JP5766690B2 - インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immunodeficiency syndrome、以下エイズ(ＡＩＤＳ)と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献４）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献５、実施例８）が出願されている。
またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体やγ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献６〜８）。
またＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照：特許文献９）。
さらにその他のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が公知であるが、当該化合物はアミド側鎖の末端がアリールである（参照：特許文献１０、１１）。
また本出願人によって含窒素縮合環化合物を有効成分とする抗インフルエンザ薬が特許出願されている（特願2009-142166）。
国際公開第０３／０１６２７５号 国際公開第２００４／０２４６９３号 国際公開第０３／０３５０７６号 国際公開第２００４／００４６５７号 特開２００４−２４４３２０号公報 特開平２−１０８６６８号公報 特開平２−１０８６８３号公報 特開平２−９６５０６号公報 国際公開第２００５／０１６９２７号 国際公開第２００６／１１６７６４号 国際公開第２００７／０４９６７５号
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意検討した結果、新規なピリドン誘導体が強いＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Human T cell leukemia virus type 1：ヒトＴ細胞白血病ウイルス1型）薬、抗ＦＩＶ（Feline immunodeficiency virus :ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Simian immunodeficiency virus :サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）式：
（式中、
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル（但し、置換基は置換されていてもよいアリールではない）、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；
ＸＡは、以下の群から選択される基：
ＸＡ１：単結合、
ＸＡ２：Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓから選択される基、
ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基、
ＸＡ５：−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）−（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、
ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６、ならびに
ＸＡ８：ＸＡ１〜ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー；
Ｑは、以下の群から選択される基：
Ｑ１：置換されていてもよく、縮合していてもよい炭素環式基、および
Ｑ２：置換されていてもよく、縮合していてもよい複素環式基、
但し、
−ＸＡ−Ｑが−ＣＯＮＲ１−Ｘ−Ｒ２である場合：
（式中、Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール）
を除く；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４はＺ２部分と一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物（ＱＩ）は以下の式（ＱＩ−１）または（ＱＩ−１１）で示される：
（式中、
Ａ環は置換されていてもよい複素環；Ｒ１４およびＲＸは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；破線は結合の存在または非存在を示す；
但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない；
ＸＡおよびＱは前記と同意義；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノ）；
（式中、
Ｄ環は置換されていてもよい複素環；
ＸＡおよびＱは前記と同意義；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノ）；
またＺ２は、Ｂ１およびＢ２からなる連結基であってもよく、この時、化合物（ＱＩ）は以下の式（ＱＩ−Ｂ）で示される：
（式中、
破線は結合の存在または非存在を示す；
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合は破線は存在しない；
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｂ２がＣＨＲ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
またはＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮであり、この場合Ｂ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよい；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；
その他の記号は、前記と同意義））、
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２） −ＸＡ−Ｑにおいて、ＸＡが、−ＣＯＮＲ１’−、−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ６−、または−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ７−（各記号は前記と同意義）である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３） Ｑが、Ｑ２：置換されていてもよく、縮合していてもよい複素環式基である、（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４） Ｑが、置換されていてもよく、縮合していてもよい、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選択される１または２以上の同一または異なるヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の複素環式基である、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５） Ｑが、Ｑ１：置換されていてもよく、縮合していてもよい炭素環式基である、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６） Ｑが、置換されていてもよく、縮合していてもよいシクロアルキルである、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７） −ＸＡ−Ｑにおいて、ＸＡが、−ＣＯＮＲ１’−、−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ６−、または−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ７−（各記号は前記と同意義）；Ｑが、Ｑ２：置換されていてもよく、縮合していてもよい複素環式基、または置換されていてもよく、縮合していてもよいシクロアルキル、である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８） Ｒ３は水素である、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９） 化合物（ＱＩ）が式：（ＱＩ−１）、（ＱＩ−１１）、または（ＱＩ−Ｂ）である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０） 化合物（ＱＩ）が式：（ＱＩ−１）、Ｒ３、Ｒ１４およびＲＸは水素；破線は結合の非存在を示す、（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１１） （１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
