JP2023539344A - カボテグラビルおよびレボノルゲストレルの組合せ - Google Patents
カボテグラビルおよびレボノルゲストレルの組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023539344A JP2023539344A JP2023514081A JP2023514081A JP2023539344A JP 2023539344 A JP2023539344 A JP 2023539344A JP 2023514081 A JP2023514081 A JP 2023514081A JP 2023514081 A JP2023514081 A JP 2023514081A JP 2023539344 A JP2023539344 A JP 2023539344A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- contraceptive
- levonorgestrel
- combination
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
本発明はヒト免疫不全ウイルス(HIV)の処置または予防および妊娠の防止のための抗レトロウイルス医薬組成物および避妊薬の組合せ製剤に関し、この組成物は、有効量のカボテグラビルおよび有効量の避妊薬を含んでなる。本発明はまた、治療上有効な量のカボテグラビルおよび有効量の避妊薬をヒトに投与することにより、ヒトにおいて妊娠を防止し、HIVを処置または予防する方法を提供する。
Description
本発明は、インテグラーゼ鎖転移阻害剤であるカボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と、避妊薬とを含んでなる新規な組合せの長時間作用型製剤、それを含んでなる医薬組成物、ならびに、妊娠を防止し、かつ、HIV感染症を予防または処置するという2つの目的のための、さらにまた、HIV感染症を性的に伝染させるリスクを低減するための、そのような組合せおよび組成物を使用する方法に関する。
過去数十年間、高活性抗レトロウイルス療法(ART)の進歩により、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)患者の処置の有効性が向上し、患者の生存率と生活の質(QOL)が改善した。しかしながら、処置薬物療法の適切なアドヒアランスは依然として課題であり、服薬遵守が不十分であれば、処置の不成功および薬剤耐性変異の出現につながる可能性がある。アドヒアランスを向上させるために、長時間作用型の処置が研究されている。経口剤および長時間作用型注射剤の両方の技術は、HIV感染症を管理するための便利で目立たないアプローチを患者に提供する可能性がある。
カボテグラビル(GSK1265744)は、インテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)であり、幅広いHIV-1株に対してサブナノモルの効力および抗ウイルス活性を示す。カボテグラビルの経口投与は、許容可能な安全性と忍容性プロファイルを示し、半減期は長く、薬物相互作用がほとんどないことが示されている。第IIb相LATTE試験(ClinicalTrials.gov識別番号、NCT01641809)において、カボテグラビルとリルピビリンの1日1回経口投与の2剤併用療法は、既にウイルスが抑制されている対象において持続的なウイルス抑制を示し、カボテグラビルと非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)を用いる2剤併用維持療法の原理を証明した。
カボテグラビルの長時間作用型注射剤は、1回の注射で長期間曝露(30日以上)を示し、最近、HIV処置のための月1回投与の薬物療法として承認された。
一方、計画外妊娠は全世界の妊娠の約半数を占め、安全ではない中絶の結果や妊娠・分娩の合併症の結果として、年間約10万人の妊産婦死亡を引き起こしている(世界保健機関、2007年)。長時間作用型の非経口避妊薬はいくつか市販されているが、妊娠およびHIVの両方を予防する長時間作用型の治療薬は現在市販されていない。HIV、および/またはそれ以外の性感染症(STI)の予防と避妊を組み合わせて実現する多目的予防技術(MPT)が強く望まれている。
そのため、特に女性のHIV感染率が高い世界の多くの低所得地域や国々においては、HIVの予防や処置ならびに予定外妊娠の防止が必要である。また、未来の世代へのHIVの感染を防ぎ、幼年期の死亡率を低下させるためにも、避妊は重要である。
本発明の第2の態様によれば、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、避妊薬とを含んでなる組合せが提供される。
本発明の第3の態様によれば、それを必要とするヒトにおいて妊娠を防止し、HIVを処置または予防する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物の治療上有効な量を前記ヒトに投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、それを必要とするヒトにおいて妊娠を防止し、HIVを処置または予防する方法であって、本明細書に記載の組合せの治療上有効な量を前記ヒトに投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明はまた、HIVの処置または予防に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、HIVの処置または予防に使用するための、本明細書に記載の組合せを提供する。
最後の態様において、本発明は、式(I)の化合物と避妊薬とを含んでなるキットを提供する。
本発明は、いくつかの点で有利である。具体的には、式(I)の化合物および避妊薬の組合せは、安全であり、長期間安定であり、HIVの処置および/または予防ならびに妊娠の防止に有効であり得る。式(I)の化合物と、避妊薬(特にLNGまたはLNG-b)とを含んでなる本発明による医薬組成物は、HIV感染症に対する防護および2~3か月間の妊娠の防止を提供し得る。
定義
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、医薬用途に好適な組成物を意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、医薬用途に好適な組成物を意味する。
