р-29.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1-(4-трифторметилбензил)-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 273-277°С.
(ΌΜ§Θ-66) δ: 1.52-1.70 (2Н, т), 2.63-3.04 (3Н, т), 3.50 (1Н, б, 1=14,8 Гц), 4.10 (1Н, б, 1=14,8 Гц),
4.54 (5Н, т), 4.79 (1Н, б, 1=14,8 Гц), 7.14 (2Н, 1, 1=8,8 Гц), 7.33 (2Н, т), 7.55 (2Н, б, 1=6,8 Гц), 7.61 (2Н, б, 1=8,0 Гц), 8.22 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 8), 12.56 (1Н, 8).
- 44 014162
Пример Р-30.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1-пиридин-3-илметил-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 210-212°С.
(БМ80-б6) δ: 1.51-1.76 (2Н, т), 2.63 (1Н, 1, 1=12,8 Гц), 2.80 (1Н, б, 1=12,0 Гц), 3.07 (1Н, 1, 1=12,8 Гц), 3.44 (1Н, б, 1=13,2 Гц), 4.00 (1Н, б, 14,0 Гц), 4.47 (4Н, т), 4.62 (1Н, 8), 4.84 (1Н, б, 1=14,0 Гц), 7.16 (2Н, 1, 1=8,8 Гц), 7.33 (2Н, т), 7.58 (1Н, б, 1=7,6 Гц), 8.30 (1Н, 8), 8.45 (2Н, 8), 10.41 (1Н, 8), 12.57 (1Н, 8).
Пример Р-31.
1-(2-Хлор-6-фторбензил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 213-215°С.
(БМ80-б6) δ:1.58 (2Н, т), 2.55-3.09 (3Н, т), 3.45 (1Н, б, 1=12,4 Гц), 4.16 (1Н, б, 1=12,4 Гц), 4.40-4.58 (4Н, т), 5.12 (1Н, б, 1=14,4 Гц), 7.15-7.38 (7Н, т), 8.66 (1Н, 8), 10.41 (1Н, 1, 1=6,4 Гц), 12.46 (1Н, 8).
Пример Р-32.
5-Гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 191-193°С.
ЯМР (БМ80-б6) δ: 1.50-1.77 (2Н, т), 2.58-3.06 (3Н, т), 3.68 (3Н, 8), 3.88 (1Н, б, 1=13,6 Гц), 4.41-4.55 (4Н, т), 4.80 (2Н, б, 1=14,4 Гц), 6.80 (2Н, б, 1=8,8 Гц), 7.09 (2Н, б, 1=8,4 Гц), 7.15 (2Н, 1, 1=8,8 Гц), 7.35 (2Н, т), 8.28 (1Н, 8), 10.48 (1Н, 8), 12.58 (1Η, 8).
Пример Р-33.
1-(3,5-бис-Трифторметилбензил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8аоктагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 275-277°С.
ЯМР (БМ80-бб) δ: 1.58-1.88 (2Н, т), 2.51-3.14 (3Н, т), 3.33-4.10 (3Н, т), 4.51 (2Н, т), 4.73 (1Н, т),
7.15 (2Н, т), 7.34 (2Н, т), 7.82-7.93 (4Н, т), 10.31 (1Н, 8), 12.57 (1Η, 8).
Пример Р-34.
1-(4-Диэтиламинобензил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 182°С.
ЯМР (БМ80-б6) δ: 1.04 (6Н, 1, 1=6,8 Гц), 1.50-1.69 (2Η, т), 2.55-3.05 (3Н, т), 3.26 (4Н, д, 1=7,2 Гц), 3.80 (1Η, б, 1=13,6 Гц), 4.44-4.57 (4Η, т), 4.91 (1Н, б, 1=12,4 Гц), 6.52 (2Η, б, 1=8,8 Гц), 6.94 (2Η, б, 1=8,4 Гц), 7.15 (2Η, 1, 1=8,4 Гц), 7.35 (2Η, т), 8.46 (1Н, 8), 10.41 (1Н, 8), 12.60 (1Н, 8).
Пример Р-35.
5-Гидрокси-1-((Е)-2-метил-бут-2-енил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 175-177°С.
ЯМР (БМ80-б6) δ: 1.35 (3Н, 8), 1.51 (3Н, б, 1=6,0 Гц), 1.52-1.69 (3Н, т), 2.60-3.15 (3Н, т), 4.31-4.52 (5Н, т), 4.67-4,76 (1Н, т), 5.30-5.40 (1Н, т), 7.15 (2Н, 1, 1=8,4 Гц), 7.28-43 (2Н, т), 8.46 (1Н, 8), 10.39 (1Н, Ьг8), 12.60 (1Н, 8).
Пример Р-36.
1-(3-Диметиламино-2-метилпропил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
ЯМР (БМ80-б6) δ: 0.63-0.68 (2Н, т), 1.57-1.82 (3Н, т), 2.11-2.49 (10Н, т), 2.98-3.11 (2Н, т), 4.41-
4.54 (5Н, т), 4.73-4.80 (1Н, т), 7.14-7.18 (2Н, т), 7.31-7.38 (2Н, т), 8.58 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 8), 12.57 (1Н, 8).
Пример Р-37.
1-(3,3-Диметилбутил)-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 175-177°С.
ЯМР (БМ80-б6) δ: 1.19-1.36 (2Н, т), 1.57-1.70 (2Н, т), 2.23-2.30 (1Н, т), 2.51-2.69 (2Н, т), 2.973.04 (2Н, т), 4.42-4.54 (5Н, т), 4.78 (1Н, б, 1=14,0 Гц), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.33-7.36 (2Н, т), 8.63 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.56 (1Н, 8).
Пример Р-38.
1-Этил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 221°С.
ЯМР (БМ80-б6) δ: 0.94 (3Н, 1, 1=6,8 Гц), 1.56-1.71 (2Н, т), 2.45-2.50 (1Н, т), 2.59-2.76 (2Н, т), 2.963.03 (2Н, т), 4.40-4.44 (3Н, т), 4.52 (2Н, б, 1=6,0 Гц), 4.77-4.82 (1Н, т), 7.14-7.18 (2Н, т), 7.34-7.38 (2Н, т), 8.62 (1Н, 8), 10.41 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.69 (1Η, 8).
Пример Р-39.
- 45 014162
5-Гидрокси-б,10-диоксо-1-(2-оксо-пропил)-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 244-24б°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 1.54-1.61 (1Н, т), 1.67-1.76 (1Н, т), 2.22 (3Н, 8), 2.50-2.56 (1Н, т), 2.91-3.02 (2Н, т), 4.18 (1Н, 8), 4.38-4.45 (2Н, т), 4.52 (2Н, й, 1=б,0 Гц), 4.7б (1Н, й, 1=14,4 Гц), 7.13-7.18 (2Н, т), 7.347.37 (2Н, т), 8.61 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 1, 1=б,0 Гц), 12,54 (1Н, 8).
Пример Р-40.
5-Гидрокси-б,10-диоксо-1-(4,4,4-трифтор-бутил)-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-
7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 220°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 1.63-1.62 (2Н, т), 1.67-1.75 (1Н, т), 2.07-2.18 (2Н, т), 2.40-2.47 (1Н, т), 2.642.78 (2Н, т), 2.96-3.04 (2Н, т), 4.42-4.49 (2Н, т), 4.53 (2Н, й, 1=5,2 Гц), 4.74 (1Н, й, 1=12,8 Гц), 7.13-7.17 (2Н, т), 7.33-7.37 (2Н, т), 8.61 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 1, 1=б,0 Гц), 12.57 (1Н, 8).
Пример Р-41.
5-Гидрокси-1-(3-метилбутил)-б,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 151°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 0.78 (бН, йй, 1=7,6, 16,2 Гц), 1.21-1.28 (2Н, т), 1.41-1.48 (1Н, т), 1.56-1.71 (2Н, т), 2.22-2.31 (1Н, т), 2.51-2.59 (1Н, т), 2.66-2.73 (1Н, т), 2,96-3.05 (2Н, т), 4.41-4.55 (5Н, т), 4.80 (1Н, й, 1=13,2 Гц), 7.13-7.18 (2Н, т), 7.33-7.37 (2Н, т), 8.64 (1Н, 8), 10.40 (1Н, 1, 1=б,0 Гц), 12.57 (1Н, 8).
Пример Р-42.
5-Гидрокси-1-изобутил-б,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 180-182°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 0.б2 (3Н, й, 1=б,0 Гц), 0.78 (3Н, й, 1=б,4 Гц), 1.55-1.69 (3Н, т), 1.93-1.99 (1Н, т), 2.97-3.08 (2Н, т), 4.39-4.46 (3Н, т), 4.59-4.64 (2Н, т), 4.75-4.81 (1Н, т), 7.16-7.23 (1Н, т), 7.27-7.34 (1Н, т), 7.47-7.53 (1Н, т), 8.59 (1Н, 8), 10.44 (1Н, 8), 12.57 (1Н, 8).
Пример Р-43.
1-Циклопропилметил-5-гидрокси-б,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 189-192°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 0.00-0.10 (2Н, т), 0.35-0.41 (2Н, т), 0.70-0.77 (1Н, т), 1.57-1.69 (2Н, т), 2.522.б5 (1Н, т), 2.67-2.85 (1Н, т), 2.91-2.99 (1Н, т), 4.30-4.41 (2Н, т), 4.48-4.52 (2Н, т), 4.71-4.80 (1Н, т), 7.06-7.10 (1Н, т), 7.18-7.22 (1Н, т), 7.36-7.40 (1Н, т), 8.52 (1Н, 8), 10.30 (1Н, 8), 12.26 (1Н, 8).
Пример Р-44.
1-Фуран-2-илметил-5-гидрокси-б,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 190-192°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 1.56-1.68 (2Н, т), 2.54-2.63 (1Н, т), 2.89-2.99 (2Н, т), 3.80 (2Н, йй, 1=18,4, 33,2 Гц), 4.37-4.51 (3Н, т), 4.62 (2Н, й, 1=б,0 Гц), 4.97 (1Н, й, 1=15,2 Гц), б.39 (2Н, 8), 7.18-7.22 (1Н, т), 7.317.34 (1Н, т), 7.48-7.51 (1Н, т), 7.58 (1Н, 8), 8.64 (1Н, 8), 10.45 (1Н, 1, 1=б,0 Гц), 12.55 (1Н, 8).
Пример Р-45.
5-Гидрокси-б,10-диоксо-1-тиазол-2-илметил-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 217-219°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 1.59-1.74 (2Н, т), 2.76-2.83 (1Н, т), 2.97-3.08 (2Н, т), 3.90 (1Н, й, 1=1б,0 Гц),
4.3б (1Н, й, 1=16,0 Гц), 4.45-4.69 (5Н, т), 4,89 (1Н, й, 1=14,8 Гц), 7.18-7.22 (1Н, т), 7.28-7.31 (1Н, т), 7.477.53 (1Н, т), 7.54 (1Н, й, 1=3,2 Гц), 7.б8 (1Н, й, 1=3,2 Гц), 8.34 (1Н, 8), 10.40 (1Н, й, 1=б,0 Гц), 12.52 (1Н, 8).
Пример Р-4б.
5-Гидрокси-б,10-диоксо-1-пиридин-2-илметил-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 190-193°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 1.54-1.61 (1Н, т), 1.69-1.75 (1Н, т), 2.бб-2.74 (1Н, т), 2.91-3.08 (2Н, т), 3.б8 (1Н, й, 1=14,4 Гц), 4.02 (1Н, й, 1=14,8 Гц), 4.40-4.67 (5Н, т), 4.85 (1Н, й, 1=12,4 Гц), 7.16-7.35 (3Н, т), 7.46-7.52 (1Н, т), 7.61-7.69 (1Н, т), 8.20 (1Н, 8), 8.43-8.47 (1Н, т), 10.41 (1Н, й, 1=б,0 Гц), 12.58 (1Н, 8).
Пример Р-47.
5-Гидрокси-1-изобутил-б,10-диоксо-1,2,3,4,б,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 194°С.
ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 0.б2 (3Н, й, 1=б,4 Гц), 0.78 (3Н, й, 1=б,4 Гц), 1.56-1.69 (3Н, т), 1.93-1.99 (1Н, т), 2.97-3.08 (2Н, т), 4.39-4.46 (3Н, т), 4.50-4.69 (2Н, т), 4.77 (1Н, й, 1=14,4 Гц), 7.03-7.09 (1Н, т), 7.20-7.28
- 4б 014162 (1Н, т), 7.36-7.43 (1Н, т), 8.59 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 8), 12.56 (1Н, δ).
Пример Г-48.
1-Циклопропилметил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 169-171°С.
ЯМР (ΌΜ8Θ-66) δ: 0.00-0.10 (2Н, т), 0.42-0.44 (2Н, т), 0.77-0.81 (1Н, т), 1.59-1.74 (2Н, т), 2.27-
2.32 (1Н, т), 2.62-2.72 (1Н, т), 3.05-3.12 (11-1, т), 4.30-4.58 (5Н, т), 4.69 (1Н, б, 1=14,8 Гц), 7.03-7.11 (1Н, т), 7.22-7.26 (1Н, т), 7.37-7.40 (3Н, т), 8.62 (1Н, 8), 10.40 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.57 (1Н, 8).
Пример Г-49.
1-Фуран-2-илметил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 186-188°С.
ЯМР (ΌΜ8Θ-66) δ: 1.55-1.68 (2Н, т), 2.55-2.64 (1Н, т), 2.88-2.99 (2Н, т), 3.80 (2Н, бб, 1=15,6, 34,8 Гц), 4.36-4.56 (5Н, т), 4.97 (1Н, б, 1=16,0 Гц), 6.39 (2Н, 8), 7.05-7.08 (1Н, т), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.37-7.44 (1Н, т), 7.58 (1Н, 8), 8.64 (1Н, 8), 10.38 (1Н, ΐ, 1=5,6 Гц), 12.53 (1Н, 8).
Пример Г-50.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-1-тиазол-2-илметил-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 168-170°С.
ЯМР (ΌΜ8Θ-66) δ: 1.59-1.74 (2Н, т), 2.76-2.83 (1Н, т), 2.97-3.08 (2Н, т), 3.89 (1Н, б, 1=16,4 Гц),
4,36 (1Н, б, 1=16,0 Гц), 4,44-4.55 (4Н, т), 4,69 (1Н, 8), 4,89 (1Н, б, 1=14,8 Гц), 7.03-7.09 (1Н, т), 7.20-7.27 (1Н, т), 7.34-7.41 (1Н, т), 7.54 (1Н, б, 1=3,2 Гц), 7.68 (1Н, б, 1=3,2 Гц), 8.34 (1Н, 8), 10.35 (1Н, б, 1=6,0 Гц),
12.50 (1Н, 8).
Пример Г-51.
5- Гидрокси-6,10-диоксо-1-пиридин-2-илметил-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 200-203°С.
ЯМР (ΌΜ8Θ-66) δ: 1.54-1.61 (1Н, т), 1.69-1.78 (1Н, т), 2.71-2.79 (1Н, т), 2.91-3.09 (2Н, т), 3.72 (1Н, б, 1=14,4 Гц), 4.07 (1Н, б, 1=14,4 Гц), 4.44-4.54 (4Н, т), 4.70 (1Н, 8), 4.82 (1Н, б, 1=14,4 Гц), 7.04-7.10 (1Н, т), 7.21-7.42 (4Н, т), 7,74-7.80 (1Н, т), 8.17 (1Н, 8), 8.47-8,49 (1Н, т), 10.35 (1Н, б, 1=6,0 Гц), 12.57(1Н, 8).
Пример Г-52.
1-Гидрокси-6-метил-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 230-231°С.
ЯМР (ΌΜδΘ-бб) δ: 1.47-1.53 (1Н, т), 1.62-1.78 (3Н, т), 2.29 (3Н, 8), 2.77-2.81 (2Н, т), 4,05-4.10 (1Н, т), 4.35-4.40 (1Н, т), 4.54-4.64 (3Н, т), 4.70 (1Н, 8), 7.18-7.22 (1Н, т), 7.30-7.34 (1Н, т), 7.47-7.52 (1Н, т), 8.49 (1Н, 8), 10.47 (1Н, б, 1=6,0 Гц), 12.44 (1Н, 8).
Пример Г-53.
1-Гидрокси-6-изобутил-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 215-216°С.
ЯМР (ΌΜ8Θ-66) δ: 0.83 (6Н, бб, 1=6,8, 13,6 Гц), 1.45-1.80 (5Н, т), 2.36-2.41 (1Н, т), 2,77-2.93 (2Н, т), 3.17-3.24 (1Н, т), 4.02-4.09 (1Н, т), 4.32-4.40 (2Н, т), 4.61 (2Н, б, 1=5,6 Гц), 4.82-4,84 (1Н, т), 7.187.22 (1Н, т), 7.30-7.33 (1Н, т), 7.48-7.51 (1Н, т), 8.47 (1Н, 8), 10.48 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.56 (1Н, 8).
Пример Г-54.
6- Циклопропилметил-1-гидрокси-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 212°С.
ЯМР (ΌΜδΘ-бб) δ: 0.00-0.10 (2Н, т), 0.40-45 (2Н, т), 0.80-0.87 (1Н, т), 1.45-1.77 (3Н, т), 2,64-2.69 (1Н, т), 2.85-2.95 (2Н, т), 3.13-3.20 (1Н, т), 4.03-4.09 (1Н, т), 4.36-4.40 (2Н, т), 4.59 (2Н, б, 1=5,6 Гц), 4.84-4.86 (1Н, т), 7.16-7.20 (1Н, т), 7.28-7.32 (1Н, т), 7.46-7.50 (1Н, т), 8.45 (1Н, 8), 10.46 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.50 (1Н, 8).
Пример Г-55.
6-Фуран-2-илметил-1-гидрокси-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 189-190°С.
ЯМР (ΌΜ8Θ-66) δ: 1.48-1.63 (3Н, т), 1,70-1.77 (1Н, т), 2.79-2.83 (2Н, т), 3.90 (2Н, бб, 1=14,8, 39,6 Гц), 4.05-4.11 (1Н, т), 4.40-4.51 (2Н, т), 4.61 (2Н, б, 1=5,6 Гц), 4.89-4.91 (1Н, т), 6.30-6.33 (1Н, т), 6.38-
6.40 (1Н, т), 7.18-7.22 (1Н, т), 7.30-7.34 (1Н, т), 7.48-7.53 (1Н, т), 7.57 (1Н, 8), 8.45 (1Н, 8), 10.45 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.44 (1Н, 8).
- 47 014162
Пример Р-56.
1-Гидрокси-6-метил-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,910,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 241°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 1.47-1.53 (1Н, т), 1.62-1.78 (3Н, т), 2.29 (3Н, 8), 2.77-2.81 (2Н, т), 4.05-4.10 (1Н, т), 4.35-4.40 (1Н, т), 4.53-4.61 (3Н, т), 4.69 (1Н, 8), 7.03-7.08 (1Н, т), 7.20-7.27 (1Н, т), 7.37-7.43 (1Н, т), 8.49 (1Н, 8), 10.42 (1Н, к, 1=6,0 Гц), 12.43 (1Н, 8).
Пример Р-57.
1-Гидрокси-6-изобутил-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 203°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 0.82 (6Н, кк, 1=6,4, 13,2 Гц), 1.45-1.80 (5Н, т), 2.36-2.42 (1Н, т), 2.77-2.93 (2Н, т), 3.15-3.23 (1Н, т), 4.02-4.08 (1Н, т), 4.32-4.41 (2Н, т), 4.54 (2Н, к, 1=5,6 Гц), 4.82-4.84 (1Н, т), 7.027.09 (1Н, т), 7.20-7.27 (1Н, т), 7.36-7.43 (1Н, т), 8.47 (1Н, 8), 10.41 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.54 (1Н, 8).
Пример Р-58.
6-Циклопропилметил-1-гидрокси-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 182-183°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 0.00-0.10 (2Н, т), 0.40-45 (2Н, т), 0.80-0.87 (1Н, т), 1,43-1.77 (3Н, т), 2.60-2.69 (1Н, т), 2.85-2.95 (2Н, т), 3.11-3.19 (1Н, т), 4.00-4.06 (1Н, т), 4.36-4.40 (2Н, т), 4.51 (2Н, к, 1=5,6 Гц), 4.83-4.87 (1Н, т), 7.00-7.07 (1Н, т), 7.16-7.23 (1Н, т), 7.34-7.38 (1Н, т), 8.44 (1Н, 8), 10.39 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.47 (1Н, 8).
Пример Р-59.
6-Фуран-2-илметил-1-гидрокси-2,11-диоксо-2,5а,6,7,8,9,10,11-октагидро-5Н-4а,6,10атриазациклогепта[Ь]нафталин-3-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 171-173°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 1.47-1.64 (3Н, т), 1.70-1.77 (1Н, т), 2.79-2.83 (2Н, т), 3.90 (2Н, кк, 1=15,6, 39,6 Гц), 4.05-4.11 (1Н, т), 4.41-4.57 (4Н, т), 4.90-4.92 (1Н, т), 6.30-6.33 (1Н, т), 6.38-6.40 (1Н, т), 7.03-7.09 (1Н, т), 7.20-7.27 (1Н, т), 7.37-7.45 (1Н, т), 7.57 (1Н, 8), 8.44 (1Н, 8), 10.41 (1Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 12.43 (1Н, 8).
Пример Р-60.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 276°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 1.60-1.68 (1Н, т), 1.77-1.84 (1Н, т), 3.85-3.93 (1Н, т), 4.03-4.07 (1Н, т), 4.434.62 (5Н, т), 5.28 (1Н, 8), 7.17-7.22 (1Н, т), 7.29-7.34 (1Н, т), 7.47-7.52 (1Н, т), 8.49 (1Н, 8), 10.41 (1Н, к, 1=6,0 Гц), 12.48 (1Н, 8).
Пример Р-61.
5-Гидрокси-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 258°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 1.60-1.69 (1Н, т), 1.77-1.86 (1Н, т), 3.86-3.92 (1Н, т), 4.04-4.08 (1Н, т), 4.43-
4.55 (5Н, т), 5.28 (1Н, 8), 7.03-7.09 (1Н, т), 7.21-7.27 (1Н, т), 7.36-7.43 (1Н, т), 8.50 (1Н, 8), 10.35 (1Н, к, 1=6,0 Гц), 12.47(1Н, 8).
Пример Р-62.
5-Гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 193°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 1.63-1.73 (2Н, т), 2.51-2.58 (1Н, т), 2.71-2.78 (1Н, т), 2.81-2.87 (1Н, т), 2.953.08 (2Н, т), 3.17 (3Н, 8), 4.40-4.52 (3Н, т), 4.62 (1Н, к, 1=5,6 Гц), 4.78 (1Н, к, 1=14,4 Гц), 7.18-7.22 (1Н, т), 7.30-7.34 (1Н, т), 7.47-7.52 (1Н, т), 8.55 (1Н, 8), 10.45 (1Н, к, 1=6,0 Гц), 12.59 (1Н, 8).
Пример Р-63.
5-Гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 166-168°С.
ЯМР (ЭМ8О-к6) δ: 1.55-1.72 (2Н, т), 2.51-2.58 (1Н, т), 2.70-2.77 (1Н, т), 2.80-2.87 (1Н, т), 2.973.07 (2Н, т), 3.18 (3Н, 8), 4.39-4.52 (3Н, т), 4.54 (1Н, к, 1=5,2 Гц), 4.78 (1Н, к, 1=13,6 Гц), 7.03-7.09 (1Н, т), 7.20-7.27 (1Н, т), 7,37-7.43 (1Н, т), 8.55 (1Н, 8), 10.40 (1Н, к, 1=6,0 Гц), 12.58 (1Н, 8).
Пример Р-64.
5-Гидрокси-1-(1Н-имдазол-4-илметил)-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8атриазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
(ЭМ8О-к6) δ: 1.55-1.59 (1Н, т), 1.64-1.70 (1Н, т), 2.58-2.66 (1Н, т), 2.87-2.95 (2Н, т), 3.67 (1Н, к,
- 48 014162
1=15,2 Гц), 3.73 (1Н, ά, 1=15,2 Гц), 4.34 (1Н, 8), 4.38-4.43 (1Н, т), 4.47-4,54 (3Н, т), 5.05 (1Н, ά, 1=14,0 Гц), 7.00 (1Н, 8), 7.13-7.19 (2Н, т), 7.33-7.38 (1Н, т), 7.59 (1Н, 8), 8.55 (3Н, 8), 10.41 (1Н, 1, 1=6,6 Гц), 11.95 (1Н, Ьг 8), 12.59 (1Н, 8).
Пример Н-1.
1-Ацетил-5-гидрокси-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1Н-1,3а,8а-триазациклопента[Ь]нафталин-
7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
[Химическая формула 61]
ОВп О ОВп О
Η°γνν> - Ас2О Ха ’Ν-Χ
[Г н о II о А
48 53 О
он о
1) К раствору соединения 48 (120 мг, 0,26 ммоль) в метиленхлориде (1,2 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммоль), уксусный ангидрид (29 мкл, 0,31 ммоль) и 4диметиламинопиридин (кат.) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триэтиламин (18 мкл, 0,13 ммоль) и уксусный ангидрид (12 мкл, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч, добавляли 2н. соляную кислоту, экстрагировали хлороформом и органический слой промывали водой, сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали при пониженном давлении. Для кристаллизации вещества добавляли диизопропиловый эфир, затем его отфильтровывали с получением соединения 53 (112 мг) в виде бледно-оранжевого кристаллического вещества с выходом 86%.
2) Соединение из примера Н-1 (71 мг) получали с выходом 82% из соединения 53 (106 мг) согласно способу из примера В-1 17).
Точка плавления: 290°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 2.08 (3Н, 8), 3.44-4.21 (5Н, т), 4.51 (2Н, ά, 5,7 Гц), 4.93 (1Н, т), 5.46-5.62 (1Н, т),
7.15 (2Н, 1, 9,0 Гц), 7.34 (2Н, т), 8.49 (1Н, 8), 10,40 (1Н, 1, 5,7 Гц), 11.48 (1Н, 8).
Соединение из примера Н-2 синтезировали таким же образом, как соединение из примера Н-1. Пример Н-2.
1-Ацетил-5-гидрокси-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 290°С.
ЯМР (ΌΜ8Οά6) δ: 1.95 (2Н, т), 2.14 (3Н, 8), 2.85 (2Н, т), 4.45 (4Н, т), 4.51 (2Н, ά, 5,7 Гц), 5.99 (1Н, 8), 7.15 (2Н, 1, 9,0 Гц), 7,34 (2Н, т), 8.37 (1Н, 8), 10.46 (1Н, 8), 12.28 (1Н, 8).
Пример И.
5-Гидрокси-1-метансульфонил-4,6-диоксо-2,3,4,6,9,9а-гексагидро-1Н-1,3а,8атриазациклопента[Ь]нафталин-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
[Химическая формула 62]
1) К раствору соединения 48 (140 мг, 0,30 ммоль) в пиридине (1,4 мл) при комнатной температуре добавляли метансульфонилхлорид (28 мкл, 0,36 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (кат.) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли 2н. соляную кислоту, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой, сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали при пониженном давлении. Для кристаллизации вещества добавляли диизопропиловый эфир, его отфильтровывали с получением соединения 54 (127 мг) в виде бледно-оранжевого кристаллического вещества с выходом 78%.
2) Согласно способу из примера В-1 17) из соединения 54 (123 мг) получали соединение из примера Ы (21 мг) с выходом 21%.
Точка плавления: 260°С.
ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ: 3.16 (3Н, 8), 3.30-4.15 (5Н, т), 4.45 (2Н, ά, 5,7 Гц), 4.27 (2Н, т), 5.36 (1Н, т), 7.14
- 49 014162 (2Н, ΐ, 8,7 Гц), 7.33 (2Н, т), 8.22 (1Н, 8), 10.53 (1Н, 8).
Соединение из примера Ь2 синтезировали таким же образом, как соединение из примера Σ-1. Пример Ь2.
5-Гидрокси-1-метансульфонил-6,10-диоксо-1,2,3,4,6,9,9а,10-октагидро-1,4а,8а-триазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Точка плавления: 257-259°С.
ЯМР (ΌΜ80-66) δ: 1.80-1.96 (2Н, т), 3.02-3.58 (2Н, т), 3.16 (3Н, 8), 4.76 (2Н, т), 5.56 (1Н, 8), 7.16 (2Н, ΐ, 9,0 Гц), 7.35 (2Н, т), 8.36 (1Н, 8), 10.39 (1Н, 8).
Пример Ь-1.
5,9-Дигидрокси-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-1Н-2-окса-4а,8а-диазаантрацен-7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
[Химическая формула 65]
I.·
1) Соединение 62 (278 мг, 57%) было получено из соединения 13 (357 мг) в соответствии со способом синтеза соединения 66.