（１２） 抗ＨＩＶ薬である、（１１）記載の医薬組成物。
（１３） インテグラーゼ阻害剤である、（１１）または（１２）記載の医薬組成物。
（１４） 抗ウイルス的に有効量の（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、ウイルス感染症（特に、ＨＩＶ感染）の治療方法。
（１５） 医薬治療における使用のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１６） ウイルス感染症（特に、ＨＩＶ感染）の予防または治療のための医薬を製造するための（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１７） （１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。
（１８） （１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。
（１９） （１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。より好ましくは、本発明化合物は、新たなHIV耐性ウイルスを発生させにくい。さらに好ましくは、本発明化合物は、溶解性、経口吸収性、代謝安定性、またはバイオアベイラビリティー等に優れており、また細胞毒性や副作用（例：変異原性、心電図ＱＴ間隔延長）の懸念も少ない医薬として有用である。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
低級アルキルが、−Ｎ＝または＝Ｎ−で介在されている場合、二重結合が存在していてもよく、例えば、−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３等を形成し得る。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の低級アルケニル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルケニルである。
「低級アルケニルオキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したオキシを意味し、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ等が例示される。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。好ましくは炭素数２〜６個の低級アルキニル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルキニルである。
「炭素環式基」は、飽和または不飽和の炭素数３〜１０個の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールを包含する。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキル低級アルキルである。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
「アラルキル」または「アリール低級アルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「アリールオキシ」は、上記「アリール」が結合したオキシを意味し、例えば、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ、1-アントリルオキシ、2-アントリルオキシ、9-アントリルオキシ、1-フェナントリルオキシ、2-フェナントリルオキシ、3-フェナントリルオキシ、4-フェナントリルオキシ、9-フェナントリルオキシ等を意味する。好ましくは、フェニルオキシ又はナフチルオキシ（例：1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ）が挙げられる。
「複素環式基」は、「ヘテロリング」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロリング」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。「非芳香族複素環式基」は、飽和または不飽和の環である。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」および「複素環」は、上記複素環式基に誘導され得る環を意味する。
「複素環式基低級アルキル」または「ヘテロサイクル低級アルキル」とは、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意味する。
「複素環式基オキシ」とは、上記「複素環式基」が結合したオキシを意味する。
「低級アルコキシ」または「アルコキシ」は、上記「低級アルキル」または「アルキル」が結合したオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アリール低級アルキルカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「複素環式基カルボニル」、「複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「複素環式基オキシカルボニル」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「アリール」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味する。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルキニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリール低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシ」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよいリン酸残基」、または「置換されていてもよい炭素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の、後述の置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルケニル（例：ビニル）、低級アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ（例：メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ’−メチルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アルキル（ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたアリール、リン酸残基で置換されたアラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ））、オキソ、またはリン酸残基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」、または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル））、低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいアリール（例：フェニル、トリチル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル）、低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」または「置換されていてもよいカルバモイル」、のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
