EA030695B1 - Замещенные производные хинолизина, которые можно использовать как ингибиторы интегразы вич - Google Patents

Замещенные производные хинолизина, которые можно использовать как ингибиторы интегразы вич Download PDF

Info

Publication number
EA030695B1
EA030695B1 EA201690669A EA201690669A EA030695B1 EA 030695 B1 EA030695 B1 EA 030695B1 EA 201690669 A EA201690669 A EA 201690669A EA 201690669 A EA201690669 A EA 201690669A EA 030695 B1 EA030695 B1 EA 030695B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
int
mixture
Prior art date
Application number
EA201690669A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690669A1 (ru
EA201690669A8 (ru
Inventor
Тао Юй
Юнлянь Чжан
Шерман Тим Уодделл
Эндрю Стэмфорд
Джон С. Уэй
Пол Дж. Коулман
Джон М. Сандерс
Роналд Фергюсон
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of EA201690669A1 publication Critical patent/EA201690669A1/ru
Publication of EA201690669A8 publication Critical patent/EA201690669A8/ru
Publication of EA030695B1 publication Critical patent/EA030695B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным хинолизина формулы (I)и к его фармацевтически приемлемым солям или к его пролекарствам, где X, Y, R, R, R, R, R, Rи Rопределены в описании. Изобретение также относится к композициям, включающим по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина, и к способам использования замещенных производных хинолизина или для лечения либо для профилактики ВИЧ-инфицирования субъекта.

Description

Изобретение относится к замещенным производным хинолизина формулы (I)
030695 B1
и к его фармацевтически приемлемым солям или к его пролекарствам, где X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R9 и R10 определены в описании. Изобретение также относится к композициям, включающим по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина, и к способам использования замещенных производных хинолизина или для лечения либо для профилактики ВИЧ-инфицирования субъекта.
030695
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным производным хинолизина, к композициям, включающим по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина, и к способам использования замещенных производных хинолизина для лечения или профилактики ВИЧ-инфицирования субъекта.
Уровень техники
Ретровирус, называемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), особенно штаммы, известные как вирус ВИЧ типа-1 (ВИЧ-1) и вирус ВИЧ типа-2 (ВИЧ-2), представляют собой этиологические агенты комплексного заболевания, которое включает прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита; СПИД) и дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Общей особенностью ретровирусной репликации является встраивание под действием вирусом-кодируемой интегразы+провирусной ДНК в геном клетки хозяина, необходимая стадия в репликации ВИЧ в человеческие Т-лимфоидные и моноцитоидные клетки. Считают, что интеграция опосредуется интегразой в три стадии: сборка стабильного нуклеопротеинового комплекса с последовательностями вирусной ДНК; отщепление двух нуклеотидов с З'-конца линейной провирусной ДНК; ковалентное присоединение встроенного 3' ОН конца провирусной ДНК по ступенчатому разрыву, созданному по хозяйскому сайту-мишени. Четвертую стадию процесса, репаративный синтез полученного гэпа, можно осуществить, используя клеточные ферменты.
Нуклеотидная последовательность ВИЧ демонстрирует присутствие pol гена в одной открытой считывающей рамке [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. Гомология аминокислотной последовательности представляет доказательство того, что pol последовательность кодирует обратную транскриптазу, интегразу и протеазу ВИЧ [Ton, H. et al., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Было показано, что все три фермента являются существенными для репликации ВИЧ.
Следующие ссылки могут представлять интерес с точки зрения известного уровня техники.
Международные публикации WO 11/045330 и WO 11/121105 раскрывают макроциклические соединения, обладающие активностью ингибирования интегразы ВИЧ (Shionogi).
Kinzel et al., Tet. Letters 2007, 48(37), p. 6552-6555 раскрывают синтез тетрагидропиридопиримидонов как скаффолда для ингибиторов интегразы ВИЧ-1.
Ferrara et al., Tet. Letters 2007, 48(37), p. 8379-8382 раскрывают синтез производных гексагидропиримидо[1,2-a]азепин-2-карбоксамида, которые можно использовать в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
Muraglia et al., J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874 раскрывают дизайн и синтез бициклических пиримидинонов в качестве эффективных и орально биодоступных ингибиторов интегразы ВИЧ-1.
В патенте US 2004/229909 раскрыты некоторые соединения, обладающие активностью ингибирования интегразы (Shionogi).
В патентах US 7232819 и US 2007/0083045 раскрыты некоторые 5,6-дигидроксипиримидин-4карбоксамиды в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ (ITR0033YP).
В патентах US 7169780, US 7217713 и US 2007/0123524 раскрыты некоторые N-замещенные 5гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамидов как ингибиторы интегразы ВИЧ (ITR0034YP).
В патенте US 7279487 раскрыты некоторые гидроксинафтиридинонкарбоксамиды, которые можно использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ (21021YP).
В патентах US 7135467 и US 7037908 раскрыты некоторые пиримидинкарбоксамиды, которые можно использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ (BMS документы).
В патенте US 7211572 раскрыты некоторые азотсодержащие соединения с конденсированными кольцами, которые являются ингибиторами интегразы ВИЧ (Japan Tobacco).
В патенте US 7414045 раскрыты некоторые тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидинкарбоксамиды, гексагидропиримидо[1,2-а]азепинкарбоксамиды и родственные соединения, которые можно использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ.
В патенте US 8129385 раскрыты некоторые гексагидро-2Н-пиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1^^^оксазин^-карбоксамиды и родственные соединения, которые можно использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ (ITR0046Y).
В патенте WO 2006/103399 раскрыты некоторые тетрагидро-4Н-пиримидооксазепинкарбоксамиды, тетрагидропиразинопиримидинкарбоксамиды, гексагидропиримидодиазепинкарбоксамиды и родственные соединения, которые можно использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ (ITR0088Y).
В патенте US 2007/0142635 раскрыты способы получения гексагидропиримидо[1,2-а]азепин-2карбоксилатов и родственных соединений (21595YP).
В патенте US 2007/0149556 раскрыты некоторые производные гидроксипиримидинона, обладающие активностью ингибиторов интегразы ВИЧ (Shionogi).
Различные соединения пиримидинона, которые можно использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ, также раскрыты в патентах US 7115601, US 7157447, US 7173022, US 7176196, US 7192948, US 7273859 и US 7419969 (BMS документы).
В патенте US 2007/0111984 раскрыт ряд соединений бициклических пиримидинонов, которые мож- 1 030695
но использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ (BMS документ, цитированный в CMI).
В каждом из патентов US 2006/0276466, US 2007/0049606, US 2007/0111985, US 2007/0112190, US
2007/0281917, US 2008/0004265 раскрыт ряд бициклических соединений пиримидинона, которые можно использовать как ингибиторы интегразы ВИЧ (другие BMS документы).
В качестве следующих ссылок необходимо включить опубликованные заявки для MRL-IFD-0009PSP.
Сущность изобретения
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)
(I)
или их фармацевтически приемлемые соли,
где X выбирают из простой связи, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и -N(R6)G(Q)-;
Y представляет собой простую связь или C1-C3 алкилен;
R1 выбирают из C6-C10 арила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 9- или 10членного бициклического гетероарила, где каждая указанная C6-C10 арильная группа, указанная 5- или 6членная моноциклическая гетероарильная группа и указанная 9- или 10-членная бициклическая гетероарильная группа может быть необязательно замещена вплоть до тремя R8 группами;
R2 представляет собой Н, C1-C6 алкил, -N(R11)2 или -OR7 или R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать 5-8-членную моноциклическую циклоалкильную группу, 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкенильную группу или 8-11-членный бициклический гетероциклоалкил, где указанная 5-8членная моноциклическая циклоалкильная группа, указанная 5-8-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, указанная 5-8-членная моноциклическая гетероциклоалкенильная группа и указанная 8-11-членная бициклическая гетероциклоалкильная группа могут быть необязательно замещены вплоть до тремя R8 группами, которые могут быть одинаковыми или различными;
R3 представляет собой Н, C1-C6 алкил, -N(R11)2 или -OR7;
R4 выбирают из Н, C1-C6 алкила, -(C1-C6 алкилен) -Q-(C1-C6 алкила), -N(R11)2 и -OR7, так что, если R2 и/или R3 представляют собой -N(R11)2, тогда R4 отличается от Н;
R5 выбирают из Н, C1-C6 алкила, -(C1-C6 алкилен) -Q-(C1-C6 алкила), -N(R11)2 и -OR7, так что, если R2 и/или R3 представляют собой -N(R11)2, тогда R5 отличается от Н;
в каждом случае присутствия R6 независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил; в каждом случае присутствия R7 независимо выбирают из Н, C1-C6 алкила, -(C1-C6 алкилен )-Q-(CiC6 алкила) и C3-C7 циклоалкила;
в каждом случае присутствия R8 независимо выбирают из C1-C6 алкила, галгогена, -OR6, -SR6, C1-C6 галогеноалкила, C1-C6 гидроксиалкила, -Q-(C1-C6 галогеноалкила), -CN, -NO2, -N(R6)2, C(Q)OR7, -C(O)N(R7)2 и -NHC(O)R7;
R9 выбирают из Н, C1-C6 алкила, -C1-C6 алкил-O-Q-C алкила, -C1-C6 алкил-NR6-C1-C6 алкила, -C1C6 галогеноалкила, -C1-C6 гидроксиалкила;
R10 выбирают из Н, C1-C6 алкила, -C1-C6 алкил-O-C1-C6 алкила, -C1-C6 алкил-NR6-C1-C6 алкила, -C1C6 галогеноалкила, -C1-C6 гидроксиалкила;
в каждом случае присутствия R11 независимо выбирают из Н, C1-C6 алкила, -S(O)2R12 и -C(O)R12; в каждом случае присутствия R12 независимо выбирают из C1-C6 алкила, C3-C7 циклоалкила, C6-C10
арила, 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, 8-11-членного бициклического гетероциклоалкила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 9- или 10-членного бициклического гетероарила, где каждая указанная C3-C7 циклоалкильная группа, указанная C6-C10 арильная группа, 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, указанная 8-11-членная бициклическая гетероциклоалкильная группа, указанная 5- или 6-членная моноциклическая гетероарильная группа и указанная 9- или 10членная бициклическая гетероарильная группа может быть необязательно замещена вплоть до тремя R8 группами.
^единения формулы (I) (также именуемые здесь как "замещенные производные хинолизина") и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства можно использовать, например, для ингибирования репликации вируса ВИЧ или активности репликона, или для лечения или профилактики ВИЧинфицированного субъекта. Не связываясь с какой-либо конкретной теорией, считают, что замещенные производные хинолизина ингибируют репликацию вируса ВИЧ за счет ингибирования интегразы ВИЧ.
Cоответственно в настоящем изобретении предложены способы лечения или профилактики ВИЧинфицированного субъекта, включающие введение указанному субъекту эффективного количества по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина.
Детали изобретения представлены далее в сопровождающем подробном описании, приводимом
- 2 030695
ниже.
Хотя на практике или при тестировании настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, аналогичные тем, которые раскрыты в описании, далее раскрыты иллюстративные способы и материалы. Другие варианты, аспекты и отличительные особенности настоящего изобретения или раскрыты далее, или будут очевидны из следующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.
Описание предпочтительного варианта осуществления изобретения
Настоящее изобретение включает замещенные производные хинолизина, композиции, включающие по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина, и способы использования замещенных производных хинолизина для лечения или профилактики ВИЧ-инфицирования субъекта.
Определения и сокращения.
Использованные в описании термины имеют свои исходные значения, и значения таких терминов не зависят от каждого случая их использования. При этом и за исключением случаев, когда указано иначе, следующие определения применяются во всем описании и в формуле изобретения. Химические названия, тривиальные названия и химические структуры можно использовать взаимозаменяемо для описания одних и тех же структур. Такие определения применимы независимо от того, используют ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иначе. Поэтому, определение "алкил" применимо как к "алкилу" так и к "алкильным" частям терминов "гидроксиалкил", "галогеноалкил", "-О-алкил" и т.д.
В том смысле, как использованы в описании и во всем изложении изобретения указанные термины, если не указано иначе, следует рассматривать как имеющие следующие значения:
Термин "субъект" означает человека или нечеловеческое млекопитающее. В одном варианте субъектом является человек. В другом варианте субъектом является примат. В другом варианте субъектом является обезьяна. В другом варианте субъектом является шимпанзе. В еще одном варианте субъектом является макака-резус.
Термин "эффективное количество" в том смысле, как использован в описании, относится к количеству замещенного производного хинолизина и/или дополнительного терапевтического вещества, или их композиций, которые эффективно ингибируют репликацию ВИЧ и вызывают необходимый терапевтический, облегчающий, ингибирующий или превентивный эффект, будучи введены субъекту, который инфицирован ВИЧ или страдающему от СПИДа. В способах комбинированного лечения настоящего изобретения, термин эффективное количество может относиться к каждому индивидуальному веществу или к комбинации в целом, где количества всех введенных веществ эффективны вместе, но где каждое вещество комбинации может не присутствовать индивидуально в эффективном количестве.
Термин "предотвращение" в том смысле, как использован в описании в отношении инфицирования вирусом ВИЧ или приобретения СПИДа, относится к уменьшению вероятности или тяжести инфицирования ВИЧ или развития СПИД.
Термин "алкил" в том смысле, как использован в описании, относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из ее атомов водорода заменен связью. Алкильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от около 1 до около 20 атомов углерода. В одном варианте алкильная группа содержит от около 1 до около 12 атомов углерода. В других вариантах, алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6 алкил) или от около 1 до около 4 атомов углерода (C1-C4 алкил). Нелимитирующие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циано, гидрокси, -О-алкила, -О-арила, алкилен-О-алкила, алкилтио, -NH2, -ЛН(алкила), -Ы(алкила)2, ПН(циклоалкила), -О-С(О)-алкила, -О-С(О)-арила, -О-С(О)-циклоалкила, -С(О)ОН и -С(О)О-алкила. В одном варианте алкильная группа является неразветвленной. В другом варианте алкильная группа является разветвленной. Если не указано иначе, алкильная группа является незамещенной.
Термин "алкенил" в том смысле, как использован в описании, относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и в которой один из ее атомов водорода заменен на связь. Алкенильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от около 2 до около 15 атомов углерода. В одном варианте алкенильная группа содержит от около 2 до около 12 атомов углерода. В другом варианте алкенильная группа содержит от около 2 до около 6 атомов углерода. Нелимитирующие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, причем каждый из заместителей независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циано, гидрокси, -О-алкила, -О-арила, -алкилен-Оалкила, алкилтио, -NH2, -NH(алкила), -^алкила)2, -NH(циклоалкила), -О-С(О)-алкила, -О-С(О)-арила, -О-С(О)-циклоалкила, -С(О)ОН и -С(О)О-алкила. Термин "Сг-C алкенил" относится к алкенильной
- 3 030695
группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Если не указано иначе, алкенильнная группа является незамещенной.
Термин "алкинил" в том смысле, как использован в описании, относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и в которой один из ее атомов водорода заменен связью. Алкинильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от около 2 до около 15 атомов углерода. В одном варианте алкинильная группа содержит от около 2 до около 12 атомов углерода. В другом варианте алкинильная группа содержит от около 2 до около 6 атомов углерода. Нелимитирующие примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, причем каждый заместитель независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циано, гидрокси, -О-алкила, -О-арила, -алкилен-О-алкила, алкилтио, -NH2, -НН(алкил), -Х(алкил)2, ^Н(циклоалкил), -О-С(О)-алкила, -О-С(О)-арила, -О-С(О)-циклоалкила, -С(О)ОН и -С(О)Оалкила. Термин "С2-С6 алкинил" относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Если не указано иначе, алкинильная группа является незамещенной.
Термин "алкилен" в том смысле, как использован в описании, относится к алкильной группе, как определено выше, где один из атомов водорода алкильной группы заменен связью. Нелимитирующие примеры алкиленовых групп включают -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-,
-СН(СН3)СН2СН2-, -СН(СН3)- и -СН2СН(СН3)СН2-. В одном варианте алкиленовая группа содержит от 1 до около 6 атомов углерода. В другом варианте алкиленовая группа содержит от около 3 до около 5 атомов углерода. В другом варианте алкиленовая группа является разветвленной. В другом варианте алкиленовая группа является линейной. В одном варианте алкиленовая группа представляет собой -СН2-. Термин "С1-С6 алкилен" относится к алкиленовой группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин "С2-С4 алкилен" относится к алкиленовой группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода.
Термин "алкенилен" в том смысле, как использован в описании, относится к алкениленовой группе, как определено выше, где один из атомов водорода алкениленовой группы заменен связью. Нелимитирующие примеры алкениленовых групп включают -СН=СН-, СН=СНСН2-, -СН2СН=СН-, -СН2СН=СНСН2-, -СН=СНСН2СН2-, -СН2СН2СН=СН-и -СН (СН3)СН=СН-. В одном варианте алкениленовая группа содержит от 2 до около 6 атомов углерода. В другом варианте алкениленовая группа содержит от около 3 до около 5 атомов углерода. В другом варианте алкениленовая группа является разветвленной. В другом варианте алкениленовая группа является линейной. Термин "С2-С6 алкенилен" относится к алкениленовой группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода. Термин "С3-С5 алкенилен" относится к алкениленовой группе, содержащей от 3 до 5 атомов углерода.
Термин "арил" в том смысле, как использован в описании, относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от около 6 до около 14 атомов углерода. В одном варианте арильная группа содержит от около 6 до около 10 атомов углерода. Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более из "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и имеют указанные выше значения. В одном варианте арильная группа может быть необязательно конденсирована с циклоалкильной или циклоалканоильной группой. Нелимитирующие примеры арильных групп включают фенил и нафтил. В одном варианте арильная группа представляет собой фенил. Если не указано иначе, арильная группа является незамещенной.
Термин "арилен" в том смысле, как использован в описании, относится к двухвалентной группе, полученной из арильной группы, как определено выше, в результате удаления атома водорода у атома углерода арильной группы. Ариленовую группу можно получить из моноциклической или полициклической кольцевой системы, включающей от около 6 до около 14 атомов углерода. В одном варианте ариленовая группа содержит от около 6 до около 10 атомов углерода. В другом варианте ариленовая группа представляет собой нафтиленовую группу. В другом варианте ариленовая группа представляет собой фениленовую группу. Ариленовая группа может быть необязательно замещена одним или более из "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и имеют указанные выше значения. Ариленовая группа является двухвалентной, и любая доступная связь у ариленовой группы может быть с любой группой, фланкирующей указанную ариленовую группу. Например, следует
В одном варианте ариленовая группа может быть необязательно конденсирована с циклоалкильной
- 4 030695
или циклоалканоильной группой. Нелимитирующие примеры ариленовых групп включают фенилен и нафтален. В одном варианте ариленовая группа является незамещенной. В другом варианте ариленовая группа представляет собой
Если не указано иначе, ариленовая группа является незамещенной.
Термин "циклоалкил" в том смысле, как использован в описании, относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, включающей от около 3 до около 10 кольцевых атомов углерода. В одном варианте циклоалкил содержит от около 5 до около 10 кольцевых атомов углерода. В другом варианте циклоалкил содержит от около 3 до около 7 кольцевых атомов. В другом варианте циклоалкил содержит от около 5 до около 6 кольцевых атомов. Термин "циклоалкил" также включает циклоалкильные группы, как определено выше, которые конденсированы с арилом (например, бензолом) или гетероарильным кольцом. Нелимитирующие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Нелимитирующие примеры полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил и адамантил. Циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более из "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и имеют указанные выше значения. В одном варианте циклоалкильная группа является незамещенной. Термин "3-7-членный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Если не указано иначе, циклоалкильная группа является незамещенной. Кольцевой атом углерода циклоалкильной группы может быть функционализирован как карбонильная группа. Иллюстративный пример таких циклоалкильных групп (также именуемых здесь как "циклоалканоильная" группа) включает, но им не ограничивается, циклобутаноил
Термин "галоген" в том смысле, как использован в описании, означает -F, -Cl, -Br или -I.
Термин "галогеноалкил" в том смысле, как использован в описании, относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более из атомов водорода алкильных групп был заменен(ы) галогеном (галогенами). В одном варианте галогеноалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. В другом варианте галогеноалкильная группа замещена 1-3 атомами F. Нелимитирующие примеры галогеноалкильных групп включают -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl и -CCl3. Термин "C1-C6 галогеноалкил" относится к галогеноалкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
Термин "гидроксиалкил" в том смысле, как использован в описании, относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более из атомов водорода алкильных групп замещен -ОН группой. В одном варианте гидроксиалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Нелимитирующие примеры гидроксиалкильных групп включают -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН и -СН2СН(ОН)СН3. Термин "C1-C6 гидроксиалкил" относится к гидроксиалкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
Термин "гетероарил" в том смысле, как использован в описании, относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от около 5 до около 14 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, N или S, и остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. В одном варианте гетероарильная группа содержит 5-10 кольцевых атомов. В другом варианте гетероарильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 кольцевых атомов. В другом варианте гетероарильная группа является бициклический. В другом варианте гетероарильная группа является бициклической и содержит 9 или 10 кольцевых атомов. Гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или более из "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и имеют указанные выше значения. Гетероарильная группа присоединена через кольцевой атом углерода, и любой атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Термин "гетероарил" также включает гетероарильные группы, как определено выше, которые конденсированы с бензольным кольцом. Нелимитирующие примеры гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазоРД-^тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, бензимидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и т.п., и все их изомерные формы. Термин "гетероарил" также относится к частично насыщенным гетероарильным фрагментам, таким как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохино- 5 030695
лил и т.п. В одном варианте гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте гетероарильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил. В другом варианте гетероарильная группа включает 5-6-членную моноциклическую гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом. Если не указано иначе, гетероарильная группа является незамещенной.
Термин "гетероциклоалкил" в том смысле, как использован в описании, относится к неароматической насыщенной моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от 3 до около 11 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или Si, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через кольцевой атом углерода, кольцевой атом кремния или кольцевой атом азота. В одном варианте гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит от около 3 до около 7 кольцевых атомов. В другом варианте гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит от около 5 до около 8 кольцевых атомов. В другом варианте гетероциклоалкильная группа является бициклической и содержит от около 8 до около 11 кольцевых атомов. В еще одном варианте гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 кольцевых атомов. В одном варианте гетероциклоалкильная группа является моноциклической. В другом варианте гетероциклоалкильная группа является бициклической. В такой кольцевой системе нет соседних атомов кислорода и/или серы. Любая -NH группа в гетероциклоалкильном кольце может быть защищенной, например, -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) группами и т.п.; такие защищенные гетероциклоалкильные группы рассматривают как часть настоящего изобретения. Термин "гетероциклоалкил" также включает гетероциклоалкильные группы, как определено выше, которые конденсированы с арилом (например, бензолом) или гетероарильным кольцом. Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или более из "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и имеют указанные выше значения. Атом азота или атом серы гетероциклоалкила могут быть необязательно окислены до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Нелимитирующие примеры моноциклических гетероциклоалкильных колец включают оксетанил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дельта-лактам, дельта-лактон и т. п., и все их изомеры.
Кольцевой атом углерода гетероциклоалкильной группы может быть функционализирован как карбонильная группа. Иллюстративный пример таких гетероциклоалкильных групп следующий:
н
В одном варианте гетероциклоалкильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклоалкил. В другом варианте гетероциклоалкильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклоалкил. Термин "4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил" относится к моноциклической гетероциклоалкильной группе, содержащей от 4 до 7 кольцевых атомов. Термин "58-членный моноциклический гетероциклоалкил" относится к моноциклической гетероциклоалкильной группе, содержащей от 5 до 8 кольцевых атомов. Термин "8-11-членный бициклический гетероциклоалкил" относится к бициклической гетероциклоалкильной группе, содержащей от 8 до 11 кольцевых атомов. Если не указано иначе, гетероциклоалкильная группа является незамещенной.
Термин "гетероциклоалкенил" в том смысле, как использован в описании, относится к гетероциклоалкильной группе, как определено выше, которая не является ароматической и содержит по меньшей мере одну эндоциклическую двойную связь между двумя соседними кольцевыми атомами. Гетероциклоалкенильная группа может быть присоединена через кольцевой атом углерода, кольцевой атом кремния или кольцевой атом азота. В одном варианте гетероциклоалкенильная группа является моноциклической и содержит от около 3 до около 7 кольцевых атомов. В другом варианте гетероциклоалкенильная группа является моноциклической и содержит от около 5 до около 8 кольцевых атомов. В другом варианте гетероциклоалкенильная группа является бициклической и содержит от около 8 до около 11 кольцевых атомов. В еще одном варианте гетероциклоалкенильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 кольцевых атомов. В одном варианте гетероциклоалкенильная группа является моноциклической. В другом варианте гетероциклоалкенильная группа является бициклической. В такой кольцевой системе не содержатся прилегающие атомы кислорода и/или атомы серы. Любая -NH группа в гетероциклоалкенильном кольце может быть замещенной или может существовать в защищенной форме, например, как -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) группы и т.п.; такие защищенные гетероциклоалкенильные группы рассматривают как часть настоящего изобретения.
Термин "гетероциклоалкенил" также включает гетероциклоалкенильные группы, как определено выше, которые конденсированы с арилом (например, бензолом) или гетероарильным кольцом. Гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более из "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или различными, и имеют указанные выше значения.
- 6 030695
Атомы азота или серы гетероциклоалкенила могут быть необязательно окисленными до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида.
Кольцевой атом углерода гетероциклоалкенильной группы может быть функционализирован как карбонильная группа. Иллюстративный пример таких гетероциклоалкенильных групп следующий:
н
В одном варианте гетероциклоалкенильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклоалкенил. В другом варианте гетероциклоалкенильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклоалкенил. Термин "4-7-членный моноциклический гетероциклоалкенил" относится к моноциклической гетероциклоалкенильной группе, содержащей от 4 до 7 кольцевых атомов. Термин "5-8-членный моноциклический гетероциклоалкенил" относится к моноциклической гетероциклоалкенильной группе, содержащей от 5 до 8 кольцевых атомов. Термин "8-11-членный бициклический гетероциклоалкенил" относится к бициклической гетероциклоалкенильной группе, содержащей от 8 до 11 кольцевых атомов. Если не указано иначе, гетероциклоалкенильная группа является незамещенной.
Термин "заместитель кольцевой системы" в том смысле, как использован в описании, относится к группе заместителя, присоединенной к ароматической или неароматической кольцевой системе, которая, например, заменяет доступный водород кольцевой системы. Заместители кольцевой системы могут быть одинаковыми или различными, причем каждый независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, алкилен-арила, -арилен-алкила, -алкилен-гетероарила,
-алкенилен-гетероарила, -алкинилен-гетероарила, -ОН, гидроксиалкила, галогеноалкила, -О-алкила, -Огалогеноалкила, -алкилен-О-алкила, -О-арила, -О-алкилен-арила, ацила, -С(О)-арила, галогена, -NO2, -CN, -SF5, -С(О)ОН, -С(О)О-алкила, -С(О)О-арила, -С(О)О-алкилен-арила, ^(О)-алкила, ^(О)2-алкила, ^(О)-арила, ^(О)2-арила, ^(О)-гетероарила, Х(О)2-гетероарила, -S-алкила, -S-арила, -S-гетероарила, -Sалкилен-арила, -S-алкилен-гетероарила, ^(О)2-алкилен-арила, ^(О)2-алкилен-гетероарила, ^(алкил)2, ^(арил)2, ^(гетероарил)2, ^(алкил)(арил), ^(алкил)(циклоалкил),^(алкил)(гетероарил), циклоалкила, гетероциклоалкила, -О-С(О)-алкила, -О-С(О)-арила, -О-С(О)-циклоалкила, -С(=№С^-ИН2, -C(=NH)NH2, -С(=НН)-ИН(алкил), -N(Y1)(Y2), -алкилен-^^)^), -(ЖВД) и -S (ОЖ^)^), где Y1 и Y2 могут быть одинаковыми или различными и их независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, циклоалкила и -алкилен-арила. Термин "заместитель кольцевой системы" может также означать один фрагмент, который одновременно заменяет два доступных водорода на двух соседних атомах углерода (один Н у каждого углерода) кольцевой системы. Примерами таких фрагментов являются метилендиокси, этилендиокси, -C(CH3)2- и т.п., которые образуют такие фрагменты, как, например:
Термин "замещенный" означает, что один или более из водородов у указанного атома заменен выбранным из указанной группы, при условии, что нормальные валентности указанных атомов в существующих обстоятельствах не превышены и что в результате замещений образуется стабильное соединение. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Под выражением "стабильное соединение" или "стабильная структура" подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы сохраниться при выделении до необходимой степени чистоты из реакционной смеси и преобразовании в эффективный терапевтический агент.
Термин "в практически чистом виде" в том смысле, как использован в описании, относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение выделяют из процесса синтеза (например, из реакционной смеси), природного источника или их комбинации. Термин "в практически чистом виде" также относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение получают в результате процесса очистки или процессов, раскрытых в описании или процессов, хорошо известных специалистам (например, хроматографии, перекристаллизации и т.п.), в достаточной степени чистоты, чтобы быть охарактеризованным с помощью стандартных аналитических методов, раскрытых в описании или хорошо известных специалистам в данной области.
Также следует заметить, что предполагают, что любой атом углерода так же, как гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах описания имеет достаточное число атомов водорода, чтобы удовлетворить валентностям.
Если функциональная группа в соединении называется "защищенной", это означает, что указанная группа находится в модифицированной форме, чтобы исключить нежелательные побочные реакции по защищенному сайту, если такое соединение подвергают реакции. Подходящие защитные группы известны специалистам в данной области, также как известны по ссылкам в стандартных справочных изданиях, таких как, например, TW. Greene et al., Protective Groups in О^ашс Synthesis (1991), Wiley, New York.
Если любой заместитель или переменное (например, алкил, R1, R7 и т.д.) встречается более одного
- 7 030695
раза в любом составляющем или в формуле (I), его определение в каждом случае присутствия не зависит от его определения в каждом другом случае присутствия, если не указано иначе.
В том смысле, как использован в описании, термин "композиция" описывает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, также как любой продукт, полученный в результате комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Пролекарства и сольваты соединений настоящего изобретения также рассматриваются в описании. Обсуждение пролекарств представлено в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин "пролекарство" означает соединение (например, предшественник лекарства), которое трансформируется in vivo с образованием замещенного производного хинолизина или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Такое превращение может происходить в соответствии с различными механизмами (например, в результате метаболических или химических процессов), таких как, например, гидролиз в крови. Например, если замещенное производное хинолизина или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват такого соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может включать сложный эфир, образованный в результате замены атома водорода кислотной группы такой группой, как, например, (О-О^алкил, (С2-С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащей от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, содержащей от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащей от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащей от 5 до 8 атомов углерода, N(алкоксикарбонил)аминометил, содержащей от 3 до 9 атомов углерода, 1-^-(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащей от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гаммабутиролактон-4-ил, диШ^-(С1-С2)алкиламино (С2-С3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(С1-С2)алкил, ^^ди(С1-С2)алкилкарбамоил-(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино (С2-С3)алкил и т. п.
Аналогично, если замещенное производное хинолизина содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано в результате замещения одного или более из атомов водорода спиртовой группы такой группой, как, например, (С1-С6)алканоилоксиметил, 1-((C2С6)алканоилокси)этил, 1-метил-1 -((C1-С6)алканоилокси)этил, (C -С6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1 С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (Ci-C6)алканоил, а-амино(С1-С4)алкил, а-амино(С1С4)алкилен-арил, арилацил и а-аминоацил, или а-аминоацил-а-аминоацил, где каждую а-аминоацильную группу независимо выбирают из природных L-аминокислот, или гликозилов (радикалов, образующихся в результате удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода).
Если замещенное производное хинолизина включает функциональную группу амина, пролекарство может быть образовано в результате замены атома водорода в группе амина такой группой, как, например, R-карбонил-, RO-карбонил-, NRR'-карбонил-, где R и R', каждый независимо, представляют собой (^-^Далкил, (С3-С7)циклоалкил, бензил, природный а-аминоацил, -С(ОН)С(О)ОУ1, где Y1 представляет собой Н, (^-^алкил или бензил, -C(OY2)Y3, где Y2 представляет собой (Q-C/Оалкил и Y3 представляет собой (^-Оалкил; карбокси (^-Оалкил; амино (С1-С4)алкил или моно-N- или диШ^-^C6)алкиламиноалкил; -C(Y4)Y5, где Y4 представляет собой Н или метил и Y5 представляет собой моно-Nили ди-N,N-(Ci-C6)алкиламиноморфолино; пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил и т.п.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений настоящего изобретения включают следующие группы: (1) эфиры карбоновых кислот, полученные в результате этерификации гидрокси группы гидроксильного соединения, в котором не-карбонильный фрагмент части карбоновой кислоты сложноэфирной группировки выбирают из алкилов с неразветвленной или разветвленной цепью (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил или н-бутил), алкоксиалкилов (например, метоксиметил), аралкилов (например, бензил), арилоксиалкилов (например, феноксиметил), арилов (например, фенил, необязательно замещенных, например, галогеном, С1-4алкилом, -О-(С1-4алкил) или амино); (2) эфиры сульфокислоты, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); (3) эфиры аминокислот, включая те, которые соответствуют как природным, так и не природным аминокислотам (например, L-валил или L-изолейцил); (4) фосфонатные эфиры и (5) моно-, ди- или трифосфатные эфиры. Фосфатные эфиры можно далее этерифицировать, например, C1-20 спиртом или его реакционно способным производным, или 2,3-ди(C6-24)ацилглицерином.
Одно или более из соединений настоящего изобретения может существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т. п., и предполагается, что настоящее изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения настоящего изобретения с одной или более из молекул растворителя. Такая физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват способен к выделению, например, если одна или более из молекул растворителя включена в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин "сольват" включает как сольва- 8 030695
ты в фазе раствора, так и поддающиеся выделению сольваты. Нелимитирующие примеры сольватов включают этанолаты, метанолаты и т.п. Термин "гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является вода.
Одно или более из соединений настоящего изобретения можно необязательно превратить в сольват. Получение сольватов общеизвестно. Так, например, М. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) раскрывает получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате также как из воды. Аналогичные способы получения сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. раскрыты Е.С. van Tonder et al., AAPS PharmSciTechours., 5(1), artical 12 (2004) и A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Обычно нелимитирующий способ включает растворение соединения по изобретению в необходимых количествах нужного растворителя (органического растворителя или воды или их смеси) при температуре выше комнатной, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными способами. Аналитические методики, такие как, например, ИК-спектроскопия, демонстрируют присутствие растворителя (или воды) в кристаллах как сольватов (или гидратов).
