JP2008540343A - Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(式中、
Z1は、NR4;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル等;
R4およびZ2は一緒になって環を形成し、多環性化合物(例えば、3環性または4環性化合物を含む)を形成する。)
Description
Z1は、NR4;
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NRa(Raは水素または低級アルキル)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい))、OまたはCH2;
Z2は、O、S、SO、SO2、NR5(R5は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい))、N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ;
R4はZ2部分と一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物(I)は以下の式(I−1)または(I−11)で示される:
但し、破線が結合の存在を示す場合、RXは存在しない;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)、
D環は置換されていてもよい複素環;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ))で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
A環は置換されていてもよい複素環;
R14およびRXは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル;破線は結合の存在または非存在を示す;
但し、破線が結合の存在を示す場合、RXは存在しない;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
で示される、化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
A環は、置換されていてもよく、縮合していてもよい、1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環;
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- もしくは S- 配置、またはそれらの混合を示す;
R14およびRXは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ、その製薬上許容される塩;
R1は、水素または低級アルキル;
Rは、独立してハロゲンおよび置換基群S1から選択される;
置換基群S1(:置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NRa(Raは水素または低級アルキル)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル)
mは、0〜3の整数)で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
置換基群S2:水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール,置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)。
(18) R20 〜 R40 はそれぞれ独立して、水素または置換された低級アルキルであるか、または同一原子に結合するR20 〜 R40 のいずれか2個の基は、該原子と一緒になって置換されていてもよい3〜7員炭素環または置換されていてもよい3〜7員複素環を形成してもよく、または(R20 およびR22), (R23 およびR24), (R25 およびR26), (R27 およびR29), (R30 およびR31), (R32 およびR34), (R35 およびR36), (R37 およびR38), および (R39 およびR40)の各組合わせは、隣接原子と一緒になって置換されていてもよい5〜7員炭素環または置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、上記(17)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
D環は置換されていてもよい複素環;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(4aR,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3aS,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-10-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-(フェニルメチル)-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3aS,13aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-10-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(1S)-1-メチルプロピル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(1,1-ジメチルエチル)-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(2S,3R)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-(フェニルメチル)-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(5aR,14aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-デカヒドロピリド[1,2-a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9-カルボキサミド;
(2S,3S)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(メチルオキシ)メチル]-5,7-ジオキソ-2-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-(シクロヘキシルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(5aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-5a,6a,7,11,13,14a-ヘキサヒドロ-5H-インデノ[1',2':4,5][1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-10-カルボキサミド;
(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3-ジフェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3-ジフェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[2-(メチルチオ)エチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[2-(メチルスルフォニル)エチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イルメチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-(シクロプロピルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(2-フラニルメチル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-3-フェニル-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-(2-メチルプロピル)-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ヒドロキシ-2,13-ジオキソ-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-デカヒドロ-6H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-3-カルボキサミド;
(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ヒドロキシ-2,13-ジオキソ-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-デカヒドロ-6H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-3-カルボキサミド;
(5aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-デカヒドロピリド[1,2-a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9-カルボキサミド;
(4aR,14aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-8,10-ジオキソ-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-c]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-11-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロプロピル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-5-(2-メチルプロピル)-10,12-ジオキソ-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-デカヒドロ-1H-シクロペンタ[e]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-エチル-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-[2-(4-モルホリニル)エチル]-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-デカヒドロシクロペンタ[d]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[2,1-b][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-メチル-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-[2-(メチルオキシ)エチル]-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(アセチルアミノ)エチル]-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-エチル-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-ブチル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロブチル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ビス(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエチル)-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-6-シクロプロピル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-6-[2-(1-ピロロリジニル)エチル]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-8,10-ジオキソ-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-c]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-11-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロブチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ビス(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
これらのエナンチオマー; これらのジアステレオマー; エナンチオマーの混合物; これらのジアステレオマーの混合物; これらのジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物; およびこれらの製薬上許容される塩。
(4aS,13aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(1S)-1-メチルプロピル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-(シクロプロピルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4S,9aR)-5-ヒドロキシ-4-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4,-ジフルオロベンジルアミド;
(4R,9aS)-5-ヒドロキシ-4-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4,-ジフルオロベンジルアミド;
(2R,9aS)-5-ヒドロキシ-2-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド;
これらのエナンチオマー; これらのジアステレオマー; エナンチオマーの混合物; これらのジアステレオマーの混合物; これらのジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物; およびこれらの製薬上許容される塩。
の製造法であって、
式:
で示される化合物を縮合して化合物(I-20a)を形成することを特徴とする。
式:
式:
式:
式:
式:
ナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル)、キノリル(例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、フタラジニル(例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル)、イソキノリル(例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、プリル、プテリジニル(例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル)、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル(例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル)、インドリル(例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソインドリル、フェナジニル(例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル)又はフェノチアジニル(例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル)等が挙げられる。
R1は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
A環は、好ましくは(a)、(b)または(c)の環である。
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- または S- 配置、またはそれらの混合である。
II) A環がA-2の場合、好ましくは 1) ZはO、 R27 または R28 は低級アルキルであり、その他は水素である; 2) Z はNR31 、R30およびR31 は一緒になって複素環を形成し、その他は水素であるか、またはR27 および R29は一緒になってシクロアルキルを形成し、その他は水素である ; 3) Z はO, R27およびR29は一緒になって、フェニルと縮合していてもよいシクロアルキルを形成し、その他は水素である。
R14 および Rx は、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよい複素環低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、O, S, SO, SO2, NRa (Ra is 水素 または低級アルキル), -N= および=N-からなる群から選択されるヘテロ原子基で介在されていてもよい)。
ヒドロキシ保護基(P1、P2)としては、例えば、アシル(例:アセチル、ピバロイル、ベンゾイル)、アラルキル(例:ベンジル)、低級アルキル(例:メチル)、アルコキシアルキル(例:メトキシメチル、メトキシエチル)、低級アルキルスルホニル(例:メタンスルホニル)、アリールスルホニル(例:ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル)、アルコキシカルボニル(例:メトキシカルボニル)等が挙げられる。
本工程は、化合物(II)と化合物(III)を縮合させて化合物(IV)を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物(II)はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
本工程は、化合物(IV)に保護ヒドロキシ基(OP1)を導入して化合物(V)を製造する反応である。反応は、一般に行われるアルコキシ化反応等の条件に準じて行えばよい。
本工程は、化合物(V)のヒドロキシ基を保護して化合物(VI)を製造する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ基の保護反応の条件に準じて行えばよい。例えばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルやアゾジカルボン酸ジエチルを用いることによってP2=アルキルである化合物(VI)を合成できる.