「リン酸残基」とは、−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味し、「置換されていてもよいリン酸残基」とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよいリン酸残基を意味し、好ましくは以下の式で示される。
（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ＯＲＣ、ＮＲＤＲＥ（式中、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい複素環式基、またはＲＤおよびＲＥは一緒になって隣接Ｎ原子を含む、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）またはＲＡおよびＲＢは、隣接Ｐ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）
より好ましくは、ＲＡおよびＲＢは共にＯＲＣであるか、またはいずれか一方がＯＲＣあり、他方がＮＲＤＲＥである。
ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは、好ましくは、それぞれ独立して低級アルキル（例：メチル、エチル）である。
ＲＡおよびＲＢが隣接Ｐ原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい複素環は、例えば以下の構造をとり得る。
（式中、破線は環の一部を示す）
「置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ」として好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたヒドロキシであり、より好ましくは以下の基である。
「置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ」として好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたアミノであり、より好ましくは以下の基である。
「置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール」、「置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル」、および「置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル」は、それぞれ上記「置換されていてもよいリン酸残基」が置換したアリール、アラルキル、および低級アルキルを意味する。上記低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい。
「置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール」として好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたフェニルである。
本明細書中、「置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル」として好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたベンジルである。
本明細書中、「置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル」としては、好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたメチルである。
（より好ましい態様）
−ＸＡ−Ｑにおいて、ＸＡは、以下の群から選択される基：
ＸＡ１：単結合、
ＸＡ２：Ｃ＝Ｏ、
ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基（例：−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨＯ−、−ＣＯＮＨＮＨＳＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＭｅ−、−ＮＨＣＯＮＨ―、−ＮＨＣＯＯ−）、
ＸＡ５：−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）−（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン（置換基の例：Ｍｅ、Ｐｈ）、
ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６（例：−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＯＮＭｅＣＨ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ならびに
ＸＡ８：ＸＡ１〜ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー；
である。
ＸＡにおいて、「介在」とは、ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が、１）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンの末端に存在する場合、または１）および２）が混在する場合のいずれでもよい。
ＸＡは好ましくは、１〜５個、より好ましくは１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。
ＸＡは好ましくは、−ＣＯＮＲ１’−、−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ６−、または−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ７−（各記号は前記と同意義）である。
ＸＡは、より好ましくは、−ＣＯＮＨＣＨ２−である。
Ｒ１’は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Ｑは、以下の群から選択される基：
Ｑ１：置換されていてもよく、縮合していてもよい炭素環式基、および
Ｑ２：置換されていてもよく、縮合していてもよい複素環式基、
である。
Ｑは好ましくは、Ｑ２：置換されていてもよく、縮合していてもよい複素環式基である。
Ｑはより好ましくは、置換されていてもよく、縮合していてもよい、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選択される１または２以上の同一または異なるヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の複素環式基である。
Ｑは好ましくは、Ｑ１：置換されていてもよく、縮合していてもよい炭素環式基である。
Ｑはより好ましくは、置換されていてもよく、縮合していてもよいシクロアルキルである。
Ｑ１の炭素環式基は好ましくは、シクロアルキル（好ましくは５〜７員）であり、その縮合環としてはベンゼン環または単環複素環（好ましくは５〜７員）が例示される。
Ｑ２の複素環式基は好ましくは、単環複素環式基（好ましくは５〜７員）、より好ましくは単環芳香族複素環式基（例：チエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、好ましくはチオフェン、フラン）である。また該単環複素環式基は、非芳香族複素環式基（例：モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、オキザリル）であってもよい。これらの単環複素環式基の縮合環としては、ベンゼン環または他の単環複素環（好ましくは５〜７員）が例示される。
Ｑにおける「置換されていてもよい」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイル、フェニルオキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、メチルスルホニル、後述の置換基群Ｓ１からなる群から選択される、同一または異なる１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基が例示される。より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、低級アルキル、および低級アルコキシである。また置換基は、ベンゼン環等と縮合していてもよいスピロ環（好ましくは５〜７員）であってもよい。