2) Соединение 63 (202 мг, 79%) было получено из соединения 62 (278 мг) в соответствии со способом синтеза соединения 57.
3) К раствору соединения 63 (200 мг, 0,403 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли диметилсульфоксид (286 мкл, 4,03 ммоль) и триэтиламин (337 мкл, 2,42 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 мин с охлаждением льдом, добавляли комплекс триоксид серы - пиридин (321 мг, 2,02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду (3 мл), хлороформ отгоняли при пониженном давлении с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили с помощью безводного сульфата натрия и отгоняли растворитель при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывали этилацетатом с получением соединения 64 (60 мг) с выходом 30%.
4) Используя соединение 64, синтезировали соединение из примера Ь-1 в соответствии со способом синтеза из примера А-1.
ЯМР (ΌΜ80-66) δ: 2.98-3.10 (1Н, т), 3.38-3.60 (2Н, т), 3.80-4.20 (5Н, т), 4.40-4.55 (2Н, т), 5.48 (1Н, Ьг8), 5.85 (1Н, 8), 7.15 (2Н, ΐ, 1=8,4 Гц), 7.33-7.37 (2Н, т), 8.45 (1Н, 8), 8.60 (1Н, 8), 10.27- 10.42 (1Н, т), 12.61 (1Н, Ьг8)
Пример М-1.
1-Гидрокси-2,10-диоксо-2,4Ь,5,6,7,8,9,10-октагидро-4а,9а-диаза-бензо[а]азулен-3-карбоновой слоты 4-фторбензиламид.
ки-
[Химическая формула 66]
\ν8ί.Ό - 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид.
1) Соединение 65 (207 мг) получали с выходом 24% из соединения 13 (250 мг) в соответствии со способом синтеза соединения 21.
2) Соединение 66 (313 мг, 67%) получали из соединения 65 (470 мг) в соответствии со способом синтеза соединения 64.
3) После добавления трифторуксусной кислоты (10 мл) к соединению 66 (100 мг, 0,020 ммоль) смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, оста
- 50 014162 ток разбавляли хлороформом и добавляли к ледяной воде. Смесь промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и водой и сушили с помощью безводного сульфата натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, фракции элюировали смесью хлороформ-метанол, концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали из смеси этилацетатдиизопропиловый эфир с получением соединения из примера М-1 (23 мг, 16%).
Точка плавления: 281-283°С.
ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 1.43-1.52 (2Н, т), 1.62-1.83 (3Н, т), 2.04-2.18 (1Н, т), 2.23-2.35 (1Н, т), 4.08-
4.16 (1Н, т), 4.48-4.53 (2Н, т), 5.58-5.61 (1Н, т), 7.11-7.20 (2Н, т), 7.30-7.38 (2Н, т), 8.29 (1Н, δ), 10.30-
10.36 (1Н, т), 12.78 (1Н, Ьг8).
Пример Х-1. (В)-6-Гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1,2-б]пиразин-8карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
[Химическая формула 67]
ОАп ΠΠη ΓιΡη
мнвос
И5С НОВ1
водн.
ТНР
1) Диоксид селена (666 мг, 6,0 ммоль) добавляли к раствору соединения 2 (216 мг, 1,0 ммоль) в бромбензоле (2 мл). Затем эту смесь нагревали до 160°С и перемешивали в течение 16 ч. После фильтрации через целит растворитель выпаривали. Осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем и фракции, элюированные смесью н-гексан/ЕЮАс, концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 100 (164 мг, 71%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 5.52 (1Н, δ), 6.50 (1Н, б, 1=6,0 Гц), 7.36 (5Н, т), 7.74 (1Н, б, 1=6,3 Гц), 9.88 (1Н, δ).
2) Сульфаминовую кислоту (1,50 г, 15,4 ммоль) и №1С1О3 (1,05 г, 11,6 ммоль) добавляли к раствору соединения 100 (2,54 г, 11,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (30 мл). Затем смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 101 (2,18 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 5.11 (2Н, δ), 6.55 (1Н, б, 1=5,4 Гц), 7.32-7.46 (5Н, т), 8.21 (3 Н, б, 1=5,7 Гц).
3) (В)-2-Ы-ВОС-аминометилпирролидин (391 мг, 1,95 ммоль) добавляли к раствору соединения 101 (400 мг, 1,62 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (373 мг, 1,95 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (219 мг, 1,62 ммоль) в ТНР (6 мл). После перемешивания в течение 16 ч к смеси добавляли водный раствор NаНСО3. Смесь экстрагировали ЕЮАс, его промывали водным раствором ΝΉ4Ο и рассолом. Органическую фазу сушили над Мд8О4. После фильтрования растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 102 (694 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 1.46 (9Н, δ), 1.56-2.14 (4Н, т), 3.29 (4Н, т), 4.18 (1Н, т), 5.24 (1Н, δ), 5.27 (1Н, δ), 6.46 (1Н, б, 1=5,7 Гц), 7,35 (5Н, т), 7.69 (1Н, б, 1=5,7 Гц).
4) Раствор соединения 102 (694 мг, 1,95 ммоль) в смеси НС1/ЕЮАс (4 моль/л, 8 мл) перемешивали в течение 30 мин. Удаляли растворитель при пониженном давлении, затем разбавляли ЕЮН (16 мл). К раствору для поддержания рН равным 9 добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали СНС13, промывали рассолом и сушили над Мд8О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 103
- 51 014162 (413 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 1.54-2.22 (4Н, т), 3.60 (2Н, т), 3.80 (1Н, 1, 1=12,0 Гц), 4.18 (1Н, а, 1=12,0 Гц), 5.15 (1Н, а, 1=9,9 Гц), 5.35 (1Н, а, 1=9,0 Гц), 6.71 (1Н, а, 1=5,4 Гц), 7.33 (3Н, т), 7.50 (1Н, а, 1=5,1 Гц), 7.63 (2Н, а, 1=7,2 Гц).
5) №10Ле (118 мг, 1,44 ммоль) и бром (0,234 мл, 2,62 ммоль) добавляли к раствору соединения 103 (408 мг, 1,31 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл), перемешивали в течение 30 мин, затем к смеси добавляли водный раствор Να0Η (2 М) и экстрагировали СН2С12, промывали рассолом и сушили над Να280.4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 104 (390 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 1.55-2.19 (4Н, т), 3.55-4.02 (5Н, т), 5.12 (1Н, а, 1=9,6 Гц), 5.35 (1Н, а, 1=9,9 Гц), 7.29-7.38 (3Н, т), 7.61 (1Н, 8), 7.67 (2Н, а, 1=6,6 Гц).
6) Тетракистрифенилфосфин палладия (0) (77 мг, 0,067 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,29 мл, 1,67 ммоль) добавляли к раствору соединения 104 (130 мг, 0,334 ммоль) в ΌΜ80 (2,6 мл). Смесь перемешивали в атмосфере СО в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο. затем экстрагировали Е10Ас. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Να2804. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, фракции, элюированные смесью МеОН/Е10Ас, концентрировали при пониженном давлением с получением соединения 105 (115 мг, 75%) в виде белого масла.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 1.56-2.33 (4Н, т), 3.66 (2Н, т), 3.90 (2Н, т), 4.19 (1Н, 8), 4.66 (2Н, т), 5.20 (1Н, а, 1=9,9 Гц), 5.37 (1Н, а, 1=9,9 Гц), 7.00 (2Н, 1, 1=8,7 Гц), 7.33 (5Н, т), 7.61 (2Н, т), 8.39 (1Н, т), 10,50 (1Н, 8).
7) Смесь соединения 105 (111 мг, 0,241 ммоль) и палладия на углероде (10%, 22 мг) в ΤΗΡ (8 мл) и МеОН (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. После фильтрации через целит растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения из примера Х-1 (57 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 274°С.
Ή ЯМР (0Μ80Ο δ: 1.56-2.25 (4Н, т), 3.48-3.65 (2Н, т), 4.01 (2Н, т), 4.51 (2Н, а, 1=5,7 Гц), 4.71 (1Н, а, 1=9,9 Гц), 7.14 (2Н, 1, 1=9,0 Гц), 7.33 (2Н, аа, 1=5,7, 8,7 Гц), 8.41 (1Н, 8), 30.44 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.18 (1Н, 8).
Следующие соединения были синтезированы с использованием аналогичного способа.
Пример Х-2.
(К)-6-Гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1,2-а]пиразин-8карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Точка плавления: 300°С.
Ή ЯМР (0Μ80Ο δ: 1.03-2.20 (4Н, т), 3.39-3.66 (2Н, т), 4.02 (2Н, т), 4,54 (2Н, а, 1=6,0 Гц), 4.71 (1Н, а, 1=9,9 Гц), 7.06 (1Н, т), 7.23 (1Н, т), 7.38 (1Н, т), 8.41 (1Н, 8), 10.43 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.19 (1Н, 8).
Пример Х-3.
(К)-6-Гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1,2-а]пиразин-8карбоновой кислоты 3-хлор-2-фторбензиламид.
Точка плавления: 304°С.
Ή ЯМР (ϋΜ80Ο δ: 3.44-3.66 (2Η, т), 4.01 (2Η, т), 4.61 (2Η, а, 1=5,4 Гц), 4.70 (1Η, а, 1=9,0 Гц), 7.20 (1Η, т), 7.31 (1Η, т), 7.49 (1Η, т), 8.41 (1Η, 8), 10.49 (1Η, 1, 1=5,7 Гц), 12.20 (1Η, 8).
Пример Х-4.
1-Гидрокси-2,9-диоксо-2,5,6,7,8,9,10,10а-октагидро-4а,8а-диазаантрацен-3-карбоновой кислоты 4фторбензиламид.
Точка плавления: 259°С.
Ή ЯМР (ΌΜ80^6) δ: 1.33-1.79 (6Н, т), 2.51 (1Н, т), 3.88 (1Н, т), 4.12 (1Н, аа, 1=9,3, 14,1 Гц), 4.38 (1Н, а, 1=12,9 Гц), 4.53 (3Н, т), 7.16 (2Н, 1, 1=9,0 Гц), 7.34 (2Н, аа, 1=5,7, 8,7 Гц), 8.39 (1Н, 8), 10.44 (1Н, 1, 1=6,3 Гц), 12.84 (1Н, 8).
Соединения из следующих примеров с Υ-1 по Υ-18 были синтезированы таким же образом, как соединение из примера С-21.
Пример Υ-1.
(38,9а8)-5-Гидрокси-3-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-
7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Пример Υ-9.
(3К,9аК)-5-Гидрокси-3-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-
7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 0.90 (3Н, а, 1=6,9 Гц), 2.00-2.10 (1Н, т), 2.70 (1Н, аа, 1=11,6, 13,4 Гц), 3.41 (1Н, аа, 1=11,2, 12,9 Гц), 4.05-4.45 (2Н, т), 4.30-4.38 (1Н, аа, 1=4,0, 14,1 Гц), 4.63 (2Н, а, 1=5,9 Гц), 4.65-4.75 (1Н, т), 4.98 (1Н, 1, 1=3,7 Гц), 6.80-6.84 (2Н, т), 7.32-7.40 (1Н, т), 8.31 (1Н, 8), 10.38 (1Н, Ьг8), 12.37 (3Н,
8).
- 52 014162
Пример Υ-2.
(48,9аК)-5-Гидрокси-4-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Пример Υ-3.
(4К,9а8)-5-Гидрокси-4-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 1.42 (3Н, б, 1=7,0 Гц), 1.56 (1Н, бб, 1=2,0, 14,0 Гц), 2.19-2.30 (3Н, т), 4.02 (3Н, б, 1=2,2 Гц), 4.05 (1Н, 1, 1=2,3 Гц), 4.12 (1Н, бб, 1=6,0, 13,6 Гц), 4.27 (1Н, бб, 1=4,2, 13,4 Гц), 4.64 (2Н, б, 1=5,9 Гц), 4.95-5.05 (1Н, т), 5.26 (2Н, б, 1=4,1, 5,8 Гц), 6.75-6.85 (2Н, т), 7.30-7.40 (1Н, т), 8.30 (1Н, 8), 10.38 (1Н, Ьг8), 12.45 (1Н, 8).
Пример Υ-4. (2К,9аК)-5-Гидрокси-2-метоксиметил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8адиазаантрацен-7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Пример Υ-8.
(28,9а8)-5-Гидрокси-2-метоксиметил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8адиазаантрацен-7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 1.60-1.80 (2Н, т), 3.09-3.21 (1Н, т), 3.37 (3Н, 8), 3.35-3.50 (2Н, т), 4.00-4.11 (1Н, т), 4.24 (1Н, б, 1=13,1 Гц), 4.36 (1Н, б, 1=10,1 Гц), 4.64 (1Н, б, 1=5,9 Гц), 4.70-4.80 (1Н, т), 5.12 (1Н, 8), 6.75-6.85 (2Н, т), 7.30-7.40 (1Н, т), 8.30 (1Н, 8), 10.38 (1 Н, Ьг8), 12.33 (1Н, Ьг8).
Пример Υ-5.
(5аК,6а8,10аК)-1-Гидрокси-2,12-диоксо-2,5,5а,7,8,9,10,10а,11,12-декагидро-6аН-6-окса-4а,11адиазанафтален-3-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид [рацемат].
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 1.00-1.85 (9Н, т), 2.90 (1Н, 1, 1=4,2 Гц), 4.36 (1Н, бб, 1=4,2, 12,9 Гц), 4.44-4.57 (4Н, т), 5.32 (1Н, 1, 1=3,9 Гц), 7.03-7.09 (1Н, т), 7.20-7.27 (1 Н, т), 7.35-7.43 (1Н, т), 8.49 (1Н, 8), 10.34 (1Н, Ьг8).
Пример Υ-6.
(28,9аК)-2-Этил-5-гидрокси-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Пример Υ-7.
(2К,9а8)-2-Этил-5-гидрокси-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 0.87 (3Н, б, 1=5,4 Гц), 1.40-1.51 (3Н, т), 1.75 (1Н, б, 1=10,8 Гц), 3.22 (1Н, 1, 1=10,2 Гц), 3.73-3.78 (1Н, т), 4.41-4.57 (4Н, т), 5.29 (1Н, 8), 7.03-7.07 (1Н, т), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.37-7.42 (1Н, т), 8.50 (1Н, 8), 10.34 (1Н, Ьг8), 12.48 (1Н, 8).
Пример Υ-10.
(28,9а8)-5-Гидрокси-6,10-диоксо-2-фенил-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 1.70-1.82 (1Н, т), 1.98 (1Н, б, 1=9,6 Гц), 3.49 (1Н, 1, 1=9,6 Гц), 4.54-4.68 (5Н, т), 4.98 (1Н, б, 1=8,7 Гц), 5.51 (1Н, 8), 7.04-7.08 (1Н, т), 7.21-7.42 (7Н, т), 8.50 (1Н, 8), 10.38 (1Н, 8), 12.45 (1Н, 8).
Пример Υ-11.
(28,9а8)-5-Гидрокси-2-изопропил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8адиазаантрацен-7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Пример Υ-12. (2К,9аК)-5-Гидрокси-2-изопропил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8адиазаантрацен-7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 0.86 (6Н, бб, 1=4,8, 13,5 Гц), 1.41-1.49 (1Н, т), 1.57-1.69 (1Н, т), 1.72-1.78 (1Н, т), 3.20 (1Н, 1, 1=8,4 Гц), 3.52-8.59 (1Н, т), 4.41-4.46 (5Н, т), 5.29 (1Н, 8), 7.01-7.08 (1Н, т), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.37-7.43 (1Н, т), 8.50 (1Н, 8), 10.35 (1Н, Ьг8), 12.48 (1Н, 8).
Пример Υ-13.
(38,9а8)-5-Гидрокси-3-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Пример Υ-14.
(3К,9аК)-5-Гидрокси-3-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 0.81 (3Н, б, 1=6,6 Гц), 1.84-1.93 (1Н, т), 2.86 (1Н, 1, 1=12,5 Гц), 3.48 (1Н, 1, 1=11,1 Гц), 3.97-4.03 (1Н, т), 4.41-4,60 (3Н, т), 4.52 (2Н, б, 1=5,9 Гц), 5.20 (1Н, 1, 1=3,8 Гц), 7.12-7.20 (2Н, т), 7.32-7.38 (2Н, т), 8.52 (1Н, 8), 10.36 (1Н, 1, 1=5,9 Гц), 12.45 (1Н, 8).
Пример Υ-15.
(2К,9а8)-5-Гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
- 53 014162
Пример Υ-16.
(28,9аК)-5-Гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламид.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 1.14 (3Н, б, 1=6,0 Гц), 1.38 (1Н, т), 1.75 (1Н, б, 1=13,8 Гц), 3.18-3.29 (1Н, т), 3.95-4.06 (1Н, т), 4.42-4.58 (3Н, т), 4.54 (2Н, б, 1=5,7 Гц), 5.30 (1Н, 1, 1=3,9 Гц), 7.03-7.10 (1Н, т), 7.207.29 (1Н, т), 7.35-7.44 (1Н, т), 8.50 (1Н, з), 10.35 (1Н, 1, 1=5,7 Гц), 12.48 (1Н, з).
Пример Υ-17.
(28,9аК)-5-Гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Пример Υ-18. (2К,9а8)-5-Гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен7-карбоновой кислоты 4-фторбензиламид.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 1.15 (8Н, б, 1=6,0 Гц), 1.35-1.50 (1Н, т), 1.75 (1Н, б, 1=12,9 Гц), 3.23 (1Н, 1б, 1=13,0, 2,8 Гц), 3.95-4.03 (1Н, т), 4.41-4.59 (3Н, т), 4.52 (2Н, б, 1=6,0 Гц), 5.30 (1Н, 1, 1=3,9 Гц), 7.12-7.19 (2Н, т), 7.32-7.38 (2Н, т), 8.52 (1Н, з), 10.36 (1Н, 1, 1=6,0 Гц), 12.48 (1Н, з).
Соответствующие амино-производные спиртов, использованные в синтезе соединений с Υ-1 по Υ18, получали в виде оптически чистых версий, используя методы, аналогичные методам, раскрытым в следующих работах.
3-Амино-2-метилпропан-1-ол и 4-амино-бутан-2-ол получали в соответствии с методом Киззе11 А, Ваггом (1. Ат. Сйет. 8ос. 1995, 317, 2479-2490).
3-Амино-бутан-1-ол получали в соответствии с методом Р. Веззе (Те1гайебгоп Азуштейу 10 (1999) 2213-2224).
1-Амино-пентан-3-ол, 1-амино-4-метилпентан-3-ол, 4-амино-1-метоксибутан-2-ол и 3-амино-1фенилпропан-1-ол получали в соответствии с методом, раскрытым в следующей литературе: публикация заявки на патент США, 2004133029, 08 июля 2004, международная заявка РСТ, 2002012173, 14 февраля 2002.
Все соединения из примеров ниже состоят из более 95% э.и. (энантиомерный избыток) и имеют диастереомерную чистоту более 6:1, если не указано иного. Сединения, представленные в табл. ΖΖ, состоят из смесей диастереомеров по указанному стереоцентру в соотношениях от 1:1 до более чем 10:1. Стереоцентры, которые были образованы в ходе процессов, описанных ниже, были идентифицированы с использованием методик ЯМР, хорошо известных в уровне техники (1Ό и 2Ό метод), и/или с использованием методик вибрационного кругового дихроизма. Определение стереохимических характеристик выполняли на репрезентативных примерах и в ряде случаев близкородственные соединения характеризвали по аналогии. Представленные ниже схемы являются общим руководством для иллюстрации того, как были получены соединения из примеров. Возможно, что специалист может изменить порядок стадий или изменить заместители для использования в описанном ниже способе и в примерах для создания соединений общей формулы. Для осуществления аналогичных трансформаций и получения таких же соединений общей формулы или аминоспиртовых и диаминовых предшественников могут также быть использованы дополнительные методы, известные специалистам в данной области или представленные в литературе.
- 54 014162 [Химическая формула 68]
[Химическая формула 70]
г [Химическая формула 71]
1) С1СО2Ме, Εΐ,Ν ТНР, затем ΝΗ4ΟΗ
ОуО 1}ВН3ТНР, ТНР Г от® ΚΟΝ, □ИЗО ΟγΟ о-
/7.....с°2н 2) Т8С1, 6СМ, ОМАР, Εί3Ν о-1 90 °С
110 111 112
•'ψ·'’ 1) 4 н. I тнр (Ί .П НС|, н 1) 16а Условия А или Б С СкД
- 55 014162 [Химическая формула 72]
ΝθΟΝ, ОМЗО
амимиров-ие [Химическая формула 74]
ΝθΝ3, ϋΜ3Ο [Химическая формула 73] ϋΙΒΑΙ-Η восст.
аминир-е восстановит.
аминир-е
- 56 014162 [Химическая формула 74]
СЬгС1
ΝΚ, ----►
Ε(,Ν, ΤΗΕ
Ну1
Η 135
Η
134
[Химическая формула 75]
СЬгС!
[Химическая формула 76]
- 57 014162 [Химическая формула 77]
[Химическая формула 78]
[Химическая формула 79]
- 58 014162
г
162 [Химическая формула 80] 1) С1С(О)Ме, Ε(3Ν ТИР, НаВН4. МеОН
г
1) 16а
Условия А или Б
2) Ρΰ/С, Нг
МеОН
[Химическая формула 81]
[Химическая формула 82]
- 59 014162 [Химическая формула 83]
1) Восстан
Е
Пример Ζ-1.
(3К,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-б-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-й] пиразин-8-карбоксамид, натриевая соль
Ыа+ О' О
а) (3К,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-3-метил-5,7-диоксо-б-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамид. К раствору соединения 1ба (409 мг, 0,87 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) добавляли (2К)-2-амино-1-пропанол (0,14 мл, 1,74 ммоль) и 10 капель ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. При охлаждении к смеси добавляли целит и растворитель удаляли в вакууме, полученное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент элюции 2% СН3ОН/СН2С12) с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-метил-5,7-диоксо-б-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида (39б мг, 92%) в виде стекловидной массы.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 10.38 (т, 1Н), 8.42 (8, 1Н), 7.54-7.53 (т, 2Н), 7.37-7.24 (т, 4Н), б.83-б.7б (т, 2Н), 5.40 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 5.22 (й, 1=10,0 Гц, 1Н), 5.16 (йй, 1=9,6, 6,0 Гц, 1Н), 4.б2 (т, 2Н), 4.41 (т, 1Н), 4.334.30 (т, 2Н), 3.84 (йй, 1=12,0, 10,0 Гц, 1Н), 3.б3 (йй, 1=8,4, 7,2 Гц, 1Н), 1.37 (й, 1=б,0 Гц, 3Н).
Е8+ М8 (масс-спектрометрия с электрораспылением): 49б (М+1).
б) (3К,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-б-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамид, натриевая соль. К раствору (3К,11а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-3-метил-5,7-диоксо-б-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида (39б мг, 0,80 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 10% Рй/С (25 мг). Через реакционную смесь барботировали водород посредством баллона в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через целит с метанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-б-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро-[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида в виде розовато-белого твердого вещества (278 мг, 8б%).
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.47 (т, 1Н), 10.29 (т, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.3б (т, 1Н), б.82 (т, 2Н), 5.31 (йй, 1=9,6, 3,6 Гц, 1Н), 4.б5 (т, 2Н), 4.47-4.38 (т, 3Н), 3.93 (йй, 1=12,0, 10,0 Гц, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 1.49 (й, 1=5,б Гц, 3Н).
Е8+ М8: 40б (М+1).
Это вещество (278 мг, 0,бб ммоль) переносили в этанол (10 мл) и обрабатывали 1н. гидроксидом натрия (водн.) (0,бб мл, 0,бб ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли эфир и жидкости собирали для получения натриевой соли указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (291 мг, 99%).
Ή ЯМР (ЭМ8О-йб) δ: 10.68 (т, 1Н), 7.90 (8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 5.20 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 4.49 (т, 2Н), 4.22 (т, 2Н), 3.74 (йй, 1=11,2, 10,4 Гц, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 1.25 (й, 1=4,4 Гц, 3Н).
Пример Ζ-2.
(4аК,13а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо [1,2-а]пирроло [1',2':3,4]имидазо [1,2-й]пиразин-8-карбоксамид
- б0 014162 он о
р о
а) (4аЯ,13а8)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси|-2,3,4а,5,9,11,13,13аоктагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пирроло [1',2':3,4]имидазо [1,2-б]пиразин-8-карбоксамид. Раствор соединения 16а (24 мг, 0,05 ммоль), [(28)-2-пирролидинилметил]амина (0,1 мл) и 2 капель ледяной уксусной кислоты нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°С в течение 10 мин. При охлаждении к смеси добавляли целит и растворители удаляли в вакууме, вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент элюции 2% СН3ОН/СН2С12) с получением (4аЯ,13а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (19 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (СОС13) δ: 10.41 (т, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.38-7.24 (т, 4Н), 6.80 (т, 2Н), 5.38 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 5.10 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 4.25 (бб, 1=12,0, 6,8 Гц, 1Н), 4.10 (б, 1=12,8 Гц, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 3.14-3.04 (т, 2Н), 2.78 (т, 1Н), 2.11-1.58 (т, 4Н).
Е8+ Μ8: 521 (М+1).
б) (4аК,13а8)-N-[(2,4-Дифτорфенил)меτил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-окτагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид. К раствору (4аЯ,13а8)-№[(2,4дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Н-пиридо[1,2а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (19 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 10% Рб/С (10 мг). Через реакционную смесь барботировали водород посредством баллона в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали через целит с метанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 38%) в виде белого твердого ве щества.
'Н ЯМР (СБС1з) δ: 11.73 (т, 1Н), 10.36 (т, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.62 (т, 2Н), 4.50 (т, 1Н), 4.27-4.19 (т, 2Н), 3.87-3.77 (т, 2Н), 3.16-3.08 (т, 2Н), 2.83 (т, 1Н), 2.11-1.65 (т, 4Н).
Е8+ Μ8: 431 (Μ+1).
Пример Ζ-3. (3а8,13а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пирроло [1,2-с]пиримидин-10-карбоксамид он о
а) №ВОС-(28)-2-(Гидроксиметил)-1-пирролидин. К раствору Ν-ВОС-Ь-пролина (4,17 г, 19,4 ммоль) в ТНР (40 мл) при 0°С по каплям добавляли ВН3-ТНР (21,4 мл, 1Μ в ТНР, 21,4 ммоль). Баню удаляли и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол добавляли для гашения смеси и растворители удаляли в вакууме. Остаток переносили в этилацетат и промывали бикарбонатом натрия и рассолом. Водные слои дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над №ι28Ο.·|. фильтровали и концентрировали с получением Ν-ΒΟί’-(28)-2(гидроксиметил)-1-пирролидина (3,82 г, 98%) в виде прозрачного масла. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 3.94 (т, 1Н), 3.62 (бб, 1=11,2, 3,2 Гц, 1Н), 3.56 (бб, 1=10,8, 7,2 Гц, 1Н), 3.44 (т, 1Н), 3.29 (т, 1Н), 2.62 (Ьг, 1Н), 1.98 (т, 1Н), 1.85-1.72 (т, 2Н), 1.58 (т, 1 Н).
б) №ВОС-(28)-2-({[(4-Метилфенил)сульфонил]окси}метил)-1-пирролидин. К холодному (0°С) раствору №ВОС-(28)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидина (350 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (0,29 мл, 2,08 ммоль) и толуолсульфонилхлорид (398 мг, 2,08 ммоль). Добавляли Ν,Νдиметиламинопиридин (70 мг) и полученный раствор оставляли нагреваться до к.т. (комнатная температура) в подогреваемой бане и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли воду и слои разделяли. Водный слой промывали бикарбонатом натрия, а затем рассолом. Объединенные органические фазы сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали, а затем подвергали очистке посредством флэш-хроматографии с получением №ВОС-(28)-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)-1-пирролидина (460 мг, 75%) в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР существует в виде ротамеров (СОС13) δ: 7.77 (б, 2Н), 7.33 (т, 2Н), 4.08 (т, 1Н), 3.97-3.88 (т, 1Н), 3.35-3.25 (т, 2Н), 2.43 (8, 3Н), 1.95-1.79 (т, 4Н), 1.40 и 1.35 (8, 9 Н ротомерный ВОС-трет-бутил).
в) №ВОС-(28)-2-Циано-1-пирролидин. Смесь №ВОС-(28)-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)-1-пирролидина (460 мг, 1,29 ммоль) и Κί’Ν (256 мг, 3,88 ммоль) нагревали при 90°С в ^Μ8Ο (10 мл) в течение 6,5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Е1ОАс и воду. Органические фазы дважды промывали водой, а затем рассолом. Водные слои экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с последующей очи- 61 014162 сткой посредством флэш-хроматографии с получением №ВОС-(28)-2-циано-1-пирролидина (179 мг, бб%) в виде масла.