Замещенные производные хинолизина могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Ссылки на замещенные производные хинолизина здесь следует понимать как включающие их соли, если не указано иначе. Термин "соль(и)" в том смысле, как здесь использован, обозначает кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, также как основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, если замещенное производное хинолизина содержит основной фрагмент, такой как, но ими не ограничиваясь, пиридин или имидазол, и щелочной фрагмент, такой как, но им не ограничиваясь, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттерионы ("внутренние соли") и они включены в термин "соль(и)" в том смысле, как использован в описании. В одном варианте соль является фармацевтически приемлемой (т.е. нетоксичной, физиологически приемлемой) солью. В другом варианте такая соль отличается от фармацевтически приемлемых солей. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, в результате взаимодействия замещенного производного хинолизина с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Примеры солей присоединения кислот включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, хлоргидраты, бромгидраты, иордгидраты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, кислоты, которые обычно считают подходящими для получения фармацевтически полезных солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их вебсайте). Перечисленные раскрытия включены в описание по ссылке.
Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, таких как соли натрия, лития и калия, соли щелочно-земельных металлов, таких как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органических аминов), таких как дициклогексиламин, трет-бутиламин, холин и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т. п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды (например, метил, этил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил, лаурил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие.
Все такие кислые соли и основные соли должны быть фармацевтически приемлемыми солями в объеме настоящего изобретения и все кислые и основные соли рассматривают как эквиваленты свободных формах соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.
Диастереоизомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереоизомеры, используя их физико-химические различия, способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить, превращая энантиомерную смесь в диастереоизомерную смесь, осуществляя реакцию с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделяя диастереоизомеры и превращая (например, гидролизуя) индивидуальные диастереоизомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Стереохимически чистые соединения можно также получить, используя хиральные исходные материалы или используя методики разделения солей. Также некоторые из замещенных производных хинолизина могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы) и они также рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также можно непосредственно разделить, используя хиральные хроматографические методики.
- 9 030695
Возможно также, что замещенные производные хинолизина могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Например, все кетоенольные и имин-енаминные формы соединений включены в объем настоящего изобретения.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) соединений настоящего изобретения (включая соли, сольваты, гидраты, сложные эфиры и пролекарства соединений, также как соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как те, которые могут существовать благодаря асимметрическим углеродам в различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметрических углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереоизомерные формы, рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения. Если замещенное производное хинолизина включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, также как их смеси, включены в объем настоящего изобретения.
Индивидуальные стереоизомеры соединений настоящего изобретения могут, например, практически не содержать других изомеров, или могут быть в смеси, например, как рацематы, или со всеми другими, или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры соединений настоящего изобретения могут иметь S или R конфигурацию, как определено в IUPAC 1974 Recommendations. Использование терминов "соль", "сольват", "сложный эфир", "пролекарство" и т.п., в равной степени применимо к солям, сольватам, сложным эфирам и пролекарствам энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, рацематов или пролекарств соединений настоящего изобретения.
В соединениях формулы (I) атомы могут демонстрировать свое природное содержание изотопов, или один или более из этих атомов может быть искусственно обогащен конкретным изотопом, который имеет тот же самый атомный номер, но его атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа природного соединения. Подразумевают, что настоящее изобретение включает все возможные изотопные варианты соединений общей формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н) и дейтерий (2Н). Протий является преобладающим изотопом водорода, встречающимся в природе. Обогащение дейтерием может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, такие как повышение срока полу-жизни in vivo или снижение необходимых доз, или может предоставить соединение, которое можно использовать в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения формулы (I) можно получить без ненужных экспериментов обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые раскрыты на схемах и в примерах описания, используя соответствующие изотопно-обогащенные реагенты и/или промежуточные соединения. В одном варианте в соединении формулы (I) один или более из его атомов водорода заменен дейтерием.
Замещенные производные хинолизина можно использовать в медицине и в ветеринарии или для лечения или для профилактики ВИЧ-инфицированного субъекта. В одном варианте замещенные производные хинолизина могут быть ингибиторами репликации вируса ВИЧ. В конкретном варианте замещенные производные хинолизина являются ингибиторами ВИЧ-1. Соответственно замещенные производные хинолизина можно использовать для лечения инфекций ВИЧ и СПИД. В соответствии с настоящим изобретением, замещенные производные хинолизина можно вводить нуждающемуся в лечении или профилактике ВИЧ-инфицирования.
Соответственно в одном варианте в настоящем изобретении предложены способы лечения ВИЧинфицированного субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина или его фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте в настоящем изобретении предложены способы лечения СПИД у субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 10 030695
Список сокращений.
.Analit. = аналитический ACN = ацетонитрил АсОН = уксусная кислота n-BuLi = н-бутиллитий ВпВг = бензилбромид уш = широкий
calc. = рассчитано
ш-СРВА = 3-хлорпероксибензойная кислота д = дублет
DBU = 1,8-диазабициклоундец-7-ен DCM = дихлорметан DEA = диэтиламин
DIPEA или DIEA = Ν,N-диизопропилэтиламин
ДМФА = диметилформамид
DMSO = диметилсульфоксид
ESI = ионизация электрораспылением
ЕбгО = диэтиловый эфир
- 11 030695
Et3N = триэтиламин EtOAc = этилацетат
EtOH = этанол
HCl = хлористоводородная кислота
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография IPA = изопропиловый спирт IPAc = изопропилацетат
KF = титрование по Карл-Фишеру (для определения содержания
воды)
KOt-Bu = трет-бутоксид калия
ЖХМС = жидкостная хроматография-масс-спектрометрия LiHMDS = литийгексаметилсилазан
м = мультиплет
MeCN = ацетонитрил МеОН = метиловый спирт МПа = миллипаскаль
МС = масс-спектроскопия
МТВЕ = метил трет-бутиловый эфир
NaHCO3 = бикарбонат натрия
NBS = N-бромсукцинимид
NHS = сыворотка здорового человека NMP = N-метилпирролидин
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса Piv = пивалат, 2,2-диметилпропаноил Pd/C = палладий-на-угле
rt (кт) = комнатная температура
с = синглет
SFC = сверхкритическая флюидная хроматография SiO2 = силикагель т = триплет
TFA = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
TMSN3 = триметилсилилазид
p-TsOH = пара-толуолсульфоновая кислота
масс/ = процент по массе
Соединения формулы (I).
В настоящем изобретении предложены замещенные производные хинолизина формулы (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, где X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R9 и R10 имеют указанные выше значения для соединений формулы (I).
В одном варианте X представляет собой простую связь.
В другом варианте X представляет собой -NHC(O)-.
В другом варианте X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил.
- 12 030695
В еще одном варианте X представляет собой 5-членный гетероарил.
В другом варианте X представляет собой 1,3,4-тиадиазол.
В одном варианте Y представляет собой простую связь.
В другом варианте Y представляет собой C1-C3 алкилен.
В другом варианте Y представляет собой СН2.
В одном варианте X представляет собой -NHC(O)- и Y представляет собой СН2.
В другом варианте X представляет собой 5-членный гетероарил и Y представляет собой СН2.
В одном варианте R1 представляет собой необязательно замещенный C6-C10 арил или необязательно
замещенный 9- или 10-членный бициклический гетероарил.
В другом варианте R1 представляет собой необязательно замещенный C6-C10 арил.
В другом варианте R1 представляет собой необязательно замещенный фенил.
В одном варианте R1 выбирают из
В другом варианте R1 представляет собой фенил, который замещен одним или более из группы галогенов.
В другом варианте R1 представляет собой фенил, замещенный 1-3 из группы галогенов.
В еще одном варианте R1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя группами F.
В другом варианте R1 представляет собой 4-фторфенил.
В еще одном варианте R1 представляет собой 2,4-дифторфенил.
В другом варианте R1 представляет собой 3-хлор-2-фторфенил.
В одном варианте группа R1-Y- представляет собой фенил-СН2-, где указанная фенильная группа замещена 1-3 группами, независимо выбранными из F и Cl.
В другом варианте группа R1-Y- представляет собой фенил-CH^, где указанная фенильная группа замещена одной или двумя F группами.
В одном варианте R2 представляет собой Н.
В другом варианте R2 представляет собой -Q-(C1-C6 алкилен)-О-(C1-C6 алкил).
В одном варианте R3 представляет собой Н.
В другом варианте R3 представляет собой -ОН.
В одном варианте R3 представляет собой -Q-(C1-C6 алкил).
В другом варианте R3 представляет собой метокси.
В одном варианте R2 и R3, каждый независимо, представляют собой Н, -ОН или -Q-(C1-C6 алкил).
В другом варианте R2 представляет собой Н и R3 представляет собой -ОН или -Q-(C1-C6 алкил).
В другом варианте R2 представляет собой Н и R3 представляет собой метокси.
В одном варианте R4 представляет собой Н.
В другом варианте R4 представляет собой C1-C6 алкил.
В другом варианте R4 представляет собой -(C1-C6 алкилен)-O-(C1-C6 алкил).
В еще одном варианте R4 представляет собой метил.
В другом варианте R4 представляет собой -СН2СН2ОСН3.
В одном варианте R5 представляет собой Н.
В другом варианте R5 представляет собой C1-C6 алкил.
В другом варианте R5 представляет собой -(C1-C6 алкилен)-O-(C1-C6 алкил).
В другом варианте R5 представляет собой метил.
В еще одном варианте R5 представляет собой -СН2СН2ОСН3.
В одном варианте R4 и R5, каждый независимо, представляют собой Н, C1-C6 алкил или -(C1-C6 алкилен)-O-(C1-C6 алкил).
В другом варианте R4 и R5, каждый, представляют собой C1-C6 алкил.
В еще одном варианте R4 и R5, каждый, представляют собой метил.
В одном варианте R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу.
В одном варианте R3 представляет собой -Q-(C1-C6 алкил) и R4 представляет собой -(C1-C6 алкилен)Q-(C1-C6 алкил).
В одном варианте R9 представляет собой Н.
В другом варианте R10 представляет собой Н.
В другом варианте R9 и R10, каждый, представляют собой Н.
- 13 030695
В одном варианте соединения формулы (I) имеют формулу (Ia)
или являются его фармацевтически приемлемой солью,
где R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу;
R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил;
R8 представляет собой 1 или 2 заместителя фенильной группы, каждый из которых независимо выбирают из галогенов.
В одном варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкенильную группу или 8-11-членный бициклический гетероциклоалкил, где указанная 5-8-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, указанная 5-8членная моноциклическая гетероциклоалкенильная группа и указанная 8-11-членная бициклическая гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена вплоть до тремя R8 группами, которые могут быть одинаковыми или различными.
В одном варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, R3 представляет собой Н и R5 представляет собой Н.
В другом варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, R3 представляет собой Н и R5 представляет собой метил.
В другом варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу.
В еще одном варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу.
В другом варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 1,3-диоксановую группу или 1,4-диоксановую группу.
В одном варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, выбранную из
В другом варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, выбранную из
В другом варианте для соединений формул (I) и (Ia) R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют следующую группу:
В одном варианте для соединений формул (I) и (Ia) R3 представляет собой Н; R5 представляет собой Н или метил; и R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, выбранную из
- 14 030695
В одном варианте для соединений формул (I) и (Ia) R3 представляет собой Н; R5 представляет собой метил и R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, выбранную из следующих структур:
В другом варианте для соединений формул (I) и (Ia) R3 представляет собой Н; R5 представляет собой метил и R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу, имеющую следующую структуру:
В одном варианте соединения формулы (I) имеют формулу (Ib)
или их фармацевтически приемлемые соли, где R3 представляет собой Н или -O-Ci-C6 алкил;
R4 представляет собой Н, C1-C6 алкил или -(C1-C6 алкилен)-О-(С1-С6 алкил);
R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил;
R8 представляет собой 1 или 2 заместителя фенильной группы, каждый из которых независимо выбирают из галогенов.
В одном варианте для соединений формулы (Ib) R3 представляет собой Н.
В одном варианте для соединений формулы (Ib) R3 представляет собой -O-(C1-C6 алкил).
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R3 представляет собой метокси.
В одном варианте для соединений формулы (Ib) R4 представляет собой Н.
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R4 представляет собой C1-C6 алкил.
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R4 представляет собой -(C1-C6 алкилен^О-^алкил).
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R4 представляет собой метил.
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R4 представляет собой -СН2СН2ОСН3.
В одном варианте для соединений формулы (Ib) R5 представляет собой Н.
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R5 представляет собой C1-C6 алкил.
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R5 представляет собой -(C1-C6 алкилен^О-^алкил).
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R5 представляет собой метил.
В одном варианте для соединений формулы (Ib) R4 и R5, каждый независимо, представляют собой
Н, C1-C6 алкил или -(C1-C6 алкилен^О-^-^ алкил).
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R4 и R5, каждый, представляют собой C1-C6 алкил. В еще одном варианте для соединений формулы (Ib) R4 и R5, каждый, представляют собой метил.
В одном варианте для соединений формулы (Ib) R3 представляет собой -О-^-Оз алкил) и R4 представляет собой -(Q-Сб алкилен^О-^-^ алкил).
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R4 представляет собой -(C1-C6 алкилен^О-^алкил) и R5 представляет собой C1-C6 алкил.
В другом варианте для соединений формулы (Ib) R4 представляет собой -СН2СН2ОСН3 и R5 представляет собой метил.
В одном варианте для соединений формулы (Ib) R8 представляет собой заместитель фтор в параположении и заместитель фтор в орто-положении.
В одном варианте переменные X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R9 и R10 для соединений формулы (I) выбирают независимо друг от друга.
В другом варианте соединения формулы (I) находятся в практически очищенной форме.
Другие варианты настоящего изобретения включают следующие.
(a) Фармацевтические композиции, включающие эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Фармацевтические композиции по (а), включающие дополнительно второе терапевтическое средство, которое выбирают из группы, состоящей из противовирусных анти-ВИЧ веществ, иммуномо- 15 030695
дуляторов и противоинфекционных веществ.
(c) Фармацевтические композиции по (b), где противовирусное анти-ВИЧ вещество выбирают из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, антагонистов ко-рецептора CCR5 и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
(d) Фармацевтическая комбинация, которая представляет собой (i) соединение формулы (I), и (ii) второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из противовирусных анти-ВИЧ агентов, иммуномодуляторов, и противоинфекционных веществ; где соединение формулы (I) и второе терапевтическое вещество каждое используют в количестве, которое делает комбинацию эффективной для ингибирования репликации ВИЧ, или для лечения ВИЧ инфекции и/или уменьшения вероятности проявления или тяжести симптомов ВИЧ инфекции.
(e) Комбинация по (d), где противовирусное анти-ВИЧ вещество является противовирусным веществом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, антагонистов ко-рецептора CCR5 и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
(f) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I).
(g) Способ лечения ВИЧ инфекции и/или уменьшения вероятности инфицирования или тяжести симптомов инфицирования ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I).
(h) Способ по (g), где соединение формулы (I) вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического вещества, которое выбирают из группы, состоящей из противовирусных анти-ВИЧ агентов, иммуномодуляторов и противоинфекционных веществ.
(i) Способ по (h), где противовирусное анти-ВИЧ вещество представляет собой противовирусное вещество, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, антагонистов ко-рецептора CCR5 и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
(j) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение субъекту фармацевтической композиции по (a), (b) или (с) или комбинации по (d) или (е).
(k) Способ лечения ВИЧ-инфекции и/или уменьшения вероятности проявления или тяжести симптомов ВИЧ-инфицирования у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение указанному субъекту фармацевтической композиции по (a), (b) или (с) или комбинации по (d) или (е).
Настоящее изобретение также включает соединение настоящего изобретения для использования (i) в, (ii) как лекарственное средство для или (iii) при приготовлении лекарственного средства для (а) лекарственного средства, (b) ингибирования репликации ВИЧ или (с) лечения ВИЧ инфекции и/или уменьшения вероятности проявления и тяжести симптомов ВИЧ-инфекции. В случаях такого использования, соединения настоящего изобретения можно необязательно использовать в комбинации с одним или более из вторых терапевтических веществ, которые выбирают из противовирусных анти-ВИЧ веществ, противоинфекционных средств, и иммуномодуляторов.
Дополнительные варианты настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, изложенные в (a)-(k) выше, и использование, изложенное ранее в предшествующих разделах, где упоминаемое в описании соединение настоящего изобретения представляет собой соединение одного из вариантов, аспектов, классов, подклассов или отличительных соединений, раскрытых выше. Во всех указанных вариантах, соединения можно необязательно использовать в форме их фармацевтически приемлемых солей или гидратов соответственно. Следует понимать, что ссылки на соединение включают соединение в его настоящей форме, также как в различных формах, таких как полиморфы, сольваты и гидраты соответственно.
Далее следует понимать, что варианты композиций и способов, представленные как (a) до (k) выше, включают все варианты соединений, включая такие варианты как результаты комбинаций таких вариантов.
Соединения формулы (I) можно именовать здесь по химической структуре и/или по химическому наименованию. В тех случаях, когда представлены и структура и наименование соединения формулы (I), и между химической структурой и соответствующим химическим наменованием существует расхождение, следует отдать предпочтение химической структуре.
Нелимитирующие примеры соединений формулы (I) включают соединения 1-124, как представлено далее в разделе примеры, соединения 125-137, как представлено сразу далее, и их фармацевтически приемлемые соли.
- 16 030695
Способы получения соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) можно получить из известных или легко получаемых исходных материалов, следуя способам, хорошо известным специалистам в данной области органического синтеза. Способы, пригодные для получения соединений формулы (I), представлены далее в примерах в общем виде на схемах 1 и 2 ниже. Альтернативные схемы синтеза аналогичных структурах должны быть очевидны специалистам в области органического синтеза.
Схема 1 раскрывает способ получения соединений формулы (I), которые соответствуют мостиковым тетрациклическим 4-пиридиноновым соединениям формулы (I).
где М представляет собой металл, способный принять участие в SN2' реакции (т.е. Sn, In и Mg). Соединение пиридилальдегида формулы i можно подвергнуть реакции с соединением формулы ii
до получения соединения формулы iii. Затем гидроксильную группу iii можно защитить и олефин окислить гидроборированием и соответствующий спирт iv можно последовательно циклизовать до получения бициклического соединения формулы v. У гидроксильной группы в v можно затем удалить защиту и окислить до получения бициклических кетонов формулы vi, которые можно превратить в их амидные производные формулы vii, используя амин и окись углерода, затем подвергнуть взаимодействию с литийхлоридом для превращения метоксигруппы vii в соответствующую гидроксильную группу и получения соединения формулы viii, которое соответствует соединениям формулы (I), где X представляет собой -NHC(O)-. Альтернативно, соединения формулы vi можно окислить до карбоновой кислоты формулы ix, которую можно затем циклизовать до получения 1,3,4-тиадиазольных производных формулы х, которые соответствуют соединениям формулы (I), где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил.
- 17 030695
Гидроксильную группу олефина формулы iii можно защитить и олефин окислить через via, получая соответствующие диолы формулы xi, которые можно затем циклизовать до получения бициклических соединений формулы xii. Затем соединение формулы xii можно подвергнуть взаимодействию с алкилгалогенидом и основанием для получения производного свободной гидроксигруппы в xii, с последующим удалением защитной группы и окислением других гидроксильных групп до получения бициклических кетонов формулы xiii. Соединения формулы xiii можно превратить в их амидные производные формулы xiv, используя амин и окись углерода, затем подвергнуть взаимодействию с литийхлоридом для превращения метоксигруппы в xiv в соответствующие гидроксильные группы и получения соединений формулы xv, которые соответствуют соединениям формулы (I), где X представляет собой -NHC(O)-. У гидроксильной группы в v можно затем удалить защитную группу и окислить до получения бициклических кетонов формулы vii, которые можно подвергнуть взаимодействию с литийхлоридом до превращения метоксигруппы в vii в гидроксильную группу и получения соединений формулы viii, которые соответствуют соединениям формулы (I), где X представляет собой -NHC(O)- и R3 представляет собой -OR7. Альтернативно, соединение формулы xii можно окислить до карбоновой кислоты формулы xvi, которую можно затем циклизовать до получения производных 1,3,4-тиадиазола формулы xvii, которые соответствуют соединениям формулы (I), где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил и R3 представляет собой -OR7.
В способах получения соединений настоящего изобретения, представленных в вышеприведенных схемах, функциональные группы в различных фрагментах и заместители (в дополнении к тем, которые уже разъяснялись в предыдущих схемах) могут быть чувствительными или реакционно способными в условиях используемых реакций и/или в присутствии используемых реагентов. Такая чувствительность/реакционная способность может мешать осуществлению необходимых реакций, снижая выход целевого продукта, или возможно даже делая невозможным его образование. Соответственно может оказаться необходимым или желательным защитить чувствительные или реакционно способные группы в любых, представляющих интерес молекулах. Защиту можно осуществить, используя обычные защитные группы, такие как те, что раскрыты в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesys, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999, and 2nd edition, 1991. Защитные группы можно удалить на обычных последующих стадиях, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области. Альтернативно, препятствующие взаимодействию группы можно ввести в молекулу после стадии реакции, о которой идет речь.
Специалистам в области органического синтеза должно быть понятно, что синтез соединений с множеством реакционно способных функциональных групп, таких, как -ОН и NH2, может потребовать защиты некоторых функциональных групп (т.е. получения производных с целью обеспечения химической совместимости с конкретными условиями реакции). Подходящие защитные группы для различных функциональных групп таких соединений и способы их присоединения и удаления хорошо известны специалистам в области органической химии. Обзор множества таких способов можно найти в Greene & Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesys, John Wiley & Sons, 3rd edition (1999).
Специалистам в области органического синтеза также должно быть понятно, что один из способов синтеза соединений формулы (I) может быть предпочтительнее, в зависимости от выбора присоединенных заместителей. Кроме того, специалистам в родственных областях должно быть понятно, что в некоторых случаях порядок реакций может отличаться от порядка, представленного в описании, чтобы избежать несовместимости функциональных групп, и таким способом скорректировать способ синтеза, соответствующим образом.
Соединения формул vii, x, xv и xvii можно дополнительно обработать, используя способы, хорошо известные специалистам в области органического синтеза или, например, способы, раскрытые в разделе примеры ниже, используя полный объем соединений формулы (I).
Использованные исходные материалы и промежуточные соединения, полученные с использованием способов, представленных на схемах 1 и 2, можно выделить и очистить при желании, используя обычные методы, включая, но ими не ограничиваясь, фильтрование, перегонку, циклизацию, кристаллизацию,
- 18 030695
хроматографию и т.п. Полученные материалы можно охарактеризовать, используя обычные характеристики, включая физические константы и спектральные данные.
Примеры
Общие методы.
Следующие примеры служат только иллюстрацией изобретения и его практического применения.
Приводимые примеры не следует рассматривать как ограничения объема или сущности настоящего изобретения. В приведенных примерах все температуры указаны в градусах Цельсия, если не указано иначе, и выражение "комнатная температура" относится к температуре в интервале от около 20 до около 25°C. Реакции, восприимчивые к влаге или воздуху, осуществляют в атмосфере азота, используя безводные растворители и реагенты. За ходом реакции следят с помощью аналитической тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием предварительно покрытых ТСХ пластин Е. Merck, из силикагеля 60F254, с толщиной слоя 0,25 мм, или используя результаты жидкостной хроматографии-масс спектров (ЖХ-МС). Для получения данных ВЭЖХ/МС используют следующие два различных условия проведения ВЭЖХ: 1) LC2 (Waters С18 XTerra™ 3,5 мкм 2,1x20 мм колонка, с градиентом 10:90-98:2 об./об. CH3CN/H2O + 0,05 об.% TFA в течение 1,25 мин, затем выдерживают при 98:2 об./об. CH3CN/H2O + 0,05 об.% TFA в течение 0,75 мин; скорость потока 1,5 мл/мин, УФ-длина волны 254 нм); и 2) LC4 (Waters C18 XTerra 3,5 мкм 2,1x20 мм колонка с градиентом 10:90-98:2 об./об. CH3CN/H2O + 0,05 об.% TFA в течение 3,25 мин, затем выдерживают при 98:2 об./об. CH3CN/H2O + 0,05 об.% TFA в течение 0,75 мин; скорость потока 1,5 мл/мин, УФ-длина волны 254 нм).
Масс-спектральный анализ осуществляют ионизацией электрораспылением в режиме детектирования положительных ионов. 'ί I ЯМР спектры записывают на приборах Varian или Bruker на частоте 400500 МГц. Концентрирование растворов осуществляют, используя роторный испаритель при пониженном давлении или используя лиофилизацию. Флеш-хроматографию осуществляют, используя предварительно набитые силикагелем колонки, используя коммерческую систему ЖХ среднего давления (MPLC). Раскрытые в описании соединения синтезируют как рацемические смеси, если не указано иначе в разделе экспериментальные процедуры.
Пример 1. Получение промежуточного соединения Int-1
ОМе
Int-1
Соединение Int-1 получают, используя способ, раскрытый в патентной публикации US 2006/066414. Пример 2. Получение соединения 1
Стадия А. Синтез соединения Int-2a.
К перемешиваемому раствору NaI (279 мг, 1,862 ммоль), порошка индия (891 мг, 7,76 ммоль) и пренилбромида (278 мг, 1,862 ммоль) в 3 мл ДМФ, добавляют 4-(бензилокси)-5-бром-3метоксипиколинальдегид (500 мг, 1,552 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл EtOAc. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, органический растворитель удаляют в вакууме, получая остаток, который очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя смесью 20% EtOAc/гексан, получая соединение Int-2a в виде
- 19 030695
бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C19H22BrNO3: 391,08; найдено: 392,07 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-2b.
К раствору соединения Int-2a (380 мг, 0,969 ммоль) в 0,1 мл ДМФ добавляют TBSCl (292 мг, 1,937 ммоль) и имидазол (198 мг, 2,91 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 60°C в течение ночи. Смесь разбавляют 20 мл EtOAc. Органическую фазу промывают Н2О и солевым раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 15% EtOAc/гексан, получая соединение Int-2b в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C25H36BrNO3Si: 505,16; найдено: 506,14 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-2c.
К охлажденному льдом раствору 4-(бензилокси)-5-бром-2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2диметилбут-3-ен-1-ил)-3-метоксипиридина (200 мг, 0,395 ммоль) в 4 мл сухого ТГФ добавляют комплекс боран-тетрагидрофуран (1 M в ТГФ) (0,592 мл, 0,592 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. После последовательного добавления воды (2,0 мл), гидроксида натрия (водн.) (1,974 мл, 3,95 ммоль) и перекиси водорода в воде (35 мас.%) (448 мг, 3,95 ммоль), полученную смесь перемешивают в течение дополнительного часа. Полученную смесь экстрагируют EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают 20 мл солевого раствора и сушат над безводным MgSO4. После концентрирования полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 30% EtOAc/гексан, получая соединение Int-2c в виде прозрачного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C25H38BrNO4Si: 523,18; найдено: 524,10 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-2d.
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (255 мг, 0,972 ммоль) в 4 мл дихлорметана добавляют йод (247 мг, 0,972 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляют 4-(4-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)-3,3-диметилбутан-1-ол (170 мг, 0,324 ммоль) и имидазол (66,2 мг, 0,972 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрируют для удаления большей части дихлорметана. К остатку добавляют 3 мл смеси 2:1 ACN/H2O, и полученный раствор непосредственно очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 мг, 12 объемов колонки, 5% ACN/H2O-100% ACN/H2O с 0,1% TFA), получая соединение Int-2d в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для Ci8H30BrNO3Si: 415,12; найдено: 416,10 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-2e.
Смесь 7 -бром-1 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)-9-метокси-2,2-диметил-3.4-дигидро-1Ихинолизин-8(2Н)-она (50 мг, 0,120 ммоль), 2,4-дифторбензиламина (25,8 мг, 0,180 ммоль), диэтилпропилэтиламина (38,8 мг, 0,300 ммоль) и Pd(PPh3)4 (13,87 мг, 0,012 ммоль) в 1 мл ДМСО дегазируют и нагревают при 90°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 16 ч. По данным ЖХ-МС происходит частичное завершение реакции. Полученную реакционную смесь непосредственно вводят в колонку С18 с обращенной фазой (40 мг, 12 объемов колонки, 5% ACN/H2O-100% AcN/H2O с 0,1% TFA), получая соединение Int-2e в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C26H36F2N2O4Si: 506,24; найдено: 507,30 (М+1)+.
Стадия F. Синтез соединения Int-2f.
К раствору 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Ы-(2,4-дифторбензил)-9-метокси-2,2-диметил-8оксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Н-хинолизин-7-карбоксамида (14,0 мг, 0,028 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляют раствор тетрабутиламмонийфторида (1н. в ТГФ) (0,055 мл, 0,055 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь непосредственно очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя EtOAc, получая соединение Int-2f в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C20H22F2N2O4: 392,15; найдено: 393,08 (М+1)+.
Стадия G. Синтез соединения Int-2g.
К раствору 0(2,4-дифторбензил)-1-гидрокси-9-метокси-2,2-диметил-8-оксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Нхинолизин-7-карбоксамида (8,0 мг, 0,020 ммоль) в 1 мл дихлорметана добавляют периодинан ДессМартина (17,29 мг, 0,041 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сразу очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя EtOAc, получая соединение Int-2g в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C20H20F2N2O4: 390,14; найдено: 391,07 (М+1)+.
Стадия Н. Синтез соединения 1.
Смесь 0(2,4-дифторбензил)-9-метокси-2,2-диметил-1,8-диоксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Н-хинолизин-7карбоксамида (5,0 мг, 0,013 ммоль) и литийхлорида (5,43 мг, 0,128 ммоль) в 1 мл ДМФ нагревают при 100°C в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь сразу очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Gilson система с Waters Sunfire C18 ODB, 5 мкМ, 19x100 мм, Part No. 186002567, Ser. No. 20913930114, с 10 до 75% MeCN/вода+0,10% TFA в течение 10 мин, 25 мл/мин, УФ
- 20 030695
254 нм). Фракции, содержащие продукт, лиофилизируют, получая соединение 1 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,41 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 7,40 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,67 (д, J=4,8 Гц, 2Н); 4,27-4,29 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 2,20-2,22 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 1,40 (с, 6Н). ЖХМС анал. рассчитано для C19H18F2N3O5: 376,12; найдено: 377,12 (М+1)+.
Пример 3. Получение соединения 2
Стадия А. Синтез соединения Int-3a.
К раствору соединения Int-2d (60 мг, 0,144 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M в ТГФ) (0,288 мл, 0,288 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь непосредственно очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя смесью 10% МеОН/дихлорметан, получая сырое соединение ИД-3а с некоторым количеством примеси TBAF. ЖХМС анал. рассчитано для C12H16BrNO3: 301,03; найдено: 301,98 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-3b.
К раствору 7-бром-1-гидрокси-9-метокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолизин-8(2Н)-она (43,0 мг, 0,142 ммоль) в 2 мл дихлорметана добавляют периодинан Десс-Мартина (121 мг, 0,285 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь сразу очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя EtOAc, получая соединение Int-3b в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C12H14BrNO3: 299,02; найдено: 300,00 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-3c.
Смесь 7-бром-9-метокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолизин-1,8(2Н)-диона (20 мг, 0,067
ммоль), 4-фторбензиламина (12,5 мг, 0,101 ммоль), диизопропилэтиламина (34,4 мг, 0,267 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7,70 мг, 6,66 мкмоль) в 2 мл ДМСО дегазируют и нагревают при 90°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь непосредственно очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 мг, 12 объемов колонки, 5% ACN/H2O-100% ACN/H2O с 0,1% TFA), получая соединение Int-3G. ЖХМС анал. рассчитано для C20H21FN2O4: 372,15; найдено: 373,16 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения 2.
Смесь ^(4-фторбензил)-9-метокси-2,2-диметил-1,8-диоксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Н-хинолизин-7карбоксамида (5,0 мг, 0,013 ммоль) и литийхлорида (5,69 мг, 0,134 ммоль) в 1 мл ДМФ нагревают при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и сразу очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Gilson система с Waters Sunfire C18 ODB, 5 мкМ, 19x100 мм, Part No. 186002567, Ser. No. 20913930114, с 10 до 75% 0,1% TFA в MeCN/0,1% TFA в воде в течение 10 мин, 25 мл/мин, УФ 254 нм). Фракции, содержащие продукт, лиофилизируют, получая соединение 2 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,41 (с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,01 (м, 2Н); 5,3 (с, 2Н); 4,64 (д, J=4,8 Гц, 2Н); 4,28 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 2,21 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 1,40 (с, 6Н). ЖХМС анал. рассчитано для C19H19FN2O4: 358,13; найдено: 359,12 (М+1)+.
Соединение 3 получают из соединения Int-3b, используя практически тот же способ, что раскрыт на стадии С и стадии D в примере 3, заменяя 4-фторбензиламин пиразоло[1,5-а]пиридин-2-илметанамином на стадии С. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 10,6 0 (с, 1Н); 8,53 (д, J=4,9 Гц, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1Н); 7,15 (дд, J=7,2, 5,6 Гц, 1Н); 6,78 (дд, J=5,6, 5,1 Гц, 1Н); 6,54 (с, 1Н); 4,90 (д, J=4,0 Гц, 1Н); 4,30 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 2,21 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 1,40 (с, 6Н). ЖХМС анал. рассчитано для C20H20N4O4: 380,15; найдено: 381,16 (М+1)+.
- 21 030695
К раствору 1-(4-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-2,2-диметилбут-3-ен-1-ола (230 мг, 0,586 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют каплю воды, затем добавляют периодинан Десс-Мартина (497 мг, 1,173 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют 20 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 20 мл Na2CO3 (вводи.), сушат над Na2SO4 и затем концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 20% EtOAc/гексан, получая соединение Int-4a в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для Ci9H20BrNO3: 389,06; найдено: 390,09 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-4b.
К раствору 1-(4-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-2,2-диметилбут-3-ен-1-она (190 мг, 0,487 ммоль) в 4 мл ТГФ и 1 мл воды, добавляют раствор тетроксида осмия в t-BuOH (2,5 мас.%) (0,122 мл, 9,74 мкмоль) и 4-^оксида 4-метилморфолина (171 мг, 1,461 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 20 мл EtOAc. Органическую фазу промывают NaS2O3 (вводн.) и солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем, элюируя EtOAc, получая соединение Int-4b в виде масла светло-зеленого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C19H22BrNO5: 423,07; найдено: 423,97 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-4c.
К раствору 1-(4-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-3,4-дигидрокси-2,2-диметилбутан-1она (170 мг, 0,401 ммоль) в 3 мл пиридина, добавляют р-толуолсульфонилхлорид (153 мг, 0,801 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляют 10 мл МеОН. Полученный раствор затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток разбавляют 2 мл ДМСО и очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г, 12 объемов колонки, 5% ACN/H2O-100% ACN/H2O с 0,1% TFA), получая сырой продукт, который дополнительно очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя смесью 10% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-4c в виде масла желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C12H14BrNO4: 315,01; найдено: 316,05 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-4d.
Смесь 7-бром-3-гидрокси-9-метокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолизин-1,8(2Н)-диона (9 мг, 0,028 ммоль), 2,4-дифторбензиламина (6,11 мг, 0,043 ммоль), диизопропилэтиламина (9,20 мг, 0,071 ммоль) и Pd(PPh3)4 (3,29 мг, 2,85 мкмоль) в 1 мл ДМСО дегазируют, пропуская поток СО газа в течение 5 мин. Затем смесь нагревают при 90°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 16 ч. После того, как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ее очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 мг, 12 объемов колонки, с 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA), получая соединение Int-4d. ЖХМС анал. рассчитано для C20H20F2N2O5: 406,13; найдено: 407,16 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения 4.
Смесь ^(2,4-дифторбензил)-3-гидрокси-9-метокси-2,2-диметил-1,8-диоксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Нхинолизин-7-карбоксамида (5,0 мг, 0,012 ммоль) и литийхлорида (5,22 мг, 0,123 ммоль) в 1 мл ДМФ нагревают при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученный раствор непосредственно очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Gilson система с колонкой Waters Sunfire C18 ODB, 5 мкм, 19x100 мм, Part No. 186002567, Ser. No. 20913930114, с 10 до 75% MeCN/вода с 0,10% TFA в течение 10 мин, 25 мл/мин, УФ 254 нм). Фракции, содержащие продукт, лиофилизируют, получая соединение 4 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): δ 10,40 (с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 6,84 (м, 2Н); 4,65 (д, J=3,0 Гц, 2Н); 4,46-4,48 (кажущийся д, J=10,0 Гц, 1Н); 4,23-4,27 (дд, J=11,6, 2,4 Гц, 1Н); 4,11 (кажущийся шир.с., 1Н); 1,48 (с, 1Н); 1,35 (с, 1Н). ЖХМС анал. рассчитано для C19H18F2N2O5: 392,12; найдено: 393,14 (М+1)+.
- 22 030695
Пример 6. Получение соединения Int-5e
Стадия А. Синтез соединения Int-5a.
К раствору 4-(бензилокси)-5-бром-2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилбут-3-ен-1-ил)3-метоксипиридина (430 мг, 0,849 ммоль) в 5 мл смеси (4:1) ТГФ/вода, добавляют тетроксид осмия (2,5 мас.%) в t-BuOH (0,213 мл, 0,017 ммоль) и 4-Л-окснд метилморфолина (298 мг, 2,55 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции добавляют 20 мл EtOAc. Органическую фазу промывают водным раствором Na2S2O3 и солевым раствором. Ее сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем, элюируя смесью 50% EtOAc, получая соединение Int-5a в виде масла светлозеленого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C25H38BrNO5Si: 539,17; найдено: 540,22 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-5b.
Смесь, состоящую из 4-(4-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3,3-диметилбутан-1,2-диола (650 мг, 1,202 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (344 мг, 1,804 ммоль) в 10 мл пиридина, оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме для удаления большей части пиридина. К полученному остатку затем добавляют 2 мл ДМСО, и полученный раствор очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (120 мг, 12 объемов колонки, 5% ACN/H2O-100% ACN/H2O с 0,1% TFA), получая соединение Int-5b в виде твердого вещества белого цвета. C18H30BrNO4Si: 431,11;
Найдено: 432,15 (M+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-5c.
К раствору 7-бром-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-гидрокси-9-метокси-2,2-диметил-3,4дигидро-1Н-хинолизин-8(2Н)-она (160 мг, 0,370 ммоль) в 4 мл ТГФ, добавляют иодометан (158 мг, 1,11 ммоль), затем NaH (60 мас.% в минеральном масле) (44,4 мг, 1,11 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасят, добавляя 1 мл воды. Полученную смесь сразу очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя смесью 50% EtOAc/гексан, получая соединение Int-5c в виде масла светло-желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C19H32BrNO4Si: 445,13; найдено: 446,01 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-5d.
К раствору 7-бром-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3,9-диметокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-1Нхинолизин-8(2Н)-она (105 мг, 0,235 ммоль) в 2 мл ТГФ, добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M в ТГФ) (0,470 мл, 0,470 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор непосредственно очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя смесью 10% МеОН/дихлорметан, получая сырое соединение Int-5d, которое используют сразу в следующей реакции. ЖХМС анал. рассчитано для C13H18BrNO4: 331,94; найдено: 333,02 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-5e.
К раствору 7-бром-1-гидрокси-3,9-диметокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолизин-8(2Н)-она (78 мг, 0,235 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляют периодинан Десс-Мартина (199 мг, 0,470 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь непосредственно очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя EtOAc, получая соединение Int-5e в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для CnH16BrNO4: 329,03; найдено: 330,05 (М+1)+.
Пример 7. Получение соединения 5
Соединение 5 получают, используя практически тот же способ, что раскрыт на стадии D и стадии Е в примере 5, и заменяя соединение Int-4c соединением Int-5e на стадии D. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,41 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,38 (м, 1Н); 6,83-6,85 (м, 2Н); 4,67 (м, 2Н); 4,38 (дд, J=11,2, 1,6 Гц, 1Н); 4,35
- 23 030695
(дд, J=11,2, 2,8 Гц, 1Н); 3,57 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1Н); 3,46 (с, 3Н); 1,43 (с, 3Н); 1,35 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C20H20F2N2O5: 406,13; найдено: 407,12 (М+1)+.
Пример 8. Получение соединения 6
Стадия А. Синтез соединения Int-6a.
Смесь 7-бром-3,9-диметокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-1Н-хинолизин-1,8(2Н)-диона (120 мг, 0,363 ммоль), метанола (58,2 мг, 1,817 ммоль), диизопропилэтиламина (235 мг, 1,817 ммоль) и Pd(PPh3)4 (84 мг, 0,073 ммоль) в 3 мл ДМСО, дегазируют, пропуская через поток СО в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревают при 90°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 16 ч. После того, как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ее непосредственно очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 мг, 12 объемов колонки, 5% ACN/H2O-100% ACN/H2O с 0,1% TFA), получая соединение Int-6n в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H19NO6: 309,12; найдено: 310,12 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-6b.
К раствору метил 3,9-диметокси-2,2-диметил-1,8-диоксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Н-хинолизин-7карбоксилата (20,0 мг, 0,065 ммоль) в 1 мл МеОН, добавляют 2н. водный раствор гидроксида лития (0,323 мл, 0,647 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют для удаления большей части МеОН. К полученному остатку добавляют 2 мл ДМСО, и полученный раствор непосредственно очищают, используя систему Gilson (10% ACN (0, 1% TFA)/H2O-90% ACN (0,1% TFA)/H2O, 12 мин), получая соединение Int-6b в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C14H17NO6: 295,11; найдено: 296,12 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-6c.
К перемешиваемому раствору 3,9-диметокси-2,2-диметил-1,8-диоксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Нхинолизин-7-карбоновой кислоты (14,0 мг, 0,047 ммоль) в 1 мл ДМФ, добавляют 2-(2,4дифторфенил)ацетогидразид (10,59 мг, 0,057 ммоль), диизопропилэтиламин (24,51 мг, 0,190 ммоль) и ((1 Н-бензо [d][1,2,3]триазол-1 -ил)окси)три(пирролидин-1 -ил)фосфонийгексафторфосфат( V) (29,6 мг, 0,057 ммоль) последовательно. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют 1,0 мл ДМФ и 0,3 мл воды. Прозрачный раствор очищают, используя систему Gilson ВЭЖХ с обращенной фазой (10% ACN (0,1% TFA)/Н2О-90% ACN (0,1% TFA)/Н2О, 12 мин), получая соединение 1Ш-6с в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C22H2зF2NзO6: 463,16; найдено: 464,25 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-6d.
Смесь №-(2-(2,4-дифторфенил)ацетил)-3,9-диметокси-2,2-диметил-1,8-диоксо-2,3,4,8-тетрагидро1Н-хинолизин-7-карбогидразида (12 мг, 0,026 ммоль) и реагента Лавессона (11,52 мг, 0,028 ммоль) в 0,5 мл ТГФ нагревают при 60°C в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 2 мл ДМСО. Полученный раствор очищают, используя систему Gilson ВЭЖХ с обращенной фазой (10% ACN (0,1% TFA)/112О-90% ACN (0,1% TFA)/112О, 12 мин), получая соединение Int-6d в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C^H^F^^S: 461,12; найдено: 462,20 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения 6.
Смесь 7-(5-(2,4-дифторбензил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,9-диметокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-1Нхинолизин-1,8(2Н)-диона (6,0 мг, 0,013 ммоль) и литийхлорида (16,54 мг, 0,390 ммоль) в 1 мл ДМФ нагревают при 100°C в течение 1 ч. Ее охлаждают до комнатной температуры, и полученную смесь разбавляют 1,0 мл ДМФ и 0,3 мл воды. Полученный раствор очищают, используя систему Gilson ВЭЖХ с обращенной фазой (10% ACN (0,1% TFA)/II2()-90% ACN (0,1% TFA)/H^, 12 мин), получая соединение 6 в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (399 МГц, CDCl3): 8,76 (с, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 6,866,91 (м, 2Н); 4,49 (дд, J=1,6, 11,2 Гц, 1Н); 4,45 (дд, J=2,8, 11,2, Гц, 1Н); 3,63 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1Н); 3,50 (с,
- 24 030695
3Н); 1,44 (с, 3Н); 1,39 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H19F2N3O4S: 4 4 7,11; найдено: 448,01 (М+1)+.
Пример 9. Получение соединения Int-7b
fnt-7a int-7h
Стадия А. Синтез соединения Int-7a.
К раствору 6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-3-метилгекс-2-ен-1-ола (3 г, 8,14 ммоль) в 60 мл дихлорметана, добавляют диизопропилэтиламин (3,54 мл, 2 0,35 ммоль) затем метансульфонилхлорид (1,029 мл, 13,02 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют 200 мл дихлорметана и промывают 100 мл 0,2н. HCl (водн.) раствора, затем 100 мл солевого раствора. Органическую фазу концентрируют, и полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (80 г), элюируя смесью 5% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-7a в виде смеси (2,5:1) (Е)- и ^-стереоизомеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,71-7,74 (м, 4Н); 7,41-7,50 (м, 6Н); 5,42-5,56 (м, 1Н); 4,12 & 4,13 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 3,71 & 3,72 (т, J=6,4 Гц, 2Н); 2,19 & 2,26 (дд, J=8,0, 7,7 Гц, 2Н); 1,74 & 1,79 (с, 3Н); 1,66-1,76 (м, 2Н); 1,11 & 1,12 (с, 9Н).
Стадия В. Синтез соединения Int-7b.
К раствору литийдиизопропиламида (7,17 мл, 14,34 ммоль) в 20 мл ТГФ охлажденного до 0°C, добавляют трибутилоловогидрид (3,48 мл, 13,04 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают до -78°C, и раствор соединения Int-7a (2523 мг, 6,52 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют через шприц. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 150 мл 20% EtOAc/гексаны, и промывают 150 мл воды. Органическую фазу концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (80 г), элюируя вначале гексанами для удаления трибутилоловогидрида, и затем смесью 3% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-7b в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,697,73 (м, 4Н); 7,38-7,47 (м, 6Н); 5,28-5,37 (м, 1Н); 3,64-3,75 (м, 2Н); 2,01-2,13 (м, 2Н); 1,63-1,70 (м, 5Н); 1,46-1,59 (м, 8Н); 1,28-1,36 (м, 6Н); 1,08 (с, 9Н); 0,84-0,94 (м, 15Н).
Пример 10. Получение соединений 7 и 8
Стадия А. Синтез соединения Int-8a.
К раствору 4-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиколинальдегида (390 мг, 1,21 ммоль) и третбутил((4-метил-6-(трибутилстаннил)гекс-4-ен-1-ил)окси)дифенилсилана (932 мг, 1,45 ммоль) в 11 мл ACN, перемешиваемого при 0°C, добавляют Tin(II)Cl2 (344 мг, 1,50 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Смесь разбавляют 100 мл смесью 30% EtOAc/гексаны и 100 мл (15 мас.%) водного раствора NH4F. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 15 мин. Твердую часть отфильтровывают. Органическую часть из маточного раствора концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (80 г), элюируя вначале дихлорметаном для удаления реагента олова, и затем смесью 3% EtOAc/дихлорметан, получая соединение Int-8a в виде смеси стереоизомеров. ЖХМС
- 25 030695
анал. рассчитано для C37H44BrNO4Si: 675,22; найдено: 676,18 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-8b.
К раствору соединения Int-8a (1200 мг, 1,78 ммоль) в 8 мл уксусного ангидрида добавляют триэтиламин (2200 мг, 21,7 ммоль) и DMAP (65,2 мг, 0,534 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют 50 мл дихлорметана. Полученный раствор охлаждают до 0°C и добавляют 10 мл МеОН. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (120 г), элюируя смесью 25% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-8b в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C39H46BrNO5Si: 717,23; найдено: 718,35 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-8c.
К раствору соединения Int-8b (410 мг, 0,572 ммоль) в 3,6 мл смеси ТГФ/t-BuOH/вода (5:5:1), добавляют 4-оксид 4-метилморфолина (67 мг, 0,572 ммоль) затем оксид осмия(УШ) (2,5 мас.% в t-BuOH) (1,06 мл, 0,086 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляют 10 г твердого Na2S2O5. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержимое разбавляют 70 мл смеси 50% EtOAc/гексаны. Коричневую твердую часть отфильтровывают. Фильтрат промывают водой и затем концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 55% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-8c в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C39H48BrNO7Si: 751,24; найдено: 752,29 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-8d.
К смеси соединения Int-8c (300 мг, 0,400 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (137 мг, 0,719 ммоль), добавляют 3 мл пиридина. Реакционный раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляют 10 мл МеОН. Его оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют 80 мл EtOAc, и промывают 100 мл 0,4н. HCl (водн.). Органическую фазу концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 5% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-8d в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C32H40BrNO6Si: 643,18; найдено: 644,05 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-8e.
К раствору соединения Int-8d (125 мг, 0,195 ммоль) в 4 мл дихлорметана добавляют периодинан Десс-Мартина (165 мг, 0,389 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют 15 мл EtOAc. Твердую часть отфильтровывают. Жидкую часть промывают 15 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 и затем 15 мл солевого раствора. Ее концентрируют в вакууме и очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 4% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-8e в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C32H38BrNO6Si: 641,16; найдено: 642,13 (М+1)+.
Стадия F. Синтез соединения Int-8f.
Раствор соединения Int-8e (115 мг, 0,180 ммоль) в 4 мл 1,25 М HCl в МеОН (50 мл, 63,4 ммоль) оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме. К полученному остатку добавляют 5 мл дихлорметана и 0,5 мл диизопропилэтиламина. Полученный раствор очищают, используя колонку с силикагелем (25 г), элюируя смесью 6% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-8f в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C16H20BrNO6: 401,05; найдено: 402,09 (М+1)+.
Стадия G. Синтез соединения Int-8g.
К раствору соединения Int-8f (66 мг, 0,164 ммоль) в 2 мл дихлорметана добавляют триэтилсилан (382 мг, 3,28 ммоль) затем метансульфоновую кислоту (200 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 ч. Его разбавляют 15 мл дихлорметана. Добавляют твердый NaHCO3 (2 г). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре до тех пор, пока цвет полученной смеси не становится светло-желтоватым. Смесь фильтруют. Полученный фильтрат очищают, используя препаративную ТСХ пластину, элюируя смесью 5% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-8g в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C16H20BrNO5: 387,05; найдено: 3 8 8,06 (М+1)+.
Стадия Н. Синтез соединения Int-8h.
К раствору соединения Int-8g (57 мг, 0,148 ммоль) в 5 мл МеОН добавляют K2CO3 (82 мг, 0,59 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 1 ч. Большую часть растворителя удаляют в вакууме. К полученному остатку добавляют 50 мл дихлорметана. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (25 г), элюируя смесью 7% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-8h в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C14H18BrNO4: 343,04; найдено: 344,05 (М+1)+.
Стадия I. Синтез соединения Int-8i и соединения Int-8j.
К раствору соединения Int-8h (46 мг, 0,134 ммоль) в 4 мл дихлорметана, добавляют реагент ДессМартина (85 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляют 15 мл EtOAc. Твердую часть отфильтровывают. Жидкую
- 26 030695
часть концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (120 г), элюируя 0,05% TFA в воде/0,05% TFA в ACN (с 0 до 90%) более 15 объемов колонки, получая цисконденсированный изомер соединения Int-8i и транс-конденсированный изомер соединения Int-8j отдельно в виде твердых веществ белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C14H16BrNO4: 341,03; найдено: 342,04 (М+1)+.
Стадия J. Синтез соединения Int-8k.
К раствору соединения Int-8i (18 мг, 0,053 ммоль) в 1 мл ДМСО, добавляют последовательно (2,4дифторфенил)метанамин (11,3 мг, 0,079 ммоль), диизопропилэтиламин (17,0 мг, 0,132 ммоль) и Pd(PPh3)4 (12,2 мг, 10,5 мкмоль). Реактор заполняют СО газом. Смесь перемешивают в атмосфере СО, поступающего из баллона, при 90°C в течение 8 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Содержимое очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 мг), элюируя смесью 0,05% TFA в воде/0,05% TFA ACN (с 5 до 100%) более 12 объемов колонки, получая смесь сырого соединения Int-8k наряду с трифенилфосфиноксидом. Затем этот материал очищают, используя хиральную препаративную SFC (ChiralPak IA, 30x250 мм, 70 мл/мин, 12х106 Па, 40% смесь (2:1) МеОН:ACN)/СО2, 35°C), получая энантиомер А соединения Int-8k (раньше элюируемый компонент) и энантиомер В соединения Int-8k (позднее элюируемый компонент). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22F2N2O5: 432,15; найдено: 433,18 (М+1)+.
Стадия K. Синтез соединения 7 и соединения 8.
К раствору раньше элюируемого энантиомера А соединения Int-8k (5 мг, 0,012 ммоль) в 1 мл ДМФ добавляют литийхлорид (4,90 мг, 0,116 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и содержимое очищают, используя ВЭЖХ Gilson с обращенной фазой, элюируя смесью 0,05% TfA в воде/0,05% TFA в ACN (с 10% до 90%), получая соединение 7 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,44 (шир.с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 7,35-7,40 (м, 1Н); 6,80-6,86 (м, 2Н); 4,67 (м, 2Н); 4,50 (дд, J=11,2, 1,6 Гц, 1Н); 4,24 (дд, J=11,2, 2,4 Гц, 1Н); 4,00 (дд, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н); 3,82 (дд, J=2,4, 1,6 Гц, 1Н); 3,51-3,56 (м, 1Н); 2,69 (дд, J=9,2, 1,2 Гц, 1Н); 1,56-1,58 (м, 2Н); 1,43-1,50 (м, 1Н); 1,30 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20F2N2O5: 418,13; найдено: 419,18 (М+1)+.
К раствору позднее элюируемого энантиомера В соединения Int-8k (5 мг, 0,012 ммоль) в 1 мл ДМФ, добавляют литийхлорид (4,90 мг, 0,116 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 2 ч. Ее охлаждают до комнатной температуры, и содержимое очищают, используя ВЭЖХ Gilson с обращенной фазой, элюируя смесью 0,05% TFA в воде/0,05% TFA ACN (с 10% до 90%), получая соединение 8 в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,46 (шир.с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 7,35-7,40 (м, 1Н); 6,80-6,86 (м, 2Н); 4,67 (м, 2Н); 4,50 (дд, J=11,2, 1,6 Гц, 1Н); 4,25 (дд, J=11,2, 2,4 Гц, 1Н); 3,99 (дд, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н); 3,82 (дд, J=2,4, 1,6 Гц, 1Н); 3,51-3,56 (м, 1Н); 2,69 (дд,
J=9,2, 1,2 Гц, 1Н); 1,56-1,58 (м, 2Н); 1,42-1,50 (м, 1Н); 1,29 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для
C21H20F2N2O5: 418,13; найдено: 419,18 (М+1)+.
Пример 11. Получение соединения 14
Стадия А. Синтез соединения Int-15a.
К раствору энантиомера А соединения Int-8k (61 мг, 0,141 ммоль) в 1 мл толуола, добавляют дитрет-бутилдикарбонат (123 мг, 0,564 ммоль) затем DMAP (51,7 мг, 0,423 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 110°C в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 2 мл МеОН. К полученному раствору добавляют карбонат калия (78 мг, 0,564 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К полученной смеси добавляют 1,4 мл 0,5н. водного раствора LiOH. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ВЭЖХ Gilson с обращенной фазой (5-100% 0,05% TFA ACN/0,05% TFA в воде), получая соединение Int-15a в виде твердого вещества белого цвета. C15H17NO6: 307,11; найдено: 308,02 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-15b.
К раствору соединения Int-15a (12 мг, 0,039 ммоль) в 0,5 мл ДМФ, последовательно добавляют (2,4, 6-трифторфенил)метанамин (9,44 мг, 0,059 ммоль), 4-метилморфолин (15,80 мг, 0,156 ммоль) и HATU (22,27 мг, 0,059 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор очищают, используя ВЭЖХ Gilson с обращенной фазой (0-100% 0,05% TFA ACN/0,05% TFA в воде), получая соединение Int-15b в виде пленки светло-желтого цвета.
- 27 030695
C22H21F3N2O5: 450,14; найдено: 451,01 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения 14.
Используя способ, раскрытый на стадии K примера 10, соединение 14 получают из соединения Int15b. 1H ЯМР (500 МГц, CDCb): δ 10,40 (шир.с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 6,69 (т, J=8,2 Гц, 2Н); 4,65-4,74 (м, 2Н); 4,46-4,55 (м, 1Н); 4,20-4,28 (м, 1Н); 3,99 (дд, J=11,5, 2,0 Гц, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,48-3,57 (м, 1Н); 2,64-2,78 (м, 1Н); 1,53-1,61 (м, 2Н); 1,42-1,52 (м, 1Н); 1,29 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H19F3N2O5: 436,12; найдено: 437,01 (М+1)+.
Пример 12. Получение соединения 15-18
Исходя из соединения Int 15а, следуя практически тому же способу, что раскрыт на стадии В и стадии С примера 11, только заменяя (2,4,6-трифторфенил)метанамин соответствующим амином на стадии В, получают соединения 15-18.
Соединение 15: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,50 (шир.с, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 7,27-7,35 (м, 2Н); 7,06 (т, J=7,9 Гц, 1Н); 4,70-4,78 (м, 2Н); 4,52 (дд, J=13,7, 1,4 Гц, 1Н); 4,27 (дд, J=13,8, 2,4 Гц, 1Н); 3,99 (дд, J=11,5, 2,4 Гц, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,51-3,56 (м, 1Н); 2,65-2,78 (м, 1Н); 1,53-1,61 (м, 2Н); 1,42-1,52 (м, 1Н);
1,30 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C^H^ClFN^: 434,10; найдено: 434,97 (M+1)+.
Соединение 16: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,53 (шир.с, 1Н); 8,51 (с, 1Н); 7,40 (д, J=7,0 Гц, 1Н); 7,19-7,27 (м, 1Н); 7,11 (т, J=8,6 Гц, 1Н); 4,57-4,66 (м, 2Н); 4,48-4,55 (м, 1Н); 4,28 (дд, J=13,6, 1,6 Гц, 1Н); 4,00 (дд, J=11,5, 2,0 Гц, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,50-3,58 (м, 1Н); 2,66-2,79 (м, 1Н); 1,53-1,61 (м, 2Н); 1,22-1,52 (м, 1Н); 1,30 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C^H^ClFN^: 434,10; найдено: 434,97 (М+1)+.
Соединение 17: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,46 (шир, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 7,10-7,14 (м, 1Н); 6,91-6,96 (м, 1Н); 4,65-4,70 (м, 2Н); 4,51 (дд, J=10,8 Гц, 1Н); 4,24 (дд, J=1,6, 11,2 Гц, 1Н); 3,99 (дд, J=8,8 Гц, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,52-3,56 (м, 1Н); 2,68-2,73 (м, 1Н); 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,43-1,50 (м, 1Н); 1,30 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H19F3N2O5: 436,12; найдено: 437,17 (М+1)+.
Соединение 18: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,47 (шир, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 7,33-7,36 (м, 2Н); 7,01-7,05 (м, 2Н); 4,60-4,68 (м, 2Н); 4,51 (дд, J=10,8 Гц, 1Н); 4,26 (дд, J=1,6, 11,2 Гц, 1Н); 3,98 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,51-3,57 (м, 1Н); 2,68-2,73 (м, 1Н); 1,56-1,61 (м, 2Н); 1,44-1,50 (м, 1Н); 1,30 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H21FN2O5: 400,14; найдено: 4 01,18 (М+1)+.
Пример 13. Получение соединений 19-30.
Исходя из энантиомера В соединения Int 8k, используя практически тот же способ, что раскрыт на стадии А до стадии С в примере 11 и только заменяя соответствующими аминами на стадии В, получают следующие соединения:
Соединение № Структура Rt (мин) MS (М+Н)
19 J ! ' 1 1 ОН О 2,93 (LC5) 401, 1
20 r ii Г τ’ / " г ' Α η | ОН О 3,12 (LC5) 437,1
- 28 030695
21 F О 1 - ,, II м ' V ·,·( ОН О 1,78 (LC3) 401,1
22 F П 1 j »·, II 1 ч ’ Ϊ « г · ' , п 1 < Ή.....Ϊ С 1 1,79 (LC3) 419, 1
23 F О 1 1| ] 1 ' 1 1 | 0,97 (LC2) 437,1
24 м II ! Д ' ' ’ 1 он в 1,02 (LC2) 415, 1
25 !| Ϊ 2 'J ’ ' ' 1 1,05 (LC2) 480,9
26 F П Il [ Y ’ " ' ' ’ 1 ON В 1,04 (LC2) 435, 1
27 F О |l I 'j ' ' ' ' . ' 1 1,05 (LC2) 433,2
28 П Yl 1 J I ' · 1 ϊ..... BiH 0 1,02 (LC2) 437,1
29 "II ! J ’ i ' lJ ' ' - 1 0,90 (LC2) 427,0
30 0 1 ON 0 1,04 (LC2) 435, 1
31 ":’J 4 В - ' u OH 0 0,81 (LC2) 419, 1
32 Υι I Д ’ 1" 4 · II 1 0,94 (LC2) 448,2
Пример 14. Получение соединения 9
Транс-конденсированное соединение Int-8j (полученное на стадии I примера 10) превращают в соединение 9, используя способ, раскрытый на стадии J и стадии K примера 10. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,36 (шир.с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,35-7,41 (м, 1Н); 6,82-6,88 (м, 2Н); 4,68 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 4,12-4,24 (м,
3Н); 3,92 (дд, J=11,3, 5,4 Гц, 1Н); 3,52-3,59 (м, 1Н); 2,25-2,31 (м, 1н); 1,96-2,03 (м, 1Н); 1,68-1,79 (м, 2Н);
1,37 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20F2N2O5: 418,13; найдено: 419,18 (М+1)+.
- 29 030695
Пример 15. Получение соединения 33 и соединения 34
Используя способы, раскрытые выше для получения соединений 7 и 8, и исходя из соединения Int8j, получают соединения 33 и 34, используя хиральное разделение (IC колонка, 20x250 мм, 50% МеОН (0,2% NH4OH)/CO2, 50 мл/мин, 107 Па) промежуточного соединения перед последней стадией синтеза соединения 9. У элюирующегося раньше соединения удаляют защитные группы, используя условия, раскрытые на стадии K примера 10, получая соединение 33, у позднее элюирующегося соединения удаляют защитные группы, получая соединение 34.
Соединение 33: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,36 (шир.с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,35-7,41 (м, 1Н); 6,826,88 (м, 2Н); 4,68 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 4,12-4,24 (м, 3Н); 3,92 (дд, J=11,3, 5,4 Гц, 1Н); 3,52-3,59 (м, 1Н); 2,252,31 (м, 1Н); 1,96-2,03 (м, 1Н); 1,68-1,79 (м, 2Н); 1,37 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20F2N2O5: 418,13; найдено: 419,18 (М+1)+.
Соединение 34: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,36 (шир.с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,35-7,41 (м, 1Н); 6,826,88 (м, 2Н); 4,68 (д, J=5,9 Гц, 2Н); 4,12-4,24 (м, 3Н); 3,92 (дд, J=11,3, 5,4 Гц, 1Н); 3,52-3,59 (м, 1Н); 2,252,31 (м, 1Н); 1,96-2,03 (м, 1Н); 1,68-1,79 (м, 2Н); 1,37 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20F2N2O5: 418,13; найдено: 419,18 (М+1)+.
Пример 16. Получение соединения 35 и соединения 36
Исходя из соединения Int 8j, соединения 35 и 36 получают практически тем же способом, что раскрыт на стадиях J и K примера 10, только заменяя 2,4-дифторбензиламин 2-фтор-3-хлорбензиламином. У элюирующеегося раньше в процессе хирального разделения соединения (IC колонка, 20x250 мм, 40% МеОН (0,2% NII.|OI 1)/СО2, 55 мл/мин, 107 Па) на стадии J удаляют защитные группы, получая соединение 35, у элюирующегося позднее соединения удаляют защитные группы, получая соединение 36.
Соединение 35: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,36 (шир.с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,34-7,27 (м, 2Н); 7,05 (т, J=7,8 Гц, 1Н); 4,73 (м, 2Н); 4,20-4,28 (м, 1Н); 4,09-4,19 (м, 2Н); 3,88-3,96 (м, 1Н); 3,48-3,59 (м, 1Н); 2,21-2,32 (м, 1Н); 1,96-2,06 (м, 1Н); 1,68-1,78 (м, 2Н); 1,36 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20ClFN2O5: 434,10; найдено: 435,04 (М+1)+.
Соединение 36: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,36 (шир.с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,35-7,27 (м, 2Н); 7,05 (т, J=7,8 Гц, 1Н); 4,73 (м, 2Н); 4,20-4,28 (м, 1Н); 4,09-4,19 (м, 2Н); 3,88-3,98 (м, 1Н); 3,51-3,57 (м, 1Н); 2,21-2,32 (м, 1Н); 1,96-2,06 (м, 1Н); 1,68-1,78 (м, 2Н); 1,36 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20ClFN2O5: 434,10; найдено: 435,06 (М+1)+.
Пример 17. Получение соединения Int-9b
lnt-9a lnt-9b
Стадия А. Синтез соединения Int-9a.
К раствору 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пент-2-ен-1-ола (2070 мг, 9,57 ммоль) в 25 мл дихлорметана, добавляют диизопропилэтиламин (1545 мг, 11,96 ммоль). Реакционный раствор охлаждают до 0°C, и затем добавляют метансульфонилхлорид (1205 мг, 10,52 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 60 мл дихлорметана, и промывают 50 мл 0,5н. HCl (водн.), и затем 60 мл насыщенного NaHCO3 (водн.) раствора. Органическую фазу концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 10% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-9a в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,62-5,84 (м, 2Н); 4,06 (д, J=7,0 Гц, 2Н); 3,68 (т, J=6,5 Гц, 2Н); 2,31 (кажущийся кв, J=6,6 Гц, 2Н); 0,92 (с, 9Н); 0, 08 (с, 6Н).
Стадия В. Синтез соединения Int-9b.
К раствору литийдиизопропиламида (3,85 мл, 7,69 ммоль) в 10 мл ТГФ, охлажденного до 0°C, добавляют трибутилоловогидрид (1,953 мл, 7,31 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 15 мин. Полученный раствор литийтрибутилолова затем охлаждают до -78°C, и
- 30 030695
затем добавляют раствор соединения Int-9a (903 мг, 3,85 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 80 мл смеси 20% EtOAc/гексаны, и промывают 100 мл воды. Qрганическую фазу концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (80 г), элюируя гексанами, получая соединение Int9b в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCC): δ 5,62 (дт, J=15,3, 8,4 Гц, 1Н); 5,62 (дт, J=15,1, 7,0 Гц, 1Н); 3,87 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 2,22 (кажущийся q, J=7,3 Гц, 2Н); 1,72 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 1,42-1,58 (м, 6Н); 1,28-1,36 (м, 6Н); 0,79-1,06 (м, 24Нстади); 0,08 (с, 6Н).
Пример 18. Получение соединения Int-10f
Стадия А. Синтез соединения Int-10a.
К раствору соединения Int-1 (500 мг, 1,552 ммоль) и соединения Int-9b (912 мг, 1,862 ммоль) в 15 мл ACN перемешиваемому при 0°C, добавляют Tin(II)Cl2 (441 мг, 2,328 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Содержимое разбавляют 100 мл смеси 30% EtOAc/гексаны, и промывают 100 мл 15 мас.% NH4F в воде. Qрганическую фазу выделяют и фильтруют. Маточный раствор концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (80 г), элюируя вначале дихлорметаном для удаления реагента олова, и затем смесью 5% EtOAc/дихлорметан, получая соединение Int-10а в виде смеси стереоизомеров. ЖХМС анал. рассчитано для C25H36BrNO4Si: 523,16; найдено: 524,07 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-10b.
К раствору соединения Int-10a (610 мг, 1,167 ммоль) в 8 мл дихлорметана, последовательно добавляют уксусный ангидрид (2000 мг, 19,59 ммоль), триэтиламин (800 мг, 7,91 ммоль) и DMAP (143 мг, 1,167 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь разбавляют 20 мл дихлорметана и затем добавляют 3 мл МеQН. Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч, чтобы погасить избыток уксусного ангидрида. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (120 г), элюируя смесью 15% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-10b в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C27H38BrNO5Si: 565,17; найдено: 5 6 6,11 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-10c.
К раствору соединения Int-10b (293 мг, 0,519 ммоль) в 4,5 мл смеси ТГФ/t-BuOH/вода (5:5:1), добавляют 4-оксид 4-метилморфолина (66,9 мг, 0,571 ммоль), затем 4-Л-оксид метилморфолина (66,9 мг, 0,571 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляют 5 г твердого Na2S2O5. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержимое разбавляют 70 мл смеси 50% EtOAc/гексаны. Твердую часть коричневого цвета отфильтровывают. Полученный фильтрат промывают водой и затем концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 5% МеQН/дихлорметан, получая соединение Int-Юс в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C27H40BrNO7Si: 599,17; найдено: 600,12 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-10d.
К раствору соединения Int-10c (272 мг, 0,454 ммоль) в 3 мл пиридина, добавляют 4-метилбензол-1сульфонилхлорид (130 мг, 0,6 82 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 36 ч. К реакционной смеси добавляют 1 мл МеQН. Ее оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержимое разбавляют 30 мл дихлорметана и промывают 20 мл 0,5н. раствора HCl (водн.). Qрганическую фазу концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (80 г), элюируя EtOAc, получая соединение Int-10d в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C20H32BrNO6Si: 491,12; найдено: 492,02 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-10e.
К раствору соединения Int-10d (80 мг, 0,163 ммоль) в 2 мл МеQН, добавляют 1,25н. HCl в МеQН (0,5 мл, 0,625 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 20% МеQН/дихлорметан, получая соединение Int-Юе в виде бесцветной
- 31 030695
пленки. ЖХМЕ анал. рассчитано для Ci4Hi8BrNO6: 377,03; найдено: 378,00 (М+1)+.
Огадия F. Оттез соединения Int-10f.