本明細書で使用する場合、「共投与する(co-administer)」という用語は、治療上有効な量の化合物が両方とも患者の体内に存在するような同時または逐次投与を意味する。「共投与する」という用語はまた、単一の製剤の一部として同時に投与することも意味する。共投与には、式(I)の化合物および避妊薬の医薬組成物の投与、例えば、式(I)の化合物と避妊薬の互いの投与から数秒、数分または数時間以内の投与が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、式(I)の化合物または避妊薬の一方の単位用量を最初に投与し、次いで数秒または数分以内に他方の投与を、同一または異なる経路のいずれかにより実施する。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性学的効果を最小限に示す塩を意味する。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製してもよいし、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物を、それぞれ好適な塩基または酸と別々に反応させることによって調製してもよい。
薬学上許容可能な塩としては、特に、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたもの、またはP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に掲載されたものが含まれる。好適な薬学上許容可能な塩には、酸または塩基付加塩が含まれ得る。本発明の好適な薬学上許容可能な塩には、塩基付加塩が含まれる。
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(TRIS、トロメタミン)、アルギニン、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ベンザチン(N,N’-ジベンジルエチレンジアミン)、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール(1-p クロロベンジル-2-ピロリルジン(pyrrolildine)-1’-イルメチルベンズイミダゾール)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、L-ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン(N-メチルグルカミン)、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、t-ブチルアミンおよび亜鉛が含まれる。
「治療上有効な量」または「有効量」とは、病状を予防する、または処置される障害の1以上の症状をある程度緩和する、投与される化合物の量を意味する。本明細書での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が意図された目的を達成するのに十分な量で含有される組成物が含まれる。治療上有効な量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、当業者ならば十分に行うことができる。
本明細書で使用する場合、治療方法の文脈における「処置」または「処置する」という用語は、特定の病状を緩和すること、病状の症状を取り除くことまたは軽減すること、病状の進行、侵襲または広がりを遅らせることまたは取り除くこと、および以前に罹患した対象における病状の再発を低減または遅延させることを意味する。本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)におけるいくつかの病状の処置のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用する場合、治療方法の文脈における「予防」または「予防する」という用語は、特定の病状または病状の症状が起きないようにすること、または先行して感染が発生した場合において、病状の再発生が起きないようにすることを意味する。本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)におけるいくつかの病状の予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用する場合、治療方法の文脈における「非経口」または「非経口的に」という用語は、経口投与による以外の、医薬化合物または医薬組成物の投与経路を意味する。本明細書での使用に好適な非経口投与経路は、注射、注入、移植または消化管以外の他の経路を含む。注射投与の非経口投与経路には、静脈内、筋肉内および皮下が含まれる。
発明の陳述
本発明において、医薬組成物または組合せは、HIVを処置するため、または、別法としてHIVを予防するために使用され得る。HIVは、さらに明確に述べられない限り、HIV-1を意味することが意図される。別の実施形態として、本発明の医薬組成物および組合せは、HIV-2に対して、またはHIV-1/HIV-2の二重感染を有する患者に対しても有効であり得る。さらに、本発明の医薬組成物および組合せは、妊娠を防止し、性行為によって感染するHIVの蔓延を予防する。
本発明において、医薬組成物または組合せは、HIVを処置するため、または、別法としてHIVを予防するために使用され得る。HIVは、さらに明確に述べられない限り、HIV-1を意味することが意図される。別の実施形態として、本発明の医薬組成物および組合せは、HIV-2に対して、またはHIV-1/HIV-2の二重感染を有する患者に対しても有効であり得る。さらに、本発明の医薬組成物および組合せは、妊娠を防止し、性行為によって感染するHIVの蔓延を予防する。
式(I)の化合物はカボテグラビルである。カボテグラビル(N-((2,4-ジフルオロフェニル)メチル)-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a ヘキサヒドロ(1,3)オキサゾロ(3,2-a)ピリド(1,2-d)ピラジン-8-カルボキサミド)は、US8,129,385およびWO2021/116872に記載されており、参照により本明細書の一部とされる。カボテグラビルはインテグラーゼ鎖転移阻害剤(INSTI)であり、幅広いHIV-1株に対してサブナノモルの効力および抗ウイルス活性を示す。カボテグラビルの経口投与は、許容可能な安全性および忍容性プロファイルを示し、半減期は長く、薬物相互作用がほとんどないことが示されている。カボテグラビルは、経口および非経口の投与形態の両方においてHIVの処置および予防に有効であることが証明されており、例えば、Margolis DA, Brinson CC, Eron JJ, et al. 744 and Rilpivirine as Two Drug Oral Maintenance Therapy: LAI116482 (LATTE) Week 48 Results. 