1Н ЯМР существует в виде ротомеров (СЭСЕ) δ: 3.99 (т, 1Н), 3.43-3.37 (т, 2Н), 2.83-2.51 (т, 2Н), 2.17-1.83 (т, 4Н), 1.4б и 1.44 (8, 9 Н ротомерный ВОС-трет-бутил).
г) №ВОС-(28)-2-(2-Аминоэтил)-1-пирролидин. Раствор №ВОС-(28)-2-циано-1-пирролидина (179 мг, 0,85 ммоль) в этаноле, насыщенном безводным аммиаком, обрабатывали никелем Рэнея (1 мл 50%-ной водн. суспензии) и 50 фунт-сила на кв.дюйм (345 кПа) Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (градиент элюции 10% СН3ОН/СН2С12 с 1% ХН4ОН) через короткую пробку силикагеля с получением ΝВОС-(28)-(2-аминоэтил)-1-пирролидина (90 мг, 50%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР существует в виде ротомеров (СЭСЕ,) δ: 3.88-3.77 (т, 1Н), 3.33-3.24 (т, 2Н), 2.бб (т, 2Н), 1.89-1.54 (т, б Н), 1.40 (8, 9 Н).
д) {2-[(28)-2-Пирролидинил]этил}амин. Раствор №ВОС-(28)-2-(2-аминоэтил)-1-пирролидина (90 мг, 0,42 ммоль) в ТНЕ (б мл) обрабатывали 4н. НС1 (водн.) (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде его НС1 соли. Часть этого вещества (40 мг) растворяли в метаноле и обрабатывали карбонатной смолой на твердой подложке (МР-СагЬопа1е, Лгдопаи1 ТесЬпо1од1е8) для получения аминов в форме свободного основания. Через 30 мин раствор фильтровали через фриттированную трубку и растворители осторожно удаляли в вакууме с получением {2-[(28)-2-пирролидинил]этил}амина (30 мг) в виде его свободного основания.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 3.06 (т, 1Н), 2.94 (т, 1Н), 2.83 (т, 1Н), 2.79-2.69 (т, 2Н), 1.90-1.56 (т, б Н).
е) (3а8,13а8)-М-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7,9-диоксо-8-[(фенилметил)окси]-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо [1 ',2':4,5]пиразино [1,2-а]пирроло [1,2-с]пиримидин-10-карбоксамид. Раствор соединения 1ба (30 мг, 0,06 ммоль), {2-[(28)-2-пирролидинил]этил}амина (30 мг, 0,2б ммоль) и 2 капель ледяной уксусной кислоты нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°С в течение 10 мин. При охлаждении к смеси добавляли целит и растворители удаляли в вакууме, вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент элюции 2% СН3ОН/СН2С12) с получением (3а8,13а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-7,9-диоксо-8-[(фенилметил)окси]-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пирроло[1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида (25 мг, 74%) в виде пленки.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 10.44 (т, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.38-7.24 (т, 4Н), 6.80 (т, 2Н), 5.28-5.22 (т, 2Н), 4.67 (ББ, 1=13,6, 2,8 Гц, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.2б (т, 1Н), 4.11-4.03 (т, 2Н), 2.91 (т, 1Н), 2.81 (т, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.82-1.76 (т, 3Н), 1.52-1.38 (т, 2 Н).
Е8+ М8: 535 (М+1).
ж) (3а8,13а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13а-декагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пирроло[1,2-с]пиримидин-10-карбоксамид. К раствору (3а8,13а8)-Ы[(2,4-дифторфенил)метил]-7,9-диоксо-8-[(фенилметил)окси]-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13а-декагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пирроло[1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида (25 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 10% РБ/С (10 мг). Через эту реакционную смесь барботировали водород посредством баллона в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали через целит с метанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 12.53 (Ьг, 1Н), 10.44 (8, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), б,78 (т, 2Н), 4.71-4.58 (т, 3Н), 4.29-4.14 (т, 3Н), 2.99 (т, 1Н), 2.88 (т, 1Н), 2.44 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 1.97-1.38 (т, бН);
Е8+ М8: 445 (М+1).
Пример Ζ-4.
(4а8,13аЯ)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-Б]пиразин-8-карбоксамид, натриевая соль о О
а) [(2Я)-2-Пирролидинилметил]амин. К раствору №ВОС-(2Я)-2-(аминометил)-1-пирролидина (1,37 г, б,85 ммоль) в ТНЕ (20 мл) добавляли 4н. НС1 (водн.) (8 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали МР-карбонатной смолой в метаноле и дихлорметане. Через 1 ч смолу удаляли посредством фильтрации через фриттированную трубку, а летучие вещества аккуратно удаляли под вакуумом с получением амина в форме свободного основания (760 мг неочищенного, более 100%) в виде масла. Это вещество использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 3.13 (т, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 2.82-2.62 (т, 5Н), 1.88-1.80 (т, 4Н).
- 62 014162
б) (4а8,13аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4а,5,9,11,13,13аоктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-2, из соединения 16а (435 мг, 0,93 ммоль) и [(2К)-2-пирролидинилметил]амина (200 мг, 2,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и 15 капель ледяной уксусной кислоты получали (4а8,13аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4а,5,9,11,13,13аоктагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид (321 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 0.41 (т, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.55-7.24 (т,4 Н), 6.80 (т, 2Н), 5.35 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 5.13 (б, 1=10,0 Гц, 1Н), 4.60 (т, 2Н), 4.38 (бб, 1=10,4, 3,2 Гц, 1Н), 4.21 (бб, 1=12,0, 6,8 Гц, 1Н), 4.04 (бб, 1=12,4, 2,8 Гц, 1Н), 3.77 (кажущийся ΐ, 1=11,6 Гц, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 3.11-3.00 (т, 2Н), 2.75 (т, 1Н), 2.08-1.84 (т, 3Н), 1.65 (т, 1Н).
Εδ+ Μδ: 521 (М+1).
в) (4а8,13аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-2, из (4а8,13аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (518 мг, 0,99 ммоль) и 10% Рб/С (35 мг) в метаноле (40 мл) получали (4а8,13аК)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Н-пиридо[1,2а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид (430 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.73 (т, 1Н), 10.36 (т, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.64 (т, 2Н), 4.54 (бб, 1=10,8, 4,0 Гц, 1Н), 4.28-4.19 (т, 2Н), 3.90-3.79 (т, 2Н), 3.18-3.10 (т, 2Н), 2.84 (т, 1Н), 2.14-1.92 (т, 3Н), 1.72 (т, 1 Н).
г) (4а8,13аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а, 5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид, натриевая соль. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-1, из (4а8,13аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (430 мг, 1,0 ммоль) и гидроксида натрия (1,0 мл, 1,0 М водн., 1,0 ммоль) в 20 мл этанола, образовывалась соответствующая натриевая соль (425 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (Ό2Θ) δ: 7.85 (8, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 4.51-4.46 (т, 3Н), 4.28 (т, 1 Н), 3.95 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 3.62 (т, 1Н), 3.16 (т, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 2.84 (т, 1Н), 1.90 (т, 2Н), 1.73 (т, 1Н), 1.60 (т, 1 Н).
Е8+ Μδ: 431 (Μ+1).
Пример Ζ-5.
(4а8,13аК)-Ы-(4-Фторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид
ОН о
о
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (60 мг, 0,13 ммоль) и [(2К)-2-пирролидинилметил]амин (100 мг, 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (4а8,13аК)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (60 мг, 91%). Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (4а8,13аК)-Ы-[(4фторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (21 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.72 (т, 1Н), 1.37 (т, 3Н), 8.33 (8, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 6.97 (т, 2Н), 4.57 (т, 2Н), 4.52 (т, 1Н), 4.24-4.19 (т, 2Н), 3.87-3.76 (т, 2Н), 3.14-3.07 (т, 2Н), 2.82 (т, 1Н), 2.11-1.89 (т, 3Н), 1.68 (т, 1 Н).
Е8+ Μδ: 413(Μ+1).
Пример Ζ-6. (38,11аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (37 мг, 0,08 ммоль) и (28)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (35 мг, 0,24 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением
- 63 014162 (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (41 мг, 91%). Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (25 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.47 (Ьг, 1Н), 10.28 (т, 1Н), 8.35 (т, 1Н), 7.37-7.26 (т, 4Н), 7.18 (т, 2Н), 6.79 (т, 2Н), 5.03 (т, 1Н), 4.64-4.61 (т, 3Н), 4.40 (т, 1Н), 4.23 (кажущийся ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.96 (бб, 1=8,8, 6,4 Гц, 1Н), 3.88 (кажущийся ΐ, 1=11,2 Гц, 1Н), 3.37 (бб, 1=13,6, 3,2 Гц, 1Н), 2.99 (бб, 1=13,2, 8,8 Гц, 1 Н).
Е8+ М8: 482 (М+1).
Пример Ζ-7. (3а8,13а8)-И-[(4-Фторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пирроло [1,2-с]пиримидин-10-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (84 мг, 0,13 ммоль) и {2-[(28)-2-пирролидинил]этил}амин (150 мг, 1,3 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (3а8,13а8)-Н-[(4-фторфенил)метил]-7,9-диоксо-8-[(фенилметил)окси]-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пирроло[1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида (86 мг, 90%). Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (3а8,13а8)-И-[(4фторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13а-декагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а]пирроло[1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида (63 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13/СП3ОЭ) δ: 10.45 (т, 1Н), 8.23 (δ, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 6.04 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 4.63 (т, 1Н), 4.58-4.48 (т, 2Н), 4.33 (бб, 1=13,6, 3,6 Гц, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 2.98 (т, 3Н), 2.85 (ϊ6, 1=13,2, 3,2 Гц, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.83-1.75 (т, 3Н), 1.54-1.35 (т, 2 Н).
Е8+ М8: 427 (М+1).
Пример Ζ-8.
(38,11аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(18)-1-метилпропил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид, натриевая соль
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-1. Соединение 16а (417 мг, 0,89 ммоль) и Ь-изолейцинол (259 мг, 2,21 ммоль) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (40 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-3-[(18)метилпропил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (426 мг, 90%). Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(18)-1-метилпропил]-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (376 мг, 99%) в виде крупнозернистого белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.43 (Ьг, 1Н), 10.27 (Ьг, 1Н), 8.32 (δ, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.26 (бб, 1=9,6, 4,0 Гц, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.42-4.35 (т, 2Н), 4.19 (бб, 1=8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4.01 (бб, 1=8,8, 5,6 Гц, 1Н), 3.86 (бб, 1=12,0, 10,0 Гц, 1Н), 2.27 (т, 1Н), 1.40 (т, 1Н), 1.15 (т, 1Н), 0.97 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0.91 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Е8+ М8: 448 (М+1).
Это вещество (360 мг, 0,81 ммоль) обрабатывали гидроксидом натрия (0,81 мл, 1,0 М, 0,81 ммоль) в этаноле (15 мл), как описано в примере Ζ-1, с получением его соответствующей натриевой соли (384 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМ8О-б6) δ: 10.82 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.00 (т, 3Н), 5.14 (т, 1Н), 4.47 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 4.31 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 3.71 (т, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 1.36 (т, 1Н), 1.04 (т, 1Н), 0.85 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0.80 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Е8+ М8: 448 (М+1).
Пример Ζ-9. (38,11аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамид, натриевая соль
- 64 014162
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-1. Соединение 16а (510 мг, 1,08 ммоль) и (28)-2-амино-1-пропанол (0,17 мл, 2,17 ммоль) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (20 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-метил-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (500 мг, 93%). Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (386 мг, 94%) в виде окрашенного в белый цвет твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.46 (т, 1Н), 10.28 (т, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 5.30 (66, 1=10,0, 4,0 Гц, 1Н), 4.63 (т, 2Н), 4.48-4.37 (т, 3Н), 3.91 (66, 1=12,0, 10,0 Гц, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 1.48 (6, 1=6,0 Гц, 3Н).
Е8+ Μ8: 406 (М+1).
Это вещество (385 мг, 0,95 ммоль) обрабатывали гидроксидом натрия (0,95 мл, 1,0 М, 0,95 ммоль) в этаноле (15 мл), как описано в примере Ζ-1, с получением его соответствующей натриевой соли (381 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ΌΜ80-66) δ: 10.66 (т, 1Н), 7.93 (8, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.01 (т, 1Н), 5.19 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.48 (т, 2Н), 4.22 (т, 2Н), 3.75 (т, 1Н), 3.57 (т, 1Н), 1.24 (6, 1=5,6 Гц, 3Н).
Пример Ζ-10. (38,11аВ)-Ы-[(4-Фторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (100 мг, 0,22 ммоль) и (28)-2-амино-1-пропанол (0,10 мл, 1,28 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аВ)-Ы-[(4фторфенил)метил]-3-метил-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (100 мг, 95%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аВ)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (80 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.43 (Ьг, 1Н), 10.28 (Ьг, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 6.97 (т, 2Н), 5.29 (т, 1Н), 4.55-4.38 (т, 5 Н), 3.89 (кажущийся ΐ, 1=10,8 Гц, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 1,45 (6, 1=5,6 Гц, 3Н).
Е8- Μ8: 386 (М-1).
Пример Ζ-11. (38,11аВ)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-3-(1,1-диметилэтил)-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (41 мг, 0,09 ммоль) и Ь-трет-лейцинол в виде свободного основания (59 мг, 0,50 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-(1,1-диметилэтил)-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси|2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (40 мг, 86%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-3-(1,1-диметилэтил)-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (33 мг, 99%) в виде окрашенного в белый цвет твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 10.29 (8, 1Н), 8.37 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.43 (т, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.21 (т, 1Н), 3.99 (, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 1.03 (8, 9 Н).
Е8+ Μ8: 448 (М+1).
- 65 014162
Пример Ζ-12.
(38,11аК)-3-(1,1-Диметилэтил)-Щ(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамид
о
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (41 мг, 0,09 ммоль) и Ь-трет-лейцинол в виде свободного основания (59 мг, 0,50 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-3-(1,1-диметилэтил)-Щ(4-фторфенил)метил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (40 мг, 85%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аК)-3-(1,1-диметилэтил)-№[(4фторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2б]пиразин-8-карбоксамида (32 мг, 97%) в виде окрашенного в белый цвет твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 11.15 (Ьг, 1Н), 10.32 (8, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 5.43 (т, 1Н), 4.58 (т, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 4.21 (т, 1Н), 3.99 (т, 1Н), 3.79 (т, 1Н), 1.02 (8, 9 Н).
Е8+ М8: 430 (М+1).
Пример Ζ-13. (38,11аК)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-фенил-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (33 мг, 0,07 ммоль) и Ь-фенилглицинол (19 мг, 0,14 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-№[(4фторфенил)метил]-5,7-диоксо-3-фенил-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (37 мг, 95%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аК)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3фенил-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (33 мг, 99%) в виде окрашенного в белый цвет твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 11.23 (Ьг, 1Н), 10.27 (8, 1Н), 8.39 (8, 3Н), 7.43-7.32 (т, 6 Н), 6.80 (т, 2Н), 5.58 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 5.37 (кажущийся 1, 1=6,8 Гц, 1Н), 4.67-4.62 (т, 3Н), 4.54 (б, 1=10,4 Гц, 1Н), 4.11 (т, 1Н), 4.01 (т, 1Н).
Е8+ М8: 468 (М+1).
Пример Ζ-14.
(38,11аК)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(гидроксиметил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 1.6а (50 мг, 0,10 ммоль) и (2К)-2-амино-3-[(фенилметил)окси]-1пропанол (0,1 мл) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-3-{[(фенилметил)окси]метил}2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (61 мг, 99%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аК)-№[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(гидроксиметил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (37 мг, 87%) в виде окрашенного в белый цвет твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13/СП30П) δ: 8.23 (8, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.31 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 4.56 (8, 2Н), 4.42-4.36 (т, 3Н), 4.17-4.11 (т, 2Н), 3,85 (т, 1Η), 3.62 (б, 1=11,2 Гц, 1 Η).
Пример Ζ-15.
(28,3К)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2-фенил-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид
- 66 014162
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (25 мг, 0,05 ммоль) и (18,2Я)-(+)-норэфедрин (0,1 мл) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (28,3Κ)-Ν-[(2,4дифторфенил)метил]-3-метил-5,7-диоксо-2-фенил-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-к]пиразин-8-карбоксамида (30 мг, 99%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (28,3К.)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2-фенил-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2к]пиразин-8-карбоксамида (25 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. Этот вещество представляет собой единственный диастереомер (диастереомерное соотношение составляет более чем 6:1, но относительная стереохимия по аминальному центру не подтверждена).
Ή ЯМР (СПС13/СП3ОЭ) δ: 10.28 (т, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 7.10-7.30 (т, 6 Н), 6.78 (т, 2Н), 5.70 (к, 1=7,6 Гц, 1Н), 5.36 (к, 1=5,2 Гц, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 4.61 (т, 2Н), 4.47 (к, 1=10,4 Гц, 1Н), 4.00 (кажущийся ΐ, 1=10,4 Гц, 1Н), 0.94 (к, 1=6,4 Гц, 3Н).
Е8+ М8: 482 (М+1).
Пример Ζ-16. (3Я,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-к] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (34 мг, 0,07 ммоль) и (2Я)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (Όфенилаланинол) (50 мг, 0,33 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-к]пиразин-8-карбоксамида (29 мг, 70%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (3Я,11а8)№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-к]пиразин-8-карбоксамида (24 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.46 (Ьг, 1Н), 10.27 (т, 1Н), 8.33 (т, 1Н), 7.32-7.16 (т, 6 Н), 6.78 (т, 2Н), 5.02 (т, 1Н), 4.61 (т, 3Н), 4.39 (т, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 3.36 (т, 1Н), 2.97 (кк, 1=13,2, 8,8 Гц, 1 Н).
Е8+ М8: 482 (М+1).
Пример Ζ-17. (3Я,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(2-метилпропил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-к] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (32 мг, 0,07 ммоль) и (2Я)-2-амино-4-метил-1-пентанол (0,1 мл) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-3-(2-метилпропил)-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-к]пиразин-8-карбоксамида (43 мг, 99%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(2-метилпропил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-к]пиразин-8-карбоксамида (32 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.47 (Ьг, 1Н), 10.29 (т, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 5.31 (т, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.44 (т, 2Н), 4.37 (т, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 3.84 (кк, 1=8,0, 5,6 Гц, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 1.41 (т, 1Н), 1,00 (к, 1=5,6 Гц, 3Н), 0.99 (к, 1=6,0 Гц, 3Н).
Е8+ М8: 448 (М+1).
Пример Ζ-18.
(5аК,14аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо [1,2-а]пиридо [1',2':3,4]имидазо[1,2-к]пиразин-9-карбоксамид
- 67 014162 он о
а) 1,1-Диметилэтил-(2К)-2-(аминокарбонил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К холодному (0°С) раствору (2К)-1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-пиперидинкарбоновой кислоты (1,0 г, 4,36 ммоль) в ТНЕ (20 мл) добавляли триэтиламин (0,60 мл, 4,36 ммоль) с последующим медленным добавлением метилхлорформиата (0,34 мл, 4,36 ммоль). Через несколько минут образовывалалсь суспензия. К этой смеси добавляли концентрированный NН4ΟН (1,5 мл) и раствор оставляли нагреваться до к. т. с нагреванием на бане и перемешивали в течение всего 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток переносили в ЕЮАс. Органический слой промывали лимонной кислотой, бикарбонатом натрия, а затем рассолом, сушили над Ν;·ι;8Ο.·|. В результате фильтрации и концентрирования получали 1,1-диметилэтил-(2К)-2-(аминокарбонил)-1-пиперидинкарбоксилат (1,0 г, 99%).
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 6.03 (Ыг, 1Н), 5.45 (Ыг, 1Н), 4.77 (Ыг, 1Н), 4.06 (Ыг, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 1.67-1.43 (т, 13Н).
б) 1,1-Диметилэтил-(2К)-2-циано-1-пиперидинкарбоксилат. К холодному (0°С) раствору 1,1диметилэтил-(2К)-2-(аминокарбонил)-1-пиперидинкарбоксилата (269 мг, 1,17 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,33 мл, 2,34 ммоль), а затем трифторуксусный ангидрид (0,17 мл, 1,17 ммоль). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ЕЮАс и промывали последовательно бикарбонатом натрия, 0,5н. НС1 и рассолом. Органические фазы сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением при стоянии 1,1-диметилэтил-(2К)-2циано-1-пиперидинкарбоксилата (255 мг, 99%) в виде кристаллического твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 5.23 (Ыг, 1Н), 4.05 (Ыг, 1Н), 2.93 (Ыг, 1Н), 1.93-1.39 (т, 6 Н), 1.46 (з, 9 Н).
в) 1,1-Диметилэтил-(2К)-2-(аминометил)-1-пиперидинкарбоксилат. Раствор 1,1-диметилэтил-(2К)2-циано-1-пиперидинкарбоксилата (255 мг, 1,19 ммоль) в насыщенном аммиаком этаноле восстанавливали с помощью никеля Рэнея аналогично тому, как описано в примере Ζ-3, с получением, после фильтрации через короткую насадку диоксида кремния, 1,1-диметилэтил-(2К)-2-(аминометил)-1пиперидикарбоксилата (236 мг, 91%) в виде масла.
Ή ЯМР ^Όα3^Ό3ΟΌ) δ: 4.15 (Ыг, 1Н), 3.97 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.75-2.69 (т, 2Н), 2.23-2.08 (т, 3Н), 1.59-1.55 (т, 3Н), 1.43 (з, 9 Н).
г) [(2К)-2-Пиперидинилметил]амин, бис-НС1 соль. Раствор 1,1-диметилэтил-(2К)-2-(аминометил)-1пиперидикарбоксилата (236 мг, 1,08 ммоль) в ТНЕ (10 мл) обрабатывали 4н. НС1 (3 мл), как описано в примере Ζ-3, с получением бис-НС1 соли [(2К)-2-пиперидинилметил]амина.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-66) δ: 9.67 (Ыг, 1Н), 9.48 (Ыг, 1Н), 8.48 (Ыг, 2Н), 3.70 (Ыг, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 1.89-1.41 (т, 6 Н).
д) (5аК,14аК)^-[(2,4-Дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (50 мг, 0,11 ммоль) и [(2К)-2-пиперидинилметил]амин (150 мг, 1,31 ммоль) (в форме свободного основания, полученной с помощью карбонатной смолы, как описано в примере Ζ-3) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (5аК,14аК)-№[(2,4дифторфенил)метил]-10,12-диоксо-11-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а-декагидропиридо[1,2а] пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-9-карбоксамида (50 мг, 88%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (5аК,14аК)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-11гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а-декагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2б] пиразин-9-карбоксамида (11 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ϋϋ3Οϋ/€ϋ€13) δ: 10.46 (т, 1Н), 8.32 (з, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 4.64-4.52 (т, 3Н), 4.14 (бб, 1=10,4, 2,8 Гц, 1Н), 3.91-3.82 (т, 2Н), 3.19 (кажущийся 1, 1=10,8 Гц, 1Н), 3.08 (б, 1=10,4 Гц, 1Н), 2.50 (т, 1Н), 2.27 (т, 1Н), 1.99-1.30 (т, 6 Н).
Е8+ Μ8: 445 (Μ+1).
Пример Ζ-19.
(28,38)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(метилокси)метил]-5,7-диоксо-2-фенил2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид
Ε О
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (36 мг, 0,07 ммоль) и (2К)-2-амино-4-метил-1-пентанол (0,1 мл) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (28,38)-Ν-[(2,4
- 68 014162 дифторфенил)метил]-3-[(метилокси)метил]-5,7-диоксо-2-фенил-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2^]пиразин-8-карбоксамида. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (28,38)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3[(метилокси)метил]-5,7-диоксо-2-фенил-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2ά]пиразин-8-карбоксамида (25 мг, 64% за две стадии) в виде белого твердого вещества. Этот вещество представляет собой единственный диастереомер (диастереомерное соотношение составляет более чем 6:1, но относительная стереохимия по аминальному центру не подтверждена).
'|| ЯМР (СЭС13) δ: 11.48 (Ьг, 1Н), 10.30 (т, 1Н), 8.39 (8, 1Н), 7.39-7.24 (т, 6 Н), 6.78 (т, 2Н), 5.46 (άά, 1=10,0, 3,6 Гц, 1Н), 5.33 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 4.63 (т, 2Н), 4.54 (άά, 1=12,4, 4,0 Гц, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 4.12 (άά, 1=10,4, 3,2 Гц, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.55 (άά, 1=10,4, 1,6 Гц, 1Н), 3.40 (8, 3Н).
Е8+ Μ8: 512 (Μ+1).
Пример Ζ-20. (38,11аК)-3-(Циклогексилметил)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2^]пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (36 мг, 0,08 ммоль) и (28)-2-амино-4-циклогексил-1-пропанол (30 мг, 0,19 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-3-(циклогексилметил)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2^]пиразин-8-карбоксамида (27 мг, 61%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аК)-3(циклогексилметил)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2^]пиразин-8-карбоксамида (25 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (СЭС13) δ: 11.48 (Ьг, 1Н), 10.28 (8, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.29 (т, 1Н), 4.61 (т, 2Н), 4.47-4.33 (т, 3Н), 3.87-3.81 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.75-1.64 (т, 6 Н), 1.39 (т, 1Н), 1.25-1.14 (т, 3Н), 1.02-0.97 (т, 2 Н).
Е8+ Μ8: 488 (М+1).
Пример Ζ-21.
(38,11аК)-Ж[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-ά] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-1. Соединение 16а (42 мг, 0,09 ммоль) и (28)-2-амино-3-метил-1-бутанол (0,1 мл) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (8 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-Ж[(2,4дифторфенил)метил]-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2^]пиразин-8-карбоксамида (40 мг, 86%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (38,11аК)-Ж[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2^]пиразин-8-карбоксамида (34 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (СЭС13) δ: 10.29 (Ьг, 1Н), 8.36 (8, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.29 (ά, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.61 (т, 2Н), 4.44 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4.34 (т, 1Н), 4.17 (т, 1Н), 4.02 (άά, 1=8,4, 5,2 Гц, 1Н), 3.86 (т, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 0.97 (т, 6 Н).
Е8+ Μ8: 434 (М+1).
Пример Ζ-22.
(5аК,14а8)-Ж[(2,4-Дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-5а,6а,7,11,13,14а-гексагидро5Н-индено[1',2':4,5][1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2^]пиразин-10-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описан- 69 014162 ному в примере Ζ-1. Соединение 16а (42 мг, 0,09 ммоль) и (18,2К)-1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ол (100 мг, 0,67 ммоль) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с уксусной кислотой с получением (5аК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-5а,6а,7,11,13,14агексагидро-5Н-индено[1',2':4,5][1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-10-карбоксамида (55 мг, 99%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (5аК, 14α8)-Ν[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13 -диоксо-5а,6а,7,11,13,14а-гексагидро-5Ниндено[1',2':4,5][1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-10-карбоксамида (45 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 10.28 (т, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 7.69 (а, 1=7,2 Гц, 1Н), 7.34-7.19 (т, 4Н), 6.78 (т, 2Н), 5.96 (а, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,32 (т, 1Н), 5.22 (т, 1Н), 4,60 (т, 2Н), 4.45 (а, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,96 (кажущийся 1, 1=10,8 Гц, 1Н), 3.40 (аа, 1=18,0, 6,8 Гц, 1Н), 3,24 (а, 1=17,6 Гц, 1 Н).
Е8+ Μ8: 480 (М+1).
Примеры Ζ-23 и Ζ-24. (28,3К,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамид и (28,3К, 11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-1. Соединение 16а (40 мг, 0,09 ммоль) и (18,2К)-2-амино-1,2-дифенилэтанол (50 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с уксусной кислотой с получением (28,3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-5,7-диоксо-2,3-дифенил-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида (34 мг, 63%) и (28,3К,11аК)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-5,7-диоксо-2,3-дифенил-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида (13 мг, 24%). Эти вещества гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (28,3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида (пример Ζ-23, 29 мг, 99%) в виде белого твердого вещества и (28,3К,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8карбоксамида (пример Ζ-24, 10 мг, 89%) в виде белого твердого вещества, соответственно.
Для соединения из примера Ζ-23:
Ή ЯМР (ΌΜ80^6) δ: 10.29 (1, 1=5,6 Гц, 3Η), 8.55 (8, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.11-6.95 (т, 11 Н), 6.16 (аа, 1=10,4, 3,6 Гц, 1Η), 5.71 (т, 2Н), 4.90 (т, 1Н), 4.54 (т, 2Н), 4.38 (1, 1=11,2 Гц, 1 Η).
Е8+ Μ8: 544 (Μ+1).
