ES2667868T5 - Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH - Google Patents

Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que poseen una actividad antiviral, en concreto, a derivados de carbamoilpiridona policíclicos que poseen una actividad inhibidora contra la integrasa del VIH y a una composición farmacéutica que contiene los mismos, especialmente, un agente contra el VIH.
Antecedentes de la técnica
Entre los virus, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un tipo de retrovirus, es conocido por provocar el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente de entre un grupo de inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) y de inhibidores de la proteasa (por ejemplo, Indinavir), pero está demostrado que vienen acompañados de efectos secundarios tales como la nefropatía y la aparición de virus resistentes. Así pues, se ha deseado el desarrollo de agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción.
Por otro lado, se ha informado sobre una terapia de combinación eficiente en el tratamiento del SIDA debido a la frecuente aparición del mutante resistente. Los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa se usan clínicamente como agentes contra el VIH. Sin embargo, los agentes que tienen el mismo mecanismo de acción suelen presentar resistencia cruzada o solo una actividad adicional. Por lo tanto, se desean agentes contra el VIH que tengan el otro mecanismo de acción.
En las circunstancias anteriores, un inhibidor de la integrasa del VIH ha sido objeto de estudio como agente contra el VIH que tiene un nuevo mecanismo de acción (Ref. Documentos de patente 1 y 2). Como agente contra el VIH que tiene dicho mecanismo de acción, se conocen el derivado de hidroxipirimidinona sustituido con carbamoílo (Ref.: Documentos de patente 3 y 4) y el derivado de hidroxipirrolidiona sustituido con carbamoílo (Ref.: Documento de patente 5). Además, se ha presentado una solicitud de patente relativa al derivado de hidroxipiridona sustituido con carbamoílo (Ref.: Documento de patente 6, Ejemplo 8).
Otros derivados de carbamoilpiridona conocidos incluyen derivados de 5-alcoxipiridin-3-carboxamida y derivados de y-pirona-3-carboxamida, que son inhibidores del crecimiento vegetal o herbicidas (Ref.: Documentos de patente 7-9). Otros inhibidores de la integrasa del VIH incluyen los compuestos cíclicos condensados que contienen N (Ref.: Documento de patente 10).
[Documento de patente 1] WO03/0166275
[Documento de patente 2 ] WO2004/024693
[Documento de patente 3] WO03/035076
[Documento de patente 4] WO03/035076
[Documento de patente 5] WO2004/004657
[Documento de patente 6] Solicitud de patente de Japón 2003-32772
[Documento de patente 7] Solicitud de patente de Japón 1990-108668
[Documento de patente 8] Solicitud de patente de Japón 1990-108683
[Documento de patente 9] Solicitud de patente de Japón 1990-96506
[Documento de patente 10] WO2005/016927
La estructura de los compuestos de la invención tiene al menos las siguientes características.
(1) La estructura principal, heterociclo fusionado, está sustituida con oxo (=O), hidroxilo (OH) y oxo.
(2) Un grupo carbamoílo sustituido (-CONHCH2 PhRm) está unido a la posición contigua al grupo oxo en el heterociclo fusionado.
Los documentos D1 (WO 2004/058757) y D2 (WO 29947024078) divulgan compuestos similares. Específicamente, D1 y D2 divulgan derivados de carbamoilpiridona sustituidos con halofenilo como inhibidores de la integrasa. No obstante, en contraste con los compuestos de la invención, los compuestos divulgados en D1 y D2 no contienen un tercer anillo heterocíclico condensado a la estructura de la carbamoilpiridona.
Divulgación de la invención
Problema a resolver por la invención
Se ha deseado el desarrollo de un nuevo inhibidor de la integrasa.
Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han estudiado en profundidad para descubrir que hay un nuevo derivado de carbamoilpiridona policíclico que posee una potente actividad inhibidora de la integrasa del VIH.
Además, los presentes inventores han descubierto que un compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que contiene el mismo son útiles como agente antiviral, agente antirretroviral, agente contra el VIH, agente contra el HTLV-1 (virus linfotrópico T humano de tipo 1), agente contra el FIV (virus de la inmunodeficiencia felina) o agente contra el SIV (virus de la inmunodeficiencia simia), especialmente, un agente contra el VIH o un agente contra el SIDA, para llevar a cabo la presente invención mostrada más adelante.
(1) Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000003_0001
cuyo compuesto se selecciona entre los compuestos C-3, C-6, C-13, C-15, C-16, C-21, F-11, F-15, F-38, F-60, F-61, Y-1, Y- 9, Y-2, Y-3, Y-6, Y 7, Y 11, Y12, Y 13, Y-14, Y-15, Y-16, Y-17, ZZ-1, ZZ-5, ZZ-8 y ZZ-9 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
C-3
4-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000003_0002
C-6
4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000003_0003
C-13
4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000004_0002
C-15
4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxM-isopropil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000004_0004
C-16
4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000004_0003
C-21
4-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000004_0001
F-11
4-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxM,3,3-tnmetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000005_0001
F-15
4-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxM-metN-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000005_0002
F-38
4-fluoro-bencilamida del ácido 1-etM-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000005_0003
F-60
3-cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000005_0004
F-61
2,4-difluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000006_0003
Y-1
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000006_0001
Y-9
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000006_0002
Y-2
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000006_0004
Y-3
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000007_0004
Y-6
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000007_0001
Y-7
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aS)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000007_0003
Y-11
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000007_0002
Y-12
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000008_0001
Y-13
4-fluoro-bencilamida del ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000008_0003
Y-14
4-fluoro-bencilamida del ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10dioxo-3,4,6,9,9a,10hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000008_0004
Y-15
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000008_0002
Y-16
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000009_0003
Y-17
4-fluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0004
ZZ-5
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0005
ZZ-8
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0003
y
ZZ-9
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0004
(2) También se proporciona en el presente documento un compuesto que se selecciona entre: (4R12aR)-N-[(4-fluorofeml)metil]-7-hidroxi-4-metiM-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3A6,8,12,12a octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
(4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
(4S,12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da;
(4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da;
(4S,12aS)-N[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡M-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da;
4-fluoro-benc¡lam¡da del ác¡do (2R,9aS)-5-h¡drox¡-2-met¡l-6,10-d¡oxo-3,4,6,9,9a,10-hexah¡dro-2H-1-oxa-4a,8ad¡aza-antracen-7-carboxíl¡co;
Enant¡ómeros de los m¡smos, d¡astereómeros de los m¡smos, mezclas de enant¡ómeros de los m¡smos, mezclas de d¡astereómeros de los m¡smos; mezclas de enant¡ómeros y d¡astereómeros de los m¡smos y sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
(3) Un compuesto de acuerdo con los (1) o (2) anter¡ores donde la sal farmacéut¡camente aceptable es una sal de sod¡o.
(4) Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualqu¡era de los (1) o (2) anter¡ores o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
(5) Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con el (4) anter¡or, que es un agente contra el VIH.
La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona además una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que cont¡ene cualqu¡era de los compuestos mostrados anter¡ormente, una sal o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, espec¡almente un agente contra el VIH.
Efecto de la invención
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón poseen una act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora de la ¡ntegrasa y/o una act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora del crec¡m¡ento celular ant¡v¡ral, espec¡almente, contra el VIH. Por cons¡gu¡ente, son út¡les para la prevenc¡ón o el tratam¡ento de d¡versas enfermedades med¡adas por la ¡ntegrasa o enfermedades de ¡nfecc¡ón v¡ral (por ejemplo, SIDA).
La estructura de los compuestos de la ¡nvenc¡ón t¡ene al menos las s¡gu¡entes característ¡cas.
(1) La estructura pr¡nc¡pal, heteroc¡clo fus¡onado, está sust¡tu¡da con oxo (=O), h¡drox¡lo (OH) y oxo.
(2) Un grupo carbamoílo sust¡tu¡do (-CONHCH2 PhRm) está un¡do a la pos¡c¡ón cont¡gua al grupo oxo en el heteroc¡clo condensado. La estructura anter¡or contr¡buye a una act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora de la ¡ntegrasa notablemente potente y/o act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora del crec¡m¡ento celular contra v¡rus, ¡ncluyendo el VIH. Por el contrar¡o, las estructuras de las otras partes de los compuestos desvelados en el presente documento, tal como el an¡llo A pueden var¡ar, m¡entras mantengan la act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora de la ¡ntegrasa.
Las sales farmacéut¡camente aceptables de un compuesto de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen, como sales bás¡cas, por ejemplo, sales de metales alcal¡nos tales como sales de sod¡o o de potas¡o; sales de metales alcal¡notérreos tales como sales de calc¡o o de magnes¡o; sales de amon¡o; sales de am¡na al¡fát¡ca tales como tr¡met¡lam¡na, tr¡et¡lam¡na, d¡c¡clohex¡lam¡na, etanolam¡na, d¡etanolam¡na, tr¡etanolam¡na o sales de procaína; sales de aralqu¡lam¡na tales como W,W-d¡benc¡let¡lend¡am¡na; sales de am¡na aromát¡ca heterocícl¡ca tales como sales de p¡r¡d¡na, sales de p¡col¡na, sales de qu¡nol¡na o sales de ¡soqu¡nol¡na; sales de amon¡o cuaternar¡o tales como sales de tetramet¡lamon¡o, sales de tetraet¡lamon¡o, sales de benc¡ltr¡met¡lamon¡o, sales de benc¡ltr¡et¡lamon¡o, sales de benc¡ltr¡but¡lamon¡o, sales de met¡ltr¡oct¡lamon¡o o sales de tetrabut¡lamon¡o; y sales de am¡noác¡dos bás¡cos tales como sales de arg¡n¡na o sales de l¡s¡na. Las sales ác¡das ¡ncluyen, por ejemplo, sales de ác¡dos m¡nerales tales como clorh¡drato, sales de sulfatos, sales de n¡tratos, sales de fosfatos, sales de carbonatos, h¡drogenocarbonatos o perclorato; sales de ác¡dos orgán¡cos tales como acetatos, prop¡onatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sales de ác¡do tartár¡co, malatos, sales de c¡tratos, ascorbatos, ác¡do fórm¡co; sulfonatos tales como metanosulfonatos, ¡set¡onatos, bencenosulfonatos o p-toluenosulfonatos; y sales ác¡das de am¡noác¡dos tales como aspartatos o glutamatos.
Los solvatos de un compuesto de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen alcoholatos e h¡dratos.
A cont¡nuac¡ón se ejempl¡f¡cará un proceso general para produc¡r compuestos tales como los que ahora se re¡v¡nd¡can.
(Método de preparación de la materia prima)
Figure imgf000012_0001
(donde L1 es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno); P1 y P2 son un grupo protector hidroxi; P3 es un grupo protector carboxi (por ejemplo, alquilo inferior); Ra y Rb son hidrógeno o un sustituyente o un grupo amino; R2-X es CH2PhRm).
Los ejemplos de un grupo protector hidroxi (P1, P2) incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, pivaloílo, benzoílo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), alquilo inferior (por ejemplo, metilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo), alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, metanosulfonilo), arilsulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo, toluenosulfonilo), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) y similares.
Como un grupo protector carboxi (P3) se ejemplifican alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo) y aralquilo (por ejemplo, bencilo).
(Primera etapa)
La presente etapa es una reacción de condensación de un compuesto (II) y un compuesto (III) para sintetizar un compuesto (IV). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de amidación de ácido carboxílico que se realiza habitualmente. Puede hacerse reaccionar un compuesto (II) tal cual o puede hacerse reaccionar después de convertirse en su ácido clorhídrico o éster activo correspondiente. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado en presencia de un agente de condensación.
Como agente de condensación, pueden usarse diclorohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y similares. Si fuera necesario puede añadirse un reactivo tal como 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida o una base tal como trietilamina, N-metilmorfolina y piridina.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 70 °C.
Como disolvente de la reacción, puede usarse ampliamente un disolvente no protónico y se prefieren tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, cloroformo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 9 a 17 horas. (Segunda etapa)
La presente etapa es una reacción para introducir un grupo hidroxi protegido (OP1) en un compuesto (IV) para producir un compuesto (V). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de alcoxilación que se realiza habitualmente.
Por ejemplo, puede sintetizarse un compuesto (V) donde P1 es metilo haciendo reaccionar un compuesto (IV) con alcóxido metálico (por ejemplo, metóxido de sodio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 80 a 120 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican alcohol, dimetilformamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO). Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 5 a 10 horas. (Tercera etapa)
La presente etapa es una reacción para proteger un grupo hidroxi de un compuesto (V) para producir un compuesto (VI). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de protección de un grupo hidroxi que se realiza habitualmente. Por ejemplo, usando azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo junto con un alcohol y distintas fosfinas, puede sintetizarse un compuesto (VI) donde P2 es alquilo.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 0 °C a temperatura ambiente.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican THF, tolueno, diclorometano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 3 horas. (Cuarta etapa)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un átomo de nitrógeno de un compuesto (VI) para producir un compuesto (VII). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de oxidación usando un agente oxidante que se realiza habitualmente.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloroformo, cloruro de metileno, ácido acético y similares.
Los ejemplos de agente oxidante incluyen ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 horas.
(Quinta etapa)
La presente etapa es una reacción de hidroxilación de un grupo metilo de un compuesto (VII). Preferentemente, después de la acetoxilación por una reacción con anhídrido acético (temperatura de reacción: de 0 a 150 °C, preferentemente de 120 a 140 °C), este puede hidrolizarse (por ejemplo, tratamiento con una base (por ejemplo, hidróxido de metal alcalino)).
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 2 horas para la acetoxilación y de 0,5 a 1 horas para la hidrólisis.
(Sexta etapa)
La presente etapa es una reacción para la oxidación de un grupo hidroxi de un compuesto (VIII) para sintetizar un compuesto (IX).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 70 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloroformo y similares.
Como agente de oxidación, se ejemplifican sulfóxido de dimetilo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,1 a 1 hora. (Séptima etapa)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un grupo formilo de un compuesto (IX) para sintetizar un compuesto (X).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como disolvente de la reacción, se ejemplifican un alcohol y similares.
Como agente de oxidación, se ejemplifican hidróxido de potasio y de yodo.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 3 horas.
(Octava etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte OP2 de un compuesto (X) para sintetizar un compuesto (XI). La reacción se llevó a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de desprotección de un grupo protector hidroxi que se realiza habitualmente.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como disolvente de la reacción, se ejemplifican acetonitrilo, cloruro de metileno, THF y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 3 horas. (Novena etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte OP1 de un compuesto (XI) para sintetizar un compuesto (I-A). Preferentemente, la reacción puede tratarse con un ácido Lewis (cloruro de aluminio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de 10 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican cloruro de metileno, THF y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 3 horas. (Décima etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección en una parte éster (COOP3) de un compuesto (X) para sintetizar ácido carboxílico (XII). Preferentemente, puede llevarse a cabo hidrólisis con un álcali (por ejemplo, NaOH).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de 10 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican metanol, agua y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 2 horas.
El ácido carboxílico (XII) puede convertirse en distintos derivados (por ejemplo, amidas).
(Decimoprimera etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XII) con distintas aminas para sintetizar un compuesto (XII). La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de amidación de ácido carboxílico que se realiza habitualmente y, por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo como en la primera etapa.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 70 °C.
Como disolvente de la reacción, puede usarse ampliamente un disolvente no protónico, y se prefieren tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (d Mf ) cloruro de metileno, cloroformo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 3 horas.
Una parte amida del compuesto resultante (XIII) además puede modificarse químicamente (por ejemplo, N-alquilación).
(Decimosegunda etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de partes OP1 y OP2 de un compuesto (XIII) para sintetizar un compuesto (I-B). La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de desprotección de un grupo protector hidroxi que se realiza habitualmente.
Por ejemplo, cuando se usa clorhidrato de piridina, una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 150 a 180 grados.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 minutos.
(Decimotercera etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte éster (COOP3) de un compuesto (XI) para sintetizar ácido carboxílico (XIV). Preferentemente, puede llevarse a cabo hidrólisis con un álcali (por ejemplo, hidróxido de litio.
Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de 10 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican metanol, agua y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 3 horas.
(Decimocuarta etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de una parte OP1 de un compuesto (XIV) para sintetizar un compuesto (I-C). Preferentemente, la reacción puede tratarse con un ácido Lewis (por ejemplo, tribromuro de boro). Una temperatura de reacción es de 0 a 150 °C, preferentemente de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Como disolvente de la reacción, se ejemplifican diclorometano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de unos pocos minutos a 5 horas.
El derivado de carbamoilpiridona monocíclico obtenido anteriormente se transforma en un compuesto bicíclico por el siguiente método.
(Proceso 1)
[Fórmula química 42]
Figure imgf000016_0001
(donde R1, X, R2, P1 y P3 son como se define anteriormente, R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido mediante un grupo heteroátomo seleccionado entre CO, O, S, SO, SO2 , NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)), O o CH2 y L2 es un grupo saliente tal como halógeno, etc.).
(Decimoquinta etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar el compuesto (XI) o un compuesto (XI') que es un tautómero del mismo con un compuesto alilo para sintetizar un compuesto (XV). Puede sintetizarse un compuesto (XI'), por ejemplo, de acuerdo con el método del ejemplo A-1.
La reacción se llevó a cabo preferentemente en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 40 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dimetilformamida y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas.
(Decimosexta etapa)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un compuesto (XV) para sintetizar un compuesto (XVI). Como agente de oxidación, se ejemplifican tetraóxido de osmio y tetraóxido de osmio y metal alcalino (por ejemplo, K2OsO4).
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 40 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 horas. (Decimoséptima etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XVI) con una amina (XVII) para llevar a cabo deshidratación-condensación para sintetizar un compuesto (x V iII).
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 140 a 180 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 1,5 horas.
(Decimoctava etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de un compuesto (XVIII) preferentemente con un ácido para sintetizar un compuesto (XIX) y puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción convencional de desprotección de un grupo hidroxi protegido.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C.
Como ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridina, ácido trifluoroacético y similares.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican el ácido y yoduro de trimetilsililo.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 15 minutos a 1 hora.
(Decimonovena etapa)
La presente etapa es una reacción para reducir un compuesto (XVIII) para sintetizar un compuesto (XX).
Como agente reductor, se ejemplifican H2/Pd • C y similares.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 30 °C.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 5 a 20 horas. (Proceso 2)
El intermedio (XVIII) también puede sintetizarse mediante un método mostrado a continuación.
[Fórmula química 43]
Figure imgf000018_0001
(Vigésima etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto (XXI) para sintetizar un compuesto (XXII). La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción de amidación habitual.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 0 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dimetilformamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas. (Vigesimoprimera etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XXII) con un ácido para llevar a cabo la desprotección y el cierre del anillo intramolecular, para sintetizar un compuesto (XXIII). La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción convencional de desprotección del acetal.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 80 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dioxano, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 1 hora. Como ácido, se ejemplifican ácido clorhídrico y ácido paratoluenosulfónico.
(Vigesimosegunda etapa)
La presente etapa es una reacción para deshidratar un compuesto (XXIII) para sintetizar un compuesto (XXIV). La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción habitual de deshidratación. Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de temperatura ambiente a 80 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican acetonitrilo, cloruro de metileno y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 horas.
(Proceso 3)
Figure imgf000019_0001
cada uno de R15 a R19 es independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado entre hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, heterociclo alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquil alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, aril oxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterocicloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido un grupo o grupos de heteroátomos seleccionados entre CO, O, S, SO, SO2 , NR5 (R5 se selecciona independientemente entre el mismo grupo de sustituyentes que R4). -N= y =N-) o cada combinación de (R15 y R16), (R17 y R18), (R16 y R18) y (R18 y R19) tomados junto con el átomo o átomos vecinos puede formar un carbociclo opcionalmente sustituido (preferentemente anillo de 5 a 6 miembros) o un heterociclo opcionalmente sustituido (preferentemente anillo de 5 a 6 miembros); o cada combinación de (R15 y R16) y (R17 y R18) tomados juntos puede formar oxo).
(Vigesimotercera etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XVI) con una amina (XXIV) para llevar a cabo deshidratación condensación para sintetizar un compuesto (XXV) de acuerdo con la decimoséptima etapa o un método para sintetizar un compuesto 17-1. Preferentemente, como catalizador de la reacción, se añade un ácido (por ejemplo: ácido acético) y se usa un aparato de reacción de microondas.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 140 a 180 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 1,5 horas.
(Vigesimocuarta etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de un compuesto (XXV) preferentemente con un ácido para sintetizar un compuesto (XXVI) de acuerdo con la etapa decimoctava y puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción habitual de desprotección de un grupo hidroxi protegido.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C.
Como ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridina, ácido trifluoroacético y similares.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican el anteriormente mencionado ácido y yoduro de trimetilsililo.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 15 minutos a 1 hora.
(Proceso 4)
[Fórmula química 45]
Figure imgf000020_0001
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto (XXIV) para sintetizar un compuesto (XXVII) de acuerdo con la decimoséptima etapa. La presente reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición de una reacción habitual de amidación.
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 0 a 50 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican dimetilformamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas. (Vigesimosexta etapa)
La presente etapa es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XXVII) o un tautómero del mismo con un compuesto alilo para sintetizar un compuesto (XXVIII) de acuerdo con la decimoquinta etapa.
Una reacción se realiza preferentemente en presencia de una base (por ejemplo: carbonato de cesio).
Una temperatura de reacción es de 0 a 100 °C, preferentemente de 10 a 40 °C.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican dimetilformamida y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 10 horas. (Etapa vigesimoséptima)
La presente etapa es una reacción de oxidación de un compuesto (XXVIII) para sintetizar un compuesto (XXIX) de acuerdo con la decimosexta etapa.
Como agente oxidante, se ejemplifican tetraóxido de osmio y tetraóxido de osmio y metal alcalino (por ejemplo: K2OsO4).
Una temperatura de reacción es de 0 a 1 °C, preferentemente de 10 a 40° C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 1 a 5 horas. (Vigesimoctava etapa)
La presente etapa es una reacción de deshidratación-condensación de un compuesto (XXIX) para sintetizar un compuesto (XXX) de acuerdo con la decimoséptima etapa o un método para sintetizar un compuesto 17-1. Preferentemente, como catalizador de la reacción, se añade un ácido (por ejemplo: ácido acético) y se usa un aparato de reacción de microondas.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C, preferentemente de 140 a 180 °C.
Como disolvente de la reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares.
Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 0,5 a 1,5 horas.
(Vigesimonovena etapa)
La presente etapa es una reacción de desprotección de un compuesto (XXX) preferentemente con un ácido para sintetizar un compuesto (XXXI) de acuerdo con la decimoctava etapa y puede llevarse a cabo de acuerdo con la condición para una reacción habitual de desprotección de un grupo hidroxi protegido.
Una temperatura de reacción es de 0 a 200 °C.
Como ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridina, ácido trifluoroacético y similares.
Como disolvente de la reacción se ejemplifican el ácido anteriormente mencionado y yoduro de trimetilsililo Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a unas pocas decenas de horas, preferentemente de 15 minutos a 1 hora.
(Proceso 5)
Puede sintetizarse un compuesto (I-3) donde Z es NR19 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción de acuerdo con el proceso 4.
[Fórmula química 46]
Figure imgf000022_0001
(X X X V I
R19 es como se define anteriormente.
[Fórmula química 51]
Figure imgf000023_0001
(donde los símbolos respectivos son como se define anteriormente)
(Cuadragésimo quinta etapa)
Se obtiene un compuesto (XIV-16) haciendo reaccionar un compuesto (XIV) con un reactivo amina, de acuerdo con la trigésimo quinta etapa.
(Quincuagésima etapa)
Se obtiene un compuesto (XIV-17) sometiendo un compuesto (XIV-16) a una reacción de desprotección del acetal habitual de acuerdo con la cuadragésimo cuarta etapa.
(Quincuagésimo primera etapa)
Se obtiene un compuesto (XIV-18) (formación de anillo D) mediante desprotección de una parte P1 de un compuesto (XIV-14) de acuerdo con la trigésimo octava etapa.
A continuación se muestran distintos intermedios (I-P)
(Intermedios)
En el siguiente, P1 es un grupo protector de hidroxilo; los otros símbolos son como se define anteriormente.
A continuación se muestran los compuestos preferidos. Cada P1 es un grupo protector de hidroxilo, tal como aril C6-14alquilo C1-8 (por ejemplo, bencilo (=Bn)).
Figure imgf000023_0002
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo C1 -8 , aril C6-14alquilo C1 -8 , arilo C6-14 o alcoxi y P1 es aril C6-14alquilo C1 -8 ;
Figure imgf000024_0001
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo Ci -8, aril C6- i 4alquilo Ci -8, arilo Ca-14 o alcoxi y P1 es aril Ca - i4alquilo Ci -8;
Figure imgf000024_0002
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril Ca - i4alquilo Ci -8;
Figure imgf000024_0003
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y Pi es aril Ca - i4alquilo Ci -8;
Figure imgf000024_0004
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y Pi es aril Ca - i4alquilo Ci -8;
Figure imgf000024_0005
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y Pi es aril Ca - i4alquilo Ci -8;
Figure imgf000024_0006
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril Ca - i4alquilo Ci -8;
Figure imgf000025_0001
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos y P1 es aril C6-i4alquilo Ci-s;
Figure imgf000025_0002
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo Ci - s ; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo Ci - s opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo Ca - i4 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo Ci - s o alquilo Ci - s .
Figure imgf000025_0003
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz es alquilo Ci - s ; Rz i es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo Ci - s opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo Ca - i4 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo Ci - s o alquilo Ci - s y P1 es aril C6- i 4alquilo Ci - s .
Figure imgf000025_0004
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz i es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo Ci - s opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6- i 4 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo Ci - s o alquilo Ci - s y P1 es aril C6- i 4alquilo Ci - s .
Figure imgf000025_0005
Preferentemente, donde Re es uno o dos halógenos; Rz i es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo Ci - s opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6- i 4 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo Ci - s o alquilo Ci - s y P1 es aril C6- i 4alquilo Ci - s .
Figure imgf000026_0001
Preferentemente, donde Re es halógeno y P1 es aril C6-i4alquilo Ci-8.
Los intermedios anteriores, compuesto (I-20a), (I-20b), (I-21a), (I-21b), (I-20a), (I-22a), (I-22b), (I-23a), (I-23b), (I-24a), (I-24b), (I-25), (I-26) o (I-27) pueden prepararse por condensación de un compuesto de fórmula:
Figure imgf000026_0002
donde Re es uno o dos halógenos y R50 es alquilo C1-8;
con cada amina mostrada a continuación, respectivamente:
Figure imgf000026_0003
donde Rz es alquilo C1 -8 , aril C6-14alquilo C1 -8 , arilo C6-14 o alcoxi:
Figure imgf000026_0004
donde Rz es alquilo C1 -8 , aril C6-14alquilo C1 -8 , arilo C6-14 o alcoxi:
Figure imgf000026_0005
donde que Rz es alquilo C1 -8 ; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1 -8.
Figure imgf000026_0006
donde que Rz es alquilo C1 -8 ; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1 -8.
Figure imgf000027_0001
donde que Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1 -8.
Figure imgf000027_0002
donde que Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, heterociclo o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo C6-14 o amino, donde dicho amino puede estar opcionalmente sustituido con C(O)alquilo C1-8 o alquilo C1 -8.
Figure imgf000027_0003
A continuación se ilustra la condición para la condensación anterior a modo de ejemplo.
Los ejemplos de los disolventes incluyen halocarbonos tales como diclorometano, dicloroetano y ácido acético. La temperatura de reacción es preferentemente de 0 a 200 °C, más preferentemente de 50 a 170 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de varios minutos a varias horas.
Los intermedios anteriores, compuesto (I-20a), (I-20b), (I-21a), (I-21b), (I-20a), (I-22a), (I-22b), (I-23a), (I-23b), (I-24a), (I-24b), (I-25), (I-26) o (I-27), pueden desprotegerse para dar cada uno el correspondiente compuesto desprotegido donde P1 es hidrógeno o su sal farmacéuticamente aceptable, que están incluidos en el alcance del compuesto (I) de la presente invención.
Además, el presente compuesto obtenido anteriormente puede modificarse químicamente de manera adicional para sintetizar otro compuesto. Además, cuando hay un grupo funcional reactivo (por ejemplo: OH, COOH, NH2 ) en una parte lateral de la cadena, etc., en la anterior reacción, el grupo puede protegerse antes de la reacción y puede desprotegerse después de la reacción, si se desea.
El presente compuesto es útil, por ejemplo, como fármaco tal como un fármaco antiviral. El presente compuesto tiene una notable acción inhibidora de la integrasa de un virus. Por lo tanto, puede esperarse que el presente compuesto tenga el efecto preventivo o terapéutico para diversas enfermedades derivadas de un virus que produzca al menos integrasa y crezca en infección en una célula animal, y es útil como agente inhibidor de la integrasa para retrovirus (por ejemplo, VIH-1, VIH-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.), y es útil como fármaco contra el VIH, etc.