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); March 3-6, 2014; Boston, MA, Margolis DA, Podzamczer D, Stellbrink H-J, et al. Cabotegravir + Rilpivirine as Long-Acting Maintenance Therapy: LATTE-2 Week 48 Results. 21st International AIDS Conference; July 18-22, 2016; Durban, South Africa, Abstract THAB0206LB. Levin: Conference reports for National AIDS Treatment Advocacy Project (NATAP); 2016, and Markowitz M, Frank I, Grant R, et al. ECLAIR: Phase 2A Safety and PK Study of Cabotegravir LA in HIV-Uninfected Men. Abstract presented at: 23rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); February 22-25, 2016; Boston, MA.を参照のこと。
本発明のある実施形態では、カボテグラビルは医薬組成物中で遊離酸として存在する。本発明の別の実施形態では、カボテグラビルはナトリウム塩として存在する。本発明の1つの実施形態では、カボテグラビルはプロドラッグとして存在する。
本発明の医薬組成物はまた、避妊薬も含んでなる。本明細書において、「避妊薬(contraceptive agent)」および「避妊薬(contraceptive)」という用語は互換的に使用される。本発明の目的のために、発明者らは、排卵の際に卵巣から成熟卵が放出されるのを防ぐか、または子宮において受精卵の着床を防ぐ、ホルモンレベルの制御化合物に注目する。ホルモン調節避妊薬には、注射剤、インプラント、膣リング、子宮内避妊具、経口錠および経皮パッチなど、さまざまな形態がある。
好ましくは、本発明の組成物に使用される避妊薬は、女性用避妊薬である。
1つの実施形態では、避妊薬は、プロゲステロン、ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン27-アセテート(MPA)、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル-ブタノエート、レボノルゲストレルシクロブチルカルボキシレート、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルゲストレル(レボノルゲストレルジアステレオマー混合物)、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、エトノゲストレル、ドロスピレノンおよびジエノゲストからなる群から選択される。
1つの実施形態では、避妊薬はレボノルゲストレル(Asta Tech Inc.、ブリストル、PAより入手可能)である。1つの実施形態では、避妊薬はレボノルゲストレル-ブタノエート(Pharmaron Inc.、ルイビル、KYより入手可能)である。レボノルゲストレルは、いくつかの受胎調節法に使用されるホルモン剤であり、安全性および有効性の実績を有しており、低分子量、疎水性、物理的安定性および効力から、放出制御デバイスへの組込みに適しており、例えば、皮下インプラントおよび子宮内避妊システムを介する送達が承認されている。1つの実施形態では、避妊薬は、レボノルゲストレルのプロドラッグであるレボノルゲストレル-ブタノエートである。
レボノルゲストレルは、式(II):
により表される。
レボノルゲストレル-ブタノエートは、式(III):
により表される。
本発明の医薬組成物は、ポリエチレングリコール(PEG)およびポロキサマーをさらに含んでもよい。
ポロキサマーは、ポリオキシプロピレン(ポリプロピレンオキシド)の疎水性鎖を中心に、ポリオキシエチレン(ポリエチレングリコール)の親水性鎖が2本両側に並んで構成される、非イオン性のトリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、式(IV)により表される。また、ポロキサマーはシンペロニック、プルロニックおよびコリフォールの商品名でも知られている。ポロキサマーは一般に、文字「P」の後に3桁の数字が続き、最初の2桁×100でポリオキシプロピレンコアのおおよその分子量、最後の桁×10でポリオキシエチレン含量のパーセンテージが示される(例えば、P407=ポリオキシプロピレン分子量4,000g/molでポリオキシエチレン含量70%であるポロキサマー)。
本発明のある実施形態では、ポロキサマーはP237、P338またはP407であってよい。P237、P338およびP407は市販されている。本発明のある実施形態では、ポロキサマーはP237である。ある実施形態では、ポロキサマーはP407である。ある実施形態では、ポロキサマーはP338である。
PEGは、エチレンオキシドのポリマーであり、式(III):
により表される。
本発明の実施形態では、nは任意の好適な数字であってよい。本発明のある実施形態では、PEGの数平均分子量(number average mean molecular weight)(Mn)は、1000g/mol~8000g/molである。本発明のある実施形態では、PEGのMnは、2500g/mol~5000g/molである。本発明のある実施形態では、PEGのMnは、3000g/mol~4000g/molである。本発明のある実施形態では、PEGのMnは、3100g/mol~3700g/molである。本発明のある実施形態では、PEGは、PEG3350である、すなわち、PEGのMnは、3350g/molである。PEG3350は商業的に入手可能である。
PEGおよびポロキサマーの組合せにより、カボテグラビルおよび避妊薬の高濃度を達成することが可能になると考えられる。これにより、本発明の組成物は、最大3か月間、患者のHIVを処置することができ、したがって、1か月に1回、2か月に1回または3か月に1回の投与が可能となる。さらに、これにより、本発明の組成物は最大3か月間、妊娠を防止することができる。