反応温度としては、0〜100℃、好ましくは0℃〜室温である。
本工程は、化合物(VI)の窒素原子を酸化して化合物(VII)を製造する反応である。反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸化反応の条件に準じて行えばよい。
本工程は、化合物(VII)のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水酢酸と反応させてアセトキシ化(反応温度:0〜150℃、好ましくは120〜140℃)した後、加水分解(例:塩基(例:水酸化アルカリ金属)で処理)すればよい。
本工程は、化合物(VIII)のヒドロキシ基を酸化して化合物(IX)を合成する反応である。
本工程は、化合物(IX)のホルミル基を酸化して化合物(X)を合成する反応である。
本工程は、化合物(X)のOP2部分を脱保護して化合物(XI)を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
本工程は、化合物(XI)のOP1部分を脱保護して化合物(I-A)を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸(例:塩化アルミニウム)で処理すればよい。
本工程は、化合物(X)のエステル部分(COOP3)を脱保護してカルボン酸(XII)を合成する反応である。好ましくはアルカリ(例:NaOH)で加水分解すればよい。
(第11工程)
本工程は、化合物(XII)に各種アミンを反応させて化合物(XIII)を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよく、例えば第1工程と同様に反応させればよい。
本工程は、化合物(XIII)のOP1およびOP2部分を脱保護して、化合物(I−B)を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
本工程は、化合物(XI)のエステル部分(COOP3)を脱保護してカルボン酸(XIV)を合成する反応である。好ましくはアルカリ(例:水酸化リチウム)で加水分解すればよい。
本工程は、化合物(XIV)のOP1部分を脱保護して化合物(I-C)を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸(例:三臭化ホウ素)で処理すればよい。
(第15工程)
本工程は、前記化合物(XI)またはその互変異性体である化合物(XI’)に、アリル化合物を反応させて、化合物(XV)を合成する反応である。化合物(XI’)は、例えば実施例A−1の方法に準じて合成可能である。
本工程は、化合物(XV)を酸化して化合物(XVI)を合成する反応である。
本工程は、化合物(XVI)にアミン(XVII)を反応させて脱水縮合することにより化合物(XVIII)を合成する反応である。
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル等が例示される。
本工程は、化合物(XVIII)を好ましくは酸で脱保護して化合物(XIX)を合成する反応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。
本工程は、化合物(XVIII)を還元して化合物(XX)を合成する反応である。
本工程は、化合物(XIV)に化合物(XXI)を反応させて化合物(XXII)を合成する反応である。本反応は、通常のアミド化反応の条件に従って行えばよい。
本工程は、化合物(XXII)を酸と反応させて脱保護および分子内閉環し、化合物(XXIII)を合成する反応である。本反応は、通常のアセタール脱保護反応の条件に従って行えばよい。
本工程は、化合物(XXIII)を脱水して化合物(XXIV)を合成する反応である。本反応は、通常の脱水反応の条件に従って行えばよい。
本工程は、第17工程や化合物17−1の合成法に準じて、化合物(XVI)にアミン(XXIV)を反応させて脱水縮合することにより化合物(XXV)を合成する反応である。好ましくは、反応触媒として酸(例:酢酸)を添加し、マイクロウェーブ反応装置を使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル等が例示される。
本工程は、第18工程に準じて、化合物 (XXV)を好ましくは酸で脱保護して化合物(XXVI)を合成する反応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。
本工程は、第20工程に準じて化合物(XIV)に化合物(XXIV)を反応させて化合物(XXVII)を合成する反応である。本反応は、通常のアミド化反応の条件に従って行えばよい。
本工程は、第15工程に準じて、化合物(XXVII)またはその互変異性体に、アリル化合物を反応させて、化合物(XXVIII)を合成する反応である。
本工程は、第16工程に準じて、化合物(XXVIII)を酸化して化合物(XXIX)を合成する反応である。
本工程は、第17工程や化合物17−1の合成法に準じて、化合物(XXIX)を脱水縮合することにより化合物(XXX)を合成する反応である。好ましくは、反応触媒として酸(例:酢酸)を添加し、マイクロウェーブ反応装置を使用する。
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル等が例示される。
本工程は、第18工程に準じて、化合物(XXX)を好ましくは酸で脱保護して化合物(XXXI)を合成する反応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。
(第49工程)
化合物(XIV)にアミン試薬を、第35工程に準じて反応させることにより化合物(XIV−16)が得られる。
化合物(XIV−16)を、第44工程に準じて一般的なアセタール脱保護反応に付すことにより化合物(XIV−17)が得られる。
化合物(XIV−14)のP1部分を第38工程に準じて脱保護することにより化合物(XIV−18)が得られる(D環形成)。
実施例B-1)9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.25(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.92(2H, t, J=5.1Hz), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 6.87(1H, d, 6.3Hz), 7.14(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.0Hz), 8.77(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0Hz), 12.00(1H, brs)。
NMR(DMSO-d6)δ:3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.1Hz), 3.68(2H, t, J=5.1Hz), 3.79(2H, s), 4.36(2H, s), 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.38(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.4Hz), 12.41(1H, s)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.48-3.58(1H, m), 3.73-3.86(1H, m), 3.97-4.10(2H, m), 4.20-4.30(1H, m), 4.46-4.60(2H, m), 4.85(1H, dd, J=12.3, 3.5Hz), 5.40(1H, d, J=10.2Hz), 5.18(1H, d, J=10.2Hz), 5.28(1H, dd, J=10.2, 3.2Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.23-7.40(5H, m), 7.50-7.73(2H, m), 8.60(1H, s), 10.22(1H, m)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-1.60(10H, m), 3.25(1H, d, J=11.4Hz), 3.37(1H, d, J=11.4Hz), 3.76(1H, t, J=10.5Hz), 4.30(2H, d, J=5.8Hz), 4.66(1H, dd, J=12.2, 3.8Hz), 5.22(1H, dd, J=3.8, 10.4Hz), 6.90-6.96(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 8.25(1H, s), 10.10(1H, brs), 11.32(1H, brs)。
融点:272-274℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.59-3.67(1H, m), 3.72-3.81(1H, m), 3.98-4.10(2H, m), 4.27-4.35(1H, m), 4.52(2H, d, J=7.2Hz), 4.92(1H, dd, J=12.3, 12.3Hz), 5.27(1H, dd, J=3.6, 9.9Hz), 7.11-7.20(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.49(1H, s), 10.32(1H, t, J=5.6Hz), 11.53(1H, s)。
融点:259℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.67(1H, m), 1.72-1.85(1H, m), 3.25(1H, td, J=12.8, 3.5Hz), 3.86-3.93(1H, m), 4.06(1H, dd, J=11.4, 4.2Hz), 4.44-4.57(5H, m), 5.28(1H, t, J=3.8Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J=6.0Hz), 12.47(1H, s)。
融点:232-234℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H, d, 6.6Hz), 1.14(3H, d, 6.6Hz), 2.79-3.66(5H, m), 3.82(1H, t, 10.8Hz), 4.51(3H, m), 4.90(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.45(1H, s), 10.39(1H, t, 5.4Hz), 11.60(1H, s)。
融点:256-258℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.00-3.55(5H, m), 3.96(1H, t, 11.4Hz), 4.52(2H, d, 11.7Hz), 4.76(2H, m), 7.16(2H, t, 8.7Hz), 7.35(2H, m), 8.48(1H, s), 10.42(1H, t, 5.4Hz), 11.91(1H, s)。
融点:255℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60(1H, s), 2.75-3.16(4H, m), 4.52(2H, d, 6.0Hz), 4.13-4.68(4H, m), 7.16(2H, 9.0Hz, t), 7.34(2H, m), 10.42(1H, s), 10.44(1H, 6.0Hz, t), 12.81(1H, s)。
融点:186-187℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.97(6H, t, 7.2Hz), 2.42-2.91(10H, m), 3.44-3.87(5H, m), 4.23(1H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 5.00(1H, m), 7.16(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.39(1H, t, 5.7Hz), 11.81(1H, s)。
融点:242-244℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.40-2.00(4H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.66-3.77(2H, m), 4.14-4.23(1H, m), 4.38-4.41(1H, m), 4.52(2H, d, 6.3Hz), 4.58-4.63(1H, m), 5.34(1H, brs), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.39(1H, brs), 12.14(1H, s)。
NMR(DMSO-d6)δ: 1.58-1.80(1H, m), 2.70-3.60(7H, m), 4.40-4.54(6H, m), 4.77-4.82(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 8.52(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.57(1H, s)。
融点:256℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.77(4H, m), 2.69-2.81(2H, m), 3.34-3.41(1H, m), 4.08-4.12(1H, m), 4.26-4.40(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.33-7.36(2H, m), 8.43(1H, s), 10.46(1H, t, J=6.0Hz), 12.68(1H, s)。
融点:147℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.56-1.74(2H, m), 2.53-2.58(1H, m), 2.66-3.10(4H, m), 3.18(3H, s), 3.41-3.39(2H, m), 4.37-4.52(5H, m), 4.73-4.80(1H, m), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.56(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.62(1H, s)。
融点:151℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.02(6H, dd, J=4.0, 6.0Hz), 1.56-1.67(2H, m), 2.53-2.58(1H, m), 2.74-3.04(4H, m), 3.18(3H, s), 3.41-3.52(3H, m), 4.41-4.59(5H, m), 4.79-4.83(1H, m), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.34-7.36(2H, m), 8.58(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.56(1H, s)。
融点:275-277℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.97(3H, s), 3.01(3H, s), 3.00-3.18(3H, m), 4.45-4.56(5H, m), 5.16(1H, s), 7.15(2H, t, J=9Hz), 7.35(2H, dd, J=5.4Hz, 8.7Hz), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.7Hz), 12.4(1H, s)。
融点:275-277℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.22-1.70(2H, m), 2.50-3.02(3H, m), 4.45(4H, m), 4.52(2H, s), 4.78(1H, d, J=13.2Hz), 7.16(2H, t, J=8.7Hz), 7.35(2H, dd, J=5.7Hz, 8.4Hz), 8.62(1H, s), 10.52(1H, s), 12.55(1H, s)。
融点:220℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.94(6H, d, J=9.6Hz), 1.53-1.67(2H, m), 2.92-3.30(3H, m), 4.32-4.40(4H, m), 4.52(2H, d, J=5.7Hz), 4.89(1H, d, J=14.1Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.35(2H, dd, J=6.3Hz, 9.0Hz), 8.61(1H, s), 10.46(1H, s), 12.55(1H, s)。
融点:280℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.87(3H, s), 0.93(3H, s), 2.59-3.15(6H, m), 4.09-4.57(6H, m), 7.14(2H, d, J=9.0Hz), 7.34(2H, dd, J=5.4Hz, 8.4Hz), 8.42(1H, s), 10.46(1H, s), 12.77(1H, s)。
融点:140℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60(2H, m), 2.91-3.62(13H, m), 4.41(2H, m), 4.51(2H, d, J=4.8Hz), 4.80(2H, m), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.34(2H, m), 8.44(1H, s), 10.43(1H, s), 12.54(1H, s)。
融点:177-178℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.74(3H, s), 1.49-2.98(9H, m), 3.60(1H, s), 4.25-4.65(7H, m), 7.14(2H, t, J=8.4Hz), 7.34(2H, m), 7.71(1H, s), 8.26(1H, s), 10.60(1H, s)。
融点:190℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60(2H, m), 2.76(3H, s), 2.83(3H, s), 2.90-3.59(5H, s), 4.40(2H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 4.80(1H, d, d=14.4Hz), 4.98(1H, s), 7.16(2H, t, J=8.4Hz), 7.34(2H, m), 8.54(1H, s), 10.42(1H, s)。