Además, el presente compuesto se puede usar en terapia de uso conjunto mediante la combinación de un fármaco contra el VlH que tenga un mecanismo diferente de acción tal como un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un agente inhibidor de la proteasa. Particularmente, en la actualidad, no se comercializa ningún inhibidor de la integrasa, y su uso es útil en terapia de uso conjunto mediante la combinación del presente compuesto con un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o un inhibidor de la proteasa.
Además, el uso anterior no solo incluye el uso como una mezcla médica contra el VIH, sino también el uso como agente de uso conjunto para aumentar la actividad contra el VIH de otro fármaco contra el VIH, tal como la terapia combinada.
Además, el presente compuesto se puede usar para evitar la propagación de la infección con un vector retroviral en un tejido distinto a un tejido diana tras el uso de un vector retroviral basado en el VIH o el MLV en el campo de la terapia génica. Particularmente, cuando se infecta una célula con un vector in vitro y se devuelve la célula a un cuerpo, si se administra el presente compuesto por anticipado, se puede evitar una mayor infección en un cuerpo. El presente compuesto se puede administrar oral o parenteralmente. En el caso de la administración oral, el presente compuesto también se puede usar como preparación convencional, por ejemplo, como cualquier forma de dosificación de un agente sólido tal como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas y similares; un agente acuoso; una suspensión oleosa o un agente líquido tal como jarabe o elixir. En el caso de la administración parenteral, el presente compuesto se puede usar como suspensión acuosa u oleosa inyectable, o como una gota nasal. Tras su preparación, se pueden usar arbitrariamente excipientes, aglutinantes, lubricantes, disolventes acuosos, disolventes oleosos, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, estabilizadores convencionales y similares. Como fármaco contra el VIH, se prefiere particularmente un agente oral. Una preparación de la presente invención se prepara mediante la combinación (por ejemplo, la mezcla) de una cantidad terapéuticamente eficaz del presente compuesto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La dosis de la presente invención es diferente dependiendo del método de administración, de la edad, del peso y del estado del paciente y del tipo de enfermedad y, normalmente, en el caso de la administración oral, se pueden administrar aproximadamente de 0,05 mg a 3,000 mg, preferentemente, aproximadamente de 0,1 mg a 1,000 mg por adulto al día, si es necesario, dividiendo la dosis. Además, en el caso de la administración parenteral, se pueden administrar aproximadamente de 0,01 mg a 1,000 mg, preferentemente, aproximadamente de 0,05 mg a 500 mg por adulto al día.
A continuación se muestran ejemplos. Los ejemplos correspondientes a compuestos que ya no se reivindican se incluyen como ejemplos de referencia.
Ejemplo A-1)
4-fluorobencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico Ejemplo B-1)
4-fluorobencilamida de ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico
[Fórmula química 52]
Figure imgf000029_0001
1) Se disolvió manitol 1 (189 g, 1,5 mol) en dimetilformamida (1,890 ml), y se añadió bromuro de bencilo (184 ml, 1,5 mol). Tras agitar la solución a 80 °C durante 15 minutos, se añadió carbonato de potasio (228 g, 1,65 mol) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró una sal inorgánica y se separó el filtrado por destilación a presión reducida. A la sal inorgánica precipitada de nuevo, se le añadió tetrahidrofurano (1,000 ml), se filtró esto y se separó el filtrado por destilación a presión reducida, para obtener el producto en bruto (329 g, >100 %) de 3-benciloxi-2-metil-piran-4-ona 2 en forma de un aceite de color pardo.
RMN (CDCla) 8: 2,09 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,6 Hz).
2) Se disolvió el compuesto 2 (162,2 g, 750 mmol) en etanol (487 ml), y se añadieron amoníaco acuoso (28 %, 974 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico 6 N (150 ml, 900 mmol). Tras agitar la solución de reacción a 90 °C durante 1 hora, esta se enfrió bajo refrigeración con hielo y se añadió cloruro de amonio (58 g, 1,080 mmol). Se añadió cloroformo a la solución de reacción, se extrajo esta y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, se añadieron alcohol isopropílico y dietiléter al residuo, y se filtraron los cristales precipitados, obteniéndose 3-benciloxi-2-metil-1H-piridin-4-ona 3 (69,1 g, 43 %) en forma de un cristal de color amarillo claro.
RMN (DMSO-d6) 8: 2,05 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,14 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,31-7,42 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,2 Hz), 11,29 (1H, sa).
3) Se suspendió el compuesto anterior 3 (129 g, 599 mmol) en acetonitrilo (1,300 ml) y se añadió imida de ácido W-bromosuccínico (117 g, 659 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se filtraron los cristales precipitados y se lavaron con acetonitrilo y dietiléter, obteniéndose 3-benciloxi-5-bromo-2-metil-piridin-4-ol 4 (154 g, 88 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 2,06 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,32-7,42 (5H, m), 8,03 (1H, d, J = 5,5 Hz), 11,82 (1H, sa).
4) A una solución del compuesto 4 (88 g, 300 mmol), acetato de paladio (13,4 g, 60 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfin)propano (30,8 g, 516 mmol) en dimetilformamida (660 ml), se le añadieron metanol (264 ml) y trietilamina (210 ml, 1,5 mol) a temperatura ambiente. Se reemplazó el interior de una cuba de reacción por monóxido de carbono y se agitó el material a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó a 80 grados durante 18 horas. Se agitó un recipiente al que se habían añadido acetato de etilo (1,500 ml), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1.500 ml) y agua (1.500 ml) bajo refrigeración con hielo, y se añadió a ello la solución de reacción. Se filtraron los precipitados y se lavaron con agua (300 ml), acetato de etilo (300 ml) y dietiléter (300 ml), obteniéndose metiléster de ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6-metil-nicotínico 5 (44,9 g, 55 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 2,06 (3H, s), 3,72 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,33-7,42 (5H, m), 8,07 (1H, s).
5) Tras agitar una solución del compuesto 5 (19,1 g, 70 mmol) en anhídrido acético (134 ml) a 130 °C durante 40 minutos, se separó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-nicotínico 6 (19,9 g, 90 %) en forma de un cristal de color carne.
RMN (CDCla ) 8: 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,98 (2H, s), 7,36-7,41 (5H, m), 8,85 (1H, s).
6) A una solución del compuesto 6 (46,2 g, 147 mmol) en cloroformo (370 ml), se añadió ácido metacloroperbenzoico (65 %) (42,8 g, 161 mmol) en porciones bajo refrigeración con hielo, y se agitó esto a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 % y se agitó esto durante 10 minutos, tras lo que se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y se lavó el residuo con diisopropiléter, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-oxi-nicotínico 7 (42,6 g, 87 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCla ) 8: 2,30 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,02 (2H, s), 7,37-7,39 (5H, m), 8,70 (1H, s).
7) A anhídrido acético (500 ml) que se había calentado para agitarlo a 130 °C, se añadió el compuesto 7 (42,6 g, 129 mmol) durante 2 minutos, y se agitó esto durante 20 minutos. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose metiléster de ácido 4-acetoxi-6-acetoximetil-5-benciloxi-nicotínico 8 (49,6 g, >100 %) en forma de un aceite negro.
RMN (CDCb) 8: 2,10 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,35-7,41 (5H, m), 8,94 (1H, s).
8) A una solución del compuesto 8 (46,8 g, 125 mmol) en metanol (140 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (376 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agitó esto a 50 °C durante 40 minutos. A la solución de reacción, se añadieron dietiléter y ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración con hielo, y se filtraron los cristales precipitados. Se lavaron los cristales resultantes con agua y dietiléter, obteniéndose ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 9 (23,3 g, 68 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8: 4,49 (2H, s), 5,19 (2H, s), 5,85 (1H, sa), 7,14-7,20 (2H, m), 7,33-7,43 (7H, m), 8,30 (1H, s), 10,73 (1H, t, J = 5,8 Hz), 11,96 (1H, sa).
9) A una solución del compuesto 9 (131 g, 475 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (219 g, 1.140 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (128 g, 950 mmol) en dimetilformamida (1.300 ml), se añadió 4-fluorobencilamina (109 ml, 950 mmol), y se agitó esto a 80 °C durante 1,5 horas. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico, tras lo que se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5 %, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose una mezcla (175 g) de 10 y 11. Se disolvió la mezcla resultante en ácido acético, (1.050 ml) y agua (1.050 ml), y se añadió cinc (31,1 g, 475 mmol), seguido del calentamiento a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al 10 %, tras lo que se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Tras separar el disolvente por destilación a presión reducida, se lavó esto con dietiléter, obteniéndose amida de ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 10 (107 g, 59 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8 : 4,45 (2H, d, J = 4,3 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,09 (2H, s), 6,01 (1H, sa), 7,36-7,43 (5H, m), 8,31 (1H, s), 12,63 (1H, sa).
10) Tras añadir dióxido de manganeso (49 g) a una suspensión del compuesto 10 (9,8 g, 25,6 mmol) en cloroformo (490 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras agitar la solución de reacción a 60 °C durante 20 minutos, se realizó la filtración a través de Celite, y se lavó esto con cloroformo calentado hasta 50 °C. Se separó el filtrado por destilación a presión reducida, obteniéndose amida de ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-6-formil-4-hidroxi-nicotínico 12 (8,2 g, 84 %) en forma de un cristal amarillo pálido. RMN (DMSO-d6) 8 : 4,53 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,38 (2H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35-7,46 (7H, m), 8,33 (1H, s), 9,90 (1H, s), 10,35 (1H, t, J = 5,8 Hz), 12,49 (1H, sa).
11) A una solución acuosa (105 ml) de clorita sódica (7,13 g, 78,8 mmol) y ácido sulfámico (7,65 g, 78,8 mmol), se añadió una solución del compuesto 12 (15,0 g, 39,4 mmol) en tetrahidrofurano (630 ml) bajo refrigeración con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras añadir agua (2,500 ml) a la solución de reacción, se filtraron los cristales precipitados. El lavado con dietiléter proporcionó ácido 3-benciloxi-5-(4-fluorobencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 13 (14,0 g, 90 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8 : 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,13 (2H, s), 7,14-7,19 (2H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 4,5 Hz), 10,44 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,47 (1H, sa).
12) Se agitó una solución del compuesto 13 (198 mg, 0,500 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg, 0,600 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,600 mmol) en dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego se añadieron metanol (3 ml) y trietilamina (153 ul, 1,10 mmol), y se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas. Se diluyó la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y se lavó el residuo con dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 14 (141 mg, 69 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (DMSO-d6) 8 : 3,85 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,31-7,47 (7H, m), 8,33 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,59 (1H, sa).
13) Tras añadir 3-bromopropeno (2,15 ml, 24,8 mmol) a una solución del compuesto 14 (6,79 g, 16,5 mmol) y carbonato de cesio (8,09 g, 24,8 mmol) en dimetilformamida (54 ml), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la solución de reacción, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrajo esto con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida y se lavó el residuo con dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 1-alil-3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico 15 (6,15 g, 83 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCla ) 8 : 3,76 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,20-5,37 (2H, m), 5,25 (2H, s), 5,80-5,93 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m), 7,31-7,35 (7H, m), 8,45 (1H, s), 10,41 (1H, m).
14) A una solución del compuesto 15 (7,6 g, 16,9 mmol) en 1,4-dioxano (228 ml), se añadió una solución acuosa (38 ml) de osmato de potasio dihidratado (372 mg, 1,01 mmol), y se añadió además metaperyodato de sodio (14,5 g, 67,6 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió la solución de reacción a un recipiente al que se había añadido acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml), mientras se agitaba. Se lavó la capa orgánica con agua, una solución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 5 % y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y se lavó el residuo con dietiléter, obteniéndose metiléster de ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1-(2-oxo-etil)-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico 16 (15,39 g, 71 %) en forma de un cristal incoloro.
RMN (CDCla ) 8 : 3,74 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,87 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,98-7,04 (2H, m), 7,30-7,40 (7H, m), 8,39 (1H, s), 9,58 (1H, s), 10,38 (1H, s).
15) A una solución del compuesto 16 (400 mg g, 0,884 mmol) en cloruro de metileno (12 ml), se añadieron 2-metoxietilamina (77 ul, 0,884 mmol) y ácido acético (18 ul), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Tras ello, se llevó a cabo la reacción a 140 °C durante 30 minutos en un aparato de reacción de microondas. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, se sometió el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice, y se concentraron las fracciones eluyendo con tolueno-acetona a presión reducida, obteniéndose 4-fluoro-bencilamida de ácido 9-benciloxi-2-(2-metil-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazina-7-carboxílico 17-1 (226 mg, 54 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN (CDCla) 8 : 3,35 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,5 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,28 (2H, s), 6,56 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,38-7,30 (5H, m), 7,65 (2H, d, J = 6,6 Hz), 10,63 (1H, s).
16) Al compuesto 17-1 (140 mg, 0,293 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (1,4 ml) bajo refrigeración con hielo y se agitó la mezcla a 0 °C durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y esto se diluyó con cloroformo y se añadió a agua con hielo. Se lavó esto con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se separó el disolvente por destilación a presión reducida, y se recristalizó el residuo con cloruro de metileno-etanol, obteniéndose el ejemplo A-1 (89 mg, 79 %) en forma de un cristal amarillo. Punto de fusión: 223-224 °C.
RMN (DMSO-d6) 8 : 3,25 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,87 (1H, d, 6,3 Hz), 7,14 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,77 (1H, s), 10,56 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,00 (1H, sa).
17) El compuesto 17-1 (157 mg, 0,329 mmol) se disolvió en dimetilformamida (18 ml) y metanol (1 ml), se añadió polvo de paladio al 10 %-carbono (31 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, este se filtró de nuevo con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar con cloruro de metileno-metanol para obtener el ejemplo B-1 (66 mg, 52 %), en forma de un cristal de color pardo.
Punto de fusión: 197-199 °C.
RMN (DMSO-d6) 8 : 3,27 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,68 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,79 (2H, s), 4,36 (2H, S), 4,51 (2H, d, J=5,7 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,32-7,37 (2H, m), 8,38 (1H, s), 10,46 (1H, t, J=5,4 Hz), 12,41 (1H, s). Ejemplo C-1
[Fórmula química 55]
Figure imgf000032_0001
1) Se sintetizó un compuesto 33 usando hidroxietilamina de 1-aminometilciclopentanol de acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 17-1. RMN de 1H (CDCla ) 8: 1,30-1,80 (10H, m), 3,47 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,61 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,80-3,95 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 14,7; 3,0 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,17-5,23 (2H, m), 5,39 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,95-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,41 (1H, s), 10,40 (1H, s).
2) Se sintetizó un compuesto 33-2 usando hidroxietilamina de acuerdo con el método similar.
Compuesto 33-2) 4-fluorobencilamida de ácido 5-benciloxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1-oxa-3a,8a-diazaciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6) 8: 3,48-3,58 (1H, m), 3,73-3,86 (1H, m), 3,97-4,10 (2H, m), 4,20-4,30 (1H, m), 4,46-4,60 (2H, m), 4,85 (1H, dd, J = 12,3; 3,5 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 10,2; 3,2 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,50-7,73 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,22 (1H, m).
3) Se sintetizó el ejemplo C-1 usando un compuesto 33, de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo A-1. Punto de fusión: > 300 °C.
RMN de 1H (DMSO-d4) 8: 1,10-1,60 (10H, m), 3,25 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,37 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,76 (1H, t, J = 10,5 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 12,2; 3,8 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 3,8; 10,4 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,10-7,15 (2H, m), 8,25 (1H, s), 10,10 (1H, sa), 11,32 (1H, sa).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el método similar.
Ejemplo C-2)
4 fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1-oxa-3a,8a-diaza-ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
Punto de fusión: 272-274 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 3,59-3,67 (1H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 3,98-4,10 (2H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 4,52 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,92 (1H, dd, J=12,3, 12,3 Hz), 5,27 (1H, dd, J=3,6, 9,9 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 8,49 (1H, s), 10,32 (1H, t, J=5,6 Hz), 11,53 (1H, s).
Ejemplo C-3)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 259 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 1,60-1,67 (1H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 3,25 (1H, td, J=12,8, 3,5 Hz), 3,86-3,93 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J=11,4, 4,2 Hz), 4,44-4,57 (5H, m), 5,28 (1H, t, J=3,8 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,51 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,47 (1H, s).
Ejemplo C-4)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isopropil-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triazaciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
Punto de fusión: 232-234 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,03 (3H, d, 6,6 Hz), 1,14 (3H, d, 6,6 Hz), 2,79-3,66 (5H, m), 3,82 (1H, t, 10,8 Hz), 4,51 (3H, m), 4,90 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,45 (1H, s), 10,39 (1H, t, 5,4 Hz), 11,60 (1H, s).
Ejemplo C-5)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triaza-ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
Punto de fusión: 256-258 °C
RMN (DMSO-d6)5: 3,00-3,55 (5H, m), 3,96 (1H, t, 11,4 Hz), 4,52 (2H, d, 11,7 Hz), 4,76 (2H, m), 7,16 (2H, t, 8,7 Hz), 7,35 (2H, m), 8,48 (1H, s), 10,42 (1H, t, 5,4 Hz), 11,91 (1H, s).
Ejemplo C-6)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 255 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60 (1H, s), 2,75-3,16 (4H, m), 4,52 (2H, d, 6,0 Hz), 4,13-4,68 (4H, m), 7,16 (2H, 9,0 Hz, t), 7,34 (2H, m), 10,42 (1H, s), 10,44 (1H, 6,0 Hz, t), 12,81 (1H, s).
Ejemplo C-7)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(2-dietilamino-etil)-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triazaciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
Punto de fusión: 186-187 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,97 (6H, t, 7,2 Hz), 2,42-2,91 (10H, m), 3,44-3,87 (5H, m), 4,23 (1H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz), 5,00 (1H, m), 7,16 (2H, t, 9,0 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,43 (1H, s), 10,39 (1H, t, 5,7 Hz), 11,81 (1H, s).
Ejemplo C-8)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5,5a,7,8,9,10,11-octahidro-6-oxa-4a,10a-diazaciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 242-244 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,40-2,00 (4H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,66-3,77 (2H, m), 4,14-4,23 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 4,52 (2H, d, 6,3 Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 5,34 (1H, bs a), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,39 (1H, bs a), 12,14 (1H, s).
Ejemplo C-9)
4-fluorobencilamida 5-hidroxi-1-(2-hidroxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza-antracen-7-carboxílico
RMN (DMSO-d6)5: 1,58-1,80 (1H, m), 2,70-3,60 (7H, m), 4,40-4,54 (6H, m), 4,77-4,82 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,33-7,38 (2H, m), 8,52 (1H, s), 10,43 (1H, bs a), 12,57 (1H, s).
Ejemplo C-10)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triazacidohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 256 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,47-1,77 (4H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 4,08-4,12 (1H, m), 4,26-4,40 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,15 (2H, t, 8,8 Hz), 7,33-7,36 (2H, m), 8,43 (1H, s), 10,46 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,68 (1H, s). Ejemplo C-11)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 147 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,56-1,74 (2H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 2,66-3,10 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,39 (2H, m), 4,37­ 4,52 (5H, m), 4,73-4,80 (1H, m), 7,15 (2H, t, 8,8 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,56 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,62 (1H, s).
Ejemplo C-12)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-isopropoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 151 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,02 (6H, dd, J=4,0, 6,0 Hz), 1,56-1,67 (2H, m), 2,53-2,58 (1H, m), 2,74-3,04 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,41-3,52 (3H, m), 4,41-4,59 (5H, m), 4,79-4,83 (1H, m), 7,15 (2H, t, 8,8 Hz), 7,34-7,36 (2H, m), 8,58 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,56 (1H, s).
Ejemplo C-13)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 275-277 °C
RMN (DMSO-d6)5: 2,97 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,00-3,18 (3H, m), 4,45-4,56 (5H, m), 5,16 (1H, s), 7,15 (2H, t, J=9 Hz), 7,35 (2H, dd, J=5,4 Hz, 8,7 Hz), 8,51 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,4 (1H, s).
Ejemplo C-14)
4-fluorobencilamida de ácido 1-ciclohexil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 275-277 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,22-1,70 (2H, m), 2,50-3,02 (3H, m), 4,45 (4H, m), 4,52 (2H, s), 4,78 (1H, d, J=13,2 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,35 (2H, dd, J=5,7 Hz, 8,4 Hz), 8,62 (1H, s), 10,52 (1H, s), 12,55 (1H, s).
Ejemplo C-15)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isopropil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 220 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,94 (6H, d, J=9,6 Hz), 1,53-1,67 (2H, m), 2,92-3,30 (3H, m), 4,32-4,40 (4H, m), 4,52 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=14,1 Hz), 7,16 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,35 (2H, dd, J=6,3 Hz, 9,0 Hz), 8,61 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,55 (1H, s).
Ejemplo C-16)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7 carboxílico
Punto de fusión: 280 °C
RMN (DMSO-da)8: 0,87 (3H, s), 0,93 (3H, s), 2,59-3,15 (6H, m), 4,09-4,57 (6H, m), 7,14 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,34 (2H, dd, J=5,4 Hz, 8,4 Hz), 8,42 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,77 (1H, s).
Ejemplo C-17)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 140 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,60 (2H, m), 2,91-3,62 (13H, m), 4,41 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=4,8 Hz), 4,80 (2H, m), 7,15 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,34 (2H, m), 8,44 (1H, s), 10,43 (1H, s), 12,54 (1H, s).
Ejemplo C-18
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3-acetilamino-propil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 177-178 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,74 (3H, s), 1,49-2,98 (9H, m), 3,60 (1H, s), 4,25-4,65 (7H, m), 7,14 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,26 (1H, s), 10,60 (1H, s).
Ejemplo C-19)
4-fluorobencilamida de ácido 1-dimetilcarbamoilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 190 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,83 (3H, s), 2,90-3,59 (5H, s), 4,40 (2H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz), 4,80 (1H, d, d=14,4 Hz), 4,98 (1H, s), 7,16 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, m), 8,54 (1H, s), 10,42 (1H, s).
Ejemplo C-20)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(3-metanosulfonilamino-propil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 176 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,54-1,75 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,30-3,04 (8H, m), 4,45 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,75 (1H, d, J=13,2 Hz), 6,91 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,36 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=5,6 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo C-21)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-dizazaantracen-7-carboxílico
RMN de 1 H (CDCla ) 8: 1,27 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,55-1,78 (2H, m), 3,11 (1H, td, J = 12,9; 3,7 Hz), 3,89-4,00 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 13,8; 3,9 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 13,8; 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,71 (1H, ddd, J = 13,5; 4,8; 1,8 Hz), 5,08 (1H, t, J = 3,9 Hz), 6,96-7,04 (2H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 8,32 (1H, s), 10,41 (1H, sa), 12,41 (1H, sa). Ejemplo F-1)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8atriazaciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
[Fórmula química 59]
Figure imgf000036_0001
1) De acuerdo con el método para sintetizar un compuesto 17-1, se obtuvo el producto en bruto purificado (503 mg) de un compuesto 48 con un rendimiento del 82 % a partir de un compuesto 16 (600 mg).
2) A una solución de un compuesto 48 (100 mg, 0,22 mmol), isobutilaldehído (39 |jl, 0,432 mmol) y ácido acético (25 jl, 0,432 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg, 0,432 mmol) con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se añadieron isobutilaldehído (20 jl) y triacetoxiborohidruro de sodio (46 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadió agua, esta se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después del secado, el disolvente se destiló a presión reducida y este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se obtuvo un compuesto 49 (87 mg) en forma de un cristal incoloro con un rendimiento del 78 %. RMN de 1H(CDCb)8: 0,96 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,72-1,86 (1H, m), 2,25-2,41 (2H, m), 2,47-2,58 (1H, m), 3,39-3,46 (1H, m), 3,69-3,76 (2H, m), 3,85­ 3,93 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J=9,9, 2,7 Hz), 4,16-4,22 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J=15,3, 5,1 Hz), 4,64 (1H, dd, J=14,7, 5,1 Hz), 5,20 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,38 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,96-7,05 (2H, m), 7,28-7,36 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 8,40 (1H, s), 10,44 (1H, s a).
3) De acuerdo con el método de una etapa 17) del ejemplo B-1, se obtuvo un compuesto F-1 (43 mg) con un rendimiento del 64 % a partir de un compuesto 49 (81 mg).
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 0,90 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,91 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,75-1,84 (1H, m), 2,24-2,39 (1H, m), 2,39-2,54 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 3,52-3,60 (1H, m), 3,67-3,73 (1H, m), 3,81-3,88 (1H, m), 4,19-4,23 (1H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,94-4,99 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 8,45 (1H, s), 10,37 (1H, t, J=2,0 Hz), 11,74 (1H, s).
De acuerdo con la misma forma que la del ejemplo F-1, se sintetizaron los siguientes compuestos ejemplo F-2 a F-63.
Ejemplo F-2)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 146-148 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 0,63 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,79 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,56-1,66 (2H, m), 1,67-1,75 (1H, m), 1,94­ 1,99 (1H, m), 2,41-2,54 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 4,41-4,59 (5H, m), 4,76-4,81 (1H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,33­ 7,38 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, d, J=5,8 Hz), 12,56 (1H, s).
Ejemplo F-3)
4-fluorobencilamida de ácido 1-ciclopropilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a, 10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 182-184 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,06 (2H, m), 0,43 (2H, d, 8,4 Hz), 0,80 (1H, m), 1,66 (2H, m), 2,28-3,30 (4H, m), 4,40-4,50 (4H, m), 4,52 (2H, d, 6,0 Hz), 4,78 (2H, m), 7,15 (2H, t, 8,7 Hz), 7,34 (2H, m), 8,55 (1H, s), 10,47 (1H, s), 12,55 (1H, s).
Ejemplo F-4)
4-fluorobencilamida de ácido 1-ciclopentilmetil-5-hidroxi-6,1-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 184-185 °C
RMN (DMSO-d6)8: 0,88-2,10 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,95-3,28 (2H, m), 4,38-4,53 (6H, m), 4,82 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,57 (1H, s), 10,42 (1H, s), 12,45 (1H, s).
Ejemplo F-5)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-metilsulfanilbencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,51-1,56 (1H, m), 1,69-1,74 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,55-2,62 (1H, m), 2,80-2,84 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,32-3,36 (1H, m), 3,93 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,45-4,53 (4H, m), 4,58 (1H, s), 4,83 (1H, d, J=15,2 Hz), 7,11-7,19 (6H, m), 7,33-7,40 (2H, m), 8,34 (1H, s), 10,38 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-6)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,56-1,59 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,37-2,45 (1H, m), 2,76-2,80 (1H, m), 3,00-3,06 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,87 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,40-4,55 (5H, m), 4,97 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,56 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,46 (1H, s).
Ejemplo F-7)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,52-1,57 (1H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,61 (3H, s), 3,91 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,45-4,52 (4H, m), 4,58 (1H, s), 4,76 (1H, d, J=14,8 Hz), 6,68-6,73 (2H, m), 6,77 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,13-7,19 (3H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,17 (1H, s), 10,38 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-8)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-metanesulfonilbencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,54-1,58 (1H, m), 1,74-1,80 (1H, m), 2,67-1,74 (1H, m), 2,83-2,87 (1H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,09 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,46-4,52 (4H, m), 4,67 (1H, s), 4,73 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,12-7,18 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,80 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,17 (1H, s), 10,37 (1H, t, J=5,8 Hz), 12,59 (1H, s).
Ejemplo F-9)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,51-1,56 (1H, m), 1,71-1,77 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 2,80-2,86 (1H, m), 3,01-3,09 (1H, m), 3,38 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,87 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,45-4,52 (4H, m), 4,60 (1H, s), 4,82 (1H, d, J=13,6 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,98 (1H, s), 8,30 (1H, s), 10,37 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-10)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-3,3-dimetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 0,64 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,90 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,59-1,67 (1H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 2,11-2,15 (1H, m), 2,51-2,57 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,77 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,13 (1H, s), 4,21 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,47-4,59 (3H, s), 4,80 (1H, dd, J=14,4, 2,8 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 8,66 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,44 (1H, s).
Ejemplo F-11)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1,3,3-tnmetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)8: 0,89 (6H, s), 2,14-2,18 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,54-2,58 (1H, m), 2,74-2,78 (1H, s), 3,88 (1H, s), 4,21 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,45-4,53 (3H, m), 4,72-4,76 (1H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 8,64 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,46 (1H, s).
Ejemplo F-12)
Etiléster de ácido 4-[7-(4-fluorobencilcarbamoil)-5-hidroxi-6,10-dioxi-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1,4a,8atriazaantracen-1-il]butanoico
(CDCla )8: 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,70-1,79 (1H, m), 1,86-2,00 (1H, m), 2,17-2,34 (2H, m), 2,46-2,57 (1H, m), 2,61­ 2,77 (2H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,27-4,34 (2H, m), 4,57-4,63 (3H, m), 4,66-4,73 (1H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 8,36 (1H, s), 10,48 (1H, t, J=4,8 Hz), 12,50 (1H, s).