本発明のある実施形態では、医薬組成物は、カボテグラビル、避妊薬、ポリエチレングリコール3350およびポロキサマー338を含んでなる。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、カボテグラビル、レボノルゲストレル、ポリエチレングリコール3350およびポロキサマー338を含んでなる。さらなる実施形態では、医薬組成物は、カボテグラビル、レボノルゲストレル-ブタノエート、ポリエチレングリコール3350およびポロキサマー338を含んでなる。
ある実施形態では、医薬組成物は、マンニトールをさらに含んでなる。本発明の医薬組成物において、マンニトールは等張化剤として使用されている。
本発明のある実施形態では、医薬組成物は、350mg/mL~600mg/mLのカボテグラビルを含んでなる。本発明のある実施形態では、医薬組成物は、350mg/mL~500mg/mLのカボテグラビルを含んでなる。別の実施形態では、医薬組成物は、380mg/mL~420mg/mLのカボテグラビルを含んでなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約400mg/mLのカボテグラビルを含んでなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約500mg/mLのカボテグラビルを含んでなる。
ある実施形態では、医薬組成物は、US20170027933によって参照されるように、約200mg/mLのカボテグラビルを含んでなる。ある実施形態では、医薬組成物は、ポリソルベートおよびポリエチレングリコールをさらに含んでなる。ある実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート20であり、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール3350である。ある実施形態では、医薬組成物は、マンニトールをさらに含んでなる。
ある実施形態では、医薬組成物は、約15mg/mL~約60mg/mLの濃度の避妊薬を含んでなる。医薬組成物は、約20mg/mL~約55mg/mLの濃度の避妊薬を含んでなってもよい。1つの実施形態では、医薬組成物は、40mg/mLの濃度の避妊薬を含んでなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約50mg/mLの避妊薬を含んでなる。いくつかの実施形態では、避妊薬はレボノルゲストレルであり、それは上記で詳述された濃度で存在する。他の実施形態では、避妊薬はレボノルゲストレル-ブタノエートであり、それは上記で詳述された濃度で存在する。
本発明の実施形態では、カボテグラビルおよび避妊薬は、粒子の形態で医薬組成物中に存在する。所望の粒径は、任意の好適な手段により得ることができる。本発明のある実施形態では、所望の粒径は、湿式ビーズミルにより得られる。メディアン粒子径(median particle diameter)は、任意の好適な手段、例えばレーザー回折によって測定することができる。
1つの実施形態では、避妊薬のメディアン粒子径は約0.2μm~約1.0μmである。別の実施形態では、避妊薬のメディアン粒子径は0.2μmである。本発明の医薬組成物は、長期にわたりその粒径を保持することができる。このことは、粒径の増大が再懸濁不良につながる可能性があるため、有利である。再懸濁不良は、例えば、医療従事者が、例えばバイアルまたはフラスコから医薬組成物を取り出すことを困難にする可能性がある。粒径の安定性は、長期にわたる組成物の再懸濁に重要であると考えられ、薬物動態が変化するリスクを低減する。
本発明の第2の態様によれば、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、避妊薬とを含んでなる組合せを提供する。
式(I)の化合物は第1の態様で上述したとおりである。
1つの実施形態では、組合せは、ナトリウム塩の形態である式(I)の化合物を含んでなる。別の実施形態では、式(I)の化合物は遊離酸の形態である。
組合せは、避妊薬を含んでなる。避妊薬は、第1の態様に記載のとおりである。1つの実施形態では、避妊薬は、プロゲステロン、ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン27-アセテート(MPA)、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル-ブタノエート、レボノルゲストレルシクロブチルカルボキシレート、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルゲストレル(レボノルゲストレルジアステレオマー混合物)、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、エトノゲストレル、ドロスピレノンおよびジエノゲストからなる群から選択される。
1つの実施形態では、避妊薬はレボノルゲストレルである。別の実施形態では、避妊薬はレボノルゲストレル-ブタノエートである。
第3の態様によれば、本発明は、それを必要とするヒトにおいて妊娠を防止し、HIVを処置または予防する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物の治療上有効な量を前記ヒトに投与することを含んでなる方法を提供する。
医薬組成物は、任意の好適な方法により投与することができる。1つの実施形態では、方法は、医薬組成物を非経口的に投与することを含んでなる。医薬組成物は、注射剤の形態で投与されてもよい。ある実施形態では、医薬組成物は筋肉内投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は皮下投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は単回注射で投与される。別の実施形態では、医薬組成物は複数回の注射で投与される。1つの実施形態では、医薬組成物は固定用量として投与される。
別の実施形態では、方法は、1か月に1回、医薬組成物をヒトに投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、2か月に1回、医薬組成物をヒトに投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、3か月に1回、医薬組成物をヒトに投与することを含んでなる。
本発明のさらなる態様によれば、本発明は、それを必要とするヒトにおいて妊娠を防止し、HIVを処置または予防する方法であって、本明細書に記載の式(I)の化合物および避妊薬を含んでなる組合せの治療上有効な量を前記ヒトに投与することを含んでなる方法を提供する。