融点:176℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.75(4H, m), 2.80(3H, s), 2.30-3.04(8H, m), 4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=5.6Hz), 4.75(1H, d, J=13.2Hz), 6.91(1H, t, J=5.6Hz), 7.16(2H, t, J=8.8Hz), 7.36(2H, m), 8.61(1H, s), 10.41(1H, t, J=5.6Hz), 12.58(1H, s)。
NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H, d, J=6.0Hz), 1.55-1.78(2H, m), 3.11(1H, td, J=12.9, 3.7Hz), 3.89-4.00(1H, m), 4.16(1H, dd, J=13.8, 3.9Hz), 4.34(1H, dd, J=13.8, 3.9Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(1H, ddd, J=13.5, 4.8, 1.8Hz), 5.08(1H, t, J=3.9Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.26-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.41(1H, br s), 12.41(1H, br s)。
融点:146-148℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.63(3H, d, J=6.6Hz), 0.79(3H, d, J=6.6Hz), 1.56-1.66(2H, m), 1.67-1.75(1H, m), 1.94-1.99(1H, m), 2.41-2.54(2H, m), 2.96-3.06(2H, m), 4.41-4.59(5H, m), 4.76-4.81(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, d, J=5.8Hz), 12.56(1H, s)。
融点:182-184℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.06(2H, m), 0.43(2H, d, 8.4Hz), 0.80(1H, m), 1.66(2H, m), 2.28-3.30(4H, m), 4.40-4.50(4H, m), 4.52(2H, d, 6.0Hz), 4.78(2H, m), 7.15(2H, t, 8.7Hz), 7.34(2H, m), 8.55(1H, s), 10.47(1H, s), 12.55(1H, s)。
融点:184-185℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.88-2.10(1H, m), 2.60(2H, m), 2.95-3.28(2H, m), 4.38-4.53(6H, m), 4.82(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.57(1H, s), 10.42(1H, s), 12.45(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 1.51-1.56(1H, m), 1.69-1.74(1H, m), 2.42(3H, s), 2.55-2.62(1H, m), 2.80-2.84(1H, m), 3.00-3.08(1H, m), 3.32-3.36(1H, m), 3.93(1H, d, J=13.6Hz), 4.45-4.53(4H, m), 4.58(1H, s), 4.83(1H, d, J=15.2Hz), 7.11-7.19(6H, m), 7.33-7.40(2H, m), 8.34(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 1.56-1.59(2H, m), 1.88(3H, s), 2.37-2.45(1H, m), 2.76-2.80(1H, m), 3.00-3.06(2H, m), 3.64(3H, s), 3.87(1H, d, J=13.2Hz), 4.40-4.55(5H, m), 4.97(1H, d, J=14.4Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.56(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.46(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.57(1H, m), 1.70-1.80(1H, m), 2.60-2.68(1H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.01-3.09(1H, m), 3.36(1H, d, J=14.0Hz), 3.61(3H, s), 3.91(1H, d, J=14.0Hz), 4.45-4.52(4H, m), 4.58(1H, s), 4.76(1H, d, J=14.8Hz), 6.68-6.73(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 7.13-7.19(3H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.17(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 1.54-1.58(1H, m), 1.74-1.80(1H, m), 2.67-1.74(1H, m), 2.83-2.87(1H, m), 3.05-3.12(1H, m), 3.18(3H, s), 3.52(1H, d, J=14.8Hz), 4.09(1H, d, J=14.8Hz), 4.46-4.52(4H, m), 4.67(1H, s), 4.73(1H, d, J=14.8Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.46(2H, m), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 8.17(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.8Hz), 12.59(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 1.51-1.56(1H, m), 1.71-1.77(1H, m), 2.58-2.66(1H, m), 2.80-2.86(1H, m), 3.01-3.09(1H, m), 3.38(1H, d, J=13.6Hz), 3.78(3H, s), 3.87(1H, d, J=13.6Hz), 4.45-4.52(4H, m), 4.60(1H, s), 4.82(1H, d, J=13.6Hz), 6.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, s), 8.30(1H, s), 10.37(1H, t, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 0.64(3H, d, J=6.4Hz), 0.82(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, s), 0.91(3H, s), 1.59-1.67(1H, m), 1.92-1.97(1H, m), 2.11-2.15(1H, m), 2.51-2.57(1H, m), 2.67(1H, d, J=12.0Hz), 2.77(1H, d, J=12.8Hz), 4.13(1H, s), 4.21(1H, d, J=12.8Hz), 4.47-4.59(3H, s), 4.80(1H, dd, J=14.4, 2.8Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.66(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.44(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 0.89(6H, s), 2.14-2.18(1H, m), 2.24(3H, s), 2.54-2.58(1H, m), 2.74-2.78(1H, s), 3.88(1H, s), 4.21(1H, d, J=13.2Hz), 4.45-4.53(3H, m), 4.72-4.76(1H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.64(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.46(1H, s)。
(CDCl3)δ: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.79(1H, m), 1.86-2.00(1H, m), 2.17-2.34(2H, m), 2.46-2.57(1H, m), 2.61-2.77(2H, m), 2.85-2.92(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.27-4.34(2H, m), 4.57-4.63(3H, m), 4.66-4.73(1H, m), 6.95-7.03(2H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.36(1H, s), 10.48(1H, t, J=4.8Hz), 12.50(1H, s)。
(CDCl3)δ:1.62-1.82(3H, m), 1.83-2.00(1H, m), 2.10-2.35(2H, m), 2.57-2.65(2H, m), 2.75-2.95(2H, m), 2.92(3H, s), 2.96(3H, s), 3.07-3.14(1H, m), 4.23-4.30(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 4.68(1H, dd, J=13.2, 4.5Hz), 5.12(1H, d, J=12.6Hz), 6.95-7.02(2H, m), 7.28-7.35(2H, m), 8.42(1H, s), 1054(1H, t, J=5.4Hz), 12.51(1H, s)。
(CDCl3)δ: 1.61-1.83(3H, m), 1.84-2.00(1H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.25-2.36(1H, m), 2.56-2.64(2H, m), 2.75-2.95(2H, m), 3.09-3.15(1H, m), 3.37(2H, t, J=4.8Hz), 3.61-3.66(6H, m), 4.26-4.32(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.7Hz), 4.68(1H, dd, J=13.2, 4.5Hz), 4.95-5.01(1H, m), 6.95-7.03(2H, m), 7.28-7.35(2H, m), 8.40(1H, s), 10.52(1H, t, J=5.7Hz), 12.51(1H, s)。
融点:252-253℃
(DMSO-d6)δ: 1.56-1.75(2H, m), 2.22(3H, s), 2.50-2.55(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 4.17(1H, brs), 4.39-4.42(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.74-4.78(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.54(1H, s)。
融点:242-243℃
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.73(2H, m), 2.59-2.62(1H, m), 2.87-3.03(2H, m), 3.52(1H, d, J=13.6Hz), 3.90(1H, d, J=14.4Hz), 4.40-4.56(5H, m), 4.83-4.90(1H, m), 6.92(1H, d, J=5.2Hz), 7.13-7.17(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.42-7.44(1H, m), 8.46(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
融点:214-215℃
(DMSO-d6)δ: 1.54-1.72(2H, m), 2.75-2.81(1H, m), 2.95-3.07(2H, m), 3.80(1H, d, J=16.0Hz), 4.37(1H, d, J=16.4Hz), 4.44-4.51(4H, m), 4.69(1H, brs), 4.89-4.93(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.32-7.35(2H, m), 7.55(1H, d, J=3.2Hz), 7.69(1H, d, J=3.2Hz), 8.37(1H, s), 10.36(1H, t, J=6.0Hz), 12.50(1H, s)。
融点:162-164℃
(DMSO-d6)δ: 1.50-1.82(4H, m), 2.27(3H, s), 2.32-2.44(3H, m), 2.60-2.82(2H, m), 3.00-3.14(2H, m), 4.37-4.59(5H, m), 4.75-4.79(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.35(2H, m), 8.60(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
融点:180-183℃
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.76(2H, m), 2.62-2.80(2H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.42(1H, d, J=15.2Hz), 4.05(1H, d, J=15.2Hz), 4.49-4.50(4H, m), 4.64(1H, brs), 4.78-4.81(1H, m), 7.12-7.21(4H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.33(1H, s), 8.42(2H, d, J=4.4Hz), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.55(1H, s)。
融点:201-202℃
(DMSO-d6)δ: 0.56-0.59(1H, m), 0.87-0.84(1H, m), 1.02-1.13(3H, m), 1.23-1.29(1H, m), 1.49-1.70(6H, m), 1.92-1.97(1H, m), 2.52-2.55(1H, m), 2.96-3.03(2H, m), 4.40-4.43(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.73-4.77(1H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.59(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.2Hz), 12.58(1H, s)。
融点:216-219℃
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.76(2H, m), 2.66-2.80(1H, m), 2.90-3.07(2H, m), 3.67(1H, d, J=15.2Hz), 4.01(1H, d, J=13.2Hz), 4.37-4.97(4H, m), 4.62(1H, brs), 4.85-4.88(1H, m), 7.07-7.25(4H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.64-7.68(1H, m), 8.26(1H, s), 8.45(1H, s), 10.36(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
融点:137-140℃
(DMSO-d6)δ: 0.62(3H, t, J=7.2Hz), 0.77(3H, t, J=7.2Hz), 0.99-1.30(5H, m), 1.57-1.71(2H, m), 1.97-2.02(1H, m), 2.44-2.58(2H, m), 3.02-3.32(2H, m), 4.34-4.57(5H, m), 4.78-4.82(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.60(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.2Hz), 12.54(1H, s)。
融点:254-256℃
(DMSO-d6)δ: 1.55-1.68(2H, m), 2.28-2.39(8H, m), 2.59-2.65(1H, m), 2.82-3.09(3H, m), 3.33-3.58(5H, m), 4.34-4.50(3H, m), 4.52(2H, d, J=5.2Hz), 4.79-4.84(1H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.52(1H, s), 10.45(1H, t, J=5.2Hz), 12.55(1H, s)。
融点:255℃
(DMSO-d6)δ: 1.48-1.55(1H, m), 1.67-1.80(3H, m), 2.29(3H, s), 2.75-2.80(2H, m), 3.23-3.31(1H, m), 4.07-4.09(1H, m), 4.36-4.40(1H, m), 4.45-4.59(3H, m), 4.68-4.69(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.42(1H, s)。
融点:221-223℃
DMSO-d6)δ: 0.81(3H, d, J=6.8Hz), 0.84(3H, d, J=6.4Hz), 1.45-1.78(5H, m), 2.36-2.54(2H, m), 2.27-2.93(2H, m), 3.17-3.23(1H, m), 4.03-4.06(1H, m), 4.32-4.56(4H, m), 4.82-4.85(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.48(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.53(1H, s)。
融点:213℃
DMSO-d6)δ: 0.15-0.26(2H, m), 0.46-0.48(2H, m), 0.86-1.06(1H, m), 1.45-1.75(4H, m), 2.45-2.65(1H, m), 2.68-2.83(1H, m), 2.91-2.98(2H, m), 3.17-3.26(1H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.43-4.45(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 4.89-4.91(1H, m), 7.15-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 8.50(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.52(1H, s)。
融点:193-197℃
DMSO-d6)δ: 1.67(2H, m), 2.61(1H, s), 2.93(2H, m), 3.75(1H, d, J=14.8Hz), 3.84(1H, d, J=14.8Hz), 4.34-4.47(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.96(1H, d, J=14.8Hz), 6.36(2H, s), 7.16(2H, t, J=8.8Hz), 7.35(2H, m), 7.59(1H, s), 8.97(1H, s), 10.43(1H, s), 12.51(1H, s)。
融点:221-223℃
DMSO-d6)δ: 1.55-1.99(2H, m), 2.87(6H, s), 2.87-3.06(4H, m), 3.80(1H, d, J=14.0Hz), 4.50(5H, m), 4.83(1H, d, J=14.0Hz), 6.58(2H, d, J=9.6Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, t, J=8.8Hz), 7.35(2H, m), 8.31(1H, s), 10.39(1H, s), 12.58(1H, s)。
融点:273-277℃
DMSO-d6)δ: 1.52-1.70(2H, m), 2.63-3.04(3H, m), 3.50(1H, d, J=14.8Hz), 4.10(1H, d, J=14.8Hz), 4.54(5H, m), 4.79(1H, d, J=14.8Hz), 7.14(2H, t, J=8.8Hz), 7.33(2H, m), 7.55(2H, d, J=6.8Hz), 7.61(2H, d, J=8.0Hz), 8.22(1H, s), 10.40(1H, s), 12.56(1H, s)。
融点:210-212℃
DMSO-d6)δ: 1.51-1.76(2H, m), 2.63(1H, t, J=12.8Hz), 2.80(1H, d, J=12.0Hz), 3.07(1H, t, J=12.8Hz), 3.44(1H, d, J=13.2Hz), 4.00(1H, d, 14.0Hz), 4.47(4H, m), 4.62(1H, s), 4.84(1H, d, J=14.0Hz), 7.16(2H, t, J=8.8Hz), 7.33(2H, m), 7.58(1H, d, J=7.6Hz), 8.30(1H, s), 8.45(2H, s), 10.41(1H, s), 12.57(1H, s)。
融点:213-215℃
DMSO-d6)δ:1.58(2H, 2H), 2.55-3.09(3H, m), 3.45(1H, d, J=12.4Hz), 4.16(1H, d, J=12.4Hz), 4.40-4.58(4H, m), 5.12(1H, d, J=14.4Hz), 7.15-7.38(7H, m), 8.66(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.4Hz), 12.46(1H, s)。
融点:191-193℃
NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.77(2H, m), 2.58-3.06(3H, m), 3.68(3H, s), 3.88(1H, d, J=13.6Hz), 4.41-4.55(4H, m), 4.80(2H, d, J=14.4Hz), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, t, J=8.8Hz), 7.35(2H, m), 8.28(1H, s), 10.48(1H, s), 12.58(1H, s)。
融点:275-277℃
NMR(DMSO-d6)δ:1.58-1.88(2H, m), 2.51-3.14(3H, m), 3.33-4.10(3H, m), 4.51(2H, m), 4.73(1H, m), 7.15(2H, m), 7.34(2H, m), 7.82-7.93(4H, m), 10.31(1H, s), 12.57(1H, s)。
融点:182℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.04(6H, t, J=6.8Hz), 1.50-1.69(2H, m), 2.55-3.05(3H, m), 3.26(4H, q, J=7.2Hz), 3.80(1H, d, J=13.6Hz), 4.44-4.57(4H, m), 4.91(1H, d, J=12.4Hz), 6.52(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, t, J=8.4Hz), 7.35(2H, m), 8.46(1H, s), 10.41(1H, s), 12.60(1H, s)。
融点:175-177℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H, s), 1.51(3H, d, J=6.0Hz), 1.52-1.69(3H, m), 2.60-3.15(3H, m), 4.31-4.52(5H, m), 4.67-4.76(1H, m), 5.30-5.40(1H, m), 7.15(2H, t, J=8.4Hz), 7.28-43(2H, m), 8.46(1H, s), 10.39(1H, brs), 12.60(1H, s)。
NMR(DMSO-d6)δ: 0.63-0.68(2H, m), 1.57-1.82(3H, m), 2.11-2.49(10H, m), 2.98-3.11(2H, m), 4.41-4.54(5H, m), 4.73-4.80(1H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 8.58(1H, s), 10.40(1H, s), 12.57(1H, s)。
融点:175-177℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.19-1.36(2H, m), 1.57-1.70(2H, m), 2.23-2.30(1H, m), 2.51-2.69(2H, m), 2.97-3.04(2H, m), 4.42-4.54(5H, m), 4.78(1H, d, J=14.0Hz), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.36(2H, m), 8.63(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.56(1H, s)。
融点:221℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.94(3H, t, J=6.8Hz), 1.56-1.71(2H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.59-2.76(2H, m), 2.96-3.03(2H, m), 4.40-4.44(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.77-4.82(1H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.62(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, s)。
融点:244-246℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.61(1H, m), 1.67-1.76(1H, m), 2.22(3H, s), 2.50-2.56(1H, m), 2.91-3.02(2H, m), 4.18(1H, s), 4.38-4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.76(1H, d, J=14.4Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.54(1H, s)。
融点:220℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.53-1.62(2H, m), 1.67-1.75(1H, m), 2.07-2.18(2H, m), 2.40-2.47(1H, m), 2.64-2.78(2H, m), 2.96-3.04(2H, m), 4.42-4.49(2H, m), 4.53(2H, d, J=5.2Hz), 4.74(1H, d, J=12.8Hz), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
融点:151℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.78(6H, dd, J=7.6, 16.2Hz), 1.21-1.28(2H, m), 1.41-1.48(1H, m), 1.56-1.71(2H, m), 2.22-2.31(1H, m), 2.51-2.59(1H, m), 2.66-2.73(1H, m), 2.96-3.05(2H, m), 4.41-4.55(5H, m), 4.80(1H, d, J=13.2Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.64(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
融点:180-182℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.62(3H, d, J=6.0Hz), 0.78(3H, d, J=6.4Hz), 1.55-1.69(3H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 4.39-4.46(3H, m), 4.59-4.64(2H, m), 4.75-4.81(1H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.27-7.34(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 8.59(1H, s), 10.44(1H, s), 12.57(1H, s)。
融点:189-192℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.35-0.41(2H, m), 0.70-0.77(1H, m), 1.57-1.69(2H, m), 2.52-2.65(1H, m), 2.67-2.85(1H, m), 2.91-2.99(1H, m), 4.30-4.41(2H, m), 4.48-4.52(2H, m), 4.71-4.80(1H, m), 7.06-7.10(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.36-7.40(1H, m), 8.52(1H, s), 10.30(1H, s), 12.26(1H, s)。
融点:190-192℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.56-1.68(2H, m), 2.54-2.63(1H, m), 2.89-2.99(2H, m), 3.80(2H, dd, J=18.4, 33.2Hz), 4.37-4.51(3H, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 4.97(1H, d, J=15.2Hz), 6.39(2H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.31-7.34(1H, m), 7.48-7.51(1H, m), 7.58(1H, s), 8.64(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.0Hz), 12.55(1H, s)。
融点:217-219℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.59-1.74(2H, m), 2.76-2.83(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.90(1H, d, J=16.0Hz), 4.36(1H, d, J=16.0Hz), 4.45-4.69(5H, m), 4.89(1H, d, J=14.8Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.28-7.31(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 7.54(1H, d, J=3.2Hz), 7.68(1H, d, J=3.2Hz), 8.34(1H, s), 10.40(1H, d, J=6.0Hz), 12.52(1H, s)。
融点:190-193℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.61(1H, m), 1.69-1.75(1H, m), 2.66-2.74(1H, m), 2.91-3.08(2H, m), 3.68(1H, d, J=14.4Hz), 4.02(1H, d, J=14.8Hz), 4.40-4.67(5H, m), 4.85(1H, d, J=12.4Hz), 7.16-7.35(3H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.61-7.69(1H, m), 8.20(1H, s), 8.43-8.47(1H, m), 10.41(1H, d, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
融点:194℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.62(3H, d, J=6.4Hz), 0.78(3H, d, J=6.4Hz), 1.55-1.69(3H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 4.39-4.46(3H, m), 4.50-4.59(2H, m), 4.77(1H, d, J=14.4Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.28(1H, m), 7.36-7.43(1H, m), 8.59(1H, s), 10.39(1H, s), 12.56(1H, s)。
融点:169-171℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.42-0.44(2H, m), 0.77-0.81(1H, m), 1.59-1.74(2H, m), 2.27-2.32(1H, m), 2.62-2.72(1H, m), 3.05-3.12(1H, m), 4.30-4.58(5H, m), 4.69(1H, d, J=14.8Hz), 7.03-7.11(1H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.37-7.40(1H, m), 8.62(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
融点:186-188℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.68(2H, m), 2.55-2.64(1H, m), 2.88-2.99(2H, m), 3.80(2H, dd, J=15.6, 34.8Hz), 4.36-4.56(5H, m), 4.97(1H, d, J=16.0Hz), 6.39(2H, s), 7.05-7.08(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.37-7.44(1H, m), 7.58(1H, s), 8.64(1H, s), 10.38(1H, t, J=5.6Hz), 12.53(1H, s)。
融点:168-170℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.59-1.74(2H, m), 2.76-2.83(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.89(1H, d, J=16.4Hz), 4.36(1H, d, J=16.0Hz), 4.44-4.55(4H, m), 4.69(1H, s), 4.89(1H, d, J=14.8Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.34-7.41(1H, m), 7.54(1H, d, J=3.2Hz), 7.68(1H, d, J=3.2Hz), 8.34(1H, s), 10.35(1H, d, J=6.0Hz), 12.50(1H, s)。
融点:200-203℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.61(1H, m), 1.69-1.78(1H, m), 2.71-2.79(1H, m), 2.91-3.09 (2H, m), 3.72(1H, d, J=14.4Hz), 4.07(1H, d, J=14.4Hz), 4.44-4.54(4H, m), 4.70(1H, s), 4.82(1H, d, J=14.4Hz), 7.04-7.10(1H, m), 7.21-7.42(4H, m), 7.74-7.80(1H, m), 8.17(1H, s), 8.47-8.49(1H, m), 10.35(1H, d, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
融点:230-231℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.53(1H, m), 1.62-1.78(3H, m), 2.29(3H, s), 2.77-2.81 (2H, m), 4.05-4.10(1H, m), 4.35-4.40(1H, m), 4.54-4.64(3H, m), 4.70(1H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.49(1H, s), 10.47(1H, d, J=6.0Hz), 12.44(1H, s)。
融点:215-216℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.83(6H, dd, J=6.8, 13.6Hz), 1.45-1.80(5H, m), 2.36-2.41(1H, m), 2.77-2.93(2H, m), 3.17-3.24(1H, m), 4.02-4.09(1H, m), 4.32-4.40(2H, m), 4.61(2H, d, J=5.6Hz), 4.82-4.84(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.33(1H, m), 7.48-7.51(1H, m), 8.47(1H, s), 10.48(1H, t, J=6.0Hz), 12.55(1H, s)。
融点:212℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.40-45(2H, m), 0.80-0.87(1H, m), 1.45-1.77(3H, m), 2.64-2.69(1H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.13-3.20(1H, m), 4.03-4.09(1H, m), 4.36-4.40(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.6Hz), 4.84-4.86(1H, m), 7.16-7.20(1H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.46-7.50(1H, m), 8.45(1H, s), 10.46(1H, t, J=6.0Hz), 12.50(1H, s)。
融点:189-190℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.48-1.63(3H, m), 1.70-1.77(1H, m), 2.79-2.83(2H, m), 3.90(2H, dd, J=14.8, 39.6Hz), 4.05-4.11(1H, m), 4.40-4.51(2H, m), 4.61(2H, d, J=5.6Hz), 4.89-4.91(1H, m), 6.30-6.33(1H, m), 6.38-6.40(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.48-7.53(1H, m), 7.57(1H, s), 8.45(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.0Hz), 12.44(1H, s)。
融点:241℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.53(1H, m), 1.62-1.78(3H, m), 2.29(3H, s), 2.77-2.81 (2H, m), 4.05-4.10(1H, m), 4.35-4.40(1H, m), 4.53-4.61(3H, m), 4.69(1H, s), 7.03-7.08(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.37-7.43(1H, m), 8.49(1H, s), 10.42(1H, d, J=6.0Hz), 12.43(1H, s)。
融点:203℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.82(6H, dd, J=6.4, 13.2Hz), 1.45-1.80(5H, m), 2.36-2.42(1H, m), 2.77-2.93(2H, m), 3.15-3.23(1H, m), 4.02-4.08(1H, m), 4.32-4.41(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 4.82-4.84(1H, m), 7.02-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.36-7.43(1H, m), 8.47(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.54(1H, s)。
融点:182-183℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.40-45(2H, m), 0.80-0.87(1H, m), 1.43-1.77(3H, m), 2.60-2.69(1H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.11-3.19(1H, m), 4.00-4.06(1H, m), 4.36-4.40(2H, m), 4.51(2H, d, J=5.6Hz), 4.83-4.87(1H, m), 7.00-7.07(1H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.34-7.38(1H, m), 8.44(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.47(1H, s)。
融点:171-173℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.64(3H, m), 1.70-1.77(1H, m), 2.79-2.83(2H, m), 3.90(2H, dd, J=15.6, 39.6Hz), 4.05-4.11(1H, m), 4.41-4.57(4H, m), 4.90-4.92(1H, m), 6.30-6.33(1H, m), 6.38-6.40(1H, m), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.37-7.45(1H, m), 7.57(1H, s), 8.44(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.43(1H, s)。
融点:276℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.68(1H, m), 1.77-1.84(1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.03-4.07(1H, m), 4.43-4.62(5H, m), 5.28(1H, s), 7.17-7.22(1H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.49(1H, s), 10.41(1H, d, J=6.0Hz), 12.48(1H, s)。
融点:258℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.69(1H, m), 1.77-1.85(1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 4.04-4.08(1H, m), 4.43-4.55(5H, m), 5.28(1H, s), 7.03-7.09(1H, m), 7.21-7.27(1H, m), 7.36-7.43(1H, m), 8.50(1H, s), 10.35(1H, d, J=6.0Hz), 12.47(1H, s)。
融点:193℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.53-1.73(2H, m), 2.51-2.58(1H, m), 2.71-2.78(1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 2.95-3.08(2H, m), 3.17(3H, s), 4.40-4.52(3H, m), 4.62(1H, d, J=5.6Hz), 4.78(1H, d, J=14.4Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.55(1H, s), 10.45(1H, d, J=6.0Hz), 12.59(1H, s)。
融点:166-168℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.72(2H, m), 2.51-2.58(1H, m), 2.70-2.77(1H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 2.97-3.07(2H, m), 3.18(3H, s), 4.39-4.52(3H, m), 4.54(1H, d, J=5.2Hz), 4.78(1H, d, J=13.6Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.37-7.43(1H, m), 8.55(1H, s), 10.40(1H, d, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
(DMSO-d6)δ: 1.55-1.59(1H, m), 1.64-1.70(1H, m), 2.58-2.66(1H, m), 2.87-2.95(2H, m), 3.67(1H, d, J=15.2Hz), 3.73(1H, d, J=15.2Hz), 4.34(1H, s), 4.38-4.43(1H, m), 4.47-4.54(3H, m), 5.05(1H, d, J=14.0Hz), 7.00(1H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38(1H, m), 7.59(1H, s), 8.55(1H, s), 10.41(1H, t, J=5.6Hz), 11.95(1H, br s), 12.59(1H, s)。
NMR(DMSO-d6)δ: 2.08(3H, s), 3.44-4.21(5H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 4.93(1H, m), 5.46-5.62(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, 5.7Hz), 11.48(1H, s)。
融点:290℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.95(2H, m), 2.14(3H, s), 2.85(2H, m), 4.45(4H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 5.99(1H, s), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.37(1H, s), 10.46(1H, s), 12.28(1H, s)。
実施例I-1) 5-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-1,3a,8a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 3.16(3H, s), 3.30-4.15(5H, m), 4.45(2H, d, 5.7Hz), 4.27(2H, m), 5.36(1H, m), 7.14(2H, t, 8.7Hz), 7.33(2H, m), 8.22(1H, s), 10.53(1H, s)。
融点:257-259℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.80-1.96(2H, m), 3.02-3.58(2H, m), 3.16(3H, s), 4.76(2H, m), 5.56(1H, s), 7.16(2H, t, 9.0Hz), 7.35(2H, m), 8.36(1H, s), 10.39(1H, s)。
NMR(DMSO-d6)δ: 1.43-1.52(2H, m), 1.62-1.83(3H, m), 2.04-2.18(1H, m), 2.23-2.35(1H, m), 4.08-4.16(1H, m), 4.48-4.53(2H, m), 5.58-5.61(1H, m), 7.11-7.20(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 8.29(1H, s), 10.30-10.36(1H, m), 12.78(1H, brs)。
(R)−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−8−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.56-2.25 (4H, m), 3.48-3.65 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.51 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.71 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.14 (2H, t, J= 9.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J= 5.7, 8.7 Hz), 8.41 (1H, s), 10.44 (1H, t, J= 6.0 Hz), 12.18 (1H, s)。
(R)−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−8−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
融点:300℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.03-2.20 (4H, m), 3.39-3.66 (2H, m), 4.02 (2H, m), 4.54 (2H, d, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.06 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.38 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.43 (1H, t, J= 6.0 Hz), 12.19 (1H, s)。
(R)−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1,2−d]ピラジン−8−カルボン酸3−クロロ−2−フルオロ−ベンジルアミド
融点:304℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.44-3.66 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.61 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.70 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.20 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.49 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.49 (1H, t, J= 5.7 Hz), 12.20 (1H, s)。
1−ヒドロキシ−2,9−ジオキソ−2,5,6,7,8,9,10,10a−オクタヒドロ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−3−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
融点:259℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.33-1.79 (6H, m), 2.51 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J= 9.3, 14.1 Hz), 4.38 (1H, d, J= 12.9 Hz), 4.53 (3H, m), 7.16 (2H, t, J= 9.0 Hz), 7.34 (2H, dd, J= 5.7, 8.7 Hz), 8.39 (1H, s), 10.44 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.84 (1H, s)。
(3S,9aS)−5−ヒドロキシ−3−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−9)
(3R,9aR)−5−ヒドロキシ−3−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, d, J= 6.9 Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J= 11.6, 13.4 Hz), 3.41 (1H, dd, J= 11.2, 12.9 Hz), 4.05-4.45 (2H, m), 4.30-4.38 (1H, dd, J= 4.0, 14.1 Hz), 4.63 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.65-4.75 (1H, m), 4.98 (1H, t, J= 3.7 Hz), 6.80-6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.38 (1H, brs), 12.37 (1H, s)。
(4S,9aR)−5−ヒドロキシ−4−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−3)
(4R,9aS)−5−ヒドロキシ−4−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.42 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.56 (1H, dd, J= 2.0, 14.0 Hz), 2.19-2.30 (1H, m), 4.02 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.05 (1H, t, J= 2.3 Hz), 4.12 (1H, dd, J= 6.0, 13.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J= 4.2, 13.4 Hz), 4.64 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 5.26 (2H, d, J= 4.1, 5.8 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.38 (1H, brs), 12.45 (1H, s)。
(2R,9aR)−5−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−8)
(2S,9aS)−5−ヒドロキシ−2−メトキシメチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.60-1.80 (2H, m), 3.09-3.21 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.24 (1H, d, J= 13.1 Hz), 4.36 (1H, d, J= 10.1 Hz), 4.64 (1H, d, J= 5.9 Hz), 4.70-4.80 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.38 (1H, brs), 12.33 (1H, brs)。
(5aR,6aS,10aR)−1−ヒドロキシ−2,12−ジオキソ−2,5,5a,7,8,9,10,10a,11,12−デカヒドロ−6aH−6−オキサ−4a,11a−ジアザ−ナフタセン−3−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド(ラセミ体)
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.00-1.85 (9H, m), 2.90 (1H, t, J= 4.2 Hz), 4.36 (1H, dd, J= 4.2, 12.9 Hz), 4.44-4.57 (4H, m), 5.32 (1H, t, J= 3.9 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.49 (1H, s), 10.34 (1H, brs)。
(2S,9aR)−2−エチル−5−ヒドロキシ−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−7)
(2R,9aS)−2−エチル−5−ヒドロキシ−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.87 (3H, d, J= 5.4 Hz), 1.40-1.51 (3H, m), 1.75 (1H, d, J= 10.8 Hz), 3.22 (1H, t, J= 10.2 Hz), 3.73-3.78 (1H, m), 4.41-4.57 (4H, m), 5.29 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.34 (1H, brs), 12.48 (1H, s)。
(2S,9aS)−5−ヒドロキシ−6,10−ジオキソ−2−フェニル−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.70-1.82 (1H, m), 1.98 (1H, d, J= 9.6 Hz), 3.49 (1H, t, J= 9.6 Hz), 4.54-4.68 (5H, m), 4.98 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.51 (1H, s), 7.04-7.08 (1H, m), 7.21-7.42 (7H, m), 8.50 (1H, s), 10.38 (1H, s), 12.45 (1H, s)。
(2S,9aS)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−12)
(2R,9aR)−5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.86 (6H, dd, J= 4.8, 13.5 Hz), 1.41-1.49 (1H, m), 1.57-1.69 (1H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 3.20 (1H, t, J= 8.4 Hz), 3.52-3.59 (1H, m), 4.41-4.46 (5H, m), 5.29 (1H, s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.35 (1H, brs), 12.48 (1H, s)。
(3S,9aS)−5−ヒドロキシ−3−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−14)
(3R,9aR)−5−ヒドロキシ−3−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.81 (3H,d, J= 6.6 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 2.86 (1H, t, J= 12.5 Hz), 3.48 (1H, t, J= 11.1 Hz), 3.97-4.03 (1H, m), 4.41-4.60 (3H, m), 4.52 (2H, d, J= 5.9 Hz), 5.20 (1H, t, J= 3.8 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.36 (1H, t, J= 5.9 Hz), 12.45 (1H, s)。
(2R,9aS)−5−ヒドロキシ−2−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−16)
(2S,9aR)−5−ヒドロキシ−2−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.14 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.38 (1H, m), 1.75 (1H, d, J= 13.8 Hz), 3.18-3.29 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.42-4.58 (3H, m), 4.54 (2H, d, J= 5.7 Hz), 5.30 (1H, t, J= 3.9 Hz), 7.03-7.10 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.35 (1H, t, J= 5.7 Hz), 12.48 (1H, s)。
(2S,9aR)−5−ヒドロキシ−2−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Y−18)
(2R,9aS)−5−ヒドロキシ−2−メチル−6,10−ジオキソ−3,4,6,9,9a,10−ヘキサヒドロ−2H−1−オキサ−4a,8a−ジアザ−アントラセン−7−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.15 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.35-1.50 (1H, m), 1.75 (1H, d, J= 12.9 Hz), 3.23 (1H, td, J= 13.0, 2.8 Hz), 3.95-4.03 (1H, m),4.41-4.59 (3H, m), 4.52 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.30 (1H, t, J= 3.9 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.36 (1H, t, J= 6.0 Hz), 12.48 (1H, s)。
(3R,11aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−メチル−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミドナトリウム塩
(4aR,13aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3aS,13aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a−デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピロロ[1,2−c]ピリミジン−10−カルボキサミド
(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミドナトリウム塩
c)(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド。実施例Z−2に記載の方法と同様にして、メタノール(40mL)中、(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−9,11−ジオキソ−10−[(フェニルメチル)オキシ]−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド(518mg,0.99mmol)及び10%Pd/C(35mg)から、(4aS,13aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド(430mg,99%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.73 (m, 1 H), 10.36 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.64 (m, 2 H), 4.54 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 4.28-4.19 (m, 2 H), 3.90-3.79 (m, 2 H), 3.18-3.10 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.14-1.92 (m, 3 H), 1.72 (m, 1 H)。
(4aS,13aR)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−10−ヒドロキシ−9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−3−(フェニルメチル)−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
実施例Z−7
(3aS,13aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a−デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピロロ[1,2−c]ピリミジン−10−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−[(1S)−1−メチルプロピル]−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミドナトリウム塩
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−メチル−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミドナトリウム塩
(3S,11aR)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−メチル−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
実施例Z−11
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−(1,1−ジメチルエチル)−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−3−(1,1−ジメチルエチル)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−3−フェニル−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
実施例Z−14
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(2S,3R)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−メチル−5,7−ジオキソ−2−フェニル−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
実施例Z−16
(3R,11aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−3−(フェニルメチル)−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3R,11aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−(2−メチルプロピル)−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(5aR,14aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−11−ヒドロキシ−10,12−ジオキソ−1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a−デカヒドロピリド[1,2−a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−9−カルボキサミド
(2S,3S)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−[(メチルオキシ)メチル]−5,7−ジオキソ−2−フェニル−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−3−(シクロヘキシルメチル)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(5aR,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−11,13−ジオキソ−5a,6a,7,11,13,14a−ヘキサヒドロ−5H−インデノ[1’,2’:4,5][1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−10−カルボキサミド
(2S,3R,11aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3−ジフェニル−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド及び(2S,3R,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3−ジフェニル−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
1)。実施例Z-24: 1H NMR (CDCl3)δ 11.64 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 10H), 6.80 (m, 2H), 5.56 (m, 2H), 5.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.49 (m, 1H); ES+ MS: 544 (M+1)。
実施例Z−25
(3R,11aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−[2−(メチルチオ)エチル]−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−[2−(メチルスルホニル)エチル]−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(4R,12aR)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4R,12aR)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(1−メチルエチル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−1−(シクロプロピルメチル)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−1−(2−フラニルメチル)−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
ラセミ体−(4aR,6aR,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−11,13−ジオキソ−1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a−デカヒドロ−2H−ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a][3,1]ベンゾオキサジン−10−カルボキサミド
ラセミ体−(4aR,6aR,14aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−11,13−ジオキソ−1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a−デカヒドロ−2H−ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a][3,1]ベンゾオキサジン−10−カルボキサミド
ラセミ体−(3S,4aR,6aR,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−11,13−ジオキソ−3−フェニル−1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a−デカヒドロ−2H−ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a][3,1]ベンゾオキサジン−10−カルボキサミド
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−10−({[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−6−(2−メチルプロピル)−11,13−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−12−オレートナトリウム
実施例Z−41
(5aS,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−11−ヒドロキシ−10,12−ジオキソ−1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a−デカヒドロピリド[1,2−a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2−d]ピラジン−9−カルボキサミド
(4aR,14aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a−デカヒドロ−1H−ピリド[1,2−c]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−11−カルボキサミド
(4aR,12aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(3−メチルブチル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(1−メチルエチル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(3−メチルブチル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1−(3−ピリジニルメチル)−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−1−シクロプロピル−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
ラセミ体−(3aS,5aS,13aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−11−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロピル)−10,12−ジオキソ−2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a−デカヒドロ−1H−シクロペンタ[e]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド。
m, 6 H); ES+ MS: 501 (M +1)。
(3R,11aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−エチル−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−6−[2−(4−モルホリニル)エチル]−11,13−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−10−カルボキサミド。
ラセミ体−(3aR,5aR,13aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−11−ヒドロキシ−10,12−ジオキソ−1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a−デカヒドロシクロペンタ[d]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−9−カルボキサミド
3.45 (m, 1 H), 2.49-2.20 (m, 2 H), 1.89-1.58 (m, 4 H), 0.936-0.840 (m, 1 H); ES+ MS: 446 (M +1)。
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−6−メチル−11,13−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−10−カルボキサミド
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−6−[2−(メチルオキシ)エチル]−11,13−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−10−カルボキサミド
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−6−[2−(アセチルアミノ)エチル]−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−11,13−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−10−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−エチル−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−3−ブチル−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(3S,11aR)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−6−ヒドロキシ−3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−5,7−ジオキソ−2,3,5,7,11,11a−ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−8−カルボキサミド
(4S,12aS)−1−シクロブチル−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−1,4−ビス(2−メチルプロピル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−11,13−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−10−カルボキサミド
), 2.24 (m, 1 H), 1.90-137 (m, 12 H), 1.27-1.23 (m, 3 H)1.12 (m, 1 H); ES+ MS: 503 (M +1)。
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−6−シクロプロピル−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−11,13−ジオキソ−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−10−カルボキサミド
ラセミ体−(4aS,6aS,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−12−ヒドロキシ−11,13−ジオキソ−6−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a−ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2−a]キナゾリン−10−カルボキサミド蟻酸塩
(M +1)。
(4aS,14aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a−デカヒドロ−1H−ピリド[1,2−c]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−11−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−1−シクロブチル−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(2−メチルプロピル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−6,8−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−4−メチル−1−(1−メチルエチル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
(4S,12aS)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7−ヒドロキシ−1,4−ビス(2−メチルプロピル)−6,8−ジオキソ−1,2,3,4,6,8,12,12a−オクタヒドロピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2−a]ピリミジン−9−カルボキサミド
以下の表中の実施例を、ジアステレオマーの混合物(その立体異性体の比は、確定していないことが示される中心において、1:1〜>10:1の範囲にある)として分離した。ここに示す特性データは、当該分野でよく知られるLC/MS法を用いてポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化法により観測された化合物の分子イオン(M+1)についての質量スペクトルシグナルからなっている。示される保持時間は、フェノメネックスC18逆相HPLCカラム(150mm×4.6mm、5ミクロン)において以下のグラジエントを用いてNMR法により下記の実施例に対し確認したUV測定ピークに対応するものである。溶媒A=水w/0.1%蟻酸、溶媒B=アセトニトリルw/0.1%蟻酸。グラジエント=1分間10%B、グラジエント10%Bから90%Bまで1から9分、9.01分で100%Bに上昇、そして100%Bで2分間。いくつかの場合、ジアステレオマーは上記の標準的なHPLC条件によって分離できなかったため、単一の保持時間として示した。
HIVインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
WO2004/024693号の試験例1に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液(2 pmol/μl)およびターゲットDNA溶液(5 pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
Streptavidin(Vector Laboratories社製)を0.1M炭酸バッファー液(組成: 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3 )に溶かし、濃度を 40 μg/mlにした。この溶液、各50 μlをイムノプレート(NUNC社製)のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー(組成: 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4)で2回洗浄後、1% スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 μlを加え、30 分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで2回洗浄後、基質DNA溶液(2 pmol/μl) 50 μlを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、リン酸バッファーで2回、次いで蒸留水で1回洗浄した。
C abs.;化合物のウエルの吸光度
NC abs.:NCの吸光度
PC abs.:PCの吸光度
結果を以下に示す。
プラスティックへの付着を改善するための付着因子を発現している293T 細胞株をアッセイに使用した。ルシフェラーゼ を発現する VSV-g HIV擬似 ベクター(以下、PHIV という)は、該細胞をpGJ3-Luci ベクタープラスミッド (Jarmy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) および pVSV-g (Clontech)で感染することにより調製した。その細胞をPHIV ベクターと混合し、さらに段階的に希釈された化合物と混合した。 37°C 、5% CO2 条件下で2日間、インキュベーションした後、プレートを当該製造者から推奨されるステディー グロ ルシフェラーゼ(Steady Glo luciferase)アッセイ試薬を用いて解析した。 HIV 非特異的抑制を評価するために、細胞/PHIV ベクター混合物を用いる代わりに、ルシフェラーゼを恒常的に発現するよう形質変換された細胞を用いて同様のアッセイを行った。
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容される又はそれらの溶媒和物を意味する。
Claims (56)
- 式:
Z1は、NR4;
R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NRa(Raは水素または低級アルキル)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい))、OまたはCH2;
Z2は、O、S、SO、SO2、NR5(R5は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい))、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ;
R4はZ2部分と一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物(I)は以下の式(I−1)または(I−11)で示される:
A環は置換されていてもよい複素環;R14およびRXは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル;破線は結合の存在または非存在を示す;
但し、破線が結合の存在を示す場合、RXは存在しない;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
D環は置換されていてもよい複素環;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ))、
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - R1は、水素である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- Xは、低級アルキレン;R2は、フェニル、または少なくともハロゲンで置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- R3は水素である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- R1は、水素または低級アルキル;Xは、低級アルキレン;R2はフェニル、または少なくともハロゲンで置換されたフェニル;R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 式:
A環は置換されていてもよい複素環;
R14およびRXは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル;破線は結合の存在または非存在を示す;
但し、破線が結合の存在を示す場合、RXは存在しない;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
で示される、化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - R1は、水素または低級アルキル;Xは、低級アルキレン;R2は、フェニル、または少なくともハロゲンで置換されたフェニル;R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 破線は結合の非存在を示す、請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- RXは水素;R14は水素または置換されていてもよい低級アルキルである、請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A環は、置換されていてもよく、かつ縮合していてもよく、1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環である、請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 式:
A環は、置換されていてもよく、かつ縮合していてもよい、1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環;
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- もしくは S- 配置、またはそれらの混合を示す;
R14およびRXは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)、その製薬上許容される塩、または
R1は、水素または低級アルキル;
Rは、独立してハロゲンおよび置換基群S1から選択される;
置換基群S1(:置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NRa(Raは水素または低級アルキル)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル)
mは、0〜3の整数)で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - RX および R14 がそれぞれ独立して、水素または置換されていてもよい低級アルキルである、請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- RX および R14 が共に水素である、請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- R3 が水素である、請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- mが0〜3の整数であり、少なくとも1つのRはハロゲンである、請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A環が以下のいずれかである、請求項7または請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
置換基群S2:水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール,置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル(該低級アルキルは、CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5はR4とは独立してR4と同一の置換基群から選択される)、−N=および=N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい)
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- もしくは S- 配置、またはそれらの混合を示す) - R20 〜 R40 はそれぞれ独立して、水素または置換された低級アルキルであるか、または同一炭素原子に結合するR20 〜 R40 のいずれか2個の基は、該原子と一緒になって置換されていてもよい3〜7員炭素環または置換されていてもよい3〜7員複素環を形成してもよく、または(R20 およびR22), (R23 およびR24), (R25 およびR26), (R27 およびR29), (R30 およびR31), (R32 およびR34), (R35 およびR36), (R37 およびR38), および (R39 およびR40)の各組合わせは、隣接炭素原子と一緒になって置換されていてもよい5〜7員炭素環または置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A環が (A-1)で示され; R20 〜 R25 の一つが、置換されていてもよい低級アルキルで、残りが水素である、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A環が (A-1)で示され; (R20 およびR22), (R23 およびR24), ならびに(R25 およびR26)の一つが隣接原子と一緒になって置換されていてもよい5〜7員炭素環または置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A環が (A-1)で示され;ZがNR26であり、R25 およびR26 が隣接原子と一緒になって置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A環が(A-2)で示され; R27〜R30 の一つが置換されていてもよい低級アルキルであり、残りが共に水素である、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A環が(A-2)で示され; (R27および R29) ならびに (R30 および R31)のいずれか一組が隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜7員炭素環または置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A 環が(A-2)で示され; ZがNR31であり、R30 およびR31 が隣接原子と一緒になって置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A 環が(A-3)で示され; R32 〜R39 のひとつが置換されていてもよい低級アルキルであり、残りが共に水素である、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A 環が(A-3)で示され; (R32およびR34)、(R35およびR36)、(R37およびR38)ならびに(R39およびR40)の一組が、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜7員炭素環または置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- A 環が(A-3)で示され; ZがNR40であり、R39 および R40 が隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項17記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- RX が水素; R14 が水素または置換されていてもよい低級; R3 が水素; mが1〜3 かつ少なくとも1つのRがハロゲン; A環が請求項17に記載の環である、請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- RX が水素; R14 が水素; R3が水素; mが0または1〜3、かつ少なくとも1つのRがハロゲン; A 環が請求項17に記載の環;R20 〜R40 は、それぞれ独立して水素または置換低級アルキル、または同一炭素原子に結合するR20 〜R40のいずれか2つは、隣接炭素原子と一緒になって置換されていてもよい3〜7員炭素環または置換されていてもよい3〜7員複素環を形成してもよく;または(R20 およびR22), (R23 および R24), (R25 およびR26), (R27 およびR29), (R30 およびR31), (R32 およびR34), (R35 および R36), (R37 およびR38), ならびに (R39およびR40)の各組合せは、隣接炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜7員炭素環または置換されていてもよい5〜7員複素環を形成してもよい、請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
- 式:
D環は置換されていてもよい複素環;
R1は、水素または低級アルキル;
Xは、単結合、O、S、SO、SO2およびNHから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン;
R2は、置換されていてもよいアリール;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ)
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 - 以下からなる群から選択される化合物。
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aR,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3aS,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-10-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-(フェニルメチル)-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3aS,13aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-10-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(1S)-1-メチルプロピル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(1,1-ジメチルエチル)-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(2S,3R)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-(フェニルメチル)-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(5aR,14aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-デカヒドロピリド[1,2-a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9-カルボキサミド;
(2S,3S)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(メチルオキシ)メチル]-5,7-ジオキソ-2-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-(シクロヘキシルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(5aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-5a,6a,7,11,13,14a-ヘキサヒドロ-5H-インデノ[1',2':4,5][1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-10-カルボキサミド;
(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3-ジフェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3-ジフェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[2-(メチルチオ)エチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[2-(メチルスルフォニル)エチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イルメチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-(シクロプロピルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(2-フラニルメチル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-3-フェニル-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-(2-メチルプロピル)-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ヒドロキシ-2,13-ジオキソ-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-デカヒドロ-6H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-3-カルボキサミド;
(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ヒドロキシ-2,13-ジオキソ-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-デカヒドロ-6H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-3-カルボキサミド;
(5aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-デカヒドロピリド[1,2-a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9-カルボキサミド;
(4aR,14aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-8,10-ジオキソ-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-c]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-11-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロプロピル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-5-(2-メチルプロピル)-10,12-ジオキソ-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-デカヒドロ-1H-シクロペンタ[e]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-エチル-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-[2-(4-モルホリニル)エチル]-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-デカヒドロシクロペンタ[d]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[2,1-b][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-メチル-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-[2-(メチルオキシ)エチル]-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(アセチルアミノ)エチル]-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-エチル-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-ブチル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロブチル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ビス(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエチル)-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-6-シクロプロピル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-6-[2-(1-ピロロリジニル)エチル]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-8,10-ジオキソ-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-c]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-11-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロブチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ビス(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
これらのエナンチオマー; これらのジアステレオマー; これらのエナンチオマーの混合物; これらのジアステレオマーの混合物; これらのジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物; およびこれらの製薬上許容される塩。 - 以下からなる群から選択される化合物。
(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(1S)-1-メチルプロピル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-(シクロプロピルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4S,9aR)-5-ヒドロキシ-4-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4,-ジフルオロベンジルアミド;
(4R,9aS)-5-ヒドロキシ-4-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4,-ジフルオロベンジルアミド;
(2R,9aS)-5-ヒドロキシ-2-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド;
これらのエナンチオマー; これらのジアステレオマー; これらのエナンチオマーの混合物; これらのジアステレオマーの混合物; これらのジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物; およびこれらの製薬上許容される塩。 - 製薬上許容される塩がナトリウム塩である、請求項31または請求項32記載の化合物。
- 請求項1〜請求項33のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
- 抗HIV剤である、請求項34記載の医薬組成物。
- 化合物 (I-24a)
式:
式:
- 化合物(I-24b)
式:
式:
- 化合物(I-25)
式:
式:
- 化合物 (I-26)
式:
式:
- 抗ウイルス的に有効量の請求項1〜33のいずれかに記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおけるHIV感染の治療方法。
- 医薬治療における使用のための請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。
- HIV感染の予防または治療のための医薬を製造するための請求項1〜33のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項36に記載の化合物(I-20a)、請求項37 に記載の化合物(I-20b)、請求項38 に記載の化合物(I-21a)、請求項39 に記載の化合物(I-21b)、請求項40 に記載の化合物 (I-22a)、請求項41 に記載の化合物(I-22b)、請求項42 に記載の化合物(I-23a)、請求項43 に記載の化合物(I-23b)、請求項44 に記載の化合物(I-24a)、請求項45 に記載の化合物(I-24b)、請求項46 に記載の化合物(I-25)、請求項47 に記載の化合物(I-26)、請求項48 に記載の化合物(I-27)、またはそれらの製薬上許容される塩。
- 請求項36 に記載の化合物(I-20a)、請求項37 に記載の化合物(I-20b)、請求項38 に記載の化合物(I-21a)、請求項39 に記載の化合物(I-21b)、請求項40 に記載の化合物(I-22a)、請求項41 に記載の化合物(I-22b)、請求項42 に記載の化合物(I-23a)、請求項43 に記載の化合物(I-23b)、請求項44 に記載の化合物(I-24a)、請求項45 に記載の化合物(I-24b)、請求項46 に記載の化合物(I-25)、請求項47 に記載の化合物(I-26)、請求項48 に記載の化合物(I-27)、またはそれらの製薬上許容される塩であって、式中、各P1 は水素である。
- 逆転写酵素阻害剤およびタンパク質分解酵素阻害剤から選択される少なくとも1つの更なる治療薬を含有することを特徴とする、請求項34記載の医薬組成物。
- 請求項1〜33のいずれかに記載の化合物および別の治療薬を含有する組成物をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおけるHIV感染の治療方法。
- 該別の治療薬が逆転写酵素阻害剤およびタンパク質分解酵素阻害剤から選択される、請求項55記載の方法。
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