Ejemplo F-13)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3-dimetilcarbamoilpropil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(CDCla )8: 1,62-1,82 (3H, m), 1,83-2,00 (1H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,57-2,65 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,07-3,14 (1H, m), 4,23-4,30 (2H, m), 4,60 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,68 (1H, dd, J=13,2, 4,5 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,6 Hz), 6,95-7,02 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,42 (1H, s), 1054 (1H, t, J=5,4 Hz), 12,51 (1H, s).
Ejemplo F-14)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-morfolin-4-il-4-oxobutil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(CDCla )8: 1,61-1,83 (3H, m), 1,84-2,00 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,25-2,36 (1H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,09-3,15 (1H, m), 3,37 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,61-3,66 (6H, m), 4,26-4,32 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,68 (1H, dd, J=13,2, 4,5 Hz), 4,95-5,01 (1H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,40 (1H, s), 10,52 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,51 (1H, s).
Ejemplo F-15)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-metil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 252-253 °C
(DMSO-d6)5: 1,56-1,75 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50-2,55 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,17 (1H, bs a), 4,39-4,42 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,74-4,78 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-16)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiofen-3-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 242-243 °C
(DMSO-d6)5: 1,52-1,73 (2H, m), 2,59-2,62 (1H, m), 2,87-3,03 (2H, m), 3,52 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,90 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,40-4,56 (5H, m), 4,83-4,90 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,28-7,37 (3H, m), 7,42-7,44 (1H, m), 8,46 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-17)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión 214-215 °C
(DMSO-d6)5: 1,54-1,72 (2H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 2,95-3,07 (2H, m), 3,80 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,37 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,44-4,51 (4H, m), 4,69 (1H, bs a), 4,89-4,93 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32-7,35 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,69 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,37 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,50 (1H, s).
Ejemplo F-18)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-(3-metilsulfanil-propil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 162-164 °C
(DMSO-d6)8: 1,50-1,82 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,32-2,44 (3H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 3,00-3,14 (2H, m), 4,37-4,59 (5H, m), 4,75-4,79 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,35 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s). Ejemplo F-19)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-piridin-4-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 180-183 °C
(DMSO-d6)5: 1,52-1,76 (2H, m), 2,62-2,80 (2H, m), 3,01-3,07 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,05 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,49-4,50 (4H, m), 4,64 (1H, bs a), 4,78-4,81 (1H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,42 (2H, d, J=4,4 Hz), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,55 (1H, s).
Ejemplo F-20)
4-fluorobencilamida de ácido 1-ciclohexilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 201-202 °C
(DMSO-d6)5: 0,56-0,59 (1H, m), 0,87-0,84 (1H, m), 1,02-1,13 (3H, m), 1,23-1,29 (1H, m), 1,49-1,70 (6H, m), 1,92­ 1,97 (1H, m), 2,52-2,55 (1H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 4,40-4,43 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,73-4,77 (1H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,59 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=5,2 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-21)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 216-219 °C
(DMSO-d6)5: 1,52-1,76 (2H, m), 2,66-2,80 (1H, m), 2,90-3,07 (2H, m), 3,67 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,01 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,37-4,97 (4H, m), 4,62 (1H, bs a), 4,85-4,88 (1H, m), 7,07-7,25 (4H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,45 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-22)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(2-etil-butil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 137-140 °C
(DMSO-d6)5: 0,62 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,77 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,99-1,30 (5H, m), 1,57-1,71 (2H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 2,44-2,58 (2H, m), 3,02-3,32 (2H, m), 4,34-4,57 (5H, m), 4,78-4,82 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,60 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=5,2 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-23)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 254-256 °C
(DMSO-d6)5: 1,55-1,68 (2H, m), 2,28-2,39 (8H, m), 2,59-2,65 (1H, m), 2,82-3,09 (3H, m), 3,33-3,58 (5H, m), 4,34­ 4,50 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,79-4,84 (1H, m), 7,12-7,17 (2H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 8,52 (1H, s), 10,45 (1H, t, J=5,2 Hz), 12,55 (1H, s).
Ejemplo F-24)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-metil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triazaciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 255 °C
(DMSO-d6)5: 1,48-1,55 (1H, m), 1,67-1,80 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,75-2,80 (2H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 4,07-4,09 (1H, m), 4,36-4,40 (1H, m), 4,45-4,59 (3H, m), 4,68-4,69 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,42 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,42 (1H, s).
Ejemplo F-25)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-isobutil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-tnazacidohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 221-223 °C
DMSO-d6)8: 0,81 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,84 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,45-1,78 (5H, m), 2,36-2,54 (2H, m), 2,27-2,93 (2H, m), 3,17-3,23 (1H, m), 4,03-4,06 (1H, m), 4,32-4,56 (4H, m), 4,82-4,85 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,30-7,37 (2H, m), 8,48 (1H, s), 10,42 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,53 (1H, s).
Ejemplo F-26)
4-fluorobencilamida de ácido 6-ciclopropilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-tnazaciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 213 °C
DMSO-d6)5: 0,15-0,26 (2H, m), 0,46-0,48 (2H, m), 0,86-1,06 (1H, m), 1,45-1,75 (4H, m), 2,45-2,65 (1H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,17-3,26 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,43-4,45 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,89­ 4,91 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,35-7,39 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,47 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,52 (1H, s).
Ejemplo F-27)
4-fluorobencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 193-197 °C
DMSO-d6)5: 1,67 (2H, m), 2,61 (1H, s), 2,93 (2H, m), 3,75 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,84 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,34-4,47 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,96 (1H, d, J=14,8 Hz), 6,36 (2H, s), 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,35 (2H, m), 7,59 (1H, s), 8,97 (1H, s), 10,43 (1H, s), 12,51 (1H, s).
Ejemplo F-28)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(4-dimetilamino-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 221-223 °C
DMSO-d6)5: 1,55-1,99 (2H, m), 2,87 (6H, s), 2,87-3,06 (4H, m), 3,80 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,50 (5H, m), 4,83 (1H, d, J=14,0 Hz), 6,58 (2H, d, J=9,6 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,35 (2H, m), 8,31 (1H, s), 10,39 (1H, s), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-29)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-(4-tnfluorometil-bencil)-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 273-277 °C
DMSO-d6)5: 1,52-1,70 (2H, m), 2,63-3,04 (3H, m), 3,50 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,10 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,54 (5H, m), 4,79 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,14 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,33 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,22 (1H, s), 10,40 (1H, s), 12,56 (1H, s).
Ejemplo F-30)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-piridin-3-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 210-212 °C
DMSO-d6)5: 1,51-1,76 (2H, m), 2,63 (1H, t, J=12,8 Hz), 2,80 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,07 (1H, t, J=12,8 Hz), 3,44 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,00 (1H, d, 14,0 Hz), 4,47 (4H, m), 4,62 (1H, s), 4,84 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,33 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,30 (1H, s), 8,45 (2H, s), 10,41 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-31)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(2-cloro-6-fluoro-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 213-215 °C
DMSO-d6)5: 1,58 (2H, 2H), 2,55-3,09 (3H, m), 3,45 (1H, d, J=12,4 Hz), 4,16 (1H, d, J=12,4 Hz), 4,40-4,58 (4H, m), 5,12 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,15-7,38 (7H, m), 8,66 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,4 Hz), 12,46 (1H, s).
Ejemplo F-32)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(4-metoxi-bencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 191-193 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,50-1,77 (2H, m), 2,58-3,06 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,88 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,41-4,55 (4H, m), 4,80 (2H, d, J=14,4 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,35 (2H, m), 8,28 (1H, s), 10,48 (1H, s), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-33)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8aoctahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 275-277 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,58-1,88 (2H, m), 2,51-3,14 (3H, m), 3,33-4,10 (3H, m), 4,51 (2H, m), 4,73 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,82-7,93 (4H, m), 10,31 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-34)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(4-dietilamino-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 182 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,04 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,50-1,69 (2H, m), 2,55-3,05 (3H, m), 3,26 (4H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,44-4,57 (4H, m), 4,91 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, m), 8,46 (1H, s), 10,41 (1H, s), 12,60 (1H, s).
Ejemplo F-35)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-((E)-2-metil-but-2-enil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 175-177 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,35 (3H, s), 1,51 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,52-1,69 (3H, m), 2,60-3,15 (3H, m), 4,31-4,52 (5H, m), 4,67-4,76 (1H, m), 5,30-5,40 (1H, m), 7,15 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,28-43 (2H, m), 8,46 (1H, s), 10,39 (1H, bs a), 12,60 (1H, s).
Ejemplo F-36)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3-dimetilamino-2-metil-propil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
RMN (DMSO-d6)5: 0,63-0,68 (2H, m), 1,57-1,82 (3H, m), 2,11-2,49 (10H, m), 2,98-3,11 (2H, m), 4,41-4,54 (5H, m), 4,73-4,80 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,31-7,38 (2H, m), 8,58 (1H, s), 10,40 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-37)
4-fluorobencilamida de ácido 1-(3,3-dimetil-butil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 175-177 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,19-1,36 (2H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 2,23-2,30 (1H, m), 2,51-2,69 (2H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 4,42-4,54 (5H, m), 4,78 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 8,63 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,56 (1H, s).
Ejemplo F-38)
4-fluorobencilamida de ácido 1-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7carboxílico
Punto de fusión: 221 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,94 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,56-1,71 (2H, m), 2,45-2,50 (1H, m), 2,59-2,76 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 4,40-4,44 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,77-4,82 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m), 8,62 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,59 (1H, s).
Ejemplo F-39)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-(2-oxo-propil)-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 244-246 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,54-1,61 (1H, m), 1,67-1,76 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,50-2,56 (1H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 4,18 (1H, s), 4,38-4,45 (2H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,76 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-40)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 220 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,53-1,62 (2H, m), 1,67-1,75 (1H, m), 2,07-2,18 (2H, m), 2,40-2,47 (1H, m), 2,64-2,78 (2H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 4,42-4,49 (2H, m), 4,53 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,74 (1H, d, J=12,8 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,61 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-41)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(3-metil-butil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 151 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,78 (6H, dd, J=7,6, 16,2 Hz), 1,21-1,28 (2H, m), 1,41-1,48 (1H, m), 1,56-1,71 (2H, m), 2,22-2,31 (1H, m), 2,51-2,59 (1H, m), 2,66-2,73 (1H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 4,41-4,55 (5H, m), 4,80 (1H, d, J=13,2 Hz), 7,13­ 7,18 (2H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 8,64 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-42)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen -7-carboxílico
Punto de fusión: 180-182 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,62 (3H, d, J=6,0 Hz), 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,55-1,69 (3H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 4,39-4,46 (3H, m), 4,59-4,64 (2H, m), 4,75-4,81 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,27-7,34 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 8,59 (1H, s), 10,44 (1H, s), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-43)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 1-ciclopropilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 189-192 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,00-0,10 (2H, m), 0,35-0,41 (2H, m), 0,70-0,77 (1H, m), 1,57-1,69 (2H, m), 2,52-2,65 (1H, m), 2,67-2,85 (1H, m), 2,91-2,99 (1H, m), 4,30-4,41 (2H, m), 4,48-4,52 (2H, m), 4,71-4,80 (1H, m), 7,06-7,10 (1H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 8,52 (1H, s), 10,30 (1H, s), 12,26 (1H, s).
Ejemplo F-44)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 190-192 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,56-1,68 (2H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 3,80 (2H, dd, J=18,4, 33,2 Hz), 4,37­ 4,51 (3H, m), 4,62 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,97 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,39 (2H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,64 (1H, s), 10,45 (1H, t, J=6,0 Hz), s).
Ejemplo F-45)
3-cloro-2-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 217-219 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,59-1,74 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,90 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,36 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,45-4,69 (5H, m), 4,89 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,18-7,22 (1H, m), 7,28-7,31 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,34 (1H, s), 10,40 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,52 (1H, s).
Ejemplo F-46)
3-cloro-2-fluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-pindin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 190-193 °C
RMN (DMSO-d6)8: 1,54-1,61 (1H, m), 1,69-1,75 (1H, m), 2,66-2,74 (1H, m), 2,91-3,08 (2H, m), 3,68 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,02 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,40-4,67 (5H, m), 4,85 (1H, d, J=12,4 Hz), 7,16-7,35 (3H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,61­ 7,69 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,43-8,47 (1H, m), 10,41 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-47)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-1-isobutil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 194 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,62 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,55-1,69 (3H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 4,39-4,46 (3H, m), 4,50-4,59 (2H, m), 4,77 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,36­ 7,43 (1H, m), 8,59 (1H, s), 10,39 (1H, s), 12,56 (1H, s).
Ejemplo F-48)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 1-ciclopropilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 169-171 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,00-0,10 (2H, m), 0,42-0,44 (2H, m), 0,77-0,81 (1H, m), 1,59-1,74 (2H, m), 2,27-2,32 (1H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 4,30-4,58 (5H, m), 4,69 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,03-7,11 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 8,62 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s)
Ejemplo F-49)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 186-188 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,55-1,68 (2H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 3,80 (2H, dd, J=15,6, 34,8 Hz), 4,36­ 4,56 (5H, m), 4,97 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,39 (2H, s), 7,05-7,08 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,58 (1H, s), 8,64 (1H, s), 10,38 (1H, t, J=5,6 Hz), 12,53 (1H, s).
Ejemplo F-50)
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-tiazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 168-170 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,59-1,74 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,89 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,36 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,44-4,55 (4H, m), 4,69 (1H, s), 4,89 (1H, d, J=14,8 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,34-7,41 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,34 (1H, s), 10,35 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,50 (1H, s).
Ejemplo F-51)
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1-piridin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 200-203 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,54-1,61 (1H, m), 1,69-1,78 (1H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,91-3,09 (2H, m), 3,72 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,07 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,44-4,54 (4H, m), 4,70 (1H, s), 4,82 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,04-7,10 (1H, m), 7,21-7,42 (4H, m), 7,74-7,80 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,47-8,49 (1H, m), 10,35 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,57 (1H, s).
Ejemplo F-52)
3-doro-2-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-metil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-tnazacidohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 230-231 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,47-1,53 (1H, m), 1,62-1,78 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,77-2,81 (2H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,35­ 4,40 (1H, m), 4,54-4,64 (3H, m), 4,70 (1H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,47-7,52 (H, m), 8,49 (1H, s), 10,47 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,44 (1H, s).
Ejemplo F-53)
3-doro-2-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-isobutil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-tnazaciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 215-216 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,83 (6H, dd, J=6,8, 13,6 Hz), 1,45-1,80 (5H, m), 2,36-2,41 (1H, m), 2,77-2,93 (2H, m), 3,17-3,24 (1H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,32-4,40 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,82-4,84 (1H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,30­ 7,33 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 8,47 (1H, s), 10,48 (1H, t, J=6,0 Hz), s).
Ejemplo F-54)
3-doro-2-fluorobendlamida de ácido 6-ddopropNmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-odahidro-5H-4a,6,10a-triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 212 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,00-0,10 (2H, m), 0,40-45 (2H, m), 0,80-0,87 (1H, m), 1,45-1,77 (3H, m), 2,64-2,69 (1H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,13-3,20 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,36-4,40 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,84-4,86 (1H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,28-7,32 (1H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 8,45 (1H, s), 10,46 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,50 (1H, s).
Ejemplo F-55)
3-doro-2-fluorobendlamida de ácido 6-furan-2-ilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10atriaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 189-190 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,48-1,63 (3H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 2,79-2,83 (2H, m), 3,90 (2H, dd, J=14,8, 39,6 Hz), 4,05­ 4,11 (1H, m), 4,40-4,51 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,89-4,91 (1H, m), 6,30-6,33 (1H, m), 6,38-6,40 (1H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,45 (1H, s), 10,45 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,44 (1H, s).
Ejemplo F-56)
2.4- difluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-6-metil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triazaciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 241 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,47-1,53 (1H, m), 1,62-1,78 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,77-2,81 (2H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,35­ 4,40 (1H, m), 4,53-4,61 (3H, m), 4,69 (1H, s), 7,03-7,08 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 8,49 (1H, s), 10,42 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,43 (1H, s).
Ejemplo F-57)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 1-hidroxi-6-isobutil-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triazaciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 203 °C
RMN (DMSO-d6)5: 0,82 (6H, dd, J=6,4, 13,2 Hz), 1,45-1,80 (5H, m), 2,36-2,42 (1H, m), 2,77-2,93 (2H, m), 3,15-3,23 (1H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,32-4,41 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,82-4,84 (1H, m), 7,02-7,09 (1H, m), 7,20­ 7,27 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 8,47 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,54 (1H, s).
Ejemplo F-58)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 6-ddopropilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-odahidro-5H-4a,6,10atriaza-cidohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 182-183 °C
RMN (DMSO-d6)8: 0,00-0,10 (2H, m), 0,40-45 (2H, m), 0,80-0,87 (1H, m), 1,43-1,77 (3H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,36-4,40 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,83-4,87 (1H, m), 7,00-7,07 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 8,44 (1H, s), 10,39 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,47 (1H, s).
Ejemplo F-59)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido 6-furan-2-ilmetil-1-hidroxi-2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-odahidro-5H-4a,6,10atriaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico
Punto de fusión: 171-173 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,47-1,64 (3H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 2,79-2,83 (2H, m), 3,90 (2H, dd, J=15,6, 39,6 Hz), 4,05­ 4,11 (1H, m), 4,41-4,57 (4H, m), 4,90-4,92 (1H, m), 6,30-6,33 (1H, m), 6,38-6,40 (1H, m), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20­ 7,27 (1H, m), 7,37-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,44 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,43 (1H, s).
Ejemplo F-60)
3-doro-2-fluorobendlamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 276 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60-1,68 (1H, m), 1,77-1,84 (1H, m), 3,85-3,93 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 4,43-4,62 (5H, m), 5.28 (1H, s), 7,17-7,22 (1H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 8,49 (1H, s), 10,41 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,48 (1H, s).
Ejemplo F-61)
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 258 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,60-1,69 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 3,86-3,92 (1H, m), 4,04-4,08 (1H, m), 4,43-4,55 (5H, m), 5.28 (1H, s), 7,03-7,09 (1H, m), 7,21-7,27 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,35 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,47 (1H, s).
Ejemplo F-62)
3- cloro-2-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tnazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 193 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,53-1,73 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,71-2,78 (1H, m), 2,81-2,87 (1H, m), 2,95-3,08 (2H, m), 3.17 (3H, s), 4,40-4,52 (3H, m), 4,62 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,78 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,18-7,22 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 8,55 (1H, s), 10,45 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,59 (1H, s).
Ejemplo F-63)
2.4- difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(2-metoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 166-168 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,55-1,72 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,70-2,77 (1H, m), 2,80-2,87 (1H, m), 2,97-3,07 (2H, m), 3.18 (3H, s), 4,39-4,52 (3H, m), 4,54 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,78 (1H, d, J=13,6 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 8,55 (1H, s), 10,40 (1H, d, J=6,0 Hz), 12,58 (1H, s).
Ejemplo F-64)
4- fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico
(DMSO-d6)5: 1,55-1,59 (1H, m), 1,64-1,70 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 2,87-2,95 (2H, m), 3,67 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,73 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,34 (1H, s), 4,38-4,43 (1H, m), 4,47-4,54 (3H, m), 5,05 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,00 (1H, s), 7,13-7,19 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,59 (1H, s), 8,55 (1H, s), 10,41 (1H, t, J=5,6 Hz), 11,95 (1H s s), 12,59 (1H, s). Ejemplo H-1)
4-fluorobencilamida de ácido 1-acetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triazacidopenta[b]naftalen-7-carboxílico
[Fórmula química 61]
Figure imgf000046_0001
1) A una solución de un compuesto 48 (120 mg, 0,26 mmol) en cloruro de metileno (1,2 ml) se le añadió trietilamina (43 pl, 0,31 mmol), anhídrido acético (29 pl, 0,31 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Además se añadió trietilamina (18 pl, 0,13 mmol) y anhídrido acético (12 pl, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadió ácido acético 2 N, este se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se añadió éter diisopropílico para cristalizar el material, que se filtró para obtener 53 (112 mg) en forma de un cristal de color naranja claro con un rendimiento del 86 %.
2) SE obtuvo un compuesto del ejemplo H-1 (71 mg) con un rendimiento del 82 % a partir de un compuesto 53 (106 mg), de acuerdo con el método del ejemplo B-1 17).
Punto de fusión 290 °C
RMN (DMSO-d6)5: 2,08 (3H, s), 3,44-4,21 (5H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz), 4,93 (1H, m), 5,46-5,62 (1H, m), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,49 (1H, s), 10,40 (1H, t, 5,7 Hz), 11,48 (1H, s).
Se sintetizó un compuesto del ejemplo H-2 de acuerdo con la misma manera que la del ejemplo H-1.
Ejemplo H-2)
4-fluorobencilamida de ácido 1-acetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 290 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,95 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,85 (2H, m), 4,45 (4H, m), 4,51 (2H, d, 5,7 Hz), 5,99 (1H, s), 7,15 (2H, t, 9,0 Hz), 7,34 (2H, m), 8,37 (1H, s), 10,46 (1H, s), 12,28 (1H, s).
Ejemplo I-1)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-metanosulfonil-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triazaciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico
[Fórmula química 62]
Figure imgf000047_0001
1) A una solución de un compuesto 48 (140 mg, 0,30 mmol) en piridina (1,4 ml) se le añadieron cloruro de metasulfonilo (28 pl, 0,36 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de añadir ácido clorhídrico 2 N, este se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Se añadió diisopropiléter para cristalizar el material, que se filtró para obtener 54 (127 mg) en forma de un cristal de color naranja claro con un rendimiento del 78 %.
2) De acuerdo con el método del ejemplo B-1 17), se obtuvo un compuesto del ejemplo I-1 (21 mg) con un rendimiento del 21 % a partir de un compuesto 54 (123 mg).
Punto de fusión: 260 °C
RMN (DMSO-d6)5: 3,16 (3H, s), 3,30-4,15 (5H, m), 4,45 (2H, d, 5,7 Hz), 4,27 (2H, m), 5,36 (1H, m), 7,14 (2H, t, 8,7 Hz), 7,33 (2H, m), 8,22 (1H, s), 10,53 (1H, s).
De acuerdo con la misma manera que la del ejemplo I-1, se sintetizó un compuesto del ejemplo I-2.
Ejemplo I-2)
4-fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-1-metanosulfonil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico
Punto de fusión: 257-259 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,80-1,96 (2H, m), 3,02-3,58 (2H, m), 3,16 (3H, s), 4,76 (2H, m), 5,56 (1H, s), 7,16 (2H, t, 9,0 Hz), 7,35 (2H, m), 8,36 (1H, s), 10,39 (1H, s).
Ejemplo L-1)
4-fluorobencilamida de ácido 5,9-dihidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-1H-2-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico
[Fórmula química 65]
Figure imgf000047_0002
1) De acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 66, se obtuvo un compuesto 62 (278 mg, 57 %) a partir de un compuesto 13 (357 mg).
2) De acuerdo con un método de síntesis de un compuesto 57, se obtuvo un compuesto 63 (202 mg, 79 %) a partir de un compuesto 62 (278 mg).
3) A una solución de un compuesto 63 (200 mg, 0,403 mmol) en cloroformo (2 ml) se le añadió sulfóxido de dimetilo (286 |jl, 4,03 mmol) y trietilamina (337 |jl, 2,42 mmol), la mezcla se agitó durante 10 minutos con enfriamiento en hielo, se añadió complejo de trióxido de azufre y piridina (321 mg, 2,02 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (3 ml) y se eliminó el cloroformo por destilación a presión reducida, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo cristalino se lavó con acetato de etilo para obtener un compuesto 6464 (60 mg) con un rendimiento del 30 %.
4) Usando un compuesto 64 y de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo A-1, se sintetizó un compuesto del ejemplo L-1.
RMN (DMSO-d6)5: 2,98-3,10 (1H, m), 3,38-3,60 (2H, m), 3,80-4,20 (5H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 5,48 (1H, bs a), 5,85 (1H, s), 7,15 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,60 (1H, s), 10,27-10,42 (1H, m), 12,61 (1H, bs a). Ejemplo M-1)
4-fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,10-dioxo-2,4b,5,6,7,8,9,10-octahidro-4a,9a-diaza-benzo[a]azulen-3-carboxílico
[Fórmula química 66]
Figure imgf000048_0001
1) De acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 21, se obtuvo un compuesto 65 (207 mg) con un rendimiento del 24 % a partir de un compuesto 13 (250 mg).
2) De acuerdo con el método de síntesis de un compuesto 64, se obtuvo un compuesto 66 (313 mg, 67 %) a partir de un compuesto 65 (470 mg).
3) Después se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a un compuesto 66 (100 mg, 0,020 mmol), la mezcla se agitó a 75 °C durante 4 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y se diluyó con cloroformo y se añadió a agua helada. Esto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y las fracciones eluidas con cloroformometanol se concentraron a presión reducida y se volvieron a cristalizar con acetato de etilo-éter de diisopropilo para obtener un compuesto del ejemplo M-1 (23 mg, 16 %).
Punto de fusión 281-283 °C
RMN (DMSO-d6)5: 1,43-1,52 (2H, m), 1,62-1,83 (3H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,48-4,53 (2H, m), 5,58-5,61 (1H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 8,29 (1H, s), 10,30-10,36 (1H, m), 12,78 (1H, bs a).
Ejemplo X-1)
4-fluorobencilamida de ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxílico
[Fórmula química 67]
Figure imgf000049_0001
1) Se añadió dióxido de selenio (666 mg, 6,0 mmol) a la solución del compuesto 2 (216 mg, 1,0 mmol) en bromobenceno (2 ml). Después se calentó la mezcla hasta 160 °C y se agitó durante 16 h. Después se evaporó el disolvente por filtración con celite. Se purificó el precipitado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y las fracciones eluidas con n-hexano/EtOAc se concentraron a presión reducida para obtener un compuesto 100 (164 mg, 71 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN de 1H (CDCl3)8: 5,52 (1H, s), 6,50 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,36 (5H, m), 7,74 (1H, d, J=6,3 Hz), 9,88 (1H, s).
2) Se añadieron ácido sulfámico (1,50 g, 15,4 mmol)) y NaClO2 (1,05 g, 11,6 mmol) a la solución del compuesto 100 (2,54 g, 11,0 mmol) en acetona (20 ml) y agua (30 ml). Después se agitó la mezcla durante 3 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto 101 (2,18 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 5,11 (2H, s), 6,55 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,32-7,46 (5H, m), 8,21 (1H, d, J=5,7 Hz).
3) Se añadió (R)-2-N-BOC-aminometil pirrolidina (391 mg, 1,95 mmol) a la solución del compuesto 101 (400 mg, 1,62 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (373 mg, 1,95 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (219 mg, 1,62 mmol) en THF (6 ml). Después de agitar durante 16 h se añadió solución acuosa de NaHCO3 a la mezcla. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se lavó con solución acuosa de NH4Cl y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4. Después de filtrar, se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto 102 (694 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (CDCla)8: 1,46 (9H, s), 1,56-2,14 (4H, m), 3,29 (4H, m), 4,18 (1H, m), 5,24 (1H, s), 5,27 (1H, s), 6,46 (1H, d, J=5,7 Hz), 7,35 (5H, m), 7,69 (1H, d, J=5,7 Hz).
4) Se agitó la solución del compuesto 102 (694 mg, 1,95 mmol) en HCl/EtOAc (4 mol/l, 8 ml) durante 30 min. Se eliminó el disolvente a presión reducida, después se diluyó con EtOH (16 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la solución para controlar el pH a 9. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 2 h, después se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla con CHCb, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener el compuesto 103 (413 mg, 68 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN de 1H (CDCl3)8: 1,54-2,22 (4H, m), 3,60 (2H, m), 3,80 (1H, t, J=12,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,15 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,35 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,71 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,33 (3H, m), 7,50 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,63 (2H, d, J=7,2 Hz).
5) Se añadió NaOAc (118 mg, 1,44 mmol) y bromo (0,234 ml, 2,62 mmol) a la solución del compuesto 103 (408 mg, 1,31 mmol) en ácido acético (8 ml), después se agitó durante 30 min. Se añadió una solución acuosa de NaOH (2 M) a la mezcla y se extrajo con CH2Cl2, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 104 (390 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCla)8: 1,55-2,19 (4H, m), 3,55-4,02 (5H, m), 5,12 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,35 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,29­ 7,38 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=6,6 Hz).
6) Se añadió tetrakis trifenilfosfina paladio (0) (77 mg, 0,067 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,29 ml, 1,67 mmol) a la solución del compuesto 104 (130 mg, 0,334 mmol) en d Ms O (2,6 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de CO durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, después se extrajo con EtOAc. Y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se purificó el precipitado por cromatografía en columna sobre gel de sílice y las fracciones eluidas con MeOH/EtOAc se concentraron a presión reducida para obtener un compuesto 105 (115 mg, 75 %) en forma de un aceite de color blanco.
RMN de 1H (CDCla)S: 1,56-2,33 (4H, m), 3,66 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,19 (1H, s), 4,66 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,37 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,00 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,33 (5H, m), 7,61 (2H, m), 8,39 (1H, m), 10,50 (1H, s).