1つの実施形態では、方法は、約1mL~約3mLの組合せをヒトに投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、1mLの組合せをヒトに投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、2mLの組合せをヒトに投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、3mLの組合せをヒトに投与することを含んでなる。
組合せは、任意の好適な手段により投与することができる。1つの実施形態では、方法は、組合せを非経口的に投与することを含んでなる。ある実施形態では、組合せは筋肉内投与される。ある実施形態では、組合せは皮下投与される。
1つの実施形態では、方法は、1か月に1回、組合せをヒトに投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、2か月に1回、組合せをヒトに投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、3か月に1回、組合せをヒトに投与することを含んでなる。
1つの実施形態では、組合せは、一緒にまたは別個に投与されてよい。1つの実施形態では、方法は、組合せをヒトに別個に投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、組合せをヒトに同時に投与することを含んでなる。別の実施形態では、方法は、組合せをヒトに逐次に投与することを含んでなる。
ある実施形態では、方法は、組合せがヒトにより自己投与されることを含んでなる。「自己投与」という用語は、本明細書で使用する場合、医療従事者以外の誰かによる投与を意味し、例えば、患者が医薬組成物を自分自身に投与してもよく、あるいは、医療従事者以外の誰かが医薬組成物を患者に投与してもよい。別の実施形態では、方法は、組合せが医療専門家により投与されることを含んでなる。
本発明のさらなる態様によれば、本発明は、HIVの処置または予防に使用するための、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
1つの実施形態では、使用のための医薬組成物は、妊娠の防止における使用に好適である。上記で詳述されたように、本発明の医薬組成物は避妊薬を含んでなり、そのため、妊娠の防止のために使用することができる。
医薬組成物は、任意の好適な手段により投与することができる。1つの実施形態では、医薬組成物は非経口的に投与される。医薬組成物は、注射剤の形態で投与されてもよい。ある実施形態では、医薬組成物は筋肉内投与される。ある実施形態では、医薬組成物は皮下投与される。
1つの実施形態では、使用のための医薬組成物は、1か月に1回投与される。別の実施形態では、使用のための医薬組成物は、2か月に1回投与される。別の実施形態では、使用のための医薬組成物は、3か月に1回投与される。
本発明のさらなる態様によれば、本発明は、HIVの処置または予防に使用するための、本明細書に記載の組合せを提供する。
ある実施形態では、使用のための組合せは妊娠の防止に好適である。
上記で詳述されたように、本発明の組合せは避妊薬を含んでなり、そのために、妊娠の防止のために使用することができる。
組合せは、任意の好適な手段により投与することができる。1つの実施形態では、組合せは非経口的に投与される。組合せは、注射剤の形態で投与されてもよい。ある実施形態では、組合せは筋肉内投与される。ある実施形態では、組合せは皮下投与される。
1つの実施形態では、組合せは、1か月に1回投与される。別の実施形態では、組合せは、2か月に1回投与される。別の実施形態では、組合せは、3か月に1回投与される。
本発明の最後の態様によれば、本発明は、キットを提供し、前記キットは式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、避妊薬とを含んでなる。1つの実施形態では、キットは、本発明の医薬組成物を含んでなるシリンジ、ならびに使用上の注意を含んでなるリーフレットを含んでなる。
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明するものである。
実施例1:医薬組成物
カボテグラビル 500mg/mL
11.56gのポロキサマー338(BASF)、4.63gのマンニトール(Roquette Freres)および11.56gのPEG3350(Clariant)を203.54gの注射水(WFI)に溶解させ、その溶液を0.2μmのフィルターで濾過することにより、製剤ビヒクルを調製した。カボテグラビル(遊離酸)にこの製剤ビヒクルを加え、500mg/mLの粗懸濁液を調製した。撹拌しながら、この粗懸濁液を、29.7Hzに設定し、5 0.30mmYTZ粉砕ビーズ(Nikkato Corp)を含有する湿式ビーズミル(Netzsch MiniCer)にて、Malvern社製Mastersizer 3000を用いるレーザー回折により測定される所望のメディアン粒子径0.2μm~1.0μmに達するまで、73mL/分~145mL/分で循環させた。湿式ビーズミルは、1℃~25℃の温度を維持するために冷却した。
カボテグラビル 500mg/mL
11.56gのポロキサマー338(BASF)、4.63gのマンニトール(Roquette Freres)および11.56gのPEG3350(Clariant)を203.54gの注射水(WFI)に溶解させ、その溶液を0.2μmのフィルターで濾過することにより、製剤ビヒクルを調製した。カボテグラビル(遊離酸)にこの製剤ビヒクルを加え、500mg/mLの粗懸濁液を調製した。撹拌しながら、この粗懸濁液を、29.7Hzに設定し、5 0.30mmYTZ粉砕ビーズ(Nikkato Corp)を含有する湿式ビーズミル(Netzsch MiniCer)にて、Malvern社製Mastersizer 3000を用いるレーザー回折により測定される所望のメディアン粒子径0.2μm~1.0μmに達するまで、73mL/分~145mL/分で循環させた。湿式ビーズミルは、1℃~25℃の温度を維持するために冷却した。
200mg/mLのカボテグラビル製剤
500mg/mLのカボテグラビル懸濁液を、2%マンニトール水溶液を用いて200mg/mLに希釈し、終濃度を目標値に調整した。P338およびPEG3350の濃度は、最終製剤において2%であった。得られた懸濁液に窒素を流し込み、栓をして(FM457ストッパー)、密封した。最小線量25kGyのガンマ線照射によって、この懸濁液を最終的に滅菌した。