Для соединения из примера Ζ-24:
Ή ЯМР (СОС13) δ: 11.64 (Ьг, 1Н), 10.30 (8, 1Н), 8.45 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.01-6.90 (т, 10 Н), 6,80 (т, 2Н), 5.56 (т, 2Н), 5.42 (а, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4.63 (т, 2Н), 4.49 (т, 1 Н).
Е8+ Μ8: 544 (Μ+1).
Пример Ζ-25.
(3К,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамид он о
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-1. Соединение 16а (40 мг, 0,09 ммоль) и (2К)-2-амино-3-метил-1-бутанол (0,1 мл) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (8 мл) с уксусной кислотой с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида (41 мг, 92%). Это вещество гидри
- 70 014162 ровали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида (32 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.42 (Ьг, 1Н), 10.27 (Ьг, 1Н), 8.34 (8, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.28 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 4.60 (т, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 4.16 (т, 1Н), 4.01 (йй, 1=8,8, 5,2 Гц, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 0.97 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 0.95 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).
Е8+ М8: 434 (М+1).
Пример Ζ-26. (38,11аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилтио)этил]-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-й] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-1. Соединение 16а (43 мг, 0,09 ммоль) и (28)-2-амино-4-(метилтио)-1-бутанол (0,1 мл) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-Ы[(2,4-дифторфенил)метил]-3-[2-(метилтио)этил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида (41 мг, 81%). Это вещество (20 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл) в дихлометане (3 мл) при температуре от 0°С до к. т. в течение 6 ч. Смесь концентрировали в вакууме и подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой с получением (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилтио)этил]-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида (12 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.35 (Ьг, 1Н), 10.25 (8, 1Н), 8.34 (8, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.32 (т, 1Н), 4.62-4.53 (т, 3Н), 4.43-4.39 (т, 2Н), 3.91-3.87 (т, 2Н), 2.63-2.53 (т, 2Н), 2.39 (т, 1Н), 2.12 (8, 3Н), 1.89 (т, 1 Н).
Е8+ М8: 466 (М+1).
Пример Ζ-27.
(38,11аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)этил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамид
К раствору (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-[2-(метилтио)этил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида (20 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли т-СРВА (м-хорпероксибензойная кислота, 20 мг, 70%, 0,082 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться с помощью бани и перемешивали в общей сложности 3 ч. Реакцию гасили путем добавлния Ыа282О3 (водн.) и бикарбоната натрия. Слои разделяли и органический слой промывали рассолом. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили над Ыа28О4. В результате фильтрования и концентрирования получали (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-[2-(метилсульфонил)этил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси|2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамид (26 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)этил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида (22 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 11.00 (Ьг, 1Н), 10.16 (8, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 5.42 (т, 1Н), 4.62 (т, 3Н), 4.41 (т,2 Н), 3.93 (т, 2Н), 3.31 (т, 2Н), 2.98 (8, 3Н), 2.40 (т, 1Н), 2.28 (т, 1 Н).
Е8+ М8: 498 (М+1).
Пример Ζ-28.
(38,11аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамид
- 71 014162
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-1. Соединение 16а (43 мг, 0,09 ммоль) и (28)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)-1-пропанол (100 мг, 0,52 ммоль) подвергали взаимодействию в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-(1Н-индол-3-илметил)-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси|2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (36 мг, 64%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-1, с получением (38,11аК)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида (29 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13/СП3ОП) δ: 10.34 (т, 1Н), 8.98 (Ьг, 1Н), 8.24 (8, 1 Н, 7.58 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.15-7.01 (т, 3Н), 6.78 (т, 2Н), 4.94 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 4.71 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 4.59 (т, 2Н), 4.35 (б, 1=10,4 Гц, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 3.99 (т, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.40 (бб, 1=13,6, 11,6 Гц, 1Н), 3.18 (бб, 1=14,0, 8,4 Гц, 1 Н).
Е8+ М8: 521 (М+1).
Пример Ζ-29.
(4К,12аК)-Ы-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
ОН О
а) (2К)-2-({[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)пропилметан-сульфонат. К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-[(1К)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамата (5,00 г, 28,5 ммоль) и триэтиламина (5,92 мл, 42,9 ммоль) в СН2С12 (30 мл), охлажденному до 0°С, в атмосфере азота по каплям добавляли раствор метансульфонилхлорида (2,43 мл, 31,5 ммоль) в СН2С12 (25 мл). Перемешивание продолжали с течение 20 мин при 0°С, после чего завершение реакции проверяли посредством ТСХ (тонкослойная хроматография) анализа (смесь 1:1 гексаны/Е1ОАс). Раствор выливали в воду и слои разделяли. Органическую фазу промывали 0,1н. НС1, а затем 5%-ным NаНСО3, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)пропилметансульфоната (7,08 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭСЕ) δ: 1.23 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.44 (8, 9Н), 3.03 (8, 3Н), 3.97 (т, 1Н), 4.15 (бб, 1=4,2, 9,8 Гц, 1Н), 4.21 (т,1Н), 4.61 (Ьг8,1Н).
б) 1,1-Диметилэтил-[(1К)-2-циано-1-метилэтил]карбамат. К перемешиваемому раствору (2К)-2({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)пропилметансульфоната (7,08 г, 27,9 ммоль) в ЭМ8О (50 мл) добавляли NаСN (3,78 г, 84,0 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 2 ч, после чего наблюдали образование осадка. После охлаждения при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали с Е12О. Эфирные слои промывали раствором рассола, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил-[(1К)-2-циано-1-метилэтил] карбамата (3,81 г, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ: 1.30 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.42 (8, 9Н), 2.53 (бб, 1=3,8, 16,6 Гц, 1Н), 2.73 (т,
1Н), 3,93 (т, 1Н), 4.63 (Ьг 8, 1Н).
в) 1,1-Диметилэтил-[(1К)-3-амино-1-метилпропил]карбамат. Раствор 1,1-диметилэтил-[(1К)-2циано-1-метилэтил]карбамата (1,30 г, 7,1 ммоль) в этаноле, насыщенном безводным аммиаком, обрабатывали Νί Рэнея (1,5 мл 50%-ной водн. суспензии) и 55 фунт-сила/кв.дюйм (379 кПа) Н2 в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (градиент элюции 80:19:1 СН2С12/МеОН/ИН4ОН (37%)) через короткую набивку силикагеля с получением 1,1-диметилэтил-[(1К)-3-амино-1-метилпропил]карбамата (1,37 г, 100%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЭСЕ) δ: 1.14 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.43-3.62 (т, 13Н), 2.76 (т, 2Н), 3.77 (т, 1Н), 4.57 (т, 1Н).
г) 1,1-Диметилэтил-{(1К)-1-метил-3-[(2-метилпропил)амино]пропил}карбамат. 1,1-Диметилэтил[(1К)-3-амино-1-метилпропил]карбамат (0,320 г, 1,70 ммоль), изобутиральдегид (150 мкл, 1,62 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,512 г, 2,42 ммоль) перемешивали в безводном дихлорэтане (10 мл) при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасили добавлением насыщенного NаНСО3, а затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали водой, сушили над №ь8О4.
- 72 014162 фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (градиент элюции 80:19:1 ΟΗ2012/ΜβΟΗ/ΝΗ4ΟΗ (37%)) через короткую набивку силикагеля с получением 1,1-диметилэтил{(1К)-1-метил-3-[(2-метилпропил)амино]пропил}карбамата (0,158 г, 40%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 0.90 (6, 1=6,4 Гц, 6Н), 1.13 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.42-1.51 (т, 11Н), 1.671.75 (т, 2Н), 2.33-2.42 (т, 2Н), 2.58-2.72 (т, 2Н), 3.72 (т, 1Н), 5.20 (т, 1Н).
д) [(3Я)-3-Аминобутил](2-метилпропил)амин. Охлажденный на льду раствор 1,1-диметилэтил{(1К)-1-метил-3-[(2-метилпропил)амино]пропил}карбамата (0,158 г, 0,65 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали 4н. НС1 (водн.) (2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением дигидрохлорида [(3К)-3-аминобутил](2-метилпропил)амина. НС1 соль затем растворяли в дихлорметане и минимальном количестве метанола и обрабатывали карбонатной смолой на твердой подложке (МР-карбонат, Агдопаи! Тсе1шо1од1С8). Через 30 мин раствор фильтровали через фриттированную трубку и растворители тщательно удаляли в вакууме с получением |(3Р)-3аминобутил](2-метилпропил)амина (65 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ: 0.88 (6, 1=6,0 Гц, 6Н), 1.06 (6, 1=5,6 Гц, 3Н), 1.23-1.53 (т, 5Н), 1.71-1.74 (т, 1Н), 2.39 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.97 (т, 1Н).
е) (4КД2аК)-№[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (40 мг, 0,09 ммоль) и [(3К)-3-аминобутил](2-метилпропил)амин (65 мг, 0,45 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (4КД2аК)-№[(4фторфенил)метил]-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (29 мг, 60%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (4КД2аК)-№[(4-фторфенил)метил]-7гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (18 мг, 75%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ: 0.77 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.84 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.32 (6, 1=7,2 Гц), 1.45-1.49 (т, 1Н), 1.57-1.67 (т, 1Н), 2.03-2.12 (т, 2Н), 2.21-2.27 (т, 1Н), 2.73-2.79 (т, 1Н), 2.87-2.92 (т, 1Н), 4.164.24 (т, 2Н), 4.45 (8, 1Н), 4.54-4.64 (т, 2Н), 4.96-4.99 (т, 1Н), 6.96-7.00 (т, 2Н), 7.29-7.32 (т, 2Н), 8.27 (8, 1Н), 10.46 (8, 1Н), 12.55 (8, 1Н).
Е8+ М8: 456 (М+1).
Пример Ζ-30.
(4КД2аК)-№[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
ОН о
а) [(3К)-3-Аминобутил](1-метилэтил)амин. Свободный диамин получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ: 1.04 (6, 1=6,4 Гц, 6Н), 1.06 (6, 1=6,4 Гц, 6Н), 1.41-1.58 (т, 5Н), 2.62-2.66 (т, 2Н), 2.74-2.80 (т, 1Н), 2.92-3.00 (т, 1Н).
б) (4КД2аК)-Щ(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (40 мг, 0,088 ммоль) и [(3Я)-3-аминобутил](1-метилэтил)амин (78 мг, 0,60 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (4КД2аК)-№[(4-фторфенил)метил]-4метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (26 мг, 56%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (4КД2аК)-№[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1метилэтил)-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (21 мг, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ: 1.01 (6, 1=5,6 Гц, 3Н), 1.06 (6, 1=6,0 Гц, 3Н), 1.31 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.57 (т, 1Н), 1.98 (т, 1Н), 2.70-2.82 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 4.15-4.19 (т, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 4.48 (8, 1Н), 4.54-4.59 (т, 2Н), 4.97 (т, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 7.29-7.32 (т, 2Н), 8.27 (8, 1Н), 10.49 (8, 1Н), 12.52 (8, 1Н).
Пример Ζ-31.
(48,12а8)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
- 73 014162
а) 1,1-Диметилэтил-[(18)-2-циано-1-метилэтил]карбамат. Нитрил получали в две стадии, используя модифицированную методику, как описано в примере Ζ-29. К перемешиваемому раствору (28)-2-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)пропилметансульфоната (8,40 г, 33,2 ммоль) в ΌΜ8Ο (50 мл) и ΚΕ'Ν (6,51 г, 100,0 ммоль), охлажденному до 0°С, добавляли 18-краун-6 (9,05 г, 34,3 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали до 70°С в течение 1 ч. После охлаждения при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали Εΐ2Ο. Эфирные слои промывали раствором рассола, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 1,1-диметилэтил[(18)-2-циано-1-метилэтил]карбамата (5,37 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 1.32 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.44 (8, 9Н), 2.52 (66, 1=4,0, 16,4 Гц, 1Н), 2.74 (т, 1Н), 3.95 (т, 1Н), 4.65 (Ьг 8, 1Н).
б) [(38)-3-Аминобутил](2-метилпропил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, С1Х'Е/С1)3ОО) δ: 0.99 (т, 6Н), 1.34 (т, 3Н), 2.13-2.27 (т, 3Н), 2.76 (т, 2Н), 3.07 (т, 2Н), 3.47 (т, 1Н), 8.22 (т, 1Н), 8.83 (т, <1 Н).
в) (48,12а8)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере 2-7. Соединение 16а (80 мг, 0,17 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](2-метилпропил)амин в виде свободного основания (107 мг, 0,74 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (76 мг, 76%). Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (39 мг, 80%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ίί ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ: 0.76 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.84 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.32 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.451.50 (т, 1Н), 1.60-1.69 (т, 1Н), 2.03-2.12 (т, 2Н), 2.21-2.27 (т, 1Н), 2.73-2.79 (т, 1Н), 2.87-2.93 (т, 1Н), 4.16-4.25 (т, 2Н), 4.45 (8, 1Н), 4.57-4.68 (т, 2Н), 4.96-5.01 (т, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 8.26 (8, 1Н), 10.45 (8, 1Н), 12.56 (8, 1Н).
Е8+ Μ8: 475 (М+1).
Пример Ζ-32.
(48,12а8)-1-(Циклопропилметил)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) 1,1 -Диметилэтил-{(18)-3-[(циклопропилметил)амино]-1-метилпропил}карбамат. Защищенный диамин получали, используя модифицированную методику, как описано в примере Ζ-29. 1,1Диметилэтил-[(18)-3-амино-1-метилпропил]карбамат (0,293 г, 1,56 ммоль), циклопропанкарбоксальдегид (96 мкл, 1,30 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,439 г, 2,07 ммоль) перемешивали в смеси 1:1 безводного дихлорэтана и тетрагидрофурана (10 мл) при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию гасили добавлением насыщенного NаНСΟ3, а затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным NаНСΟ3, затем раствором рассола, сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (градиент элюции 80:19:1 СН2С12/ΜеΟН/NН4ΟН (37%)) через короткую набивку силикагеля с получением 1,1-диметилэтил-{(18)3-[(циклопропилметил)амино]-1-метилпропил}карбамата (76 мг, 26%) в виде прозрачного масла.
Ίί ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ: 0.09-0.13 (т, 2Н), 0.44-0.49 (т, 2Н), 0.92-0.95 (т, 1Н), 1.14 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.43-1.70 (т, 12Н), 2.38-2.50 (т, 2Н), 2.62-2.73 (т, 2Н), 3.74 (т, 1Н), 4.88 (т, 1Н).
б) [(38)-3-Аминобутил](циклопропилметил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ίί ЯМР (400 МГц, С1Х'Е/С1ХОО) δ: 0.40 (т, 2Н), 0.64 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 1.34 (т, 3Н), 2.12-2.25 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 3.08 (т, 2Н), 3.47 (т, 1Н), 8.25 (Ьг, < 1Н), 9.04 (Ьг, < 1Н).
в) (48,12а8)-1-(Циклопропилметил)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заго- 74 014162 ловке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (50 мг, 0,106 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](циклопропилметил)амин в виде свободного основания (44 мг, 0,31 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-1-(циклопропилметил)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (50 мг, 83%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-1-(циклопропилметил)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4метил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (23 мг, 56%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0.11 (т, 2Н), 0.56-0.59 (т, 2Н), 0.77 (т, 1Н), 1.34 (6, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.46- 1.50 (т, 1Н), 2.04-2.13 (т, 1Н), 2.30-2.34 (т, 1Н), 2.46-2.51 (т, 1Н), 2.90-2.96 (т, 1Н), 3.16-3.19 (т, 1Н), 4.21-4.30 (т, 2Н), 4.51 (8, 1Н), 4.58-4.67 (т, 2Н), 5.00-5.05 (т, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 10.46 (8, 1Н), 12.55 (Ьг, 1Н).
Е8+ Μ8: 473 (М+1).
Пример Ζ-33. (48,12а8)-И-[(2,4-Дифторфенил)метил]-1-(2-фуранилметил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(38)-3-Аминобутил](2-фуранилметил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13/СП30П) δ: 1,27 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.96-2.05 (т, 1Н), 2.14-2.19 (т, 1Н), 3.003.04 (т, 2Н), 3.38-3.39 (т, 1Н), 4.11-4.18 (т, 2Н), 6.34 (т, 1Н), 6.59 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 8.18 (Ьг, <1 Н), 9.41 (Ьг, < 1 Н).
б) (48,12а8)-И-[(2,4-Дифторфенил)метил]-1-(2-фуранилметил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (36 мг, 0,076 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](2-фуранилметил)амин в форме свободного основания (70 мг, 0,42 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-(2-фуранилметил)-4-метил-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (32 мг, 70%) в виде пленки. Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-(2-фуранилметил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (20 мг, 76%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, δ: 1.24 (6, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.45-1.49 (т, 1Н), 2.04-2.13 (т, 1Н), 2.77-2.82 (т,
1Н), 2.94-8.01 (т, 1Н), 3.65 (6, 1=15,6 Гц, 1Н), 3.89 (6, 1=16,0 Гц, 1Н), 4.27-4.31 (т, 1Н), 4.39-4.41 (т, 1Н), 4.49-4.53 (т, 1Н), 4.58-4.66 (т, 1Н), 4.98-5.03 (т, 1Н), 6.24 (т, 1Н), 6.36 (т, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 7.317.39 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 8.26 (8, 1Н), 10.47 (т, 1Н), 12.50 (Ьг, 1Н).
Е8+ Μ8: 499 (Μ+1).
Пример Ζ-34.
(48,12а8)-И-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(1,3-тиазол-2-илметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(38)-3-Аминобутил]-(1,3-тиазол-2-илметил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;/С1);01)) δ: 1.28 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 2.05 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 3.20 (т, 2Н), 3.39 (т, 1Н), 4.51-4.58 (т, 2Н), 7.52 (6, 1Н), 7.82 (6, 1Н).
б) (48,12а8)-И-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(1,3-тиазол-2-илметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (35 мг, 0,074 ммоль) и [(38)-3-аминобутил]-(1,3-тиазол-2-илметил)амин в форме свободного основания подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением
- 75 014162 (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-б,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1-(1,3-тиазол-2илметил)-1,2,3,4,б,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (3б мг, 80%) в виде пленки. Это вещество дебензилировали на второй стадии аналогично тому, как описано в примере Ζ-26, с получением (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-б,8-диоксо-1(1,3-тиазол-2-илметил)-1,2,3,4,б,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (18 мг, б0%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ: 1.30 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.49-1.53 (т, 1Н), 2.12-2.18 (т, 1Н), 2.93-2.96 (т, 1Н), 3.07-3.13 (т, 1Н), 3.99-4.03 (т, 1Н), 4.13-4.17 (т, 1Н), 4.24-4.27 (т, 1Н), 4.57-4.61 (т, 3Н), 5.03-5.06 (т, 1Н), б.75-6.82 (т, 2Н), 7.2б (т, 1Н), 7.31-7.37 (т, 2Н), 7.7б (т, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 10.40 (т, 1Н), 12.48 (т, 1Н).
Е8+ М8: 516 (М+1).
Пример Ζ-35.
Рацемический (4аК,баК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид
а) Рацемический (4аК,баК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид. Рацемический цис-2-гидроксиметил-1-циклогексиламин гидрохлорид (24 мг, 0,18б ммоль) растворяли в растворе дихлорметана, содержащем небольшое количество метанола (для растворения), и добавляли избыток МР-карбоната (Лгдоиаи1 Тес11по1о§1е8). смесь перемешивали в течение 30 мин и МР-карбонат удаляли посредством фильтрации. Раствор свободного амина переносили в сосуд для микроволнового реактора, содержащий соединение 1ба (29 мг, 0,0б17 ммоль). Добавляли одну каплю ледяной уксусной кислоты и раствор нагревали в течение 10 мин при 140°С. Полученный раствор абсорбировали на целите и это вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент элюции 0-12% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (18 мг, 53%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 10.40 (т, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 7.б0 (т, 2Н), 7.34-7.26 (т, 4Н), б.80 (т, 2Н), 5.35-5.23 (т, 2Н), 5.13 (т, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.70 (т, 2Н), 4.22 (йй, 1=13,2, 3,2 Гц, 1Н), 4.07 (йй, 1=13,2, 6,4, 1Н), 3.9б (т, 1Н), 3.7б (йй, 1=11,2, 4,4, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 1.84 (т, 1Н), 1.74-1.40 (т, б Н), 1.17 (т, 1 Н).
Е8+ М8: 550 (М+1).
б) Рацемический (4аК,баК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид. Рацемический (4аК,баК, 14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13 -диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид (13 мг, 0,023б ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли 10 мас.% Рй/С (13 мг). Через этот раствор несколько раз пропускали водород и смесь перемешивали при 1 атм (101 кПа) водорода в течение 18 ч, пока не было установлено завершение реакции посредством ТСХ (5% метанол/дихлорметан). Смесь фильтровали через целит, элюируя смесью метанол/хлороформ, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (7,3 мг, 73%).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12.45 (т, 1Н), 10.38 (8, 1Н), 8.30 (8, 1Н), 7.32 (т, 1Н), б.83-б.7б (т, 2Н), 5.23 (т, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.б3 (т, 2Н), 4.2б (т, 1Н), 4.12-4.01 (т, 2Н), 3.83 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.67-1.40 (т, 5 Н), 1.20 (т, 1 Н).
Е8+ М8: 4б0 (М+1).
Пример Ζ-36.
Рацемический (4аК,баК, 14а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид
а) Рацемический (4аК,баК,14а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического цис-2-гидроксиметил-1циклогексиламина гидрохлорида (50 мг, 0,303 ммоль) и соединения 1б (45 мг, 0,0995 ммоль) получали рацемический (4аК,баК, 14а 8 )-Ν-[(4-фторфенил)метил]-11,13 -диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид (48 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
- 7б 014162
Ή ЯМР (СБС13) δ: 10.42 (т, 1Н), 8.37 (8, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.38-7.24 (т, 5 Н), 6.98 (т, 2Н), 5.26-5.18 (т, 2Н), 5.07 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 4.б2-4.51(т, 2Н), 4.20 (ББ, 1=13,6, 4 Гц, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.71 (ББ, 1=11,3, 4,8 Гц, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н), 1.73-1.63 (т, 2Н), 1.62-1.56 (т, 2Н), 1.48 (, 1Н), 1.38 (т, 1Н), 1.14 (т, 1Н).
Е8+М8: 532 (М+1).
б) Рацемический (4аЯ,6аЯ,14а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид. Аналогично тому, как описано, как описано в примере Ζ-37, из рацемического (4аЯ,баЯ,14а8)-Ы-[(4фторфенил)метил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагидро-2Нпиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида (37 мг, 0,0696 ммоль) и 10 мас.% РБ/С (3 мг) после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (18 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12.47 (8, 1Н), 10.39 (т, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 5.22 (т, 1Н), 4.74 (т, 1Н), 4.58 (т, 2Н), 4.28 (ББ, 1=13,2, 4 Гц, 1Н), 4.12-3.98 (т, 2Н), 3.81 (ББ, 1=11,6, 4,8 Гц, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 1.91-1.19 (т, 8 Н).
Е8+ М8: 442 (М+1).
Пример Ζ-37.
Рацемический (3 8,4аЯ,баЯ, 14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13 -диоксо-3-фенил1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид
а) Рацемический (38,4аЯ,6аЯ,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-3-фенил-12[(фенилметил)окси]-1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического [(1Я,28,58)-2-амино-5-фенилциклогексил]метанола гидрохлорида (32 мг, 0,160 ммоль) и соединения 1ба (30 мг, 0,064 ммоль) получали рацемический (38,4аЯ,6аЯ,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13диоксо-3 -фенил-12-[(фенилметил)окси] -1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Нпиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид (35 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 10.41 (т, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 7.бб (т, 2Н), 7.40-7.26 (т, б Н), 6.81 (т. 3 Н), 5.325.25 (т, 2Н), 5.17 (т, 1Н), 4.89 (т, 1Н), 4.66-4.62 (т, 2Н), 4.2б (ББ, 1=13,6, 4 Гц, 1Н), 4.13-4.04 (т, 2Н), 3.85 (ББ, 1=11,2, 4,4 Гц, 1Н), 2.5б (т, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 2.03-1.64 (т, б Н).
Е8+ М8: 626 (М+1).
б) Рацемический (38,4аЯ,баЯ, 14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-3фенил-1,3,4,4а,5,ба,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10карбоксамид. Рацемический (3 8,4аЯ,баЯ, 14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13 -диоксо-3 -фенил-12[(фенилметил)окси]-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамид (27 мг, 0,0432 ммоль) суспендировали в метаноле, добавляли 10 мас.% РБ/С (3 мг) и несколько раз барботировали через систему водород, до тех пор, пока не устанавливали завершение реакции посредством ТСХ (5% метанол/дихлорметан). Суспензию фильтровали через целит, элюируя смесью метанол/хлороформ, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12.40 (Ьг 8, 1Н), 10.37 (т, 1Н), 8.32 (8, 1Н), 7.37-7.28 (т, 3Н), 7.24-7.15 (т, 4Н), 6.79 (т, 2Н), 5.78 (Ьг 8, 1Н), 4.85 (т, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.29 (т, 1Н), 4.16-4.09 (т, 2Н), 3.92 (ББ, 1=11,6, 4,8 Гц, 1Н), 2.58 (т, 1Н), 2.4б (т, 1Н), 2.07-1.64 (т, 7 Н).
Е8+ М8: 536 (М+1).
Пример Ζ-38.
Рацемический (4а8,ба8,14а8)-10-({[(2,4-дифторфенил)метил]амино}карбонил)-6-(2-метилпропил)11,13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,б,ба,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-12-олят натрия
- 77 014162
а) Рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-(гидроксиметил)циклогексил]карбамат. Рацемический [(1К,28,58)-2-амино-5-фенилциклогексил]метанол гидрохлорид (800 мг, 4,82 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл) и добавляли бис-(1,1-диметилэтил)дикарбонат (1,16 г, 5,30 ммоль) и триэтиламин (4 мл, 28,92 ммоль) и смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды. Растворители удаляли при пониженном давлении, добавляли этилацетат и водный насыщенный бикарбонат натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворители удаляли при пониженном давлении. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле (градиент элюции от смеси 9:1 гексаны:этилацетат до этилацетата) получали 1,1диметилэтиловый эфир рацемической [(18,2К)-2-(гидроксиметил)циклогексил]карбаминовой кислоты (934 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 4.87 (т, 1Н), 4.03-3.95 (т, 2Н), 3.26 (т, 1Н), 3.15 (т, 1Н), 1.73-1.48 (т, 5 Н), 1.38 (з, 9 Н). 1.27-1.15 (т, 3Н), 0.887 (т, 1 Н).
б) Рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-формилциклогексил]карбамат. К раствору диметилсульфоксида (0,2 мл, 2,88 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -78 °С по каплям добавляли оксалилхлорид (0,72 мл, 1,44 ммоль). Смесь перемешивали 10 мин и по каплям добавляли рацемический 1,1диметилэтил-[(18,2К)-2-(гидроксиметил)циклогексил]карбамат (220 мг, 0,961 ммоль) в дихлорметане и перемешивали 10 мин. Медленно добавляли триэтиламин (0,53 мл, 3,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78 °С в течение одного часа и оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Добавляли воду и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. В результате удаления растворителей при пониженном давлении получали рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-формилциклогексил]карбамат (223 мг, количественно) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 9.61 (з, 1Н), 5.19 (т, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 2.61 (т, 1Н), 1.85 (т, 1Н), 1.63-1.49 (т, 4Н), 1.37-1.16 (т, 12 Н).
в) Рацемический 1,1-диметилэтил-((18,28)-2-{[(2-метилпропил)амино]метил}циклогексил)карбамат. Рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-формилциклогексил]карбамат (223 мг, 0,982 ммоль) растворяли в дихлорэтане и добавляли (2-метилпропил)амин (0,15 мл, 1,47 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (290 мг, 1,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли водный бикарбонат натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и растворители удаляли при пониженном давлении. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле (градиент элюции от дихлорметана до смеси 1% гидроксид аммония 19% метанол 80% дихлорметан) получали рацемический 1,1диметилэтил-((18,28)-2-{[(2-метилпропил)амино]метил}циклогексил)карбамат (112 мг, 40%) в виде прозрачного бесцветного масла.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 6.06 (Ыг з, 1Н), 3.76 (Ыг з, 1Н), 2.63 (т, 1Н), 2.43-2.37 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Н), 1.81 (т, 1Н), 1.71-1.59 (т, 3Н), 1.44-1.32 (т, 14 Н), 1.27-1.19 (т, 2Н), 0.866 (т, 6 Н).
г) Рацемический (18,28)-2-{[(2-метилпропил)амино]метил}циклогексанамин гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-3, стадия (д), из рацемического 1,1-диметилэтил-((18,28)-2-{[(2метилпропил)амино]метил}циклогексил)карбамата (112 мг, 0,394 ммоль) получали (18,28)-2-{[(2метилпропил)амино]метил}циклогексанамин гидрохлорид (130 мг, более 100%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (метанол-б4/СПС13) δ: 8.68-8.28 (т, 1Н), 3.62 (Ыг з, 1Н), 3.26 (т, 1Н), 2.83-2.78 (т, 3Н), 2.54 (Ыг з, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 1.82-1.66 (т, 3Н), 1.53-1.39 (т, 5 Н), 0.96 (т, 6Н), 0.766 (т, 1Н).
д) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-(2-метилпропил)-11,13-диоксо-12[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин10-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического (18,28)-2-{[(2метилпропил)амино]метил}циклогексанамина гидрохлорида (130 мг, 0,508 ммоль) и соединения 16а (55 мг, 0,117 ммоль) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-(2метилпропил)-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид (44 мг, 62%) 12:1 б.г.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 10.46 (т, 1Н), 8.33 (з, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.37-7.24 (т, 4Н), 6.79 (т, 2Н), 5.30-5.23 (т, 2Н), 4.75-4.56 (т, 3Н), 4.23-4.09 (т, 3Н), 2.69-2.66 (т, 2Н), 2.21-1.98 (т, 3Н), 1.80 (т, 1Н), 1.71-1.33 (т, 6 Н), 1.26-1.19 (т, 2Н), 0.810 (т, 3Н), 0.720 (т, 3Н).
Е8+ Μ8: 605 (М+1).
е) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-метилпропил)-11,13диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, из рацемического (4;·ι8.6;·ι8.14;·ι8)-Ν-|(2.4дифторфенил)метил]-6-(2-метилпропил)-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида (39 мг, 0,064 ммоль) и 10 мас.% Рб/С (7 мг) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-метилпропил)-11,13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а
- 78 014162 додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид (36 мг, более 100%) в виде желтокоричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 12.60 (Ьг 8, 1Н), 10.43 (Ьг 8, 1Н), 8.25 (8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 4.63 (т, 2Н), 4.49 (Ьг8, 1Н), 4.30-4.13 (т, 2Н), 3.63-3.40 (т, 2Н), 2.88-2.71 (т, 2Н), 2.32-2.21 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.88-1.11 (т, 7 Н), 0.830 (т, 3Н), 0.760 (т, 3 Н).
АР+ М8 (масс-спектрометрия при атмосферном давлении): 515 (М+1).
ж) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-10-({ [(2,4-дифторфенил)метил]амино}карбонил)-6-(2метилпропил)-11,13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а]хиназолин-12-олят натрия. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-1, из рацемического (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-метилпропил)-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида (37 мг, 0,071 ммоль) и 1н. гидроксида натрия (0,07 мл) получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (26 мг, 68%).
Ή ЯМР (ОМ8О-б6) δ: 10.73 (т, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 4.59-4.41 (т, 3Н), 4.28 (т, 2Н), 4.14 (Ьг8, 1Н), 2.63-2.60 (т, 2Н), 1.98-1.61 (т, 5 Н), 1.48-1.36 (т, 4Н), 0.997 (т, 3Н), 0.760 (т, 3Н), 0.660 (т, 2 Н).
АР+ М8: 515 (М+1 свободной кислоты).
Пример Ζ-39:
(6аК,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид и
Пример Ζ-40:
(6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид
а) (6аК,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-2,13-диоксо-1-[(фенилметил)окси]2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид и (6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,13-диоксо-1-[(фенилметил)окси]-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-2, из [(18,28)-2-аминоциклогексил]амина (122 мг, 1,07 ммоль) и соединения 16а (200 мг, 0,426 ммоль) после разделения диастереомеров с использованием хроматографии на силикагеле (0-12% метанол/дихлорметан) получали (6аК,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,13-диоксо-1[(фенилметил)окси]-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а]бензимидазол-3-карбоксамид (58 мг) и (6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,13-диоксо-1[(фенилметил)окси]-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а]бензимидазол-3-карбоксамид (10,6 мг).
(6аК,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,13-диоксо-1-[(фенилметил)окси]2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид (основной).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 10.40 (т, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 7.57 (т, 2Н), 7.40-7.25 (т, 4Н), 6.81 (т, 2Н), 5.32 (б, 1=10 Гц, 1Н), 5.13 (б, 1=10 Гц, 1Н), 4.64-4.58 (т, 3Н), 4.21 (бб, 1=12,4, 3,2 Гц, 1Н), 3.79 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 2.73 (т, 1Н), 2.53 (т, 1Н), 2.01-1.79 (т, 4Н), 1.36-1.24 (т,4Н).
Е8+ М8: 535 (М+1).
(6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,13-диоксо-1-[(фенилметил)окси]2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид (минорный диастереомер):
Ή ЯМР (СОС13) δ: 10.33 (т, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.39-7.28 (т, 3Н), 6.79 (т, 2Н), 5.29 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 5.05 (б, 1=9,6 Гц, 1Н), 4.84 (т, 1Н), 4.60 (т, 2Н), 3.90-3.84 (т, 2Н), 3.07 (т, 1Н), 2.75 (т, 1Н), 2.49 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 1.90-1.51 (т, 4Н), 1.33-1.19 (т, 4Н); М8 совпадают с данными его диастереомера.
б) Для примера Ζ-39. (6аК,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, из минорного диастереомера, полученного на стадии (а), (6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,13-диоксо-1-[(фенилметил)окси]-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамида, (7 мг, 0,0131 ммоль) и 10 мас.% Рб/С (каталитическое количество) после очистки посредством ВЭЖХ получали (6аК,7а8,11а8)№[(2,4-дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Нпиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид (2,8 мг, 48%).
- 79 014162
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12.15 (Ьг 8, 1Н), 10.42 (Ьг 8, 1Η), 8.31 (8, 1Η), 7.36 (т, 1Η), 6.80 (т, 2Η), 5.01 (т, 1Η), 4.63 (т, 2Η), 4.16 (т, 1Η), 3.96 (т, 1Η), 3.06-2.93 (т, 2Η), 2.61 (т, 1Η), 2.18 (т, 1Η), 1.93 (т, 1Η), 1.60-1.13 (т, 4Η), 0.893-0.840 (т, 2 Η).
Е8+ Μ8: 445 (Μ+1).
в) Для примера Ζ-40. (6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13-декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, из основного диастереомера (30 мг, 0,0561 ммоль), полученного на стадии (а), и 10 мас.% Ра/С (каталитическое количество) после очистки посредством ВЭЖХ получали (6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества (15 мг, 60%).
Ή ЯМР (метанол-а^СПСУ δ: 10.41 (т, 1Н), 8.25 (8, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.77 (т, 1Н),
4.57 (т, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 2.67 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 1.87-1.84 (т, 2Н), 1.471.33 (т, 4Н).
Е8+ Μ8: 445 (М+1).
Пример Ζ-41.
(5а8,14а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-а]пиразин-9-карбоксамид он о
а) (5а8,14а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-10,12-диоксо-11-[(фенилметил)окси|1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а-декагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-а]пиразин-9-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-18, из соединения 16а (50 мг, 0,108 ммоль) и [(28)-2пиперидинилметил]амина гидрохлорида (50 мг, 0,269 ммоль, полученного аналогично тому, как описано в примере Ζ-18) получали (5а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-10,12-диоксо-11-[(фенилметил)окси]1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а-декагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-а]пиразин-9-карбоксамид (40 мг, 78%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 10.43 (т, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.59-7.25 (т, 4Н), 6.81 (т, 2Н), 5.38 (а, 1=10 Гц, 1Н), 5.19 (а, 1=10 Гц, 1Н), 4.65-4.62 (т, 2Н), 4.20 (аа, 1=12, 2,8 Гц, 1Н), 4.00 (аа, 1=12,4, 2,8 Гц, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 3.27 (т, 1Н), 2.99 (т, 1Н), 2.43 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 1.94-1.87 (т, 2Н), 1.77-1.58 (т, 2Н), 1.39-1.24 (т, 2 Н).
Е8+ Μ8: 535 (М+1).
б) (5а8,14а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-а]пиразин-9-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, из (5а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-10,12-диоксо-11[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14а-декагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2а]пиразин-9-карбоксамида (18 мг, 0,0337 ммоль) и 10 мас.% Ра/С (каталитическое количество) после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (13 мг, 87%).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 11.71 (Ьг 8, 1Н), 10.36 (Ьг 8, 1Η), 8.31 (8, 1Η), 7.34 (т, 1Η), 6.78 (т, 2Η), 4.64-4.57 (т, 2Η), 4.28 (т, 1Η), 4.12 (т, 1Η), 3.92-3.89 (т, 2Η), 3.22 (т, 1Η), 3.04 (т, 1Η), 2.49 (т, 1Η), 2.28 (т, 1Η), 1.97-1.89 (т, 2Η), 1.78 (т, 1Η), 1.66-1.60 (т, 2Η), 1.43-1.36 (т, 2 Η).
Е8+ Μ8: 445 (Μ+1).
Пример Ζ-42.
(4аК,14аК)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро1Н-пиридо [1,2-с]пиридо [1 ',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-11 -карбоксамид он о
а) Фенилметил-(2К)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-3(η). из (2К)-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-2-пиперидинкарбоновой кислоты (4,93 г, 18,75 ммоль) получали фенилметил-(2К)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат (2,24 г, 48%) в виде масла, которое отвердевало при стоянии до белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7.36-7.26 (т, 5 Н), 5.18-5.10 (т, 2Н), 4.37 (т, 1Н), 4.03 (т, 1Н), 3.84 (, т, 1Н),
3.63 (т, 1Н), 2.96 (Ьг 8, 1Н), 1.71-1.42 (т, 6Н).
б) Фенилметил-(2К)-2-(цианометил)-1-пиперидинкарбоксилат. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-3(6), из фенилметил-(2К)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,09 г, 4,38 ммоль)
- 80 014162 после очистки с использованием хроматографии на силикагеле (10-100% этилацетат-гексаны)получали фенилметил-(2Я)-2-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат (1,05 г, 59% примеси неохарактеризованного побочного продукта) в виде прозрачного бесцветного масла. Это вещество необходимо использовать на следующей стадии насколько возможно скорее, иначе выход будет катастрофически уменьшаться. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-3(β), из фенилметил-(2Я)-2({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата (1,05 г, 2,61 ммоль) и цианида натрия (383 мг, 7,82 ммоль) получали фенилметил-(2Я)-2-(цианометил)-1-пиперидинкарбоксилат (171 мг, 25%) в виде желтого масла.
'|| ЯМР (СБС13) δ: 7.35-7.29 (т, 5 Н), 5.13 (8, 2Н), 4.65 (т, 1Н), 4.10 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.60 (т, 2Н), 1.82-1.67 (т, 4Н), 1.54-1.39 (т, 2 Н).
г) Фенилметил-(2Я)-2-(2-аминоэтил)-1-пиперидинкарбоксилат. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-3(γ), из фенилметил-(2Я)-2-(цианометил)-1-пиперидинкарбоксилата (171 мг, 0,663 ммоль) получали фенилметил-(2Я)-2-(2-аминоэтил)-1-пиперидинкарбоксилат (119 мг, 68%) в виде прозрачного бесцветного остатка.
'Н ЯМР (СВС13) δ: 7.32-7.25 (т, 5 Н), 5.08 (т, 2Н), 4.39 (Ьг 8, 1Н), 4.01 (Ьг 8, 1Н), 2.78 (т, 1Н), 2.602.56 (т, 2Н), 1.95-1.86 (т, 3Н), 1.63-1.35 (т, 6Н).
д) {2-[(2Я)-2-Пиперидинил]этил}амин. Фенилметил-(2Я)-2-(2-аминоэтил)-1-пиперидинкарбоксилат (119 мг, 0,454 ммоль) растворяли в метаноле и добавляли 10 мас.% Рб/С (120 мг). Через раствор барботировали водород в течение 15 мин и реакционную смесь перемешивали при давлении водорода 1 атм (101 кПа) в течение 18 ч до определения завершения процесса посредством ТСХ (1% гидроксид аммония, 19% метанол, 80% дихлорметан). Суспензию фильтровали через целит, элюируя метанолом, и фильтрат осторожно концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачной бесцветной жидкости (58 мг, количественно).
'|| ЯМР (СВС13) δ: 2.99 (т, 1Н), 2.71-2.66 (т, 2Н), 2.57-2.48 (т, 2Н), 1.72 (т, 1Н), 1.61-1.52 (т, 2Н), 1.48-1.42 (т, 2Н), 1.35-1.25 (т, 2Н), 1.05 (т, 1 Н).
е) (4аК,14аК)-N-[(2,4-Дифτорфенил)меτил]-8,10-диоксо-9-[(фенилмеτил)окси]2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро-1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-11карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из соединения 16а (50 мг, 0,106 ммоль) и {2-[(2Я)-2-пиперидинил]этил}амина (58 мг, 0,454 ммоль) получали (4аК,4аК)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-8,10-диоксо-9-[(фенилметил)окси]-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро-1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-11-карбоксамид (47 мг, 81%).
' Н ЯМР (СПС13) δ: 10.50 (Ьг 8, 1Н), 8.33 (8, 1Н), 7.60 (8, 2Н), 7.38-7.24 (т, 4Н), 6.80 (т, 2Н), 5.29-5.22 (т, 2Н), 4.66-4.56 (т, 3Н), 4.30 (т, 1Н), 4.19 (т, 1Н), 3.78 (Ьг 8, 1Н), 2.86-2.80 (т, 2Н), 2.18 (Ьг 8, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 1.68-1.36 (т, 6 Н), 1.23 (Ьг8, 2 Н).
Е8+ Μ8: 549 (Μ+1).
ж) (4аЯ,14аЯ)-Н-[(2,4-Дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14адекагидро-1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-11-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, из (4аК,14аК)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-8,10-диоксо-9[(фенилметил)окси]-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро-1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а]пиримидин-11-карбоксамида (47 мг, 0,0857 ммоль) и каталитического количества 10 мас.% Рб/С после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (19 мг, 54%).
Ίΐ ЯМР (СПС13) δ: 10.49 (т, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.67-4.56 (т, 3Н), 4.41 (т, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.93 (8, 1Н), 2.94-2.87 (т, 2Н), 2.28 (Ьг8, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 1.68-1.54 (т, 4Н), 1.44 (т, 1Н), 1.29-1.23 (т, 3Н), 0.850 (т, 1 Н).
Е8+ Μ8: 459 (Μ+1).
Пример Ζ-43.
(4Я,12аК)-N-[(2,4-Дифτорфенил)меτил]-7-гидрокси-4-меτил-1-(3-меτилбуτил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(3Я)-3-Аминобутил](3-метилбутил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-32.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ: 0.87 (б, 1=5,2 Гц, 6Н), 1.32 (т, ЗН), 1.61 (т, 3Н), 2.10-2.20 (т, 2Н), 2.90-3.04 (т, 4Н), 3.45 (т, 1Н), 8.23 (Ьг, < 1 Н), 8.96 (Ьг, < 1 Н).
б) (4Я,12аК)-N-[(2,4-Дифτорфенил)меτил]-7-гидрокси-4-меτил-1-(3-меτилбуτил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заго
- 81 014162 ловке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (40 мг, 0,085 ммоль) и свободный [(3К)-3-аминобутил](3-метилбутил)амин (46 мг, 0,35 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (4К,12аК)Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (44 мг, 90%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (4К,12аК)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (11 мг, 30%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ίί ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0.84 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 0.86 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.24-1.36 (т, 5Н), 1.47-1.53 (т, 2Н), 2.02-2.11 (т, 1Н), 2.36-2.43 (т, 1Н), 2.54-2.61 (т, 1Н), 2.77-2.92 (т, 2Н), 4.16-4.26 (т, 2Н), 4.44 (т, 1Н), 4.62-4.64 (т, 2Н), 4.95-5.02 (т, 1Н), 6.75-6.81 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 10.43 (т, 1Н), 12.54 (8, 1Н).
Е8+ Μ8: 489 (Μ+1).
Пример Ζ-44. (48,12а8)-Ж[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(38)-3-Аминобутил](1-метилэтил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ίί ЯМР (400 МГц, С1)С1;/С1);С)1)) δ: 1.20-1.25 (т, 9Н), 1.93-2.02 (т, 2Н), 2.92 (т, 2Н), 3.20-3.29 (т, 2Н), 8.04 (Ьг, < 1 Н), 8.64 (Ьг, < 1 Н).
б) (48,12а8)-Ж[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии способом, аналогичным описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (60 мг, 0,13 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](1-метилэтил)амин в виде свободного основания (55 мг, 0,42 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси|1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (40 мг, 57%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (17 мг, 50%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.02 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.07 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.33 (ά, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.55-
1.58 (т, 1Н), 1.94-2.03 (т, 1Н), 2.70-2.77 (т, 1Н), 2.81-2.86 (т, 1Н), 3.11-3.18 (т, 1Н), 4.17 (άά, 1=3,0, 13,8 Гц, 1Н), 4.32 (άά, 1=3,2, 14,0 Гц, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 4.59-4.69 (т, 2Н), 4.97-5.00 (т, 1Н), 6.77-6.83 (т, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 10.50 (т, 1Н), 12.55 (8, 1Н).
Е8+ Μ8: 461 (Μ+1).
Пример Ζ-45.
(48,12а8)-Ж[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(38)-3-Аминобутил](3-метилбутил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-32.
'Н ЯМР (400 МГц, СПОз/СВ^П) δ: 0.86 (ά, 1=5,6 Гц, 6Н), 1.27 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 1.58 (т, 3Н), 2.032.14 (т, 2Н), 2.87-2.99 (т, 4Н), 3.38 (т, 1Н), 8.15 (Ьг, < 1 Н), 8.87 (Ьг, < 1 Н).
б) (48,12а8)-Ж[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (0,100 г, 0,21 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](3-метилбутил)амин в виде свободного основния (0,104 г, 0,66 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Ж[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (88
- 82 014162 мг, 72%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (55 мг, 74%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0.84 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.85 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.24-1.37 (т, 5Н), 1.45-1.53 (т, 2Н), 2.02-2.11 (т, 1Н), 2.37-2.44 (т, 1Н), 2.56-2.63 (т, 1Н), 2.80-2.92 (т, 2Н), 4.22-4.29 (т, 2Н), 4.45 (δ, 1Н), 4.62-4.63 (т, 2Н), 4.97-5.00 (т, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 1Н), 8.37 (δ, 1Н), 10.48 (т, 1Н), 12.53 (Ьг, 1Н).
Е8+ М8: 489 (М+1).
Пример Ζ-46.
(48,12а8)-И-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(3-пиридинилметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) 1,1 -Диметилэтил-{(18)-1-метил-3-[(3 -пиридинилметил)амино]пропил}карбамат. Защищенный диамин получали, используя модифицированную процедуру, как описано в примере Ζ-32. Раствор 1,1диметилэтил-[(18)-3-амино-1-метилпропил]карбамата (0,296 г, 1,6 ммоль) и 3-пиридинкарбоксальдегида (120 мкл, 1,3 ммоль) в смеси 1:1 безводного дихлорэтана и тетрагидрофурана (10 мл) обрабатывали уксусной кислотой (374 мкл, 6,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,444 г, 2,1 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 ч. Полученный продукт подвергали процедуре обработки и очистки, как описано в примере Ζ-32, с получением 1,1-диметилэтил-{(18)-1метил-3-[(3-пиридинилметил)амино]пропил}карбамата (0,245 г, 66%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.12 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.42 (δ, 9Н), 1.46-1.54 (т, 1Н), 1.68 (т, 1Н), 2.612.75 (т, 2Н), 3.73-3.80 (т, 3Н), 4.86 (т, 1Н), 7.22-7.24 (т, 1Н), 7.68 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8.48 (т, 1Н), 8.53 (т, 1Н).
б) [(38)-3-Аминобутил](3-пиридинилметил)амина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
в) (48,12а8)-И-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(3-пиридинилметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (60 мг, 0,13 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](3-пиридинилметил)амин в виде свободного основания (83 мг, 0,47 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Н-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1-(3пиридинилметил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (72 мг, 95%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(3пиридинилметил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (34 мг, 56%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.37 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.43-1.47 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.60-2.92 (т, 2Н), 3.53 (б, 1=14,0 Гц, 1Н). 3.82 (б, 1=14,4 Гц, 1Н), 4.23-4.31 (т, 2Н), 4.55-4.64 (т, 3Н), 5.06-5.11 (т, 1Н), 6.756.82 (т, 2Н), 7.20-7.23 (т, 1Н), 7.31-7.36 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.92 (δ, 1Н), 8.48 (δ, 1Н), 10.39 (т, 1Н), 12.5 (Ьг, 1Н).
Е8+ М8: 510 (М+1).
Пример Ζ-47.
(48,12а8)-1-Циклопропил-И-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) 1,1-Диметилэтил-[(18)-1-метил-3-оксопропил]карбамат. К перемешиваемому раствору 1,1диметилэтил-[(18)-2-циано-1-метилэтил]карбамата (0,656 г, 3,56 ммоль) в безводном эфире, охлажденном до -40°С, по каплям добавляли 1,0 М раствор гидрида диизобутилалюминия в гексанах (14,2 мл, 14,2 ммоль) в течение 20 мин. Перемешивание при этой температуре продолжали еще в течение 20 мин. Желтый раствор гасили солью Рошеля и полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали через целит и промывали ЕЮАс. Органические фазы промывали рассолом, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии (10-100% ЕЮАс/гексаны) с
- 83 014162 получением 1,1-диметилэтил-[(18)-1-метил-3-оксопропил]карбамата (0,193 г, 30%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 1.22 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.41 (8, 9Н), 2.53-2.65 (т, 2Н), 4.08-4.13 (т, 1Н),
4.63 (т, 1Н), 9.74-9.75 (т, 1Н).
б) 1,1-Диметилэтил-[(18)-3-(циклопропиламино)-1-метилпропил]карбамат. Защищенный диамин получали, используя модифицированную процедуру, как описано в примере Ζ-32. Раствор 1,1диметилэтил-[(18)-1-метил-3-оксопропил]карбамата (0,178 г, 0,95 ммоль) и циклопропиламина (197 мкл, 2,85 ммоль) в безводном дихлорэтане (10 мл) обрабатывали уксусной кислотой (272 мкл, 4,8 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,444 г, 2,1 ммоль) и раствор перемешивали в течение 20 ч. Полученный продукт подвергали процедуре обработки и очистки, как описано в примере Ζ-32, с получением 1,1-диметилэтил-[(18)-3-(циклопропиламино)-1метилпропил] карбамата (0,136 г, 63%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 0.32-0.42 (т, 4Н), 1.12 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.39-1.51 (т, 10Н), 1.58-1.92 (т, 2Н), 2.05-2.10 (т, 1Н), 2.67-2.80 (т, 2Н), 3.71 (т, 1Н), 4.78 (т, 1Н).
в) [(38)-3-Аминобутил]циклопропиламина дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13/СП3ОП) δ: 0.70-0.75 (т, 2Н), 0.90-0.94 (т, 2Н), 1.18 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.841.94 (т, 1Н), 1.97-2.05 (т, 1Н), 2.49-2.54 (т, 1Н), 2.99-3.04 (т, 2Н), 3.23-3.28 (т, 1Н).
г) (48,12а8)-1-Циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (80 мг, 0,17 ммоль) и [(38)-3-аминобутил]циклопропиламин в виде свободного основания (75 мг, 0,59 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-1-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (74 мг, 80%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-1-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (32 мг, 52%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 0.37-0.54 (т, 3Н), 0.64-0.70 (т, 1Н), 1.35 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.45-1.49 (т, 1Н), 1.76-1.80 (т, 1Н), 2.03-2.12 (т, 1Н), 2.86-2.93 (т, 1Н), 2.99-3.04 (т, 1Н), 4.30 (бб, 1=4,0, 13,6 Гц, 1Н), 4.49-4.67 (т, 4Н), 5.00-5.07 (т, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 7.32-7.36 (т, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 10.49 (т, 1Н), 12.53 (8, 1Н).
Е8+ Μ8: 459 (М+1).
Пример Ζ-48.
(48,12а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
О
а) [(38)-3-Аминобутил][2-(метилокси)этил]амина дигидрохлорид. Защищенный диамин, 1,1диметилэтил-((18)-1-метил-3-{[2-(метилокси)этил]амино}пропил)карбамат, получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-47. Затем получали [(38)-3-аминобутил][2-(метилокси)этил]амина дигидрохлорид аналогично тому, как описано в примере Ζ-29.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)СЕ/С1ЕО1)) δ: 1.21 (б, 1=5,6 Гц, 3Н), 1.93 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 2.98-3.05 (т, 4Н), 3.22 (т, 2Н), 3.26-3.31 (т, 4Н), 8.06 (Ьг, < 1 Н), 8.81 (Ьг, < 1 Н).
б) (48,12а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (60 мг, 0,13 ммоль) и [(38)-3-аминобутил][2-(метилокси)этил]амин в виде свободного основания (53 мг, 0,37 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (47 мг, 63%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2(метилокси)этил]-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (38 мг, 97%) в виде грязно-белого твердого вещества.
- 84 014162
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.34 (к, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.49 (т, 1Н), 2.03-2.12 (т, 1Н), 2.67-2.70 (т, 1Н), 2.81-2.92 (т, 2Н), 3.06-3.15 (т, 1Н), 3.30-3.37 (т, 4Н), 3.58-3.63 (т, 1Н), 4.20 (кк, 1=3,4, 14,2 Гц, 1Н), 4.50-
4.59 (т, 1Н), 4.62-4.65 (т, 3Н), 5.00-5.03 (т, 1Н), 6.75-6.81 (т, 2Н), 7.31-7.37 (т, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 10.46 (8, 1Н), 12.54 (8, 1Н).
Е8+ М8: 477 (М+1).
Пример Ζ-49.
Рацемический (3а8,5а8,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-5-(2-метилпропил)-10,12диоксо-2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагидро-1Н-циклопента[е]пиридо[1',2':4,51пиразино[1,2-а]пиримидин9-карбоксамид
а) Рацемический (18,28)-2-{[(2-метилпропил)амино]метил}циклопентанамина гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-18(а-в), из рацемического (1Я,28)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклопентанкарбоновой кислоты (255 мг, 1,11 ммоль) получали рацемический 1,1диметилэтил-[(18,28)-2-(аминометил)циклопентил]карбамат (153 мг, 64% за три стадии) в виде белозеленого остатка. В результате восстановительного аминирования с изобутиральдегидом с последующим снятием защиты, как описано в Ζ-38, стадии (в) и (г), соответственно, получали рацемический (18,28)-2{[(2-метилпропил)амино]метил}циклопентанамин гидрохлорид (105 мг, 39% за 5 стадий из аминокислоты).
Ή ЯМР (метанол-к4/СОС13) δ: 8.90 (Ьг 8, <1 Н), 8.64 (Ьг 8, <1Н), 8.28 (т, 1Н), 3.97 (Ьг 8, 1Н), 3.37 (т, 1Н), 2.83-2.69 (т, 3Н), 2.18-1.69 (т, 7 Н), 0.996 (т, 6 Н).
б) Рацемический (3а8,5а8,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-5-(2-метилпропил)-10,12диоксо-2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагидро-1Н-циклопента[е]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин9-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического (18,28)-2-{[(2метилпропил)амино]метил}циклопентанамина гидрохлорида (105 мг, 0,434 ммоль) и соединения 16а (56 мг, 0,119 ммоль) получали рацемический (3а8,5а8,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-(2метилпропил)-10,12-диоксо-11-[(фенилметил)окси]-2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагидро-1Нциклопента[е]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид (52 мг, 74%). С этого вещества снимали защиту на второй стадии аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Таким образом, из рацемического (3а8,5а8,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-5-(2-метилпропил)-10,12-диоксо-11[(фенилметил)окси]-2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагидро-1Н-циклопента[е]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а]пиримидин-9-карбоксамида (48 мг, 0,081 ммоль) и 10% Рк/С (каталитическое количество), после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (30 мг, 75%).
Ή ЯМР (СПС13) 12.59 (8, 1Н), 10.42 (8, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.83 (8, 1Н), 4.634.58 (т, 3Н), 4.29 (т, 1Н), 4.14 (т, 1Н), 2.91 (т, 1Н), 2.46-2.32 (т, 3Н), 2.15-2.09 (т, 2Н), 1.85-1.61 (т, 5 Н), 1.39 (т, 1Н), 0.88 (т, 6 Н).
Е8+ М8: 501 (М+1).
Пример Ζ-50.
(3К,11а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-к] пиразин-8-карбоксамид он о
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (40 мг, 0,09 ммоль) и (2Я)-2-амино-1-бутанол (0,02 мл, 0,21 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-3-этил-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2-к]пиразин-8-карбоксамида (40 мг, 93%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-к]пиразин-8-карбоксамида (30 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 11.49 (Ьг, 1Н), 10.28 (т, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.30 (т, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.45-4.32 (т, 3Н), 3.93-3.86 (т, 2Н), 2.11 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 0.98 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
Е8+ М8: 420 (М+1).
Пример Ζ-51.
- 85 014162
Рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(4-морфолинил)этил]-
11,13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид
а) Рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-формилциклогексил]карбамат. Процедура, альтернативная приведенной в примере Ζ-38(6), является следующей: к раствору периодинана Десса-Мартина (564 мг, 1,33 ммоль) в дихлорметане по каплям добавляли рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2(гидроксиметил)циклогексил]карбамат (305 мг, 1,33 ммоль, смотри пример Ζ-38(;·ι)) в виде раствора в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре до подтверждения завершения реакции посредством ТСХ (смесь 1:1 гексаны: этилацетат, окрашивание КМп04). Реакцию гасили водными растворами бикарбоната натрия и тиосульфата натрия, экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. В результате хроматографии на силикагеле (градиент элюции 0-50% этилацетат/гексаны) получали рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)2-формилциклогексил]карбамат (280, 93%). Смотри пример Ζ-38(6) в отношении ЯМР данных.
б) Рацемический {[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}[2-(4-морфолинил)этил]амин гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-38(β, г), из рацемического 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2формилциклогексил]карбамата (78 мг, 0,344 ммоль, полученный с использованием процедуры из примера Ζ-38(6)) и [2-(4-морфолинил)этил]амина (67 мг, 0,515 ммоль) получали рацемический {[(18,28)-2аминоциклогексил]метил}[2-(4-морфолинил)этил]амин гидрохлорид (95 мг, 78% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (метанол-б4/СБС13) δ: 8.18 (Ьг 8, 1Н), 3.84-3.493 (т. 11Н), 3.19-3.119 (т, 5 Н), 2.42 (т, 1Н), 2.11 (Ьг 8, 2Н), 1.87-1.17 (т, 10Η).
в) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(4-морфолинил)этил]-11,13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин10-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического {[(18,28)-2аминоциклогексил]метил}[2-(4-морфолинил)этил]амина гидрохлорида (95 мг, 0,272 ммоль) и соединения 16а (45 мг, 0,0957 ммоль) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-[2(4-морфолинил)этил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид (27 мг, 43%). С этого вещества снимали защиту на второй стадии аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (4а8,6а8,14а8)№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-[2-(4-морфолинил)этил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида (27 мг, 0,0408 ммоль) и 10% Рб/С (1 мг) после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 12.30 (Ьг 8, <1 Н), 10.41 (Ьг 8, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 6.78 (т, 2Н), 4.76 (т, 1Н), 4.62-4.54 (т, 3Н), 4.29 (т, 2Н), 3.65 (т, 4Н), 3.01 (т, 1Н), 2.76 (т, 2Н), 2.58-2.42 (т, 7 Н), 2.21 (т, 1Н), 1.89-1.23 (т, 8 Н).
Е8+ М8: 572 (М+1).
Пример Ζ-52.
Рацемический (3аК,5аК,13а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13а-декагидроциклопента[б]пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазин-9карбоксамид он о
а) Рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-(гидроксиметил)циклопентил]карбамат. Рацемическую (1К,28)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)циклопентанкарбоновую кислоту (22 мг, 0,096 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и помещали на баню лед-вода. Добавляли триэтиламин, затем медленно добавляли метилхлорформиат. Реакционную смесь перемешивали 10 мин на бане ледвода добавляли боргидрид натрия. Затем медленно добавляли метанол и перемешивание продолжали в течение 2 ч на бане лед-вода. Добавляли 1 М гидросульфат калия, реакционную смесь частично концентрировали и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали бикарбонатом натрия, рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителей при пони
- 86 014162 женном давлении получали рацемический 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-(гидроксиметил)циклопентил]карбамат (25 мг, более 100%).
Ή ЯМР (СПС13) 4.50 (Ьг 8, 1Н), 4.06 (т, 1Н), 3.54 (т. 1 Н), 3.37 (т, 1Н), 2.09 (т, 1Н), 1.96 (т, 1Н),
1.64 (т, 3Н), 1.52 (т, 1Н), 1.43 (8, 9 Н), 1.11 (т, 2 Н).
б) Рацемический [(1К,28)-2-аминоциклопентил]метанол гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере, из рацемического 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-(гидроксиметил)циклопентил]карбамата и 4н. НС1 получали рацемический [(1К,28)-2-аминоциклопентил]метанол гидрохлорид (20 мг, количественно).
Ή ЯМР (метанол-й4-СИС13) 7.76 (Ьг 8, <1 Н), 3.73 (т, 1Н), 3.61-3.28 (т, 3Н), 2.27 (Ьг 8, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 1.74-1.70 (т, 2Н), 1.56-1.42 (т, 2Н), 1.16 (Ьг8, 1Н), 1.05 (Ьг 8, 1 Н).
в) Рацемический (3К,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13а-декагидроциклопента[й]пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазин-9карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического [(1Я,28)-2аминоциклопентил]метанола гидрохлорида (20 мг, 0,132 ммоль) и соединения 16а (24 мг, 0,051 ммоль) получали рацемический (3аК,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-10,12-диоксо-11-[(фенилметил)окси]1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13а-декагидроциклопента[й]пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазин-9карбоксамид (7 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. С этого вещества снимали защиту на второй стадии аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (3аК, 13а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-10,12-диоксо-11-[(фенилметил)окси]-1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13адекагидроциклопента[й]пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазин-9-карбоксамида (7 мг, 0,012 ммоль) и 10% Рй/С (1 мг), получали рацемический (3аК,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12диоксо-1,2,3,33,4,58,6,10,12,13а-декагидроциклопента[й]пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазин-9карбоксамид (4 мг, 72%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СИС13) 12.20 (Ьг 8, 1Н), 10.37 (Ьг 8, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 5.16 (т, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.64 (т, 2Н), 4.28 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.97 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 2.49-2.20 (т, 2Н), 1.891.58 (т, 4Н), 0.936-0.840 (т, 1 Н).
Е8+ М8: 446 (М+1).
Пример Ζ-53.
Рацемический (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-метил-11,13 -диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид
а) Рацемический {[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}метиламин гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-38(β-γ), из рацемического 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2-формилциклогексил]карбамата (0,410 ммоль) и метиламина (0,5 мл 2 М раствора в тетрагидрофуране) в две стадии получали рацемический {[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}метиламин гидрохлорид в виде белого твердого вещества (46 мг, 53% за 2 стадии).
Ή ЯМР (метанол-й4/СИС13) 9.05 (Ьг 8,<1 Н), 8.72 (Ьг 8, < 1 Н), 8.24 (Ьг 8, 1Н), 3.34 (т, 1Н), 3.29 (т, 1Н), 2.85 (Ьг 8, 1Н), 2.66 (Ьг 8, 4Н), 2.38 (Ьг 8, 1Н), 2.07-1.83 (т, 2Н), 1.67-1.14 (т, 6Н).
б) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-метил-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического {[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил} метиламина гидрохлорида (46 мг, 0,215 ммоль) и соединения 16а (35 мг, 0,0744 ммоль) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-метил-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-
I, 2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид (17 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-6-метил-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида (17 мг, 0,0302 ммоль) и 10% Рй/С (1 мг) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9 мг, 64%).
Ή ЯМР (СОС13) 10.44 (т, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.78 (т, 1Н), 4.62 (Ьг 8, 2Н), 4.29 (Ьг 8, 2Н), 3.41 (8, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 2.66 (т, 1Н), 2.35-2.25 (т, 4Н), 1.90-1.74 (т, 2Н), 1.67-1.24 (т, 6 Н).
Е8+ М8: 473 (М+1).
Пример Ζ-54.
Рацемический (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(метилокси)этил]-
II, 13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид
- 87 014162
Οχ
а) Рацемический {[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}[2-(метилокси)этил]амин гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-38(β-γ), из рацемического 1,1-диметилэтил-[(18,2Я)-2формилциклогексил]карбамата (93 мг, 0,410 ммоль) и [2-(метилокси)этил]амина (0,05 мл, 0,615 ммоль) получали в две стадии рацемический {[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}[2-(метилокси)этил]амин гидрохлорид (63 мг, 60% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (метанол-64/СПС13) 9.02 (Ьг 8, <1 Н), 8.78 (Ьг8, <1,Н), 8.29 (Ьг8, 1Н), 3.69 (Ьг 8, 2Н), 3.46 (8, 3Н), 3.36-3.18 (т, 4Н), 2.97 (Ьг8, 1Н), 2.46 (Ьг8, 1Н), 1.86-1.40 (т, 8 Н).
б) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(метилокси)этил]-
11.13- диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического {[(18,28)-2аминоциклогексил]метил}[2-(метилокси)этил]амина гидрохлорида (63 мг, 0,244 ммоль) и соединения 16а (40 мг, 0,0851 ммоль) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-[2(метилокси)этил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид (44 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-[2-(метилокси)этил]-11,13-диоксо-12[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин10-карбоксамида (44 мг, 0,0726 ммоль) и 10% Р6/С (1 мг) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (37 мг, количественно).
Ίί ЯМР (СИС13) 12.60 (Ьг 8, 1Н), 10.47 (т, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.81 (т, 1Н),
4.64 (т 3 Н), 4.51 (т, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 3.63 (т, 1Н), 3.31 (8, 3Н), 3.19 (т, 1Н), 2.86 (т, 1Н), 2.67 (2т, 2Н), 2.21 (т, 1Н), 1.91-1.78 (т, 2Н), 1.671.52 (т, 4Н), 1.46-1.24 (т, 3Н).
Е8+ Μ8: 517(Μ+1).
Пример Ζ-55.
Рацемический (4а8,6а8,14а8)-6-[2-(ацетиламино)этил]-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-
11.13- диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,51пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид
а) Рацемический №[2-({[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}амино)этил]ацетамид гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-38(β-γ), из рацемического 1,1-диметилэтил-[(18,2Я)-2формилциклогексил] карбамата (93 мг, 0,41 ммоль) и №(2-аминоэтил)ацетамида (63 мг, 0,615 ммоль), в две стадии получали рацемический-№[2-({[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}амино)этил]ацетамид гидрохлорид в виде белого твердого вещества (82 мг, 71% за 2 стадии).
Ίί ЯМР (метанол-64/СПС13) 8.86 (Ьг 8, 1Н), 8.29 (Ьг 8, 1Н), 3.62-3.51 (т, 3Н), 3.40-3.28 (т, 4Н), 3.222.93 (т, 3Н), 2.47 (т, 1Н), 2.08-2.06 (т, 4Н), 1.83-1.75 (т, 2Н), 1.56-1.44 (т, 3Н), 1.23 (т, 1 Н).
б) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-6-[2-(ацетиламино)этил]-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-
11,13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из рацемического Ν-[2-({[(18,28)-2аминоциклогексил]метил}амино)этил]ацетамида гидрохлорида (82 мг, 0,349 ммоль) и соединения 16а (50 мг, 0,106 ммоль) получали указанное в заголовке соединение (24 мг, 36%). С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (4а8,6а8,14а8)-6-[2-(ацетиламино)этил]-№[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-12[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин10-карбоксамида (24 мг, 0,0379 ммоль) и 10% Р6/С (1 мг) после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13) 12.59 (8, 1Н), 10.44 (8, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.86 (8, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 4.61-4.50 (т, 3Н), 4.30 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.18 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.76 (т, 2Н), 2.48 (т, 1Н), 2.19 (т, 1Н), 1.89-1.23 (т, 12 Н).
Е8+ Μ8: 544 (Μ+1).
- 88 014162
Пример Ζ-56.
(38,11аВ)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (40 мг, 0,09 ммоль) и (28)-2-амино-1-бутанол (0,1 мл) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-3-этил-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (39 мг, 90%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (37 мг, 99%) в виде окрашенного в белый цвет твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 11.47 (Ьг, 1Н), 10.26 (т, 1Н), 8.35 (8, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 6.77 (т, 2), 5.29 (т, 1Н),
4.60 (т, 2Н), 4.47-4.32 (т, 3Н), 3.93-3.85 (т, 2Н), 2.08 (т, 1Н), 1.68 (т, 1Н), 0.95 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
Е8+ Μ8: 420 (М+1).
Пример Ζ-57. (38,11аВ)-3-Бутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-6] пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (40 мг, 0,09 ммоль) и (28)-2-амино-1-гексанол (100 мг) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аВ)-3-бутил-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (43 мг, 94%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (38,11аВ)-3-бутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (33 мг, 92%) в виде окрашенного в белый цвет твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 11.48 (Ьг, 1Н), 10.27 (Ьг, 1Н), 8.36 (Ьг, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 6.77 (т, 2), 5.28 (т, 1Н), 4.59-4.36 (т, 5 Н), 3.83 (т, 2Н), 2.08 (т, 1Н), 1.58 (т, 1Н), 1.39-1.23 (т, 4Н), 0.90 (ΐ, 1=6,8 Гц, 3 Н).
Е8+ Μ8: 448 (Μ+1).
Пример Ζ-58.
(38,11аВ)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(4-гидроксифенил)метил]-5,7-диоксо2,3,5,7.11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (40 мг, 0,09 ммоль) и 4-[(28)-2-амино-3-гидроксипропил]фенол (43 мг, 0,21 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-[(4-гидроксифенил)метил]-5,7-диоксо-6-[(фенилметил)окси]2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида (10 мг, 20%). Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением (38,11аВ)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(4гидроксифенил)метил]-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8карбоксамида (7 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (С1);01)) δ: 10.43 (т, 1Н), 8.34 (8, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.00 (6, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.82 (т, 2Н), 6.71 (6, 1=8,4 Гц, 2Н), 5.05 (т, 1Н), 4.67-4.57 (т, 4Н), 4.21 (66, 1=8,8, 7,2 Гц, 1Н), 3.94 (66, 1=8,8, 6,4 Гц, 1Н), 3.21 (66, 1=13,2, 3,2 Гц, 1Н), 2.90 (66, 1=13,6, 8,8 Гц, 1 Н).
Е8+ Μ8: 498 (Μ+1).
Пример Ζ-59.
(48,12а8)-1-Циклобутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо- 89 014162
1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(38)-3-Аминобутил]циклобутиламин дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-47.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ: 1.23 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.69-2.26 (т, 8Н), 2.83 (т, 2Н), 3.31-3.33 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 8.08 (Ьг, <1Н), 9.07 (Ьг, <1Н).
б) (48,12а8)-1-Циклобутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (80 мг, 0,17 ммоль) и [(38)-3-аминобутил]циклобутиламин (96 мг, 0,68 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-1-циклобутил-Ы[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (68 мг, 70%) в виде пленки. Это вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-1циклобутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (57 мг, 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, (!)(+) δ: 1.31 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.46-1.70 (т, 4Н), 1.91-2.12 (т, 4Н), 2.52 (т, 1Н), 2.90-2.93 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 4.16-4.29 (т, 3Н), 4.57-4.66 (т, 2Н), 4.99-5.05 (т, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 8.20 (8, 1Н), 10.44 (8, 1Н), 12.51 (8, 1Н).
Е8+ Μ8: 473 (М+1).
Пример Ζ-60.
(48,12а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(38)-3-Аминобутил]тетрагидро-2Н-тиопиран-4-иламин дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-47.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ: 1.21 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.65-1.75 (т, 2Н), 1.90-2.10 (т, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 2.56-2.61 (т, 4Н), 2.92-2.98 (т, 3Н), 3.27-3.31 (т, 1Н), 8.05 (Ьг, <1Н), 8.90 (Ьг, <1Н).
б) (48,12а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (80 мг, 0,17 ммоль) и [(38)-3-аминобутил]тетрагидро-2Н-тиопиран-4иламин в виде свободного основания (108 мг, 0,58 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-4-метил-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (56 мг, 54%) в виде пленки. Это вещество на второй стадии дебензилировали аналогично описанному в примере Ζ-26 с получением (48,12а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (56 мг, более 100%) в виде грязнобелого твердого вещества.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, (!)(+) δ: 1.30 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.54-1.58 (т, 1Н), 1.72-1.82 (т, 3Н), 1.97-2.11 (т, 2Н), 2.60-2.76 (5Н), 2.86 (т, 2Н), 4.17-4.30 (т, 2Н), 4.62-4.66 (т, 3Н), 4.92-4.96 (т, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 7.32-7.38 (т, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 10.46 (8, 1Н), 12.48 (8, 1Н).
Е8+ Μ8: 519 (М+1).
Пример Ζ-61.
(48,12а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
- 90 014162
а) [(38)-3-Амино-5-метилгексил](2-метилпропил)амин дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-32.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ: 0.87 (6, 1=6,4 Гц, 6Н), 0.97 (6, 1=6,8 Гц, 6Н), 1.34-1.41 (т, 1Н), 1.45-1.52 (т, 1Н), 1.58-1.66 (т, 1Н), 2.01-2.13 (т, 2Н), 2.72-2.73 (т, 2Н), 3.03-3.06 (т, 2Н), 3.29 (т, 2Н), 8.07 (Ьг, <1Н), 8.71 (Ьг, <1Н).
б) (48,12а8)-№[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (80 мг, 0,17 ммоль) и [(38)-3-амино-5-метилгексил](2-метилпропил)амин в виде свободного основания (117 мг, 0,63 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (68 мг, 66%) в виде пленки. Это вещество на второй стадии гидрировали, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (56 мг, 97%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС1;) δ: 0.74 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.84 (6, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.97-1.00 (т, 6Н), 1.37-1.83 (т, 5Н), 2.03-2.12 (т, 2Н), 2.21-2.28 (т, 1Н), 2.77 (т, 1Н), 2.90-2.93 (т, 1Н), 4.19-4.40 (т, 3Н), 4.59-4.70 (т, 2Н), 4.96-4.97 (т, 1Н), 6.77-6.83 (т, 2Н), 7.33-7.39 (т, 1Н), 8.28 (8, 1Н), 10.47 (8, 1Н), 12.59 (Ьг, 1Н).
Е8+ М8: 517 (М+1).
Пример Ζ-62.
Рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-11,13диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид
он
а) Рацемический 2-({[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}амино)этанол гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-55а, из рацемического 1,1-диметилэтил-[(18,2Я)-2формилциклогексил]карбамата (112 мг, 0,497 ммоль) и 2-аминоэтанола (0,04 мл, 0,746 ммоль) в две стадии получали рацемический 2-({[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}амино)этанол бис-гидрохлорид (102 мг, 84% за 2 стадии).
Ή ЯМР (метанол-64/СИС13) 8.81-8.40 (т, < 2 Н), 8.16 (Ьг 8, 1Н), 4.02-3.93 (т, 2Н), 3.80 (Ьг 8, 2Н), 3.53 (т, 1Н), 3.36-2.93 (т, 6 Н), 2.41 (Ьг 8, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.75-1.41 (т, 4Н).
б) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-
11,13-диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из соединения 16а (45 мг, 0,0957 ммоль) и рацемического 2-({[(18,28)-2-аминоциклогексил]метил}амино)этанола гидрохлорида (102 мг,
0,418 ммоль) после хроматографии на силикагеле (градиент элюции 1-12% метанол/дихлорметан) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-(2-гидроксиэтил)-11,13-диоксо-12[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин10-карбоксамид (7 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (4а8,6а8,14а8)-№[(2,4дифторфенил)метил]-6-(2-гидроксиэтил)-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида (7 мг, 0,0118 ммоль) после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (3 мг, 50%).
Ή ЯМР (СИС13) δ: 12.57 (Ьг 8, 1Н), 10.45 (т, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.80 (т,
1Н), 4.71 (8, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.44 (т, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.62-3.20 (т, 3Н), 3.13 (т, 1Н),
2.74-2.71 (т, 2Н), 2.24 (т, 1Н), 1.90-137 (т, 12 Н), 1.27-1.23 (т, 3Н), 1.12 (т, 1 Н).
Е8+ М8: 503 (М+1).
- 91 014162
Пример Ζ-63.
Рацемический (4а8,6а8,14а8)-6-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13диоксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид
а) Рацемический (18,28)-2-[(циклопропиламино)метил]циклогексанамин гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-55а, из рацемического 1,1-диметилэтил [(18,2К)-2формилциклогексил]карбамата (112 мг, 0,497 ммоль) и циклопропиламина (0,05 мл, 0,746 ммоль) в две стадии получали рацемический (18,28)-2-[(циклопропиламино)метил]циклогексанамин, соль бисгидрохлорид (102 мг, 86% за 2 стадии). Этот вещество использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (метанол-а4/СПС13) 8.31 (Ьг 8, 1Н), 3.75 (Ьг 8, 1Н), 3.54 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.71 (т, 1Н), 2.27 (т, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 1.76-1.15 (т, 8 Н), 0.88-0.78 (т, 3Н).
б) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-6-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13диоксо-1,2,3,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из соединения 16а (45 мг, 0,0957 ммоль) и рацемического (18,28)-2-[(циклопропиламино)метил]циклогексанамина гидрохлорида (102 мг, 0,425 ммоль) после хроматографии на силикагеле (градиент элюции 1-12% метанол/дихлорметан) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-6-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамид в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (4а8,6а8,14а8)-6-циклопропил-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14адодекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида (56 мг, 0,0949 ммоль) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (41 мг, 81%).
Ή ЯМР (СОС13) 12.10 (Ьг 8, < 1Н), 10.45 (т, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 4.61-4.49 (т, 4Н), 4.33 (т, 1Н), 2.94 (т, 1Н), 2.79 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 1.86-0.86 (т, 10 Н), 0.658 (т, 1Н), 0.499-0.32 (т, 2 Н).
Е8+ Μ8: 499 (Μ+1).
Пример Ζ-64.
Рацемический (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-6-[2-(1пирролидинил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин10-карбоксамид, соль муравьиной кислоты
а) Рацемический (18,28)-2-({[2-(1-пирролидинил)этил]амино}метил)циклогексанамин гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-55а, из рацемического 1,1-диметилэтил-[(18,2К)-2формилциклогексил]карбамата (112 мг, 0,497 ммоль) и 2-(1-пирролидинил)этанамина (0,09 мл, 0,746 ммоль) за две стадии получали рацемический (18,28)-2-({[2-(1-пирролидинил)этил]амино}метил)циклогексанамин (88 мг, 60% за 2 стадии) в виде соли бис-гидрохлорид, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (метанол-а4/СИС13) 9.68 (Ьг 8, < 1Н), 9.24 (Ьг 8, < 1Н), 8.25 (Ьг 8, 1Н), 3.75- 3.04 (т, 11Н), 2.37 (Ьг 8, 1Η), 2.06-1.20 (т, 12 Η).
б) Рацемический (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-6-[2-(1пирролидинил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин10-карбоксамид, соль муравьиной кислоты. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из соединения 16а (30 мг, 0,0638 ммоль) и рацемического (18,28)-2-({[2-(1пирролидинил)этил]амино}метил)циклогексанамина гидрохлорида (88 мг, 0,296 ммоль) после хроматографии на силикагеле (градиент элюции 1-12% метанол/дихлорметан) получали рацемический (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-12-[(фенилметил)окси]-6-[2-(1-пирролидинил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10карбоксамид в виде белого твердого вещества (31 мг, 76%). С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично процедуре, описанной в примере Ζ-37. Из рацемического (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-11,13-диоксо-12- [(фенилметил)окси] -6-[2-(1-пирролидинил)этил]- 92 014162
1,2,3,4,4а,5,б,ба,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида (31 мг, 0,048 ммоль) после очистки посредством ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (18 мг, бб%).
Ή ЯМР (СПС13) 10.39 (Ьг 8, 1Н), 8.5б (Ьг 8, 1Н), 8.39 (Ьг 8, 1Н), 7.34 (т, 1Н), б.78 (т, 2Н), 4.76-4.40 (т, б Н), 3.26-2.89 (т, 7 Н), 2.73 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 2.02-1.18 (т, 14 Н).
Е8+ М8: 55б (М+1).
Пример Ζ-65.
(4а8,14а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,б,8,10,14,14а-декагидро1Н-пиридо [1,2-с]пиридо [1 ',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-11 -карбоксамид он о
Р
а) {2-[(28)-2-Пиперидинил]этил}амин. Это соединение получали аналогично тому, как описано для его энантиомера в примере 7-42(а).
б) (4а8,14а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,б,8,10,14,14адекагидро-1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пири-мидин-11-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из {2-[(28)-2-пиперидинил]этил}амина (28 мг, 0,218 ммоль) и соединения 1ба (30 мг, 0,0638 ммоль) получали (4а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-8,10-диоксо-9[(фенилметил)окси]-2,3,4,4а,5,б,8,10,14,14а-декагидро-1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2а]пиримидин-11-карбоксамид (29 мг, 82%). С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2б мг, количественно).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12.44 (Ьг 8, 1Н), 10.48 (8, 1Н), 8.2б (8, 1Н), 7.35 (т, 1Н), б.80 (т, 2Н), 4.68-4.57 (т, 2Н), 4.38 (т, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.93 (8, 1Н), 3.63-3.39 (т, 2Н), 2.91 (т, 2Н), 2.29 (Ьг 8, 1Н), 2.02 (т, 1Н), 1.69-1.45 (т, 4Н), 1.30-1.24 (т, 2Н), 1.12 (Ьг 8, 1 Н).
Е8+ М8: 459 (М+1).
Пример Ζ-бб.
(48,12а8)-Ы-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-б,8-диоксо1,2,3,4,б,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
р
а) [(38)-3-Аминобутил][2-(метилокси)этил]амин бис-гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-47, из 1,1-диметилэтил[(18)-1-метил-3-оксопропил]карбамата (76 мг, 0,40б ммоль) и [2(метилокси)этил]амина (0,05 мл, 0,б09 ммоль) в две стадии получали [(38)-3-аминобутил][2(метилокси)этил]амин, соль бис-гидрохлорид (19 мг, количественно).
Ή ЯМР (метанол-й4/СОС13) δ: 9.02 (< 1Н), 8.24 (< 1Н), 3.б8 (Ьг 8, 2Н), 3.49 (Ьг 8, 1Н), 3.34 (Ьг 8, 4Н), 3.15 (Ьг 8, 4Н), 2.26-2.11 (т, 2Н), 1.35 (Ьг 8, 3Н).
б) (48,12а8)-Ы-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-б,8-диоксо1,2,3,4,б,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из соединения 1б (15 мг, 0,034 ммоль) и [(38)-3-Аминобутил][2(метилокси)этил]амин бис-гидрохлорида (19 мг, 0,087 ммоль) после хроматографии на силикагеле (112% метанол/дихлорметан) получали (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]б,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,б,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин9-карбоксамид в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (9 мг, б0%, 2 стадии).
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 12.56 (8, 1Н), 10.51 (т, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 7.32 (т, 2Н), б.98 (т, 2Н), 5.03 (т, 1Н),
4.65-4.59 (т, 2Н), 4.53 (т, 1Н), 4.21 (т, 1Н), 3.61-3.40 (т, 2Н), 3.34-3.13 (т, 3Н), 3.08 (т, 1Н), 2.94-2.84 (т, 2Н), 2.б8 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 1.50 (т, 1Н), 1.35 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.14 (т, 1 Н).
Е8+ М8: 459 (М+1).
- 93 014162
Пример Ζ-67.
(48,12а8)-1-Циклобутил-Щ(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
Е
а) [(38)-3-Аминобутил]циклобутиламин бис-гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-47, из 1,1-диметилэтил-[(18)-1-метил-3-оксопропил]карбамата (76 мг, 0,406 ммоль) и циклобутиламина (0,05 мл, 0,609 ммоль) в две стадии получали [(38)-3-аминобутил]циклобутиламин бис-гидрохлорид (23 мг, 27%).
Ή ЯМР (метанол-б4/СПС13) δ: 8.86 (з, < 1Н), 7.97 (з, < 1Н), 3.46 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 2.74 (т, 2Н), 2.14-2.08 (т, 4Н), 1.94-1.62 (т, 5Н), 1.13 (б, 1=6 Гц, 1Н).
б) (48,12а8)-1-Циклобутил-Щ(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35^), из соединения 16 (18 мг, 0,39 ммоль) и [(38)-3аминобутил]циклобутиламина бис-гидрохлорида (23 мг, 0,107 ммоль), получали (48,12а8)-1-циклобутил№[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, с получением после очистки посредством ВЭЖХ указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,5 мг, 25% за 2 стадии).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12.54 (з, 1Н), 10.48 (з, 1Н), 8.20 (з, 1 Н). 7.31 (т, 2Н), 6.98 (т, 2Н), 5.02 (т, 1Н), 4.61-4.57 (т, 2Н), 4.26-4.14 (т, 3Н), 3.05 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 2.49 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.05-1.87 (т, 3Н), 1.84-1.61 (т, 3Н), 1.46 (т, 1Н), 1.32 (т, 3Н).
Е8+ Μ8: 455 (М+1).
Пример Ζ-68.
(48,12а8)-№[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
Р
а) [(38)-3-Аминобутил](2-метилпропил)амин бис-гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-47, это соединение получали в две стадии из 1,1-диметилэтил-[(18)-1-метил-3оксопропил]карбамата (76 мг, 0,406 ммоль) и (2-метилпропил)амина (0,06 мл, 0,609 ммоль) в виде соли бис-гидрохлорид (22 мг, 25%).
Ή ЯМР (метанол-б4/СПС13) δ: 3.25 (Ыг з, 1Н), 2.91 (Ыг з, 2Н), 2.64 (т, 2Н), 2.02-1.93 (т, 3Н), 1.17 (т, 3Н), 0.88 (т, 6 Н).
б) (48,12а8)-№[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из соединения 16 (16 мг, 0,035 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](2метилпропил)амина бис-гидрохлорида (20 мг, 0,0925 ммоль) получали (48,12а8)-№[(4фторфенил)метил]-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (13 мг, 68% за 2 стадии).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12.57 (з, 1Н), 10.46 (з, 1Н), 8.27 (з, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 6.99 (т, 2Н), 4.98 (т, 1Н),
4.63-4.54 (т, 2Н), 4.45 (т, 1Н), 4.26-4.16 (т, 2Н), 2.91 (т, 1Н), 2.77 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 2.14-2.03 (т,
2Н), 1.63 (т, 1Н), 1.48 (т, 1Н), 1.33 (т, 3Н), 1.09 (т, 1Н), 0.850 (т, 3Н), 0.789 (т, 3Н).
Е8+ Μ8: 457 (М+1).
- 94 014162
Пример Ζ-69.
(48,12а8)-И-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
Е
а) [(38)-3-Аминобутил]метиламин бис-гидрохлорид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-47, это соединение в виде соли бис-гидрохлорид получали за две стадии из 1,1-диметилэтил-[(18)-1-метил-3оксопропил]карбамата (76 мг, 0,409 ммоль) и избытка метиламина (2М в тетрагидрофуране) (17% за 2 стадии).
Ή ЯМР (метанол-б4/СЭС13) δ: 3.16 (т, 1Н), 3.08 (δ, 2Н), 2.83 (т, 2Н), 2.45 (δ, 3Н), 1.88 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.09 (т, 3Н).
б) (48,12а8)-И-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Аналогично тому, как описано в примере Ζ-35, из соединения 16 (18 мг, 0,0398 ммоль) и [(38)-3-аминобутил]метиламина бисгидрохлорида (19 мг, 0,109 ммоль) получали (48,12а8)-И-[(4-фторфенил)метил]-1,4-диметил-6,8-диоксо7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамид в виде белого твердого вещества. С этого вещества на второй стадии снимали защиту аналогично тому, как описано в примере Ζ-37, с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (7 мг, 44% за 2 стадии).
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 12.53 (δ, 1Н), 10.47 (δ, 1Н), 8.29 (δ, 1Н), 7.32 (, 2Н), 6.99 (т, 2Н), 5.04 (1 Н), 4.60 (т, 2Н), 4.23 (δ, 3Н), 2.83-2.80 (т, 2Н), 2.32 (δ, 3Н), 2.13 (т, 1Н), 1.48 (т, 1Н), 1.34 (т, 3Н).
Е8+ М8: 415 (М+1).
Пример Ζ-70.
(48,12а8)-И-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (25 мг, 0,055 ммоль) и [(38)-3-аминобутил]тетрагидро-2Н-тиопиран4-иламин в виде свободного основания (48 мг, 0,26 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-И-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (16 мг, 49%) в виде пленки. Это вещество дебензилировали на второй стадии аналогично тому, как описано в примере Ζ-26, с получением (48,12а8)-И-[(4фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (8 мг, 59%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 1.30 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1.53-1.58 (т, 1Н), 1.72-2.10 (т, 5Н), 2.56-2.76 (т, 5Н), 2.84-2.87 (т, 2Н), 4.18 (бб, 1=2,8, 14,0 Гц, 1Н), 4.26 (бб, 1=3,4, 14,2 Гц, 1Н), 4.92-4.97 (т, 1Н), 6.967.00 (т, 2Н), 7.29-7.36 (т, 2Н), 8.31 (δ, 1Н), 10.48 (т, 1Н), 12.48 (Ьг, 1Н).
Е8+ М8: 501 (М+1).
Пример Ζ-71.
(48,12а8)-И-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
а) [(38)-3-Аминобутил]метиламин дигидрохлорид получали аналогично тому, как описано в примере Ζ-47.
- 95 014162
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.18 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.82-1.91 (т, 1Н), 1.94-2.03 (т, 1Н), 2.53 (8, 3Н), 2.89-2.93 (т, 2Н), 3.22-3.30 (т, 1Н), 8.02 (Ьг, <1Н), 8.81 (Ьг, <1Н).
б) (48,12а8)-Ы-[(2,4-Дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид. Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16а (40 мг, 0,085 ммоль) и [(38)-3-аминобутил]метиламин в виде свободного основания (24 мг, 0,23 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-1,4-диметил-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (39 мг, 89%) в виде пленки. Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-Ы-[(2,4дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (32 мг, 97%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.33 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.46-1.50 (т, 1Н), 2.12-2.14 (т, 1Н), 2.32 (8, 3Н), 2.83 (т, 2Н), 4.24 (т, 3Н), 4.62 (т, 2Н), 5.02 (т, 1Н), 6.77-6.79 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 8.30 (8, 1Н), 10.43 (8, 1Н), 12.50 (Ьг, 1Н).
Е8+ М8: 433 (М+1).
Пример Ζ-72.
(48,12а8)-Ы-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (27 мг, 0,060 ммоль) и [(38)-3-аминобутил](1-метилэтил)амин в виде свободного основания (67 мг, 0,51 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо-7[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (18 мг, 56%) в виде пленки. Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (15 мг, более 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 1.02 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.07 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 1.32 (б, 1=6,8 Гц, 3Н), 1.541.58 (т, 1Н), 1.94-2.03 (т, 1Н), 2.71-2.76 (т, 1Н), 2.82-2.88 (т, 1Н), 3.13-3.16 (т, 1Н), 4.16-4.19 (т, 1Н), 4.30-4.33 (т, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 4.55-4.65 (т, 2Н), 4.97-5.00 (т, 1Н), 6.97-7.01 (т, 2Н), 7.30-7.34 (т, 2Н), 8.28 (8, 1Н), 10.51 (т, 1Н), 12.55 (8, 1Н).
Е8+ М8: 443 (М+1).
Пример Ζ-73. (48,12а8)-Ы-[(4-Фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в две стадии, используя способ, аналогичный описанному в примере Ζ-2. Соединение 16 (25 мг, 0,055 ммоль) и [(38)-3-амино-5-метилгексил](2метилпропил)амин в виде свободного основания (21 мг, 0,11 ммоль) подвергали взаимодействию в дихлорметане (2 мл) с уксусной кислотой с получением (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-1,4-бис-(2метилпропил)-6,8-диоксо-7-[(фенилметил)окси]-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида (8 мг, 25%) в виде пленки. Этот вещество гидрировали на второй стадии, как описано в примере Ζ-2, с получением (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2метилпропил)-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида (5 мг, 78%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3) δ: 0.74 (б, 1=6,4 Гц, 3Н), 0.84 (б, 1.=6,4 Гц, 3Н), 0.97-1.00 (т, 6Н), 1.371.66 (т, 5Н), 1.75-1.82 (т, 1Н), 2.05-2.09 (т, 2Н), 2.21-2.26 (т, 1Н), 2.72-2.79 (т, 1Н), 2.87-2.93 (т, 1Н),
4.16-4.26 (т, 2Н), 4.38 (т, 1Н), 4.55-4.66 (т, 2Н), 4.93-4.99 (т, 1Н), 6.97-7.02 (т, 2Н), 7.31-7.34 (т, 2Н),
8.27 (8, 1Н), 10.49 (т, 1Н), 12.61 (8, 1Н).
- 96 014162
Е8+ Μ8: 499 (М+1).
Примеры с ΖΖ-1 по ΖΖ-24.
Соединения из примеров в таблице, представленной ниже, выделяли в виде смеси диастереомеров, в которой соотношения стереоизомеров по центру, указанному как неидентифицированный, варьировали от 1:1 до более чем 10:1. Представленные в ней данные по характеристикам состоят из наблюдаемых сигналов масс-спектров для молекулярных ионов (М+1) соединений, полученных с помощью методов ионизации электрораспылением положительного типа, используя методики ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), хорошо известные в данной области. Приведенные величины времени удерживания относятся к наблюдаемым УФ-пикам, подтвержденным методами ЯМР (ядерный магнитный резонанс) для соединений из представленных ниже примеров с использованием следующего градиента на ВЭЖХ колонке рйеиотеиех С18 с обращенной фазой (150 ммх4,6 мм, 5 мкм). Растворитель А=вода (мас.)/0,1% муравьиная кислота, растворитель Б=ацетонитрил (мас.)/0,1% муравьиная кислота. Градиент=10% Б в течение 1 мин, градиент от 10 до 90% Б с 1 по 9 мин, увеличиваясь до 100% Б в момент 9,01 мин и сохраняясь при 100% Б в течение 2 мин. В ряде случаев диастереомеры не поддавались разделению в стандартных ВЭЖХ условиях, описанных выше, и поэтому указаны в виде единого времени удерживания.
Таблица А
Пример № Структура Наблюдаемые ЖХ/МС или ВЭЖХ данные
ΖΖ-1 ОН О 3 н н . Е5+ М8:419(М+1)
ΖΖ-2 ОН О Υγνγνγν СлА- ν νΑΐ,χ N .-Ч О 3 н εε+Μδ: 406 (м +1)
ΖΖ-3 ОН О 0 А Е8+ М3: 509 (М +1)
72-4 ОН о о / ' Е8+М8: 429 (М+1)
ΖΖ-5 он о иАА 3 н ι Е8+М8: 415 (М+1)
- 97 014162
72-Ъ ОН 0 Α, . Χ;. 1 Α ”, Εδ* Μδ: 491 (Μ +1)
72-Ί он ο ΡΑΤΡн γχ 0 Η ί Ε3' М3: 509 (Μ +1)
ΖΖ-8 ОН 0 Α/νΧ ^Β·Λ4/τ Ε3* М3: 443 (Μ +1)
ΖΖ-9 ΟΗ 0 н °уЦАм-у 4;?Α,,,.Ν. 4 ¾. , Ν 4 4{ η ι ° Α, Ε3* Μδ: 461 (Μ +1)
ΖΖ-10 ΟΗ 0 руур н °у\лМ'~у'· υΐ. Ν . Αχ. Ν .4-. „ ) ’ “ό Εδ+ Μδ: 501 (Μ +1)
ΖΖ-11 ΟΗ 0 ΡΥΎΡ η θγν^Ο'''' ΑΑ· νχΑχ.- ν ·χ^4-Ν+ ° V Εδ+ Μ8: 475 (Μ +1)
ΖΖ-12 ΟΗ 0 ΡΥΎΡ Η νγνΑ Α4Α-· Ν ·.>%/ Ν ... А, у 0 У Εδ+ Μ8: 489 (Μ +1)
- 98 014162
ι ΖΖ-13 Ε. € ,Ε Ο> Η он ο Κ η •''Щ ''Ч'''4'! Н Н ЕЗ' М3: 460 (М +1)
,Ν 0
ΖΖ-14 он о ЕЗ* М3: 442 (М +1)
Ε. Γ Η
.Ν
Н°Н
0
ΖΖ-15 Ε Οχ ОН 0 ЕЗ* М3: 489 (М +1)
Ή Η
,Ν 0 Ν н'м'7 г
ΖΖ-16 ОН 0 . 8,174 и 8,295 мин
ρ.. ο Η ,Ν 0, Ϊί 4^Ν όη
0 Ч
ΖΖ-17 ОН 0 ЕЗ* М3: 461 (М +1)
ο Λ Η ,Ν 0¾ 0».....
0 н
ΖΖ-18 он 0 ЕЗ* М3: 447 (М +1)
Ε^ ο Η .Ν θί хЧ.....
0 нл
ΖΖ-19 ОН ЕЗ* М3: 446 (М +1)
Ρ·. ο ,Ρ Η ,Ν 0¾ ^Ν-Λ...../
0
ΖΖ-20 Εχ Ον он 0 ЕЗ* М3: 432 (М +1)
Η Ν и
υ 0 Α^,Ν хУ'о
ΖΖ-21 ОН о . 7,368 мин
Ε, С Η ,Ν °< ' -м-\ χΑ^Ν
0 НЛ
ΖΖ-22 ОН 0 . 7,150 мин
Ε^ η Η 0^ лг>
,Ν ί^,Ν
0 н>-
ΖΖ-23 ОН 0 _ Е8* М3: 447 (М +1)
Ρ, 0 Ж Η ,Ν 0^. 4^Ν аЧ
0 нл
ΖΖ-24 он о . ЕЗ* М3: 447 (М +1)
Ε, ο -Ρ Η Ν °< 4^Ν ЛЧ ч^х£ N
0 нл
- 99 014162
Настоящее изобретение также включает следующие соединения.
он о
о
Таблица Б
№ (К)ш Ка
1 4-Е -СН3
2 4-Е -СН(СНз)2
3 4-Е -СН2СН2ОСН3
4 2, 4-Е -СНз
5 2,4-Е -СН(СНз)2
6 2,4-Е -СН2СН2ОСНз
7 2 - Г, 3 - С1 -СНз
8 2-Е, 3-С1 -СН(СН3)2
9 2 - Е, 3 - С1 -СН2СН2ОСНз
Экспериментальный пример 1.
Ингибиторную активность в отношении интегразы ВИЧ исследовали, основываясь на следующем методе анализа.
(1) Приготовление раствора ДНК.
Раствор субстратной ДНК (2 пмоль/мкл) и раствор целевой ДНК (5 пмоль/мкл) получали методом, описанным в экспериментальном примере 1 в XV0 2004/024693. После того как раствор целевой ДНК один раз закипел, температуру медленно понижали, чтобы отжечь комплементарные цепи, которые использовали. Последовательность субстратной ДНК и целевой ДНК является такой, как описано в том же экспериментальном примере.
(2) Измерение степени ингибирования (величина 1С50).
Стрептавидин (изготовленный Vес1ο^ ЬаЬога1опе8) растворяли в 0,1 М растворе карбонатного буфера (состав: 90 мМ МьС03,. 10 мМ №1НС03) до концентрации 40 мкг/мл. По 50 мкл этого раствора дабавляли в лунки иммунопланшета (изготовлен ΝϋΝΟ) и оставляли его стоять при 4°С в течение ночи для адсорбции. Затем каждую лунку два раза промывали фосфатным буфером (состав: 13,7 мМ №С1, 0,27 мМ КС1, 0,43 мМ №2НР04, 0,14 мМ КН2Р04) и добавляли по 300 мкл фосфатного буфера, содержащего 1% снятого молока для блокировки на 30 мин. Затем каждую лунку два раза промывали фосфатным буфером, добавляли для адсорбции по 50 мкл раствора субстратной ДНК (2 пмоль/мкл) при комнатной температуре на 30 мин при встряхивании, затем два раза промывали фосфатным буфером и один раз дистиллированной водой.
Затем в каждую лунку, подготовленную, как описано выше, добавляли 12 мкл буфера (состав: 150 мМ М0Р8 (3-морфолинпропансульфоновая кислота, рН 7,2), 75 мМ МпС12, 50 мМ 2-меркаптоэтанол, 25% глицерин, 500 мкг/мл бычий сывороточный альбумин - фракция V) и 51 мкл реакционного раствора, полученного из 39 мкл дистиллированной воды. Затем добавляли 9 мкл раствора интегразы (30 пмоль) и смесь хорошо перемешивали. В лунку негативного контроля (НК) добавляли 9 мкл раствора для разведения (состав: 20 мМ М0Р8 (рН 7,2), 400 мМ глутамата калия, 1 мМ ΕΌΤΆ (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,1% ΝΡ-40, 20% глицерин, 1 мМ ΌΤΤ (дитиотреитол), 4 М мочевина) и перемешивали с помощью планшетного миксера.
После инкубирования планшета при 30°С в течение 60 мин реакционный раствор отбрасывали, затем промывали три раза по 250 мкл буфера для промывки (состав: 150 мМ М0Р8 (рН 7,2), 50 мМ 2меркаптоэтанол, 25% глицерин, 500 мкг/мл бычий сывороточный альбумин-фракция ν).
Затем в каждую лунку добавляли по 12 мкл буфера (состав: 150 мМ М0Р8 (рН 7,2), 75 мМ МдС12, 50 мМ 2-меркаптоэтанол, 25% глицерин, 500 мкг/мл бычий сывороточный альбумин-фракция ν) и 53 мкл реакционного раствора, полученного из 41 мкл дистиллированной воды. Затем в каждую лунку добавляли по 6 мкл раствора тестируемого соединения в БМ80 и 6 мкл БМ80 добавляли в лунку позитивного контроля (ПК) и хорошо перемешивали с помощью планшетного миксера. После инкубирования планшета при 30°С в течение 30 мин добавляли 1 мкл целевой ДНК (5 пмоль/мкл) и смесь хорошо перемешивали с помощью планшетного миксера.
Затем каждый планшет инкубировали при 30°С в течение 10 мин, реакционный раствор отбрасывали, затем дважды промывали фосфатным буфером. Затем антитело против дигоксигенина, меченное щелочной фосфатазой (РаЬ фрагмент овцы: изготовлено Воейппдег) разводили в 2000 раз раствором для разведения антител, добавляли 100 мкл разбавителя для связывания при 30°С в течение 1 ч и затем промывали последовательно два раза фосфатным буфером, содержащим 0,05% Твин 20, и один раз фосфатным буфером. Затем добавляли 150 мкл буфера для окрашивания щелочной фосфатазы (состав: 10 мМ паранитрофенилфосфат (изготовлен Vес1о^ ЬаЬога1опе8), 5 мМ МдС12, 100 мМ №С1, 100 мМ Трис-НС1 (рН 9,5)) и оставляли взаимодействовать при 30°С в течение 2 ч, добавляли 50 мкл 1н. раствора Ν;·ι0Η для остановки реакции, измеряли абсорбцию (ОП (оптическая плотность) при 405 нм) каждой лунки и рассчитывали степень ингибирования (1С50) согласно следующему уравнению:
- 100 014162
Степень ингибирования (%)=100[1-{(Сабс.-НКабс.)/(ПКабс-НКабс.)}] Сабс. - абсорбция лунки с соединением;
НКабс. - абсорбция НК;
ПКабс. - абсорбция ПК.
Результаты представлены ниже.
Таблица 1
№ примера Ингибиторная активность в отношении интегразы (1С5о, нг/мл)
С-2 3,3
Е-2 3,8
Н-2 3,2
Настоящее соединение показало сильную ингибиторную активность против интегразы ВИЧ. Экспериментальный пример 2.
Для этого анализа использовали производное 293Т клеток, экспрессирующее фактор присоединения для улучшения прилипания к пластику. У8У-д псевдотипированный Н1У вектор, который экспрессирует люциферазу (далее именуемый как РН1У) получали путем трансфекции клеток векторной плазмидой р613-Ьис1 (1атту, 6. еΐ а1., I. Μеб^са1 У1го1оду, 64:223-231, 2001) и рУ8У-д (С1оп1ес11). Клетки смешивали с вектором РН1У и затем смешивали с серийными разведениями соединений. После инкубирования при 37°С и 5% СО2 в течение двух дней планшеты обрабатывали с помощью реагента для анализа люциферазы 8ΐеабу С1о (Рготеда) в соответствии с рекомендациями изготовителя. Для оценки неВИЧ-специфического ингибирования проводили аналогичный анализ, за исключением того, что смесь клетки/РН1У вектор заменяли клетками, которые были предварительно трансдуцированы и конститутивно экспрессировали люциферазу.
Таблица 2
- 101 014162
Пример композиции.
Термин активный ингредиент означает соединение по изобретению, его таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Пример композиции 1.
Твердую желатиновую капсулу получали, используя следующие ингредиенты:
доза (мг/капсула)
Активный ингредиент250
Крахмал (сухой)200
Стеарат магния10
Всего 460 мг
Пример композиции 2.
Таблетку получали, используя следующие ингредиенты:
доза (мг/таблетку)
Активный ингредиент 250
Целлюлоза (микрокристаллическая) 400
Диоксид кремния (высокодисперсный) 10
Стеариновая кислота 5
Всего 665 мг
Ингредиенты смешивали и прессовали с получением таблеток, каждая массой 665 мг.
- 102 014162

Claims (46)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    В4 представляет собой С1.10алкил, замещенный группой С1-6алкокси;
    Ζ2 представляет собой С1-6алкилен или С2-6алкенилен, каждый из которых возможно замещен С110алкилом, возможно замещенным группой С1-6алкокси;
    В1 представляет собой водород;
    X представляет собой С1-6алкилен;
    В2 представляет собой С6-14арил, возможно замещенный атомами галогена в количестве от 1 до 3;
    В3 представляет собой водород;
    или В4 и Ζ2, взятые вместе, образуют кольцо, где соединение (I) представлено следующей формулой (1-1) или (1-11):
    где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С^^алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С644арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С48алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С'Т 8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С18алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 56-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С18алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
    В14 и Вх представляют собой независимо водород или С1-10алкил, возможно замещенный группой С1-8алкокси;
    прерывистая линия означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Вх не присутствует;
    В1, В2, В3 и X такие, как определено выше;
    он о где кольцо Ό представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С1-10алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С644арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С48алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, С'Т 8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С18алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 56-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С18алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероа
    - 103 014162 тома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
    К1, К2, К3 и X такие, как определено выше;
    или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где К2 представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном.
  3. 3. Соединение формулы он о где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С^^алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С6-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-СУ 8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, СЦ 8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С18алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 56-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С18алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
    К14 и Кх представляют собой независимо водород или С1-10алкил, возможно замещенный группой С1-6алкокси;
    прерывистая линия означает наличие или отсутствие связи при условии, что когда прерывистая линия означает наличие связи, тогда Кх не присутствует;
    К1 представляет собой водород;
    X представляет собой С1-6алкилен;
    К2 представляет собой С6-14арил, возможно замещенный 1-3 атомами галогена;
    К3 представляет собой водород;
    или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  4. 4. Соединение по п.3, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где К2 представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, галогеном.
  5. 5. Соединение по п.3, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где прерывистая линия означает отсутствие связи.
  6. 6. Соединение по п.3, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где Кх представляет собой водород; К14 представляет собой водород или С1-6алкил, возможно замещенный группой С1-6алкокси.
  7. 7. Соединение по п.3, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой возможно замещенный и возможно конденсированный 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома.
  8. 8. Соединение формулы он о где кольцо А представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С1-10алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С644арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-СУ 8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкилтио, СЦ 8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С18алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 56-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С1
    - 104 014162
    8алкилкарбонила, С1-8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
    стереохимия асимметрического атома углерода, представленного *, демонстрирует Я- или 8конфигурацию или их смесь;
    Я14 и Ях представляют собой независимо водород или С1-6алкил, возможно замещенный группой С16алкокси;
    Я3 представляет собой водород;
    Я1 представляет собой водород;
    Я независимо выбран из галогена;
    т представляет собой целое число от 0 до 3;
    или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  9. 9. Соединение по п.8, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где Ях и Я14 представляют собой атомы водорода.
  10. 10. Соединение по п.8, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где т означает 1 или 2.
  11. 11. Соединение по п.3 или 8, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой любое из следующих:
    где каждый из Я20-Я40 представляет собой независимо группу, выбранную из группы заместителей 82, или любые две группы из Я20-Я40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать 3-7-членный насыщенный карбоцикл, или каждая из комбинаций (Я20 и Я22), (Я23 и Я24), (Я25 и Я26), (Я27 и Я29), (Я30 и Я31), (Я32 и Я34), (Я35 и Я36), (Я37 и Я38) и (Я39 и Я40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
    группа заместителей 82: водород, возможно замещенный С1-10алкил [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С6-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-С1-8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С1-8алкил, С48алкокси, С1-8алкилтио, С1-8алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-СТ 8алкилом; С1-8алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С]8алкилтио; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенил, С1-8алкилкарбонил, С!-8алкилсульфонил, С3-8циклоалкил, С6-!4арил, С!-8алкокси, С!-8алкоксикарбонил, гетероцикл (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8);
    стереохимия асимметрического атома углерода, представленного *, демонстрирует Я- или 8конфигурацию или их смесь.
  12. 12. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где каждый из Я20-Я40 представляет собой независимо водород или замещенный С1-10алкил, или любые две группы из Я20-Я40, которые связаны с одним и тем же атомом углерода, взятые вместе с этим атомом углерода, могут образовывать 3-7-членный карбоцикл, или каждая из комбинаций (Я20 и Я22), (Я23 и Я24), (Я25 и Я26), (Я27 и Я29), (Я30 и Я31), (Я32 и Я34), (Я35 и Я36), (Я37 и Я38) и (Я39 и Я40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.
  13. 13. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); один из Я20-Я25 представляет собой возможно замещенный С1-10алкил, а другие представляют собой атомы водорода.
  14. 14. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); одна из комбинаций (Я20 и Я22), (Я23 и Я24) и (Я25 и Я26), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.
  15. 15. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-1); Ζ=NЯ26; Я25 и Я26, взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл.
  16. 16. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А пред
    - 105 014162 ставляет собой кольцо, обозначенное (А-2); один из К27-К30 представляет собой возможно замещенный С1-10алкил, а другие представляют собой атомы водорода.
  17. 17. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-2); одна из комбинаций (К27 и К29) и (К30 и К31), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.
  18. 18. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А пред-
    31 30 31 ставляет собой кольцо, обозначенное (А-2); Ζ=ΝΚ ; К и К , взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 6-7-членный гетероцикл.
  19. 19. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); один из К32-К39 представляет собой возможно замещенный С1-10алкил, а другие представляют собой атомы водорода.
  20. 20. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); одна из комбинаций (К32 и К34), (К35 и К36), (К37 и К38) и (К39 и К40), взятая вместе с соседним атомом, может образовывать 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл.
  21. 21. Соединение по п.11, его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где кольцо А представляет собой кольцо, обозначенное (А-3); Ζ=Νβ40; К39 и К40, взятые вместе с соседним атомом, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл.
  22. 22. Соединение формулы (МО где кольцо Ό представляет собой 5-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, который возможно замещен 1-4 группами, выбранными из водорода, возможно замещенного С1-10алкила [заместитель представляет собой амино, возможно замещенный моноили ди-С1-8алкилом; С3-8циклоалкил; гидрокси; гетероцикл или гетероциклкарбонил (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); возможно замещенный С6-14арил (заместитель представляет собой С1-8алкил, амино, моно- или ди-Сц 8алкиламино, гидрокси, галоген, галогенированный С!-8алкил, С!-8алкокси, С!-8алкилтио, С18алкилсульфонил); карбамоил или карбамоил, замещенный моно- или ди-С1-8алкилом; С18алкилсульфониламино; С1-8алкокси; С1-8алкоксикарбонил; галоген; С1-8алкилсульфонил; С1-8алкилтио; 56-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8], С2-8алкенила, С18алкилкарбонила, Сц8алкилсульфонила, С3-8циклоалкила, С6-14арила, С1-8алкокси, гетероцикла (гетероцикл представляет собой 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8); где заместители на кольце А могут образовывать спиро 3-7-членный насыщенный карбоцикл или конденсированный 5-7-членный карбоцикл или 5-7-членный гетероцикл;
    К1 представляет собой водород;
    X представляет собой С1-6алкилен;
    К2 представляет собой С6-14арил, возможно замещенный 1-3 атомами галогена;
    К3 представляет собой водород;
    или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  23. 23. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (3К,11а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамида;
    (4аК,13а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
    (3а8,13а8)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо [1 ',2':4,5]пиразино [1,2-а]пирроло [1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида;
    (4а8,13аК)-Щ(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро1Н-пиридо [1,2-а]пирроло [1',2':3,4]имидазо [1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
    (4а8,13аК)-Щ(4-фторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Нпиридо [1,2-а]пирроло [1',2':3,4]имидазо [1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамида;
    (3а8,13а8)-№[(4-фторфенил)метил]-8-гидрокси-7,9-диоксо-1,2,3,3а,4,5,7,9,13,13адекагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пирроло [1,2-с]пиримидин-10-карбоксамида;
    (38,11аК)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(18)-1-метилпропил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-№[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а
    - 106 014162 гексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида; (38,11аК)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-(1,1-диметилэтил)-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-3-(1,1-диметилэтил)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-фенил-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(гидроксиметил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида;
    (28,3К)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2-фенил-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-3-(фенилметил)-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(2-метилпропил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида;
    (5аК,14аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-а]пиразин-9-карбоксамида;
    (28,38)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(метилокси)метил]-5,7-диоксо-2-фенил2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-3-(циклогексилметил)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида;
    (5аК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-5а,6а,7,11,13,14а-гексагидро-5Ниндено[1',2':4,5][1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-10-карбоксамида;
    (28,3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (28,3К, 11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3-дифенил-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (3К,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1-метилэтил)-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилтио)этил]-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3] оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-а] пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)этил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-а]пиразин-8-карбоксамида;
    (4К,12аК)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (4К,12аК)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-1-(циклопропилметил)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-(2-фуранилметил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(1,3-тиазол-2-илметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (4аК,6аК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
    (4аК,6аК,14а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
    (38,4аК,6аК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-3-фенил1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14а-декагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
    (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-метилпропил)-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (6аК,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13декагидро-6Н-пиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамида;
    (6а8,7а8,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-1-гидрокси-2,13-диоксо-2,6а,7,7а,8,9,10,11,11а,13
    - 107 014162 декагидро-6Н-пиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]бензимидазол-3-карбоксамида; (5а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,4,5а,6,10,12,14,14адекагидропиридо[1,2-а]пиридо[1',2':3,4]имидазо[1,2-б]пиразин-9-карбоксамида;
    (4аК,14аК)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро1Н-пиридо[1,2-с]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-11-карбоксамида; (4Я,12аК)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(3-метилбутил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(3-пиридинилметил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-1-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (3а8,5а8,13а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-5-(2-метилпропил)-10,12-диоксо2,3,3а,4,5,5а,6,10,12,13а-декагидро-1Н-циклопента[е]пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9карбоксамида;
    (3Я,11а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро [1,3]оксазоло [3,2-а] пиридо [1,2-б] пиразин-8-карбоксамида; (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(4-морфолинил)этил]-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (3аК,5аК,13а8)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-11-гидрокси-10,12-диоксо-1,2,3,3а,4,5а,6,10,12,13адекагидроциклопента[б]пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазин-9-карбоксамида; (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-метил-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-[2-(метилокси)этил]-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (4а8,6а8,14а8)-6-[2-(ацетиламино)этил]-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (38,11аК)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-3-этил-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида; (38,11аК)-3-бутил-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида; (38,11аК)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(4-гидроксифенил)метил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида;
    (48,12а8)-1-циклобутил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (4а8,6а8,14а8)-6-циклопропил-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (4а8,6а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-6-[2-(1-пиролидинил)этил]1,2,3,4,4а,5,6,6а,7,11,13,14а-додекагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]хиназолин-10-карбоксамида; (4а8,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,4,4а,5,6,8,10,14,14а-декагидро1Н-пиридо [1,2-с]пиридо [1 ',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-11 -карбоксамида;
    (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-[2-(метилокси)этил]-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (48,12а8)-1-циклобутил-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида; (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-1-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    - 108 014162 (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-диметил-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(1-метилэтил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (48,12а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-7-гидрокси-1,4-бис-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    его энантиомеры; его диастереомеры; смеси его энантиомеров; смеси его диастереомеров; смеси его диастереомеров и энантиомеров и его фармацевтически приемлемые соли.
  24. 24. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (4а8,13аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-
    1Н-пиридо [1,2-а]пирроло [1',2':3,4]имидазо [1,2-й]пиразин-8-карбоксамида;
    (4а8,13аК)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4а,5,9,11,13,13а-октагидро-1Нпиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-[(18)-1-метилпропил]-5,7-диоксо2,3,5,7,11,11а-гексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида;
    (38,11аК)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11агексагидро[1,3]оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-й]пиразин-8-карбоксамида;
    (48,12а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-1-(2-метилпропил)-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (48,12а8)-1-(циклопропилметил)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидропиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамида;
    (4аК,6аК,14а8)-Ы-[(2,4-дифторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
    (4аК,6аК,14а8)-Ы-[(4-фторфенил)метил]-12-гидрокси-11,13-диоксо-1,3,4,4а,5,6а,7,11,13,14адекагидро-2Н-пиридо [1',2':4,5]пиразино [1,2-а][3,1]бензоксазин-10-карбоксамида;
    (48,9аК)-5-гидрокси-4-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламида;
    (4К,9а8)-5-гидрокси-4-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 2,4-дифторбензиламида;
    (2К,9а8)-5-гидрокси-2-метил-6,10-диоксо-3,4,6,9,9а,10-гексагидро-2Н-1-окса-4а,8а-диазаантрацен-7карбоновой кислоты 4-фторбензиламида;
    его энантиомеры; его диастереомеры; смеси его энантиомеров; смеси его диастереомеров; смеси его диастереомеров и энантиомеров и его фармацевтически приемлемые соли.
  25. 25. Соединение по п.23 или 24, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
  26. 26. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ, содержащая соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват.
  27. 27. Фармацевтическая композиция по п.26, представляющая собой агент против ВИЧ.
  28. 28. Способ получения соединения формулы (!-20а) где Ке представляет собой один или два атома галогена; К2 представляет собой С1-8алкил, С614арилС1-8алкил, С6-14арил или С1-8алкокси; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    включающий конденсирование соединения формулы где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С!-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы
    - 109 014162 где Κζ представляет собой С)-8алкил, Сб-14арилС1-8алкил, Сб-!4арил или С!-8алкокси; с образованием соединения формулы (Г20а).
  29. 29. Способ получения соединения формулы (!-20Ь) где Ке представляет собой один или два атома галогена; Κζ представляет собой С)-8алкил, Сб14арилС1-8алкил, Сб-)4арил или С)-8алкокси; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
    включающий конденсирование соединения формулы где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С)-8алкил; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы где Κζ представляет собой С)-8алкил, Сб-14арилС1-8алкил, Сб-)4арил или С)-8алкокси; с образованием соединения формулы (Г20Ь).
  30. 30. Способ получения соединения формулы (!-21 а) где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы с образованием соединения формулы (Г21а).
  31. 31. Способ получения соединения формулы ^-21Ь) где Ке представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой Сб-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
    - 110 014162 где Ве представляет собой один или два атома галогена; В50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы с образованием соединения формулы (1-21Ь).
  32. 32. Способ получения соединения формулы (1-22а) где Ве представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Ве представляет собой один или два атома галогена; В50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы с образованием соединения формулы (1-22а).
  33. 33. Способ получения соединения формулы (1-22Ь) где Ве представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Ве представляет собой один или два атома галогена; В50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы с образованием соединения формулы (1-22Ь).
  34. 34. Способ получения соединения формулы (1-23 а)
    - 111 014162 где Яе представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Яе представляет собой один или два атома галогена; Я50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы с образованием соединения формулы (1-23а).
  35. 35. Способ получения соединения формулы (1-23Ь) где Яе представляет собой один или два атома галогена; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы где Яе представляет собой один или два атома галогена; Я50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы с образованием соединения формулы (1-23Ь).
  36. 36. Способ получения соединения формулы (1-24а) где Яе представляет собой один или два атома галогена; Я2 представляет собой С1-8алкил; Я21 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 57-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    включающий конденсирование соединения формулы где Яе представляет собой один или два атома галогена; Я50 представляет собой Ср8алкил; Р1 пред- 112 014162 ставляет собой С6-14арилС1-8алкил; с соединением формулы где В2 представляет собой С1-8алкил; В21 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
    с образованием соединения формулы (1-24а).
  37. 37. Способ получения соединения формулы (1-24Ь) где Ве представляет собой один или два атома галогена; В2 представляет собой С1-8алкил; В21 представляет собой водород, Сз-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 57-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С!-8алкил или С!-8алкил; Р1 представляет собой С6-!4арилС!-8алкил;
    включающий конденсирование соединения формулы где Ве представляет собой один или два атома галогена; В50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с соединением формулы где В2 представляет собой С1-8алкил; В21 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
    с образованием соединения формулы (1-24Ь).
  38. 38. Способ получения рацемического соединения формулы (1-25) где Ве представляет собой один или два атома галогена; В21 представляет собой водород, С36циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С18алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    включающий конденсирование соединения формулы
    - 113 014162 о сно где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с рацемическим соединением формулы где К21 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С36циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-!4арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
    с образованием рацемического соединения формулы (1-25).
  39. 39. Способ получения рацемического соединения формулы (1-26)
    К где Ке представляет собой один или два атома галогена; К21 представляет собой водород, С36циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С18алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С3-6циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-14арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    включающий конденсирование соединения формулы
    СНО ставляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с рацемическим соединением формулы где К21 представляет собой водород, С3-6циклоалкил, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, или С1-8алкил, возможно замещенный группой гидрокси, С36циклоалкил, С1-8алкокси, 5-7-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, С6-!4арил или амино, где указанный амино может быть возможно замещен группой -С(О)С1-8алкил или С1-8алкил;
    с образованием рацемического соединения формулы (1-26).
  40. 40. Способ получения рацемического соединения формулы (1-27) н' где Ке представляет собой галоген; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил; включающий конденсирование соединения формулы
    - 114 014162 где Ке представляет собой один или два атома галогена; К50 представляет собой С1-8алкил; Р1 представляет собой С6-14арилС1-8алкил;
    с рацемическим соединением формулы с образованием рацемического соединения формулы (1-27).
  41. 41. Способ ингибирования интегразы ВИЧ, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-25.
  42. 42. Соединение по любому из пп.1-25 для применения в консервативном лечении.
  43. 43. Применение соединения по любому из пп.1-25 в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции.
  44. 44. Соединение формулы (1-20а), описанной в п.28, формулы (1-20Ь), описанной в п.29, формулы (I21а), описанной в п.30, формулы (1-21Ь), описанной в п.31, формулы (1-22а), описанной в п.32, формулы (1-22Ь), описанной в п.33, формулы (1-23а), описанной в п.34, формулы (1-23Ь), описанной в п.35, формулы (1-24а), описанной в п.36, формулы (1-24Ь), описанной в п.37, формулы (1-25), описанной в п.38, формулы (1-26), описанной в п.39, или формулы (1-27), описанной в п.40, или его фармацевтически приемле мая соль.
  45. 45. Соединение формулы (1-20а), где Ке и Κζ такие, как определено в п.28, формулы (1-20Ь), где Ке и Κζ такие, как определено в п.29, формулы (1-21а), где Ке такой, как определено в п.30, формулы (1-21Ь), где Ке такой, как определено в п.31, формулы (1-22а), где Ке такой, как определено в п.32, формулы (I22Ь), где Ке такой, как определено в п.33, формулы (1-23а), где Ке такой, как определено в п.34, формулы (1-23Ь), где Ке такой, как определено в п.35, формулы (1-24а), где Ке, Κζ и Κζ1 такие, как определено в п.36, формулы (1-24Ь), где Ке, Κζ и Κζ1 такие, как определено в п.37, формулы (1-25), где Ке и Κζ1 такие, как определено в п.38, формулы (1-26), где Ке и Κζ1 такие, как определено в п.39, или формулы (1-27), где Ке такой, как определено в п.40, или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый Р1 представляет собой водород.
  46. 46. Фармацевтическая композиция по п.26, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200702080A 2005-04-28 2006-04-28 Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич EA014162B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005131161 2005-04-28
JP2005312076 2005-10-27
PCT/US2006/016604 WO2006116764A1 (en) 2005-04-28 2006-04-28 Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702080A1 EA200702080A1 (ru) 2008-04-28
EA014162B1 true EA014162B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=37215098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702080A EA014162B1 (ru) 2005-04-28 2006-04-28 Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич

Country Status (29)

Country Link
US (22) US8129385B2 (ru)
EP (9) EP1874117B8 (ru)
JP (2) JP4295353B2 (ru)
KR (4) KR101580310B1 (ru)
AU (1) AU2006239177B8 (ru)
BR (1) BRPI0610030B8 (ru)
CA (1) CA2606282C (ru)
CY (7) CY1115151T1 (ru)
DK (6) DK3372281T3 (ru)
EA (1) EA014162B1 (ru)
ES (7) ES2567197T3 (ru)
FI (1) FIC20210017I1 (ru)
FR (1) FR14C0041I2 (ru)
HK (4) HK1107227A1 (ru)
HU (6) HUE037795T2 (ru)
IL (4) IL186555A (ru)
LT (4) LT3045206T (ru)
LU (2) LU92446I2 (ru)
MA (1) MA29460B1 (ru)
MX (2) MX302718B (ru)
NL (2) NL300676I2 (ru)
NO (5) NO339525B1 (ru)
NZ (1) NZ562339A (ru)
PL (5) PL2465580T3 (ru)
PT (5) PT3372281T (ru)
SI (6) SI3045206T1 (ru)
TW (1) TWI378931B (ru)
VN (1) VN34404A1 (ru)
WO (1) WO2006116764A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2638923C2 (ru) * 2008-12-11 2017-12-19 Шионоги Энд Ко., Лтд. Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений
EA037633B1 (ru) * 2012-12-21 2021-04-23 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061513A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP4982482B2 (ja) 2005-05-10 2012-07-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤
AU2006299042B8 (en) 2005-10-04 2011-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa HIV integrase inhibitors
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
BRPI0819328A8 (pt) 2007-11-15 2016-02-10 Boehringer Ingelheim Int Compostos inibidores de replicação de vírus da imunodeficiência humana, composição farmacêutica e uso dos ditos compostos
ATE541841T1 (de) 2007-11-15 2012-02-15 Boehringer Ingelheim Int Inhibitoren der replikation des human immunodeficiency virus
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PT2320908E (pt) * 2008-07-25 2014-03-06 Shionogi & Co Pró-fármacos de dolutegravir
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2449752T3 (es) * 2008-07-25 2014-03-21 Viiv Healthcare Company Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]piracin-8-carboxamida
KR101695807B1 (ko) * 2008-07-25 2017-01-13 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
JP5629268B2 (ja) * 2008-12-11 2014-11-19 塩野義製薬株式会社 マルトールエーテルの製造方法および中間体
ES2964383T3 (es) 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
AU2014277831C1 (en) * 2008-12-11 2022-10-06 Shionogi & Co. Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2488521B1 (en) 2009-10-13 2013-12-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
AU2014202404C1 (en) * 2010-01-27 2022-06-23 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
AU2014202405B2 (en) * 2010-01-27 2016-02-25 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
KR20170078868A (ko) * 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
JP5765965B2 (ja) * 2010-02-26 2015-08-19 日本たばこ産業株式会社 １，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての利用
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
CN102958935B (zh) 2010-04-02 2015-12-09 爱尔兰詹森科学公司 大环整合酶抑制剂
JP5766690B2 (ja) * 2010-04-12 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
US9073941B2 (en) 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
CN103154004B (zh) 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
TWI577377B (zh) * 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
MX2013003139A (es) * 2010-09-24 2013-06-18 Shionogi & Co Profarmaco de derivado de carbamoilpiridona policiclica substituida.
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
ES2613180T3 (es) * 2011-09-14 2017-05-23 Mapi Pharma Limited Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
HUE035069T2 (en) 2011-12-28 2018-05-02 Global Blood Therapeutics Inc Substituted benzaldehyde compounds and their use to increase tissue oxygenation
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
EP2956123A1 (en) 2013-02-18 2015-12-23 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
EP2767272A1 (en) 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20150132146A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
WO2014200880A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2015001572A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Hetero Research Foundation Process for the preparation of intermediate of dolutegravir
NO2865735T3 (ru) * 2013-07-12 2018-07-21
PT3252058T (pt) * 2013-07-12 2021-03-09 Gilead Sciences Inc Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
US9856270B2 (en) * 2013-07-17 2018-01-02 Ratiopharm Gmbh Dolutegravir salts
WO2015019310A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
AP2016009157A0 (en) 2013-09-27 2016-04-30 Merck Sharp & Dohme Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015092752A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
US9808428B2 (en) 2014-01-14 2017-11-07 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
US9856271B2 (en) * 2014-01-21 2018-01-02 Laurus Labs Limited Process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
CN106831819B (zh) * 2014-03-19 2019-01-04 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
WO2015140569A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
TW201613936A (en) * 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ru) * 2014-06-20 2018-06-23
JPWO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2017-06-01 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
US10730888B2 (en) 2015-02-06 2020-08-04 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of dolutegravir
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
EP3285582B1 (en) * 2015-03-26 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
LT3428170T (lt) * 2015-04-28 2021-02-10 Shionogi & Co., Ltd Policiklinis piridono darinys nuo gripo ir jo provaistas
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
ES2969437T3 (es) 2015-08-19 2024-05-20 Laurus Labs Ltd Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo
SG11201802983TA (en) 2015-11-09 2018-05-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
WO2017106071A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017109649A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
JP7160466B2 (ja) * 2016-06-23 2022-10-25 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 治療薬の送達のための組成物及び方法
US20190175511A1 (en) 2016-08-08 2019-06-13 Hetero Labs Limited A Multi-Class Anti-Retroviral Composition
WO2018029561A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
CN109789144B (zh) * 2016-08-12 2022-04-15 马德拉医疗公司 蛋白激酶调节剂
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
EP3515438B1 (en) * 2016-09-21 2022-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2018109786A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US11040986B2 (en) 2017-02-16 2021-06-22 Sandoz Ag Crystalline forms of cabotegravir sodium
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
US20200138845A1 (en) * 2017-07-18 2020-05-07 Viiv Healthcare Company Combination Drug Therapy
KR20200031658A (ko) 2017-07-21 2020-03-24 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Hib 감염 및 aids를 치료하기 위한 요법
WO2019048808A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Cipla Limited NOVEL POLYMORPHS OF DOLUTÉGRAVIR SODIQUE
SG11202002789XA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Shionogi & Co Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
US11839623B2 (en) 2018-01-12 2023-12-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
WO2019199756A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
TW202323254A (zh) * 2018-05-31 2023-06-16 日商鹽野義製藥股份有限公司 多環性吡啶并三𠯤衍生物
LT3805220T (lt) 2018-05-31 2024-08-26 Shionogi & Co., Ltd Policikliniai karbamoilpiridono dariniai, skirti živ gydymui
US11453669B2 (en) * 2018-05-31 2022-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative
EP3820875B1 (en) 2018-07-12 2024-01-17 Laurus Labs Limited A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
JP7437051B2 (ja) 2018-10-22 2024-02-22 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ 抗ウイルスプロドラッグおよびそのナノ製剤
EP4122537A1 (en) 2019-03-22 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
CA3164528A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
AU2021225809B2 (en) * 2020-02-24 2023-08-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating HIV infection
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022051198A1 (en) 2020-09-01 2022-03-10 Viiv Healthcare Company Combination of cabotegravir and levonorgestrel
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
WO2022125378A2 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Viiv Healthcare Company Combination therapy
CR20230315A (es) 2021-01-19 2023-09-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
WO2022253294A1 (zh) 2021-06-03 2022-12-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其药用用途
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
EP4441238A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 VIIV Healthcare Company Process of synthesizing (r)-3-aminobutan-1-ol
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024153203A1 (en) * 2023-01-18 2024-07-25 Ascletis BioScience Co., Ltd Integrase inhibitor and use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054645A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Susumu Miyazaki Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959316A (en) * 1972-03-13 1976-05-25 Snam Progetti S.P.A. Procedure for propylene oxide synthesis
JPH0296506A (ja) 1988-09-30 1990-04-09 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JP2533796B2 (ja) 1988-10-18 1996-09-11 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JP2551472B2 (ja) 1988-10-18 1996-11-06 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
HUP0101999A3 (en) 1997-12-22 2003-06-30 Upjohn Co 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides use of them and pharmaceutical compositions containing them
EP1297834A4 (en) † 2000-06-14 2007-05-09 Shionogi & Co ENZYME INHIBITOR HAVING TWO DIVALENT METAL IONS AS ACTIVE CENTERS
US6580562B2 (en) 2000-07-24 2003-06-17 Yazaki Corporation On-vehicle display unit
US6384263B1 (en) 2000-08-04 2002-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane
EP1326611B1 (en) 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
JP2003032772A (ja) 2001-07-12 2003-01-31 Foster Electric Co Ltd 耳掛け式イヤホン
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
CN102219750B (zh) 2001-10-26 2013-05-29 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
DE60315796T2 (de) 2002-01-17 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
EP1541558B1 (en) 2002-08-13 2008-08-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having hiv integrase inhibitory activity
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
JP4733986B2 (ja) 2002-12-27 2011-07-27 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用なテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類および関連する化合物
US6960680B2 (en) 2003-01-08 2005-11-01 Rhodia Chirex, Inc. Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles
JP2004244320A (ja) 2003-02-10 2004-09-02 Shionogi & Co Ltd 含窒素複素環抗ウイルス剤
EP1622615A4 (en) 2003-05-13 2009-02-18 Smithkline Beecham Corp INHIBITORS OF THE INTEGRASE OF NAPHTHYRIDINE
AU2003273190A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-25 Rachel Beijer Scheduled message service
JP4530642B2 (ja) 2003-10-31 2010-08-25 オリンパス株式会社 内視鏡装置
EP1720856B1 (en) 2004-02-11 2013-08-14 GlaxoSmithKline LLC Hiv integrase inhibitors
CA2557785A1 (en) † 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co. Inc. Hiv integrase inhibitors
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
US7538112B2 (en) 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) * 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
EP1866313A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
ES2567197T3 (es) * 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP2005312076A (ja) 2005-05-26 2005-11-04 Olympus Corp 電子撮像装置
WO2007019098A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Smithkline Beecham Corporation Hiv integrase inhibitors
AU2006307101A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054645A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Susumu Miyazaki Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2638923C2 (ru) * 2008-12-11 2017-12-19 Шионоги Энд Ко., Лтд. Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений
EA037633B1 (ru) * 2012-12-21 2021-04-23 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение

Also Published As

Publication number Publication date
US20170224694A1 (en) 2017-08-10
ES2892304T3 (es) 2022-02-03
US20200339598A1 (en) 2020-10-29
FR14C0041I1 (ru) 2014-06-27
HUE037795T2 (hu) 2018-09-28
US20170145033A1 (en) 2017-05-25
NL300676I2 (ru) 2016-10-11
CY2021016I1 (el) 2021-10-15
VN34404A1 (en) 2013-07-25
EA200702080A1 (ru) 2008-04-28
CY2014024I2 (el) 2015-12-09
IL225207A (en) 2017-11-30
US8129385B2 (en) 2012-03-06
US20160207939A1 (en) 2016-07-21
HUS1400039I1 (hu) 2016-08-29
SI1874117T1 (sl) 2014-01-31
CY1122052T1 (el) 2020-10-14
PT1874117E (pt) 2013-10-17
NO2021018I1 (no) 2021-05-10
EP2465580A1 (en) 2012-06-20
US9273065B2 (en) 2016-03-01
CA2606282C (en) 2016-04-26
MA29460B1 (fr) 2008-05-02
ES2437268T3 (es) 2014-01-09
EP3284520B1 (en) 2019-06-05
BRPI0610030A2 (pt) 2011-10-11
US20170253616A1 (en) 2017-09-07
KR20140097438A (ko) 2014-08-06
LTC2465580I2 (ru) 2022-10-10
HUS2100022I1 (hu) 2021-07-28
HUE044978T2 (hu) 2019-11-28
ES2667868T3 (es) 2018-05-14
EP2527007A1 (en) 2012-11-28
IL225206A (en) 2017-11-30
EP3187225B1 (en) 2022-01-05
US10927129B2 (en) 2021-02-23
US20170369509A1 (en) 2017-12-28
KR101580310B1 (ko) 2016-01-04
US20240279238A1 (en) 2024-08-22
SI3372281T1 (sl) 2021-11-30
CY2021016I2 (el) 2021-12-31
EP3284520A1 (en) 2018-02-21
PT3045206T (pt) 2018-07-05
US20190152990A1 (en) 2019-05-23
CY1124601T1 (el) 2022-07-22
US20170267693A1 (en) 2017-09-21
AU2006239177B8 (en) 2012-02-16
US11267823B2 (en) 2022-03-08
CY2014024I1 (el) 2015-12-09
NL301109I2 (nl) 2021-09-15
TWI378931B (en) 2012-12-11
EP1874117A4 (en) 2009-12-30
HK1107227A1 (en) 2008-04-03
FIC20210017I1 (fi) 2021-06-10
US20150232479A1 (en) 2015-08-20
EP1874117A1 (en) 2008-01-09
KR101504998B1 (ko) 2015-03-23
HK1249742A1 (zh) 2018-11-09
US20090318421A1 (en) 2009-12-24
NZ562339A (en) 2011-01-28
NO20161315A1 (no) 2007-11-22
EP3045206B2 (en) 2023-02-15
EP3284519A1 (en) 2018-02-21
DK1874117T3 (da) 2013-09-23
PT3372281T (pt) 2021-10-14
NO340111B1 (no) 2017-03-13
US8778943B2 (en) 2014-07-15
CA2606282A1 (en) 2006-11-02
SI3187225T1 (sl) 2022-04-29
BRPI0610030B1 (pt) 2020-09-15
ES2906792T3 (es) 2022-04-20
PL3284520T3 (pl) 2020-01-31
EP3372281B1 (en) 2021-07-07
EP2527007B1 (en) 2016-03-30
JP2008540343A (ja) 2008-11-20
ES2446324T3 (es) 2014-03-07
IL186555A0 (en) 2008-01-20
EP3372281A1 (en) 2018-09-12
US20190284208A1 (en) 2019-09-19
LT3284520T (lt) 2019-09-25
US9051337B2 (en) 2015-06-09
LU92446I2 (fr) 2015-10-29
FR14C0041I2 (fr) 2015-11-13
LT3045206T (lt) 2018-06-11
WO2006116764A1 (en) 2006-11-02
DK3187225T3 (da) 2022-02-28
NO2017010I2 (no) 2017-03-27
NO2017010I1 (no) 2017-03-27
PL1874117T3 (pl) 2014-01-31
US20120115875A1 (en) 2012-05-10
KR20160003889A (ko) 2016-01-11
NO2023042I1 (no) 2023-11-08
US20220213121A1 (en) 2022-07-07
HUE056603T2 (hu) 2022-02-28
CY1120345T1 (el) 2019-07-10
PL3045206T3 (pl) 2018-08-31
SI2465580T1 (sl) 2014-04-30
AU2006239177B2 (en) 2011-10-20
US20170029438A1 (en) 2017-02-02
MX2007013351A (es) 2008-01-21
US20170209454A1 (en) 2017-07-27
NL301109I1 (nl) 2021-09-15
DK3372281T3 (da) 2021-09-27
US20170260203A1 (en) 2017-09-14
ES2567197T3 (es) 2016-04-20
CY1115151T1 (el) 2015-12-09
US8410103B2 (en) 2013-04-02
TW200716635A (en) 2007-05-01
EP2465580B1 (en) 2013-12-18
DK3284520T3 (da) 2019-09-16
US20160304535A1 (en) 2016-10-20
DK3045206T3 (en) 2018-05-22
HK1172282A1 (en) 2013-04-19
PT3284520T (pt) 2019-09-10
EP3045206B1 (en) 2018-03-28
ES2743531T3 (es) 2020-02-19
PL3372281T3 (pl) 2021-12-27
CY1116331T1 (el) 2017-02-08
SI3284520T1 (sl) 2019-10-30
EP3045206A1 (en) 2016-07-20
EP3284519A8 (en) 2018-04-18
PL2465580T3 (pl) 2014-05-30
US20140200209A1 (en) 2014-07-17
ES2667868T5 (es) 2023-06-01
IL215788A0 (en) 2011-12-29
LTPA2021512I1 (ru) 2021-07-12
KR20130133061A (ko) 2013-12-05
PT2465580E (pt) 2014-02-25
HK1251191A1 (zh) 2019-01-25
DK2465580T3 (en) 2014-03-10
US20130172559A1 (en) 2013-07-04
MX302718B (es) 2012-08-27
KR20080009733A (ko) 2008-01-29
LT3372281T (lt) 2021-12-10
MX312216B (en) 2013-08-12
BRPI0610030B8 (pt) 2022-01-11
EP1874117B8 (en) 2014-03-12
JP2009079058A (ja) 2009-04-16
IL186555A (en) 2016-10-31
KR101848819B1 (ko) 2018-04-16
US20160137666A1 (en) 2016-05-19
EP3187226A1 (en) 2017-07-05
JP4295353B2 (ja) 2009-07-15
EP3187225A1 (en) 2017-07-05
LUC00210I2 (ru) 2022-10-07
US20170224695A1 (en) 2017-08-10
NO339525B1 (no) 2016-12-27
NO20075165L (no) 2007-11-22
AU2006239177A1 (en) 2006-11-02
EP1874117B1 (en) 2013-08-28
SI3045206T1 (en) 2018-07-31
KR101363875B1 (ko) 2014-02-21
HUS2100023I1 (hu) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11267823B2 (en) Substituted 1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahydropyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-a]pyrrolo[1,2-c]pyrimidines having HIV integrase inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent