CN1930160B

CN1930160B - Hiv整合酶抑制剂

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Publication number: CN1930160B
Application number: CN2005800074042A
Authority: CN
Inventors: 韦韩; M·埃格伯特森; J·S·外; 庄凌航; R·D·鲁泽克; D·S·佩尔洛; R·C·A·伊萨克斯; M·卡梅伦; B·S·福斯特; U·H·多林; R·S·赫尔纳; V·E·奥布利加多; L·A·奈尔逊; 金甫瑛; L·S·佩恩; M·M·莫里塞特; P·D·威廉斯; P·J·派; R·安热劳; D·E·曼切诺
Original assignee: MERCK
Current assignee: MERCK
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2005-03-09
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2025-03-09
Also published as: EA200601654A1; KR20070026414A; US20070179196A1; WO2005087768A1; CA2558026C; CA2558026A1; CN1930160A; AU2005222391B2; CR8569A; WO2005087767A1; AU2005222391A1; US7598264B2; EP1725556A1; ECSP066826A; NO20064555L; MA28519B1; JP2007528401A; JP4625838B2; NZ549449A; IL177858A0

Abstract

式I的羟基(四-或者六-)氢二氮杂萘二酮化合物为HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂：(I)其中a、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文中所定义。本发明化合物可以用于预防和治疗HIV感染以及可以用于预防、治疗AIDS和延迟AIDS发作。本发明化合物可以以化合物自身的形式或者以药学上可接受的盐的形式用于防止HIV感染和AIDS。本发明化合物和它们的盐可以用作药物组合物中的成分，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或者疫苗组合使用。

Description

HIV整合酶抑制剂

本申请要求享有U.S.临时申请Nos.60/551,625(提交于2004年3月9日)和60/633,134(提交于2004年12月3日)的权利，它们的全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及羟基四氢-2，6-二氮杂萘二酮和羟基六氢-2，6-二氮杂萘二酮化合物及其药学上可接受的盐、它们的合成以及它们作为HIV整合酶抑制剂的用途。本发明化合物及其药学上可接受的盐可以用于预防或者治疗HIV感染，并且可以用于预防或者治疗或者延迟AIDS的发作。

背景技术

表示人类免疫缺陷性病毒(HIV)(特别是通称为HIV型-1(HIV-1)病毒和HIV型-2(HIV-2)病毒株)的逆转录病毒是包括渐进破坏免疫系统(获得性免疫缺损综合症；AIDS)和退化中枢和周围神经系统的复杂疾病的病原体。上述病毒先前称为LAV、HTLV-III或者ARV。逆转录病毒复制的共同特征是前病毒DNA的病毒编码整合酶插入宿主细胞基因组中，这是人类T-淋巴结组织的细胞和单核细胞样的细胞HIV复制中必需的步骤。人们认为，整合由整合酶在三个步骤中进行介导：由病毒DNA序列组合稳定的核蛋白配合物；从直链前病毒DNA的3′末端裂解两个核苷酸；在宿主目标地域形成的交错切口处共价连接前病毒DNA的凹缺3′OH末端。该方法的第四步骤，合成缝隙的修复合成可以由细胞酶完成。

HIV核苷酸序列表明了在一个可译框中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。已经表明，所有这三种酶都是HIV复制所必不可少的。

众所周知，一些充当HIV复制抑制剂的抗病毒化合物是治疗AIDS以及类似疾病的有效药剂，所述抑制剂包括逆转录酶抑制剂(比如齐多夫定(AZT)和艾发呋瑞兹)和蛋白酶抑制剂(比如印地那韦和那非那韦)。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞中HIV复制的抑制是抑制受HIV感染细胞中体外重组整合酶催化的链转移反应的直接结果。本发明具体的优点在于具有高度特异的HIV整合酶和HIV复制抑制作用。

以下参考文献作为背景技术：

US 6380249、US 6306891和US 6262055公开了可用作HIV整合酶抑制剂的2，4-二氧代丁酸和酸酯。

WO01/00578公开了可用作HIV整合酶抑制剂的1-(芳基-或者杂芳基-取代)-3-(杂芳基取代)-1，3-丙二酮。

US 2003/0055071(相当于WO 02/30930)、WO 02/30426和WO02/55079各自公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的8-羟基-1，6-1，5-二氮杂萘-7-羧酰胺。

WO 02/036734公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基酮。

WO 03/016275公开了某些具有整合酶抑制活性的化合物。

WO 03/35076公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的5，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的N-取代5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺。

WO 03/062204公开了某些可用作HIV整合酶抑制剂的羟基1，5-二氮杂萘酮羧酰胺。

WO 04/004657公开了某些为HIV整合酶抑制剂的羟基吡咯衍生物。

WO 2005/016927公开了某些为HIV整合酶抑制剂的含氮稠环化合物。

发明概述

本发明涉及羟基多氢-2，6-二氮杂萘二酮化合物。这些化合物，或者以化合物或者它们药学上可接受的盐或者水合物(适宜时)的形式，或者作为药物组合物的组分(不论是否与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或者疫苗联合使用)，可以用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、治疗HIV感染以及预防、治疗和延迟AIDS和/或ARC的发作。更明确而言，本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

在环中键

为单键或者双键；

R¹为-C_1-6烷基、R^J或者R^J取代的-C_1-6烷基，其中R^J为：

(A)(i)芳基或者(ii)与含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-元或者6-元杂芳环稠合的芳基或者(iii)两个相邻的环碳原子被亚烷基二氧(alkylenedioxy)取代的芳基，其中芳基或者稠合芳基或者亚烷基二氧基芳基：

(a)任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基取代：

(1)-C_1-6烷基，任选被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN，-NO₂，-N(R^a)R^b，-C(＝O)N(R^a)R^b，-C(＝O)R^a，-CO₂R^a，-S(O)_nR^a，-SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)R^b，-N(R^a)CO₂R^b，-N(R^a)SO₂R^b，-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，-OC(＝O)N(R^a)R^b，或者-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b取代，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^a，

(13)-SR^a，

(14)-S(＝O)R^a，

(15)-SO₂R^a，

(16)-SO₂N(R^a)R^b，

(17)-N(R^a)SO₂R^b，

(18)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(19)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(20)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(21)-N(R^a)CO₂R^b，或者

(22)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，和

(b)任选被1或2个各自独立地为以下取代基的取代基取代：

(1)C_3-8环烷基，任选被1～4个各自独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-OH或者C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基的取代基取代，

(2)芳基或者芳基取代的C_1-6烷基，在任一情形中，芳基任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b、C(O)N(R^a)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)₂N(R^a)R^b、S(O)₂N(R^a)C(O)R^b、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，

(3)-HetA，

(4)-C(＝O)-HetA，或者

(5)-HetB；

其中各个HetA独立地为C_4-7氮杂环烷基或者C_3-6二氮杂环烷基，它们各自任选被1～4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C_1-6烷基、OH、氧代、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-OH或者C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；和

其中各个HetB独立地为含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地选自以下的取代基所取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b、C(O)N(R^a)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)₂N(R^a)R^b、S(O)₂N(R^a)C(O)R^b、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b；或者

(B)含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中杂芳环：

(a)任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基取代：

(1)-C_1-6烷基，其任选被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN，-NO₂，-N(R^a)R^b，-C(＝O)N(R^a)R^b，-C(＝O)R^a，-CO₂R^a，-S(O)_nR^a，-SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)R^b，-N(R^a)CO₂R^b，-N(R^a)SO₂R^b，-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，-OC(＝O)N(R^a)R^b，或者-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b取代，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^a，

(13)-SR^a，

(14)-S(＝O)R^a，

(15)-SO₂R^a，

(16)-SO₂N(R^a)R^b，

(17)-N(R^a)SC₂R^b，

(18)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(19)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(20)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(21)-N(R^a)CO₂R^b，或者

(22)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，和

(b)任选被1或2个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：

(1)C_3-8环烷基，其任选被1～4个各自独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-OH或者C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基的取代基取代，

(2)芳基或者芳基取代的C_1-6烷基，其中在任一情形中，芳基任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b，C(O)N(R^a)R^b，C(O)R^a，C(O)OR^a，SR^a，S(O)R^a，S(O)₂R^a，S(O)₂N(R^a)R^b，S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，

(3)-HetA，

(4)-C(＝O)-HetA，或者

(5)-HetB；

其中HetA和HetB各自独立地如上所定义；

R²为-H或者-C_1-6烷基；

R³独立地具有与R⁴相同的含义，条件是R³和R⁴中的至少一个为-H或者-C_1-6烷基；

或者，作为选择，当键为双键时，

R²和R³连同它们各自连接的碳原子一起形成：

(i)任选被总共1～4取代基取代的苯环，其中(a)0～4个取代基各自独立地为如R¹定义部分(A)(a)所定义的取代基(1)～(22)中的一个取代基，和(b)0～2个取代基各自独立地为如R¹定义部分(A)(b)所定义的取代基(1)～(5)中的一个取代基，或者

(ii)含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或者6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被总共1～3个取代基所取代，其中(a)0～3个取代基各自独立地为如R¹定义部分(B)(a)所定义的取代基(1)～(22)中的一个取代基，和(b)被0～2个取代基各自独立地为如R¹定义部分(B)(b)所定义的取代基(1)～(5)中的一个取代基；

R⁴为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-C(＝O)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-OR^b(条件是-N(R^a)-部分和-OR^b部分不同时连接在-C_1-6亚烷基-部分的相同碳原子上)、-S(O)_nR^a，-SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)-R^b，-N(R^a)CO₂R^b，-N(R^a)SO₂R^b，-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，或者-OC(＝O)N(R^a)R^b，取代的-C_1-6烷基，

(5)-C(＝O)R^a，

(6)-CO₂R^a，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-OR^b，条件是-N(R^a)-部分和-OR^b部分不同时连接在-C_1-6亚烷基-部分的相同碳原子上

(9)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(10)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-N(R^a)SO₂R^b，

(12)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(13)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(14)-OC(＝O)N(R^a)R^b，

(15)-R^K，

(16)-C(＝O)-R^K，

(17)-C(＝O)N(R^a)-R^K，

(18)-C(＝O)N(R^a)-C_1-6亚烷基-R^K，

(19)-R^K取代的-C_1-6烷基，

(20)-C(＝O)-R^K取代的-C_1-6烷基，

(21)-C(＝O)N(R^a)-R^K取代的-C_1-6烷基，

(22)-C(＝O)N(R^a)-C_1-6亚烷基-R^K取代的-C_1-6烷基，

(23)-C(＝O)N(R^a)R^c，

(24)-CN，

(25)卤素

(26)-N(R^a)R^b，或者

(27)-N(R^a)CO₂R^b；

其中R^K为：

(i)C_3-8环烷基，其任选被1～4个各自独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-OH或者C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基的取代基取代，

(ii)芳基，其任选被1～5个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)R^a、-C_1-6亚烷基-CO₂R^a、-C_1-6亚烷基-S(O)_nR^a、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基取代，

(iii)HetK，它是含有至少一个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-～7-元饱和杂环，其中所述杂环：

(a)任选被1～6个各自独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、氧代、C(＝O)N(R^a)R^b、C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基取代；和

(b)任选被以下取代基取代：

(2)芳基，其任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b、C(＝O)N(R^a)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)₂N(R^a)R^b、S(O)₂N(R^a)C(O)R^b、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，或者

(3)HetC，

其中HetC是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选与苯环稠合，并且任选稠合的杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b、C(O)N(R^a)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)₂N(R^a)R^b、S(O)₂N(R^a)C(O)R^b、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，或者

(iv)-HetL，其中-HetL是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b、C(O)N(R^a)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)₂N(R^a)R^b、S(O)₂N(R^a)C(O)R^b、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，

R⁵为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)任选被1～4个各自独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-OH或者C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基的取代基取代的C_3-8环烷基，

(4)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述环烷基任选被1～4个各自独立地为卤素、CN、C_1-6烷基、OH、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-OH或者C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基的取代基取代，

(5)被芳基取代的-C_1-6烷基，其中所述芳基任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b、C(O)N(R^a)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)₂N(R^a)R^b、S(O)₂N(R^a)C(O)R^b、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，

(6)被HetD取代的-C_1-6烷基，其中HetD为：

(i)含有至少一个碳原子和1～4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的4元到7元饱和杂环，其中所述杂环任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、氧代、C(＝O)N(R^a)R^b、C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a或者-SO₂N(R^a)R^b；或者

(ii)含有1～4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或者羟基，

(7)芳基，该芳基任选被1～5个各自独立地选自以下的取代基所取代：-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)R^a、-C_1-6亚烷基-CO₂R^a、-C_1-6亚烷基-S(O)_nR^a、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)-C_1-6卤代烷基、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)CO₂R^b、-N(R^a)S(O)_nR^b、-C(＝O)N(R^d)R^e、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a或者-SO₂N(R^d)R^e，

(8)含有1～4个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、N(R^a)R^b、C(O)N(R^a)R^b、C(O)R^a、C(O)OR^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)₂N(R^a)R^b、S(O)₂N(R^a)C(O)R^b、C_1-6亚烷基-CN、C_1-6亚烷基-NO₂、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(O)R^a、C_1-6亚烷基-C(O)OR^a、C_1-6亚烷基-SR^a、C_1-6亚烷基-S(O)R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)R^b或者C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^a)C(O)R^b，

(9)被O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、S(O)_nR^a、SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)-R^b、-N(R^a)CO₂R^b或者-N(R^a)SO₂R^b取代的C_1-6烷基，或者

(10)-C_1-6卤代烷基；

各个芳基独立地为(i)苯基，(ii)其中至少一个环是芳香环的9元或者10元双环、稠合碳环体系，或者(iii)其中至少一个环是芳香环的11元至14元三环、稠合碳环体系；

各个R^a独立地为H或者C_1-6烷基；

各个R^b独立地为H或者C_1-6烷基；

R^c为被-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a、-SO₂N(R^a)R^b、N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)-R^b、-N(R^a)CO₂R^b或者-N(R^a)SO₂R^b取代的C_1-6卤代烷基或者C_1-6烷基；

R^d和R^e各自独立地为H或者C_1-6烷基，或者它们连同它们连接的N原子一起形成除含有连接R^d和R^e的氮原子外，还任选含有选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和或者单不饱和杂环，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和或者单不饱和的杂环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)-R^b、-N(R^a)CO₂R^b或者-N(R^a)SO₂R^b；

n各自独立地为等于0、1或者2的整数。

本发明还包含含有本发明化合物的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。此外，本发明包括治疗AIDS的方法、延迟AIDS发作的方法、预防AIDS的方法、预防HIV感染的方法和治疗HIV感染的方法。

根据下述说明书、实施例以及附属权利要求，本发明的其它实施方案、方面和特征将得到进一步描述或者变得显然。

发明详述

本发明包括上述式I化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物以及它们药学上可接受的盐都是HIV整合酶抑制剂(例如，HIV-1整合酶抑制剂)。

本发明的第一实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中：

R¹是被R^J取代的-C_1-6烷基，其中R^J为：

(A)芳基或者与5元或6元含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的杂芳环稠合的芳基，其中所述芳基或者稠合芳基：

(a)任选被1～5个各自为以下取代基的取代基所取代：

(1)任选被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN，-NO₂，-N(R^a)R^b，-C(＝O)N(R^a)R^b，-C(＝O)R^a，-CO₂R^a，-S(O)_nR^a，-SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)R^b，-N(R^a)CO₂R^b，-N(R^a)SO₂R^b，-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，-OC(＝O)N(R^a)R^b，或者-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b取代的-C_1-6烷基，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^a)R^b，

(1O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-C(＝O)R^a，

(12)-CO₂R^a，

(13)-SR^a，

(14)-S(＝O)R^a，

(15)-SO₂R^a，

(16)-SO₂N(R^a)R^b，

(17)-N(R^a)SO₂R^b，

(18)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(19)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(20)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，或者

(21)-N(R^a)CO₂R^b，和

(b)任选被1或2个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：

(1)苯基，

(2)苄基

(3)-HetA，

(4)-C(＝O)-HetA，或者

(5)-HetB；

其中HetA各自独立地为C_4-7氮杂环烷基或者C_3-6二氮杂环烷基，它们各自任选被1～4个各自独立地为氧或者C_1-6烷基的取代基所取代；和

其中各HetB为含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者羟基的取代基所取代；或者

(B)含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环；其中所述杂芳环

(i)任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者羟基的取代基所取代；和

(ii)任选被1个或2个各自独立地为芳基或者芳基取代的-C_1-6烷基的取代基所取代；

R²和R³各自独立地为-H或者-C_1-6烷基；

R⁴为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-C(＝O)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-OR^b(条件是-N(R^a)-部分和-OR^b部分不同时连接在-C_1-6亚烷基-部分的相同碳原子上)、-S(O)_nR^a、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)-R^b、-N(R^a)CO₂R^b、-N(R^a)SO₂R^b、-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b或者-OC(＝O)N(R^a)R^b取代的-C_1-6烷基，

(5)-C(＝O)R^a，

(6)-CO₂R^a，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)-N(R^a)-C_1-6亚烷基-OR^b，条件是-N(R^a)-部分和-OR^b部分不同时连接在-C_1-6亚烷基-部分的相同碳原子上，

(9)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(10)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-N(R^a)SO₂R^b，

(12)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(13)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(14)-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，

(15)-OC(＝O)N(R^a)R^b，

(16)-R^K，

(17)-C(＝O)-R^K，

(18)-C(＝O)N(R^a)-R^K，

(19)-C(＝O)N(R^a)-C_1-6亚烷基-R^K，

(20)-R^K取代的-C_1-6烷基，

(21)-C(＝O)-R^K取代的-C_1-6烷基，

(22)-C(＝O)N(R^a)-R^K取代的-C_1-6烷基，或者

(23)-C(＝O)N(R^a)-C_1-6亚烷基-R^K取代的-C_1-6烷基，其中R^K为：

(i)C_3-8环烷基，其任选被1～4个各自独立地为卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(ii)芳基，其任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)R^a、-C_1-6亚烷基-CO₂R^a、-C_1-6亚烷基-S(O)_nR^a、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a或者-SO₂N(R^a)R^b，

(a)任选被1～6个各自独立地为卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或者氧代的取代基取代；和

(b)任选被芳基或者HetC取代：

其中HetC为含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选与苯环稠合，并且任选稠合的杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或者羟基；或者

(iv)-HetL，其中-HetL是含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或者羟基；

R⁵为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)任选被1～4个各自独立地为卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代的C_3-8环烷基，

(4)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述环烷基任选被1～4个各自独立地为卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(5)被芳基取代的-C_1-6烷基，其中所述芳基任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、C_1-6亚烷基-C(＝O)R^a、C_1-6亚烷基-CO₂R^a、C_1-6亚烷基-S(O)_nR^a、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a或者-SO₂N(R^a)R^b；

(6)被HetD取代的-C_1-6烷基，其中HetD为：

(i)含有至少一个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元到7元饱和杂环，其中所述杂环任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者氧代；或者

(ii)含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或者羟基，

各个芳基独立地为苯基、萘基或者茚基；

且所有其它变量如最初定义(即，如发明概述中所定义)。

本发明第二实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为被R^J取代的-C_1-6烷基；和所有其它变量如最初定义(即，如发明概述中所定义)或者如第一实施方案中所定义。在此实施方案的一方面中，R¹为-CH₂-R^J。

本发明第三实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为R^J或者-CH₂-R^J(例如，R¹为-CH₂-R^J)，其中R^J为苯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或者喹唑啉基，它们各自：

(a)任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：

(1)-C_1-4烷基，

(2)-O-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基

(4)-O-C_1-4卤代烷基，

(5)卤素

(6)-CN，

(7)-N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(9)-S(＝O)R^a，

(10)-SO₂R^a，

(11)-N(R^a)SO₂R^b，

(12)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(13)-N(R^a)C(＝O)R^b，或者

(14)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，和

(b)任选被1个或两个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：

(1)-HetA，或者

(2)-C(＝O)-HetA；

其中HetA各自独立地为C_4-7氮杂环烷基或者C_3-6二氮杂环烷基，它们各自任选被1个或者2个各自独立地为氧代或者C_1-4烷基的取代基所取代；以及条件是当HetA经-C(＝O)-连接到化合物的剩余部分时，那么HetA经环N原子连接到-C(＝O)-上；

且其它所有变量如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

本发明第四实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为R^J或者-CH₂-R^J(例如，R¹为-CH₂-R^J)，其中R^J为任选被1～3个各自独立为以下取代基的取代基所取代的苯基：

(1)-C_1-4烷基，

(2)-C_1-4卤代烷基，

(3)-O-C_1-4烷基

(4)卤素，

(5)-CN，

(6)-C(＝O)N(R^a)R^b，或者

(7)-SO₂R^a；

且所有其它变量如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

本发明第五实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为：

其中星号*表示R¹与化合物其余部分的连结点；X¹和X²各自独立地为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-OH，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-C_1-6卤代烷基，

(6)-O-C_1-6卤代烷基，

(7)卤素，

(8)-CN，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-SR^a，

(12)-S(O)R^a，

(13)SO₂R^a，

(14)-N(R^a)SO₂R^b，

(15)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(16)-N(R^a)C(＝O)R^b

(17)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(18)-HetA，

(19)-C(＝O)-HetA，或者

(20)HetB；

其中HetA各自独立地为C_4-5氮杂环烷基或者C_3-4二氮杂环烷基，它们各自任选被1个或者2个各自独立地为氧代或者C_1-6烷基的取代基所取代；以及条件是当HetA经-C(＝O)-连接到化合物的剩余部分时，那么HetA经环N原子连接到-C(＝O)-上；和

HetB各自独立地为含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者羟基，

或者，另外，X¹和X²分别位于苯环的相邻碳原子上并且一起形成亚甲二氧基或者亚乙二氧基；

X³为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-O-C_1-6烷基，

(4)-C_1-6卤代烷基，

(5)-O-C_1-6卤代烷基，或

(6)卤素；

和所有其它变量如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

本发明第五实施方案的一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中在R¹定义中X¹和X²各自独立地为：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)-C_1-4卤代烷基，(4)-OH，(5)-O-C_1-4烷基，(6)卤素，(7)-CN，(8)-(C＝O)NH₂，(9)-C(＝O)NH(-C_1-4烷基)，(10)-C(＝O)N(-C_1-4烷基)₂，或者(11)-SO₂-C_1-4烷基；或者，另外，X¹和X²分别位于苯环的相邻碳原子上并且一起形成亚甲二氧基或者亚乙二氧基；X³为-H、卤素、-C_1-4烷基或者-O-C_1-4烷基；和所有其它变量如第五实施方案所定义。

本发明第六实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为：

其中星号*表示R¹与化合物其余部分的连结点；X¹和X²各自独立地如第五实施方案所定义，但是X¹以及X²都不是-OH；和所有其它变量都如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

第六实施方案的一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中在R¹定义中X¹和X²各自独立地为：1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)-C_1-4卤代烷基，(4)-O-C_1-4烷基，(5)卤素，(6)-CN，(7)-(C＝O)NH₂，(8)-C(＝O)NH(-C_1-4烷基)，(9)-C(＝O)N(-C_1-4烷基)₂，或者(10)-SO₂-C_1-4烷基；和所有其它变量都如第六实施方案所定义。

第六实施方案的另一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中在R¹定义中X¹为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；和在R¹定义中X²为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲基，(6)甲氧基，(7)-CF₃，或者(8)-OCF₃。

本发明的第七实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为：

其中星号*表示R¹与化合物其余部分的连结点；X¹为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；X²为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲氧基，(6)-C_1-4烷基，(7)-CF₃，(8)-O-CF₃，(9)-CN，或者(10)-SO₂(C_1-4烷基)；和所有其它变量都如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

第七实施方案的一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中在R¹定义中X¹为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；和在R¹定义中X²为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲基，(6)甲氧基，(7)-CF₃，或者(8)-OCF₃。

本发明的第八实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-R^J；其中R^J为4-氟苯基或者3-氯-4-氟苯基；和所有其它变量都如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

本发明的第九实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-R^J；其中R^J为4-氟苯基；和所有其它变量都如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

本发明的第十实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-R^J；其中R^J为3-氯-4-氟苯基；和所有其它变量都如最初所定义或者如第一实施方案所定义。

本发明的第十一实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN，-N(R^a)R^b，-C(＝O)N(R^a)R^b，-C(＝O)R^a，-CO₂R^a，-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，-S(O)_nR^a，-SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)-R^b，-N(R^a)CO₂R^b，-N(R^a)SO₂R^b，-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b，或者-OC(＝O)N(R^a)R^b，取代的-C_1-6烷基，

(5)-C(＝O)R^a，

(6)-CO₂R^a，

(7)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(8)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，

(9)-N(R^a)-C(＝O)-R^b，

(10)-N(R^a)-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-N(R^a)SO₂R^b，

(12)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(13)-R^K，

(14)-C(＝O)-R^K，

(15)-C(＝O)N(R^a)-R^K，

(16)-C(＝O)N(R^a)-C_1-6亚烷基-R^K，

(17)-(CH₂)_1-3-R^K，

(18)-(CH₂)_1-3-C(＝O)-R^K，

(19)-(CH₂)_1-3-C(＝O)N(R^a)-R^K，或者

(20)-(CH₂)_1-3-C(＝O)N(R^a)-C_1-6亚烷基-R^K；

和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明的第十二实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-C_1-6氟代烷基，(4)-CO₂R^a，(5)-C(＝O)N(R^a)R^b，(6)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，(7)-N(R^a)-C(＝O)R^b，(8)-N(R^a)SO₂R^b，(9)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，(10)-R^K，(11)-C(＝O)-R^K，(12)-C(＝O)N(R^a)-(CH₂)_0-2-R^K，(13)-C(＝O)N(R^a)R^c，或者(14)卤素；和其它所有变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明第十三实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-C_1-6氟代烷基，(4)-CO₂R^a，(5)-C(＝O)N(R^a)R^b，(6)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，(7)-N(R^a)-C(＝O)R^b，(8)-N(R^a)SO₂R^b，(9)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，(10)-R^K，(11)-C(＝O)-R^K，或者(12)-C(＝O)N(R^a)-(CH₂)_0-2-R^K；和其它所有变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

第十一、第十二和第十三实施方案的一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R^K为：

(i)C_3-6环烷基，其任选被1～4个各自独立地为卤素、-OH、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(ii)苯基，其任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)N(R^a)R^b、-C_1-6亚烷基-C(＝O)R^a、-C_1-6亚烷基-CO₂R^a、-C_1-6亚烷基-S(O)_nR^a、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-S(O)_nR^a或者-SO₂N(R^a)R^b；

(iii)HetK，它是含有至少一个碳原子和总共1～4个独立地选自1～4个N原子、0～2个O原子和0～2个S原子的杂原子的5元或者6元饱和杂环，其中所述杂环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者氧代；或者

(iv)-HetL，它是含有总共1～4个独立地选自1～4个N原子、0～2个O原子和0～2个S原子的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～3个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基；

和其它所有变量如第十一、第十二或者第十三实施方案所定义。

本发明第十四实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)-CO₂H，(4)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(5)-C(＝O)NH₂，(6)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，(7)-C(＝O)N(C_1-4烷基)2，(8)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(9)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(10)-HetK，(11)-C(＝O)-HetK，(12)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(13)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)(14)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者(15)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基；其中：

HetK是含有至少一个碳原子和总共1～4个独立地选自1～4个N原子、0～2个O原子和0～2个S原子的杂原子的5元或者6元饱和杂环，其中所述杂环任选被1～3个各自独立地为-C_1-4烷基或者氧代的取代基所取代；以及条件是当HetK经-C(＝O)-部分与化合物剩余部分连接时，那么HetA经环N原子与-C(＝O)-连接；

(12)或者(13)中的环烷基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-O-C_1-4烷基或者-OCF₃的取代基所取代；和

(14)或者(15)中的苯基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-CF₃或者-OCF₃的取代基所取代；和

其他所有变量如最初所定义或如前述任一实施方案所定义。

本发明第十五实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：(1)-CO₂R^a，(2)-C(＝O)N(R^a)R^b，(3)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，(4)-N(R^a)C(＝O)R^b，(5)-N(R^a)SO₂R^b，(6)-HetK，(7)-C(＝O)-HetK，(8)-C(＝O)N(R^a)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

其中所述环烷基任选被1～4个各自独立地的为卤素、-C_1-6烷基、-CF₃、-O-C_1-6烷基或者-OCF₃的取代基取代，或者(9)-C(＝O)N(R^a)-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-CF₃、-OCF₃或者卤素所取代；和其它所有取代基都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

第十五实施方案的一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中HetK是含有至少一个碳原子和总共1～4个独立地选自1～4个N原子、0～2个O原子和0～2个S原子的杂原子的5元或者6元饱和杂环，其中所述杂环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基或者氧代的取代基所取代；以及条件是当HetK经-C(＝O)-部分与化合物剩余部分连接时，那么HetK经环N原子与-C(＝O)-连接；和其它所有变量都如第十五实施方案所定义。

第十五实施方案的另一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中：

(a)当HetK直接连接到化合物剩余部分上时，HetK为：

(b)当HetK经-C(＝O)-部分与化合物剩余部分连接时，HetK为：

其中星号*表示与化合物剩余部分的连接点；和其它所有变量都如第十五实施方案所定义。

本发明的第十六实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：(1)-CO₂H，(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(3)-C(＝O)NH₂，(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

和其中星号*表示与化合物剩余部分的连接点，

(13)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(14)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(15)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者(16)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基；和所有其它变量都如最初所定义或如先前任一实施方案所定义。

本发明的第十七实施方案与第十六实施方案相同，但是其中HetK为：

在此实施方案的一方面，HetK为：

本发明第十八实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：(1)-C(＝O)-O-C_1-3烷基，(2)-C(＝O)NH-C_1-3烷基，(3)-C(＝O)N(C_1-3烷基)₂，(4)-C(＝O)-N(C_1-3烷基)-(CH₂)₂-O-C_1-3烷基，(5)-N(C_1-3烷基)C(＝O)-C_1-3烷基，(6)-N(C_1-3烷基)SO₂-C_1-3烷基，(7)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

，并且其中星号*表示与化合物剩余部分的连接点，(8)-C(＝O)NH(CH₂)_0-1(环丙基)，(9)-C(＝O)NH(CH₂)_0-1(环丁基)，(10)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丙基，(11)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丁基，(12)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者(13)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-CH₂-苯基；和其它所有变量都如最初定义或如先前任一实施方案所定义。

本发明的第十九实施方案与第十八实施方案相同，但是其中HetK为：

在此实施方案的一方面，HetK为：

本发明的第二十实施方案为式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁵为：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)任选被1～3个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基或者-O-C_1-4卤代烷基的取代基取代的-C_3-6环烷基，

(4)-(CH₂)_1-2-C_3-6环烷基，其中所述环烷基任选被1～3个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基或者-O-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(5)-(CH₂)_1-2-苯基或者-CH(CH₃)-苯基，其中在任一情形中，苯基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基或者-O-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(6)-(CH₂)_1-2-HetD或者-CH(CH₃)-HetD，在任一情形中HetD为：

(i)含有总共1～3个独立地选自1～2个N原子、0～1个O原子和0～1个S原子的杂原子的4元至7元饱和杂环，其中所述杂环经环N原子与分子的剩余部分连接，并且所述杂环任选被1～4个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、氧代、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基所取代，或者

(ii)含有1～4个独立地选自N、O和S原子的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或者羟基的取代基所取代，

(7)任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代的苯基：-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)-C_1-4卤代烷基、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)CO₂R^b、-N(R^a)S(O)_nR^b、-C(＝O)N(R^d)R^e、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^d)R^e；

(8)含有1～4个独立地选自N、O和S原子的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或者羟基的取代基所取代，

(9)被-O-C_1-4烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a、-SO₂N(R^a)R^b、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)CO₂R^b或者-N(R^a)SO₂R^b取代的C_1-4烷基，或者

(10)-C_1-4卤代烷基；

和所有其它变量如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明的第二十一实施方案为式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁵为：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(5)-(CH₂)_1-2-苯基，其中苯基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4亚烷基-O-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基或者-O-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(6)-(CH₂)_1-2-HetD；

第二十一实施方案的一方面是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中：HetD为含有1～4个独立地选自N、O和S原子的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或者羟基的取代基所取代；和所有其它变量都如第二十一实施方案所定义。此方面的一个特征为所有其它变量都如第十五实施方案(或其一方面)所定义。

本发明的第二十二实施方案为式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁵为：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)-C_3-6环烷基，(4)-CH₂-C_3-6环烷基，或者(5)-CH₂-苯基；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明的第二十三实施方案为式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁵为：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)环丙基，(4)环丁基，(5)-CH₂-环丙基，(6)-CH₂-环丁基，或者(7)-CH₂-苯基；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明第二十四实施方案为式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁵为-H或者-C_1-4烷基；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。在此实施方案的一方面，R⁵为-C_1-4烷基。在此实施方案的另一方面，R⁵为甲基、异丙基或者异丁基。

本发明的第二十五实施方案为式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁵为-H；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明的第二十六实施方案为式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R²和R³各自独立地为-H或者-C_1-6烷基；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。在此实施方案的一方面中，R²和R³各自独立地为-H或者-C_1-4烷基。在此实施方案的另一方面中，R²和R³都为-H。

本发明第二十七实施方案为式I化合物，其中R^a和R^b各自独立地为H或者C_1-3烷基；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明第二十八实施方案为式I化合物，其中R^a和R^b各自独立地为H或者甲基；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义。

本发明第二十九实施方案为式I化合物，其中环中的键为

单键；和所有其它变量都如最初所定义或者如先前任一实施方案所定义

本发明第一类中包括式II化合物及其药学上可接受的盐

其中：

在环中键

为单键或者双键(例如，是一个单键)；

X¹和X²各自独立地为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-OH，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-C_1-6卤代烷基，

(6)-O-C_1-6卤代烷基，

(7)卤素，

(8)-CN，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-SR^a，

(12)-S(O)R^a，

(13)SO₂R^a，

(14)-N(R^a)SO₂R^b，

(15)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(16)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(17)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(18)-HetA，

(19)-C(＝O)-HetA，或

(20)HetB；

其中HetA各自独立地为C_4-5氮杂环烷基或者C_3-4二氮杂环烷基，它们各自任选被1个或者2个各自独立地为氧代或者C_1-6烷基的取代基所取代；以及条件是当HetA经-C(＝O)-与化合物的剩余部分连接时，那么HetA经环N原子与-C(＝O)-连接；和

HetB各自独立地为含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤

代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者羟基，

X³为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-O-C_1-6烷基，

(4)-C_1-6卤代烷基，

(5)-O-C_1-6卤代烷基，

(6)卤素；

R⁴为：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-CO₂R^a，

(3)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(4)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，

(5)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(6)-N(R^a)SO₂R^b，

(7)-C_3-6环烷基，其任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-CF₃、-O-C_1-6烷基或者-OCF₃的取代基所取代，

(8)-HetK，

(9)-C(＝O)-HetK，

(10)-C(＝O)N(R^a)-HetK，

(11)-C(＝O)N(R^a)-(CH₂)_0-2-(C_3-6环烷基)，其中所述环烷基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-CF₃、-O-C_1-6烷基或者-OCF₃的取代基所取代，或者

(12)-C(＝O)N(R^a)-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-CF₃、-OCF₃或者卤素的取代基所取代；

(13)-HetL，

(14)-C(＝O)N(R^a)R^c，或者

(15)卤素

其中HetK是含有总共1～4个独立地选自1～4个N原子、0～2个O原子和0～2个S原子的杂原子的5元或者6元饱和杂环，其中所述杂环任选如下所取代：(i)被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、氧代、卤素、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基所取代，和(ii)被0～1个C_3-6环烷基所取代；并且条件是当HetK经-C(＝O)-部分与化合物剩余部分连接时，HetK经环N原子与-C(＝O)-连接；其中HetL为含有1～4个独立地选自N、O和S原子的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基或者-OH的取代基所取代；

R⁵为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_3-6环烷基，

(4)-(CH₂)_1-2-C_3-6环烷基，

(5)-CH₂-苯基，其中苯基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(6)-(CH₂)_1-2-HetD，其中HetD为含有共1～2个独立地选自1～2个N原子、0～1个O原子和0～1个S原子的杂原子的4元至7元饱和杂环，其中所述杂环经环N原子与分子的剩余部分连接，并且所述杂环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基所取代，或者

(7)任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代的苯基：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a、-N(R^a)C(＝O)-C_1-6卤代烷基、-N(R^a)C(＝O)R^b、-N(R^a)C(＝O)N(R^a)R^b、-N(R^a)CO₂R^b、-N(R^a)SO₂R^b、-C(＝O)N(R^d)R^e或者-SO₂N(R^d)R^e；

(8)含有1～4个独立地选自N、O和S原子的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者-OH的取代基所取代，

(9)被-O-C_1-6烷基、-CN、-N(R^a)R^b、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b取代的C_1-6烷基，或者

(10)-C_1-6卤代烷基；

R^a各自独立地为H或者C_1-6烷基；

R^b各自独立地为H或者C_1-6烷基；

R^c为被-CO₂R^a、-SO₂R^a、-SO₂N(R^a)R^b或者N(R^a)R^b取代的C_1-6卤代烷基或者C_1-6烷基；和

R^d和R^e各自独立地为H或者C_1-6烷基，或者它们连同它们连接的N原子一起形成除含有连接R^d和R^c的氮原子外，还任选含有选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和杂环，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b。

本发明第一类的第一亚类包括式IIa化合物及其药学上可接受的盐，其中：

其中：

X¹和X²各自独立地为：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-O-C_1-6烷基，(4)-C_1-6卤代烷基，(5)-O-C_1-6卤代烷基，(6)卤素，(7)-CN，(8)-N(R^a)R^b，(9)-C(＝O)N(R^a)R^b，(10)-S(O)_nR^a，其中n为等于0、1或者2的整数，(11)-N(R^a)SO₂R^b，(12)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，(13)-N(R^a)C(＝O)R^b，(14)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，(15)-HetA，(16)-C(＝O)-HetA，或者(17)HetB；

R⁴为：(1)-CO₂R^a，(2)-C(＝O)N(R^a)R^b，(3)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，(4)-N(R^a)C(＝O)R^b，(5)-N(R^a)SO₂R^b，(6)-HetK，(7)-C(＝O)-HetK，(8)-C(＝O)N(R^a)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，其中所述环烷基任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-CF₃、-O-C_1-6烷基或者-OCF₃的取代基所取代，或者(9)-C(＝O)N(R^a)-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-CF₃、-OCF₃或者卤素的取代基所取代；

R⁵为：(1)-H，(2)-C_1-6烷基，(3)-C_3-6环烷基，(4)-CH₂-C_3-6环烷基，或者(5)-CH₂-苯基；和所有其它变量如第一类中最初所定义。

本发明第一类的第二亚类包括式II化合物及其药学上可接受的盐，其中：

环中的键

为单键或者双键(例如，为单键)；

X¹和X²各自独立地为：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-OH，

(5)-O-C_1-4烷基，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-C(＝O)NH₂，

(9)-C(＝O)NH(-C_1-4烷基)，

(10)-C(＝O)N(-C_1-4烷基)₂，或者

(11)-SO₂-C_1-4烷基；

或者，另外X¹和X²分别位于苯环的相邻碳原子上，并且一起形成亚甲二氧基或者亚乙二氧基；

X³为-H、卤素、-C_1-4烷基或者-O-C_1-4烷基；

R⁴为：

(1)-C_1-4烷基，

(2)-CO₂H，

(3)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(4)-C(＝O)NH₂，

(5)-C(＝O)NH-C_1-5烷基，

(6)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，

(7)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(8)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(9)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，

(10)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，

(11)-NHSO₂-C_1-4烷基，

(12)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，

(13)-C_3-6环烷基，

(14)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(15)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(16)-C(＝O)NH-HetK或者-C(＝O)N(C_1-4烷基)-HetK，其中HetK为选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基的饱和杂环，其中所述饱和杂环任选被1～2个各自独立地为-C_1-4烷基、SO₂-C_1-4烷基或者-SO₂N(C_1-4烷基)₂的取代基所取代，

(17)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(18)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(19)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1个或者2个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-O-C_1-4烷基或者-OCF₃的取代基所取代，

(20)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1个或者2个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-O-C_1-4烷基或者-OCF₃的取代基所取代，

(21)-HetL，其中HetL为吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、

唑基、噻唑基、异

唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基或者吡嗪基的杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为卤素或者-C_1-4烷基的取代基所取代，

(22)-C(O)N(H)-C_1-4卤代烷基，

(23)-C(O)N(C_1-4烷基)-C_1-4卤代烷基，

(24)-C(O)N(H)-(CH₂)_1-2SO₂-C_1-4烷基，

(25)-C(O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_1-2SO₂-C_1-4烷基，

(24)-C(O)N(H)-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)₂，

(27)-C(O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)₂，或者

(28)-Cl或者-Br；和

R⁵为

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)-C_3-6环烷基，

(4)-CH₂-C_3-6环烷基，

(5)-CH₂-苯基，其中所述苯基任选被1～3个各自独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-O-C_1-4烷基或者-OCF₃的取代基所取代，

(6)-(CH₂)_1-2-HetD，其中HetD为；

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(7)苯基，其任选被下述基团取代：-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-CF₃、-OCF₃、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)-C_1-4烷基、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂NH₂、-SO₂N(H)-C_1-4烷基、-SO₂N(C_1-4烷基)₂、-N(H)C(＝O)-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基、-N(H)C(＝O)-CF₃、-N(C_1-4烷基)C(＝O)-CF₃、-N(H)C(＝O)N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C(＝O)N(H)C_1-4烷基、-N(H)C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-N(C_1-4烷基)C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-N(H)C(＝O)-O-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C(＝O)-O-C_1-4烷基、-N(H)SO₂-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基、

其中环A为在其它环氮原子上任选被甲基或者SO₂-CH₃取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者哌嗪基，

(8)为吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、

唑基、噻唑基、异

唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或者吡嗪基的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～2个各自独立地为卤素或者-C_1-4烷基的取代基所取代，

(9)被-O-C_1-4烷基、-CN、-NH₂、-N(H)-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)-C_1-4烷基、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂NH₂、-SO₂N(H)-C_1-4烷基或者-SO₂N(C_1-4烷基)₂取代的C_1-4烷基，或者

(10)-C_1-4氟代烷基。

第一类的第三亚类包括式IIa化合物及其药学上可接受的盐，其中：

环中的键为单键或者双键(例如，为单键)；

X¹和X²各自独立地为：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)-C_1-4卤代烷基，(4)-O-C_1-4烷基，(5)卤素，(6)-CN，(7)-C(＝O)NH₂，(8)-C(＝O)NH(C_1-4烷基)，(9)-C(＝O)N(-C_1-4烷基)₂，或者(10)-SO₂-C_1-4烷基；

R⁴为：(1)-CO₂H，(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(3)-C(＝O)NH₂，(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，(12)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(13)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(13)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(14)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(15)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者(16)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基；和

R⁵为：(1)-H，(2)-C_1-4烷基，(3)-C_3-6环烷基，(4)-CH₂-C_3-6环烷基，或者(5)-CH₂-苯基。

第一类的第四亚类与第三亚类相同，但是R⁴为：(1)-CO₂H，(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(3)-C(＝O)NH₂，(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(13)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(14)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，(15)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者(16)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基。

第一类的第五亚类与第四亚类相同，但是其中HetK为：

第一类的第六亚类与第四亚类相同，但是其中HetK为：

第二类本发明包括式III化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

X¹为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；

X²为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲氧基，(6)-C_1-4烷基，(7)-CF₃，(8)-OCF₃，(9)-CN，或者(10)-SO₂(C_1-4烷基)；

R⁴为：(1)-CO₂H，(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，(3)-C(＝O)NH₂，(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

R⁵为：(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)环丙基，(4)环丁基，(5)-CH₂-环丙基，(6)-CH₂-环丁基，或者(7)-CH₂-苯基。

第二类的第一亚类与第二类相同，但是其中HetK为：

第二类的第二亚类与第二类相同，但是其中HetK为：

第二类的第三亚类与第二类相同，但是其中HetK为：

第二类的第四亚类包括式III化合物及其药学上可接受的盐，其中：

X¹为氟；

X²为-H或者氯；

R⁴为：(1)-C(＝O)-O-C_1-3烷基，(2)-C(＝O)NH-C_1-3烷基，(3)-C(＝O)N(C_1-3烷基)₂，(4)-C(＝O)-N(C_1-3烷基)-(CH₂)₂-O-C_1-3烷基，(5)-N(C_1-3烷基)C(＝O)-C_1-3烷基，(6)-N(C_1-3烷基)SO₂-C_1-3烷基，(7)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(8)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(环丙基)，(9)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(环丁基)，(10)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丙基，(11)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丁基，(12)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者(13)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-CH₂-苯基；和

R⁵为-H或者C_1-4烷基。

第二类的第五亚类与第四亚类相同，但是其中X²为-H；R⁵为-H；和HetK为：

第二类的第六亚类与第五亚类相同，但是其中HetK为：

第三类本发明包括式III化合物及其药学上可接受的盐，其中X¹为氟；X²为-H或者氯；R⁴为：

(1)-C(＝O)N(C_1-3烷基)₂，

(2)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(3)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丙基，或者

(4)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丁基；和R⁵为-C_1-4烷基。

第三类的第一亚类与第三类相同，但是其中R⁴为-C(＝O)N(C_1-3烷基)₂。

第三类的第二亚类与第三类相同，但是其中R⁴为-C(＝O)N(CH₃)₂。

本发明的另一实施方案是选自以下实施例1～87中所述化合物的化合物或者其药学上可接受的盐。此实施方案的一方面是如实施例11、13或者14中所述化合物的化合物或者其药学上可接受的盐。此实施方案的另一方面是如实施例11或者13中所述化合物的化合物或者其药学上可接受的盐。此实施方案的另一方面是如实施例11中所述的化合物或者其药学上可接受的盐(即，6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺)。此实施方案的另一方面是如实施例13中所述化合物的化合物或者其药学上可接受的盐(即，6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丙基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺)。

本发明的其它实施方案包括以下：

(a)含有有效量的式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

(b)包括通过合并(例如，混合)有效量的式I化合物和药学上可接受的载体而制备的产品的药物组合物。

(c)(a)或者(b)的药物组合物，进一步包括有效量的选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的HIV感染/AIDS治疗剂。

(d)(c)的药物组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。

(e)(i)式I化合物和(ii)选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的HIV感染/AIDS治疗剂的药物联用，其中式I化合物和HIV感染/AIDS治疗剂均以使得该组合抑制HIV整合酶的有效量使用，用于治疗或者预防HIV感染，或者预防、治疗或者延迟AIDS的发作。

(f)(e)的组合，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。

(g)在有下述抑制需要的对象中抑制HIV整合酶的方法，包括给药对象有效量的式I化合物。

(h)在有此需要的对象中预防或者治疗HIV感染的方法，包括给药对象有效量的式I化合物。

(i)(h)的方法，其中式I化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂联合给药。

(j)在有此需要的对象中预防、治疗或者延迟AIDS发作的方法，包括给药对象有效量的式I化合物。

(k)(j)的方法，其中式I化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂联合给药。

(l)在有此需要的对象中抑制HIV整合酶的方法，包括给药对象(a)、(b)、(c)或者(d)的药物组合物或(e)或者(f)的联合药物。

(m)在有此需要的对象中预防或者治疗HIV感染的方法，包括给药对象(a)、(b)、(c)或者(d)的药物组合物或(e)或者

(f)的联合药物。

(n)在有此需要的对象中预防、治疗或者延迟AIDS发作的方法，包括给药对象(a)、(b)、(c)或者(d)的药物组合物或(e)或者(f)的联合药物。

本发明还包括本发明化合物(i)用于(a)抑制HIV整合酶、(b)预防或者治疗HIV感染或者(c)预防、治疗或者延迟AIDS发作，(ii)用作(a)抑制HIV整合酶、(b)预防或者治疗HIV感染或者(c)预防、治疗或者延迟AIDS发作的药物，或者(iii)用于制备(a)抑制HIV整合酶、(b)预防或者治疗HIV感染或者(c)预防、治疗或者延迟AIDS发作的药物。在这些应用中，本发明化合物可以任选与一种或多种选自HIV/AIDS抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂的HIV/AIDS治疗剂联合使用。

本发明另外的实施方案包括以上(a)～(n)所述的药物组合物、联用和方法以及上一段所述的应用，其中所使用的本发明化合物为如上所述化合物实施方案、方面、类、亚类或者特征中的一种化合物。在所有这些实施方案中，化合物可以任选以药学上可接受的盐的形式使用。

在此使用的术语“烷基”是指具有特定范围碳原子数的任何直链或者支链烷基。由此，例如，“C_1-6烷基”(或者“C1-C6烷基”)是指所有的己基和戊基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。再例如，“C_1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。

术语“亚烷基”是指具有特定范围碳原子数的任何直链或者支链亚烷基(或者另外称为“烷二基”)。由此，例如，“-C_1-6亚烷基-”是指任何C₁～C₆的直链或者支链亚烷基。根据本发明特别有利的亚烷基为-(CH₂)_1-6-，其特别有利的亚类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。同样有利的亚烷基为-CH(CH₃)-。

术语“亚烷基二氧”是指-O-R-O，其中R是(CH₂)_1-3，其中每个亚甲基上的一个氢任选被C_1-4烷基所替换。R优选为(CH₂)_1-2或者CH(CH₃)，并且更优选为(CH₂)_1-2。

术语“C(O)”和“C(＝O)”都表示羰基。术语“S(O)₂”和“SO₂”都表示磺酰基。

术语“环烷基”是指任何在特定范围内具有多个碳原子的环状烷烃环。由此，例如“C_3-8环烷基”(或者“C₃-C₈环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)替换的如上所定义的烷基。由此，例如，“C_1-6卤代烷基”(或者“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的C₁～C₆直链或者支链烷基。

术语“氟代烷基”与上述具有类似的含义，但是其中卤素取代基限定为氟。适宜的氟代烷基包括一系列的(CH₂)_0-4CF₃(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。

术语“C_4-7氮杂环烷基”(或者“C₄-C₇氮杂环烷基”)是指由一个氮原子和4～7个碳原子组成的饱和环(即，吡咯烷基、哌啶基、azepanyl或者octahydroazocinyl)。

术语“C_3-6二氮杂环烷基”(或者“C₃-C₆二氮杂环烷基”)是指由两个氮原子和3～6个碳原子组成的饱和环(例如，咪唑烷基、吡唑烷基或者哌嗪基)。

除非明确说明与此相反，否则包括在此提及的全部范围。例如，描述为含有“1～4个杂原子”的杂环是指所述环可以含有1、2、3或者4个杂原子。还应当理解，在此所述的任何范围都包括该范围内所有的该范围亚范围。由此，例如，描述为含有“1～4个杂原子”的杂环意图包括其各个方面，含有2～4个杂原子、3或4个杂原子、1～3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子和2个杂原子等等的杂环。

在任何结构或者在式I中或者在任何表示或者描述本发明化合物的式中，当任何变量(例如R^a、R^b或者HetA)出现多于一次时，它在各次出现时的定义与其它各次出现的定义无关。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

术语“取代”(例如，如在“任选被1～5个取代基取代...”中出现)包括由指定取代基单取代或者多取代至这种单取代或者多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度。除非明确说明与此相反，由指定取代基进行的取代允许在环上(例如芳基、杂芳环或者饱和杂环)的任何原子上进行，条件是上述环取代是化学允许的并且产生稳定的化合物。

任何在此定义的多种碳环和杂环以及环系统都可以在任何环原子(即，任何碳原子或者任何杂原子)上与化合物的剩余部分连接，条件是产生稳定化合物即可。适宜的5元或者6元杂芳环包括，例如，吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、

二唑基、

三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。上述基团是由HetB和HetL定义的代表性杂芳族化合物，并且它们包括在HetC和HetD的定义范围内。由与5元或者6元杂芳环稠合的芳基组成的适宜的杂芳基包括，例如苯并哌啶基、苯并异

唑基、苯并

唑基、苯并二氢吡喃基(chromenyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基和喹唑啉基。上述部分为包括在HetC定义中的代表性稠合二环杂芳基和RJ定义部分(A)中的代表性稠合芳基。适宜的4元至7元饱和杂环包括，例如氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、

唑烷基、异

唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、thiazinanyl、thiazepanyl、thiadiazepanyl、dithiazepanyl、azepanyl、diazepanyl、thiadiazinanyl、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和二

烷基。上述基团是由HetK定义的代表性饱和杂环并且包括在HetD的定义范围内。

“稳定化合物”是指可以制备和分离，并且其结构和性能保持或者能够在经过一段时间后基本无变化的化合物，这足以使得化合物可以用于本发明目的(例如，治疗学或者预防性给药至对象)。

由于取代基选择以及取代基类型的结果，本发明某些化合物可以具有不对称中心并且可以作为立体异构体混合物、或者作为单个非对映异构体或者对映异构体存在。这些化合物的所有异构体形式，不论是分离形式还是在混合物中，都包括在本发明的范围之内。

对于本领域熟练的技术人员可以确认，本发明某些化合物可以以互变异构体的形式存在，比如以下：

对于本发明目的而言，在此提及的式I、II或者III化合物是指化合物自身，或者是指其自身的任何一种互变异构体，或者两种或更多种互变异构体的混合物。

在其中羟基(-OH)取代基存在于杂芳环上并且可能产生酮-烯醇互变异构的情形中，应当理解，所述取代基可以实际上完全或者部分以酮的形式存在，如在此例证的羟基吡啶取代基：

本发明在杂芳环的碳原子上具有羟基取代基的化合物应当理解为包括其中仅仅存在羟基的化合物、其中仅仅存在互变酮形式(即，氧取代基)的化合物和其中兼有酮与烯醇两种形式的化合物。

由于存在阻止围绕键自由旋转的大体积取代基，因此本发明某些化合物可以显示出手性。这些旋转的对映异构体称为阻转异构体，其互变充分缓慢，足以进行它们的分离和表征。参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第四版，John Wiley & Sons，1992，pp.101-102；和Ahmed等人，Tetrahedron 1998，13277。例如，当R⁵不是H(例如，R⁵＝烷基、环烷基或者芳基)时，其中R⁴为-C(＝O)N(R^a)R^b或者-N(R^a)SO₂R^b(其中至少一个R^a和R^b是烷基)的某些本发明化合物沿将R⁴连接至分子双环核心的键可以具有充分地位阻旋转，这就可以使用例如柱色谱在手性固定相上进行对映异构体的分离。本发明包括式I包含的化合物的阻转异构体，不论为单独形式还是混合物形式。

本发明化合物可以用于抑制HIV整合酶(例如，HIV-1整合酶)、预防或者治疗人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染和预防、治疗或者延迟结果病理学症状(比如AIDS)的发作。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS发作或者预防或治疗HIV感染是指，包括但不限于，治疗各种状态的HIV感染：AIDS、ARC(AIDS相关复合体)、存在症状和无症状、以及实际和潜在地暴露于HIV。例如，本发明化合物可以用于治疗怀疑通过下述方式暴露于HIV之后的HIV感染，所述方法包括输血、体液交换、咬、突发性的针状物卡住或者手术期间暴露于患者血液。

本发明化合物可以用于制备和制作抗病毒化合物的筛选测定器。例如，本发明化合物可以用于分离酶突变体，它们是更强大抗病毒化合物的优良筛选工具。

此外，本发明化合物可以用于证实或者确定(例如，通过竞争性抑制证实或者确定)其它抗病毒剂与HIV整合酶的接合点。由此，本发明化合物是基于上述目的将要出售的商品。

本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且在生物学或者其它方面是非不期望(例如，既没有毒性也不会对受者有害)的盐。适宜的盐包括酸加成盐，它可以通过例如混合本发明化合物与药学上可接受的酸溶液而形成，所述酸比如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或者苯甲酸。许多本发明化合物带有酸性部分，在此情形下其适宜的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠或者钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或者镁盐)和与适宜的有机配体形成的盐(比如季铵盐)。并且，在存在酸(-COOH)或者醇基团的情形中，可以使用其药学上可接受的酯，从而改变化合物的溶解度和水解特性。

术语“给药”本发明化合物及其变形(例如，“给药”化合物)，是指将化合物或者化合物前药提供到需要其治疗的个体。当本发明化合物或者其前药与一种或多种其它活性剂(例如，用于治疗HIV感染或者AIDS的抗病毒剂)组合提供时，“给药”及其变形都应当理解为包括化合物或者其前药与其它活性剂的同时给药以及顺序给药。

在此使用的术语“组合物”意图包括含有明确组分的产品，以及任何直接或者间接由明确组分组合得到的产品。

“药学上可接受的”是指药物组合物的各组分必须彼此兼容并且不会对受者有害。

在此所用的术语“对象”(在本文中，另外是指“患者”)是指对其进行治疗、观察或者试验的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

在此使用的术语“有效量”是指活性物质或者药物制剂的量，该量能够在组织、系统、动物或者人类中引起研究人员、兽医、医疗医生或者其它临床医生所寻求的生物反应或者药物反应。在一个实施方案中，所述有效量是减轻进行治疗的疾病或者状况的症状的“治疗有效量”。在另一实施方案中，所述有效量是预防进行预防的疾病或者状况的症状的“预防有效量”。在此，该术语还包括足以抑制HIV整合酶并且从而引起所寻求的响应的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。当所述活性化合物(即，活性成分)以盐的形式给药时，所述活性成分的量是指化合物的游离酸或者游离碱形式的量。

为了抑制HIV整合酶、预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作，本发明化合物(任选为其盐的形式)可以以使活性剂与试剂作用部分产生接触的任何方式给药。它们可以通过任何常规的可用于药剂结合使用的方法给药，或者以单个治疗剂的形式给药或者以组合治疗剂的形式给药。它们可以单独给药，但是它们一般与根据给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。本发明化合物可以，以含有有效量的化合物和常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量形式，例如，口服给药、胃肠外给药(包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、膜内注射或者输液法)、通过吸入喷雾剂或者直肠给药。适用于口服给药的液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂和酏剂等等)可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且可以使用任何常用的介质，比如水、乙二醇、油和醇等等。适用于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域熟知的方法进行制备并且可以使用以下固体赋形剂，比如淀粉、食糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等等。胃肠外组合物可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且一般使用无菌水作为载体和任选其它成分，比如溶解辅助剂。可注射的液剂可以根据本领域熟知的方法进行制备，其中载体包括食盐水、葡萄糖溶液或者含有盐水和葡萄糖混合物的溶液。R^emington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，editedby A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990中提供了其它适于制备本发明药物组合物的方法和适于应用于所述组合物中的成分的描述。

本发明化合物可以以每天约0.001～约1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重的剂量给药，可以以单一剂量形式给药或者分为多个剂量给药。口服给药的一个优选剂量范围为每天约0.01～约500mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。口服给药的另一优选剂量范围为每天约0.1～约100mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。对于口服给药，所述组合物可以以含有约1.0～约500毫克活性成分，特别是含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克症状调节活性成分的片剂或者胶囊形式提供给要进行治疗的患者。对于任何具体的患者，具体的剂量水平和剂量频率都可能不同，这取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和经受治疗的宿主。例如，以下实施例12的标题化合物可以以无定形Na盐的形式、在纯的药物装填的胶囊中、以约5mg～约800mg(例如，400mg)量、每天两次的给药至成年人。再例如，实施例13的结晶化合物或者其无定形Na盐可以以相同的方式给药至成年人。

如上所述，本发明还涉及本发明HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种试剂用于治疗HIV感染或者AIDS的用途。例如，不论是在曝露之前期间和/或曝露之后期间，本发明化合物都可以与有效量的一种或多种用于治疗HIV感染或者AIDS的HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗有效地给药，比如公开于WO01/38332表1或者WO 02/30930表格中的那些HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗。用于与本发明化合物组合使用的适宜的HIV/AIDS抗病毒剂包括，例如，HIV蛋白酶抑制剂(例如，印地那韦、安他沙那韦、罗品那韦，任选利托那韦、沙奎那韦或者那非那韦)、核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，阿巴卡韦、拉米夫定(3TC)、叠氮胸苷(AZT)或者替诺福韦)和非核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑或者奈韦拉平)。应当理解，本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗的组合并不限于上述物质或者限于WO01/38332和WO02/30930中上述相关表格所列物质，而是在原则上包括与任何可用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。所述HIV/AIDS抗病毒剂以及其它试剂一般以本领域内报道的它们的常规剂量范围和服用方法用于这些组合中，包括，例如，Physicians′DeskR^eference，第57版，Thomson PDR，2003中所述的剂量。在这些组合中本发明化合物的剂量范围与以上所述相同。

用于本发明说明书，特别是以下方案和实施例中的缩略语包括以下：Ac＝乙酰基；AIDS＝获得性免疫缺乏综合症；AIBN＝2，2-偶氮二异丁腈；ARC＝AIDS相关复合体；BOC或者Boc＝叔丁氧羰基；BOP＝苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)磷；DABCO＝1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烯；DCM＝二氯甲烷；DME＝1，2-乙二醇二甲醚；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(或者N，N′-二甲基亚丙基脲)；DMSO＝二甲亚砜；ES MS＝电喷射质谱学；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；HIV＝人类免疫缺陷性病毒；HOAc＝乙酸；HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HPLC＝高效液相色谱；HMPA＝六甲基磷酰胺；IPAc＝醋酸异丙酯；LC＝液相色谱；LHMDS＝六甲基二硅氨基锂；mCPBA＝间-氯过苯甲酸；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；Ms＝甲磺酸盐；MTBE＝甲基叔丁基醚；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；NMR＝核磁共振；t-Bu＝叔丁基；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；Ts＝甲苯磺酰基。

本发明化合物根据以下反应方案和实施例或者其变形，使用易于获得的原料、试剂和常规合成方法，可以轻易得到制备。在这些反应中，还可以使用自身对于本领域熟练的技术人员熟知但是在此没有更详细说明的变体。此外，按照以下反应方案和实施例，其它制备本发明化合物的方法对于本领域熟练的技术人员将是显而易见的。除非另有说明，所有的变量都如上所定义。

方案1表明了制备可用于制造本发明化合物的5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸酯中间体的方法。在此方案中，利用如Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley & Sons，1985，pp.377-379中所述的方法，内酰胺1-1可以与适当的烷基卤化物进行烷基化，从而给出1-2。根据迈尔等人，Tett.Lett.1995，36：7051-7054中所述的两步法，哌啶-2-酮1-2可以转变为相应的二氢吡啶酮化合物1-5，其中上述内酰胺可以用碱和苯亚磺酸甲酯进行处理，从而给出中间体1-4，随后，通过在高沸点溶剂(例如，甲苯)中并且任选在碱存在下对其进行加热处理，从而形成1-5。独立地，1-9的唑可以通过以下方式轻易地进行制备：在碱存在下，用草酸酯1-7酰化氨基酸酯1-6，从而得到酰化化合物1-8，随后按照Krapcho等人J.Heterocyclic Chem.1995，32，1693-1702中所述对其进行环化和脱水(使用，例如，P₂O₅)，从而得到

唑1-9。任选在水或者酸存在下(优选在水存在下)，使1-9和1-5进行Diels-Alder反应，从而得到期望的二氮杂萘中间体1-10。

方案1

方案2描述了由二氮杂萘中间体1-10制备本发明包括的二氮杂萘羧酸酯和羧酰胺的方法，其中，使中间体1-10与适宜的氧化剂(例如，过氧化氢或者mCPBA)接触，从而得到N-氧化物2-1，随后如Suzuki等人J.Med.Chem.1992，35，4045-4053所述用乙酸酐对其进行处理，从而使其进行重排，形成O-酰基化中间体，然后用亲核试剂(例如，比如NaOMe的醇盐)对其进行处理，从而得到二氧代六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸酯2-2。随后，所得烷基羧酸酯2-2按照Evans等人，J.Am.Chem.Soc.1990，112：7001中所述，进一步用适当的胺和三甲基铝进行处理，从而得到期望的烷基羧酰胺2-3。

方案2

方案3描述了另一制备二氮杂萘羧酰胺2-3及其类似物的方法，其中R⁵取代基不是H。使用适宜的碱(例如，(i)碱金属碳酸盐，比如K₂CO₃或者Cs₂CO₃，(ii)碱金属氢化物，比如NaH，(iii)金属醇盐，比如Mg(OMe)₂，或者(iv)(i)和(iii)的逐步组合)，使中间体2-2与烷基化试剂(例如，烷基卤化物或者烷基硫酸盐(比如硫酸二甲酯))进行烷基化，从而给出N-和O-烷基化产品3-1和3-2的混合物。使用碱金属碳酸盐的类似方法描述于T.Ukita等人，Chem.Pharm.Bull.2000，48(4)：589-591中。具有非H的R⁵取代基的类似物还可以通过于Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley & Sons，1985，pp.388所述方法类似的方法进行制备：用亲核试剂(比如氢氧化钠)水解N-烷基化产品3-1，从而得到酸3-3，随后使用适宜的试剂(比如亚硫酰氯或者草酰氯/催化DMF)将其转化为酰基氯3-4。使用缩氨酸偶合试剂(比如BOP)使酸3-3与胺偶联，或者，另外用胺直接处理酰氯3-4，从而得到酰胺。利用与Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley &Sons，1985，pp.384中所述类似的方法，在酸性条件下(例如，在比如乙酸或者丙酸的适宜溶剂中使用强酸，比如HBr，或者使用对甲苯磺酸，或者比如BBr₃的试剂)对O-烷基化基团进行消除，从而得到3-5。按照与水解、酰氯形成、偶联和去保护的类似顺序，可以由双-O-烷基化合物3-2制备化合物2-3。

方案3

方案4表明了制备其中R⁴基团通过氮-碳键与母体化合物连接的本发明化合物的方法。按照与R.J.Borchis等人J.Med.Chem.(1981)，24，1518-1521中所述相似的方法，可以用叠氮化钠对酰基氯3-4进行处理，从而产生酰基叠氮，其进行Curtius重排随后进行水解，从而产生胺4-2。然后，该胺可以用适当的试剂(比如酰酐或磺酰酐或者酰氯或者磺酰氯)进行酰基化或者磺酰化，从而给出单或者双N-酰基或者N-磺酰化中间体，然后通过使用适宜的亲核试剂(比如甲醇钠或者氢氧化钠)，上述中间体可以转化为产品4-3。使用与A.Nadin等人J.Org.Chem.(2003)，68(7)，2844-2852中所述相似的方法，在碱(例如Cs₂CO₃或者K₂CO₃)的作用下，所述胺还可以进行用适宜的烷基卤化物进行烷基化修饰，从而给出化合物4-4。然后，O-烷基可以用比如HBr的强酸进行消除，从而得到4-5。

方案4

方案5表明了与上述方案所述转化相似的另一种转化顺序。从中间体1-10开始，经O-烷基化、酯水解形成酸、酰基氯形成、酰基叠氮形成、Curtius重排和水解，从而给出可以用多种酰卤或者磺酰卤化物衍生的中间体5-1，然后对其进行烷基化，从而给出5-2。按照与M.Adamczyk，Tetrahedron(2002)58，6951-6963中所述相似的方法进行N-氧化物形成，随后在乙酸酐中进行重排和水解，给出5-4，随后在酸中进行O-烷基的裂解，从而得到5-5。

方案5

方案6表明了合成“a”位含有双键的化合物的路线。这些类似物可以按照与Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，JohnWiley & Sons，1985，pp.914中所述相似的方法进行制备，用溴化剂(例如，NBS)对中间体1-10进行处理，随后进行消除，从而产生双键。随后，中间体6-1可以经历如先前所述的一系列转化作用，给出产品6-2和6-3。

方案6

方案7表明了可以用于制备其中R⁴通过碳-碳键连接的类似物的方法。使用使得碳-碳键形成的A.Bouillon等人Tetrahedron 58(14)2885-2890(2002)中所述的方法，可以将胺4-2或者5-1转化为卤化物7-1。使用例如R.F.Heck(M.Schlosser，Organometallics inSynthesis，a Manual 2ed.John Wiley and Sons，Ltd.NY 2002，pp1169)所公开的方法，用钯催化剂和卤代乙烯处理卤化物，可以得到中间体7-2，该中间体可以还原成烷基类似物7-3。类似地，用有机金属催化剂(比如锌或者钯)和芳基或者杂芳基硼酸、芳基或者杂芳基锡试剂、或者芳基和杂芳基卤化物处理卤化物将得到产品7-4。上述转化在本领域中是熟知的，并且描述于例如J.J.Li，G.W.GribblePalladium in Heterocyclic Chemistry，Pergam on Press NY 2000中。然后，可以使化合物7-3和7-4经受先前方案所详述的反应步骤，从而得到本发明其它化合物。

方案7

方案8描述了由带有可移除R^*基团的原料物质8-1制备带有R¹取代基的类似物的方法。含有R^*官能团(即，可以轻易从酰胺部分除去的基团，比如对甲氧苄基、3，4-或者2，4-二甲氧苄基、烯丙基或者甲苯磺酰基)的原料物质8-1，可以通过用胺与适宜的酸3-3或者酰基氯3-4偶联而得到制备(参见方案3)，并且可以利用与W.M.Kan等人，Tetrahedron 2000，44：1039-1041中所述相似的方式用比如对甲苯磺酸的强酸对其进行去保护，从而给出中间体8-2。然后，通过使用碱(例如NaH)，去保护化合物8-2可以用适宜的烷基卤化物进行双烷基化，从而给出N、O-烷基化中间体8-3。然后，用强酸(例如，在比如乙酸或者丙酸溶剂中的HBr)除去O-烷基将得到产品8-4。

方案8

方案9描述了制备本发明包含的二氮杂萘羧酰胺类似物中间体8-1的另一种方法，其中酰胺取代基在反应方案的早期被加入，并且其中R^*取代基(如方案8中定义)用于在合成后期允许改变R¹。原料9-1可以利用与制备1-10类似的方法得到制备，如1-2所述在最初的烷基化步骤中并入可移除的基团。9-1中的酚基可以用适宜的烷基保护基(例如，如本文中所定义的R⁵基团，不是H)进行保护，随后用比如氢氧化物的亲核试剂进行水解，从而得到9-2。保护可以通过以下方式得到实现，例如，在溶剂(例如，氯仿)中通过用重氮甲烷试剂(例如TMS重氮甲烷)进行处理，或者在适宜的碱(例如，碱金属碳酸盐(比如K₂CO₃或者Cs₂CO₃)或者碱金属氢化物(比如NaH))存在下，在比如DMSO或者二氯甲烷的溶剂中用烷基化试剂(例如通过与烷基卤化物或者烷基硫酸酯(比如硫酸二甲酯)接触)进行烷基化。使用缩氨酸偶联试剂(比如EDC)可以使酸9-2与胺偶联，从而得到9-3。然后，可以用适宜的氧化剂(例如，mCPBA或者过氧乙酸)对中间体9-3进行处理，从而获得N-氧化物，然后如Suzuki等人J.Med.Chem.1992，35，4045-4053所述用乙酸酐对其进行处理，从而产生重排，得到O-酰基化中间体，然后用亲核试剂(例如，比如NaOMe的醇盐)对此中间体进行处理，从而得到二氧代六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸酯9-4。在比如DMSO的溶剂中，通过使用适宜的碱(例如，碱金属碳酸盐(比如K₂CO₃或者Cs₂CO₃)、碱金属氢化物(比如NaH)或者金属醇盐(比如Mg(OMe)₂))，中间体9-4可以用烷基化试剂(例如，烷基卤化物或者烷基硫酸酯(比如硫酸二甲酯))进行烷基化，从而得到N-和O-烷基化产品8-1和9-5的混合物。碱金属碳酸盐的类似应用描述于T.Ukita等人Chem.Pharm.Bull.2000，48(4)589-591中。

当R^*是在苄基环上含有氯的苄基类似物时，在氢气气氛下，使用与M.Freifelder，Catalytic Hydrogenation in Organic SynthesisProcedures and Commentary，John Wiley & Sohs，1978，PP.121中所述相似的条件，上述氯经催化脱氯作用(例如，在甲醇中存在10％钯活性炭下)可以得到消除。参见，例如，实施例69和70。

当R^*为苄基类似物时，在酸(例如，三氟甲磺酸或者TFA)存在下，通过与适宜的碘化试剂(例如N-碘琥珀酰亚胺)作用，所述苄基可以按照与Olah等人，J.Org.Chem.1999，3194或者Castanet等人，Tetrahedron.Lett.2002，5047所述类似的方式得到碘化。参见，例如，实施例71和72。

方案9

方案10描述了由二氮杂萘中间体10-1开始制备本发明包含的二氮杂萘羧酰胺类似物的另一种方法，其中R⁵取代基不是H。用比如氢氧化物的亲核试剂水解吡啶10-1可以得到酸10-2，使用比如BOP的缩氨酸偶联试剂，上述酸可以与胺偶联，从而得到酰胺10-3。另外，通过使用与Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版，JohnWiley & Sons，1985，pp.388所述类似的方法，化合物10-2通过利用比如亚硫酰氯或者草酰氯/催化DMF的适宜试剂可以转化为酰基氯，所得酰基氯直接用胺进行处理，得到酰胺10-3。然后，可以用适宜的氧化剂(例如，mCPBA或者过氧乙酸)对中间体10-3进行处理，从而获得N-氧化物10-4，然后如Suzuki等人J.Med.Chem.1992，35，4045-4053所述用乙酸酐对其进行处理，从而产生重排，得到O-酰基化中间体，然后用亲核试剂(例如，比如NaOMe的醇盐)对此中间体进行处理，从而得到期望的二氧代六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸酯10-5。在比如DMSO的溶剂中，通过使用适宜的碱(例如，碱金属碳酸盐(比如K₂CO₃或者Cs₂CO₃)、碱金属氢化物(比如NaH)或者金属醇盐(比如Mg(OMe)₂))，中间体10-5可以用烷基化试剂(例如烷基卤化物或者烷基硫酸酯(比如硫酸二甲酯))进行烷基化，从而得到N-和O-烷基化产品10-6和10-7的混合物。碱金属碳酸盐的类似应用描述于T.Ukita等人Chem.Pharm.Bull.2000，48(4)589-591中。

方案10

方案11描述了制备N-芳基或者N-杂环基-二氮杂萘羧酰胺(参见，例如，实施例25～53)的方法。中间体11-1可以如方案3所述得到制备(参见实施例12步骤1～6)。使用与T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley &Sons，1999，p.246中所述相似的方法，11-1上的羟基可以通过用碱(比如碳酸铯、氢化钠或者sodium bis(trimethyl)silylamide)处理保护为烷基醚，随后与比如碘代甲烷、苄基溴的烷基化试剂反应。由此，所得的二氮杂萘中间体11-2可以以实施例13步骤1～5中所述的类似顺序转化为相应的二氮杂萘酮中间体11-3。在比如乙酸铜(II)的催化剂存在下，二氮杂萘酮11-3可以用适当的芳基或者杂芳基硼酸进行N-芳基化(参见Lam等人，Tetrahedron Lett.1998，p.2941以及其中引用的参考文献)，所得N-芳基化化合物用HBr的乙酸或者三溴化硼溶液(参见方案2)进行处理，从而消除乙醚保护基，由此得到11-4。

方案11

方案12描述了制备N-氨基乙基-二氮杂萘羧酰胺(参见，例如，实施例66～68)的方法。使用已经经证实的烷基化条件(例如，如方案10所述，在DMSO中，在甲醇镁存在下)，可以用二卤代烷(在该方案中例证为1-溴-2-氯乙烷)对中间体12-1进行烷基化，从而得到中间体烷基化产品12-2a。在碘化钠存在下，用适宜的仲胺处理12-2a，得到12-3。类似地，12-1可以与Boe-保护的卤代烷基仲胺(在此方案中例证为1-溴-2-N-Boc-N-烷基-氨基乙烷)反应，从而得到12-2b，该化合物可以用酸(例如，HCl的二氧六环溶液)进行处理，从而产生期望的12-4(参见，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，1999，p.520)。

方案12

方案13描述了制备二氮杂萘磺胺化合物(参见，例如，实施例73～76)的方法。可以如方案3所述得到制备的中间体13-1中的羧基可以按照J.March，Advanced Organic Chemistry，第三版，John Wiley &Sons，1992，p.1091中所述的方式，经Curtius重排转化为相应的叔丁基氨基甲酸酯13-2(例如，在无水叔丁醇存在下，酸13-1可以用二苯基磷酰基叠氮化物进行处理，从而得到氨基甲酸酯13-2)。然后，可以用碱(例如，氢化钠或者双(三甲基硅基)氨基锂)对氨基甲酸酯13-2进行处理，随后使其与磺酰化试剂(例如，烷基磺酰氯)接触，从而形成中间体磺酰基化的氨基甲酸酯，它可以通过与T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，1999，p.520中所述相似的条件，用酸(例如TFA)处理转化为相应的磺酰胺13-3。用碱(例如，氢化钠或者双(三甲基硅基)氨基锂)处理13-3，随后用适宜的试剂(例如，比如碘代甲烷的烷基卤化物)进行烷基化，随后除去醚保护基(参见方案2和11)，从而得到期望的13-4.

方案13

方案14表明了制备本发明溴化合物的方法，其中羧酸中间体14-1(方案9)通过用适宜的试剂(例如，草酰氯或者亚硫酰氯)处理转化为相应的酰基氯，然后，所得酰基氯如Barton等人，Tetrahedron Lett.1985，5939所述，经Barton去羧基溴化转化为相应的溴化物14-2(例如，在AIBN存在下，与溴代三氯甲烷和2-吡啶硫醇-N-氧化物反应)。然后，所述溴化物14-2可以按照与方案3中所述类似的顺序转化为相应的二氮杂萘酮中间体。随后，除去醚保护基(参见，方案2或者方案11说明)，得到期望的14-3。对14-3进行N-烷基化，从而得到14-4。催化脱溴化合物14-3和14-4(例如，在与M.Freifelder，CatalyticHydrozenation in Organic Synthesis Procedures and Commentary，John Wiley & Sons，1978，p.121相似的条件下，在吸附在活性炭上的10％钯存在下，在甲醇中，在氢气气氛下)将得到在二氮杂萘环5位上没有取代基的类似物。

方案14

方案15表明了由原料溴化物开始制备烷基化产品的方法，其中在钯催化剂存在下，用适当的乙烯基锡烷对溴化物14-4进行处理，从而得到相应的乙烯基二氮杂萘中间体15-1。氢化或者环丙化此中间体，随后除去醚保护基，将得到相应的期望的烷基取代的二氮杂萘15-2和环丙烷取代的二氮杂萘15-3。

方案15

在二氮杂萘环上具有芳基、杂芳基或者饱和杂环基的本发明化合物可以通过在适宜配体配合的金属催化剂存在下，用饱和杂环或者用芳基/杂芳基硼酸或者酯处理14-4而得到制备。方案16是例证性的，其中期望的芳基化类似物16通过在钯催化剂(例如四(三苯基膦)化钯(0))存在下，用芳基硼酸处理14-4而得到制备。适宜的化学过程描述于Angew Chem Intl.2004，1871；Org.Lett.2003，793；和Tetrahedron Lett.2004，3305中。

方案16

本发明还包括制备式IV化合物的方法(在本文中还称为“方法P1”或者“P1方法”)：

该方法包括：

(B)使式V化合物与

式VI的胺Grignard盐接触：

HN(R^V)R^W(VI)

从而获得化合物IV；其中：

在环中键

为单键或者双键；

R¹是被R^J取代的-C_1-6烷基，其中R^J为：

(A)芳基或者与含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环稠合的芳基，其中芳基或者稠合芳基：

(a)任选被1～5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：

(1)-C_1-6烷基，

(2)被-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-NO₂、-N(R^a)R^b或者-S(O)_nR^a取代的-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)卤素，

(6)-C(＝O)N(R^a)R^b，或者

(7)-SO₂R^a，和

(b)任选被1～2个各自独立地为以下取代基的取代基取代：

(1)苯基，

(2)苄基，或者

(3)-HetB；

其中每个HetB为含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂环任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基所取代；或者

(B)含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环：

(i)任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、或者-O-C_1-6卤代烷基的取代基所取代，和

(ii)任选被1或者2个各自独立地为芳基或者被芳基取代的-C_1-6烷基的取代基所取代；

R²和R³各自独立地为-H或者-C_1-6烷基；

R⁵为：

(1)-C_1-6烷基，

(2)任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基或者-O-C_1-6烷基的取代基取代的-C_3-8环烷基，

(3)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中环烷基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基或者-O-C_1-6烷基的取代基取代，

(4)被芳基取代的-C_1-6烷基，其中所述芳基任选被1～5个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基或者卤素的取代基所取代，或者

(5)被含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环取代的-C_1-6烷基，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基的取代基所取代；

R^T是-C_1-6烷基；

R^V和R^W各自独立地为-C_1-6烷基，或者R^V和R^W连同它们连接的N原子一起形成4元至6元饱和杂环，该杂环除连接R^V和R^W的氮原子之外任选还含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1个或者2个各自独立地为C_1-6烷基的取代基所取代；

每个芳基独立地为苯基、萘基或者茚基；

每个R^a独立地为-H或者C_1-6烷基；和

每个R^b独立地为-H或者C_1-6烷基。

方法P1可以由化合物V以良好的产率形成化合物IV，其中不需要保护4-羟基。P1方法在实施例91步骤8中进行了例证说明，其中包括在实施例12所述方法中的保护和去保护步骤得到了避免。

用于P1方法中的Grignard盐一般为胺VI的卤化镁盐。胺VI的卤化镁盐优选为胺VI的氯化镁盐或者溴化镁盐，并且更优选胺VI的氯化镁盐(即，ClMgN(R^V)R^W)。

可以用于P1方法中的式VI的代表性胺包括二甲胺、二乙胺、异丙基乙胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。

P1方法中的接触步骤B适宜在质子惰性溶剂中进行。在此使用的术语“溶剂”是指在反应条件下为化学惰性液体并且以使反应物相互接触和使反应进行的方式溶解或者悬浮反应物的有机物质。

适用于本发明的质子惰性溶剂包括选自以下的那些溶剂：烷烃、环烷烃、卤代烷烃、卤代环烷烃、芳烃、烷基化芳烃、卤代芳烃、烷基化和卤代芳烃、醚、polyalkylphosphoramides、N，N′-二烷基亚烷基脲及其混合物。在上下文中，“卤代”化合物或者物质是指其中一个或者多个氢已经被卤素替换的含有一个或者多个C-H键的化合物或者物质。适用于P1方法的一类溶剂选自：C_1-10直链和支链烷烃、C_1-10直链和支链卤代烷烃、C_5-10环烷烃、卤代C_5-10环烷烃、苯、萘、单-和二-和三-C_1-6烷基取代苯、卤代苯、卤代单-和二-和三-C_1-6烷基取代苯、其中烷基各自独立地为C_1-6烷基的二烷基醚、被两个-O-C_1-6烷基(它们可以相同或者不同)取代的C_1-6直链和支链烷烃、C₄-C₈环醚和二醚、苯基C_1-4烷基醚、二甘醇二(C_1-4烷基)醚、六(C_1-6烷基)磷酰胺、N，N′-二-(C_1-6烷基)乙撑脲和N，N′-二-(C_1-6烷基)丙撑脲。

适于在P1方法中用作溶剂的质子惰性溶剂的代表性实例包括：戊烷(单个异构体及其混合物)、己烷(单个异构体及其混合物)、庚烷(单个异构体及其混合物)、环戊烷、环己烷、环庚烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、氯代环戊烷、氯代环己烷、苯、甲苯、邻和间和对二甲苯、二甲苯混合物、乙苯、氯苯、溴苯、邻-氯甲苯、2，4-一氯甲苯、2，4，6-三氯甲苯、乙醚、MTBE、THF、二氧六环、1，2-乙二醇二甲醚、HMPA和DMPU。

在P1方法一种实施方案中，所述接触包括将化合物V加入到溶解或者悬浮在质子惰性溶剂的胺VI的Grignard盐中，从而形成反应混合物并且老化该反应混合物。Grignard盐可以按照例如下述方法进行制备，将溶解或者悬浮在第一种质子惰性溶剂中的胺VI加入到烷基卤化镁(例如，C_1-4烷基氯化镁或者溴化镁)的第二种质子惰性溶剂的溶液中，其中第二种质子惰性溶剂与第一种质子惰性溶剂相同或者不同。加入可以适当地在伴有搅动(例如，搅拌)、在约0C或者更低的温度(例如，约-50～约0℃，或者约-10～约0℃)下实施。然后，在搅拌下使上述所得混合物(或者为溶液或者为悬浮液)充分反应，从而实现形成胺盐，在此之后，可以将一般溶解或者悬浮在与第一和第二溶剂相同或者不同的第三质子惰性溶剂中的化合物V加入到上述混合物中(或者保持低于约0℃(例如，约-10～约0℃)或者将其升温至约0～25℃)，从而得到反应混合物，使该反应混合物充分进行反应，直至实现化合物V的期望转化率为止或者直至转化完全为止。

在此使用的术语“老化”及其变体是指保持反应物在给定的反应或者处理步骤中接触一段时间以及保持其处于实现期望转化率的有效条件。

方法P1可以在任何可以检测到反应形成化合物IV的温度下进行。该反应(即，接触)可以适当地在约-40～约40℃的温度下进行，一般在约-20～约25℃的温度下进行，并且更一般而言，在约-10～约0℃的温度下进行。

相对于至少形成一些期望式IV化合物的化合物V，胺VI的Grignard盐可以以任何比例使用，但是在采用的反应条件下(例如温度)，Grignard盐一般以可以最优化化合物V转化成化合物IV的比例使用。对于每当量化合物V，Grignard盐适宜用量为至少约2当量(例如，约2～约10当量)，一般为每当量化合物V其用量为约3～约6当量，并且更一般而言，每当量化合物V其用量为约4～约5当量。

P1方法的实施方案为如上最初所定义的方法，其中化合物IV为式IV-A化合物：

式V化合物为式V-A化合物：

Grignard盐是二甲胺的Grignard盐；X¹为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；X²为：(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲基，(6)甲氧基，(7)-CF₃，或者(8)-OCF₃；和R⁵为-C_1-4烷基。

P1方法另外的实施方案包括加入以下一个或多个特征(i)～(v)的先前所述方法：

(i)化合物IV-A为

和化合物V-A为

(ii)所述接触在选自以下的质子惰性溶剂中进行：烷烃、环烷烃、卤代烷烃、卤代环烷烃、芳烃、烷基化芳烃、卤代芳烃、烷基化和卤代芳烃、醚、多烷基磷酰胺、N，N′-二烷基亚烷基脲及其混合物；

(iii)Grignard盐为ClMg(CH₃)₂；

(iv)所述接触在约-20～约25℃(例如，约-10～约0℃)的温度下进行；和

(v)每当量化合物V-A，Grignard盐的用量至少为约2当量(例如，约2～约10当量，或者约3～约6当量，或者约4～约5当量)。

本发明方法P1的另一实施方案为上面最初所述的方法或者如先前实施方案所述的方法，进一步包括：(C)从反应介质中回收化合物IV。化合物IV可以通过以下方法进行回收，例如，用无机酸水溶液(例如，HCl水溶液)猝灭反应混合物，分离所得有机层(即，含有期望产品的质子惰性介质)，和通过加热或者真空或者二者兼用将挥发性溶剂完全或者部分从有机层中除去，从而直接获得化合物IV或者通过从浓缩的有机层中沉淀和通过过滤分离沉淀获得化合物IV。

P1方法的另一实施方案是上面最初所述的实施方案，进一步包括：

(A)(i)在锂盐存在下用叔胺碱或者(ii)醇盐碱处理式IX化合物，从而得到式V化合物，

其中

和

中一个键为单键，另一个键为双键；R^T*为C_1-6烷基(其中R^T和R^T*可以是相同或者不同的烷基)；并且所有其它变量如最初P1方法中所定义。在此实施方案的一方面中，化合物IX为式IX-A的化合物：

化合物V为如上所定义的式V-A化合物；R^T和R^T*各自独立地为C_1-4烷基；和R⁵、X¹和X²各自独立地如上述化合物V-A中所定义。P1方法的此实施方案(即，包括步骤A和B的实施方案)在本文中另外称为“方法Pla”或者“Pla方法”。

适用于Pla方法中的叔胺碱包括三甲胺、三乙胺、三正丁胺、乙基二异丙胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二甲基-苄胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯(DBN)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。

适用于P1a方法中的锂盐包括卤代盐和磺酸盐，比如LiBr、LiCl、LiI、LiOTs和LiOMs。一类适宜的锂盐为卤化锂盐，适宜的卤化锂盐的亚类是LiBr、LiCl和LiI。

适用于P1a方法中的醇盐碱包括碱金属醇盐，比如锂、钠和钾的C_1-4醇盐。所述醇盐碱可以是，例如，LiOMe、NaOMe、NaOEt、KOMe、KOEt、t-BuONa或者t-BuOK。

P1a方法步骤A中的处理可以适当地在有机溶剂中进行。所述有机溶剂可以是质子惰性溶剂，其中质子惰性溶剂适宜的为醚、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、亚砜或者芳烃。所述溶剂可以是，例如，THF、MTBE、DME、二氧六环、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO或者甲苯。一类适宜的溶剂为醚(例如，THF)。

P1a方法中的处理步骤可以在任何可以检测到反应形成化合物V的温度下进行。该处理可以适当地在约-20～约60℃的温度下进行，一般在约0～约30℃的温度下进行，并且更一般而言，在约15～约25℃的温度下进行。

相对于至少形成一些期望式V化合物的化合物IX，用于步骤A的叔胺碱(例如，DABCO)或者醇盐碱可以以任何比例使用，但是在采用的反应条件下(例如温度)，所述碱一般以可以最优化化合物IX转化成化合物V的比例使用。对于每当量化合物IX，所述碱的适宜用量为至少约0.1当量(例如，约0.1～约5当量)，一般为每当量化合物IX其用量为约1～约5当量，并且更一般而言，每当量化合物IX其用量为约2～约4当量。

相对于至少形成一些期望式V化合物的化合物IX，用于与叔胺碱组合使用的锂盐(例如，LiBr)可以在步骤A中以任何比例使用，但是在采用的反应条件下(例如温度)，所述盐一般以可以最优化化合物IX转化成化合物V的比例使用。对于每当量化合物IX，所述Li盐的适宜用量为至少约0.1当量(例如，约0.1～约5当量)，一般为每当量化合物IX其用量为约1～约5当量，并且更一般而言，每当量化合物IX其用量为约2～约4当量。

取决于，尤其是处理的规模(例如，试验台对试验工场)、处理温度、反应物和试剂的选择和相对用量，处理时间可以在很宽的范围内变化，但是反应时间一般为约15分钟～约24小时。

在一种实施方案中，方法P1a的步骤A包括将Li盐(例如，LiBr)加入到溶解或者悬浮在有机溶剂(例如，比如THF的醚)的化合物IX中，然后向其中加入叔胺碱(例如，DABCO)，从而形成反应混合物，然后对所得的混合物进行老化，从而得到化合物V。加入Li盐和胺碱时可以同时进行搅动(例如，搅拌)。所得反应混合物在如上所述适宜的反应温度下并且任选伴有搅拌下进行老化，直至实现化合物IX期望的转化率为止或者直至转化完成为止。可以在期望的反应温度下将Li盐和胺碱加入到化合物IX中，然后在老化期间保持此温度，或者在低于期望反应温度的条件下将Li盐和胺碱加入，然后将混合物升温至期望的温度进行老化。所述老化可以通过加入酸而得到猝灭。期望的化合物可以通过用适宜的有机溶剂进行提取、随后蒸发除去溶剂而得到回收。

本发明还包括制备式VII化合物的方法(在本文中还称为“方法P2”或者“P2方法”)：

该方法包括在极性质子惰性溶剂中和在选自镁碱和钙碱的碱存在下，使式VIII化合物与式R⁵-Z的烷基化试剂反应：

其中：

在环中键

为单键或者双键；

W为-H或者-C_1-6烷基；

Z为卤素或者-SO₃-Q，其中Q是(i)C_1-6烷基或者(ii)任选被1个或者2个各自独立地为C_1-6烷基的取代基所取代的苯基；

R^S为-O-C_1-6烷基或者N(R^V)R^W，其中R^V和R^W各自独立地为-C_1-6烷基或者R^V和R^W连同它们连接的N原子一起形成4元至6元饱和杂环，该杂环除含连接R^V和R^W的氮原子之外任选还含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1个或者2个各自独立地为C_1-6烷基的取代基所取代；

R⁵为：(1)-C_1-6烷基，

(2)任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基或者-O-C_1-6烷基的取代基所取代的-C_3-8环烷基，

(3)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述环烷基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基或者-O-C_1-6烷基的取代基所取代，

和R¹、R²和R³各自独立地如上面最初所定义。

式VII包含的化合物包括本发明化合物(即，当W为H时)和制备本发明化合物中可以用作中间体的化合物(即，当W为C_1-6烷基时)。使用镁盐或者钙盐(优选为镁盐)可以比获得O-烷基化更有利地获得期望的N-烷基化；例如形成式VII化合物超过形成下式化合物：

用于方法P2中的碱可以是含镁碱或者含钙碱。适用于此方法中的镁和钙碱包括式M(R^X)₂的那些碱，其中M为Mg或者Ca，并且每个R^X独立地为H或者-O-C_1-6烷基。例证性的碱包括MgH₂、Mg(OMe)₂、Mg(OH)₂、Mg(OEt)₂、MgHOMe、MgHOEt、CaH₂、Ca(OMe)₂和Ca(OEt)₂。优选的碱是镁碱。在一种实施方案中，P2方法如上面最初所述，其中碱包括式Mg(R^X)₂的镁碱，其中R^X如上所定义。在此实施方案的一个方面，碱为Mg(O-C_1-4-烷基)₂。在此实施方案的另一方面，碱为Mg(OMe)₂。

相对于至少形成一些期望式VII的N-烷基化化合物的化合物VIII和烷基化试剂(例如烷基卤化物)，所述碱可以以任何比例使用，但是在采用的反应条件下(例如温度)，所述碱一般以可以最优化化合物VIII转化成化合物VII的比例使用。对于每当量化合物VIII，所述碱的适宜用量为至少约0.5～约10当量，一般为每当量化合物VIII其用量为约1～约10当量，并且更一般而言，每当量化合物VIII其用量为约1～约5当量(例如，约1.5～约2当量)。

用于方法P2的烷基化试剂为式R⁵-Z，其中R⁵如上所定义，和Z为卤素(即，F、Cl、Br或者I)或者-SO₃-Q，其中Q为(i)C_1-6烷基或者(ii)任选被1个或者2个各自独立地为C_1-6烷基的取代基取代的苯基。在一种实施方案中，P2方法如上所述或者如先前实施方案所述，其中烷基化试剂为式R⁵-Z，其中R⁵为C_1-6烷基，和Z为氯、溴、碘、甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐。在此实施方案的一方面中，Z是碘或者甲苯磺酸盐。在此实施方案的另一方面中，烷基化试剂为MeI或者甲苯磺酸甲酯，和在此方面的一个特征中烷基化试剂为甲苯磺酸甲酯。

相对于碱和至少形成一些期望式VII的N-烷基化化合物的化合物VIII，所述烷基化试剂可以以任何比例使用，但是在采用的反应条件下(例如温度)，所述烷基化试剂一般以可以最优化化合物VIII转化成化合物VII的比例使用。对于每当量化合物VIII，所述烷基化试剂的适宜用量为至少约0.5～约20当量，一般为每当量化合物VIII其用量为约1～约20当量。对于每当量化合物VIII，更一般而言，烷基化试剂(例如，烷基卤化物)的用量为约1～约10当量(例如，约1～5当量)。相对于化合物VIII，优选烷基化试剂过量使用，比如对于每当量化合物VIII，以约2～约6当量(例如，约3～约5当量，或者约4当量)使用。

用于方法P2中的溶剂可以是任何在使用条件下为液相、化学惰性、并且可以溶解、悬浮和/或分散反应物，以便使它们相互接触和形成期望化合物VII的极性质子惰性溶剂。优选所述溶剂在所应用的方法的条件下，与形成O-烷基化副产物相比，更有利于进行N-烷基化形成期望的化合物VII。所述极性质子惰性溶剂适当地为卤代烷烃、醚、酯、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、亚砜或者腈；并且一般为叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮或者亚砜。在一种实施方案中，P2方法如上面最初所定义或者如先前实施方案所述，其中极性质子惰性溶剂包括N，N-二-(C_1-6烷基)-C_1-6烷基酰胺、N-(C_1-6烷基)吡咯烷酮或者二-(C_1-6烷基)亚砜。在此实施方案的一方面，所述极性质子惰性溶剂包括N，N-二-(C_1-3烷基)-C_1-3烷基酰胺、N-(C_1-3烷基)吡咯烷酮或者二-(C_1-3烷基)亚砜。在此实施方案的另一方面，极性质子惰性溶剂为DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或者DMSO。在此类方面的特征中，极性质子惰性溶剂为DMF。

方法P2可以在任何可以检测到(N-烷基化)反应形成化合物VII的温度下进行。该反应可以适当地在约-20～约100℃的温度下进行，一般在约0～约100℃的温度下进行，并且更一般而言，在约15～约80℃的温度下进行。在P2方法的一种实施方案中，温度为约20～约60℃，其中在该方法步骤中最初在约20℃下进行，随后加热到约60℃。

P2方法的一种实施方案是制备式VII-A化合物的方法：

该方法包括在极性质子惰性溶剂中和在镁碱存在下，使式R⁵-Z的烷基化试剂与式VIII-A化合物反应：

其中：

W为-H或者-C_1-6烷基；

X¹和X²各自独立地为：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-O-C_1-4烷基，

(5)卤素，

(6)-CN，

(7)-C(＝O)NH₂，

(8)-C(＝O)NH(-C_1-4烷基)，

(9)-C(＝O)N(-C_1-4烷基)₂，或者

(10)-SO₂-C_1-4烷基；

Z表示-Cl、-Br、-I或者甲苯磺酸基；

R^S为-O-C_1-6烷基或者N(R^V)R^W，其中R^V和R^W各自独立地为-C_1-6烷基；和

R⁵为-C_1-6烷基。

P2方法另外的实施方案包括加入以下一个或多个特征(i)～(vi)的先前实施方案所述方法：

(i)镁碱包括MgH₂或者Mg(O-C_1-3烷基)₂(或者为Mg(OMe)₂)；

(ii)极性质子惰性溶剂为N，N-二-(C_1-3烷基)-C_1-3烷基酰胺、N-(C_1-3烷基)吡咯烷酮或者二-(C_1-3烷基)亚砜(例如，所述溶剂为DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或者DMSO；或者溶剂为DMF)；

(iii)反应在约0～约100℃(或者约20～约60℃)的温度下进行；

(iv)烷基化试剂R⁵-Z为C_1-4烷基碘或者对甲苯磺酸C_1-4烷基酯(或者为MeI或者甲苯磺酸甲酯)；

(v)对于每当量化合物VIII-A，烷基化试剂R⁵-Z的用量为约1～约5当量(或者约3～约5当量)；和

(vi)对于每当量化合物VIII-A，镁碱的用量为约1～约5当量(或者约1.5～约2当量)。

本发明方法P2的另一实施方案为上面最初所述的方法或者如先前实施方案所述的方法，进一步包括从反应介质中回收化合物VII。方法P2可以产生O-烷基化副产品，该副产品可以通过本领域已知的方法与期望的N-烷基化产品(即，化合物VII)分离，比如，用适宜的溶剂洗涤沉淀固体或者经色谱分离。

本发明还包括制备如上所定义的式IV化合物的方法(在本文中还另外称为“方法P3”或者“P3方法”)，该方法包括(i)在锂盐存在下用叔胺碱或者(ii)用醇盐碱处理式X化合物，

从而得到式IV化合物，其中和

和R^T*各自如以上

P1a方法中所定义；和式X中所有的变量都如以上P1方法中所定义。P3方法的实施方案为如上所定义的方法，其中化合物X为式X-A化合物：

式IV化合物为式IV-A化合物；和R⁵、X¹和X²各自如以上化合物IV-A中所定义。如上方法P1a中步骤A所述的碱(即，叔胺碱或者醇盐碱)和锂盐的选择和用量、处理温度、处理时间、有机溶剂的选择和使用、猝灭和回收的方法等等也可以用于方法P3中，并且也认为这是方法P3说明的一部分。

方法P2是一种烷基化方法，其中R⁵取代基被加成到环氮原子上，从而提供期望的N-烷基化化合物。然而，方法P3是一种环化环提供期望的N-烷基化化合物的方法，在环闭合之前，R⁵取代基已经连接在N原子上。(R⁵基团可以在环化之前，通过在比如硼氢化物的还原剂存在下，用适当的醛或者酮还原氨基化而引入到N原子上，参见，例如实施例92的步骤2。)当R⁵是体积较大的基团时(例如，比如异丙基或者异丁基的支链烷基)，环N原子的烷基化就会存在位阻，从而导致在方法P2中得到产率相对较低的期望化合物VII。在这种情形下(和其中R^S为N(R^V)R^W)，可以优选使用方法P3，因为环化受R⁵基团大小的影响相对较小，并且相对于环化后再烷基化的P2方法，将R⁵引入未环化前体(例如，还原氨基化)的方法会更为有效。

应当理解，对于方法P1和P3中的化合物IV、方法P1中的化合物V和方法P2中的化合物VII和化合物VIII，由于酮-烯醇互变异构的结果，可以存在互变异构体。P1、P2和P3方法包括所有的互变异构形式，单个和混合物的互变异构形式。

在此所述的任何化学方法的任何反应阶段的发展，包括方法P1、P2和P3，可以使用比如TLC、HPLC、IR、NMR或者GC的分析技术监测反应物(例如，化合物VIII)的消失和/或期望产品(例如，化合物VII)的出现。

除非在文中存在相反意义的明确说明，在此术语“当量”是指摩尔当量。

提供以下实施例仅仅用于说明本发明及其实践。这些实施例不应当认为是对本发明范围或者精神的限制。在以下实施例中，“MS(M+1)”是指通过质谱确定的主题化合物分子离子加1的质量。

实施例1

6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯

步骤1：1-(4-氟苄基)哌啶-2-酮

在10分钟时间内，向氢化钠(2.4g，0.1mol)的无水THF(400mL)悬浮液中加入哌啶-2-酮(9.0g，90mmol)的无水THF(20mL)溶液。20分钟之后，所得浓浆液用4-氟苄基溴(18.9g，99.9mmol)进行处理。将上述反应混合物回流过夜。将所得混合物冷却至0℃并且小心地用H₂O(10mL)进行处理。将上述混合物搅拌10分钟，然后在真空下进行浓缩。将所得残余物分配在乙酸乙酯(300mL)和H₂O之间。所得有机提取液用盐水洗涤、用MgSO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。使所得残余油在硅胶上经受柱色谱分离，用50％～70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将适当馏分合并并且浓缩，从而得到为白色固体的苄基化哌啶酮。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.23(dd，J＝8.7Hz，5.4Hz.2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.18(t，J＝6Hz，2H)，2.46(t，J＝6Hz，2H)，1.79(m，4H).

步骤2：1-(4-氟苄基)-3-(苯亚磺酰)哌啶-2-酮

向1-(4-氟苄基)哌啶(5.0g，24.1mmol)的无水THF(100mL)冷(0℃)溶液中滴加加入双(三甲基甲硅烷)氨基锂(1.0M THF溶液，53mL，53mmol)，并且将此溶液搅拌一个半小时。滴加加入苯亚磺酸甲酯(5.65g，36.1mmol)的无水THF(3mL)溶液对上述溶液进行处理。在0℃下反应30分钟之后，所得混合物用水猝灭并且将其分配在10％KHSO₄和CHCl₃之间，将各层分离并且含水提取物用CHCl₃再提取几次。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到为蜡状固体的1-(4-氟苄基)-3-(苯亚磺酰)哌啶-2-酮，该固体直接用于下一步骤。ES MS M+1＝332

步骤3：1-(4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2-(1H)-酮

向1-(4-氟苄基)-3-(苯亚磺酰)哌啶-2-酮(0.37g，1.11mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入固体Na₂CO₃(2g，18.8mmol)。将此反应混合物回流约6小时。将所得溶液过滤并且在真空下进行浓缩，所得残余物在二氧化硅进行色谱分离，用梯度0～40％EtOAc/己烷洗脱，从而给出为无色玻璃状的产品。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26(m，2H)，7.01(m，2H)，6.56(dt，J＝9.9Hz，4.2Hz，1H)，6.00(dt，J＝9.7Hz，1.8Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(m，2H).

步骤4：[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基](氧代)乙酸甲酯

向冷(0℃)的甘氨酸甲酯HCl盐(30.0g，0.24mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三乙胺(50.8g，0.50mol)。将甲基草酰氯(29.3g，0.24mol)小心地滴加加入其中。将反应溶液升温至室温并且搅拌过夜。使所得产品混合物分配在H₂O和二氯甲烷之间。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥并且在真空下进行浓缩，从而得到为棕色油的标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(br，1H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.79(s，3H).ES MSM+1＝176

步骤5：5-甲氧基-1，3-唑-2-羧酸甲基酯

向五氧化二磷(77.7g，109mmol)的无水乙腈(200mL)温暖(35～40℃)悬浮液中加入[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基](氧代)乙酸甲基酯(19.19g，109.6mmol)。将此反应混合物加热至65℃，然后在室温下将其搅拌过夜。将所得产品混合物冷却至0℃并且小心地用冰和盐水将反应猝灭，防止反应产生不适当的放热。所得混合物用乙酸乙酯进行提取(600mL)。所得有机提取液用盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥，然后在真空下进行浓缩。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱分离，用100％ CH₂Cl₂洗脱。将适当组分合并并且进行浓缩，从而得到为淡黄色固体的标题化合物，该化合物不需进一步纯化即可使用。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.36(s，1H)，4.01(s，3H)，3.96(s，3H).ES MS M+1＝158

步骤6：6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

将1-(4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2-(1H)-酮(3.84g，18.7mmol)和步骤5中制备的5-甲氧基-1，3-唑-2-羧酸甲基酯(2.94g，18.7mmol)合并在密封的试管中。将此反应混合物加热到120℃。24小时之后，将所得混合物冷却并且将HCl的饱和甲醇溶液(2mL)加入其中。将此产品混合物在室温下搅拌40分钟，然后在真空下对其进行浓缩。所得残余粗产品用DMSO(6.0mL)稀释并且过滤，从而给出标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.96(br，1H)，8.39(s，1H)，7.31(m，2H)，7.06(t，J＝8.5Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.94(s，3H)，3.50(m，4H)，ES MS M+1＝331

步骤7：6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯2-氧化物

向6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯(0.509g，1.541mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入过氧化氢(在H₂O中为35％wt％，0.262g，7.705mmol)。将此反应混合物在100℃加热1小时。所得产品混合物在真空下进行浓缩并且通过反相HPLC进行纯化，用H₂O(0.1％TFA)中5％～95％乙腈(0.1％TFA)洗脱，从而得到为黄色固体的标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.95(s，1H)，7.38(dd，J＝5.3Hz，8.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，4.71(s，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H).ES MS M+1＝347

步骤8：6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯

向6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯2-氧化物(0.178g，0.514mmol)中加入乙酸酐(0.157g，1.542mmol)并且进行回流。1小时之后，在真空下对反应混合物进行浓缩，然后将甲醇钠(在甲醇中30wt.％，0.083g，1.540mmol)加入其中。在室温下搅拌1小时之后，在真空中对产品混合物进行浓缩。所得残物通过反相HPLC进行纯化，用H₂O(0.1％TFA)中5％～95％乙腈(0.1％TFA)洗脱，从而得到为浅黄色固体的标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(dd，J＝5.3Hz，8.4Hz，2h)，7.06(t，J＝8.5Hz，2H)，4.71(s，2H)，3.93(s，3H)，3.46(t，J＝6.5Hz，2H)，3.32(t，J＝6.5Hz，2H).

ES MS M+1＝347

实施例2

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向冷(-10℃)的二甲胺(在THF中2M，0.002g，0.035mmol)溶液中缓缓加入三甲基铝(在甲苯中为2M，0.002g，0.035mmol)，并且在室温下将上述溶液搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-10℃并且将6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯(0.004g，0.012mmol，实施例1，步骤8)的THF(5mL)溶液加入其中。在室温下将此反应搅拌2小时，然后经注射将其转移至0℃的1∶1 CH₂Cl₂∶0.5N HCl水溶液中并且搅拌1小时。将产品混合物分离，并且所得水层用CH₂Cl₂提取三次。所得水层用饱和Na₂CO₃溶液处理至pH值为5，并且再次用CH₂Cl₂提取三次。合并的有机提取液用Na₂SO₄干燥和在真空下进行浓缩。所得残余物通过反相HPLC进行纯化，用H₂O(0.1％TFA)中5％～95％乙腈(0.1％TFA)洗脱，从而得到为淡黄色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.39(dd，J＝5.3Hz，8.6Hz，2H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，4.74(s，2H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.96(s，3H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)ppm.ES MS M+1＝360

实施例3～6

下表中化合物根据实施例2所述方法，使用适当的类似物作为原料进行制备。

实施例7

6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

向6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯(0.178g，0.514mmol)的湿式甲醇中加入N，N-二甲胺的甲醇(4.0当量)溶液。将上述反应混合物放入微波反应器中，在此将其在130℃下加热1.5小时，在此之后在真空中对反应混合物进行浓缩。所得残物通过反相HPLC进行纯化，用H₂O(0.1％TFA)中5％～95％乙腈(0.1％TFA)洗脱，从而得到为固体的标题化合物。另外，原料用LiOH在1∶1∶1 THF/MeOH/H₂O中进行处理，从而给出产品。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.38(m，2H)，7.06(m，2H)，4.74(s，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，2H).ES MS M+1＝333

实施例8

N-[6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺

步骤1： 1-(甘氨酰氧基)丁烷氯化物

在氮气下，向甘氨酸盐酸盐(10g，89.6mmol)的250mL丁醇悬浮液中滴加加入亚硫酰氯(45.7mL，627mmol)。加入完成之后，将所得溶液在70℃下加热过夜。在旋转蒸发器上将挥发性组分除去，并且将所得残余物悬浮在甲苯中和蒸发甲苯三次。为了便于转移，将所得粗胶状物溶于等重量的甲苯中，如此用于下一反应。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.5(bs，3H)，4.18(t，J＝6.7Hz.2H)，4.0(bs，2H)，1.62(m，2H)，1.38(m ，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝132.

步骤2：N-[乙氧基(氧代)乙酰基]甘氨酸丁基酯

用EtOH(100mL)对按重量计1∶1的1-(甘氨酰氧基)丁烷氯化物(10g，59.6mmol)的甲苯(10g)溶液进行处理，然后用三乙胺(10mL，71.6mmol)和草酸二乙酯(16.2mL，119.3mmol)进行处理，并且将其在50℃下加热三个小时。在旋转蒸发器上将挥发性组分除去并且将所得残余物溶于CHCl₃、用10％KHSO₄洗涤两次，所得水层用CHCl₃洗涤两次，将有机层合并、用Na₂SO₄干燥、过滤和蒸发，从而给出粗油状物，该油状物在二氧化硅上进行色谱分离，首先用20％EtOAc/己烷洗脱然后用50％EtOAc/己烷洗脱，从而给出纯净的产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(bs，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.2(t，，J＝6.6Hz，2H)，4.12(d，J＝5.5Hz，2H)，1.64(p，J＝6.8Hz，2H)，1.39(t，J＝7.15Hz，3H)，1.37(m，buried，2H)，0.94(t，，J＝7.4Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝232

步骤3：5-丁氧基-1，3-

唑-2-羧酸乙基酯

在氮气下，将P₂O₅(22g，155.6mmol)的CH₃CN(50mL)悬浮液升温至50℃，并且用溶于10mL CH₃CN中的N-[乙氧基(氧代)乙酰基]甘氨酸丁基酯(6g，25.9mmol)对其进行处理。将上述混合物在65℃下加热1.5小时，然后在冰浴中对其进行冷却。将冰和盐水加入到反应混合物中，然后将EtOAc加入其中，将所得混合物转入分液漏斗中。将CHCl₃加入其中以溶解固相并且将有机层分离。所得水层用CHCl₃和EtOAc重复洗涤，和将有机层合并、用Na₂SO₄干燥并进行浓缩。所得残余物在二氧化硅进行色谱分离，用梯度0～30％EtOAc/己烷洗脱，从而给出透明、无色油状的产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.33(s，1H)，4.42(q，J＝7.15Hz，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，1.8(p，J＝6.4Hz，2H)，1.47(p，J＝7.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.15Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝214.

步骤4： 6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

将5-丁氧基-1，3-

唑-2-羧酸乙基酯(2.53g，11.88mmol)和1-(4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2-(1H)-酮(1.22g，5.94mmol；参见实施例1，步骤3)和三氟乙酸(0.46mL，5.94mmol)合并在带有螺旋塞的厚壁圆底烧瓶中。将该容器密封并且放入加热到130℃的油浴中。将此反应混合物搅拌3天。将暗褐色反应混合物冷却，形成晶状沉淀。所得混合物用乙醚进行稀释，固体通过过滤收集并用乙醚洗涤，从而给出棕褐色亮板片状产品。通过蒸发母液、加入三氟乙酸和再加热混合物可以进一步得到产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.9(s，1H)，8.42(s，1H)，7.31(dd，J＝5.3，8.8Hz，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，4.41(q，J＝7.15Hz，2H)，3.50(m，4H)，1.41(t，J＝7.15Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝345.

步骤5： 6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙酯

向氯仿(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入三甲基甲硅烷重氮甲烷(在己烷中为2.0于M，5mL，0.01mol)。在室温下搅拌10分钟之后，将氯仿中的6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙酯(1.6g，3.5mmol)加入其中。7小时之后，将甲醇(5mL)和三甲基甲硅烷重氮甲烷(2.5mL，0.005mol)加入到上述反应混合物中。1小时之后，将冰醋酸(3mL)加入其中，观察到气体产生。将上述溶液搅拌0.5小时。所得产品混合物在真空下进行浓缩。使所得残积物在硅胶上经受柱色谱分离，用0～100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将适当的组分合并并且浓缩，从而得到泡沫状的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(s，1H)，7.32(dd，J＝5.3，8.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.45(q，J＝7.14Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.43(t，J＝6Hz，2H)，3.29(t，J＝6Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝359

步骤6： 6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

向6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(1.21g，3.38mmol)的甲醇(5mL)和水(5mL)和THF(5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.425g，10.13mmol))。5分钟之后，将1N HCl(3当量)加入上上述产品混合物中，然后在真空下进行干燥，从而得到粗标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.29(br，1H)，8.35(s，1H)，7.27(m，2H)，7.03(m，2H)，4.73(s，2H)，4.15(s，3H)，3.55(m，4H)ppm.ES MS M+1＝331

步骤7：6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-碳酰氯

将6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(1.11g，3.36mmol)的亚硫酰氯(0.4g，3.36mmol)溶液加热至110℃。0.5小时之后，在真空中对上述产品混合物进行浓缩。将所得残余物悬浮在甲苯中、蒸发，然后悬浮在氯仿中并且进行蒸发，从而给出标题化合物。通过在甲醇溶液中猝灭对产品进行分析，产生甲酯。

ES MS M+1＝345(在甲醇中猝灭后形成甲酯)

步骤8：5-氨基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-3，4-二氢-2，6-二氮杂萘-1(2H)-酮

向叠氮化钠(0.24g，3.69mmol)的水(2.5mL)溶液中加入6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-碳酰氯(1.17g，3.36mmol)的丙酮(15mL)溶液。20分钟之后，在真空下对产品混合物进行浓缩，从而得到6-(4-氟苄基)4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羰基叠氮化物。将在DMF(20mL)中的粗叠氮化物(1.19g，3.35mmol)加热至110℃。20分钟之后，将产品混合物冷却10分钟，然后将1N NaOH(3.3mL)加入其中。20分钟之后，上述混合物在真空下进行浓缩、再溶于甲苯和CHCl₃中和进行蒸发。将所得残余物在CHCl₃和饱和碳酸氢钠之间进行分配。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.32(m，2H)，7.03(t，J＝9Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.17(s，2H)，3.94(s，3H)，3.47(t，J＝6Hz，2H)，2.58(t，J＝6Hz，2H)ppm.ES MS(M+1)＝302.

步骤9：N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]甲磺酰胺

向5-氨基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-3，4-二氢-2，6-二氮杂萘-1(2H)-酮(0.889g，2.95mmol)的吡啶(5mL)溶液中滴加加入甲磺酰氯(0.575g，5.016mmol)。在室温下搅拌一小时之后，所得产品混合物用pH7的缓冲液猝灭，然后在真空下进行浓缩。将所得残余物溶于CHCl₃和pH值为7的缓冲液，水层的pH值用1N NaOH调节至pH值为5并且将各层分离。再用CHCl₃提取几次。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，然后再将其溶于甲苯和CHCl₃中并进行蒸发，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.03(s，3H)，3.44(t，J＝6.5Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)ppm.ES MS(M+1)＝380.

步骤10：N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺

向N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]甲磺酰胺(0.097g，0.256mmol)的DMF(2mL)溶液中加入Cs₂CO₃(0.083g，0.256mmol)和MeI(0.04g，0.28mmol，溶于DMF中)。搅拌2小时之后，再将另外的MeI(0.02g，0.14mmol)加入其中。将产品混合物浓缩。将残余物在CHCl₃和pH值为7的缓冲液之间进行分配。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(s，1H)，7.26(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.06(s，3H)，3.43(t，J＝7Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.03(m，5H)ppm.ES MS(M+1)＝394.

步骤11：N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-氧桥-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺

向N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺(0.35g，0.89mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中分份加入mCPBA(1.08g，6.23mmol)。在回流下搅拌3.5小时之后，将产品混合物冷却至室温，将1mL乙醇加入其中并且对所得溶液进行浓缩。将所得残余物在CHCl₃和饱和Na₂SO₃之间进行分配。所得有机层用饱和碳酸氢钠重复提取。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到粗标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(s，1H)，7.30(m，2H)，7.03(t，J＝7Hz，2H)，4.72(d，J＝14.6Hz，1H)，4.65(d，J＝14.6Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.45(m，2H)，3.29(s，3H)，3.20(s，3H)，3.18(m，1H)，2.87(m，1H)ppm.ES MS(M+1)＝410.

步骤12：N-[6-(4-氟苄基)-3-羟基-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺

将N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-氧桥-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺(0.36g，0.889mmol)的乙酸酐(10mL)溶液在110℃下加热3个小时，然后将其蒸干，从而得到中间体6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-1-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-3-基乙酸酯(ES MS(M+1)＝452)。将所得粗物质溶于甲醇(6mL)中并且用甲醇钠(在甲醇中按重量30％，0.5mL，2.6mmol)对其进行处理。1小时之后，产品混合物用6N HCI进行中和，然后对其进行浓缩。将残余物在CHCl₃和10％KHSO₄之间进行分配。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(m，2H)，7.03(t，J＝9Hz，2H)，4.71(bs，2H)，4.06(s，3H)，3.41(t，J＝6Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.11(s，3H)，2.8(m，2H)ppm.ES MS(M+1)＝410.

步骤13：N-[6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺

向N-[6-(4-氟苄基)-3-羟基-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺(0.0207g，0.506mmol)的CH₂Cl₂(6mL)溶液中加入按重量计30％HBr的丙酸溶液(0.196g HBr，2.42mmol)。另外，可以使用30％HBr的乙酸溶液。1.5小时之后，将产品混合物蒸发，将所得残余物在CHCl₃和10％KHSO₄之间分配。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。所得残余物使用反相HPLC进行纯化，用H₂O(0.1％TFA)中5％～95％乙腈(0.1％TFA)进行洗脱，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.97(br，1H)，7.28(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，4.69(s，2H)，3.46(t，J＝7Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.09(s，3H)，2.98(m，2H)ppm.ES MS(M+1)＝396.

实施例9

N-[6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基乙酰胺

步骤1： 6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯2-氧化物

在室温、氮气和搅拌下，向6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(0.5gm，1.09mmol；参见实施例8，步骤4)的冰醋酸(25mL)溶液中加入过氧化物水溶液(按重量计30％)(1.24mL，10.9mmol)。将该反应升温至100℃并且搅拌1.5小时。使得该反应冷却，将乙醇(1mL)加入其中，并且在减压下将挥发性组分除去。将所得油放置在高真空中16小时，然后照此使用。另外，冷却之后，可以将水加入其中并且在减压下将挥发性组分除去。将所得残余物在CHCl₃和饱和Na₂SO₃之间分配。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.8(br，1H)，7.90(s，1H)，7.28(dd，J＝5.3，8.5Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.43(q，J＝7.14Hz，2H)，3.50(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，1.37(t，J＝7.14Hz，3H)ppm.ES MS(M+1)＝361.

步骤2：1-(乙氧羰基)-6-(4-氟苄基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-4-羧酸(olate)钠

在氮气下，将6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯2-氧化物(2.3gm，6.38mmol)的纯乙酸酐(24mL)溶液在100℃下搅拌1小时。在减压下将此反应浓缩成油，并且将无水甲醇(20mL)加入其中，随后加入methanolic甲醇钠溶液(按重量计30％)(4.54mL，25.2mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时。然后，在减压下将该反应浓缩成油，并且从少量甲醇(～5mL)中对其进行结晶。晶体通过过滤收集，另外用10mL甲醇洗涤并且在真空中进行干燥，从而给出期望的产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.49(br，1H)，7.30(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.36(q，J＝7Hz，2H)，3.44(t，J＝6Hz，2H)，3.33(t，J＝6Hz，2H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝361.

步骤3：6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

向1-(乙氧羰基)-6-(4-氟苄基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-4-羧酸钠(1.45g，3.79mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(4.94g，15.1mmol)。5分钟之后，将碘代甲烷(2.15g，15.1mmol)加入其中。反应混合物在室温下进行搅拌。搅拌24小时之后，所得产品混合物在真空中进行浓缩。使所得残余物质在硅胶上经受柱色谱分离，用0～3％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱。将适当组分合并并且进行浓缩，从而分别得到N-和O-甲基化化合物。

N-甲基化化合物：6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(m，2H)，7.02(t，J＝9Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，4.13(s，3H)，3.51(s，3H)，3.53(t，J＝6Hz，2H)，2.59(t，J＝6Hz，2H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)ppm.ES MSM+1＝389.

O-甲基化化合物：6-(4-氟苄基)-3，4-二甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31(m，2H)，7.03(t，J＝9Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.37(q，J＝7Hz，2H)，4.05(m，6H)，3.38(t，J＝6Hz，2H)，3.14(t，J＝6Hz，2H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝389.

步骤4：6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

向6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(1.15g，2.96mmol)的1∶1∶1 MeOH/H₂0/THF(15mL)溶液中加入LiOH(0.37g，8.88mmol)，并且将该溶液搅拌2小时。将1N HCl(8.9mL)溶液加入其中，将上述溶液浓缩并且将CHCl₃和10％KHSO₄加入其中。将各层分离，对水层进行重复提取。将合并的有机层过滤并且收集固体。剩余的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤，与收集的固体结合并且进行蒸发，从而得到粗产品。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.32(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，4.64(s，2H)，3.84(s，3H)，3.42(s，3H)，3.4(t，J＝6Hz，2H)，2.6(t，J＝6Hz，2H)ppm.ES MS M+1＝361.

步骤5：6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-碳酰氯

向6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(0.213g，0.6mmol)中加入亚硫酰氯(5mL)，并且将该混合物加热回流2小时，然后将其蒸干，悬浮在甲苯中和进行蒸发三次，给出粗产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(dd，j＝5.3，8.6Hz，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，4.7(s，2H)，4.18(s，3H)，3.58(s，3H)，3.39(t，J＝6Hz，2H)，2.65(t，J＝6Hz，2H)ppm.

ES MS M+1＝379.

步骤6：5-氨基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

向冷却至0℃的叠氮化钠(0.091g，1.4mmol)的2mL水溶液中加入6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-碳酰氯(0.48g，1.28mmol)的丙酮(8mL)溶液。将此溶液搅拌30分钟，然后将其蒸发。将所得残余物分配在CHCl₃和饱和碳酸氢钠之间、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发，从而得到粗产品，该粗产品在二氧化硅上经色谱进行分离，用5％MeOH/饱和有NH₃的CHCl₃溶液洗脱。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(dd，J＝5.5，8.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.7(s，2H)，4.05(bs，2H)，3.96(s，3H)，3.56(s，3H)，3.37(t，J＝6Hz，2H)，2.42(t，J＝6Hz，2H)ppm.ES MS M+1＝332.

步骤7：N-乙酰基N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]乙酰胺

向装在可封闭微波管的5-氨基-2-(4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(0.119mg，0.36mmol)中加入乙酸酐(3.5mL)，并且在微波中将上述溶液在150℃下加热25分钟。将上述溶液蒸干，从而给出粗产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.14(s，3H)，3.37(s，3H)，3.35(t，J＝6Hz，2H)，2.37(t，J＝6Hz，2H)，2.32(s，6H)ppm.

ES MS M+1＝416.

步骤8：N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]乙酰胺

向冷却至0℃的N-乙酰基-N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]乙酰胺(0.149g，0.36mmol)的甲醇溶液中加入30％重量的NaOMe的甲醇溶液(0.2mL，1.07mmol)。将上述反应在室温下加热40分钟，然后将1N HCl(1.07mL)加入其中并且将反应浓缩，将CHCl₃和10％KHSO₄加入其中。将各层分离，对水层进行重复提取。所得有机层用Na₂SO₄干燥、过滤，用收集的固体结合并且进行蒸发，从而得到粗产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(bs，1H)，7.26(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.65(bs，2H)，3.96(s，3H)，3.39(s，3H)，3.33(t，J＝6Hz，2H)，2.45(bs，2H)，2.23(s，3H)ppm.ES MS M+1＝374.

步骤9：N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基乙酰胺

向N-[6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1基]乙酰胺(0.073g，0.196mmol)的2mL DMF溶液中加入Cs₂CO₃(0.084g，0.25mmol)和碘代甲烷(0.044mL，0.7mmol)，并且将该反应在室温下搅拌过夜。将溶剂除去并且将所得残余物分配在CHCl₃和10％KHSO₄之间，有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发，从而给出粗产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(dd，J＝5.4，8.5Hz，2H)，7.03(t，，J＝8.6Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.14(s，3H)，3.43(s，3H)，3.37(m，2H)，3.08(s，3H)，2.48(m，2H)，1.87(s，3H)ppm.ES MS M+1＝388.

步骤10：N-[6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基乙酰胺

将N-[6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基乙酰胺(0.070g，0.181mmol)溶于1mL冰醋酸中，并且将0.75mL按重量计30％的HBr乙酸溶液加入其中。将此反应搅拌1.5小时，然后将水加入其中并且在真空下将反应蒸干。所得残余物在反相HPLC上进行纯化并且收集和蒸发馏分。将所得残余物溶于二氧六环，由此将形成晶体，进行收集。所得晶体在真空中加热进行干燥，从而给出产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.17(s，1H)，7.30(dd，J＝5.3，8.7Hz，2H)，7.03(t，，J＝8.7Hz，2H)，4.73(d，J＝14.6Hz，1H)，4.66(d，J＝14.6Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.41(m，2H)，3.08(s，3H)，2.61(m，2H)，1.86(s，3H)ppm.

ES MS M+1＝374.

实施例10

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

在室温下，向6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯(0.28g，0.81mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入Cs₂CO₃(0.81g，2.47mmol)。10分钟之后，将CH₃I(0.597g，4.21mmol)加入其中并且将反应升温至40℃。2.5小时之后，将所得产品混合物分配在EtOAc和1N HCl之间。所得有机提取物用盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而给出N，O-和O，O-烷基化产品的混合物。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱分离，用0～3％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱。将适当的馏份组合和进行浓缩，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(m，2h)，7.02(t，J＝9Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.12(s，3H)，3.91(s，3H)，3.48(s，3H)，3.32(t，J＝6Hz，2H)，2.56(t，J＝6.5Hz，2H)ppm.ES MS M+1＝375.

步骤2：6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

向6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯(0.575g，1.536mmol)的甲醇溶液中加入LiOH(0.11g，4.61mmol)水溶液。将此反应混合物加热回流。0.5小时之后，将产品混合物冷却至室温并且在真空下进行浓缩。将残余物质分配在EtOAc和1N HCl之间。所得有机提取物用盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(m，2h)，7.03(t，J＝9Hz，2H)，4.66(s，2H)，3.95(s，3H)，3.49(s，3H)，3.35(t，J＝6Hz，2H)，2.68(t，J＝6Hz，2H)ppm.ES MS M+1＝361.

步骤3：6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(0.14g，0.40mol)的DMF溶液中加入BOP(0.515g，1.167mmol)和二甲胺(在THF中为2.0M)(0.035g，0.778mmol)。24小时之后，在真空下对上述产品混合物进行浓缩。所得残余物质使用反相HPLC进行纯化，用5～95％乙腈(0.1％TFA)的H₂O(0.1％TFA)溶液洗脱，从而给出6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(ES MS M+1＝388)。用HBr(30wt％乙酸溶液)(0.104g，1.29mmol)对此产品进行的CH₂Cl₂溶液进行处理，在室温下搅拌24小时之后，在真空中进行浓缩。所得残余物质使用反相HPLC进行纯化，用5％～95％乙腈(0.1％TFA)的H₂O(0.1％TFA)溶液洗脱，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.38(m，2H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，4.81(d，J＝14.8Hz，1H)，4.56(d，J＝14.8Hz，1H)，3.49(t，J＝6Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.08(s，3H)，2.93(s，3H)，2.59(t，J＝6Hz，2H)ppm.ES MS M+1＝374.

下表中化合物根据实施例10中所述方法，使用适当的胺代替实施例10步骤3中使用的二甲胺进行制备。当化合物被制备成盐时，盐的命名也被包括在游离碱的命名之后的括号中。

1、实施例10～12还可以在用HBr去保护之前，用二甲氨基磺酰氯磺酰化实施例10～11而进行制备。

2、实施例10～13还可以在用HBr去保护之前，用二甲氨基草酰氯酰基化实施例10～11而进行制备。

实施例11

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：6-(4-甲氧苄基)-4-甲氧基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

按照与制备6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例10，步骤3)所述相似的方式，由对甲氧基氯化苄制备6-(4-甲氧苄基)-4-甲氧基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺，所得物质使用反相HPLC进行纯化，用5％～95％乙腈(0.1％TFA)的H₂O(0.1％TFA)进行洗脱。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.82(d，J＝14.5Hz，1H)，4.46(d，J＝14.5Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.78(s，3H)，3.45(s，3H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，3.09(s，3H)，2.90(s，3H)，2.51(m，1H)，2.35(m，1H)ppm.(ES MS M+1＝400.1)

步骤2：4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

用对甲苯磺酸(0.34g，1.8mmol)对6-(4-甲氧苄基)-4-甲氧基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.18g，0.45mol)的甲苯(约3mL)溶液进行处理。将此混合物在110℃下加热4小时，然后将其冷却并且在真空中对其进行浓缩。将所得残余物分配在水和EtOAc之间，对水层进行浓缩，所得残余物通过反相色谱法进行纯化，从而给出标题产品。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ3.44(m，5H)，3.10(s，3H)，2.97(s，3H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)ppm.(ES MS M+1＝266.2)

步骤3：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

用Cs₂CO₃(0.066g，0.2mmol)和3-氯-4-氟苄基溴(0.045g，0.2mmol)对4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.018g，0.068mmol)的DMF(2 mL)溶液进行处理，然后将其加热至40℃。然后，将上述反应混合物冷却至0℃，将NaH(油95％分散体，0.2mmol)悬浮液加入其中并且使反应升温至室温。1小时之后，将反应分配在冰水和EtOAc之间，所得有机层用盐水和Na₂S0₄干燥、过滤并进行蒸发，从而给出6-(3-氯-4-氟苄基)-4-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(ES MS M+1＝549.9)。然后，将此物质溶于CH₂Cl₂(3mL)中，并且在室温下用4滴按重量计30％的HBr丙酸溶液对其进行处理。20分钟后将所得溶液浓缩，并且通过反相色谱法进行纯化，从而给出产品。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.48(m，1H)，7.32(m，1H)，7.22(t，J＝8.5Hz，1H)，4.76(d，J＝14.8Hz，1H)，4.63(d，J＝14.8Hz，1H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.08(s，3H)，2.95(s，3H)，2.61(t，J＝6.2Hz，2H)ppm.(ES MS M+1＝407.9)

实施例12

步骤1：1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-2-酮

将戊内酰胺(153.3g，1.54mol)溶于NMP(3.5L)中并且将其冷却至0℃。在5分钟时间内，将NaH(67.7g，1.69mol，在油60％分散体)分份加入其中，保持温度在0℃。将上述反应搅拌30分钟，然后在30分钟时间内将溶于200mL NMP中的3-氯-4-氟苄基溴(345.5g，1.54mol)加入其中，将内部温度重新保持在0℃。将此反应在0℃下老化1小时，然后将其升温至室温过夜。LCMS表明反应完全。反应混合物用5L蒸馏水猝灭，用三份CH₂Cl₂(2L、1L、1L)提取，并且将有机层合并和用三份4L水洗涤。将所得有机层浓缩，发现其中含有NMP。将所得残余油溶于EtOAc(4L)中，并且用三份2L水提取。将有机层浓缩，从而给出经放置固化的产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(m，2H)，7.0(m，2H)，7.1(m，1H)，4.56(s，2H)，3.19(t，J＝4，9，2H)，2.46(t，J＝6.4，2H)，1.8-1.75(m，4H)ppm.

步骤2：1-(3-氯-4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮

在氮气下，将1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-2-酮(340g，1.41mol)溶于THF(5L)并且将其冷却至-20℃。在40分钟时间内将LHMDS(3.09L，3.09mol，在THF中1M)加入其中，保持反应温度为-20℃并且将其在-20℃下老化1小时。在30分钟时间内将苯磺酸甲酯(231mL，1.69mol)加入其中，再次保持内部温度为-20℃。在-20℃下将反应老化30分钟，LCMS表明反应完全。所得反应混合物用4L EtOAc进行稀释，并且该溶液用四份2L蒸馏水进行洗涤。将所得有机层浓缩并且将所得残余物溶于4L甲苯中。将Na₂CO₃(500g)加入其中并且将该反应在100℃下加热1小时。LCMS表明反应完全。所得残余物用4L EtOAc进行稀释，并且该溶液用四份蒸馏水进行洗涤。将有机层浓缩，并且在二氧化硅上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，用0～60％EtOAc/庚烷洗脱。将产品分离为油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.3(m，1H)，7.15(m，1H)，7.1(t，1H)，6.6(m，1H)，6.0(m，1H)，4.55(s，2H)，3.33(t，2H)，1.38(m，2H)ppm.(ES MS M+1＝240.13)

步骤3：2-丁氧基-2-氧代乙基氯化铵(oxoethanaminium chloride)

将甘氨酸盐酸盐(400g，3.58mol)悬浮在8L正丁醇中并且将亚硫酰氯(1.37L，18.84mol)缓缓滴加加入其中(放热)。加入完全之后，将反应加热至70℃过夜。反应之后，在TLC直接进行点样、抽空挥发物、用10％MeOH/饱和NH₃的CHCl₃溶液洗脱，并且在茚三酮进行着色。第二天，在真空下对反应进行汽提，将残余物与庚烷/EtOAc一起进行研磨，在氮气下在滤器上再次干燥之后，从而给出为白色固体的产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.5(bs，3H)，4.18(t，J＝6.7Hz，2H)，4.0(bs，2H)，1.62(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝132.

步骤4：N-[乙氧基(氧代)乙酰基]氨基乙酸丁基酯

将2-丁氧基-2-氧代乙基氯化铵(573.5g，3.42mol)悬浮在7L乙醇中，并且将三乙胺(415g，4.1mol)加入其中。将草酸二乙酯(1.0Kg，6.8mol)加入其中，并且将反应在50℃下加热3小时。将反应冷却，在真空中将挥发性物质除去并且将所得残余物溶于二氯甲烷中，用两份4L水对其进行洗涤和用MgSO₄对其进行干燥。第二天将反应过滤和蒸发，从而给出～1.2Kg油，在二氧化硅上经色谱分离，用庚烷/EtOAc洗脱从而给出产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56(bs，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.2(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(d，J＝5.5Hz，2H)，1.64(p，J＝6.8Hz，2H)，1.39(t，J＝7.15Hz，3H)，1.37(m，buried，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.ES MS M+1＝232.

步骤5：5-丁氧基-1，3-

唑-2-羧酸乙基酯

在带有悬挂式搅拌器的50 LChemglass反应器中，将N-[乙氧基(氧代)乙酰基]甘氨酸丁基酯(783g，3.38mol)溶于8L乙腈中，将P2O5(415g，2.92mol)分大份加入其中，观察反应放热。将该反应在60℃下加热1小时，LCMS表明反应已进行。冷却之后，在20℃下将水(8L)加入其中，并且将该反应转入50L烧瓶中。将二氯甲烷(8L)加入其中，将各层分离，所述水层用2L二氯甲烷提取。合并的有机程用两份4L饱和NaHCO₃水溶液进行洗涤，然后用MgSO₄干燥和进行蒸发，从而给出油状物，在二氧化硅上进行纯化，用0～30％EtOAc/庚烷洗脱给出为油状物的产品。

¹H NMRR(400MHz，CDCl₃)δ6.33(s，1H)，4.42(q，J＝7.15Hz，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，1.8(p，J＝6.4Hz，2H)，1.47(p，J＝7.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.15Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.ES MSM+1＝214.

步骤6：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

将5-丁氧基-1，3-

唑-2-羧酸乙基酯(44.5g，208.6mmol)和1-(3-氯-4-氟苄基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(25g，104.3mmol)置于装配有螺旋塞和耐酸O形圈和搅拌棒的厚壁圆底烧瓶中。对此混合物进行搅拌并且将水(2.82mL，156.7mmol)加入其中。将该反应密封并且置入预热至130℃的油浴中。将该反应老化72小时，直至LCMS表明大多数内酰胺已经消耗为止。对该反应进行冷却并且将其放置，直至大量固化为止。将各物质吸收在乙醚中并且通过过滤收集固体，从而给出为棕褐色固体的产品。该产品可以通过在EtOAc中结晶进一步进行纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.79(s，1H)，8.42(s，1H)，7.4(dd，J＝2，7Hz，1H)，7.2(m，1H)，7.15(t，J＝8.6Hz，1H)，4.7(s，2H)，4.4(q，J＝7Hz，2H)，3.5(m，4H)，1.4(t，J＝7Hz，3H)ppm.(ES MSM+1＝379.0)

步骤7：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯2-氧化物

将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(22g，58mmol)溶于500mL冰醋酸中，并且将H₂O₂(在水中按重量计30％，65.8mL)加入其中。将该反应升温至100℃并且将其老化四小时，在此期间LCMS表明反应已进行。在冰浴中将上述溶液冷却至25℃并且用饱和Na₂SO₃溶液进行处理，保持温度低于40℃。将淀粉试纸试验表明没有过氧化物存在时，将溶液浓缩至1/3，其pH值用HCl水溶液调节至～3，所得溶液用CH₂Cl₂提取若干次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发，从而得到为油状物的产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.65(s，1H)，7.9(s，1H)，7.38(dd，J＝2，7Hz，1H)，7.27-7.1(m，2H)，4.66(s，2H)，4.44(q，J＝7Hz，2H)，3.52(t，J＝7Hz，2H)，2.90(t，J＝7Hz，2H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)ppm.(ES MS M+1＝395.0)

步骤8：3，4-双(乙酰氧基)-6-(3-氯-4-氟苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯2-氧化物(23g，58mmol)溶于400mL乙酸酐中，在氮气和搅拌下将其在100℃下加热1小时。经LCMS检测，原料和产品的保留时间非常接近。为了检测反应是否正在进行，将其中一等分用NaOMe水溶液和CH₃CN处理。所得水解产品在较早的保留时间下洗脱出，这仍然可以区分剩余N-氧化物和重排产品。将反应蒸发，从而给出为油状残余物的粗产品，直接可以用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(m，1H)，7.2-7.1(m，1H)，7.12(t，J＝8Hz，1H)，4.68(bs，2H)，4.4(q，J＝7Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.35(m，2H)，2.38(bs，6H)，1.4(t，J＝7Hz，3H)ppm.(ES MS M+1＝394.9)

步骤9：6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

将3，4-双(乙酰基氧基)-6-(3-氯-4-氟苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(27.8g，58mmol)溶于300mL甲醇中，并且用按重量计30％的NaOMe甲醇溶液(41.8mL，232mmol，4当量足以使反应pH值至9)在40℃下处理5小时。LCMS表明乙酸基团裂解完全，也观察到一点酯交换。在真空下将反应体积减少一半，并且反应混合物用THF(400mL)进行稀释和将33mL另外的NaOMe加入其中。反应在室温下搅拌过夜，然后将其在50℃下加热四小时，此时LCMS表明酯交换完成。反应用1N HCl中和并且使其在室温下放置过夜，然后将其酸化至pH值为3并且用CHCl₃提取几次。所得有机层用Na₂SO₄干燥并进行蒸发，从而给出黑色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.0-8.2(bs，1H)，7.38(dd，J＝6.8.2Hz，1H)，7.2(m，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.92(s，3H)，3.46(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(t，J＝6.4Hz，2H)ppm.(ES MSM+1＝380.9)

步骤10：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

向6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯(18.00g，47mmol)的DMF(200mL)溶液中加入甲醇镁(96.08mL，95mmol)，将该反应保温1小时然后将其冷却。上述反应用碘代甲烷(17.66mL，283mmol)进行处理，并且在45℃下将其搅拌过夜。在此时候，LCMS表明反应不完全，再将另外的当量碘代甲烷(2.95mL，48mmol)加入其中。再将该反应搅拌4小时。在真空中将溶剂除去，将所得油分配在氯仿和1N HCI之间。所得水层用氯仿洗涤两次以上。所得有机组分用10％亚硫酸氢钠提取，所得亚硫酸氢钠层用氯仿洗涤两次。合并的有机层用5％HCl水溶液和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且在真空下进行浓缩，从而得到为黑色油的产品。这种物质经NMR和HPLC检测纯度很高，但是其颜色很深。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.37(s，1H)，7.35(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.92(s，3H)，3.54(s，3H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)ppm.(ES MS M+1＝395.0)

步骤11：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

向6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯(7.25g，18mmol)的无水DMF(75mL)溶液中加入碳酸铯(5.98g，18mmol)和碘代甲烷(2.86mL，46mmol)。将上述反应在室温下搅拌过夜，LCMS表明70％反应完全。将该反应在50℃下加热7小时，然后再次将其在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应完全。将上述反应浓缩至无水并且将所得残余物溶于氯仿中。所得溶液用饱和Na₂SO₃溶液提取两次、用硫酸钠干燥、过滤并进行蒸发，从而得到一种暗褐色油。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(dd，J＝2.1，7.0Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.11(m，1H)，4.65(s，2H)，4.12(s，3H)，3.92(s，3H)，3.49(s，3H)，3.34(m，2H)，2.59(m，2H)ppm.(ES MS M+1＝409.0)

步骤12：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

向6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯(14.3g，35mmol)的THF(150mL)和MeOH(150mL)溶液中加入溶于114mL水的LiOH(2.74g，114mmol)，并且在50℃下将该反应加热45分钟。HPLC表明反应完全。该反应用1N HCl中和并且将其冷却至室温。在真空中将THF除去，将所得浆液分配在CHCl₃和5％HCl水溶液之间。所得水相另外用CHCl₃洗涤。合并的有机物用硫酸钠干燥、过滤并且浓缩至无水，从而得到为浅黄色泡沫的期望产品。使该物质在乙酸乙酯中结晶，从而给出淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.49(dd，J＝2.0，6.8Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，4.71(s，2H)，3.98(s，3H)，3.58(s，3H)，3.50(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)ppm.(ES MS M+1＝395.0)

步骤13：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(8.50g，22mmol)的二氯甲烷(300mL)悬浮液中加入草酰氯(2.25mL，26mmol)和1滴无水DMF。在0℃下，将此反应搅拌15分钟，在此期间没有观察到鼓泡产生。然后，使得该反应升温至室温并且搅拌40分钟。此时，鼓泡停止并且所有的物质都处于溶液中。用二甲胺猝灭一小份溶液并且通过LCMS确定反应完成。向0℃的酰基氯原料溶液中加入二甲胺的THF(43.56mL，87mmol，2.0M)溶液。虽然通过LCMS检测反应似乎立即即可进行，但是仍将此绿色/黄色反应在室温下搅拌过夜。在真空下将其中溶剂除去并且将所得残余物溶于氯仿中。上述所得溶液用水和5％HCI水溶液洗涤并且对水相进行提取，从而回收产品。合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中进行浓缩。在几种TLC溶剂体系(95∶5 CH₂Cl₂∶MeOH，2∶1丙酮：己烷，1∶1 EtOAc∶己烷)中对所得闪光绿色/黄色残余物进行检测，在CH₂Cl₂∶MeOH体系中实现了一些早操作中的杂质的最有效分离。上述物质通过硅胶快速色谱法进行纯化，在330g R^ediSep柱上加载上述物质的二氯甲烷溶液。梯度洗脱液由1.5L纯CH₂Cl₂、1％MeOH∶CH₂Cl₂、2％MeOH∶CH₂Cl₂、3％MeOH∶CH₂Cl₂、4％MeOH∶CH₂Cl₂和5％MeOH∶CH₂Cl₂按次序组成。使用3％洗脱液时，期望的物质开始得到洗脱，当使用4％和5％洗脱液时期望的物质被从柱中洗出，得到两组馏分。得到的第一组物质为期望的产品加上荧光绿色杂质。后一组为纯物质。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.49(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，4.77(d，J＝15.2Hz，1H)，4.65(d，J＝15.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.52-3.48(m，2H)，3.45(s，3H)，3.11(s，3H)，2.97(s，3H)，2.57-2.54(m，2H)ppm.(ES MS M+1＝422.0)

步骤14：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(5.43g，13mmol)中加入33％HBr的乙酸溶液(20mL，129mmol)，在50℃下将此混合物加热15分钟，从而得到浓、暗褐色/橙色溶液。通过LCMS检测发现反应完全，和在真空中将乙酸除去。将所得残余物分配在氯仿和水之间，然后所得有机层用亚硫酸钠水溶液和盐水进行洗涤。合并的有机提取物用硫酸钠干燥、过滤和在真空中进行浓缩，从而得到浅黄色泡沫。将所得泡沫体溶于热的异丙醇中并且进行快速结晶，通过过滤收集晶体。将上述物质吸收在热丙酮中，不会产生完全溶解，因此将该混合物热过滤。将所得滤液冷却，从而引起晶体形成。将从热丙酮中过滤得到的不溶解性物质溶于热乙醇中并且进行再过滤。在一天期间内，上述所得的滤液也会形成大的、慢慢生长的晶体。从两种滤液中对晶体化合物游离碱进行收集、合并、干燥4小时、研磨和不经加热再次干燥过夜，从而得到产品。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.51(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23(t，J＝8.9Hz，1H)，4.79(d，J＝14.8Hz，1H)，4.65(d，J＝14.8Hz，1H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.10(s，3H)，2.97(s，3H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)ppm.(ES MS精确质量＝408.1113)

步骤15：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺钠盐

在室温下，向装在冷冻干燥烧瓶中的6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(1.08g，2.65mmol)中加入乙腈(5mL)。将此烧瓶放置在处于室温的超声波浴中1分钟。仍存在一些晶体。将水(5mL)加入其中，随后将1N NaOH(2.65mL，2.65mmol)加入其中。将上述全部物质放置在超声波浴中1分钟。另外将1mL乙腈加入其中并且再将其放置在超声波浴中1分钟。现在，所有的物质都溶解了。再将水(30mL)加入上述烧瓶中，此时所有物质都保持溶解。使烧瓶在-78℃的丙酮/干冰浴中旋转，烧瓶中所含物质都得到了冻结，将其放置在冻干机40小时，从而得到为无水蓬松固体的产品。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.46(dd，J＝2.2，7.14Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.17(t，J＝9.0Hz，1H)，4.72(d，J＝14.8Hz，1H)，4.65(d，J＝14.8Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.33-3.96(m，2H)，3.07(s，3H)，2.97(s，3H)，2.47(dd，J＝5.68，11.36Hz，2H)ppm.(ES MS M+1＝408.0)

实施例13

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丙基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

向6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(27.0g，71mmol)的THF(333mL)和MeOH(166mL)溶液中加入LiOH(5.21g，214mmol)，所述LiOH溶于足以形成1N溶液(总体积213mL)的足量水中，并且在60℃下将该反应加热过夜。HPLC表明反应完全。观察到白色沉淀。上述反应用1N HCl中和并且将多余的挥发性溶剂除去，剩余水溶液。将300mL水加入其中，并且该溶液用1N HCl酸化至pH值为1。沉淀产生大量固体。将所得浆液与100mL CHCl₃一起剧烈搅拌。在分配过程中大多数固体都被沉淀出来，将整个混合物过滤并且干燥过周末，从而得到产品。另外少量纯产品通过回收提取滤液得到。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.25(s，1H)，7.53(dd，J＝2.2，6.9Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.23(t，J＝8.9Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.61(bt，J＝6.4Hz，1H)，3.50(bt，J＝6.4Hz，1H)ppm.(ES MS M+1＝351.0)

步骤2：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向0℃的6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(25.0g，71.3mmol)的二氯甲烷(1000mL)悬浮液中加入草酰氯(12.4mL，143mmol)和8滴无水DMF。在0℃下将此反应搅拌15分钟。在此期间没有观察到鼓泡产生。然后，使得该反应升温至室温并且搅拌40分钟。此时，鼓泡已经停止。用二甲胺猝灭一小份溶液并且通过LCMS确定反应是否完成。反应未进行完全。将另外0.5当量的草酰氯加入其中并且将该反应再搅拌40分钟。反应不会得到完全溶解的溶液，但是通过LCMS检测反应已经完全。向冷却至0℃的酰基氯悬浮液中缓缓加入2M二甲胺的THF(140.8mL，281mmol)溶液。对加入速率进行调节，防止大量放热。发现溶液的pH值为9左右。虽然通过LCMS检测反应似乎立即即可进行，但是仍将此黄色反应在室温下搅拌过夜。在真空下将其中溶剂除去并且将所得残余物溶于氯仿中。上述所得溶液用水和5％HCl水溶液洗涤并且对水层进行提取，从而回收产品。合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中进行浓缩，从而得到褐色/黄色蜡状固体。初始NMR表明存在过量的甲基峰，这可能是由于草酰氯与二甲胺反应的结果。通过反相色谱法对小样本进行纯化，用95∶5～5∶95水/乙腈0.1％TFA洗脱，从而得到适用于NMR的纯净物质。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.35(bs，1H)，10.9(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.38(dd，J＝2.0，6.7Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.14(t，J＝8.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.54(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.05(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95(s，3H)ppm.(ES MS M+1＝378.1)

步骤3：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺2-氧化物

将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(24g，63.5mmol)溶于1000mL冰醋酸中，并且将过乙酸(在乙酸中按重量计32％，151mL，635mmol)和乙酸钠(2.6g，31.7mmol)加入其中。将该反应升温至50℃并且将其老化过夜，在此期间LCMS表明反应已进行。在旋转蒸发器上将上述溶液减少至原体积的1/3、在冰浴中冷却并且用10％Na₂SO₃溶液缓缓将其猝灭，直至通过淀粉试纸试验未检测到过氧化物为止。将上述反应转移到分液漏斗中并且将水(500mL)和氯仿加入其中。将各层分离，所得水层用CHCl₃提取几次。合并的有机层用弱酸性水和盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并且进行蒸发，从而得到为油状物的产品。初始NMR表明存在过量的甲基峰，这可能是由于草酰氯与二甲胺在第二步骤中反应并且此杂质得到维持下来的结果。通过反相色谱法对小样本进行纯化，用95∶5～5∶95水/乙腈0.1％TFA洗脱，从而得到适于NMR的纯净物质。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.75(bs，1H)，8.4(bs，2H)，8.1(s，1H)，7.37(dd，J＝1.9，6.9Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，4.84(d，J＝14.7Hz，1H)，4.51(d，J＝14.7Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.59(m，1H)，3.15(s，3H)，3.05(m，1H))，2.93(s，3H)，2.74(m，1H)ppm.(ES MS M+1＝394.1)

步骤4：6-(3-氯-4-氟苄基)-1-[(二甲基氨基)羰基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-3，4-二基双乙酸酯

将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺2-氧化物(25g，63.5mmol)溶于24mL乙酸酐中，并且在氮气和搅拌下将其在100℃下加热16小时。经LCMS检测，原料和产品的保留时间接近并且表现为相同的分子量。为了检测反应是否已进行，在水和CH₃CN中用NaOMe对其中一小份进行处理。所得水解产品在较早的保留时间下洗脱出，这使得剩余N-氧化物和重排产品可以得到区分。将该反应蒸发并且将所得残余物分配在氯仿和水之间，所得水层再用更多的氯仿进行提取。通过LCMS对水层中产品进行检查，其中不再含有任何产品。将有机层合并、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发，从而给出油状物。(NaOMe处理的小份的ES MS M+1＝394.0)

步骤5：6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

将6-(3-氯-4-氟苄基)-1-[(二甲基氨基)羰基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-3，4-二基双乙酸酯(30g，62.7mmol)溶于500mL MeOH中，并且在40℃下，用按重量计30％NaOMe的甲醇溶液(45.2mL，251mmol，4当量足以将反应的pH值调节至9)将上述溶液处理1小时。LCMS表明乙酸酯基团裂解完全。用1N HCl对上述反应进行中和，并且通过除去甲醇将其体积减少，所得残余物用水进行稀释并且将其酸化至pH值为3。所得浑浊水层用等体积的氯仿(800mL)进行稀释。振摇之后，产品开始从溶液中结晶出来，将其收集在miniscus中。将漏斗上的全部物质过滤并且用水洗涤收集的固体，直至看上去没有盐剩余为止。在真空中将固体干燥16小时，从而给出肉桂色固体。对过滤提取物所得的有机层进行收集、用水洗涤和用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发。使所得残余物在甲醇中进行结晶，从而得到产品。所得粗物质是非常不溶性的，但是可以从DMF中进行结晶，然后将其在甲醇中煮沸、过滤和在真空下进行干燥，从而给出产品。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.0(s，1H)，11.9(s，1H)，7.58(d，J＝6.9Hz，1H)，7.38(m，2H)，4.69(bs，2H)，3.49(m，2H)，2.91(s，3H)，2.84(s，3H)，2.56(bs，2H)，ppm.(ES MS M+1＝394.0)

步骤6：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丙基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(3.00g，7.62mmol)的DMSO(86mL)溶液中加入甲醇镁(42.75mL 6～10％甲醇溶液，24.4mmol)，并且在60℃下将该反应加热0.75小时。在旋转蒸发器上对上述反应混合物进行蒸发，在45分钟时间内除去全部MeOH。用热风器将所有的MeOH从暴沸泡中驱除。用2-碘丙烷(2.84mL，38.1mmol)对上述反应进行处理并且将其在60℃下搅拌3小时。LCMS表明剩余11％的原料，并且超过70％转化为N-和O-烷基化产品(一般2∶1)。上述反应用350mL EtOAc进行稀释，向此溶液中加入125mL 1NHCl，将各相分离。所得水层用二氯甲烷(100mL)洗涤一次。合并的有机层用1N HCl洗涤两次以上并且将有机层分离。所得有机层用10％NaHSO₃水溶液(3×100mL)洗涤，随后用盐水洗涤。所得有机层用硫酸钠干燥并且在真空中进行浓缩，从而得到黄橙色泡沫体残余物。将所得固体与其它反应中所得的另外的粗物质合并，将其溶于DMSO和甲醇中并且经使用Biotage 75L容器和Varian Metaflash 75L C-18柱的反相色谱法进行纯化，用梯度70∶30～35∶65 A∶B进行洗脱，其中A＝在水中0.05％TFA，B＝在乙腈中0.05％TFA(流量＝300mL/分钟，在214和254nM下进行检测)。将所得组分蒸发，从而通过HPLC/LCMS和NMR得到纯的油。从EtOAc∶己烷中进行结晶，从而得到白色的分析纯产品。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.50(dd，J＝1.9，7.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，4.78(d，J＝14.9Hz，1H)，4.63(d，J＝14.9Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.00(s，3H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(d，J＝6.7Hz，3H)ppm.(ES MS精确质量M+1＝436.144)

实施例14

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丁基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：4-氨基-6-(3-氯-4-氟苄基)-2-异丁基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.5g，1.27mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入甲醇镁(5.48mL 6～10％甲醇溶液，30.8mmol)，并且在60℃下将该反应加热0.5小时。对上述反应混合物进行旋转蒸发，从而除去全部的MeOH。用热风器将所有的MeOH从暴沸泡中驱除。用1-碘-2-甲基丙烷(0.73mL，6.35mmol)对上述反应进行处理并且将其在60℃下搅拌40分钟。LCMS表明仍然剩余痕量原料，主要形成了N-烷基化产品(O-烷基化产品～3％)。上述反应用1mL MeOH进行稀释，然后将1N HCl加入其中，直至沉淀开始形成为止。将一份10mL的10％亚硫酸氢钠加入其中，棕色混合物变成了绿色。将水加入其中并且将所得混合物搅拌1小时，然后将液体从固体中移出。用氯仿20mL和1N HCI 20mL对所得固体进行分配。所得有机层用1NHCl洗涤两次以上，然后用盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发，从而得到具有强烈烷基化试剂味道的油状物。用甲苯对上述所得残余物进行稀释并且将其蒸发和抽吸4小时。由此所得的残余物不会在乙酸乙酯和甲醇中结晶。使上述所得残余物通过Gilson反相柱，用95∶5～5∶95的先前所述洗脱液洗脱，从而给出浓缩后的油状物。在EtOAc∶己烷中进行结晶，从而得到白色的分析纯产品。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ13.0(s，1H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.40(t，J＝8.6Hz，1H)，7.38(m，1H)，4.77(d，J＝14.7Hz，1H)，4.58(d，J＝14.7Hz，1H)，3.90(dd，J＝7.7，13.2Hz，1H)，3.50(m，3H)，2.97(s，3H)，2.04(s，3H)，2.54(m，buried)，2.02(m，1H)，0.81(t，J＝6.22Hz，6H)，ppm.(ES MS精确质量M+1＝450.151)

实施例14-2

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丁基-N-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物根据实施例14中所述方法，使用适当的二氮杂萘羧酰胺前末端基进行制备。MS(M+1)＝436.1.

实施例15

步骤1：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.1g，0.254mmol)的无水DMSO(5mL)溶液中加入甲醇镁(1.097mL 6～10％甲醇溶液，0.792mmol)，并且在60℃下将该反应加热0.5小时。对上述反应混合物进行旋转蒸发，从而除去全部的MeOH。用热风器将所有的MeOH从暴沸泡中驱除。用碘代甲烷(0.079mL，6.35mmol)对上述反应进行处理并且将其在60℃下搅拌过夜。LCMS表明仍然剩余痕量原料，主要形成了N-烷基化产品(O-烷基化产品是次要产品)。上述反应用0.5mL MeOH进行稀释，然后将1N HCl加入其中，直至沉淀开始形成为止。将一份5mL的10％亚硫酸氢钠加入其中，棕色混合物变成了绿色。将水加入到上述混合物中并且将所得混合物搅拌1小时，然后用氯仿20mL和1N HCl 20mL对上述混合物进行分配。所得有机层用1N HCl洗涤两次以上，然后用盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并进行蒸发，成为一种油状物。使上述所得残余物通过Gilson反相柱，用95∶5～5∶95的先前所述洗脱液洗脱，浓缩后从而得到油状物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.5(dd，J＝2.0，7.1Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，4.78(d，J＝14.8Hz，1H)，4.64(d，J＝14.8Hz，1H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.10(s，3H)，2.97(s，3H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)ppm.

实施例16

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：乙基6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-2，3，5，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向5-(乙氧羰基)-2-(4-氟苄基)-8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-2，6-二氮杂萘-6-鎓三氟醋酸盐(0.020g，0.045mmol；参见实施例8，步骤4)的CCl₄(2mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.017g，0.095mmol)和AIBN(催化量)。将上述反应在80℃下加热1小时，然后将其浓缩和对其进行反相色谱分离，从而给出产品。

步骤2：6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物可以通过使用与实施例9和10中所述相似的转化次序进行制备。

实施例17

6-(3-氯-4-氟苄基)-N，N-二乙基-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

将如实施例12，步骤1～9所述制备的6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯以与实施例10步骤1转化6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯相似的方式进行转化，从而通过制备硅胶色谱法得到标题化合物，用0～3％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱。

步骤2：6-(3-氯-4-氟苄基)-N，N-二乙基-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物由6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯以类似于实施例12步骤12、13和14中所述的方式进行制备，在与实施例12步骤13相应的步骤中使用二乙胺代替二甲胺。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.50(dd，J＝2.1，7.1Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.23(t，J＝8.7Hz，1H)，4.75(d，J＝14.8Hz，1H)，4.67(d，J＝14.6Hz，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.46(s，3H)，3.36-3.33(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，1.25(t，J＝6.7Hz，3H)，1.13(t，J＝6.7Hz，3H)ppm.ESMSM+1＝436.0

下表中化合物根据实施例17所述方法，使用适当的胺代替实施例17步骤2中所使用的二乙胺进行制备。当化合物被制备成盐时，盐的命名被括入游离碱化合物命名后面的括号中。

实施例18

N，N-二乙基-6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：6-(4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

标题化合物使用实施例8步骤1～4中所述方法进行制备。

步骤2：6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

标题化合物按照与实施例12步骤7、8和9中所示制备6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯所述相似的方法进行制备。

步骤3：6-(4-氟苄基)-3，4-二甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

标题化合物按照实施例10步骤1所述的方法进行制备，其中期望的化合物N-甲基O-甲氧基类似物作为第二主要产品经硅胶色谱法从N，O-和O，O-烷基化产品混合物中分离出来，用0～3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。

步骤4：6-(4-氟苄基)-3，4-二甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

标题化合物按照与实施例10步骤2所述相似的方式进行制备。

步骤5：N，N-二基-6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物按照与实施例12步骤13和14所述相似的方式进行制备。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.41-7.37(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，4.76(d，J＝14.6Hz，1H)，4..72(d，J＝14.6Hz，1H)，3.57(q，J＝7.14Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.45(s，3H)，3.37(m，2H)2.64(m，2H)，1.27-1.23(m，3H)，1.15-1.11(m，3H)ppm.

ES MS M+1＝402.2

下表中化合物根据实施例18中所述方法进行制备，其中使用适当的胺代替实施例18步骤5中所用的二乙胺。

实施例19

N，N-二乙基-6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物使用以上实施例18所述的方法进行制备，但是在甲基化步骤中对O，O-烷基化产品进行了分离和应用(用0～3％甲醇/CH₂Cl₂洗脱出的第一种主要产品)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.38(m，2H)，7.09(m，2H)，4.73(bs，2H)，3.62(m，2H)，3.50(m，2H)，3.41(m，2H)，2.64(bs，2H)，1.22(m，3H)，1.14(m，3H)，ppm.

ES MS M+1＝388.2

下表中化合物根据实施例19中所述方法进行制备，其中使用适当的胺代替二乙胺。

实施例20

步骤1：4-羟基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

4-羟基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯按照与实施例8步骤1～4所述相似的方式，由4-甲氧基苄基氯而非4-氟苄基溴开始进行制备，也可以按照与实施例12步骤1～6所述相似的方式，从4-甲氧基苄基氯或者3-氯-4-氟苄基溴开始进行制备。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.39-1.42(m，J＝7.1Hz，3H)，3.42-3.52(m，4H)，3.8(s，3H)，4.37-4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，4.69(s，2H)，6.88-6.90(dd，J＝2，6.8Hz，2H)，7.24-7.26(m，2H)，8.42(s，1H)，13.05(brs，1H)ppm.

LRMS(M+1)＝357.0

步骤2：4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羟酸乙基酯

标题化合物通过用TMS-重氮甲烷处理4-羟基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯而得到制备，其中使用实施例8步骤5中制备6-(4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯所述的方法，但是在使用HOAc猝灭反应之后，将反应在真空中浓缩以及将其分配在饱和含水NaHCO₃和CHCl₃之间。LRMS(M+1)＝371.0

步骤3：4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

向4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(15.2g)的THF(150mL)溶液中加入LiOH一水合物(5.16g)，并且向其中加入充分的水以溶解固体。在室温下将上述反应搅拌1.5小时。反应用125mL 1N HCl进行中和并且在真空下将THF除去。将所得浆液分配在CHCl₃和10％KHSO₄水溶液之间。合并的有机物用硫酸钠干燥、过滤并且浓缩至无水，从而得到为淡棕褐色泡沫体的期望产品。LRMS(M+1)＝343.0

步骤4：4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

在室温下，将250mL 4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(11.0g)、8.0g EDC、5.7g HOAT和11.2mLTEA的THF悬浮液搅拌20分钟，随后向其中加入45mL的2M二甲胺THF溶液，然后将上述溶液搅拌1.5小时。上述反应用200mL 1NHCl水溶液猝灭并且剧烈搅拌30分钟。在真空中浓缩至油状物形成在水层上之后，将200mL氯仿加入其中。水层再次用氯仿洗涤，然后合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并且在真空中浓缩，从而得到通过HPLC/MS和NMR检测的纯产品。

HPLC/MS(M+1)＝370.1

步骤5：4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺2-氧化物

在室温下，对12g 4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺和16.8g mCPBA(最大77％纯度)的100mL CH₂Cl₂溶液进行搅拌，直至原料全部消耗为止(5小时)。上述反应用100mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤四次，然后对有机层进行浓缩。将上述未完成的反应体系溶解在250mL CH₂Cl₂中，随后，过量的mCPBA通过与饱和亚硫酸钠水溶液剧烈搅拌30分钟而得到猝灭(最初有机层和水层都是浑浊的，但是后来变得透明)。将各层分离，所得有机物层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次。所得有机层用硫酸钠干燥并且进行浓缩，从而得到通过HPLC/MS和NMR检测的纯产品。

HPLC/MS(M+1)＝386.2

步骤6：1-[(二甲基氨基)羰基]-4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-3-基乙酸酯

将4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺2-氧化物(10.3g)溶于30mL乙酸酐中，并且将它们转入50mL厚壁耐压烧瓶中和对烧瓶进行密封。将该反应在100℃油浴中加热过夜。在真空下对上述反应进行浓缩。将剩余的油溶解在5mL EtOAc中，在固定Biotage Flash 40(L)(120g二氧化硅)柱体的Isco自动系统对其进行纯化，使用0～10％甲醇的EtOAc溶液洗脱20分钟，保持10％甲醇洗脱40分钟。上述洗脱的产品经HPLC/MS和NMR检测是纯产品。

LRMS(M+1)＝428.3

步骤7：3-羟基-4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

将1-[(二甲基氨基)羰基]-4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-3-基乙酸酯(7.55g)溶于50mL MeOH中，并且在室温下，用6.65mL按重量计30％NaOMe的MeOH溶液处理上述溶液30分钟。将上述反应浓缩并且将剩余的固体分配在10％KHSO₄和氯仿之间。所得有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，随后进行浓缩，从而得到通过HPLC/MS和NMR检测的纯产品。

LRMS(M+1)＝386.3

步骤8：4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向3-羟基-4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(5.00g)的DMF(50mL)溶液中加入甲醇镁(14.3mL的6～10％甲醇溶液)，并且将该反应在50℃下加热1小时。上述反应用碘代甲烷(17.66mL)进行处理，并且将其在50℃下搅拌1.5小时。该反应用150mL 10％KHSO₄水溶液猝灭并且在真空中进行浓缩，从而除去甲醇。所得混合物用300mL氯仿稀释并且将各相分离。所得水层用氯仿洗涤两次以上。合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且在真空中进行浓缩。剩余的固体在固定有Biotage Flash 40(L)(120g二氧化硅)柱体的Isco自动系统上进行纯化，使用0～10％甲醇的EtOAc溶液洗脱20分钟，保持10％甲醇洗脱45分钟。洗脱最终得到的产品经HPLC/MS和NMR检测为纯产品。

LRMS(M+1)＝400.3

步骤9：4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

在50mL厚壁玻璃耐压烧瓶中，对4-甲氧基-6-(4-甲氧苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(3.9g)和15ml(市售)33％HBr的HOAc溶液进行混合。将烧瓶密封、加热至75℃并且将其搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。将剩余的油溶解在CH₃CN中并且在含有10cm×60cm Kiloprep柱体的Biotage KPCM 250凝缩模块上通过反相法进行纯化。所得产品用13％CH₃CN水(含有0.1％TFA)溶液进行洗脱。

LRMS(M+1)＝266.2.

步骤10：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

将4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.43g，0.0016mol)溶于10mL无水DMF中，并且将100mg NaH加入其中。对上述混合物进行搅拌直至鼓泡停止为止，然后将3-氯-4-氟苄基溴(0.362g，0.0016mol)加入其中。上述反应用30mL10％KHSO₄水溶液猝灭并且用100mL氯仿对其进行稀释。反应进一步用100mL盐水进行稀释并且将其剧烈搅拌30分钟。将各层分离，所得水层用氯仿进行洗涤。将有机组分合并并且用Na₂SO₄干燥、过滤和在高真空下进行浓缩，从而除去DMF(产量0.5g，75％)。HPLC分析表明纯度为85％。首先在异丙醇中对所得固体产品进行结晶，然后在乙醇中对其进行结晶。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.49-2.57(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，2.9(s，3H)，3.1(s，3H)，3.34-3.46(m，1H)，3.47(s，1H)，3.48-3.53(m，1H)，4.48-4.52(d，J＝15，1H)，4.79-4.83(d，J＝15，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.34-7.36(m，1H)，12.94(s，1H).

LRMS(M+1)408.2.

下表中化合物根据实施例20中所述方法进行制备，但是使用适当的苄基溴代替3-氯-4-氟苄基溴。

实施例

A

B

C

D

E

命名

ES MS(M+1)

21-1

H

CF₃

H

4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氢代-6-[(3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

424.1

21-2

H

CF₃

F

H

4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氢代-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

442.1

21-3

A+B一起形成亚甲基二氧基

H

6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

400.2

21-4

H

B+C一起形成亚甲基二氧基

H

6-(1，3-苯并间二氢杂环戊烯-5-基甲基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氢代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

400.2

21-5

OCH₃

H

4-羟基-6-(2-甲氧苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-一氮杂萘-1-羧酰胺

386.2

21-6

H

OCH₃

H

4-羟基-6-(3-甲氧苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

386.2

21-7

H

CH₃

H

4-羟基-6-(3-甲基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

370.2

21-8

H

CH₃

H

6-(3，4-二甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

384.2

21-9

Cl

H

6-(2，3-二氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

424.1

21-10

F

H

F

H

6-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

392.1

21-11

H

OCF₃

H

4-羟基-N-N，2-三甲基-3，5-二氧代-6-[3-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

440.1

21-12

H

F

H

6-(3-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

374.2

21-13

H

CH₃

F

H

6-(4-氟-3-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

388.2

21-14

Br

Cl

F

H

6-(2-溴-3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

485.8

21-16

CH₃

H

4-羟基-6-(2-甲基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

370.2

21-17

F

H

6-(2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

374.2

21-18

H

CH₃

H

4-羟基-6-(4-甲基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

370.2

21-19

H

Cl

H

6-(4-氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

390.1

21-20

H

OCH₃

H

4-羟基-6-(4-甲氧基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

386.2

21-21

H

Cl

H

Cl

H

6-(3，5-二氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

424.1

21-22

H

Cl

H

6-(3-4-二氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

424.1

21-23

H

F

H

F

H

6-(3，5-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

392.1

21-24

H

OCH₃

H

OCH₃

H

6-(3，5-二甲氧基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

416.2

21-25

H

Cl

CH₃

H

6-(3-氯-4-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

404.1

21-26

H

F

CH₃

H

6-(3-氟-4-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

388.2

21-27

F

H

F

H

6-(2，5-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

392.1

21-28

F

Cl

H

6-(3-氯-2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

408.1

21-29

F

H

Cl

H

6-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

408.1

21-30

F

H

Cl

H

6-(5-氯-2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

408.1

21-31

F

CH₃

H

6-(2-氟-3-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

388.2

21-32

CH₃

H

F

H

6-(5-氟-2-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

388.2

21-33

H

CH₃

H

CH₃

H

6-(3，5-二甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

384.3

21-34

H

OH

H

4-羟基-6-(4-羟基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

372.2

21-35

H

B+c一起形成亚乙基二氧基

H

6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

414.2

21-36

H

OCH₃

F

H

6-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

404.2

21-37

H

Cl

OCH₃

H

6-(3-氯-4-甲氧基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

420.1

21-38

H

CH₃

Cl

H

6-(4-氯-3-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

404.1

21-39

H

F

H

6-(3，4-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

392.4

21-40

Cl

H

F

H

6-(2-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

408.0

21-41

H

Cl

H

6-(3-氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6- 二氮杂萘-1-羧酰胺

390.0

实施例22

8-羟基-2-(4-甲氧苄基)-6-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

标题化合物使用与实施例20步骤1～4所述相似的方法进行制备，但是其中N-氧化、重排和烷基化步骤在酰胺形成之前进行，并且其中使用吡咯烷而非二甲胺。LCMS(M+1)＝412.2

实施例23

4-羟基-6-(4-甲氧苄基)-N，2-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物按照与实施例22所述相似的方式进行制备，其中使用甲胺代替吡咯烷。LCMS(M+1)＝372.2

实施例24

6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯

标题化合物由4-羟基-6-(4-甲氧苄基)-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲基酯进行制备，该中间体化合物按照与实施例20步骤8所述相似的方式进行制备，但是如果反应时间较长O-甲基丢失。如实施例20步骤9和10所述对上述中间体进行处理，从而得到标题化合物。LCMS(M+1)＝387.1

实施例25

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

步骤1：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯

在室温下，将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(1.00g，2.64mmol；实施例12，步骤6)、碳酸铯(1.12g，3.43mmol)和碘代甲烷(0.41g，2.90mmol)的DMF(30mL)混合物搅拌过夜。将上述反应混合物过滤并且在真空下对所得滤液进行浓缩。将所得残余物分配在乙酸乙酯和盐水之间。所得有机提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题的酯。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(s，1H)，7.41(dd，J＝6.9，2.2Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.46(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).(Es Ms M+1＝393.01)

步骤2：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

按照与制备6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例13，步骤1～5)相似的方式，标题化合物得到制备。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.11(s，3H)，3.38-3.44(m，3H)，3.06(brs，3H)，2.96(brs，3H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H).(ES MS M+1＝408.05)

步骤3：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-(4-甲基-苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

在室温下，将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.10g，0.25mmol)、对甲苯硼酸(0.13g，0.98mmol)、乙酸铜(II)(67mg，0.37mmol)、活化分子筛4A型(1g)和吡啶(40mg，0.50mmol)的二氯甲烷(12mL)混合物搅拌过夜。用NH₄OH(1mL，1M)水溶液和甲醇(3mL)的混合物对上述反应混合物进行处理。在室温下将其搅拌15分钟之后，将浆液过滤，所得滤液在真空下进行浓缩。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱，用梯度0～15％甲醇的氯仿溶液进行洗脱。对适当的组分进行收集和浓缩，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.06-7.14(m，2H)，4.86(d，J＝14.8Hz，1H)，4.52(d，J＝14.8Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.48-3.55(m，1H)，3.31-3.39(m，1H)，2.81(s，3H)，2.66(s，3H)，2.61-2.69(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，2.38(s，3H).(ES MS M+1＝498.03)

步骤4：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(4-甲基-苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

用三溴化硼(0.3mL，1M)的二氯甲烷溶液对6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-N，N-二甲基-2-(4-甲基-苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.054g，0.108mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液进行处理。将上述反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空下对上述产品混合物进行浓缩，并且使所得残余物经受制备反相HPLC纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.20(brs，1H)，7.60(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.04-7.28(m，4H)，4.81(d，J＝14.9Hz，1H)，4.62(d，J＝14.9Hz，1H)，3.48-3.60(m，2H)，2.83(s，3H)，2.55-2.59(m，2H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H).(ES MS M+1＝483.99)

下表中化合物根据实施例25中所述方法进行制备，但是使用适当的硼酸代替对甲苯硼酸。

实施例54

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(氰基甲基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物按照与制备6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例13，步骤6)所述相似的方式进行制备，其中使用溴乙腈代替2-碘丙烷。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.51(dd，J＝2.2，6.9Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.23(t，J＝9.0Hz，1H)，5.06(d，J＝17.6Hz，1H)，4.83(d，J＝17.6Hz，1H)，4.78(d，J＝15.0Hz，1H)，4.64(d，J＝15.0Hz，1H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.12(s，3H)，3.03(s，3H)，2.72-2.61(m，2H).(ES MS M+1＝433)

下表中化合物根据实施例54中所述方法进行制备，但是使用适当的卤代试剂代替溴乙腈。

实施例66

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

将在DMSO(2mL)中的6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-N，N-二甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(0.075g，0.19mmol；实施例13，步骤5)和甲醇镁甲醇溶液(0.06mL，6～10％甲醇溶液，得自于Aldrich)的混合物在60℃下加热30分钟。在真空下，在45分钟时间内将甲醇全部除去。剩余的DMSO溶液用1-溴-2-氯乙烷(0.136g，0.95mmol)进行处理，并且在氮气气氛下将其在60℃下搅拌过夜。所得产品混合物用吡咯烷(0.27g，3.8mmol)和碘化钠(0.14g，0.95mmol)进行处理并且在60℃下加热过夜。将上述反应分配在二氯甲烷和硫酸氢钠水溶液之间。所得有机提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。使所得残余物在C-18反固定相柱上经受制备HPLC纯化，用存在0.1％三氟乙酸的梯度水-乙腈洗脱。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.50(dd，J＝1.9，7.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，4.80-4.70(m)，4.52(d，J＝14.6Hz，1H)，3.97-3.67(m)，3.54(t，J＝6.3Hz，2H)，3.13(s，3H)，3.01(s，3H)，2.65(t，J＝6.3Hz，2H)，2.2-2.0(m).(ESMS精确质量M+1＝491.1863)

实施例67

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物按照与制备6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例66)相似的方式进行制备，但是其中吡咯烷用吗啉代替。

(ES MS M+1＝507)

实施例68

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-氨基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物按照与制备6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例66)相似的方式进行制备，但是其中1-溴-2-氯乙烷用1-溴-2-N-叔丁氧羰基-氨基乙烷代替。将所得烷基化产品混合物分配在氯仿和亚硫酸氢钠水溶液之间。所得有机提取物用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。使所得残余物在C-18反固定相柱上经受制备HPLC纯化，用存在0.1％三氟乙酸的梯度水-乙腈洗脱。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到N-叔丁氧羰基氨基乙基化的中间体。用无水HCl的二氧六环(0.17mL，4M)溶液对上述N-叔丁氧羰基氨基中间体(36mg，0.07mmol)的二氧六环(2mL)冷(0℃)溶液进行处理。在0℃下对该反应混合物搅拌1小时，然后在真空下对其进行浓缩。使所得残余物与无水乙醚一起进行研磨，从而得到为氯化氢盐的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.50(dd，J＝1.9，7.2Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.24(t，J＝8.4Hz，1H)，4.90-4.80(m)，4.68(d，J＝14.1Hz，1H)，3.6-2.5(m)，3.31(s，6H).(ES MS精确质量M+1＝437.1391)

实施例69

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

在室温下，在氢气气囊作用下，将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(95mg，0.22mmol；实施例13)和活性炭上的10％钯(0.11g)的甲醇(5mL)混合物搅拌过夜。将上述反应混合物过滤，并且在真空下对所得滤液进行浓缩。使所得残余物在C-18反固定相柱上经受制备HPLC纯化，用存在0.1％三氟乙酸的梯度水-乙腈洗脱。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.37(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.6Hz 2H)，4.77(d，J＝14.7Hz，1H)，4.66(d，J＝14.7Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.48(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.00(s，3H)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H).(ES MS精确质量；M+1＝402.1853)

实施例70

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物按照与制备6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例69)所述相似的方式，使用6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例14)进行制备。(ES MS M+1＝416)

实施例71

6-(5-氯-4-氟-2-碘苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二-氮杂萘-1-羧酰胺

在0℃下，将在三氟甲磺酸中的6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(43mg，0.10mmol；实施例13)和N-碘琥珀酰胺(22mg，0.1mmol)混合物搅拌10分钟。用甲醇对上述混合物进行稀释，并且使其在C-18反固定相柱上经受制备HPLC纯化，用存在0.1％三氟乙酸的梯度水-乙腈洗脱。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，4.79(d，J＝15.6Hz，1H)，4.70(d，J＝15.6Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.52(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.03(s，3H)，2.64(t，J＝6.4Hz，2H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，1.59(d，J＝6.6Hz，3H).(ES MS精确质量M+1＝562.0383)

实施例72

6-(5-氯-4-氟-2-碘苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

标题化合物按照与制备6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例71)所述相似的方式，使用6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(实施例14)进行制备。(ES MS M+1＝576)

实施例73

N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺

步骤1：叔丁基-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]氨基甲酸酯

在90℃油浴中，将溶于二氧六环和叔丁醇1：1混合物(30mL)中的6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙基酯(1.2g，3.04mmol；实施例12，步骤12)、二异丙基乙胺(0.37g，3.65mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.00g，3.65mmol)溶液加热3小时。在真空下对上述反应混合物进行浓缩。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。对适当的组分进行收集和浓缩，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，6.06(br s，1H)，4.64(s，2H)，4.06(s，3H)，3.53(s，3H)，3.34(t，J＝6.1Hz，2H)，2.55(t，J＝6.1Hz，2H)，1.45(9H，s).

步骤2：N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]甲磺酰胺

在0℃下，将[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.49g，1.07mol)和氢化钠(54mg，1.34mmol；在油中60％分散体)的无水DMF(6mL)混合物搅拌30分钟。将甲磺酰氯(0.18g，1.61mmol)加入其中，然后将上述混合物缓缓加热至室温。上述反应混合物用酸的水溶液猝灭并且用二氯甲烷进行稀释。所得有机提取物用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱分离，用1％甲醇的二氯甲烷混合物进行洗脱。对适当的组分进行收集和浓缩，从而得到中间体[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基](甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(ES MS M+1＝544)。在室温下，将上述中间体磺酰基氨基甲酸酯(281mg，0.52mmol)和三氟乙酸(5mL)的无水二氯甲烷(5mL)溶液搅拌10分钟。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。将所得残余物分配在二氯甲烷和酸的水溶液之间。所得有机提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题的化合物。ES MSM+1＝444

步骤3：N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲烷-磺酰胺

用氢化钠(6.8mg，0.17mmol；在油中60％分散体)对N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]甲磺酰胺(60mg，0.14mmol)的无水DMF(1mL)冷(0℃)溶液进行处理。在与上述相同的温度下将所得混合物搅拌30分钟，并且用碘代甲烷(38mg，0.27mmol)对其进行处理。将上述反应混合物缓缓升温至室温。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。将所得残余物分配在氯仿和盐水之间。所得有机提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题的化合物。ES MS M+1＝458

步骤4：N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲烷-磺酰胺

在50℃的油浴中，将在33％HBr乙酸(1mL)中的N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲烷-磺酰胺(48mg，0.11mmol)溶液加热15分钟。在真空下对上述产品混合物进行浓缩，并且使所得残余物经受制备反相HPLC纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到一种油状物。将残余的油与乙醚一起研磨，从而得到为灰白色固体的标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(dd，J＝1.8，6.8Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.68(d，J＝14.6Hz，1H)，4.63(d，J＝14.6Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.48(m，2H)，3.18(s，6H)，3.10(s，3H)，2.92(m，1H)，2.74(m，1H).(ES MS M+1＝444.0797)

下表中化合物根据实施例73中所述方法进行制备。

实施例77

N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N，N′，N′-三甲基脲

按照与制备N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2.3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺(实施例73)所述相似的方式，但是在步骤2中甲磺酰氯用N，N-二甲基氨基甲酰氯代替，由此标题化合物得到制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.56(s，3H)，2.98(s，3H)，2.67(s，3H).ES MS M+1＝437.

实施例78

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-

二唑-2-基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

步骤1：N′-乙酰基-6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-碳酰肼

在室温下，用草酰氯(0.09mL，1.01mmol)对6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(0.20g，0.51mmol；实施例12，步骤12)的无水二氯甲烷(5mL)和无水DMF(0.05mL)悬浮液进行处理。将上述反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空下对其进行浓缩。将上述所得残余物溶于无水二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃，并且用乙酰肼(56mg，0.76mmol)、三乙胺(0.26g，2.53mmol)和DMAP(催化量)的混合物对其进行处理。在室温下将上述产品混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。所得有机提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。对适当的组分进行收集和浓缩，从而得到标题化合物。ES MS M+1＝451

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-

二唑-2-基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

在微波炉中，在120℃下，将N′-乙酰基-6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-碳酰肼(55mg，0.12mmol)和Burgess试剂(116mg，0.49mmol)的无水THF(2mL)混合物加热15分钟。在真空下对上述反应混合物进行浓缩。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。对适当的组分进行收集和浓缩，从而得到中间体

唑。在室温下，将溶于33％HBr的乙酸溶液(2mL)中的此中间体(31mg，0.07mmol)溶液搅拌1小时。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。将所得残余物分配在水和二氯甲烷之间。所得有机提取物用无水硫酸镁干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。将所得残余物与无水乙醚一起研磨，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.42(s，3H)，3.40(t，J＝6.1Hz，2H)，2.72(t，J＝6.1Hz，2H)，2.63(s，3H).ES MS M+1＝419

实施例79

5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

步骤1：5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-3，4-二氢-2，6-二氮杂萘-1(2H)-酮

在室温下，用草酰氯(1.7mL，19.2mmol)对6-(3-氯-4-氟苄基)-4-甲氧基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(3.5g，9.59mmol；实施例12，步骤12)的无水二氯甲烷(60mL)和无水DMF(0.45mL)悬浮液进行处理。将上述反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下对其进行浓缩。在100℃下，在20分钟时间内，将上述所得残余物和AIBN(0.47g，2.88mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中分份加入到在三氯溴甲烷(90mL)和二氯乙烷(30mL)混合物中的2-吡啶硫醇-N-氧化物(2.4g，19.2mmol)溶液(Barton等人，Tetrahedron Lett.，5939，1985)中。在与上面相同的温度下将混合物加热20分钟，冷却至室温并且在真空中对其进行浓缩。使所得残余物在硅胶上经受柱色谱分离，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。对适当的组分进行收集和浓缩，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(s，1H)，7.38(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.03(s，3H)，3.48(t，J＝6.4Hz，2H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H).ES MS M+1＝399，401，403.

步骤2：5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮按照与实施例12步骤7～9中所述相似的方式进行制备，但是使用过氧化氢尿素络合物将5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-3，4-二氢-2，6-二氮杂萘-1(2H)-酮氧化为相应的吡啶N-氧化物(Caron等人，Tetrahedron Lett.，2299，2000)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.05(s，3H)，3.44(t，J＝6.2Hz，2H)，2.81(t，J＝6.2Hz，2H).

步骤3：5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

在室温下，将在33％HBr的乙酸溶液(20mL)中的5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(1.40g，3.37mmol)溶液搅拌1小时。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。将所得残余物溶于甲醇中，在真空下进行浓缩，并且与无水乙醚一起进行研磨。将所得固体沉淀过滤，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.03(brs，1H)，7.35(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，2.84(t，J＝6.2Hz，2H).

实施例80

5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(实施例79)的N-甲基化作用按照实施例12步骤10所述进行。将所得反应混合物冷却至0℃并且用HCl水溶液对其进行酸化。将所得混合物过滤并且用乙醚对其进行洗涤，从而得到为乳白色固体的标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.14(t，J＝8.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.77(s，3H)，3.44(t，J＝6.2Hz，2H)，2.84(t，J＝6.2Hz，2H).

实施例81

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

步骤1：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸

在90℃的油浴中，将3，4-二(乙酰氧基)-6-(3-氯-4-氟苄基)-5-氧代-5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙酯(1.00g，2.09mmol；实施例12，步骤8)和氢氧化锂(0.70g，16.70mmol)的THF-甲醇-水(30mL，按体积1∶1∶1)混合物溶液中加热回流过夜。对上述产品混合物进行酸化并且在真空下对其进行浓缩。将所得残余物与乙醚一起进行研磨。将所得固体沉淀过滤并且用乙醚洗涤，从而得到标题化合物。ESMS M+1＝367.

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘＝1，7-二酮

在190℃下，将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸(0.30g，0.82mmol)和喹啉(0.11g，0.82mmol)混合物加热2.5小时。将上述产品混合物冷却至室温并且将其与乙醚一起研磨。将所得固体沉淀过滤，并且使其经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.49(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，6.66(br s，1H)，4.67(s，2H)，3.51(t，J＝6.1Hz，2H)，2.74(t，J＝6.1Hz，2H).ES MS M+1＝323

实施例82

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

步骤1：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(0.40g，1.24mmol；实施例81)、碘代甲烷(1.76g，12.4mmol)和碳酸铯(2.02g，6.20mmol)的THF(50mL)溶液加热回流过夜。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。将所得残余物分配在水和乙酸乙酯之间。所得有机提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。使所得残余油经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.69(s，2H)，4.09(s，3H)，3.57(s，3H)，3.40(t，J＝6.1H2，2H)，2.62(t，J＝6.1Hz，2H).ESMSM+1＝351

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

在室温下，将2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(30mg，0.086mmol)和33％HBr乙酸溶液(5mL)的乙酸(10mL)溶液搅拌2小时。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。使所得残余物经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

ES MS M+1＝337

实施例83

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-乙基-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

步骤1：5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

将5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(8.00g 19.92mmol；实施例79)、碘代甲烷(28.27g，199.19mmol)和碳酸铯(32.45g，99.59mmol)THF(100mL)溶液加热回流过夜。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。将所得残余物分配在水和乙酸乙酯之间。所得有机提取物用无水硫酸钠干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。使所得残余油经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

ES MS M+1＝429.

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-5-乙基-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

将5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(0.40g，0.93mmol)、三正丁基乙烯基锡(0.38g，1.21mmol)和二(三苯膦)氯化钯(II)(65mg，0.093mmol)的THF(30mL)溶液加热回流两个小时。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。使所得残余物经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到中间体乙烯基中间体。ES MS M+1＝377.在室温下，在氢气气囊作用下，将此乙烯基中间体(60mg，0.16mmol)和在活性炭上5％铂(50mg)的乙醇(20mL)混合物搅拌30分钟。将所得混合物过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题的化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.02(s，3H)，3.62(s，3H)，3.37(t，J＝6.1Hz，2H)，2.7-2.6(m，4H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H).ES MS M+1＝379.

步骤3：2-(3-氯-4-氟苄基)-5-乙基-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-5-乙基-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(55mg，0.15mmol)和33％HBr乙酸溶液(5mL)的乙酸(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。在真空下对上述产品混合物进行浓缩。使所得残余物经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.66(s，3H)，3.44(t，J＝6.1Hz，2H)，2.78(t，J＝6.1Hz，2H)，2.65(q，J＝7.3Hz，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H).ES MS M+1＝365.

实施例84

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-环丙基-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

向2-(3-氯-4-氟苄基)-5-乙烯基-8-甲氧基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(0.12g，0.32mmol；实施例83，步骤2)的乙醚(5mL)冷(0℃)溶液中，加入重氮甲烷(～3mmol)的乙醚溶液。将催化量的乙酸钯(II)加入其中，并且在与上述相同的温度下将混合物搅拌30分钟。将上述产品混合物过滤并且在真空下对其进行浓缩。使所得残余物经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到环丙基化中间体。按照实施例83步骤3中所述的去甲基化方法，上述中间体可以转变成标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ12.77(s，1H)，7.35(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.73(s，3H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，1.68(m，1H)，1.12(q，J＝8.2Hz，2H)，0.62(q，J＝8.2Hz，2H).ES MS M+1＝377.

实施例85

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-吡啶-3-基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮

在微波炉中，在100℃下，将5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮(35mg，0.08mmol；实施例80)、四(三苯基膦)化钯(0)(5mg)、吡啶-3-硼酸(15mg，0.13mmol)、碳酸钠水溶液(2M，0.5mL)和二氧六环(1.5mL)混合物加热15分钟。在真空下对上述产品混合物进行浓缩，并且将所得残余物分配在水和二氯甲烷之间。将有机提取层分离，在真空下对其进行浓缩。使所得残余物经受制备反相HPLC进行纯化。对适当的组分进行收集和冻干，从而得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ13.06(brs，1H)，8.74(d，J＝3.3Hz，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.34(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.12(t，J＝8.6Hz，1H)，4.70(d，J＝14.6Hz，1H)，4.61(d，J＝14.6Hz，1H)，3.34(m，2H)，2.43(m，2H).ES MS M+1＝414

下表中化合物根据实施例85中所述方法使用适当的试剂进行制备。

实施例88

口服组合物

作为本发明化合物口服组合物的具体实施方案，50mg实施例1化合物与充分细碎的乳糖一起配制，从而得到580～590mg的总量，用于填充0号硬胶囊。含有公开于另一实施例的任一化合物的封装口服组合物可以类似得到制备。

实施例89

HIV整合酶测定：通过重组细胞整合酶催化的链转移

整合酶的链转移活性测定根据测定重组细胞整合酶活性的WO02/30930进行。在此测定中，本发明代表性化合物显示出了抑制链转移的活性。例如，实施例1～15、17～71和73～87中化合物进行了整合酶测定试验并且发现它们的IC50小于约1微摩尔。

使用预装配合物进行测定的进一步说明公开于Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996，70：1424-1432；Hazuda等人，J.Virol.1997，71：7005-7011；Hazuda等人，Drug Design and Discovery 1997，15：17-24；和Hazuda等人，Science 2000，287：646-650。

实施例90

抑制HIV复制的测定

抑制T-淋巴样细胞急性HIV感染的测定根据Vacca，J.P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91：4096所述进行。在此测定中，本发明代表性化合物表现出抑制HIV复制。例如，在本测定中，实施例1～15、17～71和73～87中化合物的IC95等于或者小于约10微摩尔。

实施例91

步骤1：1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-2-酮

在室温下，将戊内酰胺(60g)溶于MTBE(1.5L)中。向此溶液中加入Bu₄NSO₄(4.9g)作为相转移催化剂。在室温下将此浑浊的溶液搅拌5分钟。然后，将NaOH(50wt％；300mL)缓缓加入其中，保持内部温度低于30℃。然后，将3-氯-4-氟苄基溴(108.3g)缓缓加入到上述双相混合物中，在此过程中同样控制内部温度。然后，在室温下将此反应老化4小时。此时，LC表明反应已经完全。然后，将水(500mL)加入其中。在各相分离之后，所得有机层用盐水洗涤(300mL)、用MgSO₄干燥，随后将溶剂转换成庚烷(400mL)。在室温下将所得浆液搅拌1小时，然后过滤，从而得到标题产品。

步骤2：式1不饱和硫化物的制备

在氮气气氛下，将1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-2-酮(25g)溶于THF(250mL)并且将其冷却至-20℃。在40分钟时间内，在-20～-30℃下，将LHMDS(204mL，在THF中1M)加入其中，并且将其在-20℃下老化1小时。在30分钟时间内将苯亚磺酸甲酯(17.78g)加入其中，同样保持内部温度为-20℃。在-20℃下将该反应老化30分钟，此时，LCMS表明反应已经完全。然后，反应混合物用水(100mL)猝灭并且用EtOAc(300mL)进行稀释。各相分离之后，所得有机层用2N HCl(2×100mL)洗涤。然后，所得有机层用盐水洗涤(2×100mL)、用MgSO₄干燥，随后将溶剂转换成DCM(600mL；最终体积400mL)。向上述溶液中加入乙酸酐(11.6mL)和MeSO₃H(3.07mL)。然后，将此溶液在室温下老化过夜。反应用水(300mL)猝灭并且冷却至0℃。然后，用固体Na₂CO₃小心地将所得浆液碱化至pH＝8。然后，相分离之后所得的有机层用盐水洗涤和用MgSO₄干燥。在蒸发溶剂之后，得到为油状物的标题不饱和硫化物1，经放置进行固化。标题硫化物1可以在甲醇中进行结晶。

步骤3：式2的乙烯基亚砜的制备

将不饱和硫化物1(35.47g)溶于MeOH(200mL)中，将水(50mL)加入其中，随后向其中加入固体NaIO₄(39.82g)。在室温下，将上述所得浆液搅拌3天。然后，将上述浆液过滤，所得固体用EtOAc(200mL)洗涤。然后，将滤液蒸发，直至几乎无水为止，用EtOAc(350mL)对其进行稀释和用H₂O(200mL)对其进行洗涤。然后，所得有机层用盐水(200mL)洗涤和用MgSO₄干燥。然后，将有机溶剂除去，从而结束反应。所得的油用IPAc∶己烷(1∶1.2)混合物结晶和做晶种，从而得到标题亚砜2。

步骤4：式3的Michael加合物的制备

向0℃的乙烯基亚砜2(5g，13.74mmol)的THF(70mL)溶液中加入二苯基酮亚胺甘氨酸乙酯(4g，15mmol)，随后向其中加入t-BuOLi(0.2g，2.5mmol)。在0℃下，将上述混合物搅拌20分钟，然后，将2N HCl(80mL)加入其中。将所得混合物在20℃下搅拌20分钟，然后，将MTBE(160mL)加入其中。各相分离之后，所得水层通过加入固体Na₂CO₃碱化至pH＝8～9。所得水层用EtOAc(2×100mL)提取两次，并且在减压下将溶剂除去，从而给出为油状物的标题加合物3。

步骤5：式4的氨基草酸酯的制备

向0℃的加合物3(6.2g，13.28mmol)的THF(70mL)溶液中加入三乙胺(2mL，14.6mmol)，随后向其中滴加加入乙基草酰氯(1.55mL，13.94mmol)。在0℃下，将上述所得浆液搅拌20分钟，然后，将水(50mL)加入其中。上述混合物用EtOAc(2×100mL)进行提取，然后将溶剂转化为甲苯(最终体积：80mL)。将上述甲苯溶液在90℃下加热30～45分钟，然后使其通过硅胶塞(50g)，使用EtOAc/己烷1∶1(200mL)作为洗脱液，然后使用EtOAc作为洗脱液。蒸发溶剂之后，得到标题的氨基草酸酯4。

步骤6：6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙酯

向氨基草酸酯4(2g，4.5mmol)的THF(35mL)溶液中加入LiBr(1.2g，18.1mmol)，随后向其中加入DABCO(0.76g，6.8mmol)。在20℃下，将上述混合物搅拌18小时，然后将2N HCl(50mL)加入其中，所得混合物用EtOAc(50mL)进行提取。在减压下将溶剂蒸发，从而得到为浅黄色固体的标题化合物。

其它路线：

6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙酯

向搅拌的6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙酯(5.0g；参见实施例12，步骤6)和乙酸钠(0.89g)的乙酸(90mL)溶液中加入过乙酸(28mL)。然后，将上述混合物在50℃下加热过夜。将混合物冷却至5℃并且将饱和NaHSO₄(17mL)加入其中，保持其中温度低于25℃。将上述混合物浓缩至原体积的50％，并且将其分配在叔丁基甲醚(100mL)和水(50mL)之间。收集有机相并且将挥发物蒸发。将所得残余物溶于甲苯(50mL)中并且将挥发物蒸发，重复将所得残余物溶于甲苯(50mL)中和蒸发。最终，将所得残余物溶于甲苯(20mL)中。将乙酸酐(3.9mL)加入其中并且将混合物加热回流，直至通过HPLC分析反应完全为止。将混合物冷却至环境温度并且将乙醇钠的乙醇(20mL)溶液加入其中。将上述反应混合物搅拌过夜。将2N HCl(31mL)加入其中，标题化合物通过过滤得到分离。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.6-9.5(bs，1H)，7.4(dd，J＝6.8.2.4Hz，1H)，7.2(m，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，4.7(s，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.45(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，1.4(t，J＝7.2Hz，3H) ppm.

步骤7：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯

向搅拌的6-(3-氯-4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸乙酯(40g)的DMF(200mL)悬浮液中加入甲醇镁的甲醇(100mL)溶液。将此混合物在40～50℃下加热3小时。将过量甲醇蒸出，和将甲苯磺酸甲酯(18mL)加入其中。将反应混合物在50℃下加热过夜，然后将其冷却至25℃，然后将其猝灭入1N HCl(100mL)中。在环境温度下将上述悬浮液搅拌1小时。产品通过过滤进行分离，并且所得滤饼用水(2×100mL)洗涤，然后在氮气气氛下在过滤器上对其进行干燥。将所得粗产品悬浮在甲醇(460mL)中，在回流温度下加热1小时，然后将其冷却至环境温度。产品通过过滤进行分离，所得滤饼用冷甲醇(2×40mL)洗涤和进行干燥，从而给出标题产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.37(s，1H)，7.35(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.92(s，3H)，3.54(s，3H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)ppm(ES MS M+1＝395.0)

步骤8：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向冷却至-10℃的THF(80mL)中加入iPrMgCl(在THF中为2M，60mL)。然后，在-10～0℃下，将二甲胺(在THF中为2M)加入其中，然后，在-5～-10℃下将上述混合物搅拌1小时。使在-10℃的所得ClMgNMe₂悬浮液升温至0℃，并且在0℃下，在20分钟时间中，将6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯(10.0g)的二氯甲烷(100mL)溶液加入其中。然后，对此混合物进行搅拌，直至通过HPLC检测反应完成为止。上述反应混合物用1N HCl(335mL)猝灭。对有机层进行收集并且水层用CH₂CI₂(35mL)进行提取。然后，将有机相合并并且用盐水(35mL)对其进行洗涤。将挥发物蒸发，从而得到为无定形固体的标题产品。

实施例92

步骤1：式5的Michael加合物的制备：

向0℃的乙烯基亚砜2(5g，13.74mmol；实施例91，步骤3)的THF(70mL)溶液中加入二苯基酮亚胺甘氨酸二甲基酰胺(4g，15mmol)，随后向其中加入t-BuOLi(0.2g，2.5mmol)。在0℃下，将上述混合物搅拌20分钟，然后，将2N HCl(80mL)加入其中。将所得混合物在20℃下搅拌20分钟，然后，将MTBE(160mL)加入其中。各相分离之后，所得水层通过加入固体Na₂CO₃碱化至pH＝8～9。所得水层用EtOAc(2×100mL)提取两次，并且在减压下将溶剂除去，从而给出为油状物的标题加合物。

步骤2：式6的异丙胺的制备

向加合物5(2.5g，5.35mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入丙酮(0.8mL，10.7mmol)，随后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.9mmol)。将上述混合物搅拌20分钟，然后，将水(10mL)和饱和NaHCO₃溶液(30mL)加入其中。所得混合物用EtOAc(2×30mL)提取两次并且在减压下将溶剂蒸发，从而得到粗标题产品。

步骤3：式7的草氨酸酯的制备：

在0℃下，将粗胺6(5mmol)溶于THF(40mL)中，将三乙胺(1.4mL，2.2当量)加入其中，随后，向其中滴加加入乙基草酰氯(1mL，2.1当量)。在0℃下，将上述所得浆液搅拌20分钟，然后，将水(30mL)加入其中。上述混合物用EtOAc(2×40mL)进行提取，然后将溶剂转化为甲苯(最终体积：20mL)。将上述甲苯溶液在90℃下加热30～45分钟，然后使其通过硅胶塞(20g)，使用EtOAc/己烷1∶1(200mL)作为洗脱液，然后使用EtOAc作为洗脱液。在蒸发溶剂之后，获得标题草氨酸酯7。

步骤4：6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丙基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺

向草氨酸酯7(160mg)的THF(3mL)溶液中加入LiBr(110mg，4当量)，随后向其中加入DABCO(56mg，1.5当量)。在室温下，将上述混合物搅拌10分钟，然后将2N HCl(5mL)加入其中，所得混合物用EtOAc(5mL)进行提取。将溶剂在减压下蒸发，从而给出标题化合物。

实施例93

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丙基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺的结晶钠盐

部分A：制各

将MeOH(10mL)和MTBE(50mL)加入到6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丙基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺(6.94g)中。然后将NaOH/MeOH(1N；15.95mL)加入其中，并且对上述混合物进行搅拌，直至羧酰胺溶解为止。将溶液过滤并且将另外的MTBE(65mL)加入到滤液中。通过在真空下(在40℃为190mm Hg)除去MeOH而对滤液进行浓缩。对所得浓缩液(140mL)播晶种、加热至40℃并且老化过夜。然后，将老化的浓缩液冷却至室温，通过过滤将所得固体分离，用10％MeOH/MTBE洗涤并且在室温下进行真空干燥，从而得到结晶钠盐。

部分B：表征

使用从2.5～40度的2θ进行连续扫描，按照部分A所述放置制备的Na盐的XRPD图案形成在Philips Analytical X′Pert Pro X射线粉末衍射仪上。铜K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)射线用作信号源。试验在环境条件下运行。XRPD图案中的2θ值和相应的d间距包括以下：

峰编号	d-间距()	2θ
			1	15.0	5.9
2	8.1	10.9
			3	7.1	12.5
4	6.6	13.3
			5	5.7	15.5
6	5.0	17.6
			7	4.7	18.7
8	4.2	21.3
			9	3.7	23.9

按照部分A所述制备的Na盐还在氮气气氛下，在密闭的盘中，通过TA Instruments DSC 2910差示扫描量热计进行分析，加热速率为10℃/min，从室温至250℃。DSC曲线表明吸热的最高温度为220℃，相关的熔解热为27J/gm。认为吸热是由于熔化而产生。

在氮气下，使用Perkin-Elmer Model TGA 7进行热重分析，升温速率为10℃/min，从室温至250℃。TG曲线表明从20～220℃，重量损失为1.1％。

虽然上述说明书部分公开了本发明的原理，同时实施例基于实例的目的进行了说明，但是本发明的实践包括所有包括在以下权利要求部分的常用变体、修改和/或变型。

Claims

1.式II化合物或者其药学上可接受的盐：

其中：

在环中键

为单键或者双键；

X¹和X²各自独立地为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-OH，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-C_1-6卤代烷基，

(6)-O-C_1-6卤代烷基，

(7)卤素，

(8)-CN，

(9)-N(R^a)R^b，

(10)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(11)-SR^a，

(12)-S(O)R^a，

(13)SO₂R^a，

(14)-N(R^a)SO₂R^b，

(15)-N(R^a)SO₂N(R^a)R^b，

(16)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(17)-N(R^a)C(＝O)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(18)-HerA，

(19)-C(＝O)-HetA，或者

(20)HerB；

其中每个HetA独立地为C_4-5氮杂环烷基或者C_3-4二氮杂环烷基，它们均任选被1个或者2个各自独立地为氧代或者C_1-6烷基的取代基所取代；和条件是当HetA经-C(＝O)-部分与化合物的剩余部分连接时，那么HetA经环N原子与-C(＝O)-连接；和

其中每个HetB独立地为含有1～4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者羟基的取代基所取代；

或者另外，X¹和X²分别位于苯环的相邻碳原子上并且一起形成亚甲二氧基或者亚乙二氧基；

X³为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-O-C_1-6烷基，

(4)-C_1-6卤代烷基，

(5)-O-C_1-6卤代烷基，或者

(6)卤素；

R⁴为：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-CO₂R^a，

(3)-C(＝O)N(R^a)R^b，

(4)-C(＝O)-N(R^a)-(CH₂)_2-3-OR^b，

(5)-N(R^a)C(＝O)R^b，

(6)-N(R^a)SO₂R^b，

(7)-C_3-6环烷基，任选被1～4个各自独立地为卤素、-C_1-6烷基、-CF₃、-O-C_1-6烷基或者-OCF₃的取代基所取代，

(8)-HetK，

(9)-C(＝O)-HetK，

(10)-C(＝O)N(R^a)-HetK，

(13)-HetL，

(14)-C(＝O)N(R^a)R^c，或者

(15)卤素；

其中HetK为总共含有1～4个各自独立地选自1～4个N原子、0～2个O原子和0～2个S原子的杂原子的5元或者6元饱和杂环，其中所述杂环任选被(i)被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、氧代、卤素、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基所取代，和(ii)被0～1个C_3-6环烷基所取代；和条件是当HetK经-C(＝O)-部分与化合物的剩余部分连接时，那么HetK经环N原子与-C(＝O)-连接；

其中Het L是含有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳环，其中该杂芳环任选被1-4个各自独立选自-C_1-6烷基或OH的取代基所取代。

R⁵为：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_3-6环烷基，

(4)-(CH₂)_1-2-C_3-6环烷基，

(6)-(CH₂)_1-2-HetD，其中HetD为含有1～2个独立地选自1～2个N原子、0～1个O原子和0～1个S原子的杂原子的4元至7元饱和杂环，其中所述杂环经环N原子与分子的剩余部分连接，并且所述杂环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代、-C(＝O)N(R^a)R^b、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b的取代基所取代，或者

(8)含有1～4个独立地选自N、O和S原子的杂原子的5元或者 6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或者-OH的取代基所取代，

(10)-C_1-6卤代烷基；

R^a各自独立地为H或者C_1-6烷基；

R^b各自独立地为H或者C_1-6烷基；

R^d和R^e各自独立地为H或者C_1-6烷基，或者它们连同它们连接的N原子一起形成除含有连接R^d和R^e的氮原子外，还任选含有选自N、O和S的杂原子的4元至7元饱和杂环，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1～4个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C(＝O)R^a、-CO₂R^a、-SO₂R^a或者-SO₂N(R^a)R^b。

2.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中：

在环中键

为单键；

X¹和X²各自独立地为：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)-OH，

(5)-O-C_1-4烷基，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-C(＝O)NH₂，

(9)-C(＝O)NH(-C_1-4烷基)，

(10)-C(＝O)N(-C_1-4烷基)₂，或者

(11)-SO₂-C_1-4烷基；

X³为-H、卤素、-C_1-4烷基或者-O-C_1-4烷基；

R⁴为：

(1)-C_1-4烷基，

(2)-CO₂H，

(3)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(4)-C(＝O)NH₂，

(5)-C(＝O)NH-C_1-5烷基，

(6)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，

(7)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(8)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(9)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，

(10)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，

(11)-NHSO₂-C_1-4烷基，

(12)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，

(13)-C_3-6环烷基，

(14)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(15)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(17)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(18)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(21)-HetL，其中HetL为吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基或者吡嗪基的杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～4个各自独立地为卤素或者-C_1-4烷基的取代基所取代，

(22)-C(O)N(H)-C_1-4卤代烷基，

(23)-C(O)N(C_1-4烷基)-C_1-4卤代烷基，

(24)-C(O)N(H)-(CH₂)_1-2SO₂-C_1-4烷基，

(25)-C(O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_1-2SO₂-C_1-4烷基，

(24)-C(O)N(H)-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)₂，

(27)-C(O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)₂，或者

(28)-Cl或者-Br；和

R⁵为

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)-C_3-6环烷基，

(4)-CH₂-C_3-6环烷基，

(6)-(CH₂)_1-2-HetD，其中HetD为；

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(7)任选被以下基团取代的苯基：-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-CF₃、-OCF₃、卤素、-CN、-NO₂、-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-O-C_1-4烷基、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)-C_1-4烷基、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂NH₂、-SO₂N(H)-C_1-4烷基、-SO₂N(C_1-4烷基)₂、-N(H)C(＝O)-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基、-N(H)C(＝O)-CF₃、-N(C_1-4烷基)C(＝O)-CF₃、-N(H)C(＝O)N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C(＝O)N(H)C_1-4烷基、-N(H)C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-N(C_1-4烷基)C(＝O)N(C_1-4烷基)₂、-N(H)C(＝O)-O-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)C(＝O)-O-C_1-4烷基、-N(H)SO₂-C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基、

(8)为吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或者吡嗪基的5元或者6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1～2个各自独立地为卤素或者-C_1-4烷基的取代基所取代，

(10)-C_1-4氟代烷基。

3.根据权利要求1的化合物或者药学上可接受的盐，为式III化合物：

其中：

X¹为：

(1)-H，

(2)溴，

(3)氯，

(4)氟，或者

(5)甲氧基；

X²为：

(1)-H，

(2)溴，

(3)氯，

(4)氟，

(5)甲氧基，

(6)-C_1-4烷基，

(7)-CF₃，

(8)-OCF₃，

(9)-CN，或者

(10)-SO₂(C_1-4烷基)；

R⁴为：

(1)-CO₂H，

(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(3)-C(＝O)NH₂，

(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，

(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，

(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，

(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，

(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，

(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，

(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(13)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(14)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(15)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者

(16)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基；和

R⁵为：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)环丙基，

(4)环丁基，

(5)-CH₂-环丙基，

(6)-CH₂-环丁基，或者

(7)-CH₂-苯基。

4.根据权利要求3的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

(1)-CO₂H，

(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(3)-C(＝O)NH₂，

(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，

(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，

(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，

(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，

(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，

(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，

(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(13)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(14)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(15)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者

(16)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基。

5.根据权利要求3的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R⁴为：

(1)-CO₂H，

(2)-C(＝O)-O-C_1-4烷基，

(3)-C(＝O)NH₂，

(4)-C(＝O)NH-C_1-4烷基，

(5)-C(＝O)N(C_1-4烷基)₂，

(6)-C(＝O)-NH-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(7)-C(＝O)-N(C_1-4烷基)-(CH₂)_2-3-O-C_1-4烷基，

(8)-NHC(＝O)-C_1-4烷基，

(9)-N(C_1-4烷基)C(＝O)-C_1-4烷基，

(10)-NHSO₂-C_1-4烷基，

(11)-N(C_1-4烷基)SO₂-C_1-4烷基，

(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(13)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(14)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)，

(15)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者

(16)-C(＝O)N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基。

6.根据权利要求3的化合物或者其药学上可接受的盐，其中：

X¹为氟；

X²为-H或者氯；

R⁴为：

(1)-C(＝O)-O-C_1-3烷基，

(2)-C(＝O)NH-C_1-3烷基，

(3)-C(＝O)N(C_1-3烷基)₂，

(4)-C(＝O)-N(C_1-3烷基)-(CH₂)₂-O-C_1-3烷基，

(5)-N(C_1-3烷基)C(＝O)-C_1-3烷基，

(6)-N(C_1-3烷基)SO₂-C_1-3烷基，

(7)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(8)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(环丙基)，

(9)-C(＝O)NH-(CH₂)_0-1-(环丁基)，

(10)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丙基，

(11)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丁基，

(12)-C(＝O)NH-CH₂-苯基，或者

(13)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-CH₂-苯基；和

R⁵为-H或者C_1-4烷基。

7.根据权利要求6的化合物或者其药学上可接受的盐，其中：

R⁴为：

(1)-C(＝O)N(C_1-3烷基)₂，

(2)-C(＝O)-HetK，其中HetK为：

其中星号*表示其与化合物剩余部分的连接点，

(3)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丙基，或者

(4)-C(＝O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_0-1-环丁基；和

R⁵为-C_1-4烷基。

8.化合物或者其药学上可接受的盐，选自：

6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N--二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N-环丁基-6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N-环丙基-6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸；

N-[6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N-[6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基乙酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丙基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丁基-N，N-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N-环丁基-6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N-环丙基-6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N-异丙基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N，6-二(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

2-(4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(哌啶-1-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-N-新戊基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

2-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(硫代吗啉-4-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(4-氟苄基)-8-羟基-5-(哌嗪-1-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

4-{[6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]羰基}-N，N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺；

2-(4-{[6-(4-氟苄基)-4-羟基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丁基-N-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-N，N-二乙基-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-4-基)羰基]-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(硫代吗啉-4-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(哌啶-1-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

6-(3-氯-4-氟苄基)-N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-N-环丙基-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-N-乙基-4-羟基-N，2-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N-异丙基-N，2-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，2-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-[(4-环丙基哌嗪-4-基)羰基]-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

N，N-二乙基-6-(4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，2-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N，6-二(4-氟苄基)-4-羟基-N，2-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N，N-二乙基-6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-N-异丁基-N-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N-乙基-6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-N-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-N-甲基-5-氧代-N-丙基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-3，4-二羟基-N-异丙基-N-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

2-(4-氟苄基)-7，8-二羟基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-3，4-二氢-2，6-二氮杂萘-1(2H)-酮；

2-(4-氟苄基)-7，8-二羟基-5-(吗啉-4-基羰基)-3，4-二氢-2，6-二氮杂萘-1(2H)-酮；

4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-6-[3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基甲基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-6-(2-甲氧苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-6-(3-甲氧苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-6-(3-甲基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3，4-二甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2，3-二氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-6-[3-(三氟甲氧基)苄基]-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟-3-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2-溴-3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-6-(2-甲基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-6-(4-甲基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-6-(4-甲氧基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3，5-二氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3，4-二氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3，5-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3，5-二甲氧基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氟-4-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2，5-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氯-2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(5-氯-2-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2-氟-3-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(5-氟-2-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3，5-二甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

4-羟基-6-(4-羟基苄基)-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(dioxin)-6-基甲基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟-3-甲氧基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-甲氧基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氯-3-甲基苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3，4-二氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(2-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯苄基)-4-羟基-N，N，2-三甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

8-羟基-2-(4-甲氧苄基)-6-甲基-5-(吡咯烷-1-基羰基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

4-羟基-6-(4-甲氧苄基)-N，2-二甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酸甲酯；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(4-甲基苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-苯基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(3-噻吩基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-吡啶-3-基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[甲氧基羰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-(氨基)羰基-苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(甲基氨基)羰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(乙基氨基)羰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(异丙基氨基)羰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(二甲基氨基)羰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(二乙基氨基)羰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{3-[(二甲基氨基)羰基]-苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(4-硝基苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-(乙酰氨基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-(乙酰基甲基氨基)苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-甲基(三氟乙酰基)-氨基苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(甲基氨基羰基)甲基氨基]苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(二甲基氨基羰基)-甲基氨基]苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(甲氧基羰基)-氨基]苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(甲氧羰基)甲基-氨基]苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[(甲磺酰基)-氨基]苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-{4-[甲基(甲基-磺酰基)氨基]苯基}-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-(甲基氨基磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-(吗啉-4-基磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-[4-(甲磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(3-氰基苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(4-氰基苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(4-乙酰基苯基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(氰基甲基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(1-氰基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(环丙基甲基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(环丁基甲基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(环己基甲基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-甲氧基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-苄基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(4-氟苄基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(3-氯-4-氟苄基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-吗啉-4-基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-(2-氨基乙基)-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(4-氟苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(5-氯-4-氟-2-碘苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

6-(5-氯-4-氟-2-碘苄基)-4-羟基-N，N-二甲基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-羧酰胺；

N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基乙磺酰胺；

N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N-[6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-异丁基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基]-N-乙基甲磺酰胺；

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-2，6-二氮杂萘-1-基腈；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

5-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-乙基-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-5-环丙基-8-羟基-6-甲基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-吡啶-3-基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-吡啶-4-基-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮；和

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-羟基-6-甲基-5-(2-呋喃基)-2，3，4，6-四氢-2，6-二氮杂萘-1，7-二酮。

9.药物组合物，包括有效量的根据权利要求1～8任一项的化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

10.根据权利要求1～8任一项的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的对象中抑制HIV整合酶的药物中的用途。

11.根据权利要求1～8任一项的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的对象中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作的药物中的用途。

12.制备权利要求1的式II化合物的方法，该化合物是：

包括：

(B)使式V的化合物

与式VI的胺的Grignard盐接触：

HN(R^V)R^W(VI)

从而获得化合物IV；其中：

在环中键为单键或者双键；

X¹、X²和X³各自独立地为：

(1)H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，或

(5)卤素；

R⁵为：

(1)-C_1-6烷基，

(2)C_3-6环烷基，

(3)-(CH₂)_1-2-C_3-6环烷基，

(4)-CH₂苯基，其中所述苯基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基的取代基所取代，

R^T是-C_1-6烷基；

R^V和R^W各自独立地为-C_1-6烷基，或者R^V和R^W连同它们连接的N原子一起形成4元至6元饱和杂环，该杂环除含有连接R^V和R^W的氮原子之外任选还含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1个或者2个各自独立地为C_1-6烷基的取代基所取代。

13.根据权利要求12的方法，其中所述方法进一步包括：

(A)(i)在锂盐存在下用叔胺碱或者(ii)用醇盐碱处理式IX化合物，

从而得到式V化合物；其中

和

中一个键为单键，

另一个键为双键；和R^T*为C_1-6烷基。

14.制备权利要求1的式II化合物的方法，该化合物是：

其中包括(i)在锂盐存在下用叔胺碱或者(ii)用醇盐碱处理式X化合物，

从而得到式IV化合物；其中：

在环中键

为单键或者双键；

X¹、X²和X³各自独立地为：

(1)H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，或

(5)卤素，

R⁵为：

(1)-C_1-6烷基，

(2)C_3-6环烷基，

(3)-(CH₂)_1-2-C_3-6环烷基，

R^V和R^W各自独立地为-C_1-6烷基，或者R^V和R^W连同它们连接的N原子一起形成4元至6元饱和杂环，该杂环除含有连接R^V和R^W的氮原子之外任选还含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1个或者2个各自独立地为C_1-6烷基的取代基所取代；

键

和

中的一个为单键和另一个为双键；和

R^T*为C_1-6烷基。

15.制备权利要求1的式II化合物的方法，所述化合物是：

包括在极性质子惰性溶剂中和在选自镁碱和钙碱的碱存在下，使式R⁵-Z的烷基化试剂与式VIII化合物反应；

其中：

在环中键为单键或者双键；

W为-H或者-C_1-6烷基；

R^S为-O-C_1-6烷基或者N(R^V)R^W，其中R^V和R^W各自独立地为-C_1-6烷基或者R^V和R^W连同它们连接的N原子一起形成4元至6元饱和杂环，该杂环除含有连接R^V和R^W的氮原子之外任选还含有选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或者S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1个或者2个各自独立地为C_1-6烷基的取代基所取代；

X¹、X²和X³各自独立地为

(1)H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，或

(5)卤素，

R⁵为：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-C_3-6环烷基，

(3)-(CH₂)₁₂-C_3-6环烷基，

(4)-CH₂苯基，其中所述苯基任选被1～4个各自独立地为-C_1-6烷基的取代基所取代。