К раствору соединения Int-10e (18,64 мг, 0,090 ммоль) в 1 мл ACN, добавляют метансульфоновый ангидрид (14,82 мг, 0,085 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем полученный раствор добавляют через шприц в ампулу, содержащую ацетат 7-бром-3-гидрокси-2-(2-гидроксиэтил)-9-метокси-8-оксо-2,3,4,8-тетрагидро-1Н-хинолизин-1ила (20 мг, 0,053 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 50°C в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку Gilson с обращенной фазой, элюируя смесью 0,05% TFA ACN/0,05% TFA в воде (от 0 до 90%), получая соединение Int-10f в виде бесцветной пленки. ЖХМC анал. рассчитано для C14H16BrNO5: 359,02; найдено: 359,96 (М+1)+.
Пример 19. Получение соединения 10
Уединение 10 получают, используя практически ту же самую последовательность реакций со стадии Н до стадии K, как в примере 10, и заменяя соединение Int-8g соединением Int-10f. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,27 (b, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 7,35-7,40 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,67 (м, 2Н); 4,59 (м, 1Н); 4,24 (дд, J=2,4, 11,2 Гц, 1Н); 3,98 (дд, J=1,6, 9,2 Гц, 1Н); 3,76 (м, 1Н); 3,54 (м, 1Н); 3,42 (м, 1Н); 2,77 (м, 1Н); 2,48 (м, 1Н). ЖХМC анал. рассчитано для C19H16F2N2O5: 390,10; найдено: 391,12 (М+1)+.
Пример 20. Получение соединения Int-11
Уединение Int-11 получают примерно как смесь 1:1 (Е)- и ^)-изомеров, используя способ, раскрытый в Baldwin et al., Chem. Commun. 22:2786 (2003).
Пример 21. Получение соединения Int-12
Уединение Int-12 получают как смесь примерно 1:1 (Е)- и ^)-изомеров, используя практически тот же самый способ, что раскрыт в примере 17, и заменяя 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пент-2-ен1-ол соединением Int-11 на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,60 & 5,40 (дт, J=9,0, 1,1 Гц, 1Н); 4,16 & 4,03 (с, 2Н); 1,70-1,84 (м, 2Н); 1,61 & 1,59 (с, 3Н); 1,42-1,58 (м, 6Н); 1,28-1,36 (м, 6Н); 0,79-1,02 (м, 24Н); 0,11 & 0,08 (с, 6Н).
Пример 22. Получение соединения Int-13
Уединение Int-13 получают, используя способ, раскрытый на стадиях A-D примера 18, и заменяя соединение Int-9b соединением Int-12 на стадии А. ЖХМC анал. рассчитано для C20H32BrNO6Si: 491,12; найдено: 492,04 (М+1)+.
- 32 030695
Пример 23. Получение соединений 11 и 12
Стадия А. Синтез соединения Int-14a.
К раствору параформальдегида (93 мг, 3,09 ммоль) в 4 мл АсОН добавляют серную кислоту (120 мг, 1,224 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 мин, перед тем, как добавляют соединение Int-13 (160 мг, 0,309 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 70°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. К содержимому порциями добавляют 1 г твердого NaHCO3. Полученную смесь разбавляют 20 мл EtOAc и затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме и очищают, используя колонку с обращенной фазой (120 г), элюируя 0,05% TFA в воде и 0,05% TFA ACN (с 0 до 90%, 10 объемов колонки), получая соединение Int-14a. ЖХМС анал. рассчитано для C15H18BrNO6: 389,03; найдено: 390,02 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-14b.
К раствору соединения Int-14a, TFA соли (150 мг, 0,299 ммоль), в 5 мл МеОН, добавляют карбонат калия (165 мг, 1,195 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 8% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-14b в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C13H16BrNO5: 347,02; найдено: 348,11 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-14c и соединения Int-14d.
К раствору соединения Int-14b (88 мг, 0,254 ммоль) в 5 мл дихлорметана, добавляют периодинан Десс-Мартина (162 мг, 0,381 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляют 60 мл EtOAc. Твердую часть отфильтровывают. Жидкую часть концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя EtOAc, получая цис-конденсированное соединение Int-14c и транс-конденсированное соединение Int-14d индивидуально в виде твердых веществ белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C13H14BrNO5: 345,00; найдено: 34 6,2 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-14e.
К раствору соединения Int-14d (42 мг, 0,122 ммоль) в 2 мл ДМСО, добавляют последовательно (2,4дифторфенил)метанамин (34,9 мг, 0,244 ммоль), диизопропилэтиламин (39,4 мг, 0,305 ммоль) и Pd(PPh3)4 (35,3 мг, 0,031 ммоль). Реактор заполняют СО газом, барботируя СО в раствор через иглу шприца в течение 20 мин. Смесь перемешивают в атмосфере СО, поступающего из баллона, при 90°C в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Содержимое очищают, используя систему Gilson с обращенной фазой, элюируя смесью 0,05% TFA в воде/0,05% TFA ACN (с 10 до 90%), получая сырое соединение Int-14e. Затем материал очищают, используя хиральную препаративную SFC (Chiral AD 30x250 мм колонка, 40% 2:1 МеОН:ACN/CO2, 70 мл/мин, 107 Па, 4 мг/мл в смеси МеОН/дихлорметан, 35°C, 254 нм), получая энантиомер А соединения Int-14e (раньше элюируемый компонент) и энантиомер В соединения Int-14e (позднее элюируемый компонент). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20F2N2O6: 434,13; найдено: 435,04 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения 11 и 12.
К раствору энантиомера А соединения Int-14e (4,0 мг, 9,21 мкмоль) в 4 мл ДМФ, добавляют литийхлорид (7,81 мг, 0,184 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разделяют, используя систему Gilson с обращенной фазой (10% ACN(0,05% TFA)/H2O-90% ACN (0,05% TFA)/H2O, 12 мин), получая соединение 11 в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,25 (b, 1Н); 8,51 (с, 1Н); 7,35-7,40 (м, 1Н); 6,81-6,87 (м, 2Н); 5,19 (д, J=5,6 Гц, 1Н); 4,80 (д, J=5,6 Гц, 1Н); 4,67 (д, J=4,8 Гц, 2Н);
4,28-4,34 (4Н); 3,87 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 1,6 (шир.с, 1Н); 1,57 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для
C20H18F2N2O6: 420,11; найдено: 421,04 (М+1)+.
К раствору энантиомера В соединения Int-14e (4,0 мг, 9,21 мкмоль) в 4 мл ДМФ, добавляют литийхлорид (7,81 мг, 0,184 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 1
- 33 030695
ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разделяют, используя систему Gilson с обращенной фазой (10% ACN (0,05% TFA)/H2O-90% ACN (0,05% TFAyn^, 12 мин), получая соединение 12 в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,29 (b, 1H); 8,53 (с, 1Н); 7,35-7,40 (м, 1Н); 6,81-6,87 (м, 2Н); 5,19 (д, J=5, 6 Гц, 1Н); 4,80 (д, J=5,6 Гц, 1Н); 4,67 (д, J=4,8 Гц, 2Н); 4,27-4,34 (4Н); 3,87 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 1,6 (шир.с, 1Н); 1,61 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C20H18F2N2O6: 420,11; найдено: 421,04 (M+1)+.
Пример 24. Получение соединения 13
Цис-конденсированное соединение Int-14c, полученное на стадии С примера 23, превращают в соединение 13, используя способ, раскрытый на стадии D и стадии Е примера 23. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,38 (b, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 7,35-7,42 (м, 1Н); 6,81-6,88 (м, 2Н); 5,07 (д, J=6,3 Гц, 1Н); 4,82 (д, J=6,3 Гц, 1Н); 4,78 (д, J=11,5 Гц, 1Н); 4,62-4,73 (м, 2Н); 4,51 (д, J=13,8 Гц, 1Н); 4,31 (д, J=13,9 Гц, 1Н); 4,16 (с, 1Н); 3,45 (д, J=11,4 Гц, 1Н); 1,21 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C20H18F2N2O6: 420,11; найдено: 421,06 (М+1)+.
Пример 25. Получение соединений 37 и 38
Стадия А. Синтез соединения Int-16a.
К раствору бут-3-ин-1-ола (10 г, 143 ммоль) в 110 мл дихлорметана добавляют третбутилхлордифенилсилан (37,3 г, 136 ммоль), затем 1Н-имидазол (14,6 г, 214 ммоль) и N,Nдиметилпиридин-4-амин (17,4 г, 143 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 20°C в течение 2 ч. За ходом реакции следят с помощью ТСХ. Смесь разбавляют 150 мл воды, экстрагируют 50% EtOAc/гексаны (2x150 мл). Органическую фазу концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (PET:EtOAc=2 00:1), получая соединение Int-16a в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,68 (д, J=6,4 Гц, 4Н); 7,34-7,48 (м, 6Н); 3,79 (т, J=7,0 Гц, 2Н); 2,45 (дт, J=7,0, 2,4 Гц, 2Н); 1,95 (шир.с, 1Н); 1,06 (с, 9Н).
Стадия В. Синтез соединения Int-16b.
К перемешиваемому раствору соединения Int-16a (13,4 г, 43,4 ммоль) в 200 мл ТГФ при -78°C добавляют бутиллитий (18,24 мл, 45,6 ммоль). Его оставляют при перемешивании при той же температуре в течение 20 мин. Добавляют раствор метил карбонохлоридата (5,336 г, 56,5 ммоль) в 20 мл ТГФ через канюлю, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, нагревая при этом до 0°C. Реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагируют EtOAc (2x200 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4. Растворитель фильтруют, и полученный фильтрат концентрируют, получая соединение Int-16b в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67 (д, J=6,4 Гц, 4Н); 7,33-7,50 (м, 6Н); 3,81 (т, J=6,8 Гц, 2Н); 3,76 (с, 3Н); 2,58 (т, J=6,8 Гц, 2Н); 1,05 (с, 9Н).
- 34 030695
Стадия С. Синтез соединения Int-16c.
К перемешиваемому раствору иодида медиЦ) (13,8 г, 72,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляют метиллитий (29,7 мл, 47,5 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин при 0°C. Полученный раствор охлаждают до -78°C, и раствор соединения Int-16b (17,4 мг, 47,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют через канюлю и перемешивают в течение 2 ч при указанной температуре. Затем реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный раствор NH4Cl (10 мл), затем воду (200 мл). Полученную смесь экстрагируют EtOAc (3x20 мл), объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, получая соединение Int-16c в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,66 (д, J=6,4 Гц, 4Н); 7,35-7,42 (м, 6Н); 5,72 (с, 1Н); 3,83 (т, J=6,4 Гц, 2Н); 3,62-3,70 (м, 3Н); 2,91 (т, J=6,4 Гц, 2Н); 1,92 (с, 3Н); 1,03 (с, 9Н).
Стадия D. Синтез соединения Int-16d.
К раствору соединения Int-16c (19 г, 49,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл), охлажденному до -78°C, добавляют диизопропиламмонийгидрид (109 мл, 109 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 1 ч и нагревают до 0°C. В это время смесь гасят, добавляя 500 мл насыщенного раствора соли Рочелла. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 1 ч, и органическую фазу выделяют. Органический слой промывают 50 мл солевого раствора и сушат над Na2SO4, затем смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (PET: EtOAc=10:1), получая соединение Int-16d в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67 (д, J=6,4 Гц, 4Н); 7,36-7,44 (м, 6Н); 5,64 (т, J=6,8 Гц, 1Н); 4,04 (д, J=6, 8 Гц, 2Н); 3,67 (т, J=6,4 Гц, 2Н); 2,36 (т, J=6,4 Гц, 2Н); 1,69 (с, 3Н); 1,04 (с, 9Н).
Стадия Е. Синтез соединения Int-16e.
К раствору соединения Int-16d (7 г, 19,74 ммоль) и литийхлорида (1,7 г, 3 9,5 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляют ^этил-Н-изопропилпропан-2-амин (6,4 г, 49,4 ммоль), затем метансульфонилхлорид (3619 мг, 31,6 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 200°C в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют 200 мл дихлорметана и промывают 200 мл 0,2н. раствором HCl (водн.) и 100 мл солевого раствора. Органическую фазу концентрируют, получая соединение Int-16e в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,66 (д, J=6,4 Гц, 4Н); 7,36-7,46 (м, 6Н); 5,50 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 3,96-4,14 (м, 2Н); 3,64-3,80 (м, 2Н); 2,35 (т, J=6,8 Гц, 2Н); 1,63-1,77 (м, 3Н); 1, 04 (с, 9Н).
Стадия F. Синтез соединения Int-16f.
К раствору литийдиэтиламида (19,17 мл, 38,3 ммоль) в ТГФ (70 мл), охлажденному до 0°C, добавляют трибутилстаннан (10 г, 34,9 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до -78°C, и добавляют раствор соединения Int-16e (6,5 г, 17,43 ммоль) в 30 мл ТГФ через шприц. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 100 мл смеси 20% EtOAc/гексаны и промывают 100 мл воды. Органическую фазу выделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл смеси 20% EtOAc/гексаны. Объединенную органическую фазу промывают водой, солевым раствором и концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (PET: EtOAc=100:1), получая соединение Int-16f в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,637,75 (м, 4Н); 7,32-7,45 (м, 6Н); 5,30 (т, J=8,8 Гц, 1Н); 3,66 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 2,18-2,33 (м, 2Н); 1,54-1,63 (м, 5Н); 1,39-1,50 (м, 6Н); 1,21-1,33 (м, 6Н); 1,03-1,08 (м, 9Н); 0,74-0,92 (м, 15 Н). МС (М+Н)+:628.
Стадия G. Синтез соединения Int-16g.
К раствору соединения Int-16f (7,6 г, 12,11 ммоль) и соединения Int-1 (3,3 г, 10,09 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешиваемому при 0°C, добавляют хлорид олова(П) (5,8 г, 30,3 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до 20°C и перемешивают в течение 15 мин. Окраска постепенно исчезает в течение 5 мин. За ходом реакции следят с помощью ТСХ. Обнаружено, что реакция завершается, когда окраска полностью исчезает. Смесь разбавляют 100 мл смеси 30% EtOAc/гексан, и 100 мл 15% (масс.) водным раствором NH4F. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 20°C в течение 20 мин. Твердую часть отфильтровывают. Органическую часть из маточного раствора концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (PET: EtOAc=10:1), до соединения Int-16g в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,35 (шир.с, 1Н); 7,66 (шир.с, 4Н); 7,48 (д, J=5,4 Гц, 2Н); 7,36 (шир.с, 9Н); 5,61-5,81 (м, 1Н); 5,15~5,67 (м, 1Н); 4,905,14 (м, 2Н); 4,77 (д, J=18,0 Гц, 2Н); 3,84 (шир.с, 3Н); 3,59-3,78 (м, 3Н); 1,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н); 1,68-1,80 (м, 1Н); 1,03 (шир.с, 9Н); 0,88-0,96 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 662.
Стадия Н. Синтез соединения Int-16h.
К раствору соединения Int-16g (11 г, 16,65 ммоль), ^^диметилпиридин-4-амина (407 мг, 3,33 ммоль) и ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (10 г, 83 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют хлор(метокси)метан (6,7 г, 83 ммоль. Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 30°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС свидетельствуют о полном израсходовании исходного материала. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (PET: EtOAc=10:1), получая соединение Int-16h в виде бесцветного масла. 1Н
- 35 030695
ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,43 (с, 1Н); 7,64 (д, J=6,8 Гц, 4Н); 7,47 (д, J=5,8 Гц, 2Н); 7,30-7,43 (м, 9Н); 5,755,85 (м, 1Н); 5,18-5,65 (м, 1Н); 5,11 (д, J=11,6 Гц, 1Н); 4,98 (д, J=11,0 Гц, 1Н); 4,84-4,90 (м, 1Н); 4,71-4,79 (м, 1Н); 4,54-4,60 (м, 1Н); 4,37-4,44 (м, 1Н); 3,85 (с, 3Н); 3,62-3,72 (м, 2Н); 3,12-3,31 (м, 3Н); 1,94-2,03 (м, 1Н); 1,59-1,68 (м, 1Н); 1,02 (с, 9Н); 0,82-0,96 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 706.
Стадия I. Синтез соединения Int-16i.
К раствору соединения Int-16h (10 г, 14,19 ммоль) в 100 мл смеси ТГФ/вода (3:2) добавляют 4-оксид 4-метилморфолина (3,3 г, 28,4 ммоль), затем оксид осмия(УШ) (541 мг, 2,128 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 35°C в течение 48 ч. К полученной смеси добавляют 10 г твердого Na2S2O5. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 35°C в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют 100 мл смеси 50% EtOAc/гексаны. Твердую часть коричневого цвета отфильтровывают, и полученный фильтрат промывают водой, солевым раствором и сушат над безводным Na2SO4. Твердую часть отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (PET: EtOAc=1:1), получая соединение Int16i в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,27-8,48 (м, 1Н); 7,62-7,74 (м, 4Н); 7,27-7,46 (м, 11Н); 5,18-5,66 (м, 1Н); 5,10-5,16 (м, 1Н); 5,07 (д, J=3,6 Гц, 1Н); 4,49 (т, J=7,0 Гц, 1Н); 4,34 (д, J=6,8 Гц, 1Н); 3,77-3,89 (м, 5Н); 3,45-3,76 (м, 3Н); 3,08-3,26 (м, 3Н); 2,40-2,58 (м, 1Н); 1,67-2,07 (м, 1Н); 1,40-1,58 (м, 1Н); 1,01-1,10 (м, 9Н); 0,78 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 740.
Стадия J. Синтез соединения Int-16j.
Раствор 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (2,8 г, 14,62 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляют к раствору соединения Int-16i (6 г, 8,12 ммоль) в пиридине (50 мл), и полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 35°C в течение 16 ч. По данным ЖХМС исходный материал полностью израсходован. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (PET: EtOAc=1:1, затем дихлорметан:МеОН=100:1), получая соединение Int-16i в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52-7,82 (м, 5Н); 7,34-7,51 (м, 6Н); 4,62-4,96 (м, 3Н); 4,33-4,57 (м, 2Н); 3,91-4,00 (м, 3Н); 3,64-3,90 (м, 3Н); 3,24-3,41 (м, 3Н); 1,21-1,31 (м, 2Н); 0,6 0-1,17 (м, 12Н). МС (М+Н)+: 632.
Стадия K. Синтез соединения Int-16k.
К раствору соединения Int-16j (246 мг, 0,390 ммоль) в 5 мл ДМФ, добавляют аллилиодид (262 мг, 1,560 ммоль), затем гидрид натрия (31,2 мг, 0,780 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь охлаждают до 0°C, и гасят, добавляя 1 мл воды. Полученную смесь разбавляют смесью 70% EtOAc/гексаны (80 мл) и промывают 80 мл воды. Органическую фазу концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем, элюируя смесью 3% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-16k в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C34H44BrNO6Si: 670,7; найдено: 671,9 (М+1)+.
Стадия L. Синтез соединения Int-16l.
К раствору соединения Int-16k (248 мг, 0,370 ммоль) в 4 мл ТГФ, добавляют 1 М TBAF в ТГФ (387 мг, 1,479 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 8% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-16l в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C18H26BrNO6: 433,1; найдено: 433,8 (М+1)+.
Стадия М. Синтез соединения Int-16m.
К раствору соединения Int-16l (152 мг, 0,352 ммоль) в 4 мл дихлорметана, добавляют периодинат Десс-Мартина (373 мг, 0,879 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют 2 капли воды, и полученную смесь разбавляют 20 мл EtOAc. Твердую часть отфильтровывают. Маточный раствор концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем, элюируя смесью 6% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-16m в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C18H24BrNO6: 429,1; найдено: 429,9 (М+1)+.
Стадия N. Синтез соединения Int-16n.
К смеси бром(метил)трифенилфосфорана (74,72 мг, 20,92 ммоль) (предварительно высушенного в вакууме при 120°C в колбе в течение ночи) в 60 мл ТГФ, охлажденного до 0°C, добавляют литий бис(триметилсилил)амид (13,94 мл, 20,92 ммоль). Смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 0,5 ч. Затем добавляют раствор соединения Int-16m (3000 мг, 6,97 ммоль) в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Ее разбавляют 200 мл смеси 70% EtOAc/гексаны. Твердую часть отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (220 г)), элюируя смесью 7 0% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-16n в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C19H26BrNO5: 427,1; найдено: 428,0 (М+1)+.
Стадия О. Синтез соединения Int-16o.
К раствору соединения Int-16n (28 мг, 0,065 ммоль) в 5 мл дихлорметана, добавляют катализатор метатезиса олфинов Чанга (1В) (8 мг, 10,89 мкмоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании
- 36 030695
при комнатной температуре в течение 2 ч. Ее концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (25 г), элюируя смесью 5% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-16o в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C17H22BrNO5: 401,1; найдено: 4 01,8 (М+1)+.
Стадия Р. Синтез соединения Int-16p.
К раствору соединения Int-16o (24 мг, 0,060 ммоль) в МеОН (1 мл), добавляют 12н. водный раствор HCl (200 мкл, 2,435 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме.
Полученный остаток нейтрализуют, добавляя Et3N. Остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза HP Gold силикагель (12 г), элюируя смесью дихлорметан/МеОН (100% DCM в течение 5 мин; градиент до 10% МеОН в дихлорметане в течение 12 мин, изократически в течение 5 мин), получая соединение Int-16p в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H18BrNO4: 355,04; найдено: 355,84 (М+1)+.
Стадия Q. Синтез соединения Int-16q и соединения Int-16r.
К раствору соединения Int-16p (190 мг, 0,533 ммоль) в 8 мл сухого дихлорметана, добавляют периодинат Десс-Мартина (339 мг, 0,800 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют две капли воды. Образуется твердое вещество белого цвета. Полученную смесь разбавляют 20 мл дихлорметана и фильтруют. Полученный фильтрат промывают 10 мл насыщенного водного раствора Na2CO3. Органическую фазу выделяют. Водную фазу экстрагируют 20 мл раствора смеси 10% МеОН/дихлорметан, объединенные органические фазы концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (80 г), элюируя EtOAc, получая цис-конденсированное соединение Int-16q и транс-конденсированное соединение Int-16r отдельно в виде твердых веществ белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H16BrNO4: 353,03; найдено: 353,82 (М+1)+.
Стадия R. Синтез соединения Int-16s.
Смесь соединения Int-16q (25,6 мг, 0,072 ммоль), ^этил-И-изопропилпропан-2-амина (38,6 мкл, 0,217 ммоль)), (3-хлор-2-фторфенил)метанамина (14,99 мг, 0,094 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфин) (11,68 мг, 0,022 ммоль) в ДМСО (1,8 мл) дегазируют в течение 5 мин перед тем, как добавляют диацетоксипалладий (4,87 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь промывают потоком СО в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 30 мин. Полученную смесь нагревают при 90°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляют ДМСО и фильтруют. Сырой остаток очищают, используя препараативную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS C-18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил/вода/0,05% TFA (с 20 до 90% органики в течение 10 мин, затем до 100% в течение 2 мин, 20 мл/мин). Интересующие фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int-16s в виде его рацемической смеси. Полученный материал разделяют, используя хиральную препаративную SFC (Chiral Pak OJ, 20x250 мм, 50 мл/мин, 107 Па, 25% МеОН (0,2% NH4OH)/CO2, 35°C), получая энантиомер А соединения Int-16s (элюирующееся первым соединение)) и энантиомер В соединения Int-16s (элюирующееся вторыцм соединение). ЖХМС анал. рассчитано для C23H22ClFN2O5 рацемата: 460,12; найдено: 461,01 (М+1)+.
Стадия S. Синтез соединения Int-16t.
Два энантиомера соединения Int-16s превращают в энантиомеры соединения Int-16t отдельно, используя тот же самый способ, который раскрыт на стадии K примера 10. ЖХМС анал. рассчитано для C22H20ClFN2O5: 446,10; найдено: энантиомер А-446,97 (М+1)+; энантиомер В-446,99 (М+1)+.
Стадия Т. Синтез соединения 37 и соединения 38.
К раствору энантиомера В соединения Int-16t (6 мг, 10,70 мкмоль) в 2 мл МеОН, добавляют Pd-C (0,569 мг, 5,35 мкмоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере поступающего из баллона H2 в течение 1 ч. После завершения реакции катализатор отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя препараативную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS C-18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил/вода/0,1% TFA (с 20 до 90% органика в течение 10 мин, затем до 100% за 2 мин, 20 мл/мин). Интересующие фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 38. Практически в таких же условиях энантиомер В соединения Int-16t превращают в соединение 37. ЯМР и ЖХМС спектры соединение 37 и соединения 38 оказываются идентичными. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δχ 10,48 (шир.с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 7,29-7,33 (м, 2Н); 7,05 (т, J=7,7 Гц, 1Н); 4,74 (м, 2Н); 4,42-4,45 (м, 1Н); 4,23-4,31 (м, 1Н); 3,94-3,98 (м, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 3,67-3,69 (м, 1Н); 2,33-2,46 (м, 1Н); 1,77-1,80 (м, 1Н); 1,62-1,75 (м, 4Н); 1,30 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22ClFN2O5: 448,12; найдено: 448,97 (М+1)+.
- 37 030695
Исходя из соединения Int-16q, соединения 39-42 получают практически тем же способом, что раскрыт со стадии R до стадии Т примера 25, только заменяя 2,4-дифторбензиламин соответствующими бензиламинами на стадии R. Соединения 39 и 41 получают из элюирующегося раньше энантиомера в процессе хирального разделения соответствующего производного на стадии R. Соединения 40 и 42 получают из позднее элюирующегося энантиомера в процессе хирального разделения соответствующего производного на стадии R.
Соединение № Структура Энантиомер Rt ( мин) М+1 (найдено)
39 Г IZ О О N 1 ί ОН о А ч А 1,91 (LC3) 433, 0
40 г F О ι N 1 н О Η ί ] он о у ч В 1, 89 (LC3) 433, 0
41 F О 1. ... ί! с'''Ar' W t К 1 F О N ОН о с А 1,92 (LC3) 451,0
42 F F О 1 . ί] N t Η F О N Ύ'Ύ Oh О В 1,92 (LC3) 451,0
Пример 27. Получение соединений 43-46
F О F О
43(Энаитиомер А) 45(3наитиомер А)
«(Энантиомер В) Энан ι номер В j
Исходя из соединения Int-16r, соединения 43-46 получают практически тем же способом, что раскрыт со стадии R до стадии Т примера 25, используя соответствующие бензиламины на стадии R. Соединения 43 и 45 получают из элюирующегося раньше энантиомера в процессе хирального разделения соответствующего производного на стадии R. Соединения 44 и 46 получают из элюирующегося позднее энантиомера в процессе хирального разделения соответствующего производного на стадии R.
Соединение 43: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,44 (с, 2Н); 8,51 (с, 1Н); 7,38 (q, J=7,7 Гц, 2Н); 7,29 (с, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,68 (м, 2Н); 4,05-4,20 (м, 3Н); 3,88-3,92 (м, 2Н); 2,26-2,29 (м, 1Н); 1,92-2,01 (м, 1Н); 1,85-1,91 (м, 1Н); 1,72-1,83 (м, 3Н); 1,32 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C^H^N^: 432,15; найдено: 433,06 (М+1)+.
Соединение Структура Энантиомер Rt(мин) М+1 (найдено)
43 F О Ί Н F О “ г ОН О А 1,93 (LC3) 433, 1
44 F О N Н F О " г ОН О В 1,96 (LC3) 433, 0
45 U ' " н со “, г ОН О А 2,06 (LC3) 449, 0
46 1- о U ' ί N Η ·· ϋ· он о В 2,04 (LC3) 449, 0
- 38 030695
Пример 28. Получение соединений 47-50
Исходя из соединения Int 16q, соединение 47 и соединение 48 получают практически тем же способом, что раскрыт со стадии R до стадии S примера 25. Соединение 47 получают из элюирующегося раньше энантиомера в процессе хирального разделения соответствующего производного на стадии R. Соединение 48 получают из элюирующегося позднее энантиомера в процессе хирального разделения соответствующего производного на стадии R. Аналогично, соединение 49 и соединение 50 получают, исходя из соединения Int 16r.
Соединение 47: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,42 (шир.с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 7,30-7,39 (м, 1Н); 6,756,90 (м, 2Н); 5,81-5,96 (м, 1Н); 5,62-5,77 (м, 1Н); 4,63-4,73 (м, 2Н); 4,12-4,53 (м, 4Н); 3,90-4,12 (м, 1Н);
2,90 (дд, J=14,2, 6,6 Гц, 1Н); 2,38 (дд, J=14,4, 6,7 Гц, 1Н); 1,39 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H20F2N2O5: 430,13; найдено: 431,00 (М+1)+.
Соединение 48: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,42 (шир.с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 7,30-7,39 (м, 1Н); 6,756,90 (м, 2Н); 5,81-5,96 (м, 1Н); 5,62-5,77 (м, 1Н); 4,63-4,73 (м, 2Н); 4,12-4,53 (м, 4Н); 3,90-4,12 (м, 1Н);
2,90 (дд, J=14,2, 6,6 Гц, 1Н); 2,38 (дд, J=14,4, 6,7 Гц, 1Н); 1,39 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H20F2N2O5: 430,13; найдено: 431,00 (М+1)+.
Соединение 49: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,36 (шир.с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 7,32-7,45 (м, 1Н); 6,816,85 (м, 2Н); 5,94 (м, 2Н); 4,60-4,72 (м, 2Н); 4,35-4,50 (м, 1Н); 4,06-4,32 (м, 4Н); 3,02-3,15 (м, 1Н); 2,352,50 (м, 1Н); 1,33 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H20F2N2O5: 430,13; найдено: 430,98 (М+1)+.
Соединение 50: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,36 (шир.с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 7,32-7,45 (м, 1Н); 6,816,85 (м, 2Н); 5,94 (м, 2Н); 4,60-4,72 (м, 2Н); 4,35-4,50 (м, 1Н); 4,06-4,32 (м, 4Н); 3,02-3,15 (м, 1Н); 2,352,50 (м, 1Н); 1,33 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H20F2N2O5: 430,13; найдено: 430,98 (М+1)+.
Пример 29. Получение соединений 51-52
Стадия А. Синтез соединения Int-17a.
К раствору бутан-1,3-диола (3,8 г, 42,2 ммоль) в 30 мл ДМФ, добавляют 1Н-имидазол (5,74 г, 84 ммоль). Полученный раствор охлаждают до 0°C и добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (6,67 г, 44,3 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор выливают в 200 мл воды. Полученную смесь экстрагируют смесью 40% EtOAc/гексаны (120 млх2), объединенную органическую фазу промывают 100 мл 0,2н. водного раствора HCl, и затем 100 мл солевого раствора. Растворитель удаляют в вакууме, получая соединение Int-17a в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,00-4,08 (м, 1Н); 3,80-3,94 (м, 2Н); 1,55-1,72 (м, 2Н); 1,21 (д, J=6,2 Гц, 3Н); 0,92 (с, 9Н); 0,10 (с, 6Н).
Стадия В. Синтез соединения Int-17b.
К раствору соединения Int-17a (1500 мг, 7,34 ммоль) в 23 мл ТГФ, добавляют трифенилфосфин (4812 мг, 18,35 ммоль) и 1-фенил-1Н-тетразол-5-тиол (1962 мг, 11,01 ммоль). Полученный раствор охлаждают до 0°C, и затем по каплям добавляют диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (3,61 мл, 18,35 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. Полученную смесь разбавляют 100 мл 20% EtOAc/гексаны. Затем смесь фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (120 г), элюируя 10% EtOAC/гексаны, получая соединение Int-17b в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C17H28N4OSSi: 364,2; найдено: 365,1 (М+1)+.
- 39 030695
Стадия С. Синтез соединения Int-17c.
К раствору соединения Int-17b (1,840 г, 5,05 ммоль) в 20 мл EtOH охлажденного до 0°C, добавляют предварительно смешанный раствор NH4 молибдата тетрагидрата (2,495 г, 2,019 ммоль) в 10 мл 30% H2O2 в воде. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. К смеси добавляют 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Экстрагируют смесью 50% EtOAc/гексаны (60 млх2). Органическую фазу концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем, элюируя смесью 20% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-17c в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C17H28N4OSSi: 3 9 6,2; найдено: 397,2 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-17d.
К раствору соединения Int-17c (98 мг, 0,248 ммоль) в 4 мл ТГФ, охлажденного до -78°C, добавляют натрий бис-(триметилсилил)амид (1 М в ТГФ) (0,497 мл, 0,497 ммоль). Желтоватый раствор оставляют при перемешивании при -78°C в течение 30 мин. Затем добавляют раствор соединения Int-1 (80 мг, 0,248 ммоль) в 1 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 1 ч. Смесь нагревают до 0°C, давая возможность льду в бане испаряться. В течение этого времени цвет реакционной смеси меняется с сине-зеленого до желтоватого. Реакцию гасят, добавляя 10 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагируют 20 мл смеси 50% EtOAc/гексаны. Органическую фазу концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (40 г), элюируя смесью 12% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-17d в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C24H34BrNO3Si: 491,2; найдено: 492,0 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-17e.
К раствору соединения Int-17d (40 мг, 0,081 ммоль) в 1 мл смеси t-BuOH/вода/пиридин (5:5:1), добавляют метансульфонамид (15,45 мг, 0,162 ммоль), феррицианид калия (80 мг, 0,244 ммоль), и карбонат калия (67,3 мг, 0,487 ммоль), затем оксид осмия(УШ) (0,050 мл, 4,06 мкмоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 дня. По данным ЖХМС завершено менее половины реакции. К смеси добавляют 1 М раствор гидроксида натрия (0,162 мл, 0,162 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 1 дня. Смесь разбавляют 1 мл ТГФ и гасят, добавляя 700 мг бисульфита натрия. Полученную смесь разбавляют 20 мл EtOAc, и промывают водой (20 мл). Органическую фазу концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя силикагельную препаративную ТСХ пластину (1000 мм), элюируя смесью 50% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-17e в виде пленки белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C24H36BrNO5Si: 527,2; найдено: 528,0 (М+1)+.
Стадия F. Синтез соединения Int-17f.
2-иодоксибензойную кислоту (42,5 мг, 0,152 ммоль) перемешивают в 1 мл ДМСО в течение 5 мин до растворения. Полученный раствор добавляют в колбу, содержащую соединение Int-Пе (40 мг, 0,076 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют 20 мл смеси 50% EtOAc/гексаны, и промывают водой. Органическую фазу концентрируют в вакууме и очищают, используя силикагельную препаративную ТСХ пластину (1000 мм), элюируя смесью 30% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-17f в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C24H34BrNO5Si: 525,1; найдено: 526,0 (М+1)+.
Стадия G. Синтез соединения Int-17g.
К раствору соединения Int-17f (28 мг, 0,053 ммоль) в 1 мл ДМФ, добавляют иодометан (30,3 мг, 0,214 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C, и затем добавляют гидрид натрия (6,41 мг, 0,160 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 15 мин. Затем реакцию гасят, добавляя 10 мл воды. Смесь экстрагируют 20 мл смеси 40% EtOAc/гексаны. Органическую фазу концентрируют. Полученный остаток очищают, используя силикагельную препаративную ТСХ пластину (1000 мм), элюируя смесью 10% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-17g в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C25H36BrNO5Si: 539,2; найдено: 540,1 (М+1)+.
Стадия Н. Синтез соединения Int-17h.
К раствору соединения Int-17g (20 мг, 0,037 ммоль) в 1 мл МеОН, добавляют 0,5 мл 1,25 М HCl в МеОН. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток разбавляют в 2 мл дихлорметана. К смеси добавляют 0,2 мл NEt3. Полученный раствор очищают, используя колонку с силикагелем (25 г), элюируя смесью 80% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-17h в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C19H22BrNO5: 425,1; найдено: 425,9 (М+1)+.
Стадия I. Синтез соединения Int-17i.
К раствору соединения Int-17h (10 мг, 0,024 ммоль) в 0,5 мл пиридина, добавляют 4-метилбензол-1сульфонилхлорид (17,97 мг, 0,094 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют 0,5 мл МеОН. Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют 2 мл толуола и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя силикагельную препаративную ТСХ пластину, элюируя EtOAc, получая соединение Int-17i в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C12H14BrNO4: 317,0; найдено: 318,1 (М+1)+.
- 40 030695
Стадия J. Синтез соединения Int-17j.
К смеси соединения Int-17i (18 мг, 0,057 ммоль), Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (30,4 мкл, 0,171 ммоль)), (2,4-дифторфенил)метанамина (10,19 мкл, 0,085 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфина) (6,13 мг, 0,011 ммоль) в ДМСО (569 мкл) добавляют диацетоксипалладий (2,56 мг, 0,011 ммоль). Баллон с СО присоединяют к реактору и СО газ барботируют через длинную иглу в полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученную смесь затем нагревают в атмосфере СО, поступающего из баллона, при 80°C в течение 2 ч. После завершения реакции смесь разбавляют 1,5 мл ДМСО и затем фильтруют. Полученный фильтрат очищают, используя препаративную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS С-18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил/вода/0,1% TFA (с 10% до 90% органики за 10 мин, затем до 100% за 2 мин, 20 мл/мин). Интересующие фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int-17j в виде рацемата. Затем этот материал разделяют, используя хиральную препаративную SFC (ChiralPak AD, 30x250 мм, 70 мл/мин, 107 Па, 40% МеОН (0,2% NH4OH)/СО2, 35°C), получая энантиомер А соединения Int-17j (элюируется первым) и энантиомер В соединения Int-17j (элюируется вторым) в виде чистых энантиомеров. ЖХМС анал. рассчитано для C20H20F2N2O5: 406,13; найдено: 407,05 (М+1)+.
Стадия K. Синтез соединения 51 и соединения 52 Используя способ, раскрытый на стадии K в примере 10, соединение 51 получают из энантиомера А соединения Int-17j. Аналогично, соединение 52 получают из энантиомера В соединения Int-17j.
Соединение 51: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,32 (шир.с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 7,35-7,42 (м, 1Н); 6,786,88 (м, 2Н); 4,56-4,71 (м, 3Н); 4,01-4,15 (м, 1Н); 3,30 (с, 3Н); 2,26-2,47 (м, 2Н); 1,51 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C19H18F2N2O5: 392,12; найдено: 392,94 (М+1)+.
Соединение 52: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 10,32 (шир.с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 7,35-7,42 (м, 1Н); 6,786,88 (м, 2Н); 4,56-4,71 (м, 3Н); 4,01-4,15 (м, 1Н); 3,30 (с, 3Н); 2,26-2,47 (м, 2Н); 1,51 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C19H18F2N2O5: 392,12; найдено: 392,94 (М+1)+.
Пример 30. Получение соединения 53
Исходя из соединения Int-17f, соединение 53 получают в виде его рацемической смеси, следуя практически такой же процедуре со стадии Н до стадии K примера 29. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 10,29 (шир.с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,37-7,42 (м, 1Н); 7,21-7,25 (м, 1Н); 7,05 (м, 1Н); 6,2 (с, 1Н); 4,50-4,58 (м, 2Н); 4,27-4,45 (м, 2Н); 2,11-2,30 (м, 2Н); 1,36 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C18H16F2N2O5: 378,10; найдено: 378,94 (М+1)+.
Пример 31. Получение соединений 54-57
Стадия А. Синтез соединения Int-18a.
К смеси NaH (60 мас.% в минеральном масле) (8,5 г, 212 ммоль) в 800 мл ТГФ, охлажденного до 0°C, добавляют метил 2-(диметоксифосфорил)ацетат (33,7 г, 185 ммоль) по каплям (осторожно!). Смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 10 мин. Затем добавляют раствор 1-метоксипропан-2она (12,5 г, 143 ммоль) в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 18°C в течение 16 ч. Полученную смесь гасят, добавляя 200 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Затем смесь разбавляют 800 мл воды и 600 мл смеси 50% EtOAc/гексаны. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и
- 41 030695
концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, EtOAc: РЕТ=1:50), получая соединение Int-18a в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,92 (с, 1Н); 3,89 (с, 2Н); 3,69 (с, 3Н); 3,34 (с, 3Н); 2,08 (с, 3Н).
Стадия В. Синтез соединения Int-18b.
К раствору соединения Int-18a (15 г, 104 ммоль) в 600 мл дихлорметана, охлажденного до -78°C добавляют DIBAL-H (228 мл, 228 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 1 ч, и нагревают до 0°C. Затем реакцию гасят, добавляя 600 мл насыщенного раствора Рочелла. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 20°C в течение 2 ч. Органическую фазу выделяют. Ее промывают 200 мл солевого раствора. Органическую фазу затем концентрируют в вакууме при 30°C и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, PET к EtOAc:РЕТ=1:2), получая соединение Int-18b в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,62 (с, 1Н); 4,17 (т, J=6,0 Гц, 2Н); 3,79 (с, 2Н); 3,29 (с, 3Н); 1,66 (с, 3Н).
Стадия С. Синтез соединения Int-18c.
К раствору соединения Int-18b (7,5 г, 65 ммоль) в дихлорметане (100 мл), добавляют диизопропилэтиламин (34 мл, 194 ммоль), затем метансульфонилхлорид (7,5 мл, 97 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 17°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют 200 мл дихлорметана и промывают 200 мл воды. Органическую фазу концентрируют в вакууме при 30°C и полученный остаток быстро очищают на колонке с силикагелем (SiO2, PET:EtOAc=30:1), получая соединение Int-18c в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,69 (т, J=8,0 Гц, 1Н); 4,11-4,14 (м, 2Н); 3,83 (с, 2Н); 3,31 (с, 3Н); 1,73 (с, 3Н).
Стадия D. Синтез соединения Int-18d.
К раствору литийдиизопропиламида (31,2 мл, 2 M в ТГФ, 63 ммоль) в 100 мл ТГФ, охлажденного до 0°C, добавляют трибутилстаннан (15,1 г, 52 ммоль)). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают до -78°C, и добавляют раствор соединения Int-18c (7 г, 52 ммоль) в 5 мл ТГФ через шприц. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 400 мл 50% EtOAc:PET и промывают 500 мл воды. Органическую фазу концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем, элюируя вначале PET для удаления Bu3SnH, и затем EtOAc:РЕТ=1:50, получая соединение Int-18d в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,60-5,72 (м, 1Н); 4,11-4,15 (м, 2Н); 3,31 (с, 3Н); 1,62-1,82 (м, 5Н); 1,43-1,53 (м, 6Н); 1,24-1,34 (м, 6Н); 0,76-0,96 (м, 15 Н).
Стадия Е. Синтез соединения Int-18e.
К раствору соединения Int-1 (4,1 г, 12,7 ммоль) и соединения Int-18d (6 г, 15,67 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешиваемому при 0°C, добавляют хлорид олова(П) (3,62 г, 19,1 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до 16°C и перемешивают в течение 2 ч. За ходом реакции следят с помощью ТСХ и ЖХМС. Полученную смесь разбавляют 50 мл EtOAc, и 100 мл 15% (масс.) водного раствора NH4F. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 16°C в течение 15 мин. Твердую часть отфильтровывают. Органическую часть из маточного раствора экстрагируют EtOAc (50 млх3) и органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, PET:EtOAc=3:1), получая соединение Int-18e в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,37 (с, 1Н) , 7,47 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,35-7,39 (м, 3Н); 6,046,12 (м, 1Н) , 4,88-5,62 (м, 4Н); 3,87-3,98 (м, 1Н); 3,86 (с, 3Н); 3,48-3,55 (м, 2Н); 3,37 (с, 3Н); 3,24-3,27 (м, 1Н); 0,93 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 422.
Стадия F. Синтез соединения Int-18f.
В атмосфере азота MOMCl (4,3 мл, 56,8 ммоль) добавляют к раствору соединения Int-18e (4,8 г, 11,4 ммоль), диизопропилэтиламина (20 мл, 114 ммоль) и DMAP (0,72 г, 5,76 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) при 0°C. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 35°C в течение 16 ч, и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, экстрагируют дихлорметаном (40 млх3). Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, концентрируют в вакууме и очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, дихлорметан: EtOAc=1:1), получая соединение Int-18f в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,42 (с, 1Н); 7,47 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,35-7,39 (м, 3Н); 6,08-6,14 (м, 1Н);
5,16-5,69 (м, 4Н); 4,87-5,11 (м, 2Н); 4,46-4,65 (м, 2Н); 3,88 (с, 3Н); 3,58-3,60 (м, 1Н); 3,35 (с, 3Н); 3,20 (с, 3Н); 1,12 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 466.
Стадия G. Синтез соединения Int-18g.
К раствору соединения Int-18f (4,8 г, 10,3 ммоль)) в 110 мл смеси ТТФ/t-BuOH/вода (5:5:1), добавляют NMO (2,4 г, 20,6 ммоль), затем тетроксид осмия (262 мг, 1 ммоль) в Н2О. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 16°C в течение 16 ч. К смеси добавляют водный раствор Na2SO3. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 16°C в течение 1 ч и экстрагируют EtOAc (50 млх3), органическую фазу сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, дихлорметан: МеОН=20:1), получая соединение Int-18g в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,44 (с, 1Н); 7,47 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 7,35-7,39 (м, 3Н); 5,17-5,35 (м, 4Н); 4,44-4,60 (м, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 3,63-3,66 (м, 4Н); 3,19-3,34 (м, 8Н); 1,04 (с, 3Н). МС
- 42 030695
(М+Н)+: 500.
Стадия Н. Синтез соединения Int-18h.
К смеси соединения Int-18g (4,0 г, 8,00 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляют p-TsCl (2,0 г, 10,4 ммоль). Реакционный раствор оставляют при перемешивании при 30°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, DCM:EtOAc=1:1), получая соединение Int-18h в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,68 (с, 1Н); 4,38-5,00 (м, 4Н); 3,75-4,25 (м, 4Н); 3,18-3,47 (м, 8Н); 2,96-3,03 (м, 1Н); 0,85-0,88 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 392.
Стадия I. Синтез соединения Int-18i.
К раствору соединения Int-18h (2,0 г, 5,1 ммоль) в DMF (20 мл) добавляют NaH (60 мас.% в минеральном масле) (0,6 г, 15,3 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 15°C в течение 10 мин, затем добавляют иодометан (3,2 мл, 51 ммоль), и реакционную смесь оставляют при перемешивании при 15°C в течение 1 ч. Реакцию гасят, добавляя воду, экстрагируют дихлорметаном (20 млх5), органическую фазу концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, DCM:MeOH=30:1), получая соединение Int-18i в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,63 (с, 1Н); 4,61-5,04 (м, 4Н); 3,94-3,98 (м, 4Н); 3,20-3,45 (м, 12Н); 0,83-0,87 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 406.
Стадия J. Синтез соединения Int-18j.
К перемешиваемому раствору соединения Int-18i (1,0 г, 2,46 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют рTsOH (1,873 г, 9,85 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 35°C в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, экстрагируют дихлорметаном (30 млх5), органическую фазу концентрируют в вакууме и очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, дихлорметан:МеОН=30:1), получая соединение Int-18j в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,63 (с, 1Н); 4,70-5,08 (м, 2Н); 3,79-4,79 (м, 4Н); 3,30-3,51 (м, 10 Н); 1,19-1,26 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 362.
Стадия K. Синтез соединения Int-18k.
К перемешиваемому раствору соединения Int-18j (500 мг, 1,38 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляют периодинан Десс-Мартина (585 мг, 1,38 ммоль. Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 15°C в течение 2 ч. Растворитель концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (SiO2, дихлорметан: МеОН=10:1), получая соединение Int-18k в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,69 (с, 1Н); 3,26-4,35 (м, 14Н); 1,17 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 360.
Стадия L. Синтез соединения Int-18l и соединения Int-18m.
К смеси соединения Int-18k (60 мг, 0,167 ммоль), дихлорэтанэтиламина (0,116 мл, 0,666 ммоль) и (2,4-дифторфенил)метанамина (47,7 мг, 0,333 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляют Pd(Ph3P)4 (96 мг, 0,083 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 80°C в течение 4 ч в атмосфере СО, поступающего из баллона. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, и промывают разбавленной HCl. Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4. Затем концентрируют в вакууме и очищают, используя препаративную ТСХ (SiO2, ЕЮЛе:РЕТ=1:1), получая соединение Int-18l и соединение Int-18m в виде масла желтого цвета.
Соединение Int-18l: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,39 (с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 7,26-7,32 (м, 1Н); 6,706,78 (м, 2Н); 4,56 (д, J=5,6 Гц, 2Н); 4,22-4,34 (м, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 3,75 (с, 1Н); 3,67 (д, J=8,8 Гц, 1Н); 3,54 (д, J=8,8 Гц, 1Н); 3,36 (с, 3Н); 3,30 (с, 3Н); 1,21 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 451.
Соединение Int-18m: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,39 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 7,26-7,32 (м, 1Н); 6,756,81 (м, 2Н); 4,62 (д, J=5,6 Гц, 2Н); 4,46-4,49 (м, 1Н); 4,10-4,19 (м, 1Н); 4,00 (с, 3Н); 3,84 (д, J=3,2 Гц, 1Н); 3,71 (д, J=8,8 Гц, 1Н); 3,38-3,42 (м, 4Н); 3,25 (с, 3Н); 1,17 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 451.
Соединение Int-181 дополнительно очищают, используя хиральную препаративную SFC (колонка: Chiralpak AS-H 250x4,6 мм I.D., 5 мкм подвижная фаза:изопропанол (0,05% DEA) в СО2 с 5 до 40%, скорость потока: 2,5 мл/мин, длина волны: 220 нм), получая элюируемый раньше компонент, который соответствует энантиомеру А соединения Int-18l (MC (M+H)+: 451), и элюируемый позднее компонент, соответствующий энантиомеру В соединения Int-18l (MC (М+Н)+: 451).
Соединение Int-18m дополнительно очищают, используя хиральную препаративную SFC (колонка: ChiralPak AS-H 250x4,6 мм I.D., 5 мкм подвижная фаза:изопропанол (0,05% DEA) в CO2 с 5 до 40%, скорость потока: 2,5 мл/мин, длина волны: 220 нм), получая элюируемый раньше компонент, который соответствует энантиомеру А соединения Int-18m (MC (M+H)+: 451), и элюируемый позднее компонент, соответствующий энантиомеру В соединения Int-18m (MC (М+Н)+: 451).
Стадия М. Синтез соединения 54-57.
Следуя практически тому же способу, что раскрыт на стадии K примера 10, исходя из энантиомера А соединения Int-18l, получают соединение 54. Аналогично, соединение 55 получают из энантиомера В соединения Int-18l.
Соединение 54: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,40 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 7,32-7,36 (м, 1Н); 6,77-6,83
- 43 030695
(м, 2Н); 4,63-4,66 (м, 2Н); 4,41 (д, J=4,0 Гц, 1Н); 4,28-4,32 (м, 1Н); 3,83 (с, 1Н); 3,67-3,74 (м, 2Н); 3,44 (с, 3Н); 3,37 (с, 3Н); 1,35 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 437.
Соединение 55: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 10,40 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 7,32-7,36 (м, 1Н); 6,77-6,83 (м, 2Н); 4,63-4,66 (м, 2Н); 4,41 (д, J=4,0 Гц, 1Н); 4,28-4,32 (м, 1Н); 3,82 (с, 1Н); 3,67-3,74 (м, 2Н); 3,44 (с, 3Н); 3,37 (с, 3Н); 1,35 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 437.
Следуя практически тому же способу, который раскрыт на стадии K примера 10, исходя из энантиомера А соединения Int-18m, получают соединение 56. Аналогично, соединение 57 получают из энантиомера В соединения Int-18m.
Соединение 56: JH ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,45 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 7,32-7,36 (м, 1Н) , 6,77-6,83 (м, 2Н); 4,58-4,66 (м, 3Н); 4,26-4,29 (м, 1Н); 3,81 (д, J=2,4 Гц, 1Н); 3,65 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 3,43-3,47 (м, 4Н);
3.24 (с, 3Н); 1,27 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 437.
Соединение 57: Д ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,45 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 7,32-7,36 (м, 1Н); 6,77-6,83 (м, 2Н); 4,58-4,66 (м, 3Н); 4,26-4,29 (м, 1Н); 3,81 (д, J=2,4 Гц, 1н); 3,65 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 3,43-3,47 (м, 4Н);
3.25 (с, 3Н); 1,27 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 437.
Пример 32. Получение соединений 58-61
Стадия А. Синтез соединения Int-19a.
К перемешиваемому раствору соединения Int-16j (6,65 г, 10,54 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют 1 М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (10,54 мл, 10,54 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 10°C в течение 18 ч, и растворитель затем удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (дихлорметан :МеОН=20:1), получая соединение Int-19Li в виде бесцветного масла. JH ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,70 (с, 1Н); 4,80-4,98 (м, 1Н); 4,65-4,72 (м, 1Н); 4,34-4,58 (м, 2Н); 4,09-4,33 (м, 2Н); 3,96 (д, J=7,2 Гц, 3Н); 3,70-3,90 (м, 2Н); 3,34-3,50 (м, 3Н); 1,64 (шир.с, 1Н); 1,45 (м, 1Н); 0,80 (д, J=13,8 Гц, 3Н). МС (М+Н)+:
392.
Стадия В. Синтез соединения Int-19b.
К перемешиваемой смеси соединения Int-19a (3,5 г, 8,92 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлажденного до 0°C, добавляют NaH (60 мас.% в минеральном масле) (2,141 г, 53,5 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 10°C в течение 20 мин, и добавляют иодометан (19 г, 134 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 10°C в течение 16 ч. Реакцию гасят, добавляя воду (2 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (дихлорметан :МеОН=25:1), получая соединение Int-19b в виде бесцветного масла. JH ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,60-7,69 (м, 1Н); 4,89-5,05 (м, 1Н); 4,36-4,76 (м, 3Н); 4,07-4,23 (м, 1Н); 3,93-4,05 (м, 3Н); 3,69-3,85 (м, 1Н); 3,55 (т, J=7,0 Гц, 1Н); 3,22-3,48 (м, 10 Н); 1,66-1,73 (м, 1Н); 1,42-1,52 (м, 1Н); 0,71-1,03 (м, 3Н). МС (М+Н)+: 420.
Стадия С. Синтез соединения Int-19c.
К перемешиваемому раствору соединения Int-19b (3,4 г, 8,09 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют TsOH (4616 мг, 24,27 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 35°C в течение 20 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (дихлорметан:МеОН=0:1), получая соединение Int-19c в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,59 (с, 1Н); 4,94 (шир.с, 1Н); 4,10-4,17 (м, 2Н); 4,01 (с, 3Н); 3,78-3,88 (м, 1Н); 3,47-3,55 (м, 2Н); 3,42 (с, 3Н); 3,31 (с, 3Н); 1,24-1,27 (м, 2Н); 1,17 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 376.
Стадия D. Синтез соединения Int-19d.
К перемешиваемому раствору соединения Int-19c (2,5 г, 6,64 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляют периодинан Десс-Мартина (3,4 г, 7,97 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при 15°C в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (дихлорметан: МеОН=10:1), получая соединение Int-19d в виде бесцветного масла. JH ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,68 (с, 1Н); 4,08-4,43 (м, 3Н); 4,00 (с, 3Н); 3,77-3,85 (м, 1Н); 3,53 (т, J=5,6 Гц, 1Н); 3,42 (д, J=8,8 Гц, 3Н); 3,19-3,32 (м, 3Н); 2,10-2,24 (м, 1Н); 1,94- 44 030695
2,03 (м, 1Н); 1,28 (д, J=7,8 Гц, 3Н). МC (М+Н)+: 374.
^адия Е. Οπήν·} соединений Int-19e и 19f.
К раствору соединения Int-19d (300 мг, 0,802 ммоль) в ДМCQ (5 мл) добавляют (2,4дифторфенил)метанамин (215 мг, 1,499 ммоль), N-эгил-N-изопропилпропан-2-амин (259 мг, 2,004 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (232 мг, 0,200 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере CQ, поступающего из баллона, при 96°C в течение 2 ч. Cмесь охлаждают до 25°C. Реакционную смесь отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют, остаток очищают, используя препаративную TCX (дихлормеган:EtOAc=1:1), получая сырую смесь всех четырех стереоизомеров соединений Int-19е и 19f в виде бесцветного масла. Cмесь дополнительно очищают, используя SFC (M7 Колонка: ChiralPak AD-H 250x4,6 мм I.D., 5 мкм подвижная фаза: этанол (0,05% DEA) в CO2 с 5 до 40%, скорость потока: 2,35 мл/мин, Длина волны: 220 нм), получая каждый индивидуальный стереоизомер: энантиомер А соединения Int-19e (элюирующееся первым соединение), энантиомер В соединения Int-19c' (элюирующееся вторым соединение), энантиомер А соединения Int-19f (элюирующееся третьим соединение), и энантиомер В соединения Int-19f (элюируещееся четвертым соединение). МC (М+Н)+: 465.
Энантиомер А соединения Int-19e: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,48 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,327,42 (м, 1Н); 6,74-6,87 (м, 2Н); 4,57-4,70 (м, 2Н); 4,44 (дд, J=1,60, 13,60 Гц, 1Н); 4,22 (дд, J=4,40, 13,60 Гц, 1Н); 4,00 (с, 3Н); 3,79 (д, J=1,20 Гц, 1Н); 3,46-3,51 (м, 1Н); 3,35-3,44 (м, 4Н); 3,20 (с, 3Н); 1,94-2,02 (м, 1Н); 1,78 (м, 1Н); 1,30 (с, 3Н).
Энантиомер В соединения Int-19e: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,49 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,317,41 (м, 1Н); 6,80 (д, J=8,40 Гц, 2Н); 4,63 (дд, J=6,40, 8,80 Гц, 2Н); 4,44 (д, J=13,60 Гц, 1Н); 4,23 (дд, J=4,00, 13,60 Гц, 1Н); 3,99 (с, 3Н); 3,78 (шир.с, 1Н); 3,46-3,50 (м, 1Н); 3,36-3,44 (м, 4Н); 3,20 (с, 3Н); 1,922,04 (м, 1Н); 1,78 (м, 1Н); 1,30 (с, 3Н).
Энантиомер А соединения Int-19f: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,35-10,56 (м, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,30-7,42 (м, 1Н); 6,73-6,88 (м, 2Н); 4,63 (д, J=5,60 Гц, 2Н); 4,24-4,35 (м, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 3,85 (шир.с, 1Н); 3,49-3,59 (м, 2Н); 3,39 (с, 3Н); 3,30 (с, 3Н); 2,14-2,23 (м, 1Н); 1,95-2,03 (м, 1Н); 1,27 (с, 3Н).
Энантиомер В соединения Int-19f: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,35-10,56 (м, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,30-7,42 (м, 1Н); 6,73-6,88 (м, 2Н); 4,63 (д, J=5,60 Гц, 2Н); 4,24-4,35 (м, 2Н); 4,00 (с, 3Н); 3,85 (шир.с, 1Н); 3,49-3,59 (м, 2Н); 3,39 (с, 3Н); 3,30 (с, 3Н); 2,14-2,23 (м, 1Н); 1,95-2,03 (м, 1Н); 1,27 (с, 3Н).
^адня F. Cингез соединения 58-61.
Пледуя практически тому же способу, который раскрыт на стадии K примера 10, соединение 58 получают, исходя из энантиомера А соединения Int-19e. Аналогично, соединение 59 получают из энантиомера В соединения Int-19e.
Cоедuненuе 58: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,44 (шир.с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 7,32-7,39 (м, 1Н); 6,766,85 (м, 2Н); 4,65 (д, J=3,60 Гц, 2Н); 4,52 (д, J=13,60 Гц, 1Н); 4,28 (дд, J=3,60, 13,60 Гц, 1Н); 3,82 (д, J=1,60 Гц, 1Н); 3,52-3,59 (м, 1Н); 3,41 (с, 4Н); 3,22 (с, 3Н); 1,98-2,06 (м, 1Н); 1,73-1,80 (м, 1Н); 1,38 (с, 3Н). МC (М+Н)+: 451.
Уединение 59: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,44 (шир.с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 7,31-7,40 (м, 1Н); 6,756,87 (м, 2Н); 4,65 (шир.с, 2Н); 4,52 (д, J=13,60 Гц, 1Н); 4,24-4,31 (м, 1Н); 3,82 (шир.с, 1Н); 3,56 (т, J=7,20 Гц, 1Н); 3,42 (с, 4Н); 3,22 (с, 3Н); 2,02 (м, 1Н); 1,76 (д, J=15,60 Гц, 1Н); 1,38 (с, 3Н). МC (М+Н)+: 451.
вледуя практически тому же способу, который раскрыт на стадии K примера 10, соединение 60 получают, исходя из энантиомера А соединения Int-19f. Аналогично, соединение 61 получают из энантиомера В соединения Int-19e.
Cоединение 60: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,43 (шир.с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,31-7,40 (м, 1Н); 6,746,89 (м, 2Н); 4,65 (т, J=5,60 Гц, 2Н); 4,28-4,39 (м, 2Н); 3,91 (шир.с, 1Н); 3,52-3,63 (м, 2Н); 3,40 (с, 3Н); 3,31 (с, 3Н); 2,20 (дд, J=5,60, 7,60 Гц, 1Н); 2,09-2,16 (м, 1Н); 1,33 (с, 3Н). МC (М+Н)+: 451.
Уединение 61: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,45 (шир.с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 6,726,89 (м, 2Н); 4,64 (т, J=5,60 Гц, 2H); 4,28-4,40 (м, 2Н); 3,91 (шир.с, 1Н); 3,58 (м, 2Н); 3,40 (с, 3Н); 3,31 (с, 3Н); 2,08-2,26 (м, 2Н); 1,33 (с, 3Н). МC (М+Н)+: 451.
Пример 33. Получение соединений 62-73.
Уединения 62-71 получают практически тем же способом,
Что раскрыт в примере 32, только лишь заменяя (2,4-дифторфенил)метанамин на стадии Е соответ- 45 030695
ствующими бензиламинами.
Соединение 62: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,45 (шир.с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 7,27-7,31 (м, 2Н); 7,02 (т, J=7,83 Гц, 1Н); 4,72 (шир.с, 2Н); 4,52 (д, J=12,72 Гц, 1Н); 4,26 (дд, J=4,01, 13,99 Гц, 1Н); 3,82 (шир.с, 1Н); 3,55 (дд, J=2,93, 9,00 Гц, 1Н); 3,42 (с, 4Н); 3,23 (с, 3Н); 1,99-2,05 (м, 1Н); 1,75-1,79 (м, 1Н); 1,38 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 467.
Соединение 63: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,45 (шир.с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 7,26-7,32 (м, 2Н); 7,02 (т, J=7,83 Гц, 1Н); 4,68-4,75 (м, 2Н); 4,52 (д, J=13,11 Гц, 1Н); 4,26 (дд, J=4,11, 13,89 Гц, 1Н); 3,82 (д, J=1,76 Гц, 1Н); 3,53-3,59 (м, 1Н); 3,38-3,47 (м, 4Н); 3,22 (с, 3Н); 2,00-2,06 (м, 1Н); 1,78 (шир.с, 1Н); 1,38 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 467.
Соединение 64: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,44 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,28 (шир.с, 2Н); 7,02 (т, J=7,73 Гц, 1Н); 4,71 (шир.с, 2Н); 4,33 (шир.с, 2Н); 3,91 (шир.с, 1Н); 3,53-3,62 (м, 2Н); 3,40 (с, 3Н); 3,32 (с, 3Н); 2,18-2,23 (м, 1Н); 2,11-2,17 (м, 1Н); 1,34 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 467.
Соединение 65: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,44 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,28 (шир.с, 2Н); 7,02 (т, J=7,63 Гц, 1Н); 4,71 (шир.с, 2Н); 4,32 (шир.с, 2Н); 3,91 (шир.с, 1Н); 3,53-3,62 (м, 2Н); 3,40 (с, 3Н); 3,32 (с, 3Н); 2,18-2,24 (м, 1Н); 2,14 (т, J=4,99 Гц, 1Н); 1,34 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 467.
Соединение 66: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,41 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 7,17~7,25 (м, 1Н); 6,98-7,12 (м, 2Н); 4,70 (д, J=4,50 Гц, 2Н); 4,51 (д, J=13,89 Гц, 1Н); 4,26 (дд, J=3,72, 13,89 Гц, 1Н); 3,81 (шир.с, 1Н); 3,38-3,60 (м, 5Н); 3,22 (с, 3Н); 2,00-2,05 (м, 1Н); 1,74-1,78 (м, 1Н); 1,37 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 433.
Соединение 67: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,41 (шир.с, 1Н), 8.40 (с, 1Н); 7,38 (т, J=6,85 Гц, 1Н);
7,17-7,25 (м, 1Н); 6,95-7,14 (м, 2Н); 4,70 (д, J=3,91 Гц, 2Н); 4,50 (д, J=13,69 Гц, 1Н); 4,26 (дд, J=3,72, 13,89 Гц, 1Н); 3,81 (шир.с, 1Н); 3,52-3,58 (м, 1Н); 3,41 (с, 4Н); 3,22 (с, 3Н); 1,99-2,05 (м, 1Н); 1,73-1,79 (м, 1Н); 1,37 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 433.
Соединение 68: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,39 (шир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н); 7,38 (т, J=7,14 Гц, 1Н);
7,17-7,25 (м, 1Н); 6,98-7,12 (м, 2Н); 4,70 (шир.с, 2Н); 4,25-4,39 (м, 2Н); 3,89 (шир.с, 1Н); 3,50-3,64 (м, 2Н); 3,39 (с, 3Н); 3,32 (с, 3Н); 2,19 (дд, J=5,58, 7,73 Гц, 1Н); 2,09-2,16 (м, 1Н); 1,33 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 433.
Соединение 69: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,41 (шир.с, 1Н); 8,44 (шир.с, 1Н); 7,37 (т, J=6,75 Гц, 1Н); 7,17-7,25 (м, 1Н); 6,97-7,14 (м, 2Н); 4,70 (шир.с, 2Н); 4,24-4,41 (м, 2Н); 3,88 (шир.с, 1Н); 3,50-3,64 (м, 2Н); 3,39 (с, 3Н); 3,31 (с, 3Н); 2,08-2,25 (м, 2Н); 1,33 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 433.
Соединение 70: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,32 (шир.с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 7,16-7,25 (м, 1Н); 6,87 (т, J=7,63 Гц, 2Н); 4,65-4,81 (м, 2Н); 4,49 (д, J=13,50 Гц, 1Н); 4,23 (дд, J=3,91, 13,89 Гц, 1Н); 3,81 (шир.с, 1Н); 3,51-3,59 (м, 1Н); 3,36-3,47 (м, 4Н); 3,21 (с, 3Н); 1,97-2,06 (м, 1Н); 1,73-1,78 (м, 1Н); 1,36 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 451.
Соединение 71: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,31 (шир.с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 7,14-7,23 (м, 1Н); 6,86 (т, J=7,53 Гц, 2Н); 4,64-4,79 (м, 2Н); 4,47 (д, J=13,50 Гц, 1Н); 4,22 (дд, J=3,72, 13,69 Гц, 1Н); 3,79 (шир.с, 1Н); 3,49-3,56 (м, 1Н); 3,39 (с, 4Н); 3,20 (с, 3Н); 1,97-2,04 (м, 1Н); 1,75 (д, J=4,30 Гц, 1Н); 1,34 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 451.
Соединение 72: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,33 (шир.с, 1Н); 8,36-8,44 (м, 1Н); 7,16-7,25 (м, 1Н); 6,88 (т, J=7,53 Гц, 2Н); 4,73 (dq, J=5,38, 14,51 Гц, 2Н); 4,26-4,36 (м, 2Н); 3,89 (шир.с, 1Н); 3,51-3,62 (м, 2Н); 3,39 (с, 3Н); 3,31 (с, 3Н); 2,10-2,21 (м, 2Н); 1,32 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 451.
Соединение 73: 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,32 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,14-7,25 (м, 1Н); 6,87 (т, J=7,63 Гц, 2Н); 4,66-4,80 (м, 2Н); 4,31 (шир.с, 2Н); 3,89 (шир.с, 1Н); 3,51-3,63 (м, 2Н); 3,38 (с, 3Н); 3,31 (с, 3Н); 2,10-2,22 (м, 2Н); 1,32 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 451.
- 46 030695
Соединения 74-93 получают практически тем же способом, что раскрыт в примере 32, только заменяя соединение Int-16j на стадии А соединением Int-20a, и заменяя соответствующий бензиламин на стадии Е.
Соединение 74: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,38 (шир.с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 7,29-7,38 (м, 1Н); 6,726,85 (м, 2Н); 4,55-4,71 (м, 2Н); 4,23-4,41 (м, 2Н); 3,64 (s., 1H); 3,26-3,48 (м, 8Н); 1,86-1,92 (м, 2Н); 1,591,68 (м, 1Н); 1,47-1,57 (м, 1Н); 1,27 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 75: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,42 (шир.с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,31-7,38 (м, 1Н); 6,756,86 (м, 2Н); 4,56-4,70 (м, 2Н); 4,26-4,46 (м, 2Н); 3,65 (s., 1H); 3,33-3,47 (м, 8Н); 1,85-1,95 (м, 2Н); 1,601,71 (м, 1Н); 1,48-1,58 (м, 1Н); 1,29 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 76: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,38 (шир.с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 7,29-7,39 (м, 1Н); 6,736,84 (м, 2Н); 4,56-4,69 (м, 2Н); 4,24-4,44 (м, 2Н); 3,65 (с, 1Н); 3,32-3,43 (м, 4Н); 3,18-3,30 (м, 4Н); 1,69-1,80 (м, 1Н); 1,53-1,66 (м, 3Н); 1,33 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 77: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,42 (шир.с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,31-7,40 (м, 1Н); 6,746,86 (м, 2Н); 4,56-4,71 (м, 2Н); 4,25-4,47 (м, 2Н); 3,66 (с, 1Н); 3,35-3,44 (м, 4Н); 3,21-3,31 (м, 4Н); 1,72-1,83 (м, 1Н); 1,54-1,69 (м, 3Н); 1,35 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 78: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,48 (шир.с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 7,24-7,31 (м, 2Н); 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 4,64-4,78 (м, 2Н); 4,26-4,45 (м, 2Н); 3,65 (с, 1Н); 3,32-3,47 (м, 8Н); 1,87-1,94 (м, 2Н);
1.60- 1,70 (м, 1Н); 1,47-1,58 (м, 1Н); 1,29 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 481.
Соединение 79: ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,48 (шир.с, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 7,23-7,32 (м, 2Н); 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 4,64-4,77 (м, 2Н); 4,26-4,45 (м, 2Н); 3,65 (с, 1Н); 3,30-3,49 (м, 8Н); 1,84-1,96 (м, 2Н);
1.60- 1,71 (м, 1Н); 1,48-1,59 (м, 1Н); 1,28 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 481.
Соединение 80: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,47 (шир.с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,24-7,31 (м, 2Н); 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 4,65-4,77 (м, 2Н); 4,29-4,44 (м, 2Н); 3,66 (с, 1Н); 3,35-3,43 (м, 4Н); 3,22-3,31 (м, 4Н); 1,72-1,82 (м, 1Н); 1,54-1,67 (м, 3Н); 1,35 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 481.
Соединение 81: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,48 (шир.с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,23-7,31 (м, 2Н); 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 4,65-4,77 (м, 2Н); 4,29-4,45 (м, 2Н); 3,66 (с, 1Н); 3,34-3,45 (м, 4Н); 3,21-3,31 (м, 4Н); 1,72-1,82 (м, 1Н); 1,54-1,68 (м, 3Н); 1,35 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 481.
Соединение 82: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5ZZZ 10,31 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,14-7,23 (м, 1Н);
6,86 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 4,64-4,77 (м, 2Н); 4,25-4,40 (м, 2Н); 3,63 (с, 1Н); 3,28-3,46 (м, 8Н); 1,81-1,93 (м, 2Н); 1,58-1,67 (м, 1Н); 1,46-1,55 (м, 1Н); 1,26 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 83: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,32 (шир.с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 7,16-7,23 (м, 1Н); 6,86 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 4,63-4,77 (м, 2Н); 4,34-4,41 (м, 1Н); 4,24-4,31 (м, 1Н); 3,63 (с, 1Н); 3,31-3,44 (м, 8Н); 1,84-1,92 (м, 2Н); 1,58-1,67 (м, 1Н); 1,46-1,56 (м, 1Н); 1,26 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 84: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,32 (шир.с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,17-7,24 (м, 1Н); 6,87 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 4,65-4,79 (м, 2Н); 4,36-4,42 (м, 1Н); 4,25-4,33 (м, 1Н); 3,65 (с, 1Н); 3,33-3,43 (м, 4Н);
3.19- 3,30 (м, 4Н); 1,71-1,81 (м, 1Н); 1,53-1,67 (м, 3Н); 1,34 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 85: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,35 (шир.с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,16-7,25 (м, 1Н); 6,87 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 4,65-4,79 (м, 2Н); 4,36-4,43 (м, 1Н); 4,25-4,34 (м, 1Н); 3,65 (с, 1Н); 3,34-3,43 (м, 4Н);
3.20- 3,30 (м, 4Н); 1,70-1,81 (м, 1Н); 1,54-1,66 (м, 3Н); 1,34 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 465.
Соединение 86: ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,38 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 7,37 (т, J=7,2 Гц, 1Н); 7,187,24 (м, 1Н); 6,99-7,12 (м, 2Н); 4,64-4,76 (м, 2Н); 4,36-4,44 (м, 1Н); 4,24-4,31 (м, 1Н); 3,63 (с, 1Н); 3,30-3,47 (м, 8Н); 1,87-1,93 (м, 2Н); 1,60-1,68 (м, 1Н); 1,47-1,57 (м, 1Н); 1,28 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 447.
Соединение 87: ΊI ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,40 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 7,37 (т, J=7,2 Гц, 1Н); 7,197,24 (м, 1Н); 7,00-7,11 (м, 2Н); 4,64-4,76 (м, 2Н); 4,36-4,44 (м, 1Н); 4,24-4,31 (м, 1Н); 3,63 (с, 1Н); 3,32-3,47 (м, 8Н); 1,85-1,95 (м, 2Н); 1,60-1,70 (м, 1Н); 1,47-1,57 (м, 1Н); 1,27 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 447.
Соединение 88: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,37 (s., 1H); 8,40 (с, 1Н); 7,36 (т, J=7,2 Гц, 1Н); 7,167,23 (м, 1Н); 6,98-7,10 (м, 2Н); 4,63-4,74 (м, 2Н); 4,26-4,42 (м, 2Н); 3,64 (с, 1Н); 3,33-3,43 (м, 4Н); 3,19-3,30 (м, 4Н); 1,72-1,79 (м, 1Н); 1,54-1,66 (м, 3Н); 1,33 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 447.
Соединение 89: 'H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,36 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,36 (т, J=7,2 Гц, 1Н); 7,167,23 (м, 1Н); 6,98-7,09 (м, 2Н); 4,63-4,74 (м, 2Н); 4,26-4,40 (м, 2Н); 3,63 (с, 1Н); 3,32-3,42 (м, 4Н); 3,20-3,29 (м, 4Н); 1,72-1,78 (м, 1Н); 1,54-1,64 (м, 3Н); 1,33 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 447.
Соединение 90: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,29 (шир.с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 6,63 (т, J=8,0 Гц, 2Н);
4.56- 4,72 (м, 2Н); 4,23-4,39 (м, 2Н); 3,63 (с, 1Н); 3,27-3,46 (м, 8Н); 1,83-1,93 (м, 2Н); 1,57-1,67 (м, 1Н);
1.44- 1,55 (м, 1Н); 1,26 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 483.
Соединение 91: 'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,29 (шир.с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 6,63 (т, J=8,0 Гц, 2Н);
4.57- 4,72 (м, 2Н); 4,24-4,38 (м, 2Н); 3,63 (с, 1Н); 3,25-3,47 (м, 8Н); 1,84-1,93 (м, 2Н); 1,58-1,67 (м, 1Н);
1.45- 1,55 (м, 1Н); 1,26 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 483.
Соединение 92: ' H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,27 (шир.с, 1Н); 8,33 (с, 1Н); 6,59 (т, J=8,0 Гц, 2Н); 4,54-4,67 (м, 2Н); 4,30-4,36 (м, 1Н); 4,18-4,25 (м, 1Н); 3,59 (с, 1Н); 3,28-3,36 (м, 4Н); 3,15-3,23 (м, 4Н); 1,66-1,74 (м, 1Н); 1,49-1,59 (м, 3Н); 1,28 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 483.
- 47 030695
Соединение 93: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,20 (шир.с, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 6,64 (т, J=8,0 Гц, 2Н); 4,59-4,73 (м, 2Н); 4,23-4,46 (м, 2Н); 3,64 (с, 1Н); 3,33-3,41 (м, 4Н); 3,19-3,28 (м, 4Н); 1,66-1,74 (м, 1н); 1,49-1,59 (м, 3Н); 1,32 (с, 3Н). МС (М+Н)+: 483.
Пример 35. Получение соединения Int-20d
Стадия А. Синтез соединения Int-20a.
К смеси гидрида натрия (60 мас.% в минеральном масле) (2,56 г, 64,00 ммоль) в 90 мл ТГФ при 0°C по каплям добавляют метил 2-оксоциклогексанкарбоксилат (5,00 г, 32,00 ммоль) в 50 мл ТГФ. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 30 мин. Затем к полученой выше смеси добавляют диэтил фосфороцианидат (4,91 мл, 32,3 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение дополнительно 1 ч. Реакцию медленно гасят 200 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой экстрагируют 2x150 мл EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, получая виртуально чистое производное фосфоноэфира, соединение Int-20a в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,17-4,23 (м, 4Н); 3,72 (с, 3Н); 2,452,48 (м, 2Н); 2,35-2,37 (м, 2Н); 1,70-1,74 (м, 2Н); 1,62-1,64 (м, 2Н); 1,35-1,37 (м, 6Н).
Стадия В. Синтез соединения Int-20b.
В 500-мл круглодонной колбе метиллитий (40,6 мл, 65,0 ммоль) добавляют по каплям к суспензии иодида медиД) (4,95 г, 26,0 ммоль) в 180 мл эфира при 0°C. Полученный раствор сразу охлаждают до 40°C, и добавляют раствор соединения Int-20a (7,6 г, 26,0 ммоль) в 10 мл Et2O. Реакционную смесь медленно нагревают вплоть до комнатной температуры в течение ночи. Медленно добавляют насыщенный раствор NH4Cl (20 мл), чтобы погасить реакцию. Смесь фильтруют, затем остаток в результате концентрирования полученного фильтрата очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-20b в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCls): δ 3,73 (с, 3Н); 2,25-2,28 (м, 2Н); 2,11-2,14 (м, 2Н); 2,00 (с, 3Н); 1,61-1,62 (м, 4Н).
Стадия С. Синтез соединения Int-20c.
1 М диизобутилалюминийгидрид в дихлорметане (20,75 мл, 20,75 ммоль) добавляют к раствору соединения Int-20b (1,6 г, 10,38 ммоль) в 100 мл CH2Cl2 охлажденного до -78°C. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при той же температуре в течение 1,5 ч. Добавляют 10 мл МеОН и затем 10 мл насыщенного раствора Na2CO3. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученой выше смеси добавляют Na2SO4. Смесь фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промывают 50 мл CH2Cl2. Объединенные органические фазы концентрируют, получая виртуально чистое соединение Int-20c в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,13 (с, 2Н); 2,11-2,13 (м, 2Н); 1,98-2,00 (м, 2Н); 1,72 (с, 3Н); 1,62-1,67 (м, 4Н).
Стадия D. Синтез соединения Int-20d.
К раствору соединения Int-20c в 50 мл Et2O добавляют трибромфосфин (0,452 мл, 4,75 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 при 0°C. Водную фазу экстрагируют 2x100 мл Et2O. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют до соединения Int-20d в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,05 (с, 2Н); 2,14-2,15 (м, 2Н); 2,01-2,03 (м, 2Н); 1,74 (с, 3Н); 1,60-1,67 (м, 4Н).
Пример 36. Получение соединений 94 и 95
- 48 030695
Стадия А. Синтез соединения Int-21a.
К смеси иодида натрия (1,331 г, 8,88 ммоль) и соединения Int-20d (1,550 г, 8,19 ммоль) в 15 мл ДМФ добавляют порошок индия (3,92 г, 34,1 ммоль). Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем к полученой выше смеси добавляют соединение Int-1 (2,2 г, 6,83 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при 50°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 100 мл EtOAc и фильтруют. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтования органический растворитель удаляют в вакууме, получая остаток, который очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 20% EtOAc/гексан, получая соединение Int-21a в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C22H26BrNO3: 431,11; найдено: 432,00 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-21b.
К раствору соединения Int-21a (2,10 г, 4,86 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл, 106 ммоль) добавляют триэтиламин (2,45 г, 24,29 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,30 г, 2,429 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 2 0% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-21b в виде бесцветной пены. ЖХМС анал. рассчитано для C24H28BrNO4: 473,12; найдено: 474,03 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-21c.
Полученный раствор соединения Int-21b (2,10 г, 4,43 ммоль) в 35 мл смеси ТГФ/9 мл Н2О добавляют тетроксид осмия в t-BuOH (4,50 мл, 0,443 ммоль) и 4-оксид 4-метилморфолина (1,56 г, 13,28 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 100 мл EtOAc и затем добавляют 3 г твердого натрийметатиосульфита. Полученную смесь затем перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 60% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-21c в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C24H30BrNO6: 507,13; найдено: 508,02 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-21d.
К перемешиваемому раствору соединения Int-21c (1,9 г, 3,74 ммоль) в 12 мл пиридина добавляют 4метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,07 г, 5,61 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревают при 60°C в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 5 мл МеОН, и смесь концентрируют для удаления большей части пиридина. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% MeOH/DCM, получая соединение Int-21d в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C17H22BrNO5: 399,07; найдено: 400,03 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-21e.
К раствору соединения Int-21d (0,22 г, 0,550 ммоль) в 6 мл МеОН добавляют карбонат калия (380 мг, 2,75 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 60°C в течение 30 мин. Большую часть растворителя удаляют в вакууме. К полученному остатку добавляют 10 мл смеси 10% МеОН/дихлорметан. Полученную смесь отфильтровывают. Маточный раствор концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя 10% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-21e в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H20BrNO4: 357,06; найдено: 357,98 (М+1)+.
Стадия F. Синтез соединения Int-21f.
К перемешиваемому раствору соединения Int-21e (0,70 г, 1,95 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляют периодинат Десс-Мартина (1,32 г, 3,13 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 1 мл Н2О и выпавший осадок отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют 2 мл ДМСО. Полученную смесь очищают, используя С18 колонку с обращенной фазой (150 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая соединение Int-21f в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H18BrNO4: 355,04; найдено: 356,2 (М+1)+.
Стадия G. Синтез соединений Int-21g и Int-21h.
К смеси соединения Int-21f (0,50 г, 1,404 ммоль), ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (0,54 г, 4,21 ммоль), (2,4-дифторфенил)метанамина (0,30 г, 2,105 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен)) бис (дифенилфосфин) (0,15 мг, 0,281 ммоль) в 12 мл ДМСО добавляют диацетоксипалладий (63,0 мг, 0,281 ммоль). Затем полученную смесь промывают СО в течение 20 мин, используя баллон с СО, при комнатной температуре, затем нагревают при 80°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и сразу очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (150 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O-100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая необходимый продукт в виде его рацемической смеси. Затем энантиомеры разделяют, используя хиральную AD колонку (30x250 мм), элюируя смесью 50% МеОН/ТО2 со скоростью 70 мл/мин, получая соединение Int-21g и соединение Int-21h в виде твердых веществ белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C23H24F2N2O5: 446,17; найдено: 446,99 (М+1)+.
- 49 030695
Стадия Н. Синтез соединений 94 и 95.
К перемешиваемому раствору соединения Int-21g (0,13 г, 0,291 ммоль) в 3 мл ДМФ добавляют литийхлорид (0,25 г, 5,82 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 30 мин. Смесь охлаждают и добавляют 0,2 мл 42Q. Полученную смесь очищают непосредственно, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA. Фракции собирают и сушат, используя лиофилизер, получая соединение 94 (0,11 г, 0,250 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,46 (с, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 7,33-7,37 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,63 (д, 2Н); 4,21-4,33 (2Н); 1,52-2,01 (8 Н); 1,39 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22F2N2O5: 432,15; найдено: 433,06 (М+1)+.
Соединение 95 получают, используя способ, раскрытый на стадии Н примера 36, и заменяя соединение Int-21g соединением Int-21h. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 10,47 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 7,35-7,38 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,65 (д, 2Н); 4,21-4,33 (2Н); 1,52-2,03 (8Н); 1,39 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22F2N2O5: 432,15; найдено: 433,06 (М+1)+.
Пример 37. Получение соединений 96 и 97С
Соединение 96 получают, используя способ, раскрытый на стадии G до стадии Н примера 36, и заменяя соединение (2,4-дифторфенил)метанамин (3-хлор-4-фторфенил)метанамином на стадии G. Смесь стереоизомеров разделяют, используя хиральную OD колонку вместо хиральной AD колонки на стадии G. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 10,52 (с, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 7,38 (д, J=5,6 Гц, 1Н); 7,22 (д, J=1,6 Гц, 1Н); 7,10 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1Н); 4,55-4,62 (м, 2Н); 4,18-4,32 (2Н); 2,02-2,03 (м, 2Н); 1,51-1,84 (6Н); 1,40 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22ClFN2O5: 448,87; найдено: 449,05 (М+1)+.
Соединение 97 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт для соединения 96. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,52 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,39 (д, J=5,6 Гц, 1Н); 7,22 (д, J=1,6 Гц, 1Н); 7,10 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 1Н); 4,54-4,60 (м, 2Н); 4,18-4,32 (2Н); 2,02-2,03 (м, 2Н); 1,51-1,84 (6Н); 1,40 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22ClFN2O5: 448,87; найдено: 449,05 (М+1)+.
Пример 38. Получение соединения Int-22
Int-22
Соединение Int-22 получают, используя способ, раскрытый на стадии А до стадии D примера 35, и заменяя метил 2-оксоциклогексанкарбоксилат метил 2-оксоциклогептанкарбоксилатом на стадии А. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh): δ 4,10 (с, 2Н); 2,28-2,29 (м, 2Н); 2,19-2,21 (м, 2Н); 1,82 (с, 3Н); 1,72-1,77 (м, 2Н); 1,54-1,58 (м, 2Н); 1,46-1,50 (м, 2Н).
Пример 39. Получение соединения Int-23
Соединение Int-23 получают, используя способ, раскрытый на стадии А до стадии F примера 36, и заменяя соединение Int-20d соединением Int-22 на стадии А. ЖХМС анал. рассчитано для C16H2BrNO4: 369,06; найдено: 370,95 (М+1)+.
- 50 030695
Пример 40. Получение соединений 98-101
Стадия А. Синтез соединений Int-24a, Int-24b, Int-24c и Int-24d.
К смеси соединения Int-23 (0,12 г, 0,32 ммоль), №этил-№изопропилпропан-2-амина (0,13 г, 0,97 ммоль), (2,4-дифторфенил)метанамина (0,07 г, 0,48 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфина) (0,03 мг, 0,05 ммоль) в 3 мл ДМСО добавляют диацетоксипалладий (11,0 мг, 0,049 ммоль). Полученную смесь затем промывают СО в течение 20 мин, используя СО, проступающий из баллона, при комнатной температуре, затем нагревают при 80°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и сразу очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая смесь стереоизомеров (104 мг, 0,226 ммоль) в виде твердого вещества желтого цвета. Затем полученную смесь стереоизомеров разделяют, используя хиральную IC колонку (30x250 мм), элюируя смесью 30% МеОН/CO2 со скоростью 70 мл/мин, получая соединение Int-24a, соединение Int-24b, соединение Int-24c и соединение Int-24d индивидуально в виде твердых веществ белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 460,18; найдено: 461,15 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения 98-101.
К перемешиваемому раствору соединения Int-24a (15,0 мг, 0,032 ммоль) в 3 мл ДМФ добавляют литийхлорид (0,27 г, 6,52 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 30 мин. Смесь охлаждают и добавляют 0,2 мл Н2О. Полученную смесь очищают сразу, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA. Фракции собирают и сушат, используя лиофилизер, получая соединение 98 в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCb): δ 10,49 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 7,35-7,38 (м, 1Н); 6,83-6,87 (м, 2Н); 4,544,59 (м, 2Н); 3,86 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 3,77 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 2,34-2,37 (м, 2Н); 2,13-2,19 (м, 2Н); 1,53-1,90 (6Н); 1,46 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C23H24F2N2O5: 44 6,44; найдено: 446,99 (М+1)+.
Соединение 99 получают, используя способ, раскрытый на стадии В примера 40, и заменяя соединение Int-24a соединением Int-24b. ЖХМС анал. рассчитано для C23H24F2N2O5: 446,44; найдено: 446,99 (М+1)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,39 (с, 1Н); 8,79 (с, 1Н); 7,39-7,42 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,544,62 (м, 2Н); 3,88 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 3,87 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 2,34-2,39 (м, 2Н); 2,15-2,19 (м, 2Н); 1,53-1,90 (6Н); 1,45 (с, 3Н).
Соединение 100 получают, используя способ, раскрытый на стадии В примера 40, и заменяя соединение Int-24a соединением Int-24c. 1H ЯМР (400 МГц, CDCb): δ 10,51 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 7,33-7,37 (м, 1Н); 6,81-6,84 (м, 2Н); 4,63-4,65 (м, 2Н); 4,48 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 4,16 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 2,24-2,27 (м, 1Н); 2,03-2,11 (м, 2Н); 1,49-1,82 (7Н); 1,44 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C23H24F2N2O5: 446,44; найдено: 446,99 (М+1)+.
Соединение 101 получают, используя способ, раскрытый на стадии В примера 40, и заменяя соединение Int-24a соединением Int-24d. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,45 (с, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 7,30-7,33 (м, 1Н); 6,82-6,84 (м, 2Н); 4,61-4,63 (м, 2Н); 4,48 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 4,16 (д, J=9,6 Гц, 1Н); 2,24-2,27 (м, 1Н); 2,03-2,11 (м, 2Н); 1,49-1,82 (7 Н); 1,44 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C23H24F2N2O5: 446,44; найдено: 446,99 (М+1)+.
Пример 41. Получение соединений 102 и 103
Соединение 102 получают, используя способ, раскрытый на стадии А до стадии В примера 40, и заменяя соединение (2,4-дифторфенил)метанамин соединением (3-хлор-2-фторфенил)метанамин на стадии
- 51 030695
А. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 10,55 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,22 (м, 1Н); 7,05 (м, 1Н); 4,65 (м, 2Н); 4,51 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 4,37 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 3,05 (м, 1Н); 1,28-2,18 (9Н); 1,43 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C^H^ClFN^: 462,14; найдено: 462,79 (м+1)+.
Соединение 103 получают, используя способ, раскрытый на стадии А до стадии В примера 40, и заменяя (2,4-дифторфенил)метанамин (3-хлор-2-фторфенил)метанамином на стадии А. *Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,45 (с, 1Н); 7,38 (м, 1Н); 7,34 (м, 1Н); 7,12 (м, 1Н); 4,68 (м, 2Н); 4,51 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 4,18 (д, J=9,2 Гц, 1Н); 1,59-2,20 (10 Н); 1,40 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C^^ClFN^: 462,14; найдено: 462,79 (М+1)+.
Пример 42. Получение соединения Int-25
Int-25
Соединение Int-25 получают, используя способ, раскрытый на стадии А до стадии D примера 35, и заменяя метил 2-оксоциклогексанкарбоксилат метил 2-оксоциклопентанкарбоксилатом на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 4,12 (с, 2Н); 2,48-2,51 (м, 2Н); 2,35-2,38 (м, 2Н); 1,83-1,88 (м, 2Н); 1,73 (с, 3Н).
Пример 43. Получение соединения 104
Стадия А. Синтез соединения Int-26a.
К смеси иодида натрия (0,907 г, 6,05 ммоль) и соединения Int-25 (1,06 г, 6,05 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляют индий (2,67 г, 23,28 ммоль). Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной выше смеси затем добавляют соединение Int-1 (1,5 г, 4,66 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при 50°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 100 мл EtOAc и фильтруют. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтования, органический растворитель удаляют в вакууме, получая остаток, который очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 20% EtOAc/гексан, получая соединение Int-26a в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для ^Н^В^Оа 417,09; найдено: 417,93 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-26b.
К полученному раствору соединения Int-26a (1,30 г, 3,11 ммоль) в 6 мл ДМФ добавляют третбутилхлордиметилсилан (0,94 г, 6,22 ммоль) и имидазол (0,64 г, 9,32 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 60°C в течение ночи. Добавляют 50 мл EtOAc. Органическую фазу промывают Н2О и солевым раствором, сушат над Na2S()4 и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, получая соединение Int-26b в виде бесцветного масла.
ЖХМС анал. рассчитано для ^Н^В^О^Е 531,18; найдено: 532,03 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-26c.
К раствору соединения Int-26b (1,40 г, 2,63 ммоль) в 21 мл ТГФ и 5 мл воды добавляют тетроксид осмия (1,67 мл, 0,2 63 ммоль) и 4-оксид 4-метилморфолина (0,92 г, 7,89 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 20 мл EtOAc. К органической фазе добавляют 2 г твердого натрий метатиосульфита и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 30% EtOAc/гексан, получая соединение Int-26c в виде масла светло-зеленого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C27H40BrNO5: 565,19; найдено: 566,04 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-26d.
К перемешиваемому раствору соединения Int-26c (0,50 г, 0,88 ммоль) в 4 мл пиридина добавляют 4метилбензол-1-сульфонилхлорид (022 г, 1,15 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревают при 60°C в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 5 мл МеОН и концентрируют для удаления большей части пиридина. Полученный
- 52 030695
остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 5% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-26d в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C20H32BrNO4: 457,13; найдено: 457,98 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-26e.
К раствору соединения Int-26d (0,12 г, 0,26 ммоль) в 2 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют раствор 1н. тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (0,52 мл, 0,52 4 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь сразу очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-26e в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C14H18BrNO4: 343,03; найдено: 344,01 (М+1)+.
Стадия F. Синтез соединения Int-26f.
К перемешиваемому раствору соединения Int-26e (86 мг, 0,25 ммоль) в 3 мл дихлорметана добавляют периодинат Десс-Мартина (0,15 г, 0,38 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 1 мл Н2О и образовавшийся осадок отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют 2 мл ДМСО. Полученную смесь очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая соединение Int-26f в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C14H16BrNO4: 341,03; найдено: 341,97 (М+1)+.
Стадия G. Синтез соединения Int-26g.
К смеси соединение Int-26f (12 мг, 0,035 ммоль), №этил-И-изопропилпропан-2-амина (14 мг, 0,105 ммоль), (2,4-дифторфенил)метанамина (7,5 мг, 0,053 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфина) (4,7 мг, 0,008 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют диацетоксипалладий (2,0 мг, 0,008 ммоль). Затем полученную смесь промывают СО в течение 20 мин, используя СО из баллона при комнатной температуре, затем нагревают при 80°C, используя СО из баллона в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и сразу очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (25 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая смесь стереоизомеров соединения Int-26g в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C22H22F2N2O5: 432,15; найдено: 433,10 (М+1)+.
Стадия Н. Синтез соединения 104.
К перемешиваемому раствору соединения Int-26g (8,0 мг, 0,019 ммоль) в 1 мл ДМФ добавляют литийхлорид (16 мг, 0,37 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 30 мин. Смесь охлаждают и добавляют 0,2 мл Н2О. Полученную смесь очищают сразу, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA. Фракции собирают и сушат, используя лиофилизер, получая соединение 104 в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 10,52(м, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 7,39-7,44 (м, 1Н); 6,91-6,98 (м, 2Н); 4,594,77 (м, 2Н); 4,36 (д, J=10,8, 1H); 4,20 (д, J=10,8, 1H); 3,30 (с, 3Н); 2,26-2,31 (м, 1Н); 1,83-2,04 (м, 4Н); 1,64-1,69 (м, 1Н); 1,34 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H20F2N2O5: 418,13; найдено: 418,98 (М+1)+.
Пример 44. Получение соединения 105
Стадия А. Синтез соединения Int-27a.
К раствору соединения Int-26d (145 мг, 0,316 ммоль) в 2 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют иодометан (135 мг, 0,949 ммоль) и затем добавляют гидрид натрия (22,77 мг, 0,949 ммоль)). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь гасят 1 мл H2O. Затем реакционную смесь сразу очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 30% EtOAc/гексан, получая соединение Int-27a в виде твердого вещества светло желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C21H34BrNO4Si: 471,14; найдено: 472,28 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-27b.
К раствору соединения Int-27a (90 мг, 0,19 ммоль) в 2 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют раствор 1н. тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (0,40 мл, 0,40 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь сразу очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% МеОН/дихлорметан, получая соединение Int-27b в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для
- 53 030695
C15H20BrNO4: 357,06; найдено: 358,01 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-27c.
К перемешиваемому раствору соединения Int-27b (60 мг, 0,17 ммоль) в 2 мл дихлорметана добавляют периодинат Десс-Мартина (71 мг, 0,17 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 1 мл Н2О и образовавшийся осадок отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют 2 мл ДМСО. Полученную смесь очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая соединение Int-27c в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H18BrNO4: 355,04; найдено: 356,04 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-27d.
К смеси соединения Int-27c (20 мг, 0,056 ммоль), ^этил-М-изопропилпропан-2-амина (21 мг, 0,168 ммоль), (2,4-дифторфенил)метанамина (12 мг, 0,084 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфина) (7,6 мг, 0,014 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют диацетоксипалладий (3,0 мг, 0,014 ммоль). Затем полученную смесь промывают СО в течение 20 мин, используя СО, поступающий из баллона, при комнатной температуре, затем нагревают при 80°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и сразу очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (25 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая смесь стереоизомеров соединения Int-27d в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C23H24F2N2O5: 446,17; найдено: 447,18 (м+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения 105.
К перемешиваемому раствору соединения Int-27d (12,0 мг, 0,027 ммоль) в 1 мл ДМФ добавляют литийхлорид (23 мг, 0,54 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 100°C в течение 30 мин. Смесь охлаждают и добавляют 0,2 мл Н2О. Полученную смесь очищают сразу, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA. Фракции собирают и сушат, используя лиофилизер, получая соединение 105 в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,54 (с, 1Н); 7,43-7,45 (м, 1Н); 6,90-6,97 (м, 2Н); 4,61-4,64 (2Н); 4,344,36 (2Н); 3,31 (с, 3Н); 2,26-2,32 (м, 1Н); 2,13-2,19 (м, 1Н); 1,97-2,00 (м, 1Н); 1,84-1,91 (м, 2Н); 1,73-1,79 (м, 1Н); 1,34 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22F2N2O5: 432,15; найдено: 433,17 (М+1)+.
Пример 45. Получение соединений 106 и 107
Соединение 106 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 44 для соединения 105, и заменяя (2,4-дифторфенил)метанамин (4-фторфенил)метанамином на стадии D. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,56 (с, 1Н); 7,36-7,39 (м, 2Н); 7,05-7,08 (м, 2Н); 4,60-4,65 (2Н); 4,31-4,37 (2Н);
3,31 (с, 3Н); 2,26-2,32 (м, 1Н); 2,14-2,20 (м, 1Н); 1,97-2,01 (м, 1Н); 1,84-1,91 (м, 2Н); 1,73-1,79 (м, 1Н); 1,34 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H23FN2O5: 414,16; найдено: 415,16 (М+1)+.
Соединение 107 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 44 для соединения 105, и заменяя (2,4-дифторфенил)метанамин (2,3,4-трифторфенил) метанамином на стадии D. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,53 (с, 1Н); 7,04-7,21 (м, 2Н); 4,60-4,67 (2Н); 4,33-4,36 (2Н); 3,31 (с, 3Н); 2,26-2,31 (м, 1Н); 2,14-2,20 (м, 1Н); 1,97-2,01 (м, 1Н); 1,84-1,90 (м, 2Н); 1,73-1,79 (м, 1Н); 1,34 (с, 3Н).
ЖХМС анал. рассчитано для C22H21F3N2O5: 450,14; найдено: 450,97 (М+1)+.
Пример 46. Получение соединения Int-28b
Стадия А. Синтез соединения Int-28a.
Диизобутилалюминийгидрид (35,50 мл, 35,50 ммоль) добавляют к раствору 2,6,6триметилциклогекс-1-енкарбальдегида (4,50 г, 29,60 ммоль) в 200 мл CH2Cl2, охлажденного до -40°C. Полученную смесь оставляют при перемешивании при той же температуре в течение 1,5 ч. Добавляют 10 мл МеОН и затем 200 мл насыщенного водного раствора Рочелла. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу выделяют, и водную фазу экстрагируют 2x50 мл EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая соединение Int-28a в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,15 (с, 2Н); 1,99 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 1,77 (с, 3Н); 1,59-1,64 (м, 2Н); 1,45-1,48 (м, 2Н); 1, 06 (с, 6Н).
- 54 030695
Стадия В. Синтез соединения Int-28b.
К раствору соединения Int-28a (3,70 г, 23,99 ммоль) в 200 мл Et2O добавляют трибромфосфин (1,14 мл, 11,99 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасят, используя 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 при 0°C. Водную фазу экстрагируют 2x200 мл Et2O. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют до получения соединения Int-28b в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,11 (с, 2Н); 2,05 (т, J=4,8 Гц, 2Н); 1,77 (с, 3Н); 1,57-1,64 (м, 2Н); 1,451,49 (м, 2Н); 1, 13 (с, 6Н).
Пример 47. Получение соединений 108 и 109
он о он о
108 1°9
Соединение 108 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 36 для соединения 94, и заменяя соединение Int-20d соединением Int-28b на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,51 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 7,36-7,41 (м, 1Н); 6,81-6,87 (м, 2Н); 4,64-4,73 (м, 2Н); 4,37 (д, J=10,4, 1Н); 4,23 (д, J=10,4, 1Н); 2,32-2,34 (м, 1Н); 1,57-1,72 (м, 3Н); 1,37 (с, 3Н); 1,29-1,34 (м, 2Н); 1,24 (с, 3Н); 0,73 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 4 60,18; найдено: 4 61,18 (М+1)+.
Соединение 109 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 36 для соединения 95, и заменяя соединение Int-20d соединением Int-28b на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,46 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 7,37-7,40 (м, 1Н); 6,84-6,89 (м, 2Н); 4,66-4,69 (м, 2Н); 4,34 (д, J=10,4, 1Н); 4,22 (д, J=10,4, 1Н); 2,33-2,35 (м, 1Н); 1,61-1,72 (м, 3Н); 1,37 (с, 3Н); 1,29-1,34 (м, 2Н); 1,14 (с, 3Н); 0,73 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 4 60,18; найдено: 461,18 (М+1)+.
Пример 48. Получение соединений 110 и 111
Стадия А. Синтез соединения Int-29a.
К перемешиваемому раствору соединения Int-21f (70 мг, 0,197 ммоль) в 2 мл CH2Cl2 добавляют хлор(метокси)метан (15,82 мг, 0,197 ммоль), №этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (25,4 мг, 0,197 ммоль) и Н^диметилпиридин-4-амин (24,01 мг, 0,197 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и к полученному остатку добавляют 2 мл ДМСО. Остаток очищают, используя ВЭЖХ Gilson, элюируя смесью 10% ACN(0,1% TFA)/H2O до 90% ACN (0,1 % TFA)/H^ в течение 12 мин, получая соединение Ш;-29а в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C17H22BrNO5: 399,07; найдено: 400,07 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединений Int-29b и Int-29c.
К смеси соединения Int-29a (50 мг, 0,125 ммоль)), №этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (48,4 мг, 0,375 ммоль)), (2,4-дифторфенил)метанамина (26,8 мг, 0,187 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфина) (10,09 мг, 0,019 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют диацетоксипалладий (4,21 мг, 0,019 ммоль). Полученную смесь промывают СО в течение 20 мин, используя СО из баллона, при комнатной температуре, затем нагревают при 80°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и сразу очищают, используя колонку С18 с обращенной фазой (40 г), элюируя смесью 5% ACN/H2O до 100% ACN/H2O с 0,1% TFA, получая стереоизомерную смесь нужного продукта, которую затем разделяют, используя хиральную AD колонку (30x250 мм), элюируя смесью 45% МеОH/CO2 при скорости 70 мл/мин, получая соединение Int-29b и соединения Int-29c индивидуально, в виде твердых веществ белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C25H228F2N2O6: 490,19; найдено: 491,15 (М+1)+.
- 55 030695
Стадия С. Синтез соединений 110 и 111.
Соединение 110 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 36 для соединения 94, и заменяя соединение Int-21g соединением Int-29b на стадии Н. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,48 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 6,81-6,87 (м, 2Н); 4,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н); 4,64-4,67 (м, 2Н); 4,58 (д, J=6,4 Гц, 1Н); 4,54 (1Н); 4,35 (д, J=11,2, 1H); 3,20 (с, 3Н); 1,66-1,96 (6Н); 1,49-1,51 (2Н);
1,42 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 476,18; найдено: 477,16 (М+1)+.
Соединение 111 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 36 для соединения 95, и заменяя соединение Int-21h соединением Int-29c на стадии Н. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,46 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 6,80-6,86 (м, 2Н); 4,97 (д, J=6,4 Гц, 1Н); 4,64-4, 67 (м, 2Н); 4,57 (д, J=6,4 Гц, 1Н); 4,53 (1Н); 4,35 (д, J=11,2, 1H); 3,20 (с, 3Н); 1,66-1,95 (6Н); 1,48-1,49 (2Н); 1,41 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 476,18; найдено: 477,16 (М+1)+.
К раствору соединения Int-21e (0,25 г, 0,698 ммоль) в 7 мл CH2Cl2 добавляют №этил-№ изопропилпропан-2-амин (0,45 г, 3,49 ммоль), ^№диметилпиридин-4-амин (17,05 мг, 0,140 ммоль) и хлор(метокси)метан (281 мг, 3,49 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 50°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают и концентрируют. Полученный остаток растворяют в 5 мл ДМСО и очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN(0,1% TFA)/H2O до 90% ACN (0,1% TFA)/H2O, 12 мин), получая соединение Int-30n в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C17H24BrNO5: 401,08; найдено: 402,07 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-30b.
К раствору соединения Int-30n (85 мг, 0,211 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют иодометан (90 мг, 0,634 ммоль) и затем гидрид натрия (15,61 мг, 0,634 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 30 мин. Реакцию гасят, используя 0,5 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь разбавляют 3 мл ДМФ и очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN(0,1% TFA)^^ до 90% ACN (0,1% TFA)/H2O, 12 мин), получая соединение Int-30b в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C18H26BrNO5: 415,10; найдено: 415,98 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-30o.
К перемешиваемому раствору соединения Int-30b (50 мг, 0,120 ммоль) в 2 мл МеОН добавляют хлористый водород (1201 мкл, 1,201 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 50°C в течение 30 мин. Смесь концентрируют. К сырому продукту добавляют 2 мл CH2Cl2, затем периодинан Десс-Мартина (102 мг, 0,240 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме, и полученный остаток растворяют в 3 мл ДМСО. Полученную смесь очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN(0,1% TFA)^^ до 90% ACN (0,1% TFA)/H2O, 12 мин), получая соединение Int-30o в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C16H20BrNO4: 369,06; найдено: 370,05 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединений Int-30d и Int-30е.
Соединение Int-30d и соединение М-30е получают, следуя практически тому же способу, что раскрыт для соединения Int-29b и соединения Int-29c в примере 48, и заменяя соединение Int-29a соединением Int-30o на стадии В. ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 460,18; найдено: 461,08 (М+1)+.
Стадия F. Синтез соединений 112 и 113.
Соединение 112 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 36 для соединения 94, и заменяя соединение Int-21g соединением Int-30d на стадии Н. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,56 (с, 1Н); 8,52 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 6,82-6,87 (м, 2Н); 4,64-4,67 (м, 2Н); 4,40 (1Н); 4,25 (д, J=10,8, 1H); 3,26 (с, 3Н); 1,47-1,97 (8 Н); 1,37 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 446,16; найдено: 447,07 (М+1)+.
Соединение 113 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 36 для соединения 95, и заменяя соединение Int-21h соединением М-30е на стадии Н. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,56 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 7,32-7,40 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,67-4,69 (м, 2Н); 4,37 (1Н); 4,22
- 56 030695
(д, J=10,8, 1H); 3,27 (с, 3Н); 1,47-1,97 (8Н); 1,37 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H2eF2N2O5: 446,16; найдено: 447,07 (M+1)+.
Пример 50. Получение соединений 114-117
Соединение 114 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 49 для соединения 112, и заменяя иодометан 1-бром-2-метоксиэтаном на стадии В. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ
10,42 (с, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 6,82-6,87 (м, 2Н); 4,67 (д, J=4,8, 2H); 4,35 (1Н); 4,22 (д, J=11,2, 1Н); 3,63-3,65 (м, 2Н); 3,49-3,53 (м, 2Н); 3,42 (с, 3Н); 3,28 (с, 3Н); 1,43-1,97 (8 Н); 1,39 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C25H28F2N2O6: 490,19; найдено: 491,06 (М+1)+.
Соединение 115 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 49 для соединения 113, и заменяя иодометан 1-бром-2-метоксиэтаном на стадии В. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ
10,42 (с, 1Н); 8,39(с, 1Н); 7,34-7,40 (м, 1Н); 6,79-6,86 (м, 2Н); 4,67 (д, J=4,4, 2H); 4,40 (1Н); 4,23 (д, J=10,8, 1Н); 3,62-3,66 (м, 2Н); 3,49-3,53 (м, 2Н); 3,42 (с, 3Н); 3,27 (с, 3Н); 1,43-1,97 (8Н); 1,39 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C25H28F2N2O6: 490,19; найдено: 491,06 (М+1)+.
Соединение 116 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 49 для соединения 112, и заменяя иодометан 1-бром-3-метоксипропаном на стадии В. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,46 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,36-7,39 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,67 (д, J=4,4, 2Н); 4,38 (1Н); 4,22 (д, J=10,8, 1Н); 3,58-3,62 (м, 2Н); 3,29-3,41 (4Н); 3,25 (6Н); 1,43-1,97 (8Н); 1,38 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C25H28F2N2O6: 504,21; найдено: 505,11 (М+1)+.
Соединение 117 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 49 для соединения 113, и заменяя иодометан 1-бром-3-метоксипропаном на стадии В. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,46 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 7,36-7,41 (м, 1Н); 6,81-6,86 (м, 2Н); 4,67 (д, J=4,4, 2Н); 4,38 (1Н); 4,22 (д, J=10,8, 1Н); 3,58-3,62 (м, 2Н); 3,29-3,41 (4Н); 3,25 (6Н); 1,43-1,97 (8Н); 1,38 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C25H28F2N2O6: 504,21; найдено: 505,11 (М+1)+.
Пример 51. Получение соединения Int-31
оме он lnt-31
Соединение Int-31 получают, используя способ, раскрытый на стадии А до стадии Е примера 36, и заменяя соединение Int-20d соединением Int-22 на стадии А. ЖХМС анал. рассчитано для C16H22BrNO4: 371,06; найдено: 372,95 (М+1)+.
Соединение 118 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 4 9 для соединения 112, и заменяя соединение Int-21e соединением Int-31 на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,60 (с, 1Н); 8,54 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 6,82-6,87 (м, 2Н); 4,65-4,73 (м, 2Н); 4,52 (д, J=11,2, 1H); 4,30 (д, J=10,8, 1H); 3,17 (с, 3Н); 1,48-2,02 (10Н); 1,43 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 460,18; найдено: 461,16 (М+1)+.
Соединение 119 получают, следуя практически тому же способу, который раскрыт в примере 49 для соединения 113, и заменяя соединение Int-21e соединением Int-31 на стадии А. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,60 (с, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 6,82-6,87 (м, 2Н); 4,64-4,73 (м, 2Н); 4,52 (д, J=11,2, 1H); 4,30 (д, J=10,8, 1H); 3,16 (с, 3Н); 1,48-2,02 (10 Н); 1,43 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C24H26F2N2O5: 460,18; найдено: 461,16 (М+1)+.
- 57 030695
Пример 53. Получение соединения Int-32h
Стадия А. Синтез соединения Int-32a.
К перемешиваемому раствору три-О-ацетил^-глюкаля (10,0 г, 36,7 ммоль) в 100 мл CH2Cl2 добавляют триэтилсилан (5,13 г, 44,1 ммоль) и бортрифторидэфират (5,61 г, 36,7 ммоль) при 0°C. Полученную смесь оставляют при перемешивании при указанной температуре в течение 2 ч. Смесь гасят, добавляя 100 мл 0,2н. водный раствор HCl и 200 мл CH2Cl2. Органическую фазу выделяют и сушат над безводным Na2SO4. Результат концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 40% EtOAc/гексан, получая соединение Int-32a в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C10H14O5: 214,08; найдено: 237,07 (M+Na)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-32b.
К раствору соединения Int-32a (6,8 г, 31,7 ммоль) в 100 мл МеОН добавляют натрийметанолат (0,686 г, 3,17 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 80% EtOAc/гексан, получая соединение Int-32b в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCla): δ 5,81-5,89 (2Н); 4,16-4,24 (3Н); 3,89 (дд, J=3,2, 5,6 Гц, 1Н); 3,83 (дд, J=3,2, 5,6 Гц, 1Н); 3,34-3,38 (м, 1Н); 2,67 (2Н).
Стадия С. Синтез соединения Int-32c.
К полученному раствору соединения Int-32b (3,5 г, 26,9 ммоль) в 120 мл МеОН добавляют 10 мас.% палладий-на-угле (2,86 г, 2,69 ммоль). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2, поступающего из баллона в течение ночи. Смесь фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют, получая соединение Ш;-32с в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,93 (дд, J=0,8, 9,6 Гц, 1Н); 3,84 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1Н); 3,78 (дд, J=4,0, 5,6 Гц, 1Н); 3,54-3,59 (м, 1Н); 3,36-3,43 (м, 1Н); 3,13-3,16 (м, 1Н); 2,84 (шир, 1Н); 2,12-2,15 (м, 1Н); 1,67-1,74 (м, 2Н); 1,41-1,49 (м, 1Н).
Стадия D. Синтез соединения Int-32d.
К раствору соединения Int-32c (3,0 г, 22,70 ммоль) в 40 мл ДМФ добавляют имидазол (4,64 г, 68,10 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан(4,45 г, 29,50 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Дбавляют 200 мл Н2О. Водную фазу экстрагируют 2x200 мл EtOAc. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 15% EtOAc/гексан, получая соединение Int-32d в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C12H26O3S1: 24 6,17; найдено: 247,17 (М+Н)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-32e.
К раствору соединения Int-32d (5,0 г, 20,29 ммоль) в 150 мл CH2Cl2 и 30 мл ДМСО добавляют триэтиламин (6,16 г, 60,9 ммоль) и PySO3 комплекс (6,46 г, 40,6 ммоль) при 0°C. Через 10 мин баню со льдом удаляют и полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. К полученной смеси добавляют 100 мл Н2О и 100 мл CH2Cl2. Органическую фазу выделяют, и водную фазу экстрагируют 2x50 мл CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% EtOAc/гексан, получая соединение Int-32e в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C12H26O3Si: 244,40; найдено: 245,33 (М+Н)+.
Стадия F. Синтез соединения Int-32f.
К раствору этил 2-(триметилсилил)ацетата (4,98 г, 31,1 ммоль) в 150 мл ТГФ при -78°C добавляют по каплям раствор 2н. литийдиизопропиламида в ТГФ (17,10 мл, 34,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют соединение Int-32e (3,8 г, 15,55 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 40°C в течение 3 ч и гасят, добавляя 100 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагируют 2x150 мл этилацетата, и объединенные органические экстракты промывают 150 мл солевого раствора. После сушки над MgSO4 и фильтрования, растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 15% EtOAc/гексан, получая соединение Int-32f в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C16H30O4Si: 314,19; найдено: 315,12 (М+Н)+.
Стадия G. Синтез соединения Int-32g.
К раствору соединения Int-32f (4,0 г, 12,72 ммоль) в 120 мл СН2С12, охлажденного до -78°C добавляют 1н. диизобутиламмонийгидрид в толуоле (28,0 мл, 28,0 ммоль). Реакционную смесь оставляют при
- 58 030695
перемешивании при -78°C в течение 1 ч и затем нагревают до 0°C. В это время смесь гасят, добавляя 100 мл насыщенного водного раствора Рочелла. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу выделяют. Ее промывают 50 мл солевого раствора и концентрируют, получая соединение Int-32g в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для CMH28O3Si: 272,18; найдено: 255,05 (М-Н2О)+.
Стадия Н. Синтез соединения Int-32h.
К раствору соединения Int-32g (1,0 г, 3,67 ммоль) в 36 мл ТГФ добавляют триэтиламин (1,11 г, 11,01 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,84 г, 7,34 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют 100 мл EtOAc и трижды промывают 100 мл 0,2н. водного раствора HCl, затем 100 мл солевого раствора. Органическую фазу концентрируют в вакууме. Полученный сырой мезилат растворяют в 10 мл ТГФ и используют на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
В отдельном реакторе, охлаждают раствор 2н. литийдиизобутиламида в ТГФ (3,77 мл, 7,53 ммоль) до 0°C. Добавляют трибутилстаннан (1,993 г, 6,85 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают до -78°C, и вышеуказанный мезилатный раствор добавляют через шприц. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при -78°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 150 мл смеси 20% EtOAc/гексаны, и промывают 150 мл воды. Органическую фазу концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя вначале гексанами для удаления Bu3SnH, и затем смесью 10% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-32h в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,40-5,43 (м, 1Н); 4,524,54 (м, 1Н); 3,91-3,98 (2Н); 3,76-3,90 (м, 2Н); 3,62-3,68 (м, 2Н); 2,31-2,37 (м, 2Н); 2,11-2,18 (м, 2Н); 1,581,70 (м, 6Н); 1,44 (м, 6Н); 1,30-1,37 (м, 6Н); 0,86-1,00 (19Н); 0,09-0,11 (6Н).
Пример 54. Получение соединения 120
Стадия А. Синтез соединения Ы-33а.
К раствору соединения Int-1 (810 мг, 2,51 ммоль)) и соединения Int-32h (1,50 г, 2,75 ммоль) в 25 мл ACN при 0°C добавляют хлористое олово (763 мг, 4,02 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 20 мл насыщенного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь разбавляют 100 мл смеси 30% EtOAc/гексаны и промывают 100 мл воды. Органическую фазу выделяют и фильтруют. Маточный раствор концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 10% EtOAc/гексан до получения соединения Ш-33а в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C28H40BrNO5Si: 577,19; найдено: 578,12 (М+Н)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-33b.
К раствору соединения Ш-33а (755 мг, 1,305 ммоль) в уксусном ангидриде (6 мл, 63,5 ммоль) добавляют триэтиламин (660 мг, 6,52 ммоль) и Н№диметилпиридин-4-амин (80 мг, 0,652 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 20% EtOAc/гексаны, получая соединение Int-33b в виде бесцветной пленки. ЖХМС анал. рассчитано для C30H42BrNO6Si: 619,20; найдено: 620,16 (М+Н)+.
Стадия С. Синтез соединения Ш-33с.
К перемешиваемому раствору соединения Int-33b (800 мг, 1,289 ммоль) в 12 мл ТГФ добавляют 1н. тетрабутиламмонийфторид в ТГФ (2578 мкл, 2,58 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют для удаления большей части ТГФ. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 50% EtOAc/гексан до получения соединения Ш-33с в виде бесцветной пены. ЖХМС анал. рас- 59 030695
считано для C30H42BrNO6: 505,11; найдено: 505,96 (М+Н)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-33d.
К раствору соединения Int-ЭЭс (70 мг, 0,138 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°C добавляют триэтиламин (42,0 мг, 0,415 ммоль) и метансульфонилхлорид (31,7 мг, 0,276 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при той же температуре в течение 15 мин. Смесь разбавляют 20 мл EtOAc. Органическую фазу промывают 20 мл 0,5н. HCl, сушат над Na2SO4. После фильтования, остаток концентрируют. Полученный остаток растворяют в 2 мл ДМФ и затем добавляют иодид натрия (207 мг, 1,3 82 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 70°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN(0,1% TFA)/H2O-90% ACN (0,1 % TFA)/H2O, 12 мин), получая искомое йодосодержащее промежуточное соединение. Затем промежуточное соединение растворяют в 2 мл ДМФ, затем добавляют карбонат цезия (225 мг, 0,691 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 70°C в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN (0,1% TFA)/H2O-90% ACN (0,1 % TFA)/H2O, 12 мин), получая соединение Int-33d в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C17H20NO5: 397,05; найдено: 398,02 (М+Н)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-33c.
К перемешиваемой смеси соединения Int-33d (40 мг, 0,101 ммоль) в 2 мл МеОН добавляют карбонат калия (45 мг, 0,303 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток растворяют в 3 мл ДМСО. Его очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN(0,1% TFA)/H2O-90% ACN(0,1% TFA)/H2O, 12 мин), получая целевое спиртовое промежуточное соединение, которое затем растворяют в 3 мл CH2Cl2. Затем добавляют периодинан Десс-Мартина (79 мг, 0,187 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют 1 каплю воды и полученную реакционную смесь фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в 3 мл ДМСО. Осадок очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN(0,1% TFA)/H2O-90% ACN (0,1% TFA)/H2O, 12 мин), получая соединение Int-33c в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H16BrNO4: 353,03; найдено: 353,97 (М+Н)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-33f.
К смеси соединения Int-33c (20 мг, 0,056 ммоль), 0этил-Н-изопропилпропан-2-амина (21,89 мг, 0,169 ммоль), (2,4-дифторфенил)метанамина (12,12 мг, 0,085 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфина) (6,08 мг, 0,011 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют диацетоксипалладий (2,54 мг, 0,011 ммоль). Полученную смесь затем промывают СО в течение 20 мин, используя СО, поступающий из баллона, при комнатной температуре, затем нагревают при 80°C в атмосфере СО, посступающего из баллона, в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сразу очищают, используя ВЭЖХ Gilson (10% ACN(0,1% TFA)/H2O-90% ACN (0,1% TFA)/H2O, 12 мин), получая карбонилированный продукт, который затем растворяют в 2 мл МеОН. Добавляют 10 мг 10% палладия-на-угле. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере Н2, поступающего из баллона, в течение 3 ч. Смесь фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 20% EtOAc/CH2Cl2, получая соединение Int-33f в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C23H24F2N2O5: 44 6,17; найдено: 447,12 (М+Н)+.
Стадия F. Синтез соединения 120.
Соединение 120 получают, следуя практически тому же способу, который используют для получения соединения 94, раскрытому в примере 36, и заменяя соединение Int-21g соединением Int-33f на стадии Н. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,36 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 7,36-7,40 (м, 1Н); 6,81-6,87 (м, 2Н); 4,68 (д, J=8,4 Гц, 2Н); 4,20 (м, 2Н); 4,13 (дд, J=4,8, 9,2 Гц, 1Н); 3,99 (дд, J=4,8, 9,2 Гц, 1Н); 3,56 (м, 1Н); 2,45-2,48 (м, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 1,85 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н); 1,54 (м, 1Н); 0,91 (т, J=5,6, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C22H22F2N2O5: 432,15; найдено: 433,07(М+1)+.
- 60 030695
Пример 55. Получение соединения 121 и соединения 122
Стадия А. Синтез соединения Int-34a.
К раствору соединения Int-8a (4,85 г, 7,19 ммоль) в CH2Cl2 (71,9 мл) добавляют основание Хунинга (6,28 мл, 35,9 ммоль), затем хлорметилметиловый эфир (2,457 мл, 32,3 ммоль) и DMAP (0,044 г, 0,359 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 72 ч. После завершения реакции летучие удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза HP Gold силикагель (120 г), элюируя смесью гексаны/EtOAc (100% гексаны в течение 5 мин; градиент до 30% EtOAc в гексанах в течение 30 мин, изократически в течение 5 мин), получая соединение Int-34a в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C39H48BrNO5Si: 717,25; найдено: 717,81 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-34b.
К раствору соединения Int-34a (4,35 г, 6,05 ммоль) в ТГФ (30,3 мл) добавляют TBAF (1М в ТГФ) (18,16 мл, 18,16 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции летучие удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза, HP Gold силикагель (80 г), элюируя смесью гексаны/EtOAc (100% гексаны в течение 5 мин; градиент до 100% EtOAc в гексанах в течение 25 мин, изократически в течение 10 мин), получая соединение Int-34b в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C23H30BrNO5: 47 9,13; найдено: 480,01 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-34c.
К раствору соединения Int-34b (3 г, 6,24 ммоль) в ТГФ (62,4 мл), добавляют основание Хунинга (3,27 мл, 18,73 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C, и затем добавляют метансульфонилхлорид (0,888 мл, 11,24 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют 60 мл гексанов и затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток смешивают с азидом натрия (4,06 г, 62,4 ммоль), и затем добавляют ДМФ (62,4 мл). Полученную смесь нагревают при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют 500 мл смеси 50% EtOAc/гексаны, и промывают 300 мл воды. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (120 г), элюируя EtOAc/гексаны 0-35% в течение 35 мин, получая соединение Int-34c. ЖХМС анал. рассчитано для C23H29BrN4O4: 504,14; найдено: 505,08 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-34d.
К раствору соединения Int-34c (2,4 г, 4,75 ммоль) в 47,3 мл смеси ТГФ/t-BuOH/вода (5:5:1), добавляют 4-№-окснд метилморфолина (0,6 12 г, 5,62 ммоль) затем 4 мас.% тетроксида осмия в воде (8,93 мл, 0,712 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют 30 г твердого Na2S2O5. Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержимое разбавляют 300 мл 50% EtOAc/гексаны. Твердую часть коричневого цвета отфильтровывают. Полученный фильтрат промывают водой и концентрируют. Полученный остаток очищают, используя колонку с силикагелем (120 г), элюируя 0-100% EtOAc/гексаны в течение 30 мин, 100% в течение 5 мин, получая соединение Int-34d в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C24H31BrN4O6: 538,14; найдено: 539,09 (М+1)+.
Стадия Е. Синтез соединения Int-34e.
К смеси соединения Int-34d (2,2 г, 4,08 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (1,555 г, 8,16 ммоль), добавляют пиридин (20,39 мл). Реакционный раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 7 ч. Добавляют 20 мл МеОН. Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 мин. Летучие удаляют в вакууме. Полученный остаток разбавляют
- 61 030695
200 мл CH2Cl2, и дважды промывают 100 мл 0,5н. HCl (водн.). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют. Полученный остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза, HP Gold силикагель (120 г), элюируя смесью гексаны/EtOAc (100% гексаны в течение 5 мин; градиент до 100% EtOAc в гексанах в течение 25 мин, изократически в течение 5 мин), получая соединение Int-34e. ЖХМС анал. рассчитано для C16H23BrN4O5: 430,09; найдено: 431,00 (М+1)+.
Стадия F. Синтез соединения Int-34f.
К раствору соединения Int-34e (1,55 г, 3,59 ммоль) в CH2Cl2 (71,9 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2, порциями добавляют периодинан Десс-Мартина (3,05 г, 7,19 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 1 мл воды и перемешивают некоторое время. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл EtOAc. Твердую часть отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза, HP Gold силикагель (120 г), элюируя смесью гексаны/EtOAc (100% гексаны в течение 5 мин; градиент до 100% EtOAc в течение 15 мин, изократически в течение 10 мин), получая соединение Int-34f. ЖХМС анал. рассчитано для C16H21BrN4O5: 428,07; найдено: 429,00 (М+1)+.
Стадия G. Синтез соединения Int-34g.
К раствору соединения Int-34f (1,4 г, 3,26 ммоль) и Et3N (2,273 мл, 16,31 ммоль) в ТГФ (26,1 мл) и воде (6,52 мл) добавляют Ph3P (1,711 г, 6,52 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Летучие удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, обращенная фаза, HP Gold C18 (100 г), элюируя смесью ацетонитрил (с 0,1% TFA)/вода (0% вода в течение 2 мин; градиент до 100% ACN в воде в течение 30 мин, изократически в течение 5 мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int34g. ЖХМС анал. рассчитано для C16H23BrN2O5: 402,08; найдено: 402,98 (М+1)+.
Стадия Н. Синтез соединения Int-34h.
К смеси соединения Int-34g TFA в форме соли (1,641 г, 3,29 ммоль) в CH2Cl2 (49.8 мл) и МеОН (9,96 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (0,413 г, 6,57 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь гасят, добавляя по каплям 1 мл НОАс, и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, обращенная фаза, HP Gold C18 (275 г), элюируя смесью ацетонитрил (с 0,1% TFA)/вода (0% вода в течение 4 мин; градиент до 40% ACN в воде в течение 30 мин, изократически в течение 5 мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int-34h в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C16H23BrN2O4: 386,08; найдено: 387,00 (М+1)+.
Стадия I. Синтез соединения Int-34i.
К смеси соединения Int-34h TFA форме соли (600 мг, 1,197 ммоль) в 12 мл CH2Cl2 добавляют триэтиламин (1001 мкл, 7,18 ммоль), затем по каплям бензилхлорформиат (342 мкл, 2,394 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза, HP Gold силикагель (40 г), элюируя смесью гексаны/EtOAc (100% гексаны в течение 5 мин; градиент до 100% EtOAc в течение 20 мин, изократически в течение 10 мин), получая соединение Int-34i. ЖХМС анал. рассчитано для C24H29BrN2O6: 520,12; найдено: 521,03 (М+1)+.
Стадия J. Синтез соединения Int-34j.
К раствору соединения Int-34i (527 мг, 1,011 ммоль) в 10 мл МеОН, добавляют 2 мл 12н. водного раствора HCl. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 60°C в течение 5 ч. Летучие удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в EtOAc и нейтрализуют, добавляя Et3N по каплям. Полученную смесь промывают водой затем солевым раствором. Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза, HP Gold силикагель (80 г), элюируя смесью CH2Cl2/MeOH (100% CH2Cl2 в течение 5 мин; градиент до 10% МеОН в CH2Cl2 в течение 24 мин, изократически в течение 5 мин), получая соединение Int-34j. ЖХМС анал. рассчитано для C22H25BrN2O5: 476,09; найдено: 477,05 (М+1)+.
Стадия K. Синтез соединения Int-34k.
К раствору соединение Int-34j (482 мг, 1,010 ммоль) в 20 мл CH2Cl2 при комнатной температуре в атмосфере N2, добавляют периодинан Десс-Мартина (557 мг, 1,313 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водным раствором Na2CO3. Органическую суспензию концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют 10 мл CH2Cl2. Твердую часть собирают фильтрованием, получая соединение Int-34k. Полученный фильтрат очищают, используя ISCO, нормальная фаза HP Gold силикагель (80 г) колонка, и элюируют смесью гексаны/EtOAc (100% гексаны в течение 5 мин; градиент до 100% EtOAc в течение 35 мин, изократически в течение 6 мин), получая дополнительно соединение Int-34k в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C22H23BrN2O5: 474,08; найдено: 475,03 (М+1)+.
- 62 030695
Стадия L. Синтез соединения Int-34l.
К смеси соединения Int-34k (93,7 мг, 0,197 ммоль), ^этил-П-изопропилпропан-2-амина (105 мкл, 0,591 ммоль)), (2,4-дифторфенил)метанамина (42,3 мкл, 0,355 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен)) бис(дифенилфосфина) (42,5 мг, 0,079 ммоль) в 5 мл ДМСQ добавляют диацетоксипалладий (17,70 мг, 0,079 ммоль). Полученную смесь промывают, используя СQ, поступающий из баллона, в течение 30 мин. Затем полученную смесь нагревают при 90°C в течение 1 ч в атмосфере СQ, поступающего из баллона. Реакционную смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS С-18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил/вода/0,05% TFA (с 20 до 90% органика в течение 10 мин, затем до 100% в течение 2 мин, 20 мл/мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int-34l в виде его рацемической смеси. Полученный материал разделяют, используя хиральную препаративную SFC (ChiralPak AS, 30x250 мм, 70 мл/мин, 107 Па, 50% МеQ4 (0,2% NH4OH)/СQ2, 35°C), получая энантиомер А соединения Int-34l (элюируется первым) и энантиомер В соединения Int-34l (элюируется вторым). ЖХМС анал. рассчитано для C30H29F2N3O6: 565,60; найдено: 566,16 (М+1)+.
Стадия М. Синтез соединения Int-34m.
К раствору энантиомера А соединения Int-34l (8,8 мг, 0,016 ммоль) в МеQН (2 мл) добавляют 10 мас.% Pd-C (2,484 мг, 2,334 мкмоль). Полученную смесь перемешивают в атмосфере Н2, поступающего из баллона, в течение 1 ч. После завершения реакции катализатор отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая энантиомер А соединения Int-34m в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C22H23F2N3O4: 431,17; найдено: 432,11 (М+1)+.
Стадия N. Синтез соединений 121 и 122.
Смесь энантиомера А соединения Int-34m (7,5 мг, 0,017 ммоль) и литийхлорида (7,37 мг, 0,174 ммоль) в ДМФ (435 мкл) нагревают при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждают и разбавляют 1 мл ДМСQ. Сырую смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS С-18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил/вода/0,1% TFA (с 0% до 70% органика в течение 10 мин, затем до 100% в течение 2 мин, 20 мл/мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 121 в виде твердого вещества бледножелтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 10,3 (шир.с, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 7,41-7,45 (м, 1Н); 6,93-6,99 (м, 2Н); 4,93-5,02 (м, 1Н); 4,51-4,67 (м, 3Н); 4,02-4,07 (м, 1Н); 3,36-3,45 (м, 1Н); 3,13-3,24 (м, 1Н); 2,60-2,75 (м, 1Н); 1,83-1,93 (м, 1Н); 1,52-1,68 (м, 2Н); 1,48 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H21F2N3O4: 417,15; найдено: 418,11 (М+1)+.
Соединение 122 получают из энантиомера В соединения Int-34l, используя практически тот же способ, что раскрыт на стадии М и стадии N примера 55 для получения соединения 121. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 10,3 (шир.с, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 7,41-7,45 (м, 1Н); 6,93-6,99 (м, 2Н); 4,93-5,02 (м, 1Н); 4,51-4,67 (м, 3Н); 4,02-4,07 (м, 1Н); 3,36-3,45 (м, 1Н); 3,13-3,24 (м, 1Н); 2,60-2,75 (м, 1Н); 1,83-1,93 (м, 1Н); 1,521,68 (м, 2Н); 1,48 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H21F2N3O4: 417,15; найдено: 418,11 (М+1)+.
К смеси соединения Int-34h (724 мг, 1,870 ммоль) в 15 мл CH2Cl2 и 3 мл МеQН добавляют формальдегид (696 мкл, 9,35 ммоль), затем цианоборгидрид натрия (235 мг, 3,74 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции к полученной смеси медленно добавляют уксусную кислоту (642 мкл, 11,22 ммоль), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, обращенная фаза, HP Gold C18 (150 г), элюируя смесью ацетонитрил (0,05% TFA)/вода (0,05% TFA) (0% вода в течение 4 мин; градиент до 60% ACN в воде в течение 10 мин, изократически в течение 5 мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int-35a в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C17H25BrN2O4: 400,10; найдено: 401,01 (М+1)+.
Стадия В. Синтез соединения Int-35b.
К раствору соединения Int-35a TFA в форме соли (680 мг, 1,320 ммоль) в МеQН (10 мл), добавляют HCl (концентрир.) (2 мл, 24,35 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при 60°C в течение 5 ч. Летучие удаляют в вакууме. Полученный остаток снова растворяют в CH2Cl2 и нейтрализуют, добавляя Et3N по каплям. Полученный остаток очищают, используя ISCO, обращенная фаза, HP Gold
- 63 030695
C18 (150 г), элюируя смесью ацетонитрил (0,05% TFA)/вода (0,05% TFA) (0% вода в течение 4 мин; градиент до 50% ACN в воде в течение 10 мин, изократически в течение 5 мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int-35b в виде бесцветного масла. ЖХМС анал. рассчитано для C21H21F2N3O4: 356,07; найдено: 357,01 (М+1)+.
Стадия С. Синтез соединения Int-35c.
К раствору соединения Int-35b TFA в форме соли (520 мг, 1,103 ммоль) в 22 мл CH2Cl2, перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере N2, добавляют периодинан Десс-Мартина (608 мг, 1,434 ммоль). Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. К полученной смеси добавляют 1 каплю воды и перемешивают в течение 5 мин. Твердую часть отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя ISCO, нормальная фаза, HP Gold силикагель (80 г), элюируя смесью CH2Cl2/Ме0H (градиент с 5% до 10% МеОН в CH2Cl2 в течение 25 мин, изократически в течение 5 мин), получая соединение Int35c в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС анал. рассчитано для C15H19BrN2O3: 354,06; найдено: 355,01 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения Int-35d.
К смеси соединения Int-35c (20 мг, 0,056 ммоль), ^этил-Н-изопропилпропан-2-амина (30,1 мкл, 0,169 ммоль)), (2,4-дифторфенил)метанамина (8,06 мкл, 0,068 ммоль) и (окси-бис-(2,1-фенилен))-бис(дифенилфосфина) (18,19 мг, 0,034 ммоль) в ДМСО (1408 мкл) добавляют диацетоксипалладий (7,58 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь промывают, используя СО из баллона, через тонкую иглу, в полученный раствор в течение 30 мин. Затем полученную смесь нагревают при 90°C в атмосфере СО, поступающего из баллона, в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют 2 мл ДМСО и фильтруют через фильтровальный диск. Полученный фильтрат очищают, используя препаративную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS С-18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил(0,05% TFA)/вода (0,05% TFA) (с 0 до 70% органики в течение 10 мин, затем до 100% в течение 2 мин, 20 мл/мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение Int-35d в виде его рацемической смеси. Полученный материал разделяют, используя хиральную препаративную SFC (ChiralPak OJ, 20x250 мм, 50 мл/мин, 107 Па, 40% МеОН (0,2% NH4OH)/СО2, 35°C), получая энантиомер А соединения Int-35d (элюируется первым) и энантиомер В соединения Int-35d (элюируется вторым). ЖХМС анал. рассчитано для C21H21F2N3O4: 445,18; найдено: 446,14 (М+1)+.
Стадия D. Синтез соединения 123 и 124.
Смесь энантиомера А соединения Int-35d (3,9 мг, 8,76 мкмоль) и литийхлорида (7,42 мг, 0,175 ммоль) в ДМФ (292 мкл) нагревают при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждают и разбавляют 1 мл ДМСО. Сырую смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS С-18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил (0,05% TFA)/вода (0,05% TFA) (с 0% до 70% органики в течение 10 мин, затем до 100% в течение 2 мин, 20 мл/мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 123 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,63 (с, 1Н); 7,43 (м, 1Н); 6,92-6,99 (м, 2Н); 4,81-5,16 (м, 2Н); 4,57-4,69 (м, 2Н); 3,93-4,04 (м, 1Н); 3,47-3,57 (м, 1Н); 3,15-3,26 (м, 1Н); 3,07 (с, 3Н); 2,64-2,75 (м, 1Н); 1,80-1,92 (м, 1Н); 1,60-1,73 (м, 2Н); 1,52 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H21F2N3O4: 431,17; найдено: 432,12 (М+1)+.
Смесь энантиомера В соединения Int-35d и литийхлорида (7,42 мг, 0,175 ммоль) в ДМФ (88 мкл) нагревают при 100°C в течение 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждают и разбавляют 1 мл ДМСО. Сырую смесь очищают, используя препаративную ВЭЖХ (обращенная фаза, YMC-Pack ODS C18 100x20 мм), элюируя смесью ацетонитрил (0,05% TFA)/вода (0,05% TFA) (с 0% до 70% органики в течение 10 мин, затем до 100% в течение 2 мин, 20 мл/мин). Родственные фракции собирают и выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 124 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,63 (с, 1Н); 7,43 (м, 1Н); 6,92-6,99 (м, 2Н); 4,81-5,16 (м, 2Н); 4,57-4,69 (м, 2Н); 3,93-4,04 (м, 1Н); 3,47-3,57 (м, 1Н); 3,15-3,26 (м, 1Н); 3,07 (с, 3Н); 2,64-2,75 (м, 1Н); 1,80-1,92 (м, 1Н); 1,60-1,73 (м, 2Н); 1,52 (с, 3Н). ЖХМС анал. рассчитано для C21H21F2N3O4: 431,17; найдено: 432,12 (М+1)+.