7) Se agitó una mezcla del compuesto 105 (111 mg, 0,241 mmol) y paladio-carbono (10 %, 22 mg) en THF (8 ml) y MeOH (2 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Después de filtrar con celite, se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el ejemplo X-1 (57 mg, 64 %) en forma de un sólido de color blanco.
Punto de fusión: 274 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 1,56-2,25 (4H, m), 3,48-3,65 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,51 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,71 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33 (2H, dd, J=5,7, 8,7 Hz), 8,41 (1H, s), 10,44 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,18 (1H, s). Los siguientes compuestos se sintetizaron usando métodos similares.
Ejemplo X-2)
2, 4-difluorobencilamida de ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxílico
Punto de fusión: 300 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 1,03-2,20 (4H, m), 3,39-3,66 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,71 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,06 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,38 (1H, m), 8,41 (1H, s), 10,43 (1H, t, J=6,0 Hz), 12,19 (1H, s).
Ejemplo X-3)
3- cloro-2-fluorobencilamida de ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxílico
Punto de fusión: 304 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)8: 3,44-3,66 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,61 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,70 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,20 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,49 (1H, m), 8,41 (1H, s), 10,49 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,20 (1H, s).
Ejemplo X-4)
4- fluorobencilamida de ácido 1-hidroxi-2,9-dioxo-2,5,6,7,8,9,10,l0a-octahidro-4a,8a-diaza-antracen-3-carboxílico Punto de fusión: 259 °C
RMN de 1H (DMSO-d6)6:1,33-1,79 (6H, m), 2,51 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J=9,3, 14,1 Hz), 4,38 (1H, d, J=12,9 Hz), 4,53 (3H, m), 7,16 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,34 (2H, dd, J=5,7, 8,7 Hz), 8,39 (1H, s), 10,44 (1H, t, J=6,3 Hz), 12,84 (1H, s).
De acuerdo con la misma manera que la del ejemplo C-21, se sintetizaron los siguientes compuestos de los ejemplos Y-1 a Y-18.
Ejemplo Y-1)
2.4- difluorobencilamida de ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a, 10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-9)
2.4- difluorobencilamida de ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (CDCb)8: 0,90 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,00-2,10 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J=11,6, 13,4 Hz), 3,41 (1H, dd, J=11,2, 12,9 Hz), 4,05-4,45 (2H, m), 4,30-4,38 (1H, dd, J=4,0, 14,1 Hz), 4,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,65-4,75 (1H, m), 4,98 (1H, t, J=3,7 Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 8,31 (1H, s), 10,38 (1H, bs a), 12,37 (1H, s).
Ejemplo Y-2)
2.4- difluorobencilamida de ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-3)
2.4- difluoro-bencilamida de ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (CDCb) 8: 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,56 (1H, dd, J = 2,0; 14,0 Hz), 2,19-2,30 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,05 (1H, t, J = 2,3 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 6,0; 13,6 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 4,2; 13,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 5,26 (2H, d, J = 4,1; 6,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, in), 8,30 (1H, s), 10,38 (1H, sa), 12,45 (1H, s).
Ejemplo Y-4)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-metoximetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-8)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-metoximetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (CDCla)S: 1,60-1,80 (2H, m), 3,09-3,21 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,35-3,50 (2H, m), 4,00-4,11 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=13,1 Hz), 4,36 (1H, d, J=10,1 Hz), 4,64 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,70-4,80 (1H, m), 5,12 (1H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 8,30 (1H, s), 10,38 (1H, bs a), 12,33 (1H, bs a).
Ejemplo Y-5)
2.4- difluorobencilamida de ácido (5aR,6aS,10aR)-1-hidroxi-2,12-dioxo-2,5,5a,7,8,9,10,10a,11,12-decahidro-6aH-6-oxa-4a,11a-diaza-naftacen-3-carboxílico [racemato]
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 1,00-1,85 (9H, m), 2,90 (1H, t, J=4,2 Hz), 4,36 (1H, dd, J=4,2, 12,9 Hz), 4,44-4,57 (4H, m), 5,32 (1H, t, J=3,9 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 8,49 (1H, s), 10,34 (1H, bs a).
Ejemplo Y-6)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aR)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-7)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aS)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 0,87 (3H, d, J=5,4 Hz), 1,40-1,51 (3H, m), 1,75 (1H, d, J=10,8 Hz), 3,22 (1H, t, J=10,2 Hz), 3,73-3,78 (1H, m), 4,41-4,57 (4H, m), 5,29 (1H, s), 7,03-7,07 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,34 (1H, bs a), 12,48 (1H, s).
Ejemplo Y-10)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-6,10-dioxo-2-fenil-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (CDCb)8: 1,70-1,82 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,49 (1H, t, J=9,6 Hz), 4,54-4,68 (5H, m), 4,98 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,51 (1H, s), 7,04-7,08 (1H, m), 7,21-7,42 (7H, m), 8,50 (1H, s), 10,38 (1H, s), 12,45 (1H, s).
Ejemplo Y-11)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-12)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)6: 0,86 (6H, dd, J=4,8, 13,5 Hz), 1,41-1,49 (1H, m), 1,57-1,69 (1H, m), 1,72-1,78 (1H, m), 3,20 (1H, t, J=8,4 Hz), 3,52-3,59 (1H, m), 4,41-4,46 (5H, m), 5,29 (1H, s), 7,01-7,08 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,37­ 7,43 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,35 (1H, bs a), 12,48 (1H, s).
Ejemplo Y-13)
4-fluorobencilamida de ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-14)
4-fluorobencilamida de ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)6: 0,81 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,84-1,93 (1H, m), 2,86 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,48 (1H, t, J=11,1 Hz), 3,97-4,03 (1H, m), 4,41-4,60 (3H, m), 4,52 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,20 (1H, t, J=3,8 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 8,52 (1H, s), 10,36 (1H, t, J=5,9 Hz), 12,45 (1H, s).
Ejemplo Y-15)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-16)
2.4- difluorobencilamida de ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)6: 1,14 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,38 (1H, m), 1,75 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,18-3,29 (1H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 4,42-4,58 (3H, m), 4,54 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,30 (1H, t, J=3,9 Hz), 7,03-7,10 (1H, m), 7,20-7,29 (1H, m), 7,35­ 7,44 (1H, m), 8,50 (1H, s), 10,35 (1H, t, J=5,7 Hz), 12,48 (1H, s).
Ejemplo Y-17)
4-fluorobencilamida de ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
Ejemplo Y-18)
4-fluorobencilamida de ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico
RMN de 1H (DMSO-d6)5: 1,15(3H, d, J=6,0 Hz), 1,35-1,50(1H, m), 1,75(1H, d, J=12,9 Hz), 3,23(1H, td, J=13,0, 2,8 Hz), 3,95-4,03(1H, m),4,41-4,59(3H, m), 4,52(2H, d, J=6,0 Hz), 5,30(1H, t, J=3,9 Hz), 7,12-7,19(2H, m), 7,32-7,38(2H, m), 8,52(1H, s), 10,36(1H, t, J=6,0 Hz), 12,48(1H, s).
Se prepararon los correspondientes derivados de aminoalcohol usados en las síntesis de Y-1 a Y-18 como una versión ópticamente pura usando métodos similares a los que se describen en las siguientes descripciones.
3-amino-2-metil-propan-1-ol y 4-amino-butan-2-ol se prepararon de acuerdo con el método de Russell A. Barrow (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479-2490).
3-amino-butan-1-ol se preparó de acuerdo con el método de P. Besse (Tetrahedron Asymmetry 10(1999) 2213­ 2224). 1-amino-pentan-3-ol, 1-amino-4-metil-pentan-3-ol, 4-amino-1-metoxi-butan-2-ol y 3-amino-1-fenil-propan-1-ol se prepararon de acuerdo con el método descrito en los siguientes documentos: publicación de solicitud de patente de Estados Unidos 2004133029, de 08 de Jul de 2004, solicitud internacional pCt .2002012173, de 14 de Feb de 2002.
Todos los ejemplos que siguen tienen > 95 % de ee y > 6:1 de pureza diastereomérica a menos que se especifique lo contrario. Los compuestos mostrados en la tabla ZZ tienen mezclas de diastereómeros en el estereocentro representado en relaciones de 1:1 a >10:1. Los estereocentros que se formaron durante los procesos siguientes han sido asignados usando técnicas de RMN bien conocidas en la técnica (métodos 1D y 2D) y/o usando técnicas de dicroismo circular vibratorio. Las determinaciones de asignación estequiométrica se realizaron en ejemplos representativos y en algunos casos los compuestos estrechamente relacionados se asignaron por analogía. Los siguientes ejemplos están destinados a ser una guía general sobre cómo se sintetizaron los ejemplos. Será posible para un experto en la técnica reordenar el orden de las etapas o cambiar los sustituyentes para aplicar el método descrito a continuación y en los ejemplos para construir compuestos de la formula general. También pueden aplicarse métodos adicionales conocidos por los expertos en la técnica o habitualmente presentes en la bibliografía para realizar transformaciones similares y llegar a los mismos compuestos de la formula general o precursores de aminoalcoholes y diaminas.
[Fórmula química 68]
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0001
Condiciones A Condiciones B
DCM. AcOH 1 ,2 -D C E , A cO H
140 °C microondas 8o°C
Figure imgf000053_0002
[Fórmula química 70]
Figure imgf000054_0001
[Fórmula química 72]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0003
[Fórmula química 73]
Figure imgf000055_0002
[Fórmula química 74]
Figure imgf000056_0001
[Fórmula química 75]
Figure imgf000057_0001
139 140
Figure imgf000057_0002
[Fórmula química 76]
Figure imgf000057_0003
[Fórmula química 77]
Figure imgf000058_0001
[Fórmula química 79]
Figure imgf000059_0001
[Fórmula química 81]
Figure imgf000060_0001
[Fórmula química 83]
Figure imgf000061_0001
Ejemplo Z-1:
Sal______ sódica______ de______ (3R.11a.S)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11ahexah¡dro[1.31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000061_0002
a) (3P.11aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-met¡l-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo [3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da. A una soluc¡ón de 16a (409 mg. 0.87 mmol) en d¡cloroetano (20 ml) se le añad¡ó (2R)-2-am¡no-1-propanol (0.14 ml. 1.74 mmol) y 10 gotas de ác¡do acét¡co glac¡al. La soluc¡ón resultante se calentó a reflujo durante 2 h. Al enfr¡arse. se añad¡ó Cel¡te a la mezcla y los d¡solventes se el¡m¡naron al vacío y el mater¡al se purificó por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente de CHaOH/CH2Cl2 al 2 %) para dar (3R.11aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-met¡l-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (396 mg. 92 %) en forma de un cr¡stal. RMN de 1 H (CDCla) 610.38 (m. 1 H). 8.42 (s. 1 H). 7.54-7.53 (m. 2 H). 7.37-7.24 (m. 4 H). 6.83-6.76 (m. 2 H). 5.40 (d. J = 10.0 Hz. 1 H). 5.22 (d. J = 10.0 Hz. 1 H). 5.16 (dd. J = 9.6. 6.0 Hz. 1 H). 4.62 (m. 2 H). 4.41 (m. 1 H). 4.33-4.30 (m. 2 H). 3.84 (dd. J = 12.0. 10.0 Hz. 1 H). 3.63 (dd. J = 8.4. 7.2 Hz. 1 H). 1.37 (d. J = 6.0 Hz. 3H); ES+ MS: 496 (M+1).
b) Sal sód¡ca de (3R.11aS)-W[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31 oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da. A una soluc¡ón de (3R.11aS1-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-met¡l-5.7- d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (396 mg. 0.80 mmol) en metanol (30 ml) se le añad¡ó Pd/C al 10% (25 mg). Se burbujeó h¡drógeno a través de la mezcla de reacc¡ón med¡ante un globo durante 2 h. La mezcla resultante se f¡ltró a través de Cel¡te con metanol y d¡clorometano. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar. (3R.11aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-met¡l-5.7- d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanco teñ¡do de rosa (278 mg. 86 %). RMN de 1 H (CDCla ) 611.47 (m. 1 H). 10.29 (m. 1 H). 8.32 (s. 1 H).
7.36 (m. 1 H). 6.82 (m. 2 H). 5.31 (dd. J = 9.6. 3.6 Hz. 1 H). 4.65 (m. 2 H). 4.47-4.38 (m. 3 H). 3.93 (dd. J = 12.0.
10.0 Hz. 1 H). 3.75 (m. 1 H). 1.49 (d. J = 5.6 Hz. 3 H); ES+ MS: 406 (M+1). El mater¡al anter¡or (278 mg. 0.66 mmol) se recog¡ó en etanol (10 ml) y se trató con h¡dróx¡do sód¡co 1 N (ac.) (0.66 ml. 0.66 mmol). La suspens¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. Se añad¡ó éter y los líqu¡dos se recog¡eron para proporc¡onar la sal de sod¡o del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (291 mg. 99 %). RMN de 1 H (DMSO-cfe) 610.68 (m. 1 H). 7.90 (s. 1 H). 7.35 (m. 1 H). 7.20 (m. 1 H). 7.01 (m. 1 H). 5.20 (m. 1 H). 4.58 (m. 1 H). 4.49 (m. 2 H). 4.22 (m. 2 H). 3.74 (dd. J = 11.2. 10.4 Hz. 1 H). 3.58 (m. 1 H). 1.25 (d. J= 4.4 Hz. 3 H).
Ejemplo Z-2:
(4aR13aS)-N-[(2.4-difluorofen¡lmet¡l1-1 O-hidroxi-9,11 -dioxo-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octahidro-1 H-pirido[1.2-a1p¡rrolo[1'.2':3.41¡m¡dazo[1.2-d1p¡razin-8-carboxam¡da.
Figure imgf000062_0001
a) (4aR.13aS)-W-[(2.4-difluorofen¡l)met¡l1-9.11-d¡oxo-10-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octahidro-1 H-pirido [1.2-a1pirrolo[1'.2':3.4l¡m¡dazo[1.2-d1piraz¡n-8-carboxam¡da. Una solución de 16a (24 mg. 0.05 mmol). [(2S)-2-p¡rrol¡din¡lmet¡l]am¡na (0.1 ml) y 2 gotas de ácido acético glacial se calentaron al microondas a 140 °C durante 10 min. Al enfriarse. se añadió Celite a la mezcla y se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el material por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente de CH3OH/CH2Cl2 al 2 %) para dar (4aR.13aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-9.11-d¡oxo-10-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2-a] p¡rrolo[1'.2':3.41¡m¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxamida (19 mg. 71 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 610.41 (m. 1 H). 8.38 (s. 1 H). 7.56 (m. 2 H). 7.38-7.24 (m. 4 H). 6.80 (m. 2 H). 5.38 (d. J = 9.6 Hz. 1 H). 5.10 (d. J = 10.0 Hz. 1 H). 4.62 (m. 2 H). 4.40 (m. 1 H). 4.25 (dd. J = 12.0. 6.8 Hz. 1 H). 4.10 (d. J = 12.8 Hz. 1 H). 3.83 (m. 1 H). 3.71 (m. 1 H). 3.14-3.04 (m. 2 H). 2.78 (m. 1 H). 2.11-1.58 (m. 4 H); ES+ MS: 521 (M+1).
b) (4aR.13aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-10-h¡droxi-9.11-d¡oxo-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2-a1pirrolo[1'.2':3.41¡m¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da. A una solución de (4aR.13aS)-W-[(2.4-difluorofen¡l)met¡l1-9.11-d¡oxo-10-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.4a.5.9.11.13.13a-octahidro-1H-p¡r¡do[1.2-a1p¡rrolo[1'.2':3.41¡m¡dazo[1.2-d1pirazin-8-carboxamida (19 mg. 0.04 mmol) en metanol (8 ml) se le añadió Pd al 10%/C (10 mg).
Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción mediante un globo durante 2 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite con metanol y diclorometano. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (6 mg. 38 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 611.73 (m. 1 H). 10.36 (m. 1 H). 8.31 (s. 1 H). 7.33 (m. 1 H). 6.78 (m. 2 H). 4.62 (m. 2 H). 4.50 (m. 1 H). 4.27-4.19 (m. 2 H). 3.87-3.77 (m. 2 H). 3.16-3.08 (m. 2 H). 2.83 (m. 1 H). 2.11-1.65 (m. 4 H); ES+ MS: 431 (M+1).
Ejemplo Z-3:
(3aS.13aS1-N-r(2.4-difluorofenil)metil1-8-hidroxi-7.9-dioxo-1.2.3.3a.4.5.7.9.13.13adecahidroirido[1’.2’:4.51pirazino[1.2-a1pirazino[1.2-c1pirimidin-10-carboxamida.
Figure imgf000062_0002
a) W-BOC-(26)-2-(hidrox¡met¡l)-1-p¡rrolid¡na. A una solución de W-BOC-L-prolina (4.17 g. 19.4 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C se le añadió BH3-THF (21.4 ml. 1 M en THF. 21.4 mmol) gota a gota. El baño se eliminó y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió metanol para inactivar la mezcla y se eliminaron los disolventes al vacío. Se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron para dar W-BOC-(2.S)-2-(hidrox¡met¡l)-1-p¡rrol¡dina (3.82 g.
98 %) en forma de un aceite transparente. Este material se usó sin purificación adicional. RMN de 1 H (CDCb ) 6 3.94 (m. 1 H). 3.62 (dd. J = 11.2. 3.2 Hz. 1 H). 3.56 (dd. J = 10.8. 7.2 Hz. 1 H). 3.44 (m. 1 H). 3.29 (m. 1 H). 2.62 (s. 1 H). 1.98 (m. 1 H). 1.85-1.72 (m. 2 H). 1.58 (m. 1 H).
b) W-BOC-(2S)-2-({[(4-metilfen¡l)sulfon¡l1ox¡}met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na. A una solución fría (0 °C) de W-BOC-(2S)-2-(hidroximetil)-1 -pirrolidina (350 mg. 1.74 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió trietilamina (0.29 ml. 2.08 mmol) y cloruro de toluenosulfonilo (398 mg. 2.08 mmol). Se añadió W,W-dimet¡lam¡nopir¡d¡na (70 mg) y la solución resultante se dejó calendar a ta a medida que se calentaba el baño y se agitó durante 4 h. Se añadió agua y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con bicarbonato de sodio y después con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida para dar W-BOC-(2S)-2-({[(4-met¡lfen¡l)sulfonil1ox¡}met¡l)-1-p¡rrol¡d¡na (460 mg. 75 %) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H existe en forma de rotómeros (CDCb ) 67.77 (d. 2 H). 7.33 (m. 2 H). 4.08 (m. 1 H). 3.97-3.88 (m. 1 H). 3.35-3.25 (m. 2 H). 2.43 (s. 3 H). 1.95-1.79 (m. 4 H). 1.40 y 1.35 (s. 9 H BOC í-butilo rotomérico).
c) W-BOC-(26)-2-ciano-1-pirrolidina. Una mezcla de -W-BOC-(2S)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1-pirrolidina (460 mg, 1,29 mmol) y kCn (256 mg, 3,88 mmol) se calentó a 90 °C en DMSO (10 ml) durante 6,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc y agua. Las capas orgánicas se lavaron con agua dos veces y después con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida para dar W-BOC-(2S)-2-ciano-1-pirrolidina (179 mg, 66 %) en forma de un aceite. RMN de 1H existe en forma de rotómeros (CDCb ) 83,99 (m, 1 H), 3,43-3,37 (m, 2 H), 2,83-2,51 (m, 2 H), 2,17-1,83 (m, 4 H), 1,46 y 1,44 (s, 9 H BOC í-butilo rotomérico).
d) W-BOC-(2S)-2-(2-aminoetil)-1-pirrolidina. Una solución de W-BOC-(2S)-2-ciano-1-pirrolidina (179 mg, 0,85 mmol) en etanol saturado con amoniaco anhidro se trató con Raney-Ni (1 ml de suspensión ac. al 50 %) y 344,74 KPa de H2 durante una noche. Se filtró la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de CH3OH/CH2CL al 10 % con NH4OH al 1 %) a través de un lecho pequeño de gel de sílice para dar -W-BOC-(2S)-2-(2-aminoetil)-1-pirrolidina (90 mg, 50 %) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H existen en forma de rotómeros (CDCb ) 83,88-3,77 (m, 1 H), 3,33­ 3,24 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 1,89-1,54 (m, 6 H), 1,40 (s, 9 H).
e) {2-[(2S)-2-pirrolidinil]etil}amina. Una solución de -W-BOC-(2S/)-2-(2-aminoetil)-1-pirrolidina (90 mg, 0,42 mmol) en t Hf (6 ml) se trató con HCl 4 N (ac.) (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de su sal de HCl. Una parte de este material (40 mg) se disolvió en metanol y se trató con resina de carbonato con soporte sólido (carbonato MP, Argonaut Technologies) para purificar las aminas. Después de 30 minutos, se filtró la solución a través de un tubo sinterizado y se eliminaron cuidadosamente los disolventes al vacío para dar {2-[(2S)-2-pirrolidinil]etil}amina (30 mg) en forma de su base libre. RMN de 1H (CDCla ) 83,06 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 2,79-2,69 (m, 2 H), 1,90-1,56 (m, 6 H).
f) (3aS,13a, S)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido [1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida. Una solución de 16a (30 mg, 0,06 mmol), {2-[(2S)-2-pirrolidinil]etil}amina (30 mg, 0,26 mmol) y 2 gotas de ácido acético glacial se calentaron con microondas a 140 °C durante 10 min. Mientras se enfriaba, se añadió Celite a la mezcla y los disolventes se eliminaron al vacío y el material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente de CH3OH/CH2Cl2 al 2 %) para dar (3aS,13aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida, (25 mg, 74 %) en forma de una película. RMN de 1H (CDCb ) 810,44 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,38-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,28-5,22 (m, 2 H), 4,67 (dd, J= 13,6, 2,8 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,11-4,03 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,82-1,76 (m, 3 H), 1,52-1,38 (m, 2 H); ES+ MS: 535 (M+1).
g) (3aS,13aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-8-hidroxi-7,9-dioxo-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida. A una solución de (3aS,13aS]-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida (25 mg, 0,05 mmol) en metanol (8 ml) se le añadió Pd al 10%/C (10 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción mediante un globo durante 18 h. La mezcla resultante se filtró a través de Celite con metanol y diclorometano. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (14 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 812,53 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,71-4,58 (m, 3 H), 4,29-4,14 (m, 3 H), 2,99 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,44 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,97-1,38 (m, 6 H); ES+ MS: 445 (M+1).
Ejemplo Z-4:
Sal sódica de (4aS.13affl-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida.
Figure imgf000063_0001
a) [(2R)-2-pirrolidinmetil]amina. A una solución de W-BOC-(2R)-2-(aminometil)-1-pirrolidina (1,37 g, 6,85 mmol) en THF (20 ml) se le añadió HCl 4 N (ac.) (8 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y se trató el residuo con resina de carbonato MP en metanol y diclorometano. Después de 1 h, la resina se eliminó por filtración a través de un tubo sinterizado y se eliminaron los volátiles cuidadosamente al vacío para producir la amina en forma de base libre (760 mg en bruto > 100 %) en forma de un aceite. Este material se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (CDCb ) 83,13 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,82-2,62 (m, 5 H), 1,88-1,30 (m, 4 H).
b) (4aS,13aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido [1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-2, a partir de 16a (435 mg, 0,93 mmol) y [(2R)-2-pirrolidinillmetil]amina (200 mg, 2,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y 15 gotas de ácido acético glacial se obtuvo (4aS,13aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (321 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (cDcb) 810,41 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,55-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,35 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,38 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J = 12,0, 6,8 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,77 (aparente t, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,11-3,00 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,08-1,84 (m, 3 H), 1,65 (m, 1 H); ES+ MS: 521 (M+1).
c) (4aS,13aR)-W[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-2, a partir de (4aS, 13aR)- /V-[(2,4-difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5, 9,11,13,13a-octahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (518 mg, 0,99 mmol) y Pd al 10%/C (35 mg) en metanol (40 ml) se obtuvo (4aS,13aR)- W[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13aoctahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (430 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 811,73 (m, 1 H), 10,36 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,64 (m, 2 H), 4,54 (dd, J= 10,8, 4,0 Hz, 1 H), 4,28-4,19 (m, 2 H), 3,90-3,79 (m, 2 H), 3,18-3,10 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2,14-1,92 (m, 3 H), 1,72 (m, 1 H).
d) Sal sódica de (4aS,13aR)-W[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-1, a partir de (4aS,13aR)-W[(2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a -octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazol[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (430 mg, 1,0 mmol) e hidróxido de sodio (1,0 ml, 1,0 M ac. 1,0 mmol) en 20 ml de etanol, se formó la correspondiente sal sódica (425 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (D2O) 87,85 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 4,51-4,46 (m, 3 H), 4,28 (m, 1 H),3,95 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 2,84 (m, 1H), 1,90 (m, 2 H), 1,73 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), ES+ MS: 431 (M+1).
Ejemplo Z-5:
(4aS,13aft)-N-[(4-fluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1 H-pirido[1,2-a1p¡rrolo[1'2':3.41¡m¡dazo[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (60 mg, 0,13 mmol) y [(2R)-2-pirolidinilmetil]amina (100 mg, 1,0 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4aS,13aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13aoctahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1’,2’:3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (60 mg, 91 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se ha descrito en el ejemplo Z-2 para dar (4aS,13aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]-10-h¡drox¡-9,11-d¡oxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octah¡dro-1H-p¡rido[1,2-a]p¡rrolo[1’,2’:3,4]¡m¡dazo[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxamida (21 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N de 1H (cDcb) 811,72 (m, 1 H), 1,37 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,24-4,19 (m, 2 H), 3,87-3,76 (m, 2 H), 3,14-3,07 (m, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,11-1,89 (m, 3 H), 1,68 (m, 1 H); ES+ MS: 413 (M+1).
Ejemplo Z-6:
(3S,11aft)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000065_0001
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (37 mg, 0,08 mmol) y (2S)-2-amino-3-fenil-1-propanol (35 mg, 0,24 mmol) se hicieron reaccionar con diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (41 mg, 91 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. (25 mg, 75 en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 611,47 (s, 1 H), 10,28 (m, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,37-7,26 (m, 4 H), 7,18 (m, 2 H), 6,79 (m, 2 H), 5,03 (m, 1 H), 4,64-4,61 (m, 3 H), 4,40 (m, 1 H), 4,23 (aparente t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 3,88 (aparente t, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,37 (dd, J = 13,6, 3,2 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J = 13,28,8 Hz, 1 H); ES+ MS: 482 (M+1).
Ejemplo Z-7:
(3aS,13aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-8-hidroxi-7,9-dioxo-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a1p¡rrolo[1,2-c1p¡r¡m¡d¡n-10-carboxam¡da.
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (84 mg, 0,13 mmol) y {2-[(2S)-2-pirrolidinl]etil}amina (150 mg, 1,3 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3aS,13aS)-W-[(4-fluorofenil)metil]-7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3,4,5,7,9,13,13adecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida (86 mg, 90 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3aS,13aS-W-[(4-fluorofenil)metil]-8-hidroxi-7,9-dioxo-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida. (63 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. Rm N de 1H (CDCb/cDaOD) 610,45 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,35 (m, 2 H), 6,94 (t, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,63 (m, 1 H), 4,58-4,48 (m, 2 H), 4,33 (dd, J= 13,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,85 (td, J= 13,2, 3,2 Hz, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,83-1,75 (m, 3 H), 1,54-1,35 (m, 2 H); ES+ MS: 427 (M+1).
Ejemplo Z-8:
Sal sódica de (3S,11aft)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[(1 S)-1-metilpronil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida.
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-1. 16a (417 mg, 0,89 mmol) y L-isoleucinol (259 mg, 2,21 mmol) se hicieron reaccionar en 1,2-dicloroetano (40 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(1S)-1-metilpropil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (426 mg, 90 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-metilpropil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (376 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blancuzco. RMN de 1 H (CDCb) 611,43 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,26 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,42-4,35 (m, 2 H), 4,19 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J= 12,0, 10,0 Hz, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,40 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1). Este material (360 mg, 0,81 mmol) se trató con hidróxido de sodio (0,81 ml, 1,0 M, 0,81 mmol) en etanol (15 ml) como se describe en el ejemplo Z-1 para proporcionar su correspondiente sal sódica (384 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (DMSO-de) 610,82 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,47 (d, J= 5,6 Hz, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 1,04 (m, 1 H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-9:
Sal sódica de í3S.11affl-N-rí2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡droH.3loxazolo r3.2-a1p¡r¡don.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000066_0001
Se fabricó el compuesto del título en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-1. 16a (510 mg, 1,08 mmol) y (2S)-2-amino-1-propanol (0,17 ml, 2,17 mmol) se hicieron reaccionar en 1,2-dicloretano (20 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-met¡l-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (500 mg, 93 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar 3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (386 mg, 94 %) en forma de un sólido teñido de blanco. RMN de 1H (CDCla) 611,46 (m, 1 H), 10,28 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,30 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,48-4,37 (m, 3 H), 3,91 (dd, J = 12,0, 10,0 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); ES+ MS: 406 (M+1). Este material (385 mg, 0,95 mmol) se trató con hidróxido de sodio (0,95 ml, 1,0 M, 0,95 mmol) en etanol (15 ml) como se describe en el ejemplo Z-1 para proporcionar su correspondiente sal sódica (381 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. r Mn de 1H (DMSO-d6) 610,66 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 3 H).
Ejemplo Z-10:
(3S,11aft)-N-[(4-fluorofenil)metil1-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (100 mg, 0,22 mmol) y (2S)-2-amino-1-propanol (0,10 ml, 1,28 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-3-met¡l-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)oxi]-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (100 mg, 95 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (80 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 611,43 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 6,97 (m, 2 H), 5,29 (m, 1 H), 4,55-4,38 (m, 5 H), 3,89 (aparente t, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 1,45 (d, J = 5,6 Hz, 3 H); ES' MS: 386 (M-1).
Ejemplo Z-11:
(3S,11affl-M(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1,1 -d¡met¡let¡l)-6-h¡drox¡-5,7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11 a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-alp¡r¡do[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da
Figure imgf000067_0001
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (41 mg, 0,09 mmol) y L-ferc-leucinol en forma de base libre (59 mg, 0,50 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1,1-dimetiletil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (40 mg, 86 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1,1-dimetiletil)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (33 mg, 99 %)en forma de un sólido teñido de blanco. RMN de 1H (CDCla) 610,29 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,43 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,36 (m, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 3,99 (, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 1,03 (s, 9 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-12:
(3S,11affl-3-(1,1-dimetiletil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (41 mg, 0,09 mmol) y L-ferc-leucinol en forma de base libre (59 mg, 0,50 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-3-(1,1-dimetiletil)-W-[(4-fluorofenil)metil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (40 mg, 85 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-3-(1,1-dimetiletil)-W-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (32 mg, 97 %) en forma de un sólido de color blanco teñido. r Mn de 1H (cDcl3) 6 11,15 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,43 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 4,36 (m, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 3,99 (, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 1,02 (s, 9 H); ES+ MS: 430 (M+1).
Ejemplo Z-13:
(3S,11aft)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3-fenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]p¡razin-8-carboxam¡da.
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (33 mg, 0,07 mmol) y L-fenilglicinol (19 mg, 0,14 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]-5,7-dioxo-3-fenil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (37 mg, 95 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3-fenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (33 mg, 99 %) en forma de un sólido teñido de blanco. RMN de 1H (CDCla) 611,23 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,43-7,32 (m, 6 H), 6,80 (m, 2 H), 5,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,37 (aparente t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,67-4,62 (m, 3 H), 4,54 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H); ES+ MS: 468 (M+1).
Ejemplo Z-14:
(3S.11affl-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000068_0001
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (50 mg. 0.10 mmol) y (2R)-2-am¡no-3-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-1-propanol (0.1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-3-{[(fen¡lmet¡l)ox¡1met¡l}-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (61 mg. 99 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(h¡drox¡met¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (37 mg. 87 %) en forma de un sól¡do teñ¡do de blanco. RMN de 1H (CDCb/CDaOD) 68.23 (s. 1 H).
7.32 (m. 1 H). 6.79 (m. 2 H). 5.31 (d. J = 7.6 Hz. 1 H). 4.56 (s. 2 H). 4.42-4.36 (m. 3 H). 4.17-4.11 (m. 2 H). 3.85 (m. 1 H). 3.62 (d. J = 11.2 Hz. 1 H).
Ejemplo Z-15:
(2S.3ffl-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡t¡l1-6-h¡drox¡-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2-fen¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (25 mg. 0.05 mmol) y (1S.2R)-(+)-norefedr¡na (0.1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (2S.3R)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2-fen¡l-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11ahexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (30 mg. 99 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (2S.3R)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-met¡l-5.7-d¡oxo-2-fen¡l-2.3.5.7. 11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (25 mg. 91 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Este mater¡al es un d¡astereómero ¡nd¡v¡dual(relac¡ón d¡astereomér¡ca > 6:1. pero estereoquímica relat¡va no conf¡rmada en el centro am¡nal). RMN de 1H (CDCl3/CD3OD) 610.28 (m. 1 H). 8.38 (s. 1 H). 7.10-7.30 (m. 6 H). 6.78 (m. 2 H). 5.70 (d. J = 7.6 Hz. 1 H). 5.36 (d. J = 5.2 Hz. 1 H). 4.82 (m. 1 H). 4.61 (m. 2 H).
4.47 (d. J = 10.4 Hz. 1 H). 4.00 (aparente t. J = 10.4 Hz. 1 H). 0.94 (d. J = 6.4 Hz. 3 H); ES+ MS: 482 (M+1).
Ejemplo Z-16:
(3R11aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l)-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-3-(fen¡lmet¡l)-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (34 mg. 0.07 mmol) y (2R)-2-am¡no-3-fen¡l-1-propanol (D-fen¡lalan¡nol) (50 mg. 0.33 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3R.11aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-5.7-d¡oxo-3-(fen¡lmet¡l)-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (29 mg. 70 %). Este mater¡al se hidrogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3R.11aS)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-3-(fen¡lmet¡l)-2.3.5.7.11.11 a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (24 mg. 98 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 611.46 (s. 1 H). 10.27 (m. 1 H), 8,33 (m, 1 H), 7,32-7,16 (m, 6 H), 6,78 (m, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 4,61 (m, 3 H), 4,39 (m, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,28,8 Hz, 1 H); ES+ MS: 482 (M+1).
Ejemplo Z-17
(3R,11aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(2-met¡prop¡l)-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (32 mg, 0,07 mmol) y (2R)-2-am¡no-4-met¡l-1-pentanol (0,1 ml) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3R,11aS-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(2-met¡lprop¡l)-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2,3,5,7,11,11ahexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (43 mg, 99 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3R,11aS-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(2-met¡lprop¡l)-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1,2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (32 mg, 90 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 611,47 (s, 1 H), 10,29 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,31 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,44 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,84 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 5,6 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-18:
(5aR,14aR)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11-h¡drox¡-10,12-d¡oxo-1,2,3,4,4a,6,10,12,14,14a-decah¡drop¡r¡do[1,2-a1p¡r¡do[1'.2':3,41¡m¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000069_0002
a) (2R)-2-(am¡nocarbon¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo. A una soluc¡ón fría (0 °C) de ác¡do (2R)-1-{[(1,1-d¡met¡let¡l)ox¡1carbon¡l}-2-p¡per¡d¡ncarboxíl¡co (1,0 g, 4,36 mmol) en THF (20 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,60 ml, 4,36 mmol) segu¡do de la ad¡c¡ón lenta de cloroform¡ato de met¡lo (0,34 ml, 4,36 mmol).Después de unos pocos m¡nutos se formó una suspens¡ón. A esta mezcla se le añad¡ó NH4 OH concentrado (1,5 ml) y la soluc¡ón se dejó calentar a ta m¡entras se calentaba el baño y se ag¡tó durante un total de 4 h. La mezcla se concentró al vacío y el res¡duo se recog¡ó en EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con ác¡do cítr¡co, b¡carb y después salmuera, se secó sobre Na2SO4. El f¡ltrado y el concentrado d¡eron (2R)-2-(am¡nocarbon¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (1,0 g, 99 %). RMN de 1H (CDCla ) 66,03 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,67-1,43 (m, 13 H).
b) (2R)-2-c¡ano-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo. A una soluc¡ón fría (0 °C) de (2R)-2-(am¡nocarbon¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (269 mg, 1,17 mmol) en THF (10 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,33 ml, 2,34 mmol) y después anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (0,17 ml, 1,17 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se concentró al vacío. El res¡duo se recog¡ó en EtOAc y se lavó sucesivamente con b¡carbonato de sod¡o, HCl 0,5 N y salmuera. Las capas orgán¡cas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron para dar (2R)-2-c¡ano-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (255 mg, 99 %) en forma de un sól¡do cr¡stal¡no después de un per¡odo de reposo. RMN de 1H (CDCb) 65,23 (s, 1 H), 4,05 (s, 1 H), 2,93 (s, 1 H), 1,93-1,39 (m, 6 H), 1,46 (s, 9 H). c) (2R)-2-(am¡nomet¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo. Una soluc¡ón de etanol saturada de amon¡aco de (2R)-2-c¡ano-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (255 mg, 1,19 mmol) se redujo con Raney-N¡ de forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-3 para dar, después de f¡ltrac¡ón a través de un lecho pequeño de síl¡ce, (2R)-2-(am¡nomet¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-d¡met¡let¡lo (236 mg, 91 %), en forma de un ace¡te. RMN de 1H (CDCl3/CD3OD) 64,15 (s, 1 H), 3,97 (m, 1 h), 2,96 (m, 1 H), 2,75-2,69 (m, 2 H), 2,23-2,08 (m, 3 H), 1,59-1,55 (m, 3 H), 1,43 (s, 9 H).
d) Sal b¡s HCl de [(2R)-2-p¡per¡d¡n¡lmet¡l1am¡na. Una soluc¡ón de (2R)-2-(am¡nomet¡l)-1-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de 1,1-dimetiletilo (236 mg, 1,08 mmol) en THF (10 ml) se trató con HCl 4 N (3 ml) como se describe en el ejemplo Z-3 para dar la sal bis HCl de [(2R)-2-piperidinilmetil]amina. RMN de 1H (DMSO-de) 89,67 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,48 (s, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 1,89-1,41 (m, 6 H).
e) (5aR,14aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (50 mg, 0,11 mmol) y [(2R)-2-piperidinilmetil]amina (150 mg, 1,31 mmol) (purificado usando resina de carbonato como se describe en el ejemplo Z-3) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (5aR,14aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida (50 mg, 88 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (5aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14adecahidropirido[1,2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida (11 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDaOD/CDCb ) 810,46 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 4,64-4,52 (m, 3 H), 4,14 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,91-3,82 (m, 2 H), 3,19 (aparente t, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,08 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,99-1,30 m, 6 H); ES+ MS: 445 (M+1).
Ejemplo Z-19:
(2S,3S)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[(metiloxi)metil]-5,7-dioxo-2-fenil-2,3,5,7,11,11ahexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,07 mmol) y (2R)-2-amino-4-metil-1-pentanol (0,1 ml) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (2S,3S-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[(metiloxi)metil]-5,7-dioxo-2-fenil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (2S,3S-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[(metiloxi)metil]-5,7-dioxo-2-fenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (25 mg, 64 % durante 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. Este material es un diastereómero individual (relación diastereomérica > 6:1 pero estereoquímica relativa no confirmada en el centro aminal). RMN de 1H (CDCb ) 8 11,48 (s, 1 H), 10,30 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,39-7,24 (m, 6 H), 6,78 (m, 2 H), 5,46 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1 H), 5,33 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,54 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,12 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,55 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H); ES+ MS: 512 (M+1).
Ejemplo Z-20:
(3S,11aft)-3-(ciclohexilmetil)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000070_0002
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,08 mmol) y (2S)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol (30 mg, 0,19 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3 S,11aR)-3-(ciclohexilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (27 mg, 61 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-3-(ciclohexilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (25 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 811,48 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 5,29 (m, 1 H), 4,61 (m, 2 H), 4,47-4,33 (m, 3 H), 3,87-3,81 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,75-1,64 (m, 6 H), 1,39 (m, 1 H), 1,25-1,14 (m, 3 H), 1,02-0,97 (m, 2 H); ES+ MS: 488 (M+1).
Ejemplo Z-21:
(3S.11affl-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(1-met¡let¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000071_0001
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (42 mg. 0.09 mmol) y (2S)-2-am¡no-3-met¡l-1-butanol (0.1 ml) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1.2-d¡cloroetano (8 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-(1-met¡let¡l)-5.7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-2.3.5.7.11.11ahexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (40 mg. 86 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (3S.11aR)-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-3-(1-met¡let¡l)-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da (34 mg. 99 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 610.29 (s. 1 H). 8.36 (s. 1 H). 7.33 (m. 1 H). 6.79 (m. 2 H).
5.29 (d. J = 6.4 Hz. 1 H). 4.61 (m. 2 H). 4.44 (d. J = 9.6 Hz. 1 H). 4.34 (m. 1 H). 4.17 (m. 1 H). 4.02 (dd. J = 8.4. 5.2
Hz. 1 H). 3.86 (m. 1 H). 2.37 (m. 1 H). 0.97 (m. 6 H); ES+ MS: 434 (M+1).
Ejemplo Z-22:
(5aR14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11.13-d¡oxo-5a.6a.7.11.13.14a-hexah¡dro-5H-¡ndeno[1'2':4.51[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-10-carboxam¡da.
Figure imgf000071_0002
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-1. 16a (42 mg. 0.09 mmol) y (1S.2R)-1-am¡no-2.3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-ol (100 mg. 0.67 mmol) se h¡c¡eron reacc¡onar en 1.2-d¡cloroetano (5 ml) con ác¡do acét¡co para dar (5aR.14aS1-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11.13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-5a.6a.7.11.13.14a-hexah¡dro-5H-¡ndeno[1 '.2':4.51[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-10-carboxam¡da (55 mg. 99
%). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-1 para dar (5aR.14aS1-W-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11.13-d¡oxo-5a.6a.7.11.13.14a-hexah¡dro-5H-¡ndeno[1'.2':4.51[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-10-carboxam¡da (45 mg. 97 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (CDCb) 6 10.28 (m. 1 H). 8.33 (s. 1 H). 7.69 (d. J = 7.2 Hz. 1 H). 7.34-7.19 (m. 4 H). 6.78 (m. 2 H). 5.96 (d. J = 6.0 Hz. 1 H).
5.32 (m. 1 H). 5.22 (m. 1 H). 4.60 (m. 2 H). 4.45 (d. J = 9.2 Hz. 1 H). 3.96 (aparente t. J = 10.8 Hz. 1 H). 3.40 (dd. J = 18.0. 6.8 Hz. 1 H). 3.24 (d. J = 17.6 Hz. 1 H);); ES+ MS: 480 (M+1).
Ejemplos Z-23 y Z-24:
(2S.3R11aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3-d¡fen¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2.d1-p¡raz¡n-8-carboxam¡da y (2S.3R11aft)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3-d¡fen¡l-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000072_0001
Los compuestos del título se fabricaron en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-1. 16a (40 mg, 0,09 mmol) y (1S,2R)-2-amino-1,2-difeniletanol (50 mg, 0,23 mmol) se hicieron reaccionar en 1,2-dicloroetano (5 ml) con ácido acético para dar (2S,3R,11aS]-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-2,3-difenil-6-[(fenilmetil) oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (34 mg, 63 %) y (2S,3R,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-2,3-difenil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (13 mg, 24 %). Estos materiales se hidrogenaron en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar (2S,3R,11aS)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (ejemplo Z-23, 29 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco y (2S,3R,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3-difenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (ejemplo Z-24, 10 mg, 89 %) en forma de un sólido de color blanco respectivamente. Para el ejemplo Z-23: RMN de 1H (DMSO-d6) 810,29 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,11-6,95 (m, 11 H), 6,16 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1 H), 5,71 (m, 2 H), 4,90 (m, 1 H), 4,54 (m, 2 H), 4,38 (t, J = 11,2 Hz, 1 H); ES+ MS: 544 (M+1). Para el ejemplo Z-24: RMN de 1H (CDCla) 811,64 (s, 1 H), 10,30 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,01-6,90 (m, 10 H), 6,80 (m, 2 H), 5,56 (m, 2 H), 5,42 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,49 (m, 1 H); ES+ MS: 544 (M+1).
Ejemplo Z-25:
(3R11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-l'iidroxi-3-(1-metiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida.
Figure imgf000072_0002
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-1. 16a (40 mg, 0,09 mmol) y (2R)-2-amino-3-metil-1-butanol (0,1 ml) se hicieron reaccionar en 1,2-dicloroetano (8 ml) con ácido acético para dar (3R,11a,S)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1-metiletil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (41 mg, 92 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar (3R,11aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(1-metiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (32 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 811,42 (s, 1 H), 10,27 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 5,28 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,60 (m, 2 H), 4,42 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 4,01 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); ES+ MS: 434 (M+1).
Ejemplo Z-26
(3S,11affl-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-l'iidroxi-3-[2-(metiltio)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexal'iidro[1,3]oxazolo [3,2’alpiridor 1.2-d1p¡r¡z¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-1. 16a (43 mg, 0,09 mmol) y (2S)-2-amino-4-(metiltio)-1-butanol (0,1 ml) se hicieron reaccionar en 1,2-dicloroetano (5 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-^-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[2-(metMtio)etM]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetM)oxil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d1pirazin-8-carboxamida (41 mg, 81 %). Este material (20 mg, 0,04 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) en diclorometano (3 ml) a de 0 °C a ta durante 6 h. La mezcla se concentró al vacío y se sometió a purificación por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[2-(metiltio)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (12 mg, 72 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb) 611,35 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,32 (m, 1 H), 4,62-4,53 (m, 3 H), 4,43-4,39 (m, 2 H), 3,91­ 3,87 (m, 2 H), 2,63-2,53 (m, 2 H), 2,39 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,89 (m, 1 H); ES+ MS: 466 (M+1).
Ejemplo Z-27
(3S,11aft)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-6-hidroxi-2-[2-(metilsulfonil)etil1-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11ahexah¡dro[1.31oxazolo[3,2-a1p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000073_0002
A una solución de (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil1-3-[2-(metiltio)etil1-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxil-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1,31oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d1pirazin-8-carboxamida (20 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se le añadió m-CPBA (20 mg, 70 %, 0,082 mmol). La solución resultante se dejó calentar a medida que se calentaba el baño y se agitó un total de 3 h. La reacción se inactivó por la adición de Na2S2O3 (ac.) y bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El filtrado y el concentrado proporcionaron (3S,11aR)-N- [(2,4-difluorofenil)metil1-3-[2-etilsulfonil)etil1-5,7-oxo-6-[(fenilmetil)ox¡1-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d1pirazin-8-carboxamida (26 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil1-6-hidroxi-3-[2-(metilsulfonil)etil1-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo[3,2-a1pirido[1,2-d1pirazin-8-carboxamida (22 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. r Mn de 1 H (CDCl3) 611,00 (s, 1 H), 10,16 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 5,42 (m, 1 H), 4,62 (m, 3 H), 4,41 (m, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,31 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H); ES+ MS: 498 (M+1).
Ejemplo Z-28:
(3S,11aR)-M(2,4-difluorofenil)metil1-6-hidroxi-3-(1H-indol-3-ilmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,31oxazolo [3,31p¡r¡do[1.2-d1p¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000073_0003
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-1. 16a (43 mg, 0,09 mmol) y (2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-propanol (100 mg, 0,52 mmol) se hicieron reaccionar en 1,2 dicloroetano (5 ml) con ácido acético para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1H-indol-3-ilmetil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (36 mg, 64 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(1H-indol-3-ilmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (29 mg, 95 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb/cDaOD) 810,34 (m, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,15-7,01 (m, 3 H), 6,78 (m, 2 H), 4,94 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,59 (m, 2 H), 4,35 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 13,6, 11,6 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 1 H); ES+ MS: 521 (M+1).
Ejemplo Z-29:
(4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidron¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡nad¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000074_0001
a) Metanosulfonato de (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)propilo. A una solución agitada de [(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,00 g, 28,5 mmol) y trietilamina (5,92 ml, 42,9 mmol) en CH2 Cl2 (30 ml) enfriada a 0 °C y en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (2,43 ml, 31,5 mmol) en CH2 Cl2 (25 ml). La agitación continuó durante 20 minutos a 0 °C, después de lo cual la reacción se juzgó completa por análisis TLC (1:1 hexanos/EtOAc). La solución se vertió en agua y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con HCl 0,1 N y después con NaHCO3 al 5%, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar metanosulfonato de (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)propilo (7,08 g, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCla ) 81,23 (d, J =o 6,8 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 4,2, 9,8 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,61 (s a, 1H).
b) [(1R)-2-ciano-1-metiletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. A una solución agitada de metanosulfonato de (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)propilo (7,08 g, 27,9 mmol) en DMSO (50 ml) se le añadió NaCN (3,78 g, 84,0 mmol). La solución se agitó a 70 °C durante 2 horas, después de lo cual se observó la formación de un precipitado. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2 O. Las capas etéreas se lavaron con una solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar [(1R)-2-ciano-1-metiletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (3,81 g, 73 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCls ) 81,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,51 (dd, J = 3,8, 16,6 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,63 (s a, 1H).
c) [(1R)-3-amino-1-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. Una solución de [(1R)-2-ciano-1-metiletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,30 g, 7,1 mmol) en etanol saturado con amoniaco anhidro se trató con Raney-Ni (1,5 ml de suspensión ac. al 50 %) y 379,21 KPa de H2 durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente 80:19:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (37%)) a través de un lecho pequeño de gel de sílice para dar [(1R)-3-amino-1-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,37 g, 100 %) en forma de un aceite transparente que se solidificó. RMN de 1H (400 MHz, CDCls ) 81,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43-1,62 (m, 13H), 2,76 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,57 (m, 1H).
d) {(1R)-1-metil-3-[(2-metilpropil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo. Se agitó [(1R)-3-amino-1-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,320 g, 1,70 mmol), isobutilaldehído (150 pl, 1,62 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,512 g, 2,42 mmol) en dicloroetano anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó por la adición de NaHCO3 saturado y después se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente 80:19:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (37 %)) a través de un lecho pequeño de gel de sílice para proporcionar {(1R)-1-metil-3-[(2-metilpropil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,158 g, 40 %) en forma de un aceite transparente. RMN (1 H 400 MHz, CDCla ) 80,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42-1,51 (m, 11H), 1,67-1,75 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 5,20 (m, 1H).
e) [(3R)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina. Una solución enfriada en hielo de {(1R)-1-metil-3-[(2-metilpropil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,158 g, 0,65 mmol) en THF (8 ml) se trató con HCl 4 N(ac.) (2 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar diclorhidrato de [(3R)-3-am¡nobut¡l](2-metil-prop¡l)am¡na. La sal de HCl se disolvió después en diclorometano y una cantidad mínima de metanol y se trató con resina de carbonato con soporte sólido (carbonato MP, Argonaut Technologies). Después de 30 minutos, se filtró la solución a través de un tubo sinterizado y se eliminaron cuidadosamente los disolventes al vacío para dar [(3R)-3-am¡nobut¡l](2-met¡lpropil)am¡na (65 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCla ) 80,88 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,23-1,53 (m, 5H), 1,71-1,74 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 1H).
f) (4R,12aR)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡dropir¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (40 mg, 0,09 mmol) y [(3R)-3-aminobut¡l](2-metilpropil)amina (65 mg, 0,45 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4R,12aR)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡dro-pir¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (29 mg, 60 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4R,12aR)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-hidrox¡-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡dropir¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (18 mg, 75%) en forma de un sólido de color castaño. RMN de 1H (400 MHz, CdCI3) 80,77 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz), 1,45-1,49 (m, 1H), 1,57-1,67 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,54-4,64 (m, 2H), 4,96-4,99 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); ES+ MS: 456 (M+1).
Ejemplo Z-30:
(4R,12aR)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da
Figure imgf000075_0001
a) [(3R)-3-am¡nobut¡l](1-metilet¡l)am¡na. La diamina libre se preparó de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 81,04 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41-1,58 (m, 5H), 2,62­ 2,66 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H).
b) (4R,12aR)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡dropir¡do [1',2':4,5]piraz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (40 mg, 0,088 mmol) y [(3R)-3-am¡nobut¡l](1-metilet¡l)am¡na (78 mg, 0,60 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4R,12aR)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]piraz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (26 mg, 56 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4R,12aR)-W-[(4-fluorofenil)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]piraz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (21 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCla ) 81,01 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,15­ 4,19 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,54-4,59 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 12,52 (s, 1H).
Ejemplo Z-31:
(4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000075_0002
a) [(1S)-2-ciano-1-met¡let¡l]carbamato de 1 -1-dimetiletilo. Se preparó el nitrilo en dos etapas usando un procedimiento modificado como se describe en el ejemplo Z-29. A una solución agitada de metanosulfonato de (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)propilo (8,40 g, 33,2 mmol) en DMSO (50 ml) y KCN (6,51 g, 100,0 mmol) enfriada a 0 °C se le añadió 18-corona-6 (9,05 g, 34,3 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 70 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Las capas etéreas se lavaron con una solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar [(1S)-2-ciano-1-metiletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,37 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) 81,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,52 (dd, J = 4,0, 16,4 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,65 (s a, 1H).
b) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RMN de 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 80,99 (m, 6H), 1,34 (m, 3H), 2,13-2,27 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 8,22 (m, 1 H), 8,83 (m, <1 H).
c) (4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina en forma de base libre (107 mg, 0,74 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (76 mg, 76 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (39 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 80,76 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45-1,50 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, 1H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,87-2,93 (m, 1H), 4,16-4,25 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,57-4,68 (m, 2H), 4,96-5,01 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 12,56 (s, 1H); ES+ MS: 475 (M+1).
Ejemplo Z-32:
(4S,12aS)-1-(ciclopropilmetil)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000076_0001
a) {(1S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-1-metilpropil}carbamato de 1,1-dimetiletilo. La diamina protegida se preparó usando un procedimiento modificado como se describe en el ejemplo Z-29. [(1S)-3-amino-1-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,293 g, 1,56 mmol), carboxaldehído de ciclopropano (96 pl, 1,30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,439 g, 2,07 mmol) se agitó en una mezcla 1:1 de dicloroetano y tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se inactivó por la adición de NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, después con una solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente 80:19:1 CH2Cb/Me-OH/NH4OH (37%)) a través de un lecho pequeño de gel de sílice para proporcionar {(1S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-1-metilpropil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (76 mg, 26 %) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) 80,09-0,13 (m, 2H), 0,44-0,49 (m, 2H), 0,92-0,95 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43-1,70 (m, 12H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,62­ 2,73 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,88 (m, 1H).
b) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](ciclopropilmetil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RMN de 1H (400 MHz, CDCb/CD3OD) 80,40 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,15 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 2,12-2,25 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 8,25 (s, < 1H), 9,04 (s, < 1H).
c) (4S,12aS)-1-(ciclopropilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (50 mg, 0,106 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](ciclopropilmetil)amina en forma de base libre (44 mg, 0,31 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-1-(ciclopropilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (50 mg, 83 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-1-(ciclopropilmetil)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6, 8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidro-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (23 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 80,11 (m, 2H), 0,56-0,59 (m, 2H), 0,77 (m, 1H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46-1,50 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 2,46-2,51 (m, 1H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,16-3,19 (m, 1H), 4,21-4,30 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,58-4,67 (m, 2H), 5,00-5,05 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); ES+ MS: 473 (M+1).
Ejemplo Z-33:
(4S.12aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-1-(2-furan¡lmet¡l)-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1.2.3,4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡dof1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000077_0001
a) Se preparó d¡clorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l1(2-furan¡lmet¡l)am¡na de una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-32. RMN de 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 81,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H), 3,00-3,04 (m, 2H), 3,38-3,39 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,18 (s, <1 H), 9,41 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-1-(2-furan¡lmet¡l)-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (36 mg, 0,076 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l](2-furan¡lmet¡l)am¡na en forma de base l¡bre (70 mg, 0,42 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-1-(2-furan¡lmet¡l)-4-met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (32 mg, 70 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-1-(2-furan¡lmet¡l)-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (20 mg, 76 %), en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz, CDCla ) 8 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45-1,49 (m, 1H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,77-2,82 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 4,39-4,41 (m, 1H), 4,49-4,53 (m, 1H), 4,58-4,66 (m, 1H), 4,98-5,03 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,47 (m, 1H), 12,50 (s, 1H); ES+ MS: 499 (M+1).
Ejemplo Z-34:
(4S.12aS)-N-r(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡n-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000077_0002
a) Se preparó d¡clorh¡drato de [(3S)-3-am¡nobut¡l](1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)am¡na de forma s¡m¡lar a la del ejemplo Z-32. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3/CD3-OD) 81,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 4,51-4,58 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
b) (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (35 mg, 0,074 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l](1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)am¡na en forma de base l¡bre se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (36 mg, 80 %) en forma de una película. Este mater¡al se desbenc¡ló en una segunda etapa de una forma s¡m¡lar a la de Z-26 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (18 mg, 60 %) en forma de un sól¡do de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49-1,53 (m, 1H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,93-2,96 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 1H), 3,99-4,03 (m, 1H), 4,13-4,17 (m, 1H), 4,24-4,27 (m, 1H), 4,57-4,61 (m, 3H), 5,03-5,06 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 10,40 (m, 1H), 12,48 (m, 1H); ES+ MS: 516 (M+1).
Ejemplo Z-35:
4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11,13-d¡oxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1[3.11benzoxazine-10-carboxam¡da racémica
Figure imgf000078_0001
a) (4aR,6aR, 14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14adecah¡dro-2H-p¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1[3,11benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racém¡ca. Se d¡solv¡ó clorh¡drato de c/s-2-h¡drox¡met¡l-1-c¡clohex¡lam¡na racém¡co (24 mg, 0,186 mmol) en una soluc¡ón de d¡clorometano que contenía una pequeña cant¡dad de metanol (para d¡solver) y se añad¡ó exceso de carbonato MP (Argonaut Technolog¡es, la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos y se el¡m¡nó el carbonato MP por f¡ltrac¡ón. La soluc¡ón de am¡na l¡bre se traspasó a un rec¡p¡ente de m¡croondas que contenía 16a (29 mg, 0,0617 mmol). Se añad¡ó una gota de ác¡do acét¡co glac¡al y se calentó la soluc¡ón durante 10 m¡nutos a 140 °C. La soluc¡ón resultante se absorb¡ó en cel¡te y el mater¡al se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente metanol al 0-12 %/d¡clorometano) para proporc¡onar el producto deseado en forma de un sól¡do de color blanco (18 mg, 53 %). RMN de 1H (CDCla) 810,40 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,34-7,26 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,35­ 5,23 (m, 2 H), 5,13 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,22 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 13,2, 6,4, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,76 (dd, J = 11,2, 4,4, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 1,74-1,40 (m, 6 H), 1,17 (m, 1 H); ES+ MS: 550 (M 1).
b) (4aR,6aR,14aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11,13-d¡oxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1[3,11benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racém¡ca. (4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1[3,11benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racém¡ca (13 mg, 0,0236 mmol) se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano y se añad¡ó Pd al 10 % en peso/C (13 mg). Se pasó h¡drógeno a través de la soluc¡ón var¡as veces y la mezcla se agitó a 101,32 KPa durante 18 horas hasta que se determ¡nó por TLC que la reacc¡ón se había completado (metanol al 5 % /d¡clorometano). La mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te, eluyendo con metanol/cloroformo y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por HPLC para proporc¡onar el compuesto del título (7,3 mg, 73 %) RMN de 1H (CDCls) 812,45 (m, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,83-6,76 (m, 2 H), 5,23 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,26 (m, 1 H), 4,12-4,01 (m, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 1,67-1,40 (m, 5 H), 1,20 (m, 1 H); ES+ MS: 460 (M 1).
Ejemplo Z-36:
(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11,13-d¡oxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1[3.11benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racém¡ca.
Figure imgf000078_0002
a) (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1[3,11benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racém¡ca. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-35, a part¡r de clorh¡drato de c/s-2-h¡drox¡met¡l-1-c¡clohex¡lam¡na racém¡co (50 mg, 0,303 mmol) y 16 (45 mg, 0,0995 mmol) se preparó (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1[3,11benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racém¡ca (48 mg, 91 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN de 1H (CDCb) 810,42 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,38-7,24 (m, 5 H), 6,98 (m, 2 H), 5,26-5,18 (m, 2 H), 5,07 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,62-4,51(m, 2 H), 4,20 (dd, J = 13,6, 4 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,71 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,73-1,63 (m, 2 H), 1,62-1,56 (m, 2 H), 1,48 (, 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H); ES+ MS: 532 (M 1).
b) (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofenil)metill-12-hidroxi-11,13-dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir de (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-fluorofenil)metill-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxil-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-p¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a][3,1]benzoxaz¡n-10-carboxam¡da racémica (37 mg, 0,0696 mmol) y Pd al 10 %/C (3 mg) se preparó el compuesto del título (18 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco después de purificación por HPLC. RMN de 1H (CDCb ) 812,47 (s, 1 H), 10,39 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,22 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 4,28 (dd, J = 13,2, 4 Hz, 1 H), 4,12-3,98 (m, 2 H), 3,81 (dd, J= 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 2,29 (m, 1 H), 1,91-1,19 (m, 8 H); ES+ MS: 442 (M 1). Ejemplo Z-37:
(3S,4aR,6aR, 14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metill-12-hidroxi-11,13-dioxo-3-fenil-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[T,2':4,5lpirazino[1,2-al[3,1lbenzoxazin-10-carboxamida racémica.
Figure imgf000079_0001
a) (3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metill-11,13-dioxo-3-fenil-12-[(fenilmetil)oxil-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14adecahidro-2H-pirido[1',2':4,5lpirazino[1,2-al[3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de [(1R,2S,5S)-2-amino-5-fenilciclohexillmetanol racémico (32 mg, 0,160 mmol) y 16a (30 mg, 0,064 mmol) se preparó (3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metill-11,13-dioxo-3-fenil-12-[(fenilmetil)oxil-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5lpirazino[1,2-al[3,1lbenzoxazin-10-carboxamida racémica (35 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 810,41 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,40-7,26 (m, 6 H), 6,81 (m, 3 H), 5,32-5,25 (m, 2 H), 5,17 (m, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,66-4,62 (m, 2 H), 4,26 (dd, J = 13,6, 4 Hz, 1 H), 4,13-4,04 (m, 2 H), 3,85 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1 H), 2,56 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,03-1,64 (m, 6 H); ES+ MS: 626 (M 1).
b) (3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metill-12-hidroxi-11,13-dioxo-3-fenil-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14adecahidro-2H-pirido[l',2':4,5lpirazino[1,2-al[3,1lbenzoxazin-10-carboxamida racémica. -(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metill-11,13-dioxo-3-fenil-12-[(fenilmetil)oxil-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5lpirazino[1,2-al[3,1lbenzoxazin-10-carboxamida racémica (27 mg, 0,0432 mmol) se suspendió en metanol, Se añadió Pd al 10 % en peso/C (3 mg) y se burbujeó hidrógeno a través del sistema hasta que se determinó que la reacción se había completado por TLC (metanol al 5%/diclorometano). Se filtró la suspensión a través de Celite eluyendo con metanol/cloroformo y se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (13 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 812,40 (s a, 1 H), 10,37 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,37-7,28 (m, 3 H), 7,24-7,15 (m, 4 H), 6,79 (m, 2 H), 5,78 (s a, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 4,16-4,09 (m, 2 H), 3,92 (dd, J= 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,07-1,64 (m, 7 H); ES+ MS: 536 (M 1).
Ejemplo Z-38:
(4aS,6aS,14aS)-10-(([(2,4-difluorofenil)metillamino}carbonil)-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alqu¡nazol¡n-12-olato de sodio racémico.
Figure imgf000079_0002
a) [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexillcarbamato de 1,1-dimetiletilo racémico. Clorhidrato de [(1R,2S,5S)-2-amino-5-fenilciclohexillmetanol racémico (800 mg, 4,82 mmol) se disolvió en MeOH (40 ml) y se añadieron dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (1,16 g, 5,30 mmol) y trietilamina (4 ml, 28,92 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes a presión reducida, se añadió acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo el producto con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminaron los disolventes a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente 9:1 hexanos:acetato de etilo a acetato de etilo) dio [(1S,2R)-2-(hidroximetil)cidohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (934 mg, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb) 84,87 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 2 H), 3,26 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 1,73-1,48 (m, 5 H), 1,38 (s, 9 H), 1,27-1,15 (m, 3 H), 0,887 (m, 1 H).
b) [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico. A una solución de dimetilsulfóxido (0,2 ml, 2,88 mmol) en diclorometano (3 ml) a -78 °C se le añadió cloruro de oxalilo (0,72 ml, 1,44 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (220 mg, 0,961 mmol) en diclorometano gota a gota y se agitó 10 minutos. Se añadió trietilamina (0,53 ml, 3,84 mmol) lentamente y se agitó la reacción a -78 °C durante una hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo el producto con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación de los disolventes a presión reducida proporcionó [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (223 mg, cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de 1H (CDCla) 89,61 (s, 1 H), 5,19 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,63-1,49 (m, 4 H), 1,37-1,16 (m, 12 H).
c) ((1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclohexilo)carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico. [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (223 mg, 0,982 mmol) se disolvió en dicloroetano y se añadieron 2-metilpropil)amina (0,15 ml, 1,47 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg, 1,37 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo el producto con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminaron los disolventes a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente diclorometano a hidróxido de amonio al 1% metanol al 19% diclorometano al 80%) proporcionó ((1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclohexilo)carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (112 mg, 40 %) en forma de un aceite incoloro transparente. RMN de 1H (CDCb) 86,06 (s s, 1 H), 3,76 (s s, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,43-2,37 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,71-1,59 (m, 3 H), 1,44-1,32 (m, 14 H), 1,27-1,19 (m, 2 H), 0,866 (m, 6 H).
d) Clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclohexanamina racémico.
De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3, etapa e, a partir de ((1S,2S)-2-{[(2-metil-propil)amino]metil} ciclohexilo)carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (112 mg, 0,394 mmol) se preparó clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclohexanamina (130 mg, > 100 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (metanoWCDCb) 88,68-8,28 (m, 1 H), 3,62 (s s, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 2,83-2,78 (m, 3 H), 2,54 (s s, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,82-1,66 (m, 3 H), 1,53-1,39 (m, 5 H), 0,96 (m, 6 H), 0,766 (m, 1 H).
e) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en Z-35, a partir de clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclohexanamina racémico (130 mg, 0,508 mmol) y 16a (55 mg, 0,117 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (44 mg, 62 %) con una d.r. 12:1. RMN de 1H (CDCb) 810,46 (m, 1H), 8,33 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,37-7,24 (m, 4 H), 6,79 (m, 2 H), 5,30-5,23 (m, 2 H), 4,75-4,56 (m, 3 H), 4,23-4,09 (m, 3 H), 2,69-2,66 (m, 2 H), 2,21-1,98 (m, 3 H), 1,80 (m, 1 H), 1,71-1,33 (m, 6 H), 1,26-1,19 (m, 2 H), 0,810 (m, 3 H), 0,720 (m, 3 H); ES+ MS: 605 (M 1).
f) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (39 mg, 0,064 mmol) y Pd al 10 % en peso/C (7 mg) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14adodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (36 mg, > 100 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN de 1H (CDCb) 812,60 (s s, 1 H), 10,43 (s s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 4,49 (s s, 1 H), 4,30-4,13 (m, 2 H), 3,63-3,40 (m, 2 H), 2,88-2,71 (m, 2 H), 2,32-2,21 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,88-1,11 (m, 7 H), 0,830 (m, 3 H), 0,760 (m, 3 H); AP+ MS: 515 (M 1).
g) (4aS,6aS,14aS)-10-({[(2,4-difluorofenil)metil]aminolcarbonil)-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[ 1,2-a]quinazolin-12-olato de sodio racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-1, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (37 mg, 0,071 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (0,07 ml) se preparó la compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (26 mg, 68 %). RMN de 1H (DMSO-cfe) 810,73 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 4,59-4,41 (m, 3 H), 4,28 (m, 2 H), 4,14 (s s, 1 H), 2,63-2,60 (m, 2 H), 1,98-1,61 (m, 5 H), 1,48-1,36 (m, 4 H), 0,997 (m, 3 H), 0,760 (m, 3 H), 0,660 (m, 2 H); AP+ MS: 515 (M 1 de ácido libre).
Ejemplo Z-39:
(6aR.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2.13-dioxo-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida y ejemplo Z-40:
(6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2.13-dioxo-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-p¡r¡dof1.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-albenz¡m¡dazol-3-carboxam¡da.
Figure imgf000081_0001
a) (6aR.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-2.13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51 pirazino[1.2-a] benzimidazol-3-carboxamida y (6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-2.13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-2. a partir de [(1S.2S)-2-aminociclohexilo1amina (122 mg. 1.07 mmol) y 16a (200 mg. 0.426 mmol) se preparó (6aR.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-2.13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida (58 mg) y (6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-2.13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida (10.6 mg) después de separación de los diastereómeros usando cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-12 %/diclorometano). (6aR.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-2.13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2.6a.
7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida (principal): RMN de 1H (CDCla) 810.40 (m. 1 H). 8.33 (s. 1 H). 7.57 (m. 2 H). 7.40-7.25 (m. 4H). 6.81 (m. 2 H). 5.32 (d. J = 10 Hz.
1 H). 5.13 (d. J = 10 Hz. 1 H). 4.64-4.58 (m. 3 H). 4.21 (dd. J = 12.4. 3.2 Hz. 1 H). 3.79 (m. 1 H). 3.04 (m. 1 H).
2.73 (m. 1 H). 2.53 (m. 1 H). 2.01-1.79 (m. 4 H). 1.36-1.24 (m. 4 H); ES+ MS: 535 (M+1). (6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-2.13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida (diastereómero secundario): RMN de 1H (CDCb) 8 10.33 (m. 1 H). 8.28 (s. 1 H). 7.61 (m. 2 H). 7.39-7.28 (m. 3 H). 6.79 (m. 2 H). 5.29 (d. J = 9.6 Hz. 1 H). 5.05 (d. J = 9.6 Hz. 1 H). 4.84 (m. 1 H). 4.60 (m. 2 H). 3.90-3.84 (m. 2 H). 3.07 (m. 1 H). 2.75 (m. 1 H). 2.49 (m. 1 H). 2.07 (m. 1 H). 1.90-1.51 (m. 4 H). 1.33-1.19 (m. 4 H); Los datos de EM coinciden con los de su diastereómero. b) (Para el ejemplo Z-39). (6aR.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2.13-dioxo-2.6a.7.7a.8.9.10.
11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37. a partir del diastereómero secundario preparado en la etapa a (6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-2.13-dioxo-1-[(fenilmetil)ox¡1-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida (7 mg. 0.0131 mmol) y Pd al 10 % en peso/C (cantidad catalítica) se preparó (6aR.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2.13-dioxo-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida (2.8 mg. 48 %) después de purificación por HPLC. RMN de 1H (CDCla) 812.15 (s s. 1 H). 10.42 (s s. 1 H). 8.31 (s. 1 H). 7.36 (m. 1 H). 6.80 (m. 2 H).
5.01 (m. 1 H).4.63 (m.2 H). 4.16 (m. 1 H). 3.96 (m. 1H). 3.06-2.93 (m. 2 H). 2.61 (m. 1 H). 2.18 (m. 1 H). 1.93 (m. 1 H). 1.60-1.13 (m. 4 H). 0.893-0.840 (m. 2 H); ES+ MS: 445 (M 1).
c) (Para el ejemplo Z-40). (6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2.13-dioxo-2.6a.7.7a.8.9.10.
11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37. a partir del diastereómero principal (30 mg. 0.0561 mmol) preparado en la etapa a y Pd al 10 % en peso/C (cantidad catalítica). (6aS.7aS.11aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil1-1-hidroxi-2.13-dioxo-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11a.13-decahidro-6H-pirido[1'.2':4.51pirazino[1.2-a1benzimidazol-3-carboxamida se preparó en forma de un sólido de color blanco (15 mg. 60 %) después de purificación por HPLC. RMN de 1H (metanolck/CDCb ) 810.41 (m. 1 H). 8.25 (s. 1 H). 7.30 (m. 1 H). 6.77 (m. 2 H). 4.77 (m. 1 H). 4.57 (m. 2 H). 4.45 (m. 1 H).
3.91 (m. 1 H). 3.12 (m. 1 H). 2.67 (m. 1 H). 2.12 (m. 1 H). 1.87-1.84 (m. 2 H). 1.47-1.33 (m. 4 H); ES+ MS: 445 (M 1).
Ejemplo Z-41:
(5aS.14aS)-N-[(2.4-difluorofenil)met¡l1-11-hidroxi-10.12-dioxo-1.2.3.4.5a.6.10.12.14.14a-decahidropirido[1.2-a1p¡r¡do[1'.2':3.41im¡dazo[1.2-d1p¡raz¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000082_0001
a) (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxil-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-18, a partir de 16a (50 mg, 0,108 mmol) y clorhidrato [(2S)-2-piperidinilmetil]amina (50 mg, 0,269 mmol, fabricado de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-18) se preparó (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a] pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida (40 mg, 78 %). RMN de 1H (cDcb) 810,43 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,59-7,25 (m, 4 H), 6,81 (m, 2 H), 5,38 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5,19 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,65­ 4,62 (m, 2 H), 4,20 (dd, J = 12, 2,8 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 2,99 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 1,94-1,87 (m, 2 H), 1,77-1,58 (m, 2 H), 1,39-1,24 (m, 2 H); ES+ MS: 535 (M 1).
b) (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir de (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14adecahidropirido[1,2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida (18 mg, 0,0337 mmol) y Pd al 10 % en peso/C (cantidad catalítica) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 87 %) después de purificación por HPLC. RMN de 1H (CDCb ) 811,71 (s s, 1 H), 10,36 (s s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,64-4,57 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,92-3,89 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,97-1,89 (m, 2 H), 1,78 (m, 1 H), 1,66-1,60 (m, 2 H), 1,43-1,36 (m, 2 H); ES+ MS: 445 (M 1).
Ejemplo Z-42:
(4aR.14aR)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-9-h¡drox¡-8.10-d¡oxo-2.3.4.4a.5.6.8.10,14.14a-decah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2-c1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-11-carboxam¡da.
Figure imgf000082_0002
a) (2R)-2-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3a, a partir de ácido (2R)-1-{[(fen¡lmet¡l)ox¡]carbonil}-2-p¡per¡d¡ncarboxíl¡co (4,93 g, 18,75 mmol) se preparó (2R)-2-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (2,24 g, 48 %) en forma de un aceite que se solidificó hasta convertirse en un sólido de color blanco. 1 H de RMN (CDCl3 ) 87,36-7,26 (m, 5 H), 5,18-5,10 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,84 (, m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 2,96 (s s, 1 H), 1,71-1,42 (m, 6 H).
b) (2R)-2-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3b, a partir de (2R)-2-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,09 g, 4,38 mmol) se preparó (2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,05 g, 59 % de impureza con subproducto sin caracterizar) en forma de un aceite incoloro transparente, después se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-100 % -hexanos). Es necesario usar este material en la siguiente etapa tan pronto como sea posible o el rendimiento se deteriora drásticamente. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3c, a partir de (2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (1,05 g, 2,61 mmol) y cianuro de sodio (383 mg, 7,82 mmol) se preparó (2R)-2-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (171 mg, 25 %) en forma de un aceite de color amarillo. Rm N de 1H (CDCb ) 87,35-7,29 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,60 (m, 2 H), 1,82-1,67 (m, 4 H), 1,54-1,39 (m, 2 H).
d) (2R)-2-(2-aminoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-3d, a partir de (2R)-2-(cianometil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (171 mg, 0,663 mmol) se preparó (2r )-2-(2-aminoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (119 mg, 68 %) en forma de un residuo incoloro transparente. RMN de 1H (CDCla ) 87,32-7,25 (m, 5 H), 5,08 (m, 2 H), 4,39 (s s, 1 H), 4,01 (s s, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 2,60-2,56 (m, 2 H), 1,95-1,86 (m, 3 H), 1,63-1,35 (m, 6 H).
e) {2-[(2R)-2-piperidinil]etil}amina. Se disolvió (2R)-2-(2-aminoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (119 mg, 0,454 mmol) en metanol y se añadió Pd al 10 % en peso/C (120 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la solución durante 15 minutos y la reacción se agitó a 101,32 KPa durante 18 horas hasta determinar por TLC que se ha completado (hidróxido de amonio al 1 %, metanol al 19 %, diclorometano al 80 %). La suspensión se filtró a través de Celite eluyendo con metanol y el filtrado se concentró cuidadosamente a presión reducida para proporcionar un líquido incoloro transparente (58 mg, cuantitativo). RMN de 1H (CDCb ) 82,99 (m, 1 H), 2,71­ 2,66 (m, 2 H), 2,57-2,48 (m, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 1,61-1,52 (m, 2 H), 1,48-1,42 (m, 2 H), 1,35-1,25 (m, 2 H), 1,05 (m, 1 H).
f) (4aR,4aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16a (50 mg, 0,106 mmol) y {2-[(2R)-2-piperidinil]etil}amina (58 mg, 0,454 mmol)se preparó (4aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida (47 mg, 81 %). RMN de 1H (CDCb ) 8 10,50 (s s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,60 (s, 2 H), 7,38-7,24 (m, 4 H), 6,80 (m, 2 H), 5,29-5,22 (m, 2 H), 4,66-4,56 (m, 3 H), 4,30 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,78 (s s, 1 H), 2,86-2,80 (m, 2 H), 2,18 (s s, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,68-1,36 (m, 6 H), 1,23 (s s, 2 H); ES+ MS: 549 (M 1).
g) (4aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-hidroxi-8,10-dioxo-2,3,4,4a,5,6, 8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37, a partir de (4aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida (47 mg, 0,0857 mmol) y una cantidad catalítica de Pd al 10.% en peso/C se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 54 %) después de purificación por HPLC. RMN de 1H (CDCb ) 810,49 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,67-4,56 (m, 3 H), 4,41 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 2,94-2,87 (m, 2 H), 2,28 (s s, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,68-1,54 (m, 4 H), 1,44 (m, 1 H), 1,29-1,23 (m, 3 H), 0,850 (m, 1 H); ES+ MS: 459 (M 1).
Ejemplo Z-43:
(4R,12aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metin-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000083_0001
a) Se preparó diclorhidrato de [(3R)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-32. RMN de 1H (400 MHz, CDCb /CDaOD) 80,87 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 1,32 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 2,10­ 2,20 (m, 2H), 2,90-3,04 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 8,23 (s, < 1 H), 8,96 (s, < 1 H)._
b) (4R,12aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil1-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,085 mmol) y se hizo reaccionar [(3R)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina libre (46 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4R,12aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil1-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (44 mg, 90 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4R,12aR)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-hidrox¡-4-met¡l-1-(3-met¡lbut¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da (11 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) 80,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24-1,36 (m, 5H), 1,47-1,53 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,77-2,92 (m, 2H), 4,16-4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,62-4,64 (m, 2H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,43 (m, 1H), 12,54 (s, 1H); ES+ MS: 489 (M+1).
Ejemplo Z-44:
(4S.12aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000084_0001
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](1-metiletil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RMN de 1H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 81,20-1,25 (m, 9H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,20­ 3,29 (m, 2H), 8,04 (s, < 1 H), 8,64 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](1-metiletil)amina en forma de base libre (55 mg, 0,42 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (40 mg, 57 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (17 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 81,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55-1,58 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,81-2,86 (m, 1H), 3,11-3,18 (m, 1H), 4,17 (dd, J= 3,0, 13,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 3,2, 14,0 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,59-4,69 (m, 2H), 4,97-5,00 (m, 1H), 6,77­ 6,83 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,50 (m, 1H), 12,55 (s, 1H); ES+ MS: 461 (M+1).
Ejemplo Z-45:
(4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000084_0002
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-32. RMN de 1H (400 MHz, CDCb/CD3OD) 80,86 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,58 (m, 3H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,87-2,99 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 8,15 (s, < 1 H), 8,87 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (0,100 g, 0,21 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina en forma de base libre (0,104 g, 0,66 mmol) se hicieron reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (88 mg, 72 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (55 mg, 74 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) 8 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,24-1,37 (m, 5H), 1,45-1,53 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,37­ 2,44 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,80-2,92 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,62-4,63 (m, 2H), 4,97-5,00 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,48 (m, 1H), 12,53 (s, 1H); ES+ MS: 489 (M+1). Ejemplo Z-46:
(4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000085_0001
a) {(1S)-1-metil-3-[(3-piridinilmetil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiietMo. Se preparó la diamina protegida usando un procedimiento modificado del descrito en el ejemplo Z-32. Una solución de [(1S)-3-amino-1-metilpropN]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,296 g, 1,6 mmol) y 3-piridincarboxialdehído (120 |jl, 1,3 mmol) en una mezcla 1:1 de dicloroetano anhidro y tetrahidrofurano (10 ml) se trató con ácido acético (374 jl, 6,6 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro (0,444 g, 2,1 mmol) y la solución se agitó durante 2 horas. El resultante se sometió a un procedimiento de tratamiento y purificación como el que se describe en el ejemplo Z-32 para dar {(1S)-1-metN-3-[(3-piridinilmetN)amino]propN}carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,245 g, 66%) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) 81,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,46­ 1,54 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,73- 3,80 (m, 3H), 4,86 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,53 (m, 1H).
b) SE preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutN](3-piridinilmetN)amina de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29.
c) (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](3-piridinilmetil)amina en forma de base libre (83 mg, 0,47 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (72 mg, 95%) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (34 mg, 56%) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) 81,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43-1,47 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,60-2,92 (m, 2H), 3,53 (d, J = 14,0 Hz, 1H). 3,82 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,23-4,31 (m, 2H), 4,55-4,64 (m, 3H), 5,06-5,11 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,39 (m, 1H), 12,5 (s, 1H); ES+ MS: 510 (M+1).
Ejemplo Z-47:
(4S,12aS)-1-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000085_0002
a) [(1S)-1-metil-3-oxopropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. A una solución en agitación de [(1S)-2-ciano-1-metiletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,656 g, 3,56 mmol) en éter anhidro enfriado a -40 °C se le añadió gota a gota una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexanos (14,2 ml, 14,2 mmol) durante 20 minutos. Se continuó agitando a esta temperatura durante otros 20 minutos. La solución de color amarillo se inactivó con sal de Rochelle y el resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron a través de celite y se aclararon con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se concentraron y se sometieron a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-100 %/hexanos) para dar [(1S)-1-metil-3-oxopropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,193 g, 30 %) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCb ) 81,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 2,53-2,65 (m, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 9,74-9,75 (m, 1H).
b) [(1S)-3-(ciclopropilamino)-1-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo. Se preparó la diamina protegida usando un procedimiento modificado del descrito en el ejemplo Z-32. Una solución de [(1S)-1-metil-3-oxopropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,178 g, 0,95 mmol) y ciclopropilamina (197 jl, 2,85 mmol) en dicloroetano anhidro (10 ml) se trató con ácido acético (272 jl, 4,8 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,444 g, 2,1 mmol) y la solución se agitó durante 20 horas. El resultante se sometió a un procedimiento de tratamiento y purificación como el descrito en el ejemplo z-32 para dar [(1S)-3-(cidopropilamino)-1-metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,136 g, 63%) en forma de un aceite transparente. RMN de 1 H (400 MHz, CDCb ) 80,32-0,42 (m, 4H), 1,12 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,39-1,51 (m, 10H), 1,58-1,92 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,78 (m, 1H).
c) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]ciclopropilamina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RMN 1 H (400 MHz, CDCb /CDaOD) 80,70-0,75 (m, 2H), 0,90-0,94 (m, 2H), 1,18 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,84­ 1,94 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,99-3,04 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 1H).
d) (4S,12aS)-1-ciclopropil-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido [1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]ciclopropilamina en forma de base libre (75 mg, 0,59 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-1-ciclopropil-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (74 mg, 80%) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-1-ciclopropil-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido [1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (32 mg, 52%) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1 H (400 MHz, CDCb ) 80,37-0,54 (m, 3H), 0,64-0,70 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,45-1,49 (m, 1H), 1,76-1,80 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 2,99-3,04 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 4,49-4,67 (m, 4H), 5,00-5,07 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,49 (m, 1H), 12,53 (s, 1H); ES+ MS: 459 (M+1).
Ejemplo Z-48:
(4S.12aS)-M-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-[2-(met¡lox¡)et¡l1-6.8-d¡oxo-1,2.3.4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000086_0001
a) Diclorhidrato de [(3S)-3-am¡nobutil][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na. Se preparó la diamina protegida ((1 S)-1-metil-3-{[2-(metilox¡)et¡l]am¡no}prop¡l)carbamato de 1,1-dimetiletilo de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. Posteriormente se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-am¡nobutil][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-29. RMN de 1 H (400 MHz, CDCb /CDaOD) 81,21 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 4H), 8,06 (s, < 1 H), 8,81 (s, < 1 H).
b) (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-metil-1-[2-(met¡lox¡)et¡l]-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (60 mg, 0,13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil][2-(metiloxi)etil]amina en forma de base libre (53 mg, 0,37 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-[2-(met¡loxi)et¡l]-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡l-met¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡na-9-carboxam¡da (47 mg, 63 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡droxi-4-met¡l-1-[2-(met¡lox¡)et¡l]-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da (38 mg, 97%) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1 H (400 MHz, CDCb ) 8 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,67-2,70 (m, 1H), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 4H), 3,58-3,63 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 3,4, 14,2 Hz, 1H), 4,50­ 4,59 (m, 1H), 4,62-4,65 (m, 3H), 5,00-5,03 (m, 1H), 6,75-6,81 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,54 (s, 1H); ES+ MS: 477 (M+1).
Ejemplo Z-49:
(3aS.5aS.13aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-11-h¡drox¡-5-(2-met¡lprop¡l)-10.12-d¡oxo-2.3.3a.4.5.5a.6.10.12.13adecah¡dro-1H-c¡clopenta[e1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da racémica.
Figure imgf000087_0001
a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}cidopentanamina racémico. De una forma similar a la del ejemplo Z-18a-c, a partir de ácido (1R,2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)cidopentanocarboxílico racémico (255 mg, 1,11 mmol) se preparó [(1S,2S)-2-(aminometil)ciclopentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (153 mg, 64 % durante 3 etapas) en forma de un residuo de color verde claro. La amidación reductiva con isobutiraldehído seguido de desprotección como se describe en Z-38 etapas c y d respectivamente, dio clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclopentanamina racémico (105 mg, 39 % durante 5 etapas a partir del aminoácido). RMN de 1H (metanoWCDCb ) 8,90 (s s, <1 H), 8,64 (s s, <1 H), 8,28 (m, 1 H), 3,97 (s s, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,83-2,69 (m, 3 H), 2,18-1,69 (m, 7 H), 0,996 (m, 6 H).
b) (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13adecahidro-1H-ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclopentanamina racémico 105 mg, 0,434 mmol) y 16a (56 mg, 0,119 mmol) se preparó (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decahidro-1H-ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica (52 mg, 74%). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. En consecuencia, a partir de (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-11-[(fenil-metil)oxi]-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decahidro-1H-ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica (48 mg, 0,081 mmol) y Pd al 10%/C (cantidad catalítica), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de purificación por HPLC (30 mg, 75%). RMN de 1H (CDCb ) 12,59 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 828 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,83 (s, 1 H), 4,63-4,58 (m, 3 H), 4,29 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,46-2,32 (m, 3 H), 2,15-2,09 (m, 2 H), 1,85-1,61 (m, 5 H), 1,39 (m, 1 H), 0,88 (m, 6 H); ES+ MS: 501 (M 1).
Ejemplo Z-50:
(3^.11aS)-M-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-3-et¡l-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1,31oxazolo[3.2-a1p¡r¡do[1.2-d]pirazin-8-carboxamida.
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,09 mmol) y (2R)-2-amino-1-butanol (0,02 ml, 0,21 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (3R,11aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-et¡l-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmetil)ox¡]-2,3,5,7,11,11 ahexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (40 mg, 93%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (3R,11aS)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-etil-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (30 mg, 91%) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCb ) 811,49 (s, 1 H), 10,28 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2), 5,30 (m, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,45-4,32 (m, 3 H), 3,93-3,86 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 H), 0,98 (t, J= 7,6 Hz, 3 H); ES+ MS: 420 (M 1).
Ejemplo Z-51:
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-6-[2-(4-morfolinil)etil1-11,13-dioxo-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica.
Figure imgf000088_0001
a) [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletMo racémico. A continuación un procedimiento alternativo para el proporcionado en el ejemplo Z-38b: A una solución de peryodano de Dess-Martin (564 mg, 1,33 mmol) en diclorometano se le añadió [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (305 mg, 1,33 mmol, véase el ejemplo Z-38a) gota a gota en forma de una solución en diclorometano. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente hasta que se juzgó completada por TLC (1:1 hexanos:acetato de etilo tinción KMnO4). La reacción se inactivó con soluciones de bicarbonato de sodio acuoso y de tiosulfato de sodio, se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente acetato de etilo al 0-50% /hexanos) dio [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (280, 93%). Véase el ejemplo Z-38b para los datos de RMN.
b) Clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexilo]metil}[2'(4-morfolinil)etil]amina racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (78 mg, 0,344 mmol, preparado usando el procedimiento del ejemplo Z-38b) y [2-(4-morfolinil)etil]amina (67 mg, 0,515 mmol) se preparó clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(4-morfolinil)etil]amina racémico (95 mg, 78% durante 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (metanol-d4/CDCb ) 8,18 (s s, 1 H), 3,84-3,493 (m. 11 H), 3,19-3,119 (m, 5 H), 2,42 (m, 1 H), 2,11 (s s, 2 H), 1,87-1,17 (m, 10 H).
c) 4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-6-[2-(4-morfolinil)etil1-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexilo1metil}[2-(4-morfolinil)etil]amina racémico (95 mg, 0,272 mmol) y 16a (45 mg, 0,0957 mmol) se preparó 4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(4-morfolinil)etil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi1-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14adodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (27 mg, 43%). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. A partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(4-morfolinil)etil]-11,13-dioxo-12-[(fenil-metil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (27 mg, 0,0408 mmol) y Pd al 10%/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por HPLC. RMN de 1H (CDCb ) 12,30 (s s, <1 H), 10,41 (s s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 6,78 (m, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,62-4,54 (m, 3 H), 4,29 (m, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 3,01 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,58-2,42 (m, 7 H), 2,21 (m, 1 H), 1,89-1,23 (m, 8 H); ES+ MS: 572 (M 1).
Ejemplo Z-52:
(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13adecah¡droc¡clopenta[d1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[2,1-b1[1.31oxaz¡n-9-carboxam¡da racémica.
Figure imgf000088_0002
a) [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentil1carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico. Ácido (1R,2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)ox¡1carbonil}amino)ciclopentanocarboxílico racémico (22 mg, 0,096 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano y se situó en un baño de hielo-agua. Se añadió trietilamina, seguido de la adición lenta de cloroformiato de metilo. La reacción se agitó diez minutos en el baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio. Después se añadió lentamente metanol y se agitó de forma continua durante dos horas mientras finalizaba el baño con hielo. Se añadió hidrogeno sulfato de potasio 1 M, la reacción se concentró parcialmente y se extrajo el producto con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación de los disolventes a presión reducida proporcionó [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentil1carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (25 mg, >100%). RMN de 1H (CDCb ) 4,50 (s s, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,54 (m. 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,64 (m, 3 H), 1,52 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,11 (m, 2 H).
b) Clorhidrato de [(1R,2S)-2-aminocidopentil]metanol racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo, a partir de [(1S,2R)-2-(hidroximetil)cidopentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico y HCl 4 N se preparó clorhidrato de [(1R,2S)-2-aminodclopentil]metanol racémico (20 mg, cuantitativo). RMN de 1H (metanol-d4-CDCb) 7,76 (s s, <1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,61- 3,28 (m, 3 H), 2,27 (s s, 1 H), 2,01 (m, 2,01 (m, 1 H), 1,74-1,70 (m, 2 H), 1,56-1,42 (m, 2 H), 1,16 (s s, 1 H), 1,05 (s s, 1 H).
c) (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13adecahidrociclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazin-9-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de [(1R,2S)-2-aminociclopentil]metanol racémico (20 mg, 0,132 mmol) y 16a (24 mg, 0,051 mmol) se preparó (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidrociclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazin-9-carboxamida racémica (7 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa similar a la del procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por tanto, a partir de (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidrociclopenta[d]pirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3] oxazin-9-carboxamida racémica (7 mg, 0,012 mmol) y Pd al 10%/C (1 mg), se preparó (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidrociclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazin-9-carboxamida racémica (4 mg, 72%) sólido de color blanco. RMN de 1H (CDCla) 12,20 (s s, 1 H), 10,37 (s s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 5,16 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,64 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,49-2,20 (m, 2 H), 1,89­ 1,58 (m, 4 H), 0,936-0,840 (m, 1 H); ES+ MS: 446 (M 1).
Ejemplo Z-53:
(4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-6-met¡l-11.13-d¡oxo-1.2.3,4.4a.5.6.6a.7.11.13.14adodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica.
Figure imgf000089_0001
a) Clorhidrato de {[(1S,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l]met¡l}met¡lam¡na racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (0,410 mmol) y metilamina (0,5 ml de una solución en tetrahidrofurano 2 M) se preparó clorhidrato de {[(1S,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l]met¡l}met¡lam¡na racémico en dos etapas en forma de un sólido de color blanco (46 mg, 53 % 2 etapas). RMN de 1 H (metanoWCDCla ) 9,05 (s s,<1 H), 8,72 (s s, < 1 H), 8,24 (s s, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 2,85 (s s, 1H), 2,66 (s s, 4 H), 2,38 (s s, 1 H), 2,07-1,83 (m, 2 H), 1,67-1,14 (m, 6 H).
b) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-6-metil-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14adodecahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l]met¡l}met¡lam¡na racémico (46 mg, 0,215 mmol) y l6a (35 mg, 0,0744 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-metil-11,13-dioxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡dro-p¡rido[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxamida racémica (17 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37.
Por lo tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-metil-11,13-d¡oxo-12-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡razino[1,2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica (17 mg, 0,0302 mmol) y Pd al 10 %/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 64%).
RMN de 1 H (CDCla ) 10,44 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,78 (m, 1 H), 4,62 (s s, 2 H), 4,29 (s s, 2 H), 3,41 (s, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,35-2,25 (m, 4 H), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,67-1,24 (m, 6 H); ES+ MS: 473(M 1).
Ejemplo Z-54:
(4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-6-[2-(met¡lox¡)et¡l1-11.13-d¡oxo-1.2.3,4.4a.5.6.6a.7.11.13.14adodecah¡drop¡r¡do[1',2':4.51p¡raz¡no[1. 2-a1quinazol¡n-10-carboxam¡da racémica.
Figure imgf000090_0001
a) Clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminocidohexil]metil}[2-(metiloxi) etil] amina racémico.
De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilcidohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (93 mg, 0,410 mmol) y [2-(metiloxi)etil]amina (0,05 ml, 0,615 mmol) se preparó en dos etapas clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(metiloxi)etil]amina racémico (63 mg, 60% 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (metanol-d4/CDCb ) 9,02 (s s, <1 H), 8,78 (s s, <1, H), 8,29 (s s, 1 H), 3,69 (s s, 2 H), 3,46)s, 3 H), 3,36-3,18 (m, 4 H), 2,97 (s s, 1 H), 2,46 (s s, 1 H), 1,86-1,40 (m, 8 H).
b) 4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-[2-(metiloxi)etil]-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-aíquinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(metiloxi)etil]amina racémico (63 mg. 0,244 mmol) y 16a (40 mg, 0,0851 mmol) se preparó 4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(metiloxi)etil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14adodecahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (44 mg, 81%) en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por lo tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(metiloxi)etil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (44 mg, 0,0726 mmol) y Pd al 10 %/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (37 mg, cuantitativo). RMN 1H (CDCb ) 12,60 (s s, 1 H), 10,47 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 4,81 (m, 1 H), 4,64 (m 3 H), 4,51 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,19 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,67 (2m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 1,91-1,78 (m, 2 H), 1,671,52 (m, 4 H), 1,46-1,24 (m, 3 H); ES+ MS: 517 (M 1).
Ejemplo Z-55:
(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(acetilamino)etil]-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica.
Figure imgf000090_0002
a) Clorhidrato de N-[2-({[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}amino)etil]acetamida racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (93 mg, 0,41 mmol) y N-(2-aminoetil)acetamida (63 mg, 0,615 mmol), se preparó clorhidrato de N-[2-({[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}amino)etil]acetamida racémico en dos etapas en forma de un sólido de color blanco (82 mg), 71 % 2 etapas). RMN de 1H (metanoWCDCb ) 8,86 (s s, 1 H), 8,29 (s s, 1 H), 3,62-3,51 (m, 3 H), 3,40-3,28 (m, 4 H), 3,22-2,93 (m, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,08-2,06 (m, 4 H), 1,83-1,75 (m, 2 H), 1,56-1,44 (m, 3 H), 1,23 (m, 1 H).
b) (4aS,6aS,14aS)-6-[2-(acetilamino)etil]-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de N-[2-({[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}amino)etil]acetamida racémica (82 mg, 0,349 mmol) y 16a (50 mg, 0,106 mmol) se preparó el compuesto del título (24 mg, 36 %). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-6-[2-(acetilamino)etil]-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5] pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (24 mg, 0,0379 mmol) y Pd al 10 %/C (1 mg) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de purificación por HPLC. RMN 1H (CDCb ) 12,59 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,79 (m, 2 H), 5,86 (s, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,61-4,50 (m, 3 H), 4,30 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1,89-1,23 (m, 12 H); ES+ MS: 544 (M 1).
Ejemplo Z-56:
(3S.11affl-M(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-3-et¡l-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡rído[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000091_0001
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y (2S)-2-am¡no-1-butanol (0.1 ml) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-et¡l-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-2,3, 5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3loxazolo[3,2-alp¡r¡do[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da (39 mg. 90 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-et¡l-6-h¡drox¡-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11ahexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (37 mg. 99 %) en forma de un sólido teñ¡do de blanco. RMN de 1H (CDCls) 611.47 (s. 1 H). 10.26 (m. 1 H). 8.35 (s. 1 H). 7.32 (m. 1 H). 6.77 (m. 2). 5.29 (m. 1 H).
4.60 (m. 2 H). 4.47-4.32 (m. 3 H). 3.93-3.85 (m. 2 H). 2.08 (m. 1 H). 1.68 (m. 1 H). 0.95 (t. J = 7.6 Hz. 3 H); ES+ MS: 420 (M 1).
Ejemplo Z-57:
(3S.11aft)-3-but¡l-M(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡n-6-h¡drox¡-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11a-hexah¡dro[ 1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da.
Figure imgf000091_0002
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y (2S)-2-am¡no-1-hexanol (100 mg) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S,11aR)-3-but¡l-M-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-5,7-d¡oxo-6-[(fen¡lmetil)ox¡l-2,3,5,7,11,11 a-hexah¡dro[1.3loxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (43 mg. 94 %). Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-3-but¡l-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-h¡drox¡-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡raz¡n-8-carboxam¡da (33 mg. 92 %) en forma de un sól¡do teñ¡do de blanco. RMN de 1H (CDCla) 611.48 (s. 1 H). 10.27 (s. 1 H). 8.36 (s. 1 H). 7.31 (m. 1 H). 6.77 (m. 2). 5.28 (m. 1 H). 4.59-4.36 (m. 5 H). 3.83 (m. 2 H). 2.08 (m. 1 H). 1.58 (m. 1 H). 1.39-1.23 (m. 4 H). 0.90 (t. J = 6.8 Hz. 3 H); ES+ MS: 448 (M+1).
Ejemplo Z-58:
(3S.11â )-M-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡ll-6-h¡drox¡-3-[(4-h¡drox¡fen¡l)met¡ll-5.7-d¡oxo-2.3.5.7.11.11ahexah¡dro[1.3loxazolo[3.2-alp¡r¡do[1.2-dlp¡raz¡n-8-carboxam¡da
Figure imgf000091_0003
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg. 0.09 mmol) y 4-[(2S)-2-am¡no-3-h¡drox¡prop¡llfenol (43 mg. 0.21 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (3S,11aR)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-3-[(4-h¡drox¡fen¡l)met¡l]-5,7-d¡oxo-6[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (10 mg, 20 %). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 y se purificó por HPLC preparativa para dar (3S,11aR)-^-[(2,4-difluorofenM)metil]-6-hidroxi-3-[(4-hidroxifenil)metil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11ahexahidro[1.3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (7 mg, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (CD3OD) 610,43 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 4,67-4,57 (m, 4 H), 4,21 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1 H), 3,94 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 13,6, 8,8 Hz, 1 H); ES+ MS: 498 (M+1).
Ejemplo Z-59:
(4S.12aS)-1-c¡clobut¡l-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-7-hidrox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000092_0001
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. RMN de 1 H (400 MHz, CDCla/CDaOD) 61.23 (d. J= 6.4 Hz. 3H). 1.69-2.26 (m. 8H). 2.83 (m. 2H). 3.31-3.33 (m. 1H). 3,55 (m. 1H). 8,08 (s. <1H), 9,07 (s. <1H).
b) (4S.12aS)-1-ciclobutil-W-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidropirido[1'.2':4.5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg. 0,17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina en forma de base libre (96 mg. 0,68 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S.12aS)-1-ciclobutil-A/-[(2.4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidro-pirido[1'.2':4.5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (68 mg. 70 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S.12aS)-1-ciclobutil-W-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12aoctahidropirido[1'.2':4.5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (57 mg. 100 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1 H (400 MHz. CDCl3) 61,31 (d. J = 6.8 Hz. 3H). 1,46-1,70 (m. 4H). 1,91-2,12 (m. 4H). 2,52 (m. 1H). 2,90-2,93 (m. 1H). 3,06 (m. 1H). 4,16-4,29 (m. 3H). 4,57-4,66 (m. 2H). 4,99-5,05 (m. 1H). 6,75-6,82 (m.
2H). 7,32-7,38 (m. 1H). 8,20 (s. 1H). 10,44 (s. 1H). 12,51 (s. 1H); ES+ MS: 473 (M+1).
Ejemplo Z-60:
(4S.12aS)-N-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1.2.3,4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000092_0002
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. RMN de 1H (400 MHz. CDCl3/CD3OD) 61,21 (d. J = 6.4 Hz .3H). 1,65-1,75 (m. 2H).
1,90-2,10 (m. 2H). 2,35 (m. 2H). 2,56-2,61 (m. 4H). 2,92-2,98 (m. 3H). 3,27-3,31 (m. 1H). 8,05 (s. <1H), 8,90 (s. <1H).
b) (4S.12aS)-W-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidropirido[1'.2':4.5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg. 0,17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamina en forma de base libre (108 mg. 0,58 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(2.4-difluorofenil)metil]-4-metil-6.8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidropirido[1'.2':4.5]pirazino[1.2-a]pirimidin-9-carboxamida (56 mg. 54 %) en forma de una película. Este material se desbenciló en una segunda etapa de forma similar a la de Z-26 para dar (4S.12a.S)-W-[(2.4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(tetrahidro2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡dropmdo[1’,2’:4,5]p¡raz¡no[1,2-a]pinm¡dm-9-carboxam¡da (56 mg, >100 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 81,30 (d, J = 6,8 Hz , 3H), 1,54-1,58 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 3H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,60-2,76 (5H), 2,86 (m, 2H), 4,17-4,30 (m, 2H), 4,62-4,66 (m, 3H), 4,92-4,96 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,48 (s, 1H); ES+ MS: 519 (M+1).
Ejemplo Z-61:
(4S.12aS)-M-[(2.4-d¡fIuorofen¡I)met¡I1-7-h¡drox¡-1.4-b¡s(2-met¡Iprop¡I)-6.8-d¡oxo-1.2,3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000093_0001
a) Se preparó d¡clorh¡drato de [(3S)-3-am¡no-5-met¡lhex¡l](2-met¡lprop¡l)am¡na de una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-32. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3 OD) 80,87 (d, J = 6,4 Hz ,6H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz , 6H), 1,34­ 1,41 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,58-1,66 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,72-2,73 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 8,07 (s, <1H), 8,71 (s, <1H).
b) (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16a (80 mg, 0,17 mmol) y [(3S)-3-am¡no-5-met¡lhex¡l](2-met¡lprop¡l)am¡na en forma de base l¡bre (117 mg, 0,63 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-1,4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (68 mg, 66 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-W-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (56 mg, 97 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 80,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97-1,00 (m, 6H), 1,37-1,83 (m, 5H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,90-2,93 (m, 1H), 4,19-4,40 (m, 3H), 4,59-4,70 (m, 2H), 4,96-4,97 (m, 1H), 6,77-6,83 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,59 (s, 1H); ES+ MS: 517 (M+1).
Ejemplo Z-62:
(4aS.6aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fIuorofen¡I)met¡I1-12-h¡drox¡-6-(2-h¡drox¡et¡I)-11.13-d¡oxo-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14adodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1 qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da.
Figure imgf000093_0002
a) Clorh¡drato de 2-({[(1S,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l]met¡l}am¡no)etanol racém¡co. De una forma s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo Z-55a, a part¡r de
[(1S,2R)-2-form¡lc¡clohex¡l]carbamato de 1,1-d¡met¡let¡lo racém¡co (112 mg, 0,497 mmol) y 2-am¡noetanol (0,04 ml, 0,746 mmol) se preparó
b¡sclorh¡drato de 2-({[(1S,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l]met¡l}am¡no)etanol racém¡co en dos etapas (102 mg, 84 % durante 2 etapas). RMN de 1H (metanoWCDCb) 8,81-8,40 (m, < 2 H), 8,16 (s s, 1 H), 4,02-3,93 (m, 2 H), 3,80 (s s, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 3,36-2,93 (m, 6 H), 2,41 (s s, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,75-1,41 (m, 4 H).
b) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-12-h¡drox¡-6-(2-h¡drox¡et¡l)-11,13-d¡oxo1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16a (45 mg, 0,0957 mmol) y
clorhidrato de 2-({[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}amino)etanol racémico (102 mg, 0,418 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-6-(2-hidroxietil)-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (7 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanco después de cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente metanol al 1-12%/diclorometano). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37.
Por lo tanto, a partir de
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-6-(2-hidroxietil)-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (7 mg, 0,0118 mmol) se preparó el compuesto del título después de purificación por HPLC (3 mg, 50 %). RMN de 1H (CDCla) 12,57 (s s, 1 H), 10,45 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,80 (m, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,62-3,20 (m, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 2,74-2,71 (m, 2 H), 2,24 (m, 1 H), 1,90-137 (m, 12 H), 1,27-1,23 (m, 3 H)1,12 (m, 1 H); ES+ MS: 503 (M 1). Ejemplo Z-63:
(4aS.6aS.14aS)-6-c¡cloprop¡l-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-12-h¡drox¡-11.13-d¡oxo-1.2.3,4.4a.5.6.6a.7.11.13.14adodecah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica.
Figure imgf000094_0001
a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-[(c¡clopropilam¡no)met¡l]c¡clohexanam¡na racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-55a, a partir de
[(1S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (112 mg, 0,497 mmol) y ciclopropilamina (0,05 ml, 0,746 mmol) se preparo
sal de bisclorhidrato de (1S,2S)-2-[(ciclopropilamino)metil]ciclohexanamina racémica en dos etapas (102 mg, 86 % durante 2 etapas). Este material se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (metanol-cfo/CDCb) 8,31 (s s, 1 H), 3,75 (s s, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,27 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,76-1,15 (m, 8 H), 0,88-0,78 (m, 3 H).
b) (4aS,6aS,14aS)-6-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14adodecahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16a (45 mg, 0,0957 mmol) y clorhidrato de (1S,2S)-2-[(ciclopropilamino)metil]ciclohexanamina racémico (102 mg, 0,425 mmol) se preparó
(4aS,6aS,14aS)-6-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi1-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica en forma de un sólido de color blanco después de cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente metanol al 1-12 %/diclorometano). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por lo tanto, a partir de
(4aS,6aS,14aS)-6-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi1-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (56 mg, 0,0949 mmol) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (41 mg, 81 %). RMN de 1H (CDCla) 12,10 (s s, < 1 H), 10,45 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,88 (m, 2 H), 4,77 (m, 1 H), 4,61-4,49 (m, 4 H), 4,33 (m, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 1,86-0,86 (m, 10 H), 0,658 (m, 1 H), 0,499-0,32 (m, 2 H); ES+ MS: 499 (M 1).
Ejemplo Z-64:
Sal del ácido fórmico de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil1-12-hidroxi-11,13-dioxo-6-[2-(1-pyrrolidinvl)etil1-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah¡drop¡r¡do[1.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1qu¡nazol¡n-10-carboxam¡da racémica
Figure imgf000095_0001
a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-({[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}metil)cidohexanamina racémico. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-55a, a partir de [(1S,2R)-2-formilcidohexil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (112 mg, 0,497 mmol) y 2-(1-pirroMdinil)etanamina (0,09 ml, 0,746 mmol) se preparó (1S,2S)-2-({[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}metil)ciclohexanamina racémica (88 mg, 60 % 2 etapas) en forma de sal de bisclorhidrato en dos etapas en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (metanol-cfo/CDCb) 9,68 (s s, < 1 H), 9,24 (s s, < 1 H), 8,25 (s s, 1 H), 3,75- 3,04 (m, 11 H), 2,37 (s s, 1 H), 2,06-1,20 (m, 12 H).
b) Sal del ácido fórmico de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-6-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16a (30 mg, 0,0638 mmol) y clorhidrato de (1S,2S)-2-({[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}metil)ciclohexanamina racémico (88 mg, 0,296 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-6-[2-(1 -pirrolidinil)etil]-I , 2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica en forma de un sólido de color blanco (31 mg, 76 %) después de cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente metanol al 1-12 %/diclorometano). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el ejemplo Z-37. Por lo tanto, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-I I , 13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-6-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14adodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (31 mg, 0,048 mmol) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo después de purificación por HPLC (18 mg, 66 %). RMN de 1H (CDCb ) 10,39 (s s, 1 H), 8,56 (s s, 1 H), 8,39 (s s, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 4,76-4,40 (m, 6 H), 3,26-2,89 (m, 7 H), 2,73 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,02-1,18 (m, 14 H); ES+ MS: 556 (M 1).
Ejemplo Z-65:
(4aS.14aS)-N-[(2.4-d¡fluorofen¡l)met¡l1-9-h¡drox¡-8.10-d¡oxo-2.3.4.4a.5.6.8.10,14.14a-decah¡dro-1H-p¡r¡do[1.2-c1p¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-11-carboxam¡da.
Figure imgf000095_0002
a) {2-[(2S)-2-piperidinil]etil}amina. Este compuesto se preparó de forma similar a la de su enantiómero descrito en el ejemplo Z-42a.
b) (4aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-hidroxi-8,10-dioxo-2,3,4,4a,5,6, 8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c) pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de {2-[(2S)-2-piperidinil]etil}amina (28 mg, 0,218 mmol) y 16a (30 mg, 0,0638 mmol) se preparó (4aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida (29 mg, 82 %). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar a la descrita en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (26 mg, cuantitativo). RMN 1H (CDCla) 812,44 (s s, 1 H), 10,48 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 4,68-4,57 (m, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,93 (s, 1H), 3,63-3,39 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,29 (s s, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1,69-1,45 (m, 4 H), 1,30-1,24 (m, 2 H), 1,12 (s s, 1 H); ES+ MS: 459 (M+1).
Ejemplo Z-66:
(4S.12aS)-N-[(4-fluorofenil)metin-7-hidroxi-4-metil-1-[2-(metiloxi)etin-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡doH'.2':4.51p¡raz¡noH.2-a1p¡ri iTi ¡d¡n-9-carboxa iTi ¡da.
Figure imgf000096_0001
a) Bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobut¡l][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. a partir de [(1s)-1-metil-3-oxopropil]carbamato de 1.1-dimetiletilo (76 mg. 0.406 mmol) y 2-(metiloxi)etil]amina (0.05 ml. 0.609 mmol) se preparó [(3S)-3-aminobut¡l][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na en forma de la sal de bisclorhidrato en dos etapas (19 mg. cuantitativo). RMN de 1H (metanol-cfo/CDCb) 89,02 (< 1 H). 8.24 (< 1 H).
3.68 (s s. 2 H). 3.49 (s s. 1 H). 3.34 (s s. 4 H). 3.15 (s s. 4 H). 2.26-2.11 (m. 2 H). 1.35 (s s. 3 H).
b) (4S,12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-[2-(met¡lox¡)et¡l]-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9 -carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35. a partir de 16 (15 mg. 0.034 mmol) y bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobut¡l][2-(met¡lox¡)et¡l]am¡na (19 mg.
0.087 mmol). se preparó (4S,12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-[2-(met¡lox¡)et¡l]-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da en forma de un sólido de color blanco después de cromatografía sobre gel de sílice(metanol al 1-12 %/diclorometano). Este material se desprotegió en una segunda etapa similar a la descrita en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (9 mg. 60 %. 2 etapas). RMN de 1H (CDCl3) 812.56 (s. 1 H). 10.51 (m. 1 H).
8.29 (s. 1 H). 7.32 (m. 2 H). 6.98 (m. 2 H). 5.03 (m. 1 H). 4.65-4.59 (m. 2 H). 4.53 (m. 1 H). 4.21 (m. 1 H). 3.61­ 3.40 (m. 2 H). 3.34-3.13 (m. 3 H). 3.08 (m. 1 H). 2.94-2.84 (m. 2 H). 2.68 (m. 1 H). 2.07 (m. 1 H). 1.50 (m. 1 H).
1.35 (d. J = 7.2 Hz. 3 H). 1.14 (m. 1 H); ES+ MS: 459 (M+1).
Ejemplo Z-67:
(4S.12aS)-1-ciclobutil-N-r(4-fluorofenil)metin-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000096_0002
a) Bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. a partir de [(1S)-1-metil-3-oxopropil]carbamato de 1.1-dimetiletilo (76 mg. 0.406 mmol) y ciclobutilamina (0.05 ml.
0.609 mmol) se preparó bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina en dos etapas (23 mg. 27 %). RMN de 1H (metanoWCDCb) 88.86 (s. < 1 H). 7.97 (s. < 1 H). 3.46 (m. 1 H). 3.21 (m. 1 H). 2.74 (m. 2 H). 2.14-2.08 (m. 4 H). 1.94-1.62 (m. 5 H). 1.13 (d. J = 6 Hz. 1 H).
b) (4S,12aS)-1-c¡clobut¡l-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35a. a partir de 16 (18 mg. 0.39 mmol) y bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamina (23 mg. 0.107 mmol). se preparó (4S,12aS)-1-c¡clobut¡l-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡] 1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa similar a la descrita en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de purificación por HPLC (4,5 mg, 25 % 2 etapas). RMN de 1H (CDCb ) 812,54 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 6,98 (m, 2 H), 5,02 (m, 1 H), 4,61-4,57 (m, 2 H), 4,26-4,14 (m, 3 H), 3,05 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,05-1,87 (m, 3 H), 1,84-1,61 (m, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 1,32 (m, 3 H); ES+ MS: 455 (M+1).
Ejemplo Z-68: (4S.12aS)-N-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(2-met¡lprop¡l)-6.8-d¡oxo-1,2.3.4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da
Figure imgf000097_0001
a) Bisclorhidrato de [(3S)-3-am¡nobutil](2-met¡lprop¡l)am¡na. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47, este compuesto se preparó a partir de [(1S)-1-metil-3-oxopropil]carbamato 1,1-dimetiletilo (76 mg, 0,406 mmol) y (2-metilpropil)amina (0,06 ml, 0,609 mmol) en dos etapas como la sal de bisclorhidrato (22 mg, 25 %). RMN de 1H (metanol-d4/CDCla) 83,25 (s s, 1 H), 2,91 (s s, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,02-1,93 (m, 3 H), 1,17 (m, 3 H), 0,88 (m, 6 H).
b) (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil1-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16 (16 mg, 0,035 mmol) y bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil1(2-metilpropil)amina (20 mg, 0,0925 mmol), (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil1-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)ox¡1-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,51pirazino[1,2-a1pirimidin-9-carboxamida se preparó en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (13 mg, 68 % 2 etapas). RMN de 1H (CDCb ) 812,57 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 4,98 (m, 1 H), 4,63-4,54 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H),4,26-4,16 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,14-2,03 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,33 (m, 3 H), 1,09 (m, 1 H), 0,850 (m, 3 H), 0,789 (m, 3 H); ES+ MS: 457 (M+1).
Ejemplo Z-69:
(4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil1-7-hidroxi-1,4-dimetil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000097_0002
a) Bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil1metilamina. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47, este compuesto se preparó a partir de [(1S)-1-metil-3-oxopropil1carbamato de 1,1-dimetiletilo (76 mg, 0,409 mmol) y exceso de metilamina (2 M en tetrahidrofurano) en dos etapas como sal de bisclorhidrato (17 % 2 etapas). RMN de 1H (metanol-cfo/CDCb ) 83,16 (m, 1 H), 3,08 (s, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,88 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,09 (m, 3 H).
b) (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-1,4-dimetil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. De una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-35, a partir de 16 (18 mg, 0,0398 mmol) y bisclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]metilamina (19 mg, 0,109 mmol, (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-1,4-dimetil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida se preparó en forma de un sólido de color blanco. Este material se desprotegió en una segunda etapa de forma similar a la descrita en el ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (7 mg, 44 % 2 etapas). RMN de 1H (CDCl3) 812,53 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 6,99 (m, 2 H), 5,04 (1 H), 4,60 (m, 2 H)
Figure imgf000098_0001
4,23 (s, 3 H), 2,83­ 2,80 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,13 (m, 1 H), 1,48 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H); ES+ MS: 415 (M+1).
Ejemplo Z-70:
(4S.12aS)-M-[(4-fluorofen¡l)met¡l1-7-h¡drox¡-4-met¡l-6.8-d¡oxo-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2.3.4.6.8.12.12aoctahidropirido[1 ,2 :4.51pirazino[1.2-a1pirimidin-9-carboxamida.
Figure imgf000098_0002
El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16 (25 mg, 0,055 mmol) y [(3S)-3-aminobut¡l]tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡lam¡na en forma de base libre (48 mg, 0,26 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-W-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fen¡l-met¡l)ox¡]-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1’,2’:4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxamida (16 mg, 49 %) en forma de una película. Este material se desbenciló en una segunda etapa de forma similar a la de Z-26 para dar (4S,12aS)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-hidrox¡-4-met¡l-6,8-d¡oxo-1-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1’,2’:4,5]p¡raz¡no[1,2-a]pir¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (8 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 81,30 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,53-1,58 (m, 1H), 1,72-2,10 (m, 5H), 2,56-2,76 (m, 5H), 2,84-2,87 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 3,4, 14,2 Hz, 1H), 4,92­ 4,97 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 10,48 (m, 1H), 12,48 (s, 1H); ES+ MS: 501 (M+1).
Ejemplo Z-71:
(4S.12aS)-N-r(2.4-difluorofenil)metill-7-hidroxi-1.4-dimetil-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000098_0003
a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]metilamina de una forma similar a la descrita en el ejemplo Z-47. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 81,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,89-2,93 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 8,02 (s, <1H), 8,81 (s, <1H).
b) (4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1’,2’:4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da. El compuesto del título se fabricó en dos etapas usando un proceso similar al descrito en el ejemplo Z-2. 16a (40 mg, 0,085 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]metilamina en forma de base libre (24 mg, 0,23 mmol) se hizo reaccionar en diclorometano (2 ml) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofenil)met¡l]-1,4-d¡met¡l-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12aoctah¡drop¡r¡do[1’,2’:4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡rim¡d¡n-9-carboxam¡da (39 mg, 89 %) en forma de una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describe en el ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1’,2’:4,5]p¡raz¡no[1,2-a]pir¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (32 mg, 97 % ) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 81,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,46-1,50 (m, 1H), 2,12-2,14 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 4,62 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 12,50 (s, 1H); ES+ MS: 433 (M+1).
Ejemplo Z-72:
í4S.12aS)-N-rí4-fluorofen¡l)met¡ll-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-í1-met¡let¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidrop¡r¡doH'.2':4.51p¡raz¡noH.2-a1p¡r¡ iTi ¡d¡n-9-carboxa iTi ¡da.
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16 (27 mg.
0.060 mmol) y [(3S)-3-am¡nobut¡l](1-met¡let¡l)am¡na en forma de base l¡bre (67 mg. 0.51 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S.12a.S)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6.8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡1-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (18 mg. 56 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S.12aS)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-4-met¡l-1-(1-met¡let¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12aoctah¡drop¡r¡do[1'.2':4.51p¡raz¡no[1.2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (15 mg. >100 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz. CDCl3) 81.02 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 1.07 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 1.32 (d. J = 6.8 Hz.
3H). 1.54-1.58 (m. 1H). 1.94-2.03 (m. 1H). 2.71-2.76 (m. 1H). 2.82-2.88 (m. 1H). 3.13-3.16 (m. 1H). 4.16-4.19 (m.
1H). 4.30-4.33 (m. 1H). 4.48 (m. 1H). 4.55-4.65 (m. 2H). 4.97-5.00 (m. 1H). 6.97-7.01 (m. 2H). 7.30-7.34 (m. 2H).
8.28 (s. 1H). 10.51 (m. 1H). 12.55 (s. 1H); ES+ MS: 443 (M+1).
Ejemplo Z-73:
í4S.12aS)-N-í4-fluorofen¡l)met¡n-7-h¡drox¡-1.4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡drop¡r¡do[1'.2':4.5lp¡raz¡no[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da.
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título se fabr¡có en dos etapas usando un proceso s¡m¡lar al descr¡to en el ejemplo Z-2. 16 (25 mg.
0.055 mmol) y [(3S)-3-am¡no-5-met¡lhex¡l](2-met¡lprop¡l)am¡na en forma de base l¡bre (21 mg. 0.11 mmol) se h¡zo reacc¡onar en d¡clorometano (2 ml) con ác¡do acét¡co para dar (4S.12a.S)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-1.4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-7-[(fen¡lmet¡l)ox¡]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (8 mg. 25 %) en forma de una película. Este mater¡al se h¡drogenó en una segunda etapa como se descr¡be en el ejemplo Z-2 para dar (4S.12a.S)-W-[(4-fluorofen¡l)met¡l]-7-h¡drox¡-1.4-b¡s(2-met¡lprop¡l)-6.8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡drop¡r¡do[1',2':4,5]p¡raz¡no[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-9-carboxam¡da (5 mg. 78 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz. CDCl3) 80.74 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 0.84 (d. J = 6.4 Hz. 3H). 0.97-1.00 (m. 6H). 1.37-1.66 (m. 5H). 1.75-1.82 (m. 1H). 2.05-2.09 (m. 2H). 2.21-2.26 (m. 1H). 2.72-2.79 (m. 1H). 2.87-2.93 (m.
1H). 4.16-4.26 (m. 2H). 4.38 (m. 1H). 4.55-4.66 (m. 2H). 4.93-4.99 (m. 1H). 6.97-7.02 (m. 2H). 7.31-7.34 (m. 2H).
8.27 (s. 1H). 10.49 (m. 1H). 12.61 (s. 1H); ES+ MS: 499 (M+1).
Ejemplos ZZ-1 a ZZ-24
Los ejemplos de la tabla s¡gu¡ente se a¡slaron en forma de una mezcla de d¡astereómeros que varía de proporc¡ones 1:1 a > 10:1 de estereo¡sómeros en el centro ¡nd¡cado como ¡ndef¡n¡do. Los datos de caracter¡zac¡ón ¡nd¡cados cons¡sten en las señales espectrales de masa para ¡ones moleculares (M+1) de los compuestos usando métodos de ¡on¡zac¡ón por electropulver¡zac¡ón en modo pos¡t¡vo usando técn¡cas CL/EM b¡en conoc¡das en la técn¡ca. Los t¡empos de retenc¡ón ¡nd¡cados se ref¡eren a los p¡cos de UV observados confirmados por métodos de RMN para los ejemplos s¡gu¡entes usando el s¡gu¡ente grad¡ente en una columna de HPLC de fase ¡nversa phenomenex C18 (150 mm X 4.6 mm 5 m¡crómetros). D¡solvente A = agua w/ ác¡do fórm¡co al 0.1%. d¡solvente B = aceton¡tr¡lo w/ ác¡do fórm¡co al 0.1%. Grad¡ente = B al 10% durante 1 m¡n. grad¡ente del 10 % al 90 % de B de 1 a 9 m¡n. aumentando al 100 % de B a los 9.01 m¡n y manten¡éndose al 100 % de B durante 2 m¡n. En var¡os casos los d¡astereómeros no se separaron por las cond¡c¡ones HPLC convenc¡onales ¡nd¡cadas anter¡ormente y por lo tanto se ¡nd¡can en forma de un t¡empo de retenc¡ón ún¡co.
Figure imgf000100_0001
continuación
Figure imgf000101_0001
continuación
Figure imgf000102_0001
continuación
Figure imgf000103_0002
La presente invención también incluye los compuestos siguientes.
Figure imgf000103_0001
T l B
Figure imgf000103_0003
Ejemplo experimental 1
Se investigó la actividad inhibidora de la integrasa del VlH en base al siguiente método de ensayo.
(1) Preparación de la solución de ADN
Mediante el mismo método que el descrito en el Ejemplo experimental 1 del documento WO 2004/024693, se prepararon una solución de sustrato de ADN (2 pmol/|il) y una solución de ADN diana (5 pmol/|il). Tras hervir cada solución de ADN diana una vez, se redujo lentamente la temperatura para templar las cadenas complementarias, que se usaron. Cada secuencia de un sustrato de ADN y un ADN diana es como se describe en el mismo ejemplo experimental.
(2) Medición de la velocidad de inhibición (valor de CI50 )
Se disolvió estreptavidina (fabricada por Vector Laboratories) en una solución tampón de carbonato 0,1 M (composición: Na2CO3 90 mM, NaHCO3 10 mM) hasta una concentración de 40 |ig/ml. Se añadieron cada 50 |il de esta solución a un pocillo de una inmunoplaca (fabricada por NUNC), se dejó reposar esto a 4 °C durante una noche para que se adsorbiera. Luego, se lavó cada pocillo con un tampón de fosfato (composición: NaCl 13,7 mM, KCl 0,27 mM, Na2 HPO4 0,43 mM, KH2 PO4 0,14 mM) dos veces y 300 |il de un tampón de fosfato que contenía leche desnatada al 1 % para bloquearlo durante 30 minutos. Además, se lavó cada pocillo con un tampón de fosfato dos veces, se añadieron 50 |il de una solución de sustrato de ADN (2 pmol/^l) para adsorberse a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras se agitaba, y se lavó esto con un tampón de fosfato dos veces y, a continuación, agua destilada una vez.
A continuación, a cada pocilio preparado como se ha descrito anteriormente, se añadieron 12 |il de un tampón (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), MnCb 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25%, 500 |ig/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) y 51 |il de una solución de reacción preparada a partir de 39 |il de agua destilada. A continuación, se añadieron 9 |il de una solución de integrasa (30 pmol), y se mezcló bien la mezcla. A un pocillo como control negativo (CN), se añadieron 9 |il de una solución de dilución (composición: MOPS 20 mM (pH 7,2), glutamato de potasio 400 mM, EDTA 1 mM, NP-40 al 0,1 %, glicerol al 20 %, Dt T 1 mM, urea 4 M), y se mezcló bien esto usando un mezclador de placas.
Tras incubar la placa a 30 °C durante 60 minutos, se desechó la solución de reacción, tras lo que se lavó con 250 |il de un tampón de lavado (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25 %, 500 |ig/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) tres veces.
A continuación, se añadieron a cada pocillo 12 |il de un tampón (composición: MOPS 150 mM (pH 7,2), MgCb 75 mM, 2-mercaptoetanol 50 mM, glicerol al 25 %, 500 |ig/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) y 53 |il de una solución de reacción preparada a partir de 41 |il de agua destilada. Después, se añadieron 6 |il de una solución de un compuesto de prueba en DMSO a cada pocillo y se añadieron 6 |il de DMSO a un pocillo como un control positivo (CP), tras lo que se mezcló bien usando un mezclador de placas. Tras incubar la placa a 30 °C durante 30 minutos, se añadió 1 |il de un ADN diana (5 pmol/^l), y se mezcló bien esto usando un mezclador de placas.
Tras incubar cada placa a 30 °C durante 10 minutos, se desechó la solución de reacción, tras lo que se lavó con un tampón de fosfato dos veces. Entonces, se diluyó un anticuerpo anti-digoxigenina marcado con fosfatasa alcalina (fragmento Fab de oveja:
fabricado por Boehringor) 2,000 veces con una solución de dilución de anticuerpos, se añadieron 100 |il de diluyente para que se uniera a 30 °C durante 1 hora, y esto se lavó sucesivamente con un tampón de fosfato que contenía Tween 20 al 0,05 % dos veces, y un tampón de fosfato una vez. A continuación, se añadieron 150 |il de un tampón colorante de fosfatasa alcalina (composición: fosfato de paranitrofenilo 10 mM (fabricado por Vector Laboratories), MgCb 5 mM, NaCl 100 mM, Tris-HCl 100 mM (pH 9,5)) para que reaccionara a 30 °C durante 2 horas, se añadieron 50 |il de una solución de NaOH 1 N para detener la reacción, se midió una absorbancia (DO405 nm) de cada pocillo, y se obtuvo una velocidad de inhibición (CI50 ) de acuerdo con la siguiente ecuación de cálculo.
Velocidad de inhibición (%) = 100[1»{(C abs.- CN abs.)/(CP abs.-CN abs.)}]
C abs.: absorbancia del pocillo de compuesto
CN abs.: absorbancia del CN
CP abs.: absorbancia del CP
Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 1]
Figure imgf000104_0001
El presente compuesto mostró una potente acción inhibidora de la integrasa contra el VIH.
Ejemplo experimental 2
Para el ensayo, se usó un derivado de células 293T que expresaba un factor de unión para mejorar la adherencia al plástico. Se produjo un vector del VIH de pseudotipo VSV-g que expresa luciferasa (denominado en la presente memoria PHIV) por transfección de células con el plásmido del vector pGJ3-Luci (Jármy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) y pVSV-g (Clontech). Se mezclaron las células con el vector PVIH y luego se mezclaron con compuestos diluidos en serie. Después de la incubación a 37 °C y CO2 al 5 % durante dos días, se leyeron las placas usando el reactivo de ensayo de luciferasa Steady Glo (Promega) según las recomendaciones del fabricante. Para evaluar la inhibición no específica de VIH, se realizó un ensayo similar, a excepción del reemplazo de la mezcla de células/vector PHIV por células que habían sido previamente transducidas y luciferasa expresada constitutivamente.
T l 21
Figure imgf000105_0001
continuación
Figure imgf000106_0001
continuación
Figure imgf000107_0001
continuación
Figure imgf000108_0001
continuación
Figure imgf000109_0001
continuación
Figure imgf000110_0001
continuación
Figure imgf000111_0001
continuación
Figure imgf000112_0001
continuación
Figure imgf000113_0001
continuación
Figure imgf000114_0001
Ejemplo de formulación
La expresión “ingrediente activo” significa el presente compuesto, un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
(Ejemplo de formulación 1)
Se prepara una cápsula de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
Dosis (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Almidón (secado) 200
Estearato de magnesio 10
Total 460 mg
(Ejemplo de formulación 2)
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes
Dosis (mg/comprimido)
Ingrediente activo 250
Celulosa (microcristalina) 400
Dióxido de silicio (ahumado) 10
Ácido esteárico 5
Total 665 mg
Se mezclan los ingredientes y se comprimen, obteniéndose comprimidos, cada uno de los cuales con un peso de 665 mg.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000115_0001
cuyo compuesto se selecciona entre los compuestos C-3, C-6, C-13, C-15, C-16, C-21, F- 11, F-15, F-38, F-60, F-61, Y-1, Y-9, Y-2, Y-3, Y-6, Y-7, Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, Y-16, Y-17, ZZ-1, ZZ-5, ZZ-8 y ZZ-9 y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
C-34-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000115_0003
C-6 4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000115_0004
C-13 4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000115_0002
C-15 4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1-isopropil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000116_0004
C16 4-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000116_0002
C-21 4-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000116_0001
F-11 4-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-1,3,3-trimetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000116_0003
F-15 4-fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-1-metil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8atriazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000117_0003
F-38 4- fluoro-bencilamida del ácido 1-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000117_0004
F-60 3-cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000117_0001
F-61 2,4-difluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7-carboxílico;
Figure imgf000117_0002
Y-1 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000118_0001
Y-9 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,1 0-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000118_0002
Y-2 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000118_0003
Y-3 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000118_0004
Y-6 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-l-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000119_0003
Y-7 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aS)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000119_0001
Y-11 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000119_0002
Y-12 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000119_0004
Y-13 4-fluoro-bencilamida del ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000120_0003
Y-14 4-fluoro-bencilamida del ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000120_0004
Y-15 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
Figure imgf000120_0002
Y-16 2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7- carboxílico;
Figure imgf000120_0001
Y-17 4-fluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7- carboxílico;
Figure imgf000121_0004
ZZ-1
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0003
ZZ-5
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0005
ZZ-8
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0003
y
ZZ-9
Figure imgf000122_0002
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:
2.4- difluoro-bencilamida del ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
2.4- difluoro-bencilamida del ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
2.4- difluoro-bencilamida del ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
2.4- difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
2.4- difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aS)-2-etil-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a diaza-antracen-7-carboxílico y
2,4-difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto seleccionado entre:
(4R,12aR)-W-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
(4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
(4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-1,4-dimetil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
(4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-1,4-dimetil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidina-9-carboxamida;
(4S,12aS)-W-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12aoctahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida;
4-fluoro-bencilamida de ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8adiaza-antracen-7-carboxílico;
enantiómeros de los mismos; diastereómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros de los mismos; mezclas de diastereómeros de los mismos, mezclas de enantiómeros y diastereómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 donde la sal farmacéuticamente aceptable es sal sódica.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
7. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como agente antiviral.
8. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un agente contra el VIH.
9. Un compuesto, sal o solvato como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en terapia conjunta contra el VIH con un agente terapéutico adicional seleccionado entre inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa.
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MX (2) MX302718B (es)
NL (2) NL300676I2 (es)
NO (5) NO339525B1 (es)
NZ (1) NZ562339A (es)
PL (5) PL3284520T3 (es)
PT (5) PT3372281T (es)
SI (6) SI3187225T1 (es)
TW (1) TWI378931B (es)
VN (1) VN34404A1 (es)
WO (1) WO2006116764A1 (es)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1697377B1 (en) 2003-12-24 2011-01-26 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
WO2006116764A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Smithkline Beecham Corporation Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
EP1881825B1 (en) 2005-05-10 2013-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US7939537B2 (en) 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
CA2626956A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
DK2220076T5 (da) 2007-11-15 2012-09-17 Gilead Sciences Inc Inhibitorer af replikationen af humant immundefektvirus
RU2503679C2 (ru) 2007-11-15 2014-01-10 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2012-11-30 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
PT2320908E (pt) * 2008-07-25 2014-03-06 Shionogi & Co Pró-fármacos de dolutegravir
WO2010011816A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2320909B8 (en) * 2008-07-25 2016-03-30 VIIV Healthcare Company Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
MX2011006241A (es) * 2008-12-11 2011-06-28 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
AU2014277831C1 (en) * 2008-12-11 2022-10-06 Shionogi & Co. Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
EP2370419B1 (en) * 2008-12-11 2017-09-27 Shionogi&Co., Ltd. Maltol ether processes and intermediates
ES2964383T3 (es) * 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
PT2444400T (pt) 2009-06-15 2018-06-06 Shionogi & Co Derivado de carbamoilpiridona policíclico substituído
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2488521B1 (en) 2009-10-13 2013-12-18 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
ES2688925T3 (es) * 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
AU2014202405B2 (en) * 2010-01-27 2016-02-25 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
AU2014202404C1 (en) * 2010-01-27 2022-06-23 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
WO2011105590A1 (ja) * 2010-02-26 2011-09-01 日本たばこ産業株式会社 １，３，４，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての利用
TWI582097B (zh) * 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011121105A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic integrase inhibitors
JP5766690B2 (ja) * 2010-04-12 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体
US9073941B2 (en) 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
CN106083891B (zh) 2010-08-05 2018-03-23 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
TWI577377B (zh) * 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
SI2620436T1 (en) 2010-09-24 2018-08-31 Shionogi & Co., Ltd. A prodrug substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
US20140213553A1 (en) * 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9206197B2 (en) 2011-09-14 2015-12-08 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of dolutegravir
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20221914A1 (es) 2011-12-28 2022-12-23 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de benzaldehido sustituidos y metodos para su uso en incrementar la oxigenacion del tejido
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
KR102527797B1 (ko) 2012-12-21 2023-05-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
US20140221380A1 (en) * 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
EP2956123A1 (en) 2013-02-18 2015-12-23 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
EP2767272A1 (en) 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
EP3008044B1 (en) * 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2015001572A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Hetero Research Foundation Process for the preparation of intermediate of dolutegravir
CA2916993C (en) * 2013-07-12 2019-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
NO2865735T3 (es) * 2013-07-12 2018-07-21
EP3022209B1 (en) 2013-07-17 2018-03-07 ratiopharm GmbH Dolutegravir potassium salt
WO2015019310A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EA030695B1 (ru) * 2013-09-27 2018-09-28 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные производные хинолизина, которые можно использовать как ингибиторы интегразы вич
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2015092752A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
US9808428B2 (en) 2014-01-14 2017-11-07 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
EP3096763B1 (en) 2014-01-21 2019-12-25 Laurus Labs Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2015214182B2 (en) 2014-02-07 2020-04-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
CN105121409B (zh) * 2014-03-19 2017-05-24 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
WO2015140569A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
TW201613936A (en) * 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (es) * 2014-06-20 2018-06-23
EP3196201B1 (en) * 2014-08-22 2021-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
EP3203995A4 (en) 2014-10-09 2019-05-15 Board of Regents of the University of Nebraska COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
EP3253767A2 (en) 2015-02-06 2017-12-13 Mylan Laboratories Ltd. Processes for the preparation of dolute-gravir
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
EP3285582B1 (en) * 2015-03-26 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
AU2016244035B2 (en) 2015-04-02 2018-11-01 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CA2984130C (en) * 2015-04-28 2021-07-20 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
US10597404B2 (en) 2015-08-19 2020-03-24 Laurus Labs Ltd. Polymorphs of dolutegravir and salts thereof
TWI737647B (zh) 2015-11-09 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療人類免疫缺乏病毒之治療組合物
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
WO2017106071A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
EP3394069B1 (en) 2015-12-21 2019-05-22 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
EP4299133A3 (en) * 2016-06-23 2024-03-13 VIIV Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
US20190175511A1 (en) 2016-08-08 2019-06-13 Hetero Labs Limited A Multi-Class Anti-Retroviral Composition
US11045423B2 (en) 2016-08-08 2021-06-29 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
JP2019527738A (ja) * 2016-08-12 2019-10-03 ナンジン ゲイター メディテック カンパニー, リミテッドNanjing Gator Meditech Company, Ltd. プロテインキナーゼ調節剤
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018057408A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
JOP20190130A1 (ar) * 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
JP2020500866A (ja) 2016-12-02 2020-01-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用な三環式複素環化合物
WO2018109786A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
EP3573984A4 (en) 2017-01-26 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. USEFUL SUBSTITUTE QUINOLIZINE DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
CN110582504A (zh) * 2017-02-16 2019-12-17 桑多斯股份公司 卡博特韦钠的晶形
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
US20200138845A1 (en) * 2017-07-18 2020-05-07 Viiv Healthcare Company Combination Drug Therapy
KR20200031658A (ko) 2017-07-21 2020-03-24 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Hib 감염 및 aids를 치료하기 위한 요법
WO2019048808A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Cipla Limited NOVEL POLYMORPHS OF DOLUTÉGRAVIR SODIQUE
CA3078442A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Shionogi & Co., Ltd. Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
EP3737359A4 (en) 2018-01-12 2021-11-03 Board of Regents of the University of Nebraska ANTIVIRAL PRODRUGS AND THEIR FORMULATIONS
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
CA3132832A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Howard E. Gendelman Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
CR20230571A (es) * 2018-05-31 2024-01-22 Shionogi & Co DERIVADO POLICÍCLICO DE CARBAMOILPIRIDONA (divisional 2020-0644)
TWI820141B (zh) * 2018-05-31 2023-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 衍生物
WO2019230857A1 (ja) 2018-05-31 2019-12-05 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
CN113226319B (zh) 2018-10-22 2023-04-11 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
EP4122537A1 (en) 2019-03-22 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
TW202135815A (zh) 2019-12-09 2021-10-01 美商 Ｖｉｉｖ 醫療保健公司 醫藥組合物
US11697652B2 (en) * 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
JP2023539344A (ja) 2020-09-01 2023-09-13 ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー カボテグラビルおよびレボノルゲストレルの組合せ
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
WO2022125378A2 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Viiv Healthcare Company Combination therapy
WO2022159387A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
TW202313623A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 具有整合酶抑制活性的吡啶酮化合物及其藥用用途
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
WO2023102374A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Viiv Healthcase Company Process of synthesizing (r)-3-aminobutan-1-ol

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959316A (en) * 1972-03-13 1976-05-25 Snam Progetti S.P.A. Procedure for propylene oxide synthesis
JPH0296506A (ja) 1988-09-30 1990-04-09 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JP2551472B2 (ja) 1988-10-18 1996-11-06 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JP2533796B2 (ja) 1988-10-18 1996-09-11 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
ATE303993T1 (de) 1997-12-22 2005-09-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc 4-hydroxychinolin-3-carboxamide und hydrazide als antivirale wirkstoffe
AU2001262732A1 (en) † 2000-06-14 2001-12-24 Shionogi And Co., Ltd. Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
US6580562B2 (en) 2000-07-24 2003-06-17 Yazaki Corporation On-vehicle display unit
US6384263B1 (en) 2000-08-04 2002-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane
WO2002030426A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
JP2003032772A (ja) 2001-07-12 2003-01-31 Foster Electric Co Ltd 耳掛け式イヤホン
CN101513402B (zh) 2001-08-10 2012-03-21 盐野义制药株式会社 抗病毒药
DE60218511T2 (de) 2001-10-26 2007-10-25 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
BRPI0213522C1 (pt) 2001-10-26 2021-05-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S P A compostos derivados de hidroxipirimidinona, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4523281B2 (ja) 2002-01-17 2010-08-11 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
EP2045242A1 (en) 2002-08-13 2009-04-08 Shionogi&Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
AU2003267098B2 (en) * 2002-09-11 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
EP1578748B1 (en) * 2002-12-27 2010-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
US6960680B2 (en) 2003-01-08 2005-11-01 Rhodia Chirex, Inc. Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles
JP2004244320A (ja) 2003-02-10 2004-09-02 Shionogi & Co Ltd 含窒素複素環抗ウイルス剤
WO2004101512A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine integrase inhibitors
WO2005015927A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Rachel Beijer Scheduled message service
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP4530642B2 (ja) 2003-10-31 2010-08-25 オリンパス株式会社 内視鏡装置
BRPI0507628A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Smithkline Beecham Corp composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de uma infecção viral em um ser humano, uso de um composto composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
AU2005227258A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005110414A2 (en) 2004-05-07 2005-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
US7981879B2 (en) * 2005-03-31 2011-07-19 Instituto di Ricerchi di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. HIV integrase inhibitors
WO2006116764A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Smithkline Beecham Corporation Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
JP2005312076A (ja) 2005-05-26 2005-11-04 Olympus Corp 電子撮像装置
JP2009503081A (ja) 2005-08-04 2009-01-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
CA2626956A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

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Publication number Publication date
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