置換基群Ｓ１：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ（Ｒａは水素または低級アルキル）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、およびヒドロキシ低級アルキル。
Ｑ２はより好ましくは、置換されていてもよく、縮合していてもよい複素環式基（好ましくは５〜７員）、または置換されていてもよく、縮合していてもよいシクロアルキル（好ましくは５〜７員）である。
Ｒ３としては、化合物（ＱＩ）の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ等である。Ｒ３はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）であり、特に好ましくは水素である。
Ｚ２は、好ましくはＣ、ＣＨ、置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレン等を示し、Ｚ２およびＲ４は、一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物（ＱＩ）は以下の化合物（ＱＩ−１）または（ＱＩ−１１）で示される３環性化合物、またはその誘導体である４環性化合物を示す。
Ａ環は、少なくとも１個のＮ原子を含有する置換されていてもよい複素環である。該複素環は好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を１〜３個、好ましくは２〜３個含有する５〜７員環であり、より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択される。Ａ環の好ましい態様の１つは、置換されていてもよい以下の環である。
（Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
Ａ環は、好ましくは（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の環である。
Ｚの好ましい態様の１つは、ＯまたはＮＲ１９である。
Ｚ＝ＮＲ１９の場合、Ｒ１９は好ましくは、１）水素、２）置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：モノまたはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環式基（複素環は好ましくは５〜７員環、例：フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、モルホリノ、イミダゾール；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン）、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（複素環は好ましくは５〜７員環、例：モルホリノカルボニル）、置換されていてもよいフェニル（置換基：低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル）、アセチルアミノ、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、カルボニル、ハロゲン、チオール、低級アルキルチオ）、３）低級アルケニル、４）アシル（例：低級アルキルカルボニル）、５）低級アルキルスルホニルである。Ｒ１９は後述の置換基群Ｓ２から選択され得る。
Ａ環上のその他の置換基は、Ｒ１５〜Ｒ１８または後述の置換基群Ｓ２から選択され得、好ましくは低級アルキルである。またＡ環上の置換基部分は後述するように、縮合環またはスピロ環等の環を形成していてもよく、その場合、化合物（ＱＩ）は４環性化合物を包含する。
Ａ環はより好ましくは、以下の環のいずれかである。
（式中、Ｒ２０〜Ｒ４０は、それぞれ独立して後述の置換基群Ｓ２から選択される基、または同一原子に結合するＲ２０〜Ｒ４０のいずれか２つの基は、該原子と一緒になってスピロ環（例：置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環）を形成してもよく、または（Ｒ２０およびＲ２２）、（Ｒ２３およびＲ２４）、（Ｒ２５およびＲ２６）、（Ｒ２７およびＲ２９）、（Ｒ３０およびＲ３１）、（Ｒ３２およびＲ３４）、（Ｒ３５およびＲ３６）、（Ｒ３７およびＲ３８）および（Ｒ３９およびＲ４０）の各組合わせは、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ｓ２：水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）。
＊で示される不斉炭素の立体化学は、Ｒ−またはＳ−配置、またはそれらの混合である。
一態様において、Ｒ２０〜Ｒ４０はそれぞれ独立して、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ＯＨ、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、複素環式基、アリール、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、アシル））、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール（置換基の例：ＯＨ、低級アルキル）、または置換されていてもよい複素環式基である。
一態様において、Ｒ２０〜Ｒ２５、Ｒ２７〜Ｒ３０、およびＲ３２〜Ｒ３９は、それぞれ好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはアルコキシである。
一態様において、Ｒ２６、Ｒ３１およびＲ４０は、それぞれ独立して好ましくは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、Ｃ６−１４アリールもしくはアミノで置換されていてもよいＣ１−８アルキルであり、該アミノは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様を以下に例示する。
Ｉ） Ａ環が(Ａ−１)の場合、好ましくは、１）ＺはＮＲ２６、Ｒ２６およびＲ２４は一緒になって複素環を形成し、その他は水素である； ２）ＺはＯまたはＮＲ２６、（Ｒ２０およびＲ２２）または（Ｒ２３およびＲ２４）は、一緒になってフェニルで置換されたシクロアルキルを形成し、その他は水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
ＩＩ） Ａ環が(Ａ−２)の場合、好ましくは、１）ＺはＯ、Ｒ２７またはＲ２８は低級アルキルであり、その他は水素である； ２）ＺはＮＲ３１、Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって複素環を形成し、その他は水素であるか、またはＲ２７およびＲ２９は一緒になってシクロアルキルを形成し、その他は水素である； ３）ＺはＯ、Ｒ２７およびＲ２９は一緒になって、フェニルと縮合していてもよいシクロアルキルを形成し、その他は水素である。
Ｒ１４およびＲｘは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよい複素環低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ(Ｒａは、水素または低級アルキル）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基で介在されていてもよい）である。
Ｒ１４およびＲｘは、それぞれ独立して、好ましくは水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル（該置換基は、好ましくは、例えばアミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシである）である。Ｒ１４およびＲｘは、好ましくは水素である。
化合物（ＱＩ−１）中の破線は、結合の存在または非存在を示す。但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない。
化合物（ＱＩ−１）は、以下の化合物を包含する。
（式中、各記号は前記の通り）
（Ｆ環は、Ａ環と同一の複素環であるが、好ましくは５〜７員環であり、Ｆ環上の置換基はＡ環上の置換基と同一である。その他の記号は、前記の通り。）
（式中、各記号は、前記の通り；ＺはＯまたはＮＲ１９；Ｒ１５〜Ｒ１９はそれぞれ独立して、水素または前記置換基群Ｓ２から選択される基、または（Ｒ１５およびＲ１６）、（Ｒ１７およびＲ１８）、（Ｒ１６およびＲ１８）、または（Ｒ１８およびＲ１９）の各組合せは、それぞれ隣接する原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい；また（Ｒ１５およびＲ１６）および（Ｒ１７およびＲ１８）の各組合せは、それぞれ一緒になってオキソを形成してもよい。）
化合物（ＱＩ−３）は好ましくは以下の態様である。
（１）Ｒ１５およびＲ１６が共に水素；Ｒ１７およびＲ１８が共に水素または隣接原子と一緒になって３〜７員の炭素環を形成；および／またはＺはＯまたはＮＨである。
化合物（ＱＩ）は、さらに化合物（ＱＩ−１１）を包含する。
Ｄ環はＡ環と同一の複素環を意味し、好ましくは５〜７員環である。Ｄ環上の置換基は、Ａ環上の置換基と同一である。その他の記号は前記の通りである。
化合物（ＱＩ）はさらに化合物（ＱＩ−Ｂ）を包含する。
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノである。より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）である。より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルである。
破線は結合の存在または非存在を示す。
Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合、破線は存在しない。
Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｇ環）を形成してもよい。
Ｂ２がＣＨＲ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｈ環）を形成してもよい。
またＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮである。Ｂ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環（例：Ｃ環）を形成してもよく、この場合、Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮの場合、破線は結合の非存在を示す。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、より好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニルから選択される。
上記化合物（ＱＩ−Ｂ）は、以下に示す化合物（ＱＩ−Ｂ−１０）、（ＱＩ−Ｂ−６）、（ＱＩ−Ｂ−９）および（ＱＩ−Ｂ−１２）を包含する。
Ｇ環は、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を２〜３個含有する５〜７員環であり、少なくとも２個のＮ原子を含有する。より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択され、以下の環が例示される。
（ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
Ｇ環上の置換基としては、前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＧ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｇ環上の置換基の好ましい態様の１つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）、または置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ１４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員芳香族複素環式基、５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基）であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
好ましくは、Ｂ１はＣＲ２０Ｒ２１、Ｂ２はＮＲ２２（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
また好ましくは、Ｂ１はＮＲ２２、Ｂ２はＣＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、前記と同意義）である。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級カルボニルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、アシルアミノ（例：低級カルボニルアミノ）、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ）、低級アルケニル、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、低級アルキニル）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよいアリール低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい複素環式基（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、オキソ）、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５〜６員芳香族複素環式基））である。
より好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１は、共に水素である。
化合物（ＱＩ−Ｂ−６）においてより好ましくは、；ＸＡは、低級アルキレン；Ｒ３は水素；Ｂ１はＣＨ２またはＮＲ２２；Ｂ２はＮＲ２２またはＣＨ２であり、より好ましくはＢ１はＮＲ２２；Ｂ２はＣＨ２である。
Ｒ４は、好ましくは置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル；置換基の例：ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル（置換基の例：低級アルキル、低級アルコキシ））、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）またはアリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル（例：シクロプロピル）；置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル（例：シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよくアリール（例：フェニル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ、または置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環）（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ）；または置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環）低級アルキル（例：ピペロニルメチル、2-モルホリノエチル、チオフェンメチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ニトロ；該複素環はベンゼン環と縮合していてもよい。）である。
Ｒ２２は、好ましくは置換されていてもよいアルキル（例：メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、ネオペンチル；置換基の例：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、オキソ）、具体的には低級アルキルアミノ低級アルキル（例：2-ジメチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：1-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、4-メトキシブチル、2-エトキシエチル、3-エトキシプロピル、4-エトキシブチル、2-プロポキシエチル、3-プロポキシプロピル、4-プロポキシブチル）、アリールオキシ低級アルキル（例：2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル）、シアノ低級アルキル（例：シアノメチル）、ハロゲン化低級アルキル（例：フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロメチル）、またはカルボランメチル、アシルアミノ低級アルキル（例：2-アセトアミドエチル）；低級アルケニル（例：アリル、プロパルギル、クロチル）；シクロアルキル低級アルキル（例：3-シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-アダマンチルメチル、2-アダマンチルメチル、ドデカヘドランメチル、キュバンメチル）；置換されていてもよいアリール（例：フェニル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよいアリール低級アルキル（例：ベンジル；置換基部分は、ヘテロ原子（例：Ｏ）が介在していてもよい低級アルキレンであってもよい）；置換されていてもよい複素環式基（例：ピコリル、ピリジル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい複素環式基低級アルキル（例：ピペロニルメチル、モルホリノエチル、フランメチル、テトラヒドロフランメチル、ジオキサンメチル、テトラヒドロピランメチル、トリアゾールメチル、テトラゾールメチル、チアゾールメチル、オキサゾールメチル、1,2,4-オキサジアゾールメチル、1,3,4-オキサジアゾールメチル、イソオキサゾールメチル、イミダゾールメチル、メチルピロールメチル、18-クラウンエーテルメチル；置換基の例：低級アルキル）；置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル；置換基の例：低級アルコキシ（例：メトキシ））；置換されていてもよいアリールカルボニル（例：ベンゾイル；置換基の例：低級アルコキシ）；置換（チオ）ウレア（例：ウレア、低級アルキルウレア（例：ジメチルウレア）、ジメチルチオウレア）；または置換スルホニル（例：アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル）、複素環式基スルホニル（例：チオフェンスルホニル））である。
Ｃ環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を示す。Ｃ環が複素環の場合、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、またはＮである。但し、Ｂ１およびＢ２が、それぞれ独立してＣＲ２３またはＮの場合、破線は結合の非存在を示す。Ｃ環が複素環の場合、前記Ａ環やＧ環と同様の複素環が例示され、Ｃ環上の置換基も同様に例示される。すなわち、Ｃ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＣ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｃ環が炭素環の場合、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立してＣまたはＣＨである、炭素環としては５〜７員環が例示される。
破線は、結合の存在または非存在を示すが、好ましくは非存在を示す。
Ｃ環は以下の環を包含するが、好ましくは（ｉ）、（ｌ）である。
（ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
Ｃ環上の置換基として好ましい態様の一つは、低級アルキル（例：メチル、イソプロピル）、低級アルコキシ低級アルキル（例：２−メトキシエチル）、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル（例：メチル）、低級アルキルカルボニル（例：アセチル））である。
Ｒ１９はより好ましくは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルである。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
化合物（ＱＩ−Ｂ−９）において、Ｒ４は好ましくは、化合物（ＱＩ−Ｂ−６）のＲ４と同様の基が例示される。
Ｈ環は前記Ａ環と同意義の複素環を意味し、好ましくは５〜７員環であり、各環上の置換基もＡ環の場合と同じ置換基が例示される。即ち、Ｈ環上の置換基は前記置換基群Ｓ２から選択される同一又は異なる、１またはそれ以上の置換基が例示される。またＨ環上の置換基部分は、隣接する原子と一緒になって、さらに縮合環またはスピロ環、好ましくは置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい。
Ｒ３は、好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキル、より好ましくは水素である。
Ｒ２４は、前記のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の場合と同様の基が例示されるが、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、（置換）カルバモイル、アシルアミノ、低級アルキニル、ヒドロキシ）、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員芳香族複素環式基、５〜６員複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換されていてもよいベンゾイル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン）、置換スルホニル（置換基：低級アルキル、アリール、複素環式基（好ましくは５〜６員芳香族複素環式基））であり、より好ましくは水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
化合物（ＱＩ）は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
（１）主骨格である縮合ヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびオキソ（＝Ｏ）が置換している。
（２）縮合ヘテロ環上のオキソの隣接部位に、−ＸＡ−Ｑで示される側鎖を有する。
このような構造を有することにより、ＨＩＶを含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。一方、その他の部分（Ｒ４、Ｚ２、Ｒ３等）の構造は比較的自由度が大きく、種々の置換基を有していても良く、また縮合環を形成していてもよく、該縮合環はさらに置換されていてもよい。
本発明は、化合物（ＱＩ）の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、立体異性体、光学異性体、ラセミ体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、特許文献１０や特許文献１１に記載の方法に準じて合成できる。
また本発明化合物は、実施例１に示されるように、特許文献１０や特許文献１１に記載のアミド化合物、好ましくはそのヒドロキシ保護体を原料にして合成できる。具体的には、該アミド化合物のアミド側鎖部分を当業者に周知の方法によって加水分解してカルボン酸に変換した後、例えば、種々のアミン試薬を反応させてアミド化反応を行った後、所望により脱保護行うことにより、種々のアミド型側鎖を有する本発明化合物を合成できる。
（式中、−ＸＡ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−は、ＸＡの一例である；その他の記号は前記と同意義）
なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。より好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
以下に実施例を示す。この実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
〈略号〉
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ：2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート メタンアムニウム（英語名：2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate Methanaminium）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル。
実施例１
（１）アミド１（8.00 g, 14.5 mmol）のアセトニトリル溶液（80 mL）に室温下Boc2O（10.0 g, 45.8 mmol）およびDMAP（7.07 g, 57.8 mmol）を加えた後、80度加熱下攪拌し、10分おきにBoc2O（10.0 g, 45.8 mmol）を追加した。原料が消失した後、2規定の水酸化ナトリウム水溶液（578 mL, 1.15 mol）とエタノール（80 mL）を加え、60度加熱下5時間攪拌した。反応液を減圧留去し得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。水層に2規定の塩酸水溶液を加え酸性にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95:5）にて精製した。得られた残渣の塩化メチレン―ジエチルエーテル混合溶液より固化させることでカルボン酸３を白色固体として得た（3.58 g, 64%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.46-1.56 (m, 1 H), 2.08-2.24 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 13.5, 3.8 Hz, 1 H), 4.93-5.06 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.28-7.40 (m, 3 H), 7.56-7.62 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H);ESI-MS [M+H+] 計算値 385, 実測値 385。
（２）カルボン酸３（150 mg, 0.390 mmol）のTHF溶液（3 mL）に室温下トリエチルアミン（162 μL, 1.17 mmol）を加え、10分攪拌した。冷却下（−15度）、クロロギ酸イソブチル（154 μL, 1.17mmol）をゆっくりと滴下後、50分攪拌した。シクロヘキシルメチルアミン（508 μL, 3.90 mmol）を加えた後、ゆっくりと室温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98:2）にて精製した。得られた白色固体をTHF−メタノール溶液（1:1, 2 mL）に溶解し、パラジウム炭素（18.0 mg, 0.0170 mmol）を加えた後、室温、水素雰囲気下において2時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧留去し得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（0.3%ギ酸アセトニトリル：0.3%ギ酸水溶液＝20:80〜50:50/5分）にて精製し目的物である化合物Ａ−４９を白色固体として得た（106 mg, 70%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90-1.32 (m, 5 H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.49-1.85 (m, 7 H), 2.15-2.32 (m, 1 H), 3.26-3.32 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.03-4.07 (m, 1 H), 4.12 (dd, J = 13.4, 5.9 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1 H), 4.94-5.06 (m, 1 H), 5.26 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 10.00-10.11 (m, 1 H), 12.39 (s, 1 H); ESI-MS [M+H+] 計算値 390, 実測値 390。
実施例２
カルボン酸３（20 mg, 0.052 mmol）およびHATU（30 mg, 0.079 mmol）のピリジン溶液（400 μL）に室温下ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（36 μL, 0.21 mmol）を加え、10分攪拌した。反応液に2-アミノメチルチオフェン（5.9 mg, 0.052 mmol）を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液にクロロホルム−メタノール（9:1）溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルム−メタノール（9:1）溶液にて洗浄し、合わせた有機層を減圧留去した。得られた残渣にTFA（400 μL）を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフにて精製し、目的物である化合物Ａ−３９を黄色固体として得た（4.4 mg, 22%）。
ESI-MS [M+H+] 計算値 390, 実測値 390。
実施例３
具体的化合物および物性データ（ＭＳ）を以下に記載した。
実施例４
具体的化合物を以下に記載した。
試験例１（インテグラーゼ阻害活性）
（試験方法）
（１）ＤＮＡ溶液の調製
特許文献２の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2 pmol/μl）およびターゲットDNA溶液(5 pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Immobilizer - Streptavidin Plates (NUNC社製) に基質DNA溶液（2 pmol/μl） 50 μlを加え、振盪下、室温で60 分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500 μg/ml ウシ血清アルブミン-フラクション V）12 μl、蒸留水39 μlから調製した反応溶液51 μlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30 pmol）９μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM グルタミン酸カリウム, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% グリセロール, 1 mM DTT, 4 M 尿素）９μlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを30 ℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、200 μlの洗浄バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500 μg/ml ウシ血清アルブミン-フラクション V）で３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500 μg/ml ウシ血清アルブミン-フラクション V）12 μl、蒸留水41 μlから調製した反応溶液53 μlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6 μlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO 6 μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30 ℃で60分インキュベート後、ターゲットDNA (5 pmol/μl)１μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを30 ℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して100 μl加え、30 ℃で１時間結合させた後、0.05 ％ Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで2回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：0.9 mMパラニトロフェニルホスフェート(PIERCE社製), 1 mM MgCl2, 1M ジエタノールアミン（pH9.8））を150 μl加えて30 ℃で1時間反応させ、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1−{(C abs.− NC abs.) / (PC abs.− NC abs.)}]
C abs. ：化合物のウエルの吸光度
NC abs.：NCの吸光度
PC abs.：PCの吸光度
（結果）
試験例２（抗ＨＩＶ活性）
（試験方法）
HeLa-CD4 細胞懸濁液 (2.5×104 細胞/ウエル) をアッセイプレートの各ウエルに分注した。37℃、5% CO2の条件下で１時間インキュベーション後、化合物希釈液 (50 μL) を各ウエルに加えた（但し、細胞コントロールを除く）。培養液 (50 μL) を細胞コントロールのウエルには加えた。プレートを37℃、5% CO2 の条件下で３日間培養した。
各ウエルから培養液を吸引後、レポーターアッセイキット-β gal- の細胞溶解液100 μL をすべてのウエルに加えて、プレートを -80℃ で凍結させて細胞を完全に溶解させた。プレートを室温下に置いて細胞懸濁液を解凍させた後、1200 rpm、５分間、室温で遠心した（Kubota centrifuge KR-600P)。各ウエルから20μL の上澄液を96-ウエルブラックプレートに分注し、レポーターアッセイキット-β gal- の発光試薬100 μL を各ウエルに加えた。プレートを室温で１時間、インキュベーションした。各ウエルの発光強度をマイクロベータートリラックス装置（MicroBeta TRILUX instrument (PerkinElmer)）で測定した。HIV感染を５０％阻止する濃度（conc.）を計算して、EC50値を求めた。
（結果）
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容される又はそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。

Claims (8)

  1. 式：


    （式中、
    Ｒ４は水素、置換されていてもよい炭素数１〜４個の低級アルキル（但し、置換基は置換されていてもよいアリールではない）、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ（Ｒａは水素または低級アルキル）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）；
    Ｚ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；
    ＸＡは、以下の群から選択される基：
    ＸＡ１：単結合、
    ＸＡ２：Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓから選択される基、
    ＸＡ３：Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ１’（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択されるヘテロ原子基、
    ＸＡ４：ＸＡ２およびＸＡ３から選択される同一または異なる、２以上の基が連結して形成される基、
    ＸＡ５：−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１’）＝Ｎ−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１’）−（Ｒ１’は水素もしくは低級アルキル）から選択される基、
    ＸＡ６：置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン、
    ＸＡ７：ＸＡ２、ＸＡ３、ＸＡ４およびＸＡ５から選択される１またはいずれかの２以上の基が介在しているＸＡ６、ならびに
    ＸＡ８：ＸＡ１〜ＸＡ７の任意の組み合わせからなるスペーサー；
    Ｑは、以下の群から選択される基：
    Ｑ２：置換されていてもよく、縮合していてもよい複素環式基であって、
    置換されていてもよい以下の環のいずれかから選択される複素環式基、

    但し、
    −ＸＡ−Ｑが−ＣＯＮＲ１−Ｘ−Ｒ２である場合：
    （式中、Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアリール）
    を除く；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノ；
    Ｒ４はＺ２部分と一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物（ＱＩ）は以下の式（ＱＩ−１）または（ＱＩ−１１）で示される：


    （式中、
    Ａ環は置換されていてもよい複素環；Ｒ１４およびＲＸは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；破線は結合の存在または非存在を示す；
    但し、破線が結合の存在を示す場合、ＲＸは存在しない；
    ＸＡおよびＱは前記と同意義；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノ）；

    （式中、
    Ｄ環は置換されていてもよい複素環；
    ＸＡおよびＱは前記と同意義；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ、または置換されていてもよいアミノ）；
    またＺ２は、Ｂ１およびＢ２からなる連結基であってもよく、この時、化合物（ＱＩ）は以下の式（ＱＩ−Ｂ）で示される：


    （式中、
    破線は結合の存在または非存在を示す；
    Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方はＣＲ２０Ｒ２１、他方はＮＲ２２、この場合は破線は存在しない；
    Ｂ２がＮＲ２２の場合、Ｒ４とＲ２２は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
    Ｂ２がＣＨＲ２１の場合、Ｒ４とＲ２１は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
    またはＢ１およびＢ２は、それぞれ独立してＣ、ＣＲ２３、またはＮであり、この場合Ｂ１およびＢ２部分は一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよい；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−Ｎ＝および＝Ｎ−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換（チオ）ウレア、または置換スルホニル；その他の記号は、前記と同意義））、
    で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. −ＸＡ−Ｑにおいて、ＸＡが、−ＣＯＮＲ１’−、−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ６−、または−ＣＯＮＲ１’−ＸＡ７−（各記号は前記と同意義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ３は水素である、請求項１または２に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. 化合物（ＱＩ）が式：（ＱＩ−１）、（ＱＩ−１１）、または（ＱＩ−Ｂ）である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. 化合物（ＱＩ）が式：（ＱＩ−１）、Ｒ３、Ｒ１４およびＲＸは水素；破線は結合の非存在を示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
  7. 抗ＨＩＶ薬である、請求項６記載の医薬組成物。
  8. インテグラーゼ阻害剤である、請求項６記載の医薬組成物。
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