500mg/mLのカボテグラビル懸濁液を、2%マンニトール水溶液を用いて200mg/mLに希釈し、終濃度を目標値に調整した。P338およびPEG3350の濃度は、最終製剤において2%であった。得られた懸濁液に窒素を流し込み、栓をして(FM457ストッパー)、密封した。最小線量25kGyのガンマ線照射によって、この懸濁液を最終的に滅菌した。
レボノルゲストレル(LNG)およびレボノルゲストレル-ブタノエート(LNGb)
LNGおよびLNGb製剤は、カボテグラビルについて上述したのと同じビヒクルを用いて調製した。LNGまたはLNGbに、この製剤ビヒクルを加え、200mg/mL~350mg/mLの粗懸濁液の製剤を調製した。撹拌しながら、この粗懸濁液を、29.7Hzに設定し、5 0.30mmYTZ粉砕ビーズ(Nikkato Corp)を含有する湿式ビーズミル(Netzsch MiniCer)にて、Malvern社製Mastersizer 3000を用いるレーザー回折により測定される所望のメディアン粒子径0.2μm~1.0μmに達するまで、73mL/分~145mL/分で循環させた。湿式ビーズミルは、1℃~25℃の温度を維持するために冷却した。
LNGおよびLNGb製剤は、カボテグラビルについて上述したのと同じビヒクルを用いて調製した。LNGまたはLNGbに、この製剤ビヒクルを加え、200mg/mL~350mg/mLの粗懸濁液の製剤を調製した。撹拌しながら、この粗懸濁液を、29.7Hzに設定し、5 0.30mmYTZ粉砕ビーズ(Nikkato Corp)を含有する湿式ビーズミル(Netzsch MiniCer)にて、Malvern社製Mastersizer 3000を用いるレーザー回折により測定される所望のメディアン粒子径0.2μm~1.0μmに達するまで、73mL/分~145mL/分で循環させた。湿式ビーズミルは、1℃~25℃の温度を維持するために冷却した。
カボテグラビルとLNGまたはLNGbとの共製剤
組合せ製品を調製するために、LNGおよびLNG-b懸濁液を、500mg/mLのカボテグラビル懸濁液に加え、カボテグラビル終濃度がおよそ400mg/mL、LNGおよびLNGbの終濃度が15mg/mL~50mg/mLとなるように、2.0%マンニトール水溶液を用いて終濃度を目標値に調整した。P338およびPEG3350の濃度は、4.5%~8.5%であった。得られた懸濁液に窒素を流し込み、栓をして(FM457ストッパー)、密封した。最小線量25kGyのガンマ線照射によって、この懸濁液を最終的に滅菌した。
組合せ製品を調製するために、LNGおよびLNG-b懸濁液を、500mg/mLのカボテグラビル懸濁液に加え、カボテグラビル終濃度がおよそ400mg/mL、LNGおよびLNGbの終濃度が15mg/mL~50mg/mLとなるように、2.0%マンニトール水溶液を用いて終濃度を目標値に調整した。P338およびPEG3350の濃度は、4.5%~8.5%であった。得られた懸濁液に窒素を流し込み、栓をして(FM457ストッパー)、密封した。最小線量25kGyのガンマ線照射によって、この懸濁液を最終的に滅菌した。
実施例2:安定性
上記で特定したように、製剤1~4(表1に記載)を製造し、加速安定性試験の条件下(30℃/65%RH)で6か月間保存した。粒径測定はレーザー回折(Malvern Mastersizer 3000)を用いて行った。この方法では、サンプルの粒径分布を作成し、経時的な粒径成長から生じる可能性のある物理的安定性の問題をモニターするために使用することができる。表2は、6か月間の製剤の最小限の粒径成長を示す。表3は粒径報告の定義を示す。
上記で特定したように、製剤1~4(表1に記載)を製造し、加速安定性試験の条件下(30℃/65%RH)で6か月間保存した。粒径測定はレーザー回折(Malvern Mastersizer 3000)を用いて行った。この方法では、サンプルの粒径分布を作成し、経時的な粒径成長から生じる可能性のある物理的安定性の問題をモニターするために使用することができる。表2は、6か月間の製剤の最小限の粒径成長を示す。表3は粒径報告の定義を示す。
実施例3:薬物動態の評価
薬物動態(PK)試験において使用する懸濁液でのカボテグラビルおよびLNGまたはLNGbの共製剤
組合せ製品を調製するために、LNGおよびLNG-b懸濁液を、500mg/mLのカボテグラビル懸濁液に加え、カボテグラビル終濃度がおよそ200mg/mL、LNGおよびLNGbの終濃度が50mg/mLとなるように、2.0%マンニトール水溶液を用いて終濃度を目標値に調整した。P338およびPEG3350の濃度は、4.5%であった。得られた懸濁液に窒素を流し込み、栓をして(FM457ストッパー)、密封した。最小線量25kGyのガンマ線照射によって、この懸濁液を最終的に滅菌した。
薬物動態(PK)試験において使用する懸濁液でのカボテグラビルおよびLNGまたはLNGbの共製剤
組合せ製品を調製するために、LNGおよびLNG-b懸濁液を、500mg/mLのカボテグラビル懸濁液に加え、カボテグラビル終濃度がおよそ200mg/mL、LNGおよびLNGbの終濃度が50mg/mLとなるように、2.0%マンニトール水溶液を用いて終濃度を目標値に調整した。P338およびPEG3350の濃度は、4.5%であった。得られた懸濁液に窒素を流し込み、栓をして(FM457ストッパー)、密封した。最小線量25kGyのガンマ線照射によって、この懸濁液を最終的に滅菌した。
上記のように調製されたカボテグラビルおよびLNG/LNG-bの共懸濁液の薬物動態を、雄のスプレイグ・ドーリーラットにおいて評価した。試験した製剤を以下に示す:
i.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNG-0.2ミクロン
ii.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNG-1ミクロン
iii.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNGb-0.2ミクロン
iv.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNGb-1ミクロン
i.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNG-0.2ミクロン
ii.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNG-1ミクロン
iii.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNGb-0.2ミクロン
iv.200mg/mLのカボテグラビルおよび40mg/mLのLNGb-1ミクロン
ラットに目標用量であるカボテグラビル10mg/kgおよびLNGまたはLNGb50mg/kgの共懸濁液を筋肉内投与または皮下投与した。図1は、LNGの粒径が2種類(0.2ミクロンおよび1ミクロン(×50))あるカボテグラビル-LNG共製剤の筋肉内投与後のレボノルゲストレル血中濃度に対する薬物動態プロファイルを示す。このデータに基づき、評価した2か月間において、粒径による実質的な影響はなかった。図2は、レボノルゲストレル血中濃度薬物動態プロファイルを筋肉内投与と皮下投与で比較したものである。これらの製剤のLNGの平均粒径は直径0.2ミクロンであった。このデータに基づくと、筋肉内投与と皮下投与のPKに有意な影響はないと思われる。さらに、図3は、Cabと共調合されたLNGおよびLNG-bの比較である。示されたように、LNGbでは、Cmaxが低く、見かけの半減期がやや長いプロファイルが得られた。
図4は、単剤-カボテグラビル長時間作用型懸濁液の筋肉内投与後のカボテグラビルの血中濃度として、カボテグラビル-LNG共製剤(いずれも平均粒径0.2ミクロン(×50))と比較した薬物動態プロファイルを示す。試験期間中、明らかな差は認められず、2種の薬剤の同時投与はラットにおけるカボテグラビルの薬物動態プロファイルに影響を与えないことが示された。
当然のことながら、本発明は、純粋に例証として上述したものであり、本発明の範囲内で細部の修正が可能であることが理解されよう。本明細書ならびに必要に応じて請求項および図面に開示された各特徴は、独立にまたは任意の適当な組合せで提供され得る。
Claims (37)
- 前記避妊薬が、プロゲステロン、ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン27-アセテート(MPA)、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル-ブタノエート、レボノルゲストレルシクロブチルカルボキシレート、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルゲストレル(レボノルゲストレルジアステレオマー混合物)、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、エトノゲストレル、ドロスピレノンおよびジエノゲストからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記避妊薬が、レボノルゲストレルである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記避妊薬が、レボノルゲストレル-ブタノエートである、請求項2に記載の医薬組成物。
- ポリエチレングリコールおよびポロキサマーをさらに含んでなる、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール3350であり、前記ポロキサマーがポロキサマー338である、請求項5に記載の医薬組成物。
- マンニトールをさらに含んでなる、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、約350mg/mL~約600mg/mLの濃度で存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩が、約400mg/mLの濃度で存在する、請求項8に記載の医薬組成物。
- ポリソルベートおよびポリエチレングリコールをさらに含んでなる、請求項1~4に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベートがポリソルベート20であり、前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール3350である、請求項10に記載の医薬組成物。
- マンニトールをさらに含んでなる、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、約200mg/mLの濃度で存在する、請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記避妊薬が、約15mg/mL~約60mg/mLの濃度で存在する、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記避妊薬が、約50mg/mLの濃度で存在する、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記避妊薬が、約0.2μm~約1.0μmのメディアン粒子径を有する粒子の形態で存在する、請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記避妊薬が、0.2μmのメディアン粒子径を有する粒子の形態で存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、避妊薬とを含んでなる組合せ。
- 式(I)の化合物がナトリウム塩の形態である、請求項18に記載の組合せ。
- 式(I)の化合物が遊離酸の形態である、請求項18に記載の組合せ。
- 前記避妊薬が、プロゲステロン、ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン27-アセテート(MPA)、レボノルゲストレル、レボノルゲストレル-ブタノエート、レボノルゲストレルシクロブチルカルボキシレート、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルゲストレル(レボノルゲストレルジアステレオマー混合物)、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、エトノゲストレル、ドロスピレノンおよびジエノゲストからなる群から選択される、請求項18~20のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記避妊薬が、レボノルゲストレルである、請求項21に記載の組合せ。
- 前記避妊薬が、レボノルゲストレル-ブタノエートである、請求項21に記載の組合せ。
- それを必要とするヒトにおいて妊娠を防止し、HIVを処置または予防する方法であって、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療上有効な量を前記ヒトに投与することを含んでなる、方法。
- 前記医薬組成物を非経口的に投与することを含んでなる、請求項24に記載の方法。
- 1か月に1回、2か月に1回または3か月に1回、前記医薬組成物を前記ヒトに投与することを含んでなる、請求項24または25に記載の方法。
- それを必要とするヒトにおいて妊娠を防止し、HIVを処置または予防する方法であって、請求項18~20のいずれか一項に記載の組合せの治療上有効な量を前記ヒトに投与することを含んでなる、方法。
- 前記組合せが非経口的に投与される、請求項27に記載の方法。
- 1か月に1回、2か月に1回または3か月に1回、前記組合せを前記ヒトに投与することを含んでなる、請求項27または28に記載の方法。
- 前記組合せを前記ヒトに同時にまたは逐次に投与することを含んでなる、請求項27~29のいずれか一項に記載の方法。
- HIVの処置または予防に使用するための、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 妊娠の防止における使用にも好適である、請求項31に記載の使用のための医薬組成物。
- 非経口的に投与される、請求項31または32に記載の使用のための医薬組成物。
- 1か月に1回、2か月に1回または3か月に1回投与される、請求項31~33のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- HIVの処置または予防に使用するための、請求項18~23のいずれか一項に記載の組合せ。
- 妊娠の防止における使用に好適な、請求項35に記載の使用のための組合せ。
- 式(I)の化合物と避妊薬とを含んでなるキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063073140P | 2020-09-01 | 2020-09-01 | |
US63/073,140 | 2020-09-01 | ||
PCT/US2021/048127 WO2022051198A1 (en) | 2020-09-01 | 2021-08-30 | Combination of cabotegravir and levonorgestrel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023539344A true JP2023539344A (ja) | 2023-09-13 |
Family
ID=77897768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023514081A Pending JP2023539344A (ja) | 2020-09-01 | 2021-08-30 | カボテグラビルおよびレボノルゲストレルの組合せ |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230321089A1 (ja) |
EP (1) | EP4208169A1 (ja) |
JP (1) | JP2023539344A (ja) |
WO (1) | WO2022051198A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX302718B (es) | 2005-04-28 | 2012-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Derivado de carbamoilpiridona policiclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa de hiv. |
TWI577377B (zh) | 2010-09-16 | 2017-04-11 | Viiv醫療保健公司 | 醫藥組合物 |
AU2020402659A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-06-02 | Viiv Healthcare Company | Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir |
-
2021
- 2021-08-30 US US18/042,485 patent/US20230321089A1/en active Pending
- 2021-08-30 EP EP21773974.7A patent/EP4208169A1/en active Pending
- 2021-08-30 WO PCT/US2021/048127 patent/WO2022051198A1/en unknown
- 2021-08-30 JP JP2023514081A patent/JP2023539344A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4208169A1 (en) | 2023-07-12 |
WO2022051198A1 (en) | 2022-03-10 |
US20230321089A1 (en) | 2023-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220096469A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
JP6353577B2 (ja) | 組み合わせ組成物 | |
US10092523B2 (en) | Long acting pharmaceutical compositions | |
JP4972062B2 (ja) | 抗ウイルス製剤 | |
JP2006083190A (ja) | 手術後の悪心および嘔吐の治療のためのグラニセトロンの使用 | |
US20150209273A1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
JP2023505543A (ja) | カボテグラビルを含んでなる医薬組成物 | |
JP2009509993A (ja) | ヘルペス性角膜炎の治療のためのブリブジンを含む光安定性医薬品成物 | |
Fica et al. | Penicillin desensitization in allergic pregnant women with syphilis. Report of two cases. | |
US20230321089A1 (en) | Combination of cabotegravir and levonorgestrel | |
JP2022501358A (ja) | Hivの予防のためのインテグラーゼ阻害剤 | |
JP2020527570A (ja) | 組み合わせ薬物療法 | |
TW202227088A (zh) | 組合療法 | |
TW202320788A (zh) | 用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物 | |
Greinix et al. | VERSUS HOST DISEASE |