Пример 57. Анализ ингибирования ВИЧ репликации.
Рассматриваемый анализ представляет собой кинетический анализ, который использует репортерную клеточную линию (MT4-gag-GFP) для количественного определения числа новых клеток, инфицированных в каждом цикле репликации.
MT4-GFP клетки (250000 клеток/мл) массово-инфицируют ВИЧ-1 (NL4-3 штамм) с низкой множественностью инфекции (MOI) в RPMI+10% FBS в течение 24 ч. Клетки затем промывают один раз в RPMI+10% FBS и снова суспендируют в RPMI+0%, или 10%, или 100% n (нормальной) или щц1(мужской) человеческой сыворотке (NHS). Тестируемые соединения сериально разбавляют в ДМСО на ECHO. Инфицированные MT4-GFP клетки помещают в 384-луночный, покрытый поли-Э-лизином черный планшет с прозрачным дном, в который помещают разбавленные тестируемые соединения. Клетки высевают в количестве 8000 клеток на лунку, и конечная концентрация ДМСО составляет 0,4%.
- 64 030695
Инфицированные клетки (клетки с зеленым GFP) подсчитывают через 24 и через 48 ч после инкубирования, используя цитометр Acumen eX3. Скорость репродукции вирусов (Ro) определяют, используя число инфицированных клеток через 48 ч, деленное на число инфицированных клеток через 24 ч. Процент ингибировния вирусного роста рассчитывают как [1-(R-R дмсо-R триплдраг)]х100. Эффективность
соединений IP или IC50 определяют, используя 4-параметрический анализ кривой дозовой зависимости.
Иллюстративные соединения настоящего изобретения тестируют, используя протокол такого анализа, и результаты представлены ниже в таблице.__
Соединение No. Анализ клеток дикого типа Viking IP (0% NHS) (нМ) Анализ клеток дикого типа Viking IP (100% NHS)(нМ)
1 5, 5 ΝΑ
2 27 ΝΑ
3 6, 5 ΝΑ
4 74 1852
5 2, 6 102
6 10 ΝΑ
7 2,2 154
8 1,8 500
9 2, 6 235
10 66 ΝΑ
11 3,2 484
12 2, 6 595
13 3,8 124
14 0,7 26
15 0,5 73
16 4,1 257
17 2,9 117
18 8.7 315
19 4,6 709
20 3,5 839
21 2,4 385
22 2,7 251
23 1,5 1260
24 4,3 >8400
25 4,2 >8400
26 1,1 2554
27 2,0 >8400
28 4,4 >8400
29 17 >8400
30 2.8 >8400
31 48 >8400
32 8,2 >8400
33 0,5 281
34 1,7 1500
35 0,4 337
36 0, 6 1400
37 1,5 80
38 1,8 1600
- 65 030695
39 0, 8 33
40 1,5 442
41 2,0 34
42 2,1 517
43 3,2 1999
44 1,9 316
45 2,3 4748
46 1,3 459
47 1,3 70
48 1,7 913
49 3,2 4066
50 1, б 293
51 3, 6 2200
52 3,4 >8400
53 64 >8400
54 1,8 55
55 8,1 >8400
56 3,4 342
57 4,7 3501
58 2, 6 99
59 2,0 110
60 2,9 2228
61 1,3 32
62 0,9 481
63 0,9 249
64 0,9 2957
65 0, 8 34
66 2,5 126
67 1,7 154
68 1,8 604
69 1,2 24
70 1,9 80
71 2,2 89
72 2,2 467
- 66 030695
73 1,0 22
74 4,0 262
75 0,5 13
76 0,9 35
77 1,2 60
78 0, 8 15
79 1,0 662
80 1,1 101
81 1,0 296
82 4,1 160
83 0,9 19
84 1,8 31
85 2,2 53
86 1,3 18
87 8,0 269
88 2,3 63
89 2,1 73
90 0, 8 13
91 3,8 273
92 1,3 59
93 1,2 52
94 1,8 282
95 2,2 41
96 6,2 >8400
97 2,4 151
98 28 1114
99 3,7 616
100 1,9 60
101 2,1 105
102 0,5 365
103 0, 8 46
104 3, 6 343
105 3,5 2292
106 3,3 3336
- 67 030695
107 5,7 4933
108 2,0 105
109 3,2 714
110 2,1 140
111 3, 0 858
112 0,6 5 4114
113 1,3 >8000
114 1,9 137
115 1,4 225
116 2,3 256
117 2,5 1443
118 1,4 873
119 2,1 2059
120 0, 8 116
121 2, 6 62
122 3,3 35
123 NA NA
124 3,2 53
Лечение или профилактика ВИЧ-инфекции.
Замещенные производные хинолизина можно использовать для ингибирования ВИЧ, ингибирования интегразы ВИЧ, лечения ВИЧ-инфекции и/или уменьшения вероятности возникновения или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции и ингибирования вирусной репликации ВИЧ и/или вирусного продуцирования ВИЧ в клеточной системе. Например, замещенные производные хинолизина можно использовать при лечении ВИЧ-инфицирования после подозреваемого ранее экспонирования ВИЧ такими путями, как переливание крови, обмен жидкостями тканей, укусы, случайные уколы иглой или экспонирование крови субъекта во время хирургических операций или других медицинских процедур.
Соответственно в одном варианте, в настоящем изобретении предложены способы лечения ВИЧинфекции у субъекта, причем указанные способы включают введение указанному субъекту эффективного количества по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства. В конкретном варианте, вводимое количество является эффективным для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта. В другом конкретном варианте, вводимое количество является эффективным для ингибирования вирусной репликации ВИЧ и/или вирусного продуцирования в организме субъекта. В одном варианте, инфекция ВИЧ прогрессирует до СПИД.
Замещенные производные хинолизина также полезны при получении и осуществлении анализов скринирования в поисках противовирусных соединений. Например, замещенные производные хинолизина можно использовать для идентификации резистентных в отношении ВИЧ клеточных линий, содержащих мутации, которые представляют собой превосходные инструменты скринирования при поисках более эффективных противовирусных соединений. Кроме того, замещенные производные хинолизина можно использовать при установлении или определении сайтов связывания других противовирусных соединений с интегразой ВИЧ.
Композиции и комбинации настоящего изобретения можно использовать для лечения субъектов, страдающих инфекциями, связанными с любым из генотипов ВИЧ.
Комбинационная терапия.
В другом варианте, способы настоящего изобретения лечения или профилактики ВИЧ-инфекции могут дополнительно включать введение одного или более из дополнительных терапевтических средств, которые не являются замещенными производными хинолизина.
В одном варианте дополнительное терапевтическое средство представляет собой противовирусное сроедство.
В другом варианте, дополнительное терапевтическое средство представляет собой иммуномодулирующее средство, такое как иммуносупрессивное средство.
Соответственно в одном варианте в настоящем изобретении предложены способы лечения вирусной инфекции у субъекта, причем указанный способ включает введение указанному субъекту: (i) по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина (которое может включать два или более различных замещенных производных хинолизина), или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства, и (ii) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, которое отличается от замещенного производного хинолизина, где вводимые количества одновременно эффективны для лечения или профилактики вирусной инфекции.
- 68 030695
При проведении для субъекта комбинационной терапии настоящего изобретения, при введении комбинаций терапевтических средств или фармцевтических композиций или композиций, включающих терапевтические средства, их можно вводить в любом порядке, таком как, например, последовательно, параллельно, вместе, одновременно и т.п. Количества различных активных средств при такой комбинационной терапии могут быть различными количествами (различными дозовыми количествами) или одинаковыми количествами (одинаковыми дозовыми количествами). Так, для целей нелимитирующей иллюстрации, замещенное производное хинолизина и дополнительное терапевтическое средство могут присутствовать в смешанных количествах (дозовых количествах) в виде единичных доз (например, капсул, таблеток и т. п.).
В одном варианте по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина вводят в то время, когда дополнительные терапевтические средства(о) исчерпали свои профилактические или терапевтические возможности, или наоборот.
В другом варианте, по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина и дополнительное терапевтическое средство(средства) вводят в таких дозах, которые обычно используют, если такие средства используются как монотерапия для лечения вирусной инфекции.
В другом варианте, по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина и дополнительное терапевтическое средство(средства) вводят в дозах, которые ниже, чем дозы, которые обычно используют, если такие средства используются как монотерапия для лечения вирусной инфекции.
Еще в одном варианте, по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина и дополнительное терапевтическое средство(средства) действуют синергически, и их вводят в дозах, которые ниже, чем дозы, которые обычно используют, если такие средства используются как монотерапия для лечения вирусной инфекции.
В одном варианте по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина и дополнительное терапевтическое средство(средства) присутствуют в одной композиции. В одном варианте, такая композиция пригодна для перорального введения. В другом варианте, такая композиция пригодна для внутривенного введения. В другом варианте, такая композиция пригодна для подкожного введения. В еще одном варианте такая композиция пригодна для парэнтерального введения.
Вирусные инфекции и связанные с вирусами нарушения, которые можно лечить или предотвратить, используя способы комбинационной терапии настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, те, что перечислены выше.
В одном варианте вирусной инфекции является ВИЧ-инфекция.
В другом варианте, вирусной инфекцией является СПИД.
По меньшей мере одно замещенное производное хинолизина и дополнительное терапевтическое средство(средства) могут действовать аддитивно или синергически. Синергическая комбинация может позволить использовать меньшие дозы одного или более из средств и/или уменьшить частоту введения одного или более из средств комбинационной терапии. Уменьшение доз или снижение частоты введения одного или более из средств может понизить токсичность терапии, при этом не снижая эффективности такой терапии.
В одном варианте введение по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина и дополнительного терапевтического средства(средств) может ингибировать резистентность вирусной инфекции к таким средствам.
Как было указано выше, настоящее изобретение также относится к использованию соединений формулы (I) с одним или более из средств против ВИЧ. Термин "анти-ВИЧ средство" относится к любому средству, которое прямо или косвенно эффективно для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ или другого фермента, необходимого для репликации или ВИЧ-инфицирования, лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, и/или лечения, профилактики или задержки возникновения или развития СПИД. Следует понимать, что анти-ВИЧ средство является эффективным при лечении, профилактике, или задержке возникновения или развития ВИЧ-инфекции или СПИД, и/или заболеваний или состояний, возникающих из-за них или связанных с ними. Например, соединения настоящего изобретения можно эффективно вводить, как в периоды до экспонирования, так и/или после экспонирования, в комбинации с эффективным количеством одного или более из анти-ВИЧ средств, выбранных противовирусных антиВИЧ средств, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств, или вакцин, которые используют для лечения ВИЧ-инфекции или СПИД. Подходящие анти-ВИЧ средства для использования в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают, например, те, что перечислены в таблице.
- 69 030695
Таблица А
Название Тип
абакавир, АВС, Зиаген® nRTI
абакавир+ламивудин, Эпзиком® nRTI
абакавир+ламивудин+зидовудин, Тризивир® nRTI
Ампренавир, Агенераза® PI
Атазанавир, Рейатаз® PI
AZT, зидовудин, азидотимидин, Ретровир® nRTI
дарунавир, Презиста® PI
ddC, залцитабин, дидеоксицитидин, HIVid® nRTI
ddl, диданозин, дидеоксиинозин, Видекс® nRTI
ddl (энтеральное покрытие), Видекс ЕС® nRTI
делавиридин, DLV, Рескриптор® nnRTI
долутегравир, Тивикей® II
эфавирентц, EFV, Сустава®, Стокрин® nnRTI
эфавиренц+эмтрицитабин+ тенофовир DF, Атрипла® nnRTI+nRTI
эмтрицитабин, FTC, Эмтрива® nRTI
эмтрицитабинтенофовир DF, Трувада® nRTI
эмвирин, Коактинон® nnRTI
энфувиртид, Фузеон® FI
диданозин с желудочным покрытием, Видекс ЕС® nRTI
этравирин, ТМС-125 nnRTI
фосампренавир кальций, Лексива® PI
индинавир, Криксиван® PI
ламивудин, ЗТС, Эпивир® nRTI
ламивудин+зидовудин,Комбивир® nRTI
лопинавир PI
лопинавир+ритонавир, Калетра® PI
маравирок, Селзентри® El
нелфинавир, Вирацепт® PI
невирапин, NVP, Вирамун® nnRTI
рилпиверин, ТМС-278 nnRTI
ритонавир, Норвир® PI
сагвинавир, Инвираз®, Фортоваз® PI
ставудин, d4T, дидексиродеокситимидин, Зерит® nRTI
Виреад®, тенофовир DF (ОЕ=дисопроксилфумарат) , TDF, nRTI
Типранавир, Аптивус® PI
EI=ингибитор проникновения;
FI=ингибитор слияния;
PI=ингибитор протеазы;
nRTI=нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы;
П=ингибитор интегразы;
nnRTI=ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
Некоторые из лекарственных средств, перечисленных в таблице, используют в форме соли; например абакавирсульфат, индинавирсульфат, атазанавирсульфат, нелфинавирмезилат.
В одном варианте одно или более из лекарственных анти-ВИЧ средств выбирают из ламивудина, абакавира, ритонавира, дарунавира, атазанавира, эмтрицитабина, тенофовира, рилпиверина и лопинавира.
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с ламивудином.
Еще в одном варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с атазанавиром.
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с дарунавиром.
- 70 030695
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с рилпиверином.
В одном варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с ламивудином и абакавиром.
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с дарунавиром.
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.
Еще в одном варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с атазанавиром.
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с ритонавиром и лопинавиром.
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с ламивудином.
В одном варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с абакавиром и ламивудиномм.
В другом варианте соединение формулы (I) используют в комбинации с лопинавиром и ритонавиром.
В одном варианте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие (i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство; (ii) фармацевтически приемлемый носитель; и (iii) одно или более из дополнительных средств против ВИЧ, выбранных из ламивудина, абакавира, ритонавира и лопинавира, или их фармацевтически приемлемых солей или их пролекарств, где количества присутствующих компонентов соединений (i) и (iii) вместе эффективны для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или для лечения, профилактики, или задержки возникновения или развития СПИД у нуждающегося в этом субъекта.
В другом варианте в настоящем изобретении предложен способ лечения или профилактики ВИЧинфекции или для лечения, профилактики или задержки возникновения или развития СПИД у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение указанному субъекту (i) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства и (ii) одного или более из дополнительных средств против ВИЧ, выбранных из ламивудина, абакавира, ритонавира и лопинавира, или их фармацевтически приемлемых солей или их пролекарств, где вводимое количество компонентов (i) и (ii) вместе эффективно для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или для лечения, профилактики, или задержки возникновения или развития СПИД у нуждающегося в этом субъекта.
Следует понимать, что объем комбинаций соединений настоящего изобретения с анти-ВИЧ средствами не ограничен противовирусными анти-ВИЧ соединениями, перечисленными в табл. А, но включает, в принципе, любые комбинации с любыми фармацевтическими композициями, пригодными для лечения или профилактики СПИД. Противовирусные анти-ВИЧ средства и другие средства можно обычно использовать в таких комбинациях в их обычных дозовых интервалах и схемах, как сообщается в литературе, включая, например, дозировки, раскрытые в Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), the 59th edition (2005) и т.п. Дозовые интервалы для соединений настоящего изобретения в таких комбинациях те же самые, что и те, которые представлены выше.
Дозы и схемы приема других средств, используемые в комбинационных терапиях настоящего изобретения для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции можно определить, используя прилагаемые клинические результаты, принимая во внимание разрешенные дозы и схемы введения доз в прилагаемой вкладке; возраст, пол и общее состояние здоровья субъекта; и тип и тяжесть вирусной инфекции или родственного заболевания или нарушения. При введении в комбинации, замещенное производное(ые) хинолизина и другое средстве(средства) можно вводить одновременно (т.е. в той же самой или в отдельных композициях, сразу одну за другой) или последовательно. Это особенно полезно в тех случаях, когда компоненты комбинации вводят в соответствии с различными дозовыми схемами, например, если одно соединение вводят один раз в день, а другое соединение вводят каждые 6 ч, или если фармацевтические композиции отличаются, например одна представляет собой таблетки, а другая - капсулы. Поэтому предпочтительны наборы, которые включают раздельные дозовые формы.
Композиции и введение.
При введении субъекту, замещенные производные хинолизина можно вводить как соединение композиции, которая включает фармацевтически приемлемый носитель или средство доставки. В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие эффективное количество по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина и фармацевтически приемлемый носитель. В фармацевтических композициях и способах настоящего изобретения активные ингредиенты обычно вводят в смеси с подходящими материалами носителей, соответствующим образом выбранными в соответствии с формами введения, т.е. или таблетками, капсулами (заполненными твердыми средствами, или полутвердыми средствами или жидкостями) для перорального введения, порошками для формирования, оральными гелями, эликсирами, диспергируемыми гранулами, сиропами, суспензиями и т.п., и соответствующими обычным фармацевтическим практикам. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул, активное соединение лекарственного средства может быть скомбинировано с любыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными носителями для перорального введения, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (жидкая форма) и т.п. Получаемые твердые формы включают порошки,
- 71 030695
таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, саше и суппозитории. Порошки и таблетки могут включать от около 0,5 до около 95% инвентивной композиции. Таблетки, порошки, саше и капсулы можно использовать как твердые дозовые формы для перорального введения.
Кроме того, при желании или в случае необходимости, подходящие связующие, смазывающие средства, разрыхлители и красители также могут быть включены в полученные смеси. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как смола акации, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтилегликоль и воски. Cреди смазывающих средств можно упомянуть для использования в таких дозовых формах, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают крахмал, метилцеллюлозу, гуаргам и т.п. Также могут быть включены при необходимости подсластители или ароматизаторы и консерванты.
Получаемые жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии и могут включать воду или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральных инъекций.
Получаемые жидкие формы могут также включать растворы для интраназального введения.
Также включены в объем изобретения получаемые твердые формы, которые предназначены для превращения непосредственно перед использованием в жидкие формы для перорального или парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Для получения суппозиториев, воски с низкой температурой плавления, такие как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, вначале плавят, и активный ингредиент гомогенно в нем диспергируют перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в обычные заливочные формы, оставляют остывать и отверждаться.
Дополнительно, композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в формах для замедленного высвобождения с контролируемой скоростью высвобождения любого одного или более из соединений или активных ингредиентов для оптимизации терапевтических эффектов, т.е. противовирусной активности и т.п. Подходящие дозовые формы для замедленного высвобождения включают многослойные таблетки, содержащие слои, разрушающиеся с различными скоростями, или полимерные матрицы с контролируемым высвобождением, пропитанные активными соединениями и сформированные в форме таблеток или капсул, содержащих такие пропитанные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.
В одном варианте одно или более из замещенных производных хинолизина вводят перорально.
В другом варианте, одно или более из замещенных производных хинолизина вводят внутривенно.
В одном варианте фармацевтические препараты включают по меньшей мере одно замещенное производное хинолизина в единичной дозовой форме. В таких формах препарат разделяют на единичные дозы, содержащие эффективные количества активных соединений.
Композиции можно получить в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно, и композиции настоящего изобретения могут содержать в одном варианте от около 0,1 до около 99% замещенного производного(производных) хинолизина по массе или по объему. В различных вариантах композиции настоящего изобретения могут содержать в одном варианте от около 1 до около 70% или от около 5 до около 60% замещенного производного (производных) хинолизина по массе или по объему.
Cоединения формулы (I) можно вводить перорально в интервале доз от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела животного (например, человека) в день в одной дозе или в разделенных дозах. Qдин дозовый интервал составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела в день перорально в одной дозе или в разделенных дозах. Другой дозовый интервал составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в день перорально в одной дозе или в разделенных дозах. Для перорального введения композиции могут быть в форме таблеток или капсул, содержащих от 1,0 до 500 миллиграмм активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозы для конкретного субъекта, подлежащего лечению. Конкретный дозовый уровень и частота введения доз для любого конкретного субъекта могут варьироваться в зависимости от различных факторов, включая активность конкретно используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительности действия указанного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения, комбинации лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и проводимую для пациента терапию.
Для удобства полную дневную дозу можно при желании разделить и вводить порционно в течение дня. В одном варианте такую дневную дозу вводят в одной порции. В другом варианте полную дневную дозу вводят двумя разделенными дозами в течение 24 ч. В другом варианте полную дневную дозу вводят тремя разделенными дозами в течение 24 ч. В еще одном варианте полную дневную дозу вводят четырьмя разделенными дозами в течение 24 ч.
Единичные дозы замещенных производных хинолизина можно вводить с различной частотой. В одном варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вводить один раз ежедневно. В другом варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вводить дважды в неделю. В другом варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вво- 72 030695
дить один раз в неделю. В еще одном варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вводить один раз в две недели. В еще одном варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вводить один раз в два месяца. В еще одном варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вводить один раз каждые три месяца. В еще одном варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вводить один раз каждые шесть месяцев. В другом варианте единичную дозу замещенного производного хинолизина можно вводить один раз в год.
Количество и частота введения замещенных производных хинолизина регулируются в соответствии с суждением лечащего врача, учитывающего такие факторы как возраст, состояние и массу субъекта, также как тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать одно или более из дополнительных терапевтических средств, выбранных из тех, что перечислены в описании ранее.
Наборы.
В одном аспекте в настоящем изобретении предложены наборы, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства указанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель, средство доставки или разбавитель.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены наборы, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного замещенного производного хинолизина, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства указанного соединения и некоторое количество по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства из перечисленных выше, где количества двух или более активных ингредиентов обеспечивают желательный терапевтический эффект. В одном варианте одно или более из замещенных производных хинолизина и одно или более из дополнительных терапевтических средств заключены в один и тот же контейнер. В одном варианте одно или более из замещенных производных хинолизина и одно или более из дополнительных терапевтических средств заключены в отдельные контейнеры.
Настоящее изобретение не следует ограничивать конкретными примерами, раскрытыми в разделе "Примеры", которые представлены как иллюстрации некоторых аспектов настоящего изобретения, и любые варианты, которые функционально эквивалентны, включены в объем настоящего изобретения. Действительно, различные модификации настоящего изобретения в дополнении к тем, которые в нем представлены и раскрыты, будут очевидны специалистам в данной области и попадут в объем прилагаемой формулы изобретения.
В описании приводится ряд цитированных ссылок, полное раскрытие которых включено в описание по ссылке.

Claims (37)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль,
    где X выбирают из 5-членного моноциклического гетероарила и - №Щ6)С(О)-;
    Y представляет собой C1-C3 алкилен;
    R1 выбирают из С6-С10 арила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и 9-членного бициклического гетероарила, где указанная С6-С10 арильная группа может быть необязательно замещена вплоть до тремя R8 группами;
    R2 представляет собой -OR7 или R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать 5-8-членную моноциклическую циклоалкильную группу, 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу или 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкенильную группу, где указанная 5-8-членная моноциклическая циклоалкильная группа, указанная 5-8-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа и указанная 5-8-членная моноциклическая гетероциклоалкенильная группа могут быть необязательно замещены вплоть до тремя R8 группами, которые могут быть одинаковыми или различными;
    R3 представляет собой Н, С1-С6 алкил или -OR7;
    R4 выбирают из С1-С6 алкила, -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкила) и -OR7;
    R5 выбирают из С1-С6 алкила, -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкила) и -OR7; в каждом случае R6 независимо представляет собой Н или С1-С6 алкил;
    в каждом случае R7 независимо выбирают из Н, С1-С6 алкила и -(С1-С6 алкилен)-О-(С1-С6 алкила); в каждом случае R8 независимо выбирают из С1-С6 алкила, галогена и -OR6;
    - 73 030695
    R9 представляет собой Н;
    R10 представляет собой Н;
    где от 1 до 4 кольцевых атомов гетероарила или гетероциклоалкила независимо представляют собой О, N или S и остальные кольцевые атомы являются атомами углерода.
  2. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой -NHC(O)-, или его фармацевтически приемлемая
    соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где X представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой СН2, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой необязательно замещенный C6-C10 арил или 9-членный бициклический гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, где R1 представляет собой фенил, который замещен 1-3 группами галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.5, где R1 представляет собой 2,4-дифторфенил или 3-хлор-2-фторфенил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где R2 выбирают из -ОН и -Q-(C1-C6 алкила) и R3 выбирают из Н, -ОН и ^-(CpC алкила), или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где R3 представляет собой -ОН или -О-^-Оз алкил), или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 и R5, каждый независимо, выбирают из C1-C6 алкила и -(C1-C6 алкилен^О-^-^ алкила), или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.10, где R4 и R5, каждый независимо, выбирают из метила и -СН2СН2ОСН3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-7, где R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-8-членную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где R5 представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.5, где R3 представляет собой Н; R5 представляет собой метил и R2 и R4 вместе с
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-7 или 12-14, где R2 и R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение, выбранное из
    - 74 030695
    - 75 030695
    - 76 030695
    - 77 030695
    - 78 030695
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать интегразу ВИЧ, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Способ ингибирования интегразы ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли.
  19. 19. Способ лечения ВИЧ-инфекции или лечения, профилактики или задержки возникновения или развития СПИД у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли.
  20. 20. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или для профилактики или задержки возникновения или развития СПИД у нуждающегося в этом субъекта.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.17, включающая дополнительно одно или более из дополнительных терапевтических средств, выбранных из ламивудина, абакавира, ритонавира, дарунавира, атазанавира, эмтрицитабина, тенофовира, рилпиверина и лопинавира.
  22. 22. Способ по п.19, дополнительно включающий введение субъекту одного или более дополнительных терапевтических средств, выбранных из ламивудина, абакавира, ритонавира, дарунавира, атазанавира, эмтрицитабина, тенофовира, рилпиверина и лопинавира.
  23. 23. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.16 формулы
    - 79 030695
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  30. 30. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 32. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  33. 33. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  34. 34. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 80 030695
  35. 35. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  36. 36. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  37. 37. Соединение по п.16 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
EA201690669A 2013-09-27 2014-09-26 Замещенные производные хинолизина, которые можно использовать как ингибиторы интегразы вич EA030695B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361883463P 2013-09-27 2013-09-27
PCT/US2014/057572 WO2015048363A1 (en) 2013-09-27 2014-09-26 Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201690669A1 EA201690669A1 (ru) 2016-12-30
EA201690669A8 EA201690669A8 (ru) 2018-07-31
EA030695B1 true EA030695B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=52744477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690669A EA030695B1 (ru) 2013-09-27 2014-09-26 Замещенные производные хинолизина, которые можно использовать как ингибиторы интегразы вич

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9861620B2 (ru)
EP (1) EP3049081B1 (ru)
JP (2) JP6081662B2 (ru)
KR (2) KR101809392B1 (ru)
CN (1) CN105744936B (ru)
AP (1) AP2016009157A0 (ru)
AU (1) AU2014324829B2 (ru)
BR (1) BR112016006651B8 (ru)
CA (1) CA2924829C (ru)
CL (1) CL2016000698A1 (ru)
CR (1) CR20160140A (ru)
DO (1) DOP2016000069A (ru)
EA (1) EA030695B1 (ru)
EC (1) ECSP16016726A (ru)
ES (1) ES2768658T3 (ru)
GT (1) GT201600056A (ru)
HK (1) HK1221648A1 (ru)
IL (1) IL244438B (ru)
MA (1) MA38922A3 (ru)
MD (1) MD4794B1 (ru)
MX (1) MX367057B (ru)
NI (1) NI201600040A (ru)
PE (1) PE20160501A1 (ru)
PH (1) PH12016500553A1 (ru)
SA (1) SA516370826B1 (ru)
SG (1) SG11201602217XA (ru)
SV (1) SV2016005171A (ru)
TN (1) TN2016000090A1 (ru)
UA (1) UA117499C2 (ru)
WO (1) WO2015048363A1 (ru)
ZA (1) ZA201601708B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY191741A (en) 2012-12-21 2022-07-13 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2015006731A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
MX367057B (es) * 2013-09-27 2019-08-02 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih.
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
US10011613B2 (en) 2014-08-22 2018-07-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
US10081647B2 (en) 2015-03-26 2018-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
EP3277691B1 (en) 2015-04-02 2019-01-30 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
US20190216725A1 (en) * 2016-09-21 2019-07-18 Merck Shapr & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
JP2019016012A (ja) * 2017-07-03 2019-01-31 東芝テック株式会社 プリンタ装置及びプログラム
WO2019160783A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
CR20230571A (es) 2018-05-31 2024-01-22 Shionogi & Co DERIVADO POLICÍCLICO DE CARBAMOILPIRIDONA (divisional 2020-0644)
CN112533922B (zh) 2018-05-31 2024-03-22 盐野义制药株式会社 多环吡啶酮衍生物
LT3938047T (lt) 2019-03-22 2022-10-10 Gilead Sciences, Inc. Tilteliniai tricikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų naudojimas farmacijoje
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
LT3833657T (lt) 2019-07-31 2022-10-10 Advanced Biodesign Aminotiolesterų junginiai ir jų naudojimas
CN112521386B (zh) * 2019-09-19 2023-05-26 周雨恬 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
JPWO2021107066A1 (ru) 2019-11-28 2021-06-03
US11697652B2 (en) 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof
KR20230134529A (ko) 2021-01-19 2023-09-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치환된 피리도트리아진 화합물 및 이의 용도
FR3119314A1 (fr) 2021-01-29 2022-08-05 Advanced Biodesign Nanocapsule lipidique comprenant au moins un composé aminothiolester ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6630488B1 (en) * 1998-09-21 2003-10-07 Biochem Pharma, Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
WO2006066414A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
US20120220571A1 (en) * 2009-08-26 2012-08-30 Wai John S Hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0110832D0 (en) 2001-05-03 2001-06-27 Virogen Ltd Antiviral compounds
PT2266958T (pt) 2001-08-10 2017-05-10 Shionogi & Co Agente antiviral
DE60218511T2 (de) 2001-10-26 2007-10-25 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
EP1441735B1 (en) 2001-10-26 2006-02-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
AU2003216049B2 (en) 2002-01-17 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
WO2004024078A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
AU2003292436B2 (en) 2002-12-27 2009-07-30 Msd Italia S.R.L. Tetrahydro-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidines and related compounds useful as HIV integrase inhibitors
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
AR046938A1 (es) 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
TW200526635A (en) 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
CN1930160B (zh) * 2004-03-09 2011-11-16 默沙东公司 Hiv整合酶抑制剂
CA2557926A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Monica Donghi Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
WO2006033422A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Japan Tobacco Inc. キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US7745459B2 (en) 2004-09-21 2010-06-29 Japan Tobacco Inc. Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US20060066414A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Rockwell Scientific Licensing, Llc Method and apparatus for changing the polarization of a signal
WO2006088173A1 (ja) * 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
CN101146811B (zh) 2005-03-31 2012-01-11 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 Hiv整合酶抑制剂
PL2465580T3 (pl) 2005-04-28 2014-05-30 Viiv Healthcare Co Policykliczne pochodne karbamoilopirydonu posiadające aktywność hamowania integrazy hiv
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
JP2006342115A (ja) * 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
US7494984B2 (en) 2005-08-31 2009-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazo[1,2-a]pyrimidines as HIV viral DNA integrase inhibitors
WO2007059125A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7902182B2 (en) 2005-11-16 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US8039458B2 (en) 2005-11-17 2011-10-18 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2007143446A1 (en) 2006-05-30 2007-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-condensed heterotricyclic compounds as hiv integrase inhibitors
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
ES2446720T3 (es) 2009-10-13 2014-03-10 Elanco Animal Health Ireland Limited Inhibidores de la integrasa macrocíclica
WO2011094150A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Glaxosmithkline Llc Antiviral therapy
RU2567385C2 (ru) 2010-04-02 2015-11-10 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Макроциклические ингибиторы интегразы
MX367057B (es) * 2013-09-27 2019-08-02 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6630488B1 (en) * 1998-09-21 2003-10-07 Biochem Pharma, Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
WO2006066414A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
US20120220571A1 (en) * 2009-08-26 2012-08-30 Wai John S Hiv integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP2016009157A0 (en) 2016-04-30
ES2768658T3 (es) 2020-06-23
BR112016006651A8 (pt) 2018-01-30
WO2015048363A1 (en) 2015-04-02
JP6550083B2 (ja) 2019-07-24
JP6081662B2 (ja) 2017-02-15
EP3049081B1 (en) 2019-11-27
MA38922A2 (fr) 2018-10-31
HK1221648A1 (zh) 2017-06-09
AU2014324829B2 (en) 2017-09-07
NI201600040A (es) 2016-06-21
SG11201602217XA (en) 2016-04-28
UA117499C2 (uk) 2018-08-10
DOP2016000069A (es) 2016-07-15
ECSP16016726A (es) 2017-08-31
ZA201601708B (en) 2017-06-28
CL2016000698A1 (es) 2016-09-23
IL244438A0 (en) 2016-04-21
PH12016500553B1 (en) 2016-05-23
EP3049081A1 (en) 2016-08-03
KR20160061404A (ko) 2016-05-31
JP2016531863A (ja) 2016-10-13
KR102102516B1 (ko) 2020-04-20
SV2016005171A (es) 2016-11-21
KR101809392B1 (ko) 2017-12-14
PE20160501A1 (es) 2016-05-14
TN2016000090A1 (en) 2017-07-05
US9861620B2 (en) 2018-01-09
MX367057B (es) 2019-08-02
SA516370826B1 (ar) 2020-10-27
EP3049081A4 (en) 2017-02-22
US20160228419A1 (en) 2016-08-11
CN105744936B (zh) 2019-07-30
CR20160140A (es) 2016-06-17
CN105744936A (zh) 2016-07-06
AU2014324829A1 (en) 2016-03-24
MD20160044A2 (ru) 2016-07-31
EA201690669A1 (ru) 2016-12-30
BR112016006651B8 (pt) 2021-03-02
US10201533B2 (en) 2019-02-12
BR112016006651B1 (pt) 2021-01-12
GT201600056A (es) 2017-12-28
IL244438B (en) 2020-07-30
EA201690669A8 (ru) 2018-07-31
JP2017105793A (ja) 2017-06-15
KR20170133521A (ko) 2017-12-05
PH12016500553A1 (en) 2016-05-23
MX2016003860A (es) 2016-08-01
CA2924829C (en) 2019-10-29
BR112016006651A2 (pt) 2017-08-01
CA2924829A1 (en) 2015-04-02
NZ717864A (en) 2021-09-24
MA38922A3 (fr) 2018-11-30
MD4794B1 (ru) 2022-02-28
US20180028509A1 (en) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10201533B2 (en) Substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
KR102345924B1 (ko) Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 테트라시클릭 헤테로사이클 화합물
US10081647B2 (en) Phosphate substituted quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
EP3330272B1 (en) Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
AU2017367714B2 (en) Tricyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors
US11358711B2 (en) Tetracyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors
NZ717864B2 (en) Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM