BR112020024098A2 - derivado de piridona policíclica - Google Patents

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BR112020024098A2
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Yoshiyuki Taoda
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Shionogi & Co., Ltd.
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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula (I): em que o anel A é um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; o anel C é um anel benzeno ou similar; Q é um heterociclo aromático de 5 membros ou similar; cada R1 é, independentemente, halogênio ou similar; L é alquileno substituído ou não substituído; R3 é alquila substituído ou não substituído ou similar; R4 é hidrogênio ou similar; e n é um número inteiro de 1 a 3.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE PI- RIDONA POLICÍCLICA".
CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente invenção refere-se a um composto com efeito antiviral. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um derivado de piridona policícliica com atividade inibidora da HIV- integrase e um medicamento, particularmente, um fármaco anti-HIV incluindo o mesmo.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0002] Entre os vírus, o vírus da imunodeficiência humana (dora- vante abreviado para HIV), um tipo de retrovírus, é conhecido por cau- sar a síndrome da imunodeficiência adquirida (doravante, abreviado para AIDS). Várias diretrizes atualmente recomendam a pacientes nunca expostos a tratamento (naive patients) uma combinação de um inibidor da integrase (dolutegravir, etc.) como um fármaco principal com dois inibidores da transcriptase reversa de ácido nucleico (ABC + 3TC, FTC + TAF, etc.) diferindo no perfil de resistência, como um fár- maco terapêutico para esta AIDS. Devido à forte eficácia e alta segu- rança, essas combinações apresentam um alto nível de satisfação em comparação com medicamentos terapêuticos iniciais. Enquanto isso, o início do tratamento após a detecção da infecção pelo HIV é recomen- dado devido ao surgimento de um medicamento tão seguro e de bom prognóstico. Além disso, o período de medicação se torna longo pois as pessoas infectadas pelo HIV têm uma expectativa de vida média mais próxima da de pessoas saudáveis. Se ocorrerem reações adver- sas dos inibidores da transcriptase reversa de ácido nucleico ou quan- do um vírus resistente aparece devido à medicação de longo prazo, não há outro método de tratamento conveniente. Portanto, há um mo- vimento em andamento para não usar os inibidores da transcriptase reversa de ácido nucleico. É, portanto, desejável o estabelecimento de um tratamento com dois fármacos principais. Assim, é desejado o de- senvolvimento de um fármaco principal que possa ser combinado com o inibidor da integrase. Além disso, o desenvolvimento de um fármaco terapêutico com um intervalo de medicação mais longo, ou seja, uma injeção de ação prolongada com a qual o tratamento é concluído ape- nas com uma injeção em intervalos de 1 mês ou mais é desejado para melhorar a fadiga da medicação atribuível à medicação de longo prazo e melhorar a QOL (quality of life - qualidade de vida) dos pacientes de forma que eles aproveitem mais o dia a dia.
[0003] Para atender a essas demandas, um inibidor da integrasse, cabotegravir, está em desenvolvimento como uma injeção de ação prolongada em Ph3 (Fase 3). Além disso, o inibidor da transcriptase reversa de ácido não nucleico, rilpivirina, também está em desenvol- vimento como uma injeção de ação prolongada. O estabelecimento de um método de tratamento está sendo tentado com esses dois fárma- cos. No entanto, esses fármacos são injetados uma vez por mês ou uma vez a cada dois meses e precisam ser injetadas em um total de 3 ou 4 locais com dor. Assim, o desenvolvimento de um medicamento com o qual o tratamento é concluído com uma injeção a cada 3 meses com menos dor e em dose mais baixa é desejado para melhorar ainda mais a QOL dos pacientes.
[0004] Raltegravir e elvitegravir como agentes orais de primeira geração e dolutegravir como agente oral de segunda geração já foram lançados como inibidores da integrase. Quando um paciente sem tra- tamento prévio (naíve) usa dolutegravir, nenhuma mutação resistente aparece. No entanto, o dolutegravir, quando usado no tratamento de um paciente infectado com um vírus resistente ao inibidor da integrase de primeira geração, pode não ser mais eficaz devido à adição poste- rior de uma mutação resistente. Portanto, o desenvolvimen vir também é desejado.
[0005] Derivados de piridona com um heterociclo como cadeia la- teral são conhecidos como um dos fármacos anti-HIV com um efeito inibidor da integrase (Documentos de Patente 1 a 13). Entre eles, o Documento de Patente 6 descreve um derivado de piridopirazina tricí- clico condensado. O Documento de Patente 4 descreve um derivado de piridopirazina tricícliico condensado e um derivado de piridotriazina tricíclico condensado.
REFERÊNCIAS DA TÉCNICA ANTERIOR [Documento de Patente]
[0006] [Documento de patente 1] Publicação internacional Nº WO 2005/016927
[0007] [Documento de patente 2] Publicação internacional Nº WO 2011/105590
[0008] [Documento de patente 3] Publicação internacional Nº WO 2013/054862
[0009] [Documento de patente 4] Publicação internacional Nº WO 2014/099586
[0010] [Documento de patente 5] Publicação internacional Nº WO 2014/183532
[0011] [Documento de patente 6] Publicação internacional Nº WO 2014/200080
[0012] [Documento de patente 7] Publicação internacional Nº WO 2015/089847
[0013] [Documento de patente 8] Publicação internacional Nº WO 2015/095258
[0014] [Documento de patente 9] Publicação internacional Nº WO 2016/027879
[0015] [Documento de patente 10] Publicação internacional Nº WO 2016/094197
[0016] [Documento de patente 11] Publicação internacional Nº WO 2016/187788
[0017] [Documento de patente 12] Publicação internacional Nº WO 2016/191239
[0018] [Documento de patente 13] Publicação internacional Nº WO 2017/106071
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO]
[0019] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto de ação prolongada tendo atividade inibidora da integrase com alta barreira de resistência.
MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA
[0020] Os presentes inventores realizaram estudos diligentes e, consequentemente, descobriram que um novo derivado de piridona tem um efeito inibidor da integrase com alta barreira de resistência. Os presentes inventores descobriram ainda que o composto da presente invenção e um medicamento incluindo o mesmo são úteis como um fármaco antiviral (por exemplo, um fármaco anti-retrovírus, um fármaco anti-HIV, um fármaco anti-HTLV-1 (vírus tipo 1 da leucemia de células T humanas), um fármaco anti-FIV (feline immunodeficiency virus - ví- rus da imunodeficiência felina) e um fármaco anti-SIV (simian immu- nodeficiency virus - vírus da imunodeficiência símia)), particularmente, um fármaco anti-HIV, um fármaco anti-AIDS ou um fármaco terapêuti- co para doenças relacionadas aos mesmos, etc., completando a pre- sente invenção fornecida abaixo.
[0021] A presente invenção fornece aspectos dados abaixo.
[0022] [1] Um composto representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[Fórmula Química 1] em que
[0023] o anel A é um heterociclo não aromático substituído ou não substituído;
[0024] o anel C é um anel benzeno ou um anel piridina;
[0025] Q é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados no grupo que consiste em halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloal- quilóxi e alquilamino;
[0026] cada R' é independentemente halogênio, alquila, haloalqui- la, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi;
[0027] L é alquileno substituído ou não substituído;
[0028] Rº é alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída;
[0029] Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
[0030] Rº e Rº, ou Rº e um substituinte no anel A podem ser to- mados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um hete- rociclo não aromático substituído ou não substituído; e
[0031] n é um número inteiro de 1 a 3.
[0032] [2] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis: Fórmula Química 2 Av nao mo VA OS Ao AS a, Piz 52 Avião e (6) (o) em que
[0033] Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
[0034] a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
[0035] Z, 22, 23, Zº e Zº são, cada um, independentemente CR R?*, CR, O, N, NRº ou S, em que o número de heteroátomos que forma a estrutura do anel A em 2º, 2º, 2º, Z? eZº é O ou1;
[0036] Ze, 7 eZ,27 e, 72eZ7,Z2ez, XV ez, Rez,R e Zº, Rº e Zº ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C1-C4 substituída ou não substituída opcionalmente interrompida por um heteroátomo selecionado entre NRºº, O e S;
[0037] R%º e Rºº são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída ou alquilóxi substituído ou não substituído;
[0038] R%º e Rºº no mesmo átomo de carbono podem ser tomados em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído;
[0039] R*º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, car- bociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática subs- tituída ou não substituída, ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída;
[0040] Rº? e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
[0041] [3] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis:
Fórmula Química 3 DI mm 4 Rº & Lx É ke TE És = is Zz | Z Es 1 A = 3 Paz NoZ Zzo B Z 1 1hLoOB (Cc) sz (a1) (b1) (c1) Ao Der 4 Rº R 8 E 8 E TE . 1 B | " | 3! ES & DR 2 DZ | 7 Zz Z Bol WO o E (d1) (e1) (1) Iwo Rº Do 4 o R Rº 1 E SÃO SÓ, E 2 ZA zo Rosh vZARZ n7422? -Z3 B Zz
SOBSÓNO (91) (h1) 61) em que
[0042] Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
[0043] a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
[0044] o anel B é um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído;
[0045] Z, 2, 2X, Ze zo são, cada um, independentemente, CRR*, CR, C, O, N, NRºº ou S (desde que um átomo que constitui o anel B seja CRº, C ou N);
[0046] Ze, 7 eZ,27 e, 72eZ7,Z2ez, XV ez, Rez,R e 2º, Rº e 72º ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C2-C4 substituída ou não substituída opcionalmente interrompida por um heteroátomo selecionado entre NRºº, O e S;
[0047] R%º e Rº? são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituí-
do ou não substituído;
[0048] R%º e Rº* no mesmo átomo de carbono podem ser tomados em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído;
[0049] R*º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, car- bociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática subs- tituída ou não substituída, ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída;
[0050] Rº e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
[0051] [4] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é representado pela seguinte fórmula (Il): Fórmula Química 4 OH O ; Rã NO Xe NX, CT Co em que o anel A é qualquer um dos seguintes anéis; Fórmula Química 5 oe AV o É o As E E Ra gases MRA6a Ra atol RA10a (a2) (62)
[0052] X1 é CRAºERAº? ou O;
[0053] RA5a, RASb, RA6a RA6b RA7a É RA7P são, cada um, inde- pendentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi ou alquiloxialquila;
[0054] RA5a Ee R6a, qu Rô? e RA7º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo aromático opci- onalmente substituído com halogênio, um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído com halogênio, ou um hete- rociclo não aromático de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com halogênio (desde que Rººº e Ro, qu Rº? e RA”? sejam tomados em conjunto para formar uma ligação ao formar um carbociclo aromá- tico);
[0055] Rós? e RA? podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação;
[0056] Rea, Raso, Ra. RA RAioa, RAtob, Ria e RA11b são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi ou alquiloxialqui- la;
[0057] Róôa e RAt0a podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C1-C3;
[0058] RAi0a é RAiia podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 5 mem- bros;
[0059] R% e RAº podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 4 mem- bros ou um heterociclo não aromático de 5 membros;
[0060] Ra Ee RA% podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação;
[0061] o anel C é um anel benzeno ou um anel piridina;
[0062] Q é um heterociclo aromático de 5 membros;
[0063] cada R' é, independentemente, halogênio, alquila, haloal- quila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi;
[0064] R?º e R?? são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou haloalquila;
[0065] Rº é alquila ou haloalquila;
[0066] Rº é hidrogênio ou alquila; e
[0067] n é um número inteiro de 1 a 3.
[0068] [5] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é alquila ou haloalquila.
[0069] [6] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é alquila.
[0070] [7] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3], [5] ou [6] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é hidrogênio ou alquila.
[0071] [8] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1 é, independentemente, halogênio, alquila ou haloalquila.
[0072] [9] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [7] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R' é, in- dependentemente, halogênio.
[0073] [10] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou
[5] a [9] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é hidrogênio e R?º é hidrogênio ou alquila,
[0074] ou R?º e R? são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo C3-C4.
[0075] [11] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [9] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é hidrogê- nio e R?? é hidrogênio ou alquila.
[0076] [12] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou
[5] a [11] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é um heterociclo aromático de 5 membros.
[0077] [13] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [3] ou
[5] a [12] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o átomo de carbono adjacente a Rº tem a seguinte configuração: [Fórmula Química 6] 8 Er o em que o anel A e Rº são conforme definidos em [1].
[0078] [14] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado no grupo que consiste nos compostos 1-2, 1-6 e |-8.
[0079] [15] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado no grupo que consiste nos compostos 11-3, 11-18, 11-23, 11-24, 11-27, 11- 29, 11-33, 11-37, 11-38, 11-44, 11-48, 11-50, 11-51, 11-52, 11-54, 11-55, 11-56, 11-57, 11- 58, 11-61, 11-62, 11-63, 11-65, 11-67 e 11-68.
[0080] [16] Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer um de [1] a [15] ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] [17] A composição farmacêutica de acordo com [16], em que a composição farmacêutica é um agente anti-HIV.
[0082] [18] Um inibidor da HIV-integrase que compreende o com- posto de acordo com qualquer um de [1] a [15] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[0083] [19] Um método para tratar e/ou prevenir a infecção por HIV, compreendendo a administração do composto de acordo com qualquer um de [1] a [15], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0084] [20] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [15], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no trata-
mento e/ou prevenção da infecção por HIV.
[0085] [1] Um composto representado pela seguinte fórmula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula Química 7 oH O :
AO em que
[0086] o anel A é um heterociclo substituído ou não substituído;
[0087] Q é um heterociclo opcionalmente substituído por halogê- nio, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquilamino;
[0088] cada R' é, independentemente, halogênio, alquila, haloal- quila, alquilóxi, nitrila ou haloalquilóxi;
[0089] L é alquileno substituído ou não substituído;
[0090] Rº é alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída;
[0091] Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
[0092] R? e Rº ou Rº e um substituinte no anel A podem ser toma- dos em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heteroci- clo substituído ou não substituído; e
[0093] n é um número inteiro de 1 a 3.
[0094] [2] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis: Fórmula Química 8 ATA ne Po MV ga o E AE RO Piso Ez Roi (a) (b) (e) em que
[0095] Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
[0096] a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
[0097] Z, 22, 23, Zº e Zº são, cada um, independentemente CRR*, CR, O, N, NR%, S, S(=O), S(=O)2 ou S(=O0)=NR”, em que o número de heteroátomos entre Z', 22, 23, Z? e Z? é O ou 1;
[0098] Ze, 7 eZ,27 e, 72eZ7,Z2ez, XV ez, Rez,R e Zº, Rº e Zº ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C2-C4 substituída ou não substituída;
[0099] R%º e Rºº são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquilóxi substituído ou não substituído, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído, carbamoíla substitu- ída ou não substituída, ureído substituído ou não substituído, carboci- clila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída, heterociclila aromática substituída ou não substituída, heterociclila não aromática substituída ou não substituída, carbociclilóxi aromático substituído ou não substituído, carbociclilóxi não aromático substituído ou não substituído, heterocicli- lóxi aromático substituído ou não substituído ou heterociclilóxi não aromático substituído ou não substituído.
[00100] R%º e Rºº no mesmo átomo de carbono podem ser tomados em conjunto para formar oxo, tioxo ou um anel espiro substituído ou não substituído;
[00101] R%* é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, car- bociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, carbociclil- carbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída; carbocicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída; e
[00102] RôeR',ouRº e um substituinte em Zº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído.
[00103] [3] O composto de acordo com [1'] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o anel A é qualquer um dos se- guintes anéis: Fórmula Química 9 JU TV pa Ae O seo E ah CANTO AZ Po n Ee) oO CG) EA. (a1) (b1) (c1) Vp VR nv
SE NE ÃO o ESSE d. ze
O O (d1) (e1) (11) VA nv. $ SE $a $a Rss) C&) E 1) (1) (61) em que
[00104] Rºé hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
[00105] a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
[00106] oanelBé um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído;
[00107] Z1, 2, Z,ZeZzZ são, cada um, independentemente, CRaR*, CR, C, O, N, NR%, S, S(=O), S(=O)2, ou S(=O)=NR5* (desde que um átomo que constitui o anel B seja CR%º, C ou N);
[00108] ZezZ,ZezZ,7 67, 7/2ezr, Per, BPezr, Ref, R e Zº, Rº e Zº ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C2-C4 substituída ou não substituída;
[00109] R%º e R* são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquilóxi substituído ou não substituído, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído, carbamoíla substitu- ída ou não substituída, ureído substituído ou não substituído, carboci- clila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída, heterociclila aromática substituída ou não substituída, heterociclila não aromática substituída ou não substituída, carbociclilóxi aromático substituído ou não substituído, carbociclilóxi não aromático substituído ou não substituído, heterocicli- lóxi aromático substituído ou não substituído ou heterociclilóxi não aromático substituído ou não substituído.
[00110] R%ºeR”* no mesmo átomo de carbono podem ser tomados em conjunto para formar oxo, tioxo ou um anel espiro substituído ou não substituído;
[00111] R%* é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, car- bociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, carbociclil- carbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída; carbocicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída;
[00112] R%º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, car- bociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, carbociclil- carbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída; carbocicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída; e
[00113] RôeR,ouR? e um substituinte em Z1 podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído.
[00114] [4] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é representado pela seguinte fórmula (1-2): Fórmula Química 10
OH O R2a FIOS
TE Rê? Ra RR? em que
[00115] Re R? são cada um independentemente hidrogênio, al- quila ou haloalquila;
[00116] R?ºeR? podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo ou um heterociclo;
[00117] Ré alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída;
[00118] Rºé hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
[00119] Xé CR*ºRºº”, NR", O, S, S(=O), S(= O), ou S=O) =NR'';
[00120] R6a, R6&, R7a, R7b, R&a, R8?, R%ºº e Rº são, cada um, inde- pendentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, alquilóxi substituído ou não substituído ou amino substituído ou não substituído;
[00121] R%eR*% Rº* e R”º?, ou R?º e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo substi- tuído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substitu- ido;
[00122] RºeR”,ouRº%* e Rº? podem ser considerados em conjunto para formar uma reticulação C2-C4 substituída ou não substituída;
[00123] R%eR", ou Rº e R?º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído;
[00124] RiºeR',ouR:? e Rº* podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo substituído ou não substituído;
[00125] Ré alquila substituída ou não substituída, alquila substitu- ída ou não substituída, alquilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoíla substituí- da ou não substituída, carbociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, carbociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclicarbonila aromática substituída ou não substitu- ída, heterociclilcarbonila não-aromática substituída ou não substituída, heterociclilalquilcarbonila não-aromática substituída ou não substituída carbocicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, carbo- cicliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída hetero- cicliloxicarbonila aromática substituída ou não substituída, ou heteroci- cliloxicarbonila não aromática substituída ou não substituída;
[00126] Ré alquila substituída ou não substituída, alquilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, carbociclilcar- bonila aromática substituída ou não substituída, carbociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila aromática substituída ou não substituída, heterociclilcarbonila não aromática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila aro- mática substituída ou não substituída, carbocicliloxicarbonila não aro- mática substituída ou não substituída, heterocicliloxicarbonila aromáti- ca substituída ou não substituída, ou heterocicliloxicarbonila não aro- mática substituída ou não substituída; e
[00127] Q,R',ensão como definido em [1].
[00128] [5] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [4] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é alquila ou haloalquila.
[00129] [6] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [57] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é hidrogê- nio.
[00130] [7] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [6] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é um núme- ro inteiro de 2 ou 3, e cada R' é independentemente halogênio, alquila ou haloalquila.
[00131] [8] O composto de acordo com qualquer um de [4] a [7] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R?º é hidrogê- nio e R?º é hidrogênio ou alquila,
[00132] ouR?* e R? são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo C3-C4.
[00133] [9] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [8] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é um hete- rociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquilamino.
[00134] [10] O composto de acordo com qualquer um de [1] a [9'] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o átomo de carbono adjacente a Rº tem a seguinte configuração: Fórmula Química 11 we 4 dar CO) em que o anel A e Rº são conforme definidos em [1"].
[00135] [11] O composto de acordo com [1] ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado no grupo que consiste nos compostos 1-2, 1-4, 1-5, |--6 e 1-8.
[00136] [12] Uma composição farmacêutica contendo um composto de acordo com qualquer um de [1] a [11'] ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.
[00137] [13] Uma composição farmacêutica de acordo com [12], em que a composição farmacêutica é um agente anti-HIV.
[00138] [14] A composição farmacêutica de acordo com [12], em que a composição farmacêutica é um inibidor da integrasse de HIV
[00139] A presente invenção fornece ainda um método para preve- nir ou tratar o HIV, compreendendo a administração de uma quantida- de eficaz do composto a um ser humano.
[00140] A presente invenção fornece ainda o composto para uso como fármaco anti-HIV.
EFEITO DA INVENÇÃO
[00141] O composto da presente invenção tem atividade inibidora da integrase e/ou atividade inibidora do crescimento celular contra um vírus, particularmente, HIV ou um vírus resistente do mesmo. Conse- quentemente, o composto da presente invenção é útil na prevenção ou tratamento de várias doenças, infecções por vírus (por exemplo, AIDS) e similares envolvendo integrase. Mais preferivelmente, o composto da presente invenção é útil como um inibidor da integrase de ação pro- longada. Além disso, o composto da presente invenção também é ex- celente no perfil de resistência, pois o composto não pode causar fa- cilmente um novo vírus HIV resistente e similares. Além disso, preferi- velmente, o composto da presente invenção também tem um efeito profilático ou terapêutico em um vírus resistente a fármacos de HIV. Ainda mais preferivelmente, o composto da presente invenção tem uma pequena depuração, uma longa meia-vida in vivo e excelente so- lubilidade, estabilidade metabólica ou biodisponibilidade, etc. e tam- bém é útil como um medicamento com menos preocupações sobre citotoxicidade ou um efeito colateral (por exemplo, mutagenicidade, prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma e arritmia).
MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
[00142] O significado de cada termo usado na presente descrição é explicado abaixo. Cada termo é usado no mesmo sentido quando usa- do sozinho, ou quando usado em combinação com outro termo, a me- nos que especificado de outra forma.
[00143] O termo "consistindo em" significa ter apenas componen- tes.
[00144] O termo "compreendendo" significa não restringir compo- nentes e não excluir fatores não descritos.
[00145] O termo "halogênio" inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. Particularmente, um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferidos.
[00146] O termo "alquila" inclui um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado C1 a C15, preferivelmente C1 a C10, mais preferivelmente C1 a C6 e ainda mais preferivelmente C1 a C4. Exemplos incluem me- tila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isso-hexila, n-heptila, isso- heptila, n-octila, isso-octila, n-nonila, n-decila e similares.
[00147] Uma forma preferida de "alquila" é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila ou n-pentila. Uma forma mais preferida é metila, etila, n-propila, isopropila ou t-butila.
[00148] O termo "alquenila" inclui um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado tendo uma ou mais ligação(ões) dupla(s) em qualquer posição(ões) C2 a C15, de preferência C2 a C10, mais preferivelmen- te C2 a C6 e ainda mais preferivelmente C2 a C4. Exemplos incluem vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, prenila, buta- dienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexenila, iso-hexenila, hexadienila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dode- cenila, tridecenila, tetradecenila, pentadecenila e similares.
[00149] Uma forma preferida de "alquenila" é vinila, alila, propenila, isopropenila ou butenila.
[00150] O termo "alquileno" inclui um grupo hidrocarboneto bivalen- te linear ou ramificado C1 a C15, preferivelmente C1 a C10, mais pre- ferivelmente C1 a C6 e ainda mais preferivelmente C1 a C4. Exemplos incluem metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, penta- metileno, hexametileno e similares.
[00151] Além disso, "alquileno" também inclui um grupo reticulado como segue: Fórmula Química 12
RO
[00152] O termo "carbociclila aromática" significa um grupo hidro- carboneto aromático cíclico que é monocíclico ou bicíclico ou superior.
Por exemplo, inclui fenila, naftila, antrila, fenantrila e similares.
[00153] “Uma forma preferida de "carbociclila aromática" é fenila.
[00154] O termo "carbociclila não aromática" significa um grupo hi- drocarboneto saturado cíclico ou um grupo hidrocarboneto insaturado não aromático cíclico, que é monocíclico ou bicíclico ou superior. "Car- bociclila não aromática", que é bicíclica ou superior, inclui um grupo de anel condensado em que uma carbociclila não aromática, que é mo- nocíclica ou bicíclica ou superior, é condensada com um anel da "car- bociclila aromática" acima.
[00155] Além disso, a "carbociclila não aromática" também inclui um grupo reticulado ou um grupo que forma um anel espiro como se se- gue: Fórmula Química 13
Ô D O
[00156] Uma carbociclila não aromática que é monocíclica tem pre- ferivelmente 3 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono e ainda preferivelmente 4 a 8 átomos de carbono. Exemplos destas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo- hexadienila.
[00157] A carbociclila não aromática bicíclica ou superior tem prefe- rivelmente 8 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente 8 a 16 átomos de carbono. Exemplos destas incluem indanila, indenila, ace- naftila, tetra-hidronaftila e fluorenila.
[00158] O termo "heterociclila aromática" significa um grupo aromá- tico monocíclico ou bicíclico ou cíclico superior tendo um ou mais hete-
roátomos iguais ou diferentes selecionados arbitrariamente entre O, S e N no anel.
[00159] A heterocíclila aromática bicíclica ou superior também inclui uma heterociclila aromática monocíclica ou bicíclica ou superior con- densada com o anel da "carbociclila aromática" descrita acima. A liga- ção pode estar presente em qualquer um dos anéis.
[00160] A heterociclila aromática monocíclica preferivelmente tem 5 a 8 membros, mais preferivelmente 5 ou 6 membros. Exemplos da he- terocíclila aromática de 5 membros incluem pirrolila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, oxazolila, oxadi- azolila, isotiazolila, tiazolila e tiadiazolila. Exemplos da heterociclila aromática de 6 membros incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pira- zinila e triazinila.
[00161] A heterociclila aromática bicíclica tem preferivelmente 8 a membros, mais preferivelmente 9 ou 10 membros. Exemplos desta incluem indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, quinolinila, isoquino- linila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, quinoxalinila, puri- nila, pteridinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, ben- zoxadiazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo- furila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imidazopiridila, triazolopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, oxazolopiridila, e tiazolopiridila.
[00162] A heterociclila aromática tricíclica ou superior tem, de prefe- rência, 13 a 15 membros. Exemplos destas incluem carbazolila, acri- dinila, xantenila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila e dibenzofurila.
[00163] O termo "heterociclila não aromática" significa um grupo cíclico não aromático monocíclico ou bicíclico ou superior tendo um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes selecionados arbitrariamente entre O, S e N no anel. A heterocíclila não aromática bicíclica ou supe- rior também inclui uma heterociclila não aromática monocíclica ou bicí-
clica ou superior condensada com o anel da "carbociclila aromática", da "carbociclila não aromática" e/ou da "heterociclila aromática" descri- tas acima, e uma carbociclila não aromática monocíclica ou bicíclica ou superior condensada com o anel da "heterociclila aromática" descri- ta acima. A ligação pode estar presente em qualquer dos anéis.
[00164] A "heterociclila não aromática" inclui ainda um grupo reticu- lado, ou um grupo que forma um anel espiro, como mostrado abaixo Fórmula Química 14 ano NT
N
[00165] A heterocíclla não aromática monocíclica de preferência tem 3 a 8 membros, mais preferivelmente 5 ou 6 membros.
[00166] Exemplos da heterocíclila não aromática de 3 membros in- cluem tiiranila, oxiranila e aziridinila. Exemplos da heterociíclila não aromática de 4 membros incluem oxetanila e azetidinila. Exemplos da heterociclila não aromática de 5 membros incluem oxatiolanila, tiazoli- dinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, tetra-hidrofurila, di-hidrotiazolila, tetra-hidroisotiazolila, dio- xolanila, dioxolila e tiolanila. Exemplos da heterociclila não aromática de 6 membros incluem dioxarnila, tianila, piperidinila, piperazinila, mor- folinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, di-hidropiridila, tetra-hi- dropiridila, tetra-hidropiranila, di-hidro-oxazinila, tetra-hidropiridazinila, hexa-hidropirimidinila, dioxazinila, tiinila, e tiazinila. Exemplos da hete- rociclila não aromática de 7 membros incluem hexa-hidroazepinila, te- tra-hidrodiazepinila e oxeparnila.
[00167] A heterociclila não aromática bicíclica ou superior tem, de preferência, 8 a 20 membros, mais preferivelmente 8 a 10 membros. Exemplos das mesmas incluem indolinila, isoindolinila, cromanila e isocromanila.
[00168] Os termos "carbociclo aromático", "carbociclo não aromáti- co", "heterociclo aromático" e "heterociclo não aromático" significam anéis derivados da "carbociclila aromática", da "carbociclila não aro- mática", da "heterociclila aromática" e da "heterociclila não aromática", respectivamente, descritas acima.
[00169] O termo "carbociclo" significa o "carbociclo aromático" ou o "carbociclo não aromático" descritos acima.
[00170] O termo "heterociclo" significa o "heterociclo aromático" ou o "heterociclo não aromático" descritos acima.
[00171] O termo "anel espiro" significa o "carbociclo não aromático" ou o "heterociclo não aromático" descritos acima.
[00172] Na presente descrição, a frase "opcionalmente substituído por grupo substituinte a" significa "opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre grupos substituintes a". O mesmo é verdadeiro para as frases "opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B", "opcionalmente substituído por grupo substituinte y" e "opcionalmente substituído por grupo substituinte y"".
[00173] Exemplos dos substituintes para a "alquila substituída", o "alquilóxi substituído", a "alquilcarbonila substituída", a "alquiloxicarbo- nila substituída", a "reticulação C1-C4 substituída", a "reticulação C2- C4 substituída" e o "alquileno substituído" incluem o grupo substituinte A dado abaixo. Um átomo de carbono em uma posição arbitrária pode ser ligado a um ou mais grupos selecionados no seguinte grupo substi- tuinte A:
[00174] Grupo substituinte A: halogênio, hidróxi, carbóxi, formila, formilóxi, sulfanila, sulfino, sulfo, tioformila, tiocarbóxi, ditiocarbóxi, tio- carbamoíla, ciano, nitro, nitroso, azida, hidrazino, ureído, amidino, guanidino, alquilóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte a, alquenilóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte a, alquil- carbonilóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte a, alque-
nilcarbonilóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte a, alqui- Icarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenil- carbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquiloxi- carbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alque- niloxicarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, al- quilsulfanila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alque- nilsulfanila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alqui- Isulfinila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alque- nilsulfinila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilsul- fonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenilsul- fonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, amino opcio- nalmente substituído pelo grupo substituinte B, imino opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B, carbamoíla opcionalmente substi- tuída pelo grupo substituinte B, sulfamoíla opcionalmente substituída pelo grupo substituinte B, ureído opcionalmente substituído pelo grupo substituinte B, uma carbociclila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, uma carbociclila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', uma heterociclila aromática opci- onalmente substituída por grupo substituinte y, uma heterociclila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carboci- Cclilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y, carbociclilóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo subs- tituinte y', heterociclilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y, heterociclilóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y', carbociclilcarbonilóxi aromático opcionalmen- te substituído por grupo substituinte y, carbociclilcarbonilóxi não aro- mático opcionalmente substituído por grupo substituinte y', heterociclil- carbonilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y, heterociclilcarbonilóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y', carbociclilcarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilcarboni- la aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, hete- rociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbocicliloxicarbonila aromática opcionalmente substi- tuída por grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterocicliloxicar- bonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilalquilóxi aromático opcionalmente subs- tituído por grupo substituinte y, carbociclilalquilóxi não aromático opci- onalmente substituído por grupo substituinte y', heterociclilalquilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y, heteroci- clilalquilóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo substi- tuinte y', carbociclilalquiloxicarbonila aromática opcionalmente substitu- ída por grupo substituinte y, carbociclilalquiloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilalqui- loxicarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituin- te y, heterociclilalquiloxicarbonila não aromática opcionalmente substi- tuído por grupo substituinte y', carbociclilsulfanila aromática opcional- mente substituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', hetero- ciclilsulfanila aromática opcionalmente substituída por grupo substituin- te y, heterociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilsulfinila aromática opcionalmente subs- tituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfinila não aromático opcio- nalmente substituído por grupo substituinte y', heterociclilsulfinila aro- mática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heteroci- clilsulfinila não aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y', carbonilsulfinila opcionalmente substituída por grupo substi-
tuinte y, carbociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilsulfonila aromática op- cionalmente substituída por grupo substituinte y, e heterociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y".
[00175] Grupo substituinte a: halogênio, hidróxi, carbóxi, alquilóxi, haloalquilóxi, alquenilóxi, sulfanila, ciano, nitro e guanidino.
[00176] Grupo substituinte B: alquila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilcarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenilcarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilsulfanila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenilsulfanila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilsulfinila opcionalmente substituída por grupo subs- tituinte a, alquenilsulfinila opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte a, alquilsulfonila opcionalmente substituída por grupo substituin- te a, alquenilsulfonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, uma carbociclila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, uma carbociclila não aromática opcionalmente substituí- da por grupo substituinte y', uma heterociclila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, uma heterociclila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilalquila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carboci- clilalquila não aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y', heterociclilalquila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilalquila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilcarbonila aromática op- cionalmente substituída por substituinte y , carbociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', hetero- ciclilcarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substi-
tuinte y, heterociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbocicliloxicarbonila aromática opcional- mente substituída por grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', hetero- cicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y, carbociclilsulfanila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilsulfanila aromática op- cionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', car- bociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y, carbociclilsulfinila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilsulfinila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carboci- clilsulfonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y', heterociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, e heterociclilsulfonila não aromática opcionalmen- te substituída pelo grupo substituinte y'.
[00177] Grupo substituinte y: grupo substituinte a, alquila, haloalqui- la, hidroxialquila, alquenila, alquilcarbonila, haloalquilcarbonila e al- quenilcarbonila.
[00178] Grupo substituinte y': grupo substituinte y e oxo.
[00179] Exemplos dos substituintes nos anéis do "carbociclo aromá- tico" e do "heterociclo aromático", do "carbociclo substituído", do "hete- rociclo substituído", da "carbociclila aromática substituída", da "hetero- ciclila aromática substituída", do "carbociclilóxi aromático substituído", do "heterociclilóxi aromático substituído", da "carbociclilcarbonila aro- mática substituída", da "heterociclilcarbonila aromática substituída", da
"carbocicliloxicarbonila aromática substituída" e da "heterocicliloxicar- bonila aromática substituída" incluem o grupo de substituintes B dado abaixo. Um átomo em uma posição arbitrária no anel pode ser ligado a um ou mais grupos selecionados no seguinte grupo de substituintes B:
[00180] Grupo de substituintes B: halogênio, hidróxi, carbóxi, formi- la, formilóxi, sulfanila, sulfino, sulfo, tioformila, tiocarbóxi, ditiocarbóxi, tiocarbamoíla, ciano, nitro, nitroso, azida, hidrazino, ureído, amidino, e guanidino, alquila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilóxi opcionalmente substituído por grupo substituinte a, alquenilóxi opcio- nalmente substituído por grupo substituinte a, alquilcarbonilóxi opcio- nalmente substituído por grupo substituinte a, alquenilcarbonilóxi opci- onalmente substituído por grupo substituinte a, alquilcarbonila opcio- nalmente substituída por grupo substituinte a, alquenilcarbonila opcio- nalmente substituída por grupo substituinte a, alquiloxicarbonila opcio- nalmente substituída por grupo substituinte a, alqueniloxicarbonila op- cionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilsulfanila opcio- nalmente substituída por grupo substituinte a, alquenilsulfanila opcio- nalmente substituída por grupo substituinte a, alquilsulfinila opcional- mente substituída por grupo substituinte a, alquenilsulfinila opcional- mente substituída por grupo substituinte a, alquilsulfonila opcionalmen- te substituída por grupo substituinte a, alquenilsulfonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, amino opcionalmente substituído por grupo substituinte B, imino opcionalmente substituído por grupo substituinte B, carbamoíla opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte B, sulfamoíla opcionalmente substituída por grupo substituinte B, ureído opcionalmente substituído por grupo substituinte B, uma carbo- ciclila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, uma carbociclila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', uma heterociclila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, uma heterociclila não aromática opcionalmen- te substituída por grupo substituinte y', carbociclilóxi aromático opcio- nalmente substituído por grupo substituinte y, carbociclilóxi não aromá- tico opcionalmente substituído por grupo substituinte y', heterociclilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y, heterocicli- lóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y', carbociclilcarbonilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y, carbociclilcarbonilóxi não aromático opcionalmente substi- tuído por grupo substituinte y', heterociclilcarbonilóxi aromático opcio- nalmente substituído por grupo substituinte y, heterociclilcarbonilóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y', car- bociclilcarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y, carbociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilcarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbocicliloxicar- bonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterocicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterocicliloxicarbonila não aromá- tica opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilal- quila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilalquila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilalquila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilalquila não aromática opcionalmen- te substituída por grupo substituinte y', carbociclilalquilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y, carbociclilalquilóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y', he- terociclilalquilóxi aromático opcionalmente substituído por grupo substi- tuinte y, heterociclilalquilóxi não aromático opcionalmente substituído por grupo substituinte y', carbociclilalquiloxicarbonila aromática opcio- nalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilalquiloxicarbo- nila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilalquiloxicarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilalquiloxicarbonila não aromática opcio- nalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilalquiloxialquila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carboci- clilalquiloxialquila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilalquiloxialquila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilalquiloxialquila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carboci- clilsulfanila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilsulfanila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carboci- clilsulfinila não aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y', heterociclilsulfinila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilsulfinila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilsulfonila aromática op- cionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', he- terociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída por grupo subs- tituinte y, e heterociclilsulfonila não aromático opcionalmente substituí- da por grupo substituinte y'.
[00181] Exemplos dos substituintes nos anéis do "carbociclo não aromático" e do "heterociclo não aromático", do "carbociclo substituí- do", do "heterociclo substituído", da "carbociclila não aromática substi- tuída", da "heterociclila não aromática substituída", do "carbociclilóxi não aromático substituído", do "heterociclilóxi não aromático substituí- do", da "carbociclilcarbonila não aromática substituída", da "heteroci- clilcarbonila não aromática substituída", da "carbocicliloxicarbonila não aromática substituída" e da "heterocicliloxicarbonila não aromática substituída" incluem o grupo de substituintes C dado abaixo. Um áto- mo em uma posição arbitrária no anel pode ser ligado a um ou mais grupos selecionados no seguinte grupo de substituintes C:
[00182] —Substituintes do grupo C: substituintes do grupo B e oxo.
[00183] Exemplos dos substituintes para o "amino substituído", a "carbamoíla substituída" e o "ureído substituído" incluem o grupo subs- tituinte D dado abaixo. A porção é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos selecionados no grupo de substituintes D.
[00184] Grupo de substituintes D: alquila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilcarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenilcarbonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilsulfanila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquenilsulfanila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, alquilsulfinila opcionalmente substituída por grupo subs- tituinte a, alquenilsulfinila opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte a, alquilsulfonila opcionalmente substituída por grupo substituin- te a, alquenilsulfonila opcionalmente substituída por grupo substituinte a, uma carbociclila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, uma carbociclila não aromática opcionalmente substituí- da por grupo substituinte y', uma heterociclila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, uma heterociclila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilalquila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carboci- clilalquila não aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y', heterociclilalquila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heterociclilalquila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilcarbonila aromática op- cionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', he- terociclilcarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo subs- tituinte y, heterociclilcarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbocicliloxicarbonila aromática opcional- mente substituída por grupo substituinte y, carbocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', hetero- cicliloxicarbonila aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y, heterocicliloxicarbonila não aromática opcionalmente substitu- ído por grupo substituinte y', carbociclilsulfanila aromática opcional- mente substituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', hetero- ciclilsulfanila aromática opcionalmente substituída por grupo substituin- te y, heterociclilsulfanila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', carbociclilsulfinila aromática opcionalmente subs- tituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfinila não aromática opcio- nalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilsulfinila aro- mática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, heteroci- clilsulfinila não aromática opcionalmente substituída por grupo substi- tuinte y', carbociclilsulfonila aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y, carbociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y', heterociclilsulfonila aromática op- cionalmente substituída por grupo substituinte y, e heterociclilsulfonila não aromática opcionalmente substituída por grupo substituinte y".
[00185] “Uma forma preferida de cada símbolo no composto repre- sentado pela fórmula (1), (I') ou (Il) será descrita abaixo. Os exemplos do composto representado pela fórmula (1), (I') ou (Il) incluem formas tendo todas as combinações de exemplos específicos dados abaixo.
[00186] Exemplos do anel A incluem um heterociclo não aromático substituído ou não substituído;
[00187] OanelA é preferivelmente um anel de 5 a 7 membros ten- do 1 a 3, preferivelmente 1 ou 2 átomos de O, S e/ou N, mais preferi- velmente um anel selecionado entre os heterociclos não aromáticos descritos acima. Uma modalidade preferida do anel A é o anel (a), (b) ou (c) a seguir, mais preferivelmente anel (a) ou (b): Fórmula Química 15 nv Ano o 4 VV Ra O . No : e $a Piz 5 Ei (a) (b) (o)
[00188] Z,Z2,Zº,Zº ez são, cada um, independentemente, CRºRº?, CRºº, O, N, NRóº, ou S, em que o número de heteroáto- mos que constituem a estrutura de anel do anel A em 21, 22, Z23,Zt e Zºéboul.
[00189] Uma modalidade preferida de 2! é CR$ºRºº”, O, S ou NRºº, mais preferivelmente CR5ºR5",
[00190] Uma modalidade preferida de 22 é CR5ºRºº, O, S ou NR5ºº, mais preferivelmente CRººRºº, O ou NRºº, com particular pre- ferência CR$ºRºº ou O.
[00191] Uma modalidade preferida de 2? é CR5ºRºº, O, S ou NR5ºº, mais preferivelmente CRººRºº ou O, com particular preferência CRaRSb
[00192] Uma modalidade preferida de 2º é CR5ºRºº, O, S ou NRºº, mais preferivelmente CR5ºR5",
[00193] Uma modalidade preferida de 2º é CR$ºRºº”, O, S ou NR5º, mais preferivelmente CR$ºRºº,
[00194] Alternativamente, 2º eZº,Z2' ez21,7 e 7,72 ezi,ZÃe Z Xe Rez Rezi,R ez ouR! eZº podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C1-C4 substituída ou não substituída. Preferivelmente, 2º e 2º, 2º eZ21,2! e7º,7?2 ez, Ãe Zº ou Zº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma reti- culação (C1-C4) substituída ou não substituída.
[00195] O anel A pode ainda ter o anel B conforme mostrado abai- xo. Nesse caso, Z', 22, 2º, Zº e Zº que constituem o anel B são, cada um, independentemente, CR, C ou N. Fórmula Química 16 Par Ao 4 O Rá & Dr A A MW oa É N 1 LZ & il A = =. sz Piza NOTZ 7 B da. . ” B B Se (a1) (b1) (01) Ao Ao 4 Ré R LE, 8 E TE La ci Lo ANOTR OB ZE P LP À “We Es z? Et B B n274-2? (d1) (e1) (1) Iv ne Rº Vga Ri 1 $ JE E Ãa a pa >N ss J 2 ! A ds. é ENS ESA Ná Z B (s) CG” (1) (1) 61)
[00196] O anel A é mais preferivelmente anel (a1), (b1), (c1) ou (e1), com particular preferência anel (a1) ou (b1).
[00197] OanelB é de preferência um carbociclo de 3 a 7 membros substituído ou não substituído (em que exemplos do substituinte inclu- em alquila, halogênio, hidróxi ou haloalquila) ou um heterociclo de 4 a 7 membros substituído ou não substituído (em que exemplos do subs- tituinte incluem alquila, halogênio, hidróxi ou haloalquila), mais preferi- velmente um anel benzeno, um carbociclo de 5 ou 6 membros não substituído ou um heterociclo de 5 ou 6 membros não substituído.
[00198] Outra modalidade preferida do anel A inclui os seguintes anéis: Fórmula Química 17 Por VV Ra 8 = FS Rgues E AE E Re RAT ass Rasa RO atos RA10a Reais Quis (a2) (b2) (c2)
[00199] “Uma outra modalidade de anel A são os seguintes anéis: Fórmula Química 18 mm v E m 4 AE À, Ásia, És LP = És AP os (CO) = Rel Ro e E Ao RT Rass “RAS Rendo RAI RE Ras RA10a (a2) (b3) (b4)
[00200] Uma modalidade mais preferida de anel A é anel (a2) ou (b3).
[00201] “Exemplos de X1 incluem CRAºaRAº?, O ou NRAºº,
[00202] Uma modalidade preferida de X1 é CRAººRAºº ou O.
[00203] “Exemplos de X2 incluem CR$ 13aRAI3b, O ou NRA13º,
[00204] “Uma modalidade preferida de X2 é CRA13aRA 13? ou O.
[00205] Exemplos de X3 incluem CR$ 149 RA, O ou NR 1º,
[00206] “Uma modalidade preferida de X3 é CRAIaRA 4h ou O.
[00207] Desde que quando X2 ou X3 é NRA13ºe, NRA1º ou O, o outro X2 ou X3 é CRA13aRA13b qu CRA14aRA 14»,
[00208] “Exemplos de Rº5a, RA5Sb, RA6a, RA6b, RA7a e RA7b cada, incluem independentemente hidrogênio alquila, alquilóxi e alquiloxial- quila.
[00209] “Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio.
[00210] Uma modalidade preferida de Rº5º é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio.
[00211] Uma modalidade preferida de Rº6º é hidrogênio, alquila ou alquiloxialquila, preferivelmente hidrogênio.
[00212] "Uma modalidade preferida de Rº6º é hidrogênio.
[00213] “Uma modalidade preferida de R7º é hidrogênio, alquila ou alquiloxialquila, preferivelmente alquiloxialquila.
[00214] Uma modalidade preferida de R*7? é hidrogênio.
[00215] — Ra e Ra, qu R6º e RA7º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo aromático opci- onalmente substituído com halogênio, um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído com halogênio ou um hete- rociclo não aromático de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com halogênio (desde que R$? e Rb, ou RA? e RA”? sejam tomados em conjunto para formar uma ligação ao formar um carbociclo aromá- tico).
[00216] Re Rºº podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação.
[00217] Re R podem ser tomados em conjunto com o átomo adjacente para formar um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros ou um heterociclo não aromático de 4 a 6 membros.
[00218] [0040]
[00219] Exemplos de RA8&a, RASb, Rasa RA RAloa RAtob RA1fa & RA? incluem, cada um, independentemente hidrogênio alquila, halo- alquila, alquilóxi ou alquiloxialquila.
[00220] “Uma modalidade preferida de R8º é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio.
[00221] “Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio.
[00222] “Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio, alquila ou alquiloxialquila.
[00223] “Uma modalidade preferida de Rººº é hidrogênio ou alquila, preferivelmente hidrogênio.
[00224] “Uma modalidade preferida de Rº1ºº é hidrogênio, alquila ou alquilóxi, preferivelmente hidrogênio.
[00225] “Uma modalidade preferida de Rº*º” é hidrogênio.
[00226] “Uma modalidade preferida de Rº11º é hidrogênio ou alqui- la, preferivelmente hidrogênio.
[00227] “Uma modalidade preferida de Rº**” é hidrogênio.
[00228] Róa e RAtoa, qu Ra é RAtia podem ser tomados em con- junto para formar uma reticulação C1-C3.
[00229] RA e RAta podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 5 mem- bros.
[00230] — R% e Rºº podem ser tomados em conjunto com o átomo adjacente para formar um carbociclo não aromático de 4 membros ou um heterociclo não aromático de 5 membros.
[00231] Rã e Rº% podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação.
[00232] — R** é hidrogênio alquila, alquiloxialquila, alquiloxicarbonila, alquilcarbamoíla, carbociclila aromática, heterociclila aromática, carbo- ciclilalquila aromática ou heterociclilalquila aromática.
[00233] Raza, RA12b RA13a, RA13b, RA ta. RA146 RAi5a, RA15b, RAi6a e RA16? são, cada um, independentemente de hidrogênio alquila, alquilóxi ou alquiloxialquila.
[00234] — RA% ou RA é, cada um independentemente alquila, alqui- loxialquila, alquiloxicarbonila, alquilcarbamoíla, carbociclila aromática, heterociclila aromática, carbociclilalquila aromática ou heterociclilalqui- la aromática.
[00235] Exemplos de Q incluem um heterociclo aromático de 5 membros.
[00236] Uma modalidade preferida de Q é um heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquilamino.
[00237] Qé preferivelmente qualquer um dos seguintes anéis opci- onalmente substituídos por halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquilamino (desde que a ligação à esquerda esteja ligada a L): Fórmula Química 19 o o o) 4 6) SL 3 o. 3 Oo. 3 o. E 6) 7 8) o) (10) “ DE EE EA E
AVALALVAL AR av (2) (13) (14) (as) & E
ALEXA (16) a7) (18) (19)
[00238] Qé mais preferivelmente qualquer um dos seguintes anéis opcionalmente substituído por halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquilamino (desde que a ligação à esquerda esteja ligada a L):
[00239] Fórmula Química 20 1) 2)
[00240] “Outra modalidade preferida de Q são os seguintes anéis (a ligação à esquerda está ligada a L): [Fórmula Química 21] S. S. (1) 2) (20)
[00241] “Uma modalidade mais preferida de Q é o anel mostrado em (1).
[00242] “Exemplos de R1 incluem, cada um, independentemente, halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi.
[00243] Uma modalidade preferida de R' é halogênio, alquila ou haloalquila.
[00244] Ré preferivelmente halogênio.
[00245] L é alquileno substituído ou não substituído (em que o substituinte é, por exemplo, halogênio), mais preferivelmente metileno.
[00246] Exemplos de R? incluem alquila substituída ou não substitu- ída (em que o substituinte é, por exemplo, halogênio, alquilóxi, haloal- quilóxi, ciclila não aromática ou heterociclila não aromática), carbocicli- la não aromática substituída ou não substituída (em que o substituinte é, por exemplo, halogênio), ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída (em que o substituinte é, por exemplo, halogênio).
[00247] “Uma modalidade preferida de Rô é alquila ou haloalquila.
[00248] R3 é, preferivelmente, alquila.
[00249] “Exemplos de R* incluem hidrogênio e alquila.
[00250] “Uma modalidade preferida de Rº é hidrogênio ou metila, e uma forma mais preferida é hidrogênio.
[00251] Exemplos de Rºº e Rº? incluem, cada um, independente- mente, hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída (em que o substituinte é, por exemplo, halogênio ou alquilóxi) e alqui- lóxi substituído ou não substituído (em que o substituinte é, por exem-
plo, halogênio), e R%ºº e Rºº” no mesmo átomo de carbono pode ser to- mado em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituí- do ou não substituído (em que o substituinte é, por exemplo, halogê- nio) ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído (em que o substituinte é, por exemplo, halogênio).
[00252] Uma modalidade preferida de Rºº e Rºº é, cada um, inde- pendentemente, hidrogênio, alquila ou alquiloxialquila.
[00253] “Exemplos de Rºº incluem, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila substituída ou não substituída (em que o substituin- te é, por exemplo, alquilóxi, carbociclila aromática, heterociclila aromá- tica), alquilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substituída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída (em que o substituinte é, por exemplo, alquila), carbociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática substituída ou não substituída ou uma heterociclila não aromática substituída e não substituída.
[00254] Uma modalidade preferida de Rºº é, cada um, independen- temente, hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída (em que o substituinte é, por exemplo, alquilóxi).
[00255] Exemplos de n incluem números inteiros de 1 a 3.
[00256] Uma modalidade preferida de n é um número inteiro 2 ou 3.
[00257] Uma modalidade mais preferida de n é um número inteiro de 1 ou 2.
[00258] O átomo de carbono adjacente a Rº preferivelmente tem a seguinte configuração: Fórmula Química 22 Av Ia CO) em que cada símbolo é conforme definido acima.
[00259] Exemplos do anel C incluem um anel benzeno e um anel piridina.
[00260] Uma modalidade preferida do anel C é um anel benzênico.
[00261] O composto representado pela fórmula (I') é, preferivelmen- te, um composto representado pela seguinte fórmula (1-2): Fórmula Química 23 . OE Rd RP
[00262] Uma modalidade preferida de cada símbolo no composto representado pela fórmula (1-2) será descrita abaixo. Exemplos do composto representado pela fórmula (1-2) incluem modalidades tendo todas as combinações de exemplos específicos dados abaixo.
[00263] R'1,R3,R%4,Q,nea configuração do átomo de carbono ad- jacente a Rº são iguais às modalidades preferidas do composto repre- sentado pela fórmula (I').
[00264] Uma modalidade preferida de cada um de Rºº e Rº é hi- drogênio.
[00265] Outra modalidade preferida de R2º e R?? é um carbociclo junto com o átomo de carbono adjacente.
[00266] Ré, preferivelmente, hidrogênio.
[00267] Ré, preferivelmente, hidrogênio ou metila.
[00268] R?ºeR? são, preferivelmente, um carbociclo não aromático C3-C4 junto com o átomo de carbono adjacente.
[00269] Uma modalidade preferida de X é CRºRº, NR", ou O, mais preferivelmente CRººRº ou NR"º, com particular preferência CRººRº%,
[00270] Uma modalidade preferida de R6º, R6?, R7a, R7», Rôº, R8º, Rºº, e Rº? é, cada um, independentemente, hidrogênio ou alqui- la substituída ou não substituída.
[00271] — R6a, R6, Ra, R7b, R&a, Rºº, R%º, e Rº são, preferivelmente,
cada um, independentemente, hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída (em que o substituinte é, por exemplo, halogênio), com par- ticular preferência, hidrogênio ou metila.
[00272] Uma modalidade preferida de R'º é alquila substituída ou não substituída.
[00273] Uma característica do composto da presente invenção é que o anel A é formado na fórmula (1), (1I'), (1-2) ou (ll) para atingir um perfil de resistência, cinética in vivo e segurança excelentes. Outra ca- racterística do composto da presente invenção é que a configuração do anel A é definida para atingir um perfil de resistência excelente.
[00274] O composto da presente invenção não está limitado a um isômero específico e inclui todos os isômeros possíveis (por exemplo, isômeros ceto-enol, isômeros imina-enamina, diastereômeros, isôme- ros ópticos e isômeros rotacionais), racematos ou misturas dos mes- mos, a menos que especificado de outra forma.
[00275] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, sais dos compostos da pre- sente invenção com metais alcalinos (por exemplo, lítio, sódio, potás- sio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio, bário), magnésio, metais de transição (por exemplo, zinco, ferro), amônia, bases orgâni- cas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, etano- lamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilenodiamina, piri- dina, picolina, quinolina) ou aminoácidos, ou sais dos compostos da presente invenção com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorí- drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico) ou ácidos orgânicos (por exemplo, áci- do fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido benzoi- co, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, ácido p-
toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico). Es- ses sais podem ser formados pelos métodos usuais.
[00276] O composto da presente invenção ou o sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode formar um solvato (por exemplo, um hidrato), cocristais e ou um polimorfo de cristal. A presente invenção também abrange esses vários solvatos, cocristais e polimorfos de cris- tal. O "solvato" pode coordenar o composto da presente invenção com um número arbitrário de moléculas de solvente (por exemplo, moléculas de água). O composto da presente invenção ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando deixado na atmosfera, pode anexar água adsorvida ou pode formar um hidrato, por absorção de umidade. O com- posto da presente invenção ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode formar um polimorfo de cristal por recristalização. Os "cocristais" significam que o composto da presente invenção ou o sal e uma contramolécula coexistem na mesma estrutura cristalina e podem ser formados com um número arbitrário de contramoléculas.
[00277] O composto da presente invenção ou o sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode formar um pró-fármaco. A presente invenção também abrange vários desses pró-fármacos. O pró-fármaco é um derivado do composto da presente invenção com um grupo de- composto química ou metabolicamente, e é um composto que se torna o composto farmaceuticamente ativo da presente invenção por solvóli- se ou sob condições fisiológicas in vivo. O pró-fármaco inclui, por exemplo, um composto que é convertido no composto representado pela fórmula (1), (I'), (1-2) ou (Il) por meio de oxidação enzimática, re- dução, hidrólise ou similares sob condições fisiológicas in vivo, e um composto que é convertido no composto representado pela fórmula (1), (1I'), (1-2) ou (II) através de hidrólise pelo suco gástrico ou similar. Méto- dos para selecionar e preparar derivados pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs (Projeto de Pró-
fármacos), Elsevier, Amsterdam, 1985". Os próprios pró-fármacos po- dem ter alguma atividade.
[00278] “Quando o composto representado pela fórmula (1), (1*), (1-2) ou (Il) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um grupo hidroxila, exemplos do pró-fármaco incluem pró-fármacos como deri- vados de acilóxi e derivados de sulfonilóxi produzidos reagindo o com- posto com grupo hidroxila com um halogeneto de acila apropriado, um anidrido de ácido apropriado, um cloreto de sulfonila apropriado, um anidrido de sulfonila apropriado e um anidrido misto, ou usando um agente de condensação. Por exemplo, eles incluem CH3COO;, C2 Hs COO”, t-BucCOO, C15H31COO, PNCOO, (mM-Na00CPh)COO;, NaOOCCH2CH2COO, CH3 CH(NH2)COO;, CH2 N(CH3)2 COO', CH3SO3”, CH3aCH2SO3", CF3SO3, CH2FSO3”, CF3CH2SO3, p- CH3 O-PhSO3", PNSOz3" e p-CH3 PhSO;.
[00279] (Método para produzir o composto da presente invenção)
[00280] O composto da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, por métodos de síntese geral mostrados abaixo. Extração, purificação e similares podem ser realizadas por tratamentos realiza- dos em experimentos usuais de química orgânica.
[00281] O composto da presente invenção pode ser sintetizado com referência a uma abordagem conhecida na técnica. (Processo 1) Fórmula Química 24 e E OQ “o
ENC DE XE DOE
E RE TRE OR E OD mer em que P' é um grupo protetor de hidróxi; P? é um grupo protetor ami-
no; Z é 22, 23, Zº ou Z5; m é um número inteiro de 1 a 4; Hal é halogê- nio; cada um de P'? e P? pode ser um grupo que pode ser protegido e/ou desprotegido por um método descrito em, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protetores em Síntese Orgâni- ca), Theodora W Greene (John Wiley & Sons Inc.), e, por exemplo, P! é carbociclilalquila aromática ou similar, e P? é alquiloxicarbonila ou similar; e os outros símbolos são conforme definidos acima Etapa 1
[00282] O composto c3 pode ser obtido adicionando um agente de condensação, como HATU, WSC HCl ou PyBOP, ao composto c1, que pode estar disponível comercialmente ou ser preparado por um méto- do conhecido na presença de um solvente, como DMF, DMA, NMP, THF, clorofórmio ou diclorometano, adicionando aos mesmos o com- posto c2 que pode estar disponível comercialmente ou ser preparado por um método conhecido, e uma amina terciária, como trietilamina, N- metilmorfolina, piridina ou di-isopropiletilamina, e reagindo a mistura a 10ºC a 60ºC , preferivelmente 20ºC a 40ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Etapa 2
[00283] O composto c5 pode ser obtido adicionando o composto c4 que pode estar disponível comercialmente ou ser preparado por um método conhecido, e um ácido, como ácido acético, p-toluenossulfonato de piridínio, ácido p-toluenossulfônico ou ácido metanossulfônico ao composto c3 na presença de um solvente como DMF, DMA ou NMP, e reagir a mistura a 20ºC a 120ºC, preferivelmente 60ºC a 100ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Etapa 3
[00284] O composto c6 pode ser obtido submetendo o composto c5 à conhecida reação de desproteção geral de grupos de proteção amino.
Etapa 4
[00285] O composto c8 pode ser obtido adicionando o composto c7, que pode estar disponível comercialmente ou ser preparado por um método conhecido, e um ácido, como ácido acético, ácido p-toluenos- sulfônico ou ácido metanossulfônico, ao composto c6 na presença de um solvente, como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, metanol, etanol, tolueno, DMF, DMA, ou THF, e reagir a mistura a 20ºC a 130ºC, preferivelmente 20ºC a 100ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferi- velmente 1 hora a 12 horas. Etapa 5
[00286] O composto c9 pode ser obtido adicionando uma base, co- mo carbonato de césio ou carbonato de potássio e um sal, como iode- to de sódio ou iodeto de potássio, ao composto c8 na presença de um solvente, como DMF, DMA, NMP ou THF, e reagindo a mistura a 0ºC a 60ºC, preferivelmente 0ºC a 40ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferi- velmente 1 hora a 12 horas. Etapa 6
[00287] J pode ser obtido adicionando um reagente de halogena- ção, como bromo, NBS, NCS ou NIS, ao composto c9 em um solvente, como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila ou DMF, e, quando Hal é bromo, reagir a mistura a -30ºC a 50ºC, preferivelmente -10ºC a 20ºC, por 0,1 hora a 10 horas, preferivelmente 0,5 hora a 2 horas. Quando Hal é cloro ou iodo, o composto c10 pode ser obtido pela reação da mistura a 10ºC a 150ºC, preferivelmente 60ºC a 120ºC, por 0,5 horas a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 6 horas. Etapa 7
[00288] O composto c11 pode ser obtido adicionando um catalisa- dor de paládio, como Pd(PPh3)a, PA(OAc)2, PA(PPh3)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 ou Pd(dtbpf), uma base como acetato de potássio, acetato de sódio , carbonato de potássio ou fosfato de potássio e bis(pinacolato)diboro ao composto c10 em um solvente, como dioxano, DMF, DME, THF ou DMSO, ou um solvente misto, e reagindo a mistura a 0ºC a 150ºC , preferivelmente 60ºC a 120ºC, por 0,5 horas a 24 horas, preferivel- mente 1 hora a 12 horas, em atmosfera de nitrogênio. Etapa 8
[00289] O composto c13 pode ser obtido adicionando um catalisador de paládio, como Pd (PPh3)a, PA(OAc)2, PA(PPha)2Cl2, Pd(dppf)2Cl2 ou Pd(dtbpf), uma base como carbonato de potássio, carbonato de sódio , carbonato de césio ou fosfato de potássio e o composto c12 que está comercialmente disponível ou é preparado por um método conhecido ao composto c11 em um solvente, como dioxano, DMF, DME, THF ou água, ou um solvente misto, e reagindo a mistura a 0ºC a 150ºC, pre- ferivelmente 60ºC a 120ºC, por 0,5 horas a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas, em atmosfera de nitrogênio. Etapa 9
[00290] O Composto lc pode ser obtido submetendo o composto c13 à conhecida reação de desproteção geral de grupos protetores hidróxi. (Processo 2) Fórmula Química 25 SEL o K j Ro SO OE da P, BZ da w
OH O = E — O. SW No 9 1d W. em que cada símbolo é conforme definido acima. Etapa 1
[00291] O composto d2 pode ser obtido adicionando uma base,
como carbonato de césio, carbonato de potássio ou trietilamina e o composto d1 que pode estar disponível comercialmente ou ser prepa- rado por um método conhecido ao composto c5 na presença de um solvente, como DMF, DMA, NMP, ou THF, adicionando ainda, quando Hal é cloro, um sal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio aos mesmos, e reagindo a mistura a 0ºC a 60ºC, preferivelmente 20ºC a 40ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Etapa 2
[00292] O composto d3 pode ser obtido submetendo o composto d2 à conhecida reação geral de desproteção de acetais. Etapa 3
[00293] O composto d4 pode ser obtido adicionando um ácido, co- mo ácido acético, ácido p-toluenossulfônico ou ácido mesílico, ao composto d3 na presença de um solvente, como diclorometano, diclo- roetano, clorofórmio, metanol, etanol, tolueno, DMF, DMA ou THF, e fazendo reagir a mistura a 20ºC a 130ºC, preferivelmente 80ºC a 120ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Etapa 4
[00294] O composto ld pode ser sintetizado de acordo com as eta- pas 6 a 9 do processo 1 descrito acima. (Processo 3) Fórmula Química 26 LÃ e A 2 Ts Nes ES OLE — o 6h RR SO o, E 1 o. Ci .Rº 1 E) o. X Le MO) OLE = MO OLE ESTO et em que os outros símbolos são conforme definidos acima. Etapa 1
[00295] O composto g2 pode ser obtido adicionando uma base,
como trietilamina ou di-isopropiletilamina e cloroformato de etila para formar um cloreto de ácido, em seguida, adicionando o composto 91, que pode estar disponível comercialmente ou ser preparado por um método conhecido, ao composto g na presença de um solvente como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, DMF, DMA, NMP ou THF, e reagindo a mistura a 0ºC a 60ºC, preferivelmente 0ºC a 20ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Etapa 2
[00296] O composto g3 pode ser obtido permitindo que um ácido como T3P, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido bromídrico atue sobre o composto 9g2 na presença de um solvente, como acetato de etila, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, dioxano, DMF, DMA, ou THF, e fazendo reagir a mistura a 20ºC a 130ºC, preferivelmente 60ºC a 100ºC, por 0,1 hora a 24 horas, preferivelmente 1 hora a 12 horas. Etapa 3
[00297] O composto lc pode ser sintetizado de acordo com a etapa 9 do processo 1.
[00298] O composto da presente invenção assim obtido pode ser ainda quimicamente modificado para sintetizar outro composto. Quan- do um grupo funcional reativo (por exemplo, OH, COOH e NH>) está presente em uma porção da cadeia lateral ou similar durante a reação, este grupo funcional pode ser protegido antes da reação e desprotegi- do após a reação, se desejado.
[00299] “Exemplos de grupos protetores (grupo protetor amino, gru- po protetor hidróxi, etc.) podem incluir grupos protetores descritos em, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos proteto- res em Química Orgânica), T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991), como etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, acetila e benzila. Méto- dos para introduzir e eliminar os grupos protetores podem ser realiza-
dos por métodos rotineiramente usados em química de síntese orgâni- ca [ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protetores em Química Orgânica), T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] ou métodos equivalentes. A conversão de um grupo funci- onal contido em cada substituinte também pode ser realizada por um método conhecido [por exemplo, Comprehensive Organic Transforma- tions (Transformações Orgânicas Abrangentes), R.C. Larock (1989)] diferente dos métodos de produção descritos acima. Alguns compos- tos da presente invenção podem ser adicionalmente convertidos em novos derivados com os compostos como intermediários para síntese. O intermediário e o composto de interesse em cada método de produ- ção descrito acima podem ser submetidos a um método de purificação rotineiramente usado em química orgânica de síntese, por exemplo, neutralização, filtração, extração, lavagem, secagem, concentração, recristalização ou várias técnicas de cromatografia, e assim isolado ou purificado. Alternativamente, o intermediário pode ser submetido à próxima reação sem purificação adicional em particular.
[00300] O composto da presente invenção é útil como medicamen- to, por exemplo, um medicamento antiviral. O composto da presente invenção tem um efeito inibidor marcante na integrase do vírus. Con- sequentemente, pode-se esperar que o composto da presente inven- ção tenha um efeito profilático ou terapêutico em várias doenças cau- sadas por vírus que se desenvolvem pela produção de pelo menos integrase no momento da infecção em células animais, e é útil como, por exemplo, um inibidor de integrasse de retrovírus (por exemplo, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV e FIV) e útil como um pro-fármaco anti-HIV.
[00301] Um composto preferido também tem as seguintes caracte- rísticas como farmacocinética no corpo: a concentração no sangue é elevada; a duração do efeito é longa; a transitividade para os tecidos é notável; e/ou similares. Além disso, um composto preferido é seguro em relação a um efeito colateral (por exemplo, inibição de enzimas CYP, mutagenicidade, prolongamento do intervalo QT do eletrocardio- grama e arritmia).
[00302] O composto da presente invenção também pode ser usado em terapia combinada com um fármaco anti-HIV tendo mecanismo de ação diferente, como um inibidor da transcriptase reversa, um inibidor de protease e/ou um inibidor de entrada.
[00303] O uso descrito acima inclui não apenas o uso como uma combinação anti-HIV, mas o uso como um agente concomitante que eleva a atividade anti-HIV de outro fármaco anti-HIV, como na terapia de coquetel ou similar.
[00304] O composto da presente invenção pode ser usado para evi- tar que a infecção com um vetor de retrovírus se espalhe para outros tecidos que não um tecido de interesse quando um vetor de retrovírus baseado em HIV ou MLV é usado no campo da terapia genética. Parti- cularmente, quando células ou similares são infectadas com o vetor in vitro e trazidas de volta ao corpo, a administração do composto da presente invenção antecipadamente pode prevenir a infecção desne- cessária do corpo.
[00305] “Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por via oral ou parenteral. Métodos para administra- ção parenteral incluem administração dérmica, subcutânea, intraveno- sa, intra-arterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosa, inalação, transnasal, oftálmica, orelha interna ou vaginal e similares.
[00306] No caso de administração oral, quaisquer formulações, que são normalmente utilizadas, como formulações sólidas orais (por exemplo, comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, pílulas, filmes ou simi- lares), formulações líquidas orais (por exemplo, suspensão, emulsão, elixir, xarope, limonada, álcool, água aromática, extrato, decocção, tin- tura ou similares) e similares podem ser preparados de acordo com o método usual e administrados. Os comprimidos podem ser comprimi- dos revestidos de açúcar, comprimidos revestidos por película, com- primidos de revestimento entérico, comprimidos de liberação prolon- gada, pastihas (troche tablets), comprimidos sublinguais, comprimidos bucais, comprimidos mastigáveis ou comprimidos para dispersão oral. Pós e grânulos podem ser xaropes secos. Cápsulas podem ser cápsu- las moles, microcápsulas ou cápsulas de liberação prolongada.
[00307] No caso de administração parenteral, quaisquer formula- ções, que geralmente são utilizadas, como injeções, gotas, prepara- ções externas (por exemplo, gotas oftálmicas, gotas nasais, gotas para os ouvidos, aerossóis, inalações, loção, infusão, linimento, enxágue bucal, enema, pomada, gesso, geleia, creme, adesivo, cataplasma, pó externo, supositório ou similares) e similares podem ser administrados adequadamente. Injeções podem ser emulsões cujo tipo é OW, W/O, O/NW/O, W/OM ou similares.
[00308] A composição farmacêutica pode ser fabricada misturando uma quantidade eficaz do composto da presente invenção com vários aditivos farmacêuticos adequados para formulação, como excipientes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes e similares, se necessário. Além disso, a composição farmacêutica pode ser para pacientes pediátricos, pacientes geriátricos, casos graves ou operações, alterando de forma adequada a quantidade eficaz do composto da presente invenção, da formulação e/ou dos vários aditivos farmacêuticos. Por exemplo, uma composição farmacêutica pediátrica pode ser administrada a recém- nascidos (menos de 4 semanas após o nascimento), bebês (4 semanas após o nascimento até menos de 1 ano), crianças pequenas (1 ou mais e menos de 7 anos), crianças (7 ou maiores e menores de 15 anos) ou pacientes de 15 a 18 anos. Por exemplo, uma composição farmacêuti- ca geriátrica pode ser administrada a pacientes com 65 anos ou mais.
[00309] “Embora a dose de uma composição farmacêutica da pre-
sente invenção deva ser determinada levando em consideração a ida- de do paciente e o peso corporal, o tipo e o grau de doenças, a via de administração e similares, uma dose oral usual fica dentro da faixa de 0,05 a 100 mg/kg/dia e preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg/dia. Para admi- nistração parenteral, a dose difere bastante dependendo da via de administração e fica na faixa de geralmente 0,005 a 10 mg/kg/dia, pre- ferivelmente 0,01 a 1 mg/kg/dia. Esta dose pode ser administrada uma vez por dia a uma vez por mês ou uma vez a cada três meses.
[EXEMPLOS]
[00310] A seguir, exemplos serão descritos.
<Abreviação> Bn: benzila DMA: dimetilacetamida DME: dimetoxietano DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido HATU: hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N.N,N'N'- tetrametilurônio NBS: N-bromossuccinimida NCS: N-Clorossuccinimida NIS: N-lodosuccinimida NMP: N-metilpirrolidona PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio THF: tetra-hidrofurano WSC HCl: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida
[00311] A análise de RMN obtida em cada Exemplo foi realizada a 300 MHz ou 400 MHz, e a medição foi realizada usando DMSO-ds ou CDCI3. Os dados de RMN indicados neste documento podem não descrever todos os picos medidos.
[00312] Nos exemplos, "No." representa o número do composto,
"Estrutura" significa uma estrutura química e "MS" representa um peso molecular em LC/MS (cromatografia líquida/espectrometria de massa). (Condições de medição)
[00313] (A) Coluna: ACQUITY UPLC (R) BEH C18 (1,7 um i.d. 2,1 x 50 mm) (Waters Corp.) Vazão: 0,8 mL/min; Comprimento de onda de detecção de UV: 254 nm; Fase móvel: [A]: uma solução aquosa contendo 0,1% de ácido fórmico, [B]: uma solução de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico
[00314] Gradiente linear de 5% a 100% de solvente [B] foi realizado em 3,5 minutos e, em seguida, 100% de solvente [B] foi mantido por 0,5 minutos.
[00315] (B) Coluna: Shim-pack XR-ODS (2,2 um, i.d. 50 x 3,0 mm) (Shimadzu Corp.) Vazão: 1,6 mL / min; Comprimento de onda de detecção de UV: 254 nm; Fase móvel: [A]: uma solução aquosa contendo 0,1% de ácido fórmico, [B]: uma solução de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico Gradiente: foi realizado gradiente linear de 10% a 100% de solvente [B] em 3 minutos e 100% de solvente [B] foi mantido por 0,5 minuto.
Exemplo 1 Fórmula Química 27 OBn O OBn O fo) Pi
ONO O O 1 Bo O 2 Bo CF 3
OBn O OBn O OBn O WRND o BND WAND IODO O = Nes o Boc 4 O 5 Ho [EN O " OBn O F oBn O NO E o. E 7H Ss" DS DS ONA EAN
EE QUA ALI R OBn O R OBn O
AA ANAN AAA R ' OH O R ! OH O
AIN AIN Etapa 1
[00316] Ao composto 1 (1,50 g, 3,59 mmol), foi adicionada uma so- lução 2 mol/L de etilamina em metanol (17,9 mL, 35,9 mmol) e a mistu- ra foi agitada a 100ºC durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. O solvente na solução reacional foi removido por destilação em pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi tornado ácido pela adição de ácido clorídrico diluído, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi, então, remo- vido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para dar o composto 2 (1,15 g, rendimento: 74%).
[00317] —1H-RMN(CDCI3) 5: 14,53(s, 1H), 8,64(brs, 1H), 8,46(s, 1H), 7,37(m, 5H), 6,57(brs, 1H), 5,38(s, 2H), 3,24(dt, J=14,0, 6,6Hz, 2H), 1,45(s, 9H), 1,02(t, J=7,3Hz, 4H). Etapa 2
[00318] A uma solução do composto 2 (3 g, 6,95 mmol) em DMF (60 ml), carbonato de potássio (2,02 g, 14,6 mmol) e 2-(4-bromobutil)-
1,3-dioxolano (2,53 ml, 16,7 mmol) foram adicionados e a mistura rea- giu de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução reacio- nal foi neutralizada com ácido clorídrico 1 mol/L, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e sal- moura, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, o solvente foi re- movido por destilação para gerar o composto 3.
[00319] MS:m/z=688|[M+H]+ Etapa 3
[00320] A uma solução do composto 3 em THF (47,8 mL), foi adici- onada uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 2 mol/L (17,38 mL, 139 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi neutralizada pela adição de ácido clo- rídrico 2 mol/L em pequenas porções, seguida de extração com aceta- to de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para gerar o composto 4.
[00321] MS:m/z=560 [M+H]+ Etapa 4
[00322] A uma solução do composto 4 em 1,4-dioxano (5 mL), clo- reto de hidrogênio 4 mol/L (solução de 1,4-dioxano, 34,8 mL, 139 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente na solução reacional foi removido por destila- ção. Tolueno foi adicionado ao resíduo e o solvente foi destilado no- vamente para gerar o composto 5.
[00323] MS:m/z=416[M+H]+ Etapa 5
[00324] A uma solução do composto 5 em tolueno (50 mL), foram adicionadas algumas gotas de ácido acético e a mistura foi agitada a 110ºC por 30 minutos. O solvente na solução de reação foi removido por destilação e o resíduo obtido foi solidificado a partir de eta-
nol/isopropila éter para dar o composto 6 (2,44 g, rendimento de 4 eta- pas: 88%).
[00325] H-RMN (CDCI3) 5: 15,1(s, 1H), 8,48(s, 1H), 7,57-7,55(m, 2H), 7,36-7,29(m, 3H), 5,53(d, J=10,4Hz, 1H), 5,36(d, J=10,4Hz 1H), 4,93-4,91(m, 1H), 4,20(td, J=21,6, 7,2Hz, 1H), 3,24-3,02(m, 3H), 2,28- 1,73(m, 5H), 1,41-1,31(m, 1H), 1,18(t, J=7,2Hz, 3H). Etapa 6
[00326] A uma solução do composto 6 (300 mg, 0,755 mmol) em diclorometano (3 ml), trietilamina (0,419 ml, 3,02 mmol) e cloroformato de etila (90,0 mg, 0,830 mmol) foram adicionados a 0ºC, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Composto 7 (216 mg, 0,906 mmol) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para dar o composto 8 (466 mg, rendimento: 100%).
[00327] MS:m/z=582|[M+H]+ Etapa 7
[00328] A uma solução do composto 8 (439 mg, 0,755 mmol) em acetato de etila (6 ml), uma solução a 50% de T3P em acetato de etila (2,25 ml, 7,55 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100ºC por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adi- cionada à solução reacional, seguida por extração com acetato de eti- la. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi então removido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio- metanol) para dar o composto 9 (300 mg, rendimento: 71%) que era uma mistura racêmica.
[00329] —“1H-RMN (CDCI3) 5: 8,80 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 4H), 6,85 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,55 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,33 (d J =
10,4 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 8
[00330] O composto 9 foi resolvido opticamente por SFC para dar os compostos 10 e 11.
[00331] — Coluna: CHIRALPAKIA/SFC (5 um, i.d. 250 x 20 mm)
[00332] Vazão:20mL/min
[00333] “Comprimento de onda de detecção UV: 220 nm
[00334] “Condições de fracionamento: foi mantida a relação compo- sicional MeOH/CO, = 65/35 e a solução foi transferida por 25 minutos.
[00335] — Column: CHIRALPAK IA/SFC (5 um, i.d. 250 x 20 mm) Etapa 9
[00336] O composto 11 (110 mg, 0,195 mmol) foi dissolvido em DMF (1,1 mL). À solução foi adicionado cloreto de lítio (83,0 mg, 1,95 mmol) e a mistura foi agitada a 90ºC por 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional e a mistura foi tornada ácida com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi então removido por destilação. O produto bruto obtido foi solidificado a partir de dietil éter para dar o composto 1-2 (63 mg, rendimento: 68%).
[00337] MS:m/z=474[M+H]+
[00338] 1H-RMN (CDCI3) 5: 12,04 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,84 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 3H), 2,33 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 1,91 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00339] O Composto 10 também foi submetido às mesmas condi- ções de reação acima para dar o composto |-1.
[00340] MS:m/z=474 [M+H]+
Exemplo 2 Fórmula Química 28 OBn O OBn O OBn O OBn O RAR on —> DANOSO NG O WC" à N-ptiBo D Ni O 12 13 14 15 9 OBn O OBn O OBn O e EO EO OO SS “nv SNS O BR “O 7 DADA 18 19 OBn O OBn O
DOR OQ =, gre Ny + Br R Nr 21 CU
F dar R OBn O R oH O F ! V 22 ORAR NOS RAR NOS 21 —— — r AS Nr F ss NÃ, Ns > WA CU Etapa 1
[00341] Uma solução do composto 12 (12 g, 48,7 mmol) em DMF (60 mL) foi resfriada a 0ºC. HOBt (7,9 g, 58,5 mmol), EDC (11,29, 58,5 mmol), trietilamina (8,1 mL, 58,5 mmol) e cloridrato de etilamina (4,8 9, 58,5 mmol) foram adicionados a ela, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução reaci- onal, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solven- te foi, então, removido por destilação em pressão reduzida. O sólido obtido foi suspenso em isopropil éter e coletado por filtração para dar o composto 13 (10,7 g, rendimento: 80%).
[00342] “1H-RMN (CDCI3) 5: 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 5H), 6,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Etapa 2
[00343] O composto 13 (10 g, 36,6 mmol) foi dissolvido em DMA (100 mL). À solução foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio
(27,6 g, 109,8 mmol) e a mistura foi então aquecida a 60ºC. Carbazato de t-Bu (8,7 g, 65,9 mmol) foi adicionado à solução reacional em 6 porções divididas em intervalos de 1 hora. A solução reacional foi dei- xada resfriar até temperatura ambiente, sendo depois tornada básica com a adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L e lavada com dietil éter. A camada aquosa foi tornada ácida pela adição de ácido clorídrico 2 mol/L, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi então removido por destilação em pres- são reduzida. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila/ di- isopropil éter para dar o composto 14 (6,3 g, rendimento: 44%).
[00344] —“1H-RMN (CDCI3) à: 8,31 (br s, 1H), 7,36-7,34 (m, 6H), 6,59 (s, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,21-3,17 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Etapa 3
[00345] O composto 14 (0,5 g, 1,3 mmol) foi dissolvido em uma so- lução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (5 mL), e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O sol- vente foi evaporado em pressão reduzida para gerar o produto bruto do composto 15.
[00346] MS:m/z=288|[M+H]+ Etapa 4
[00347] O produto bruto (0,13 g) do composto 15 foi dissolvido em diclorometano (1 mL). À solução, o composto 16 (46,2 mg, 0,38 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente da solução reacional foi removido por destilação em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para dar o composto 17 (0,13 g, rendimento: 96%).
[00348] MS:m/z=390[M+H]+
Etapa 5
[00349] O composto 17 (0,13 g, 33,3 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 mL). À solução, foram adicionados carbonato de césio (0,34 9, 1,0 mmol) e iodeto de sódio (0,16 g, 1,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 50ºC. Foi adicionado ace- tato de etila à solução reacional. O sólido resultante foi removido por filtração e o solvente foi removido por destilação em pressão reduzida. O produto obtido parcialmente purificado foi purificado por cromatogra- fia em coluna de gel de sílica (clorofórmio-metanol) para dar o com- posto 18 (52 mg, rendimento: 44%).
[00350] — 1H-RMN (CDCI3) à: 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32-7,28 (m, 4H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,27 (d J = 10,5 Hz, 1H), 4,88-4,90 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 3H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 1H), 1,40-1,38 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 6
[00351] “Uma solução do composto 18 (1,0 g, 2,8 mmol) em diclo- rometano (10 mL) foi resfriada a 0ºC. NBS (0,56 g, 3,1 mmol) foi adici- onado a ela, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à tempera- tura ambiente. O solvente da solução reacional foi removido por desti- lação em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (clorofórmio-metanol) para dar o com- posto 19 (1,4 g, rendimento: 93%).
[00352] — 1H-RMN (CDCI3) à: 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34-7,27 (m, 3H), 5,48 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,84-1,82 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 7
[00353] O composto 19 foi resolvido opticamente por SFC para dar os compostos 20 e 21.
[00354] — Coluna: CHIRALPAK IB/SFC (5 um, i.d. 250 x 20 mm)
[00355] Vazão:30mL/min
[00356] “Comprimento de onda de detecção UV: 220 nm
[00357] “Condições de fracionamento: foi mantida uma relação com- posicional de MeOH/CO,2 = 35/65, e a solução foi transferida por 21 minutos.
Etapa 8
[00358] O composto 21 (250 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em tolu- eno. À solução, foram adicionados o composto 22 (183 mg, 0,87 mmol), Pd (OAc) 2 (13,0 mg, 0,06 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2'-(N,N- diamino) bifenila (46 mg, 0,12 mmol) e carbonato de césio (565 mg, 1,7 mmol) e, após selagem, a mistura foi agitada a 140ºC por 2 horas.
A mistura reacional foi deixada resfriar até temperatura ambiente e o material insolúvel foi removido por filtração através de celite. O solven- te foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi parcialmente purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila) e purificado em uma fase reversa para dar o composto 23 (40 mg, rendimento: 12%).
[00359] 1H-RMN (CDCI3) 5: 8,63 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 3H), 7,34- 7,19 (m, 4H), 6,83-6,79 (m, 2H), 5,58 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,22- 3,18 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 1H), 1,17 (t J=7,0 Hz, 3H).
Etapa 9
[00360] O composto 23 (40 mg, 0,071 mmol) foi submetido às mesmas condições de reação da etapa 9 do Exemplo 1 para dar o composto |-4 (22 mg, rendimento: 67%)
[00361] 1H-RMN (CDCI3) 5:11,81 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 5,11-5,09 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,24-3,02 (m, 3H), 2,34-2,29 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 3 Fórmula Química 29 OS x 7 X ; O. Ro da, 2, STE SA SO é F F Ns N 24 Nº Rs N= 2 UV
R OH O btt N= 6 Etapa 1
[00362] A uma solução do composto 24 (528 mg, 2,10 mmol) em THF (5,0 mL), hidreto de sódio (60% em peso, 135 mg, 3,38 mmol) foi adicionado a 0ºC, e a mistura foi agitada a 0ºC por 10 minutos. O Composto 25 (500 mg, 2,415 mmol) foi adicionado à solução de rea- ção, e a mistura foi elevada à temperatura ambiente e reagida de um dia para o outro. Água foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi então re- movido por destilação. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (hexano-acetato de etila) para dar o com- posto 26 (517 mg, rendimento: 67%).
[00363] MS:m/z=321[M+H]+ Etapa 2
[00364] “Composto 26 (89 mg, 0,278 mmol), composto 21 (60 mg,
0,139 mmol), carbonato de césio (68 mg, 0,208 mmol) e tetraquistrife- nilfosfina paládio (16 mg, 0,014 mmol) foram dissolvidos em dioxano (1,8 mL), e a mistura reagiu a 90ºC por 7 horas. Água foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi então removido por destilação. O resíduo obti- do foi parcialmente purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (acetato de etila-metanol).
[00365] MS:m/z=546[M+H]+ Etapa 3
[00366] “Um composto |I-6 foi obtido pelo método similar à Etapa 9 do Exemplo 1.
[00367] 1H-RMN(CDCI3) 5: 8,66(s, 1H), 7,77(s, 1H), 7,72(s, 1H), 7,20-7,15(m, 1H), 6,86-6,80(m, 2H), 5,35(s, 2H), 5,08(s, 1H), 4,40- 4,30(m, 1H), 3,20-2,95(m, 3H), 2,35-2,25(m, 1H), 2,01-1,40(m, 6H), 1,22(t, J=7,2Hz, 3H).
[00368] Os seguintes compostos também foram sintetizados da mesma maneira que acima
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[00369] Dados físicos de cada composto serão mostrados abaixo.
Tabela 6 [ No. | MS [Charge] No. [| MS [Charge] No. | MS [Charge] No. | MS [Charge] No. | MS [Charge] [K003] 473 | M+H [1-006] 456 | M+H [1-023] 474 [| M+H [1-040] 494 [| M+H [1057] 506 | M+H | [-oo4] 473 | M+H [1-007] 472 | M+H ji1-o24| 504 | M+H [17041] 474 | M+H [1-058| 492 | M+H |
[1006] 490 | M+H [1-009] 462 | M+H [1-026] 492 [| M+H [1-043] 474 [ M+H [1-o60[ 520 | M+H |
[1009] 490 | M+H [1-012] 480 | M+H |1-029| 460 | M+H [1-046] 520 | M+H |1-063| 504 | M+H |
[1012] 492 | M+H [1-015] 476 | M+H |1-032| 474 | M+H |1-049]| 484 | M+H [1-066] 488 | M+H | [1-001] 476 | M+H |1-018| 494 | M+H |i-oss| 506 | M+H [1-052] 518 | M+H [1-O69| 478 | M+H |
[00370] Exemplos de testes biológicos para compostos da presente invenção foram descritos abaixo.
[00371] O composto da presente invenção pode ser qualquer com- posto que iniba significativamente a integrase do vírus.
[00372] Especificamente, nos métodos de avaliação descritos a se- guir, EC50 é preferivelmente 100 nM ou menos, mais preferivelmente nM ou menos, ainda mais preferivelmente 5 nM.
[00373] Exemplo de teste 1 (atividade anti-HIV)
[00374] Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 poços (50 uL / poço). 2,5 x 10º célu- las/mL de uma suspensão de células MT-4 foram dispensados distri- buídas em 100 uL/poço a placa contendo a amostra de teste. Em se- guida, uma solução de vírus HIV foi distribuída a 50 uL/poço. A placa foi misturada com um misturador de placas e cultivada por 4 dias em uma incubadora de CO2. Uma solução de MTT (brometo de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-i1)-2,5-difeniltetrazólio) foi distribuída a 30 ul/poço. À placa reagiu durante 1 hora em uma incubadora de CO. 150 ul do sobrenadante foram removidos de cada poço para não absorver as células. 150 uL de uma solução de lise de células foram adicionados a cada poço e bem misturados com um misturador de placas até que as células estivessem completamente lisadas. A absorbância da placa misturada foi medida em dois comprimentos de onda de 560 nm e 690 nm usando um leitor de microplacas. Uma concentração inibitória de HIV de 50% (EC50) foi determinada a partir de uma curva dependente da concentração usando o seguinte modelo de ajuste logístico de cur- va de 4 parâmetros.
[00375] y=A+((B-AYV(1+(CMXx)?))
[00376] A=taxamínima de inibição (controle negativo, 0%)
[00377] B=taxamáxima de inibição (controle positivo, 100%)
[00378] C= concentração de composto em um ponto de inflexão
[00379] D=z= coeficiente de inclinação
[00380] x= concentração de composto
[00381] y=taxade inibição (%) (Resultados) Tabela 7 [roo1| 3.40 [1-oo1] 430 1015] 1.60 jiro29 o66 j1-043] 350 /1ros7| 170 | [-oo2| 3.20 1-oo2] 1.60 li-o16| 019 jiroso 140 jiro44| 140 /1-o58| 069 | [roo4| 3.20 [1-oo4| 0.70 |1ro18| 0.52 j1ro32] 013 jiro4e|] 060 l1rosol 270 | [roo6| 270 roos| 3.70 1i-o2o| 070 jfiro3a 013 fiross| 074 firo62| 5.20 | [roo7] 220 1-oo7| 14.00 [1021] 260 j1-o35/ 028 [1049] 160 (1063 060 | [roos| 1.60 J1-oo8| 4.50 1022] 067 jiro3e) 200 jirosol 066 /1-osa| 073 | [-oos| 7.20 J1-oos| 1.30 Jiro23| 120 j1-o37) 062 j1-o51] 066 /1-o6ss| 037 | [roto| 3.80 li-oto| 1.30 l1-o24| 013 jiross 013 j1-os2] 066 f/iross| 110 | [-o11| 5.00 1011] 0.50 1025] 0.90 jiro3o) 3.80 j1ross| 1.30 liros7| 030 |
[012] 480 [10172] 0.25 Jiro26| 0.39 jiroso) 1.30 jirosal 1.00 liross| 120 | [o13] 3.00 11-o13] 32.00 11-o27] 190 Jiro4t 025 jiross| 014 liross| 024 |
[00382] Os resultados do teste acima revelaram que o composto da presente invenção tem uma alta atividade anti-HIV e, portanto, é útil como um fármaco para o HIV.
Exemplo de teste 2: teste de avaliação de resistência
[00383] Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 poços (50 ul/poço). 2,5 x 10º célu- las/mL de uma suspensão de células HeLa-CDA4 foi distribuída a 100 ulL/poço à placa contendo a amostra de teste. Em seguida, uma solu-
ção de vírus HIV (cepa selvagem e cepa mutante) foi distribuída a 50 ulL/poço. A placa foi misturada com um misturador de placas e cultiva- da por 3 dias em uma incubadora de CO>. O sobrenadante da cultura em cada poço foi removido por sucção. Um tampão de lise celular em um kit de ensaio repórter foi distribuído a 100 ul/poço e a placa foi congelada em um freezer (-80ºC). A placa congelada em um freezer foi descongelada em temperatura ambiente, misturada, então, com um misturador de placas e centrifugada a 1200 rpm por 5 minutos. O so- brenadante de cada poço foi distribuído a 20 uL/poço em uma micro- placa de 96 poços (PRETA). Um quimioluminescente no reagente do kit de ensaio repórter foi distribuído a 100 ul/poço e reagiu em tempe- ratura ambiente por aproximadamente 1 hora. Em seguida, a intensi- dade da luminescência foi medida usando MicroBeta TRILUX. Uma concentração inibitória de HIV de 50% (EC50) foi determinada a partir de uma curva dependente da concentração usando o seguinte modelo de ajuste logístico de curva de 4 parâmetros y=A+((B-AY(1+ (Cx) A = taxa mínima de inibição (controle negativo, 0%) B = taxa máxima de inibição (controle positivo, 100%) C = concentração de composto em um ponto de inflexão D = coeficiente de inclinação x = concentração de composto y = taxa de inibição (%) O grau de resistência (alteração em número de vezes (Fold Change - FC)) de cada cepa mutante foi calculado de acordo com a seguinte expressão.
FC = EC50 da cepa mutante/EC50 da cepa selvagem (Resultados)
[00384] OFC paraa cepa mutante 1 (E138K/G140S/Q148H/N155H) e o FC para a cepa mutante 2 (E92Q/E138T/G1408S/Q148H) são mos-
trados na tabela. Tabela 8 cepa cepa cepa cepa marte ? mutante 1 | mutante ? mutante 1 [-002] 56 | 75 /oa7 io | 11 rossi 15 | 11 | j-oos| 38 | 69 jrossl 20 | 31 lose 59 | 88 | [-012] 23 | 46 1041] 58 | 8 lkosz 3 | 36 | jroos| 88 | 12 jJrossl 68 | 11 (rose 61 | 61 | jmosol 25 | 22 Jrosal 11 | 26 fosil 51 | 73 | jrotsl 15 | 20 jlrossl 17 | 20 /1-o62l 83 | 66 | y[1-023/ 41 | 25 (1048 79 | 19 /1-o63l 14 | 12 | jro24| 82 | 119 jJrosol 20 | 29 /1o6ss| 27 | 17 |
[027] 47 | 7 jrosil 25 | 39 /ios7r 52 | 51 | jro2s| 72 | 65 jrosal 23 | 35 loss 35 | 46 | [o33] 2 | 48 jrosal 35 | 82 loss] 30 | 25 |
[00385] FC paraa cepa mutante 3 (E92Q/E138K/G1408S/Q148H)
[00386] Composto |-2:7,7
[00387] FC paraa cepa mutante 4 (T97A/E138T/G140S/Q148H)
[00388] Composto |-2:3,2
[00389] Os resultados do teste acima revelaram que o composto da presente invenção tem uma alta barreira de resistência e é menos pro- vável que gere um vírus HIV resistente. Exemplo de teste 3: teste de inibição de CYP
[00390] Os graus em que as quantidades dos respectivos metabólitos produzidos foram inibidos pelo composto da presente invenção foram avaliados em microssomas de fígado humano reunidos disponíveis co- mercialmente usando a O-desetilação de 7-etoxiresorufina (CYP1A2), a metil-hidroxilação de tolbutamida (CYP2C9 ), a 4'-hidroxilação da me- fenitoína (CYP2C19), a O-desmetilação do dextrometorfano (CYP2D6) e a hidroxilação da terfenadina (CYP3A4), que são as reações de metabo- lismo de substrato típicas das cinco principais espécies moleculares CYP humanas (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4), como Índices.
[00391] As condições de reação foram as seguintes: substrato, 0,5 upmol/L de etoxiresorufina (CYP1A2), 100 umol/L de tolbutamida (CYP
2C9), 50 umol/L de S-mefenitoína (CYP2C19), 5 umol/L de dextrome- torfano (CYP2D6), 1 umol/L terfenedina (CYP3A4); tempo de reação, minutos; temperatura de reação, 37ºC; enzima, microssomas de fígado humano reunidos 0,2 mg proteína/mL; concentração de um composto da presente invenção, 1, 5, 10, 20 umol/L (quatro pontos).
[00392] Cada um dos cinco substratos, os microssomas de fígado humano e o composto da presente invenção foram adicionados de acordo com a receita descrita acima em uma solução tampão de Hepes 50 mmol/L em uma placa de 96 poços, e uma coenzima NADPH foi adicionada a ela iniciar as reações de metabolismo como uma reação marcadora. Após reação a 37ºC durante 15 minutos, foi adicionada uma solução de metanol/acetonitrila = 1/1 (v/v) para parar a reação. Após centrifugação a 3000 rpm por 15 minutos, a resorufina (metabólito CYP1A2) no sobrenadante da centrifugação foi quantifica- da usando um contador Multilabel de fluorescência ou LC/MS/MS e hidróxido de tolbutamida (metabólito CYP2C9), 4'-hidróxido de mefeni- toína (metabólito C(YP2C19), dextrorfano (metabólito CYP2D6) e álcool de terfenadina (metabólito CYP3A4) nos sobrenadantes da centrifuga- ção foram quantificados por LC/MS/MS.
[00393] Apenas um solvente DMSO usado para dissolver o com- posto foi adicionado à solução de reação em vez do composto da pre- sente invenção, e a mistura foi usada como um controle (100%). A ati- vidade restante (%) foi calculada e o IC50 foi calculado por estimativa inversa com base em um modelo logístico usando as concentrações e as taxas de supressão. Exemplo de teste 4: teste de MBI CYP3A4 (MDZ)
[00394] Este teste de inibição de CYP3A4 pelo composto da pre- sente invenção é para avaliar a capacidade de inibição baseada em mecanismo (MB) a partir do aumento do efeito inibidor, causado por uma reação de metabolismo, do composto da presente invenção. À inibição de CYP3A4 foi avaliada usando microssomas de fígado hu- mano reunidos por reação de 1-hidroxilação de midazolam (MDZ) co- mo reação marcadora.
[00395] As condições de reação são as seguintes: substrato, 10 upumol/L MDZ; tempo de pré-reação, O ou 30 minutos; tempo de reação metabólica do substrato, 2 minutos; temperatura de reação, 37ºC; mi- crossomas de fígado humano reunidos, na pré-reação 0,5 mg/mL, na reação 0,05 pmg/mL (na diluição de 10 vezes); concentrações do composto da presente invenção na pré-reação, 1, 5, 10, 20 umol/L (quatro pontos), ou 0,83, 5, 10, 20 umol/L (quatro pontos).
[00396] Microssomas de fígado humano reunidos e uma solução do composto da presente invenção em solução tampão K-Pi (pH 7,4) co- mo solução de pré-reação foram adicionados a uma placa de 96 poços na composição de pré-reação. Uma parte da solução de pré-reação foi transferida para outra placa de 96 poços, e diluída a 1/10 por solução tampão K-Pi contendo substrato. NADPH como coenzima foi adiciona- do para iniciar a reação como uma reação marcadora (sem pré- reação: pré-incubação O min). Após um tempo de reação predetermi- nado, uma solução de metanol/acetonitrila = 1/1 (V/V) foi adicionada para interromper a reação. Além disso, NADPH foi adicionado à solu- ção de pré-reação remanescente para iniciar uma pré-reação (pré- reação: pré-incubação de 30 min). Após um tempo predeterminado de pré-reação, uma parte foi transferida para outra placa e diluída a 1/10 em solução tampão K-Pi contendo substrato para iniciar uma reação como reação marcadora. Após um tempo de reação predeterminado, uma solução de metanol/acetonitrila = 1/1 (V/V) foi adicionada para interromper a reação. Após cada placa onde foi realizada a reação marcadora ter sido centrifugada a 3000 rpm por 15 minutos, foi quanti- ficado 1-hidroximidazolam no sobrenadante da centrifugação por LC/MS/MS.
[00397] Apenas um solvente DMSO usado para dissolver o com- posto foi adicionado à solução de reação em vez do composto da pre- sente invenção, e a mistura foi usada como controle (100%). A ativida- de restante (%) foi calculada no momento da adição do composto da presente invenção em cada concentração, e o valor de IC foi calculado por estimativa inversa com base em um modelo logístico usando as concentrações e as taxas de inibição. Um valor de IC deslocado (shif- ted IC value) é calculado do IC de O min da pré-incubação/IC da pré- incubação de 30 min. IC deslocado de 1,5 ou mais é classificado como positivo (+), e IC deslocado de 1,0 ou menos é classificado como ne- gativo (-) (Resultados)
[00398] “Composto ll-37: (-)
[00399] “Composto |l-51: (-) Exemplo de Teste 5: Teste de biodisponibilidade (bioavailability - BA) Materiais e métodos experimentais para avaliação da absorção oral
[00400] (1) Animais usados: foram usados ratos.
[00401] (2) Condições de criação: os ratos puderam se alimentar livremente com alimentos sólidos e água de torneira esterilizada.
[00402] (3) Configuração de dose e agrupamento: uma determinada dose foi administrada por via oral e por via intravenosa. Os grupos fo- ram definidos da seguinte forma (a dose foi alterada com base no composto):
[00403] Administração oral: 2 a 60 umol/kg ou 1 a 30 mg/kg (n= 2a 3)
[00404] Administração intravenosa: 1 a 30 umol/kg ou 0,5 a 10 mg/kg (n = 2 ou 3)
[00405] (4) Preparação da solução de dosagem: a amostra de teste foi administrada como uma solução ou suspensão para administração oral. A administração intravenosa foi realizada após solubilização.
[00406] (5) Método de administração: A administração oral foi reali- zada obrigatoriamente no estômago por sonda oral. A administração intravenosa foi realizada pela veia da cauda por meio de uma seringa com agulha de injeção.
[00407] (6)ltem de avaliação: sangue foi coletado ao longo do tem- po, e a concentração do composto da presente invenção no plasma foi medida usando LC/MS/MS.
[00408] (7) Análise estatística: uma área sob a curva de concentra- ção no plasma-tempo (AUC) foi calculada de acordo com a mudança na concentração do composto da presente invenção no plasma pelo método de análise de momentos e a biodisponibilidade (BA) do com- posto da presente invenção foi calculada a partir da razão de dose e razão AUC entre o grupo de administração oral e o grupo de adminis- tração intravenosa. Exemplo de Teste 6: Teste de avaliação de depuração Material e método experimental
[00409] (1) Animais usados: foram usados ratos.
[00410] (2) Condições de criação: os ratos puderam se alimentar livremente com alimentos sólidos e água de torneira esterilizada.
[00411] (3) Configuração de dose e agrupamento: uma determinada dose foi administrada por via intravenosa. Grupos foram definidos da seguinte forma:
[00412] — Administração intravenosa: 1 umol/kg (n = 2)
[00413] (4) Preparação da solução de dosagem: a amostra de teste foi solubilizada usando um solvente sulfóxido de dimetila/propileno gli- col = 1/1 e administrada
[00414] (5) Método de administração: A amostra de teste foi admi- nistrada à veia da cauda por meio de uma seringa com agulha de inje- ção.
[00415] (6)ltem de avaliação: sangue foi coletado ao longo do tem- po, e a concentração do composto da presente invenção no plasma foi medida usando LC/MS/MS.
[00416] (7) Análise estatística: depuração corporal total (clearance total -CLtot) e meia-vida de eliminação (t1/2) foram calculadas de acordo com a mudança na concentração do composto da presente in- venção no plasma pelo método de análise de momentos
[00417] (Resultados)
[00418] “Composto |l-13: 0,0226 mL/min/kg, 35,4 hr
[00419] “Composto l|l-24: 0,0364 mL/min/kg, 23,6 hr
[00420] Com base nos resultados acima, verificou-se que o com- posto da presente invenção tem uma pequena depuração e uma meia- vida de eliminação longa e é, portanto, útil como um inibidor da inte- grase de ação prolongada Exemplo de Teste 7: Teste de Estabilidade do Metabolismo
[00421] “Usando microssomas de fígado humano reunidos disponí- veis comercialmente, um composto da presente invenção foi reagido por um tempo constante, e a taxa remanescente foi calculada compa- rando a amostra reagida com a amostra não reagida, avaliando assim, o grau em que o composto da presente invenção foi metabolizado no fígado.
[00422] Foi realizada uma reação (reação oxidativa) a 37ºC por O minuto ou 30 minutos na presença de 1 mmol/L de NADPH em 0,2 mL de uma solução tampão (Tris-HCIl a 50 mmol/L, pH 7,4, cloreto de po- tássio a150 mmol/L, cloreto de magnésio a 10 mmol/L) contendo 0,5 mg de proteína/mL de microssomas de fígado humano. Após a reação, 50 uL da solução reacional foram adicionados a 100 ul de uma solu- ção de metanol/acetonitrila = 1/1 (v/v), e a mistura foi misturada e cen- trifugada a 3000 rpm por 15 minutos. O composto da presente inven- ção no sobrenadante da centrifugação foi quantificado por LC/MS/MS ou extração em fase sólida (SPE)/MS. A quantidade do composto da presente invenção remanescente após a reação foi calculada com a quantidade do composto em O minutos da reação definida como 100%.
[00423] (Resultados) A taxa residual do composto a uma concen- tração de 0,5 umol/L é mostrada na tabela a seguir. Tabela 9 [10 [ae] No. [Pato | no [Paso No. [Pao | No [apt] No [oo rate rate rate rate rate rate
[012] 72.2 |1-027] 90.5 [1043] 103 [1-os2|] 834 /1-o61] 915 /irosal 102 |
[17003] 109 [iro29| 85.3 [IFO44] 88.5 [IFOS4] 98.8 [1062] 71.7 |
[1010] 1o6 |1-033] 813 [1046] 97.2 [1-O55| 939 [1063] 96.5 | Fo18[ 95.3 [iroa7| 934 firos8| 1oo iFose| 102 [1065] 94.6 |
[00424] Exemplo de Teste 8: Teste de flutuação de Ames
[00425] A mutagenicidade de compostos da presente invenção foi avaliada.
[00426] 20 uL de bacilo tifoide de rato armazenado em congelamen- to (Salmonella typhimurium cepa TA98, cepa TA100) foram inoculados em 10 mL de um meio nutriente líquido (2,5% caldo nutriente Oxoid nº 2), e a mistura foi cultivada antes de ser agitada a 37ºC por 10 horas. 7,70 a 8,00 mL de uma solução bacteriana da cepa TA98 foram centri- fugados (2 000 x g, 10 minutos) para remover a solução de cultivo. Bactérias foram suspensas em uma solução tampão Micro F (KHPO.: 3,5 g/L, KH2PO:: 1g9/L, (NH4)2SO:4: 1 g/L, citrato trissódico di-hidratado: 0,25 g/L e MgSO4*7H20:0,1 g/L) com o mesmo volume da solução bacteriana usada para centrifugação. A suspensão foi adicionada à 120 mL de meio de exposição (solução tampão Micro F contendo bio- tina: 8 ug/mL, histidina: 0,2 ug/mL e glicose: 8mg /mL). 3,10 a 3,42 mL de uma solução bacteriana da cepa TA100 foram adicionados a 120 a 130 mL do meio de exposição para preparar uma solução bacteriana de teste. Cada 12 ul de solução em DMSO de um composto da pre- sente invenção (várias diluições em série da dose máxima de 50 mg/mL na proporção de 2 a 3 vezes), DMSO como controle negativo e
50 pug/mL de solução em DMSO de 4-nitroquinolina-1-óxido para a ce- pa TA98, 0,25 ug/mL de solução em DMSO de 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2- furil)acrilamida para a cepa TA1I00 na condição de não ativação do metabolismo, 40 ug/mLde solução em DMSO de 2-aminoantraceno para a cepa TA98, 20 ug/mL de solução em DMSO de 2-aminoantra- ceno para a cepa TA100 sob a condição de ativação do metabolismo como controle positivo e 588 ul da solução bacteriana de teste (uma solução mista de 498 ul da solução bacteriana de teste e 90 uL de mis- tura S9 sob a condição de ativação do metabolismo) foram misturados, e a mistura foi cultivada com agitação a 37ºC por 90 minutos. 460 ul da solução bacteriana exposta a um composto da presente invenção foram misturados com 2300 uL de um meio Indicador (solução tampão Micro F contendo biotina: 8 ug mL, histidina: 0,2 ug/mL, glicose: 8 mg/mL, Roxo de Bromo Cresol: 37,5 ug/mL); cada 50 uL foram distribuí- dos nos 48 poços da microplaca/dose, e esta foi submetida a cultivo estacionário a 37ºC por 3 dias. Uma vez que um poço contendo bacté- ria que obteve a capacidade de proliferação por mutação de um gene de enzima sintetizadora de aminoácido (histidina) muda de roxo para amarelo devido a uma mudança de pH, os poços de proliferação de bactérias que se tornaram amarelos dentre os 48 poços por dose fo- ram contados e avaliados por comparação com o grupo de controle negativo. (-) significa que a mutagenicidade é negativa e (+) é positiva.
[00427] Exemplo de teste 9: teste hpERG
[00428] Como propósito de avaliar o risco de um prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma do composto da presente invenção, foram estudados os efeitos do composto da presente invenção na cor- rente retificadora K+ de retardo (lk-), que desempenha um papel impor- tante no processo de repolarização ventricular, usando células CHO que expressam canal de gene relacionado a éter-a-go-go humano (hERG).
[00429] Depois que uma célula foi mantida em um potencial de membrana de -80 mV pelo método de patch clamp de célula inteira usando um sistema de patch clamp totalmente automatizado (QPatch; Sophion Bioscience A/S) e dado um potencial de vazamento (leak po- tential) de -50 mV, lk; induzida por estimulação de despolarização a +20 mV por 2 segundos e, posteriormente, à estimulação de repolari- zação a -50 mV por 2 segundos foi registrada. Solução extracelular (NaCl:145 mmol/L, KCI: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, glicose: 10 mmol/L, HEPES (ácido 4-2-hidroxietil)-1- piperazina-eta- nossulfônico:10 mmol/L, pH = 7,4) ajustada para conter 0,1% de dime- tilsulfóxido é usada como um meio. A solução extracelular na qual o meio e o composto da presente invenção foram dissolvidos em cada concentração objetiva é aplicada à célula durante 7 minutos ou mais em condições de temperatura ambiente. A partir da lx, registrada, um valor absoluto do pico da corrente de cauda foi medido com base no valor da corrente no potencial de repouso da membrana usando um programa (software) de análise (software QPatch Assay; Sophion Bioscience A/S). Além disso, o pico da corrente de cauda após aplicação do composto da presente invenção em relação ao pico da corrente de cauda após aplicação do meio foi calculada como uma taxa de inibição para avaliar a influência do composto da presente invenção em lx. Exemplo de teste 10: teste de solubilidade
[00430] A solubilidade do composto da presente invenção foi de- terminada sob condições de adição de DMSO a 1%. Uma solução de mmol/L do composto foi preparada com DMSO. 2 uL da solução do composto da presente invenção foram adicionados a 198 uL de cada um de um fluido JP-1 e um fluido JP-2. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, as soluções misturadas foram filtradas por sucção. Os filtrados foram diluídos 10 ou 100 vezes com metanol/água = 1/1 (VV) ou acetonitrila/metanol/água = 1/1/2 (V/V/V), e as concen-
trações nos filtrados foram medidas pelo método da curva de calibra- ção absoluta usando LC/MS ou extração em fase sólida (SPE)/MS.
[00431] A composição do fluido JP-1 é a seguinte.
[00432] Água é adicionada a 2,0 g de cloreto de sódio e 7,0 mL de ácido clorídrico para completar 1000 mL.
[00433] A composição do fluido JP-2 é a seguinte.
[00434] 1 volume de água é adicionado a 1 volume da solução em que 3,40 g de di-hidrogenofosfato de potássio e 3,55 g de hidrogeno- fosfato dissódico anidro são dissolvidos em água para completar 1000 mL. Exemplo de Teste 11: Teste de solubilidade do pó
[00435] Uma quantidade apropriada do composto da presente in- venção é colocada em recipientes apropriados e 200 ul de um fluido JP-1 (água é adicionada a 2,0 g de cloreto de sódio e 7,0 mL de ácido clorídrico para completar 1000 mL), um fluido JP-2 (3,40 g de di- hidrogenofosfato de potássio e 3,55 g de fosfato dibásico de sódio ani- dro são dissolvidos em água para completar 1000 mL, e a 1 volume do resultante, é adicionado 1 volume de água), ou 20 mmol/L de tauroco- lato de sódio (TCA) em um fluido JP-2 (um fluido JP-2 é adicionado a 1,08 g de TCA para completar 100 mL) foram adicionados a cada reci- piente. Quando toda a quantidade foi dissolvida após a adição da so- lução em teste, o composto da presente invenção foi adicionalmente acrescentado de forma apropriada. Após o recipiente ter sido hermeti- camente fechado e agitado durante 1 hora a 37ºC, a mistura foi filtrada e 100 uL de metanol foram adicionados a 100 uL de cada filtrado (di- luição dupla). A proporção de diluição foi alterada de acordo com a ne- cessidade. A ausência de bolhas de ar e depósitos foi confirmada, e os recipientes foram hermeticamente fechados e sacudidos. O composto da presente invenção foi quantificado pelo método da curva de calibra- ção absoluta usando HPLC.
Exemplo de Teste 12: Teste de Ames
[00436] O composto da presente invenção é avaliado quanto à sua mutagenicidade pelo teste de Ames com cepas de Salmonella typhimurium TA98, TA100, TAI1535 e TAI537 e uma cepa de Escheri- chia coli WP2uvrA como cepas de bactérias de teste. 0,1 mL de uma solução de DMSO do composto da presente invenção é misturado com 0,5 mL de mistura S9 em condições de ativação metabólica ou 0,5 mL de uma solução tampão de fosfato e 0,1 mL de cada solução bacteriana de teste em condições de ativação não metabólica, e o a mistura é sobreposta em uma placa de ágar de glicose mínima junto com 2 mL de ágar mole para cobertura contendo histidina e biotina ou triptofano. Ao mesmo tempo, um teste similar também é realizado para uma substância de controle negativo (DMSO) e uma substância de controle positivo (2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida, azida de sódio , 9-aminoacridina ou 2-aminoantraceno). Após cultura a 37ºC por 48 horas, as colónias revertentes que apareceram são contadas e avalia- das por comparação com o grupo de controlo negativo. Quando o nú- mero de colônias revertentes aumenta de maneira dependente da concentração e torna-se duas vezes ou mais o número de colônias do grupo de controle negativo, a positividade (+) é determinada. Exemplo de Teste 13: teste de Na,
[00437] Como propósito de avaliar o risco de pró-arritmia do com- posto da presente invenção, efeitos do composto da presente inven- ção na corrente de Na* (Ina), que desempenha um papel importante no processo de despolarização do miocárdio, foram estudados usando células HEK que expressam canais de sódio dependentes de voltagem (Voltage gated sodium channel (Nav1.5 channel)) codificados pelo ge- ne SCN5A.
[00438] Uma célula foi mantida em um potencial de membrana de - 100 mV pelo método de patch clamp de célula inteira usando um sis-
tema de patch clamp totalmente automatizado (QPatch; Sophion Biosci- ence A/S) e Ina induzida por estimulação de pulso de despolarização a - mV por 20 ms foi registrada. Solução extracelular (NaCl:145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, glicose: 10 mmol/L, HEPES (ácido 4-2-hidroxietil)-1- piperazina-etanossulfônico:10 mmol/L, TEA (Tetraethylammonium Hydroxide - hidróxido de tetraetil amônio): 10 mmol/L, pH = 7,4) ajustada para conter 0,3% de dimetilsulfóxido foi usada como um meio. A solução extracelular na qual o meio e o com- posto da presente invenção foram dissolvidos em cada concentração objetiva foi aplicada à célula por 5 minutos ou mais em condições de temperatura ambiente.
[00439] A partir do registro de Ina, um valor absoluto da corrente máxima de pico foi medido com base no valor da corrente no potencial de repouso da membrana usando software de análise (software QPatch Assay; Sophion Bioscience A/S). Além disso, a razão da cor- rente máxima de pico quando se aplica o composto da presente inven- ção em relação à corrente máxima de pico quando se aplica o meio foi calculada para avaliar a influência do composto da presente invenção em Ina. Resultados) Composto 1-8: 103% Composto 1-2: 102% Composto 1-12: 97,1% Composto 11-3: 96,7% Composto 11-18: 109% Composto 11-23: 93,3% Composto 11-24: 89,3% Composto 11-37: 88,8% Composto 11-38: 86,2% Composto 11-41: 78,8%
Composto 11-33: 90,7%
[00440] “Com base nos resultados acima, nenhum aumento claro na corrente foi observado, e foi verificado que o composto da presente invenção é menos sujeito a causar arritmia devido a um aumento na corrente de Na. Exemplo de Teste 14: Teste de avaliação da atividade anti-HIV usando células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de um indivíduo saudável
[00441] Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 poços (50 ul/poço). Células mononu- cleares do sangue periférico (PBMC) estimuladas com 1,0 x 10º célu- las/poço de Fito-hemaglutinina (PHA) e uma solução de vírus HIV fo- ram misturadas para o número requerido de poços, e a mistura foi re- agida a 37ºC por 1 hora. Após a reação, a suspensão de células foi centrifugada e o sobrenadante descartado. As células infectadas foram dispersas em uma solução de cultivo para o número requerido de po- ços a 150 ul/poço, e 150 ul/poço foram distribuídos em uma micro- placa de 96 poços contendo uma amostra de teste. A placa foi mistu- rada com um misturador de placas e cultivada por 4 dias em uma in- cubadora de CO». A atividade da transcriptase reversa na solução de cultivo foi medida. Uma concentração inibitória de HIV de 90% (EC90) foi determinada a partir de uma curva dependente da concentração usando o seguinte modelo de ajuste logístico de curva de 4 parâmetros.
y=A+((B-AV(1+(CMx)º)) A = taxa mínima de inibição (controle negativo, 0%) B = taxa máxima de inibição (controle positivo, 100%) C = concentração de composto em um ponto de inflexão D = coeficiente de inclinação x = concentração de composto y = taxa de inibição (%)
(Resultados)
[00442] “Composto |-8: 1,0 nM
[00443] “Composto ||l-23: 1,7 nM Exemplo de Teste 15: Teste de avaliação da atividade anti-HIV na presença de proteína sérica humana
[00444] & Diluições em série de uma amostra de teste foram prepara- das em uma microplaca de 96 poços (50 ul/poço). Uma solução de proteína sérica humana (concentração de proteína sérica humana: 50%) foi distribuída em uma microplaca de 96 poços contendo uma amostra de teste em uma quantidade de 100 uL/poço, e deixada em repouso em temperatura ambiente por 1 hora. 100 uL/poço da solução de cultivo foram distribuídos em uma placa sem soro. 3,0 x 10º célu- las/poço de células MT-4 e 3 ul/poço de solução de vírus HIV foram misturados para o número necessário de poços e a mistura reagiu a 37ºC por 1 hora. Após a reação, a suspensão de células foi centrifu- gada e o sobrenadante descartado. As células infectadas foram dis- persas em uma solução de cultura para o número requerido de poços a 50 ul/poço, e 50 ul/poço foram distribuídos em uma microplaca de 96 poços contendo a amostra de teste e proteína sérica humana (con- centração final de proteína sérica humana: 25 %).
[00445] A placa foi misturada com um misturador de placas e culti- vada por 4 dias em uma incubadora de CO2. Uma solução de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-i1)-2,5-difeniltetrazólio) foi distribuída a 30 ul/poço. A placa reagiu durante 1 hora em uma incubadora de CO». 150 uL do sobrenadante foram removidos de cada poço para não absorver as células. 150 ul de uma solução de lise celular foram adi- cionados a cada poço e bem misturados com um misturador de placas até que as células estivessem completamente lisadas. A absorbância da placa misturada foi medida em dois comprimentos de onda de 560 nm e 690 nm usando um leitor de microplacas. Uma concentração ini-
bitória de HIV de 50% (EC50) foi determinada a partir de uma curva dependente da concentração usando o seguinte modelo de ajuste de curva logística de 4 parâmetros.
y=A+((B-AV(1+(CMx)º)) A = taxa mínima de inibição (controle negativo, 0%) B = taxa máxima de inibição (controle positivo, 100%) C = concentração de composto em um ponto de inflexão D = coeficiente de inclinação x = concentração de composto y = taxa de inibição (%)
[00446] Além disso, o deslocamento de potência (potency shift - PS) foi calculado com base na seguinte equação de cálculo. Observe que PS é um valor extrapolado de uma concentração de proteína séri- ca humana de 100%.
[00447] PS=4x(EC50 na presença de proteína sérica humana a 25%/EC50 na ausência de proteína sérica humana) (Resultados)
[00448] OPS na presença de proteína sérica humana é mostrado na tabela (valor extrapolado 100%).
[00449] “Composto 1-8: 116
[00450] Composto 1|-23: 56 Exemplo de Preparação
[00451] O composto da presente invenção pode ser administrado como uma composição farmacêutica através de uma via convencional arbitrária, particularmente, entericamente, por exemplo, oralmente, na forma de, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, parenteral- mente na forma de, por exemplo, uma injeção ou uma suspensão, lo- calmente na forma de, por exemplo, uma loção, um gel, uma pomada ou um creme, ou na forma transnasal ou na forma de supositório. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção em uma forma livre ou em uma forma de sal farmaceutica- mente aceitável juntamente com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável pode ser produzida por um método de mistura, granulação ou revestimento de acordo com um método con- vencional. Por exemplo, uma composição oral pode ser preparada como um comprimido, grânulos ou uma cápsula contendo um excipi- ente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante ou similares e o ingrediente ativo, etc. Além disso, uma composição injetável pode ser preparada como uma solução ou suspensão e pode ser esteriliza- da. A composição injetável também pode conter um conservante, um estabilizador, um agente tamponante ou similar.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00452] O composto da presente invenção tem atividade inibidora da integrase e/ou atividade inibidora do crescimento celular contra um vírus, particularmente HIV. Assim, o composto da presente invenção é útil na prevenção ou tratamento de várias doenças, infecções por vírus (por exemplo, AIDS) e similares envolvendo integrase.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula Química 1 oH O
MOX em que o anel A é um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; o anel C é um anel benzeno ou um anel piridina; Q é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados no grupo que consiste em halogênio, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloal- quilóxi e alquilamino; cada R' é, independentemente, halogênio, alquila, haloal- quila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi; L é alquileno substituído ou não substituído; R3 é alquila substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, ou heterociclila não aromáti- ca substituída ou não substituída; Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída; R? e R$, ou Rº e um substituinte no anel A podem ser to- mados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um hete- rociclo não aromático substituído ou não substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.
2. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é qualquer um dos seguintes anéis:
Fórmula Química 2 nv. na e.
Va O . No : e $a Paz 5 Ei (a) (b) (o) em que
Ré hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída;
a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação;
Z, 22, 2º, Zº e Zº são, cada um, independentemente CRºR*, CR, O, N, NRº ou S, em que o número de heteroátomos que forma a estrutura do anel A em 21, 22, 23, Z? e Z? é O ou 1;
ZezB 7 ez, 7 er, 2ez, Ver, Ber, RezZP,Rº e 2º, Rº e 72º ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C1-C4 substituída ou não substituída opcionalmente interrompida por um heteroátomo selecionado entre NRº, O e S;
R%º e Rºº são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída ou alquilóxi substituído ou não substituído;
R%º e Rºº no mesmo átomo de carbono podem ser tomados em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído;
R*º é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, car- bociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática subs- tituída ou não substituída, ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída; e
R? e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
3. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é qualquer um dos seguintes anéis: Fórmula Química 3 or wo 4 no O AL END Te É NON La E & = Z Pos N pá A Piz TZ [: o) B (CG) ER (a1) (b1) (01) ne ne Rº Rº
E AE ESSA Lai ido ada É & : DE Re 25 is B B 27422? (d1) (e1) (11)
EA no Rº Ma Rº 1 ET : NO 8 ” ' dz ZSoh zu A Zoo DZ74-2 NG 22 ão) (CO) Cj (91) (h1) (1) em que Rº é hidrogênio, ou alquila substituída ou não substituída; a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação; o anel B é um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído; Z, 2, 23, Zº e 7º são, cada um, independentemente, CRaR*, CR, C, O, N, NR%º ou S (desde que um átomo que constitui o anel B seja CRºº, C ou N); ZezB 7 ez, 7 er, 2ez, Ver, Ber, RezZP,Rº e Zº, Rº e Zº ou Rº e Zº podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C2-C4 substituída ou não substituída opcionalmente interrompida por um heteroátomo selecionado entre NRº, O e S; R%º e Rºº? são, cada um, independentemente hidrogênio, ha- logênio, alquila substituída ou não substituída, ou alquilóxi substituído ou não substituído; R%º e Rºº no mesmo átomo de carbono podem ser tomados em conjunto para formar um carbociclo não aromático substituído ou não substituído, ou um heterociclo não aromático substituído ou não substituído; Rºº é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, al- quilcarbonila substituída ou não substituída, alquiloxicarbonila substitu- ída ou não substituída, carbamoíla substituída ou não substituída, car- bociclila aromática substituída ou não substituída, carbociclila não aromática substituída ou não substituída, heterociclila aromática subs- tituída ou não substituída, ou heterociclila não aromática substituída ou não substituída; e R? e Rº podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído.
4. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, carac- terizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula (11): Fórmula Química 4
OH O Re NÃ Na RN XX, em que o anel A é qualquer um dos seguintes anéis;
Fórmula Química 5 Tor Te Tr RAsa A Ae Ab AN R x1 Ra gases RAS? Rº Rarol RA10a (a2) (b2)
X1 é CRAº9aRAºP ou O;
RA5a, RASb, RA6a, RA6b, RA7a é RA7TP são, cada um, in- dependentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi ou alquiloxialquila;
RA5a e Ra, qu R6º e RA7º podem ser tomados em conjunto com os átomos adjacentes para formar um carbociclo aromático opci- onalmente substituído com halogênio, um carbociclo não aromático de 3 a 6 membros opcionalmente substituído com halogênio, ou um hete- rociclo não aromático de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com halogênio (desde que Rººº e Ro, qu Rº? e RA”? sejam tomados em conjunto para formar uma ligação ao formar um carbociclo aromá- tico);
RAS? e RA? podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação;
Rasa.
RA Ra, RA RA10a, RA1ob, Ria e RA11b são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila, alquilóxi ou alquiloxialqui- la;
Ra e RA10a podem ser tomados em conjunto para formar uma reticulação C1-C3;
RA10a é RA1ta podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 5 mem- bros;
RA e Rºº* podem ser tomados em conjunto com os áto- mos adjacentes para formar um carbociclo não aromático de 4 mem- bros ou um heterociclo não aromático de 5 membros;
Ra Ee RA% podem ser tomados em conjunto para formar uma ligação; o anel C é um anel benzeno ou um anel piridina; Q é um heterociclo aromático de 5 membros; cada R' é, independentemente, halogênio, alquila, haloal- quila, alquilóxi, ciano ou haloalquilóxi; R?º e R?? são, cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou haloalquila; Rº é alquila ou haloalquila; Rº é hidrogênio ou alquila; e n é um número inteiro de 1 a 3.
5. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, carac- terizado pelo fato de que R? é alquila ou haloalquila.
6. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, carac- terizado pelo fato de que R? é alquila.
7. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5o0u6, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio ou alquila.
8. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, carac- terizado pelo fato que cada R' é, independentemente, halogênio, al- quila, ou haloalquila.
9. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, carac- terizado pelo fato de que cada R' é, independentemente, halogênio.
10. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3ou5a
9, caracterizado pelo fato de que R?º é hidrogênio e R?º é hidrogênio ou alquila, ou R?º e R??” são tomados em conjunto com o átomo de carbono adjacente para formar um carbociclo C3-C4.
11. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, carac- terizado pelo fato de que R2º é hidrogênio, e Rºº” é hidrogênio ou al- quila.
12. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3ou5a 11, caracterizado pelo fato de que Q é um heterociclo aromático de 5- membros.
13. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3ou5a 12, caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono adjacente a Rº tem a seguinte configuração: Fórmula Química 6 . É 7
O em que o anel A e Rº são como definido na reivindicação 1.
14. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado no grupo que consiste em compostos |- 2,1-6e1-8.
15. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado no grupo que consiste em compostos 11-3, 11-18, 11-23, 11-24, 11-27, 11-29, 11-33, 11-37, 11-38, 11-44, 11-48, 11-50, 11-
51, 11-52, 11-54, 11-55, 11-56, 11-57, 11-58, 11-61, 11-62, 11-63, 11-65, 11-67 e |l-
68.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém o composto, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 16, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é um agente anti-HIV.
18. Inibidor de HIV-integrase, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento para tratar e/ou prevenir infecção por HIV.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção por HIV.
21. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela ma- téria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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