BR112018003827B1 - Composto, composição farmacêutica, combinação, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos, a composições farmacêuticas contendo tais compostos e a seu uso em terapia.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a determinados compostos que são inibidores de bromodomínio, processos para a preparação deles, composições farmacêuticas compreendendo os compostos e o uso dos compostos ou das composições no tratamento de várias doenças ou condições. Compostos que são inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de várias doenças e condições, por exemplo condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas, infecções virais e câncer.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Os genomas de organismos eucarióticos estão elevadamente organizados dentro do núcleo da célula. As fitas longas de DNA duplex estão enroladas ao redor de um octômero de proteínas histônicas (mais habitualmente compreendendo duas cópias de histonas H2A, H2B, H3 e H4) para formar um nucleossomo. Esta unidade básica é então adicionalmente comprimida pela agregação e pelo dobramento de nucleossomos para formar uma estrutura de cromatina elevadamente condensada. Uma variedade de estágios diferentes de compactação é possível, e a compactação desta estrutura varia durante o ciclo celular, sendo mais compacta durante o processo de divisão celular. A estrutura da cromatina desempenha uma função crítica na regulação da transcrição gênica, que não pode ocorrer eficientemente a partir da cromatina elevadamente condensada. A estrutura da cromatina é controlada por uma série de modificações pós-traducionais em proteínas histônicas, notavelmente histonas H3 e H4, e mais comumente dentro das caudas de histona que se estendem para além da estrutura do nucleossomo nuclear. Estas modificações incluem acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinação, SUMOilação. Estes marcadores epigenéticos são escritos e apagados por enzimas específicas, que posicionam etiquetas em resíduos específicos dentro da cauda de histona, formando, por este modo, um código epigenético, que é, então, interpretado pela célula para regulação gênica específica de estrutura de cromatina e, por conseguinte a transcrição.

[003] A acetilação de histona está mais habitualmente associada com a ativação de transcrição gênica, porque a modificação perde a interação do DNA e do octômero de histona pela alteração da eletrostática. Além desta alteração física, proteínas específicas reconhecem e ligam-se aos resíduos de lisina acetilados dentro de histonas para ler o código epigenético. Bromodomínios são domínios diferentes pequenos (~110 aminoácidos) dentro de proteínas que se ligam aos resíduos de lisina acetilados comumente, mas não exclusivamente no contexto de histonas. Há uma família de cerca de 50 proteínas conhecidas por conterem bromodomínios, e têm uma variedade de funções dentro da célula.

[004] A família BET de proteínas contendo bromodomínio compreende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT) que contêm bromodomínios em tandem capazes de ligação aos dois resíduos de lisina acetilados em estreita proximidade, aumentando a especificidade da interação. A numeração a partir da extremidade N de cada proteína BET dos bromodomínios em tandem é tipicamente denominada como Domínio de Ligação 1 (BD1, Binding Domain 1) e Domínio de Ligação 2 (BD2, Binding Domain 2) (Chung et al, J Med. Chem,. 2011, 54, 3827-3838).

[005] Chan et al. relatam que a inibição de bromodomínio BET suprime as respostas transcricionais à sinalização citocina-Jak-STAT em uma maneira gene-específica em monócitos humanos, o que sugere que a inibição de BET reduz parcialmente a inflamação mediante a supressão de atividade de citocinas. (Chan et al., Eur. J. Immunol., 2015, 45: 287-297).

[006] Klein et al. relatam que o inibidor de proteína de bromodomínio I-BET151 suprime a expressão de genes inflamatórios e as enzimas degradadoras de matriz em fibroblastos sinoviais de artrite reumatoide, o que sugere um potencial terapêutico na seleção de proteínas leitoras epigenéticas em artrite reumatoide. (Klein et al., Ann. Rheum. Dis., 2014, 0:1-8).

[007] Park-Min et al. relatam que I-BET151 que seleciona proteínas bromo- e extra-terminais (BET) que ‘leem’ os estados de cromatina pela ligação às histonas acetiladas, suprime fortemente a osteoclastogênese. (Park- Min et al. Nature Communications, 2014, 5, 5418).

[008] Funabashi et al descrevem 1,2,3,4,-tetra-hidroquinolinas e conduziram uma análise de configuração e conformação (Funabashi et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).

[009] WO2014/140076 revela derivados de 1-acil-4-amino-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina 2,3-dissubstituídos e o uso deles como inibidores de bromodomínio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos; em que: R1 é -C1-3alquila ou ciclopropila; R2 é H ou -C0-3alquila-C3-7cicloalquila, em que o grupo cicloalquila está não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos R5 que podem ser iguais ou diferentes; R3 é -H, -C1-4alquila, ciclopropila ou -(CH2)pOR10; R4 é a) fenila (que pode estar não substituída ou substituída com um, dois ou três grupos R7 que podem ser iguais ou diferentes); b) um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros (que pode estar não substituído ou substituído com -C1-3alquila, -O-C1-3alquila ou halo); c) um grupo heteroarila de 9 a 11 membros (que pode estar não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre - C1-3alquila-R8, -OCH3, -O-C2-3alquila-R8, halo, oxo, -O-CF3 e -CN); ou d) - (CH2)n-fenila; p é 1 ou 2; n é 1 ou 2; R5 é halo, fenila, -C1-6alquila-R8, -CO2H, -OCH3, -O-C2- 6alquila-R8, -CN, -OH ou -NHR6; R6 é -H, -C(O)OC(CH3)3, -C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, um grupo heterociclila de 4 a 7 membros ou -C2-3alquila-O-C1-3alquila em que os grupos -C1-6alquila e -C3-7cicloalquila podem estar opcionalmente substituídos com um, dois ou três fluoro; R7 é -NR11R12, -C1-3alquila, halo, -CO2R10, -CH2OH, - CH(R11)OR10, -C(O)C1-3alquila, -CH(R10)NR11R12, -CN, -CHF2, -CF3, -OH, - OCHF2, -OCF3, -OCH3, -O-C2-6alquila-R9, -C1-6alquila-R9 ou -O-piperidinila; R8 é -H, -OR10, -CO2C(CH3)3 ou -NR11R12; R9 é -H, -OR10 ou -NR11R12; R10 é -H ou -C1-3alquila; R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, -C1-3alquila e -C1-3alquila-NR13R14; ou R11 e R12 podem unir-se juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados, para formarem um grupo heterociclila de 4 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -C1-3alquila, -OH e F; e R13 e R14 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, -Ci—3alquila e -C(O)CH3.

[0011] Tem sido mostrado que determinados compostos da invenção são inibidores de bromodomínio, em particular seletivos para BD2, e podem ser úteis no tratamento de várias doenças ou condições, por exemplo condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas, por exemplo artrite reumatoide e câncer. Consequentemente, a invenção refere-se, adicionalmente, às composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção refere-se, ainda mais, aos métodos de tratamento de doenças ou condições associadas com o mesmo (bromodomínio) usando um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção refere-se ainda, adicionalmente, aos processos para a preparação dos compostos da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0012] Compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos são chamados aqui de “compostos da invenção”.

[0013] “BD2” refere-se ao Domínio de Ligação 2 de qualquer uma das proteínas da família de proteínas BET: BRD2, BRD3, BRD4 ou BRDT.

[0014] “Alquila” refere-se a uma cadeia hidrocarbônica saturada tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, o termo “C1-6alquila”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo 1 a 3 átomos de carbono. Por exemplo o termo “C0-3alquila” refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 0 (isto é, está ausente) a 3 átomos de carbono, por exemplo 0 a 2 átomos de carbono. Grupos alquila representativos têm e uma, dois ou três ramificações. “Alquila” inclui, mas não se limita a, metila, etila, n-propila, n-butila, iso-butila, iso-propila, t-butila, pentila e hexila.

[0015] “Cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarbônico saturado ou um anel hidrocarbônico bicíclico espiro-ligado saturado, tendo o número especificado de átomos membros no anel. Por exemplo, o termo “C3- 7cicloalquila” como aqui usado, refere-se a um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos membros, por exemplo 3 átomos membros. Exemplos de grupos C3- 7cycloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e espiro[3.3]heptano.

[0016] “Excesso enantiomérico” (ee) é o excesso de um enantiômero em relação ao outro expressado como uma percentagem. Em uma modificação racêmica, visto que ambos os enantiômeros estão presentes em quantidades iguais, o excesso enantiomérico é zero (ee de 0%). Entretanto, se um enantiômero estiver enriquecido de tal modo que ele constitui 95% do produto, então o excesso enantiomérico seria ee de 90% (a quantidade do enantiômero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiômero, 5%).

[0017] “Enantiomericamente enriquecido” refere-se aos produtos cujo excesso enantiomérico (ee) é maior que zero. Por exemplo, “enantiomericamente enriquecido” refere-se aos produtos cujo excesso enantiomérico é maior que ee de 50%, maior que ee de 75%, e maior que ee de 90%.

[0018] “Enantiomericamente puro” como aqui usado, refere-se aos produtos cujo excesso enantiomérico é 99% ou maior.

[0019] “Meia-vida” (ou “meias-vidas”) refere-se ao tempo requerido para metade de uma quantidade de uma substância ser convertida em outra espécie quimicamente diferente in vitro ou in vivo.

[0020] “Halo” refere-se a um radical halogênio, por exemplo, fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0021] “Heteroarila” refere-se a um grupo cíclico ou bicíclico tendo o número especificado de átomos membros em que pelo menos uma porção do grupo é aromática. O ponto de ligação ao restante da molécula pode ser qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio adequado. Por exemplo, o termo “heteroarila de 5 ou 6 membros” como aqui usado, refere-se a um grupo heteroarila tendo 5 ou 6 átomos membros, incluindo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionado dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de grupos “heteroarila de 5 ou 6 membros” incluem, mas não se limitam a, tiofeno, pirazolila e piridinila. O termo “heteroarila de 9 a 11 membros” como aqui usado, refere-se a uma estrutura bicíclica tendo 9, 10 ou 11 átomos membros, incluindo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionado dentre nitrogênio e oxigênio. Exemplos de grupos “heteroarila de 9 a 11 membros” incluem, mas não se limitam a, 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinila, 1H-benzo[d]imidazolila, benzoimidazolila, benzazepinila, 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepinila, quinoxalinila, quinolinila, indazolila, indolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinila, indolinila, benzofuranila, isoquinolinila, e 2,3-di- hidrobenzofuranila.

[0022] “Heteroátomo” refere-se a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio.

[0023] “Heterociclila” refere-se a um grupo cíclico alifático tendo o número especificado de átomos membros. O ponto de ligação pode ser qualquer átomo de carbono ou de nitrogênio adequado. Por exemplo o termo “heterociclila de 4 a 7 membros” como aqui usado, refere-se a um grupo heterociclo tendo 4, 5, 6 ou 7 átomos membros incluindo um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de grupos “heterociclo de 4 a 7 membros” incluem, mas não se limitam a, morfolinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila e pirrolidinila.

[0024] “Átomos membros” referem-se ao átomo ou aos átomos que forma(m) uma cadeia ou um anel. Se mais que um átomo membro estiver presente em uma cadeia e dentro de um anel, cada átomo membro estará covalentemente ligado ao átomo membro adjacente na cadeia ou no anel. Os átomos que compõem um grupo substituinte em uma cadeia ou em um anel não são átomos membros na cadeia ou no anel.

[0025] “Substituído” em referência a um grupo indica que um átomo de hidrogênio, ligado a um átomo membro dentro de um grupo, está substituído. Deve ser entendido que o termo “substituído” inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulta em um composto estável (isto é, um que não se submete espontaneamente à transformação como rearranjo, ciclização ou eliminação). Em determinadas modalidades, um único átomo pode estar substituído com mais do que um substituinte desde que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Os substituintes adequados são aqui definidos para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.

[0026] “Farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico confiável, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessivas toxicidade, irritação ou outro problema ou outra complicação, conforme uma razão de benefício/risco razoável.

[0027] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido em conceder forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente precisa ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturado com os outros ingredientes da composição farmacêutica de tal modo que sejam evitadas interações que substancialmente reduziriam a eficácia do composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo quando administrado a um paciente e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis. Em adição, cada excipiente precisa ser, obviamente, farmaceuticamente aceitável por exemplo,. de pureza suficientemente alta.

[0028] “rac” refere-se à mistura racêmica dos compostos de fórmula (I). Por exemplo, “rac-(2S,3R,4R)” significa uma mistura racêmica de o enantiômero (2S,3R,4R) e o enantiômero (2R,3S,4S).

[0029] Em toda a descrição e nas reivindicações em anexo, a não ser que o contexto exija de outro modo, a palavra “compreender”, e variações como “compreende”, “compreendem” e “compreendendo”, devem ser entendidas como incluindo um número inteiro declarado ou etapa declarada ou grupo de números inteiros declarado mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou de qualquer outra etapa ou de qualquer outro grupo de números inteiros ou etapas.

[0030] Os compostos da invenção podem existir sob forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir sob forma cristalina ou não cristalina ou como uma mistura das mesmas. Para os compostos da invenção que estão sob forma cristalina, o técnico experiente reconhecerá que solvatos farmaceuticamente ativo podem ser formados em que moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino durante a cristalização. Solvatos podem envolver solventes não aquosos como etanol, álcool iso-propílico, sulfóxido dimetílico (DMSO), ácido acético, etanolamina, e acetato de etila ou podem envolver água como o solvente que é incorporado no retículo cristalino. Solvatos em que água é o solvente que é incorporado no retículo cristalino são, tipicamente, chamados de “hidratos”. Hidratos incluem hidratos estequiométricos e, também, composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos dais solvatos.

[0031] Será adicionalmente reconhecido que determinados compostos da invenção que existem sob forma cristalina, incluindo os vários hidratos das mesmas, podem apresentar polimorfismo (isto é, a capacidade de existir sob diferentes estruturas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas são, tipicamente, conhecidas como “polimorfos”. A invenção inclui tais polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química mas diferem em empacotamento, arranjo geométrico, e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas como propriedades de formato, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade, e dissolução. Os polimorfos, tipicamente, apresentam diferentes pontos de fusão, espectros no IV (infravermelho), e padrões de difração de raios-X em pó, que podem ser usados para identificação. Será reconhecido que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, pela alteração ou pelo ajuste das condições de reação ou dos reagentes, usados na preparação do composto. Por exemplo, alterações em temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Em adição, um polimorfo pode espontaneamente converter-se em outro polimorfo sob determinadas condições. Formas polimórficas de compostos de fórmula (I) podem ser caracterizadas e diferenciadas usando numerosas técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não se limitando a, padrões de difração de raios-X em pó (DRXP), espectros no infravermelho (IV), calorimetria de varredura diferencial (CVD), análise termogravimétrica (ATG) e ressonância magnética nuclear no estado sólido (RMNES).

[0032] Os compostos de acordo com a fórmula (I) contêm um ou mais centros assimétricos (também chamados de centros quirais) e podem, portanto, existirem como enantiômeros individuais, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas ou como misturas dos mesmos. Os centros quirais, como os átomos de carbono quirais, podem, outrossim, estar presentes em um substituinte como um grupo alquila. Se a estereoquímica de um centro quiral na fórmula (I) ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não for especificada, é pretendido que a estrutura inclua qualquer estereoisômero e todas as misturas do mesmo. Dessa forma, os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como modificações racêmicas incluindo misturas racêmicas e racematos, misturas enantiomericamente enriquecidas ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros. Consequentemente, a presente invenção abrange todos os isômeros dos compostos de fórmula (I) quer como isômeros individuais isolados de tal modo a estarem substancialmente isentos do outro isômero (isto é, puros) quer como misturas (isto é, racematos e misturas racêmicas). Um isômero individual isolado, de tal modo a estar substancialmente isento do outro isômero (isto é, puro), pode ser isolado de tal maneira que menos que 10%, particularmente menos que cerca de 1%, por exemplo menos que cerca de 0,1% do outro isômero esteja presente.

[0033] Os compostos racêmicos com um único estereocentro são denotados com nenhuma estereoquímica (ligação simples) ou têm a anotação (+/-) ou rac. Os compostos racêmicos com dois ou mais estereocentros, cujas estereoquímicas relativas são conhecidas, são denotados cis ou trans conforme desenhado na estrutura. Os enantiômeros individuais resolvidos com estereoquímica absoluta desconhecida mas com estereoquímica relativa conhecida são referidos com (R* ou S*) com a estereoquímica relativa apropriada representada.

[0034] Se diaestereoisômeros são representados e apenas a estereoquímica relativa é conhecida, são usados símbolos de ligação contínuos em negrito ou hachurados (—/ ). Se a estereoquímica absoluta é conhecida e o composto é um enantiômero isolado, são usados, como apropriados, símbolos cuneiformes em negrito ou hachurados (—/ ).

[0035] Os estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a fórmula (I) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) pela formação de sais, complexos ou outros derivados diaestereoisoméricos; (2) pela reação seletiva com um reagente estereoisomericamente específico, por exemplo por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia líquida ou gasosa- líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será reconhecido que se o estereoisômero desejado for convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação supracitados, uma etapa adicional é exigida para liberar a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando solventes, catalisadores, substratos ou reagentes opticamente ativos ou pela conversão de um enantiômero no outro por transformação assimétrica.

[0036] Será reconhecido que, para os compostos de fórmula (I) podem ser observados tautômeros. Qualquer comentário relacionado à atividade biológica de um tautômero deve ser considerada como incluindo ambos os tautômeros.

[0037] É para ser entendido que as referências aqui aos compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos abrange os compostos de fórmula (I) como bases livres ou como sais dos mesmos, por exemplo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Dessa forma, em uma modalidade, a invenção refere- se aos compostos de fórmula (I) como a base livre. Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos. Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0038] Por causa de seu uso potencial em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) são desejavelmente farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido ou sais de adição de base. Para uma revisão de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados consulte Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977). Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser facilmente preparado pelo uso de um ácido desejado ou de uma base desejada conforme apropriado. O sal resultante pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.

[0039] Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser formado pela reação de um composto de fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (como ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, propiônico, fumárico, cítrico, láctico, benzoico, salicílico, aspártico, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfônico como 2-naftalenossulfônico ou hexanoico), opcionalmente em um solvente adequado como um solvente orgânico, para produzir um sal que é habitualmente isolado por exemplo por cristalização e filtração ou por evaporação seguida por trituração. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode compreender por exemplo um sal de bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftalenossulfonato (por exemplo, 2-naftalenossulfonato) ou hexanoato.

[0040] Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, formiatos, oxalatos ou trifluoroacetatos, podem ser usados, por exemplo no isolamento dos compostos de fórmula (I), e estão incluídos dentro do escopo desta invenção.

[0041] A invenção inclui dentro de seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos sais dos compostos de fórmula (I).

[0042] Será reconhecido, a partir da descrição acima, que estão incluídos dentro do escopo da invenção os solvatos, os isômeros e as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos.

DECLARAÇÃO DA INVENÇÃO

[0043] Em um primeiro aspecto são fornecidos compostos de fórmula (I): e sais dos mesmos; em que: R1 é -C1-3alquila ou ciclopropila; R2 é H ou -C0-3alquila-C3-7cicloalquila, em que o grupo cicloalquila está não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos R5 que podem ser iguais ou diferentes; R3 é -H, -C1-4alquila, ciclopropila ou -(CH2)pOR10; R4 é a) fenila (que pode estar não substituída ou substituída com um, dois ou três grupos R7 que podem ser iguais ou diferentes); b) um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros (que pode estar não substituído ou substituído com -C1-3alquila, -O-C1-3alquila ou halo); c) um grupo heteroarila de 9 a 11 membros (que pode estar não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre - C1-3alkylR8, -OCH3, -O-C2-3alquila-R8, halo, oxo, -O-CF3 e -CN); ou d) - (CH2)n-fenila; p é 1 ou 2; n é 1 ou 2; R5 é halo, fenila, -C1-6alquila-R8, -CO2H, -OCH3, -O-C2- 6alquila-R8, -CN, -OH ou -NHR6; R6 é -H, -C(O)OC(CH3)3, -C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, um grupo heterociclila de 4 a 7 membros ou -C2-3alquila-O-C1-3alquila em que os grupos -C1-6alquila e -C3-7cicloalquila podem estar opcionalmente substituídos com um, dois ou três fluoro; R7 é -NR11R12, -Ci-3alquila, halo, -CO2R10, -CH2OH, - CH(R11)OR10, -C(O)C1-3alquila, -CH(R10)NR11R12, -CN, -CHF2, -CF3, -OH, - OCHF2, -OCF3, -OCH3, -O-C2-6alquila-R9, -Ci-6alquila-R9 ou -O-piperidinila; R8 é -H, -ORi0 , -CO2C(CH3)3 ou -NRiiRi2; R9 é -H, -ORi0 ou -NRiiRi2; Ri0 é -H ou -Ci-3alquila; Rii e Ri2 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, -Ci-3alquila e -Ci-3alquila-NRi3Ri4; ou Rii e Ri2 podem unir-se juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados, para formarem um grupo heterociclila de 4 a 7 membros opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -Ci-3alquila, -OH e F; e Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H, -Ci—3alquila e -C(O)CH3. Em uma modalidade são fornecidos compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos em que: Ri é -Ci-3alquila ou ciclopropila; R2 é -C0-3alquila-C3-7cicloalquila, em que o grupo cicloalquila está não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos R5 que podem ser iguais ou diferentes; R3 é -H, -Ci-4alquila, ciclopropila ou -(CH2)pORi0; R4 é a) fenila (que pode estar não substituída ou substituída com um, dois ou três grupos R7 que podem ser iguais ou diferentes); b) um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros (que pode estar não substituído ou substituído com -Ci-3alquila, -O-Ci-3alquila ou halo); c) um grupo heteroarila de 9 a ii membros (que pode estar não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre - Ci-3alquila-R8, -OCH3, -O-C2-3alquila-R8, halo, oxo, -O-CF3 e -CN); ou d) - (CH2)n-fenila; p é 1 ou 2; n é 1 ou 2; R5 é halo, fenila, -C1-6alquila-R8, -CO2H, -OCH3, -O-C2- 6alquila-R8, -CN, -OH ou -NHR6; R6 é -H, -C(O)OC(CH3)3, -C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, um grupo heterociclila de 4 a 7 membros ou -C2-3alquila-O-C1-3alquila em que os grupos -C1-6alquila e -C3-7cicloalquila podem estar opcionalmente substituídos com um, dois ou três fluoro; R7 é -NR11R12, -Ci-3alquila, halo, -CO2R10, -CH2OH, - CH(R11)OR10, -C(O)C1-3alquila, -CH(R10)NR11R12, -CN, -OH, -OCHF2, - OCF3, -OCH3, -O-C2-6alquila-R9, -Ci-6alquila-R9 ou -O-piperidinila; R8 é -H, -ORi0 ou -NRiiRi2; R9 é -H, -ORi0 ou -NRiiRi2; Ri0 é -H ou -Ci-3alquila; e Rii e Ri2 são, cada um, independentemente selecionados dentre -H e -Ci-3alquila; ou Rii e Ri2 podem unir-se juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados, para formarem um grupo heterociclila de 4 a 7 membros opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre -Ci-3alquila, -OH e F.

[0044] Em uma modalidade são fornecidos compostos de fórmula (Ia): e sais dos mesmos; em que: Ri é -Ci-3alquila ou ciclopropila; R2 é -C0-3alquila-C3-7cicloalquila, em que o grupo cicloalquila está não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R5 que podem ser iguais ou diferentes; R3 é -H, -C1-4alquila ou ciclopropila; R4 é a) fenila (que pode estar não substituída ou substituída com 1 ou 2 grupos R7 que podem ser iguais ou diferentes); ou b) um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros (que pode estar não substituído ou substituído com metila ou metoxila); ou c) um grupo heteroarila de 9 a 11 membros (que pode estar não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados dentre metila, fluoro e oxo); ou d) -(CH2)n- fenila; p é 1 ou 2; n é 1 ou 2; R5 é halo, fenila, -C1-6alquila-R8, -CO2H, -O-C1-6alquila-R8, - CN, -OH ou -NHR6; R6 é -H ou -C(O)OC(CH3)3; R7 é -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, -F, -CO2H, -CH2OH, -Cl, - C(O)CH3, -C(O)OCH3, -CH2N(CH3)2, -CN, -OH, -O-C1-6alquila-R9, -C1- 6alquila-R9 ou -O-piperidinila; R8 é -H, -OH, -N(CH3)2 ou -OCH3; R9 é -H, -OH, -N(CH3)2 ou morfolinila; e R10 é -H, metila ou etila. Em uma modalidade R1 é metila, etila ou ciclopropila. Em uma modalidade R1 é metila. Em uma modalidade R2 é H. Em uma modalidade R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclo- hexila, metilciclobutila, metilciclopentila, metilciclo-hexila, etilciclopropila, etilciclo-hexila ou espiro[3.3]heptanila, em que os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila podem estar não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 grupos R5 que podem ser iguais ou diferentes.

[0045] Em uma modalidade R2 é ciclopropila, ciclobutila, 3- fluorociclobutila, 3-fenilciclobutila, 6-aminoespiro[3.3]heptanila, 2- ciclopropiletila, (trans)-2-metilciclopropila, (trans)-4-hidroxiciclo-hexila, 2- hidroximetilciclopropila, 2-metoxiciclopropila, 1-cianociclopropila, 2,2- diflourociclopropila, 3-(terc)-butoxicarbonilaminociclobutila, (1R*,2R*)-2- etoxiciclopropila, (1S*,2S*)-2-etoxiciclopropila, (trans)-2-etilciclopropila, (1S,2S)-2-hidroximetilciclopropila, (1R,2R)-, 2-hidroximetilciclopropila, (1S,2S)-2-etilciclopropila, (1R,2R)-2-etilciclopropila, (1R,2R)-2- metilciclopropila, 2-etoxiciclopropila, (cis)-4-hidroxiciclo-hexila, (1S*,2S*)- 2-metoxiciclopropila, (trans)-2-etoxiciclopropila, (cis)-2-metilciclopropila, (trans)-2-hidroximetilciclopropila, (trans)-2-etoxiciclopropila, (1R*,2R*)-2- metilciclopropila, (1R,2R)-2-hidroximetilciclopropila, (1S,2S)-2- metilciclopropila, (1S*,2S*)-2-hidroximetilciclobutilmetila, (cis)-3- hidroxiciclobutila, 6-(terc)-butoxicarbonilaminoespiro[3.3]heptanila, 2- fenilciclobutila, (cis)-3-hidroxicarbonilciclobutila, 1-isobutilciclopropila, 3- metoxi-2,2-dimetilciclobutila, 3-etoxiciclobutila, 3-metilciclobutila, 3-etoxi- 2-metoxiciclobutila, 1-propilciclobutila, (1S,3R)-3-hidroxiciclopenila, (trans)- 2-hidroxiciclo-hexila, (cis)-2-hidroxiciclo-hexila, 2,2-difluorociclopropila, 2- hidroxiciclopenila, (trans)-2-metoxiciclopropila, 2-hidroxiciclo-hexila, (1R,2S)-2-hidroxiciclopentilmetila, (cis)-2-hidroxiciclopentilmetila, (trans)-3- hidroxiciclopentilmetila, (cis)-3-hidroxiciclopentilmetila, (trans)-4- hidroxiciclo-hexilmetila, (cis)-4-hidroxiciclo-hexilmetila, (1R*,2R*)-2- metilciclopropila, (1R,3S)-3-hidroxiciclo-hexilmetila, (1R,2R)-2- hidroxiciclobutila, (1S*,3S*)-3-hidroxiciclo-hexila, (1R*,3R*)-3-hidroxiciclo- hexila, (1S*,3R*)-3-hidroxiciclo-hexila, (1R,3S)-3-hidroxiciclo-hexila, 2,2- dimetilciclopropila, (1S*,2S*)-2-metilciclopropila, (trans)-2- metoxiciclobutila, (1R*)-2,2-dimetilciclopropila ou (1S*)-2,2- dimetilciclopropila.

[0046] Em uma modalidade R2 é ciclopropila.

[0047] Em uma modalidade R2 é (1S,2S)-2-metilciclopropila.

[0048] Em uma modalidade R3 é -H, -C1-4alquila ou ciclopropila

[0049] Em uma modalidade R3 é H, metila, etila ou ciclopropila.

[0050] Em uma modalidade R3 é H.

[0051] Em uma modalidade R4 é a) fenila (que pode estar não substituída ou substituída com 1 ou 2 grupos R7 que podem ser iguais ou diferentes); b) uma heteroarila de 5 ou 6 membros (que pode estar não substituída ou substituída com metila) ou c) uma heteroarila de 9 a 11 membros (que pode estar não substituída ou substituída com metila).

[0052] Em uma modalidade R4 é fenila, não substituída ou substituída com 1 ou 2 grupos R7 que podem ser iguais ou diferentes.

[0053] Em uma modalidade, R4 é fenila, 3-metilaminofenila, 3- dimetilaminofenila,3,5-dimetilfenila, 4-metoxifenila, 2,3-dimetilfenila, 2- fluoro-3-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4-metoxi-3-metilfenila, 3-fluoro- 5-metilfenila, 3-metilfenila, 2-fluoro-5-metilfenila, 3-metoxicarbonilfenila, 3- hidroximetilfenila, 3-metoxifenila, 3-hidroxifenila, 3-(2-hidroxietoxi)fenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 4-metilfenila, 2-fluorofenila, 3- (morfolino)fenila, 3-clorofenila, 3-acetilfenila, 2-metilfenila, 3-2- (dimetilaminoetoxi)fenila, 2-fluoro-3-metilfenila, 3-(1-hidroxietil)fenila, 3- hidroxifenila, 2,5-dimetilfenila, 4-metoxicarbonilfenila, 3-cianofenila, 3- (morfolinometil)fenila, 3-(dimetilaminometil)fenila, 4-hidroximetila, 2- metilfenila, 2-fluoro-5-metila, 4-fluoro-3-metoxifenila, (R*)-3-(1- hidroxietil)fenila ou (S*)-3-(1-hidroxietil)fenila.

[0054] Em uma modalidade R4 é heteroarila de 5 ou 6 membros, não substituída ou substituída com metila ou metoxila.

[0055] Em uma modalidade R4 é:

[0056] em que * denota o ponto de ligação ao resíduo alquila, e cujo R4 pode estar não substituído ou substituído com metila ou metoxila.

[0057] Em uma modalidade, R4 é 6-metoxipiridin-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 1-metil-1H-pirazol-4-ila ou 6-metilpiridin-2-ila.

[0058] Em uma modalidade R4 é uma heteroarila de 9 a 11 membros, não substituída ou substituída com metila.

[0059] Em uma modalidade R4 é:em que * denota o ponto de ligação ao resíduo alquila, e cujo R4 pode estar não substituído ou substituído com metila.

[0060] Em uma modalidade R4 é (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5- ila, quinolin-8-ila, 1H-benzo[d]imidazol-4-ila, 1-metil-1H-benzo[d]imidazol- 7-ila, quinoxalin-5-ila, 1H-indazol-4-ila, 1H-indazol-7-ila, 1H- benzo[d]imidazol-6-ila, 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]ezepin-7-ila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-8-ila, 1H-indol-4-ila, indolin-4-ila, 1-metil-1H-indol-4-ila, 2-metil-1H- benzo[d]imidazol-4-ila, 3-metil-1H-indol-4-ila, benzofuran-4-ila, isoquinolin-5-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ila, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-5-ila, 1H-indol-3-ila, 1- metil-1H-benzo[d]imidazol-4-ila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4- ila, benzofuran-3-ila ou 2,3-di-hidrobenzofuran-3-ila.

[0061] Em uma modalidade R4 é fenila, 3-metoxifenila, 3- hidroxietoxifenila ou indolin-4-ila. Em outra modalidade R4 é fenila. Em uma modalidade adicional R4 é 3-hidroxietoxifenila.

[0062] Em uma modalidade R5 é halo, fenila, -C1-6alquila, -O-C1- 6alquila, -CO2H, -C1-6alquila-OH, -CN, -OH ou -NHR6. Em outra modalidade R5 é -F, fenila, metila, etila, n-propila, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -CN, - OH, -NH2 ou -NHC(O)OC(CH3)3. Em uma modalidade adicional R5 é metila.

[0063] Em uma modalidade R7 é -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, - F, -CH2OH, -CN, -CH2-morfolinila, -Cl, -C(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, - OCH2CH2OH, -C(O)OCH3, -CH2N(CH3)2, -OH ou -CH(CH3)OH. Em outra modalidade R7 é -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -F, -CH2OH, -CN, -CH2- morfolinila, -Cl, -C(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, -C(O)OCH3, -CH2N(CH3)2, -OH, -CHF2, -CF3 ou -CH(CH3)OH. Em outra modalidade R7 é -CH(CH3)OH.

[0064] É para ser entendido que a presente invenção abrange todas as combinações de grupos substituintes descritos acima.

[0065] Os compostos da invenção incluem os compostos de Exemplos 1 a 268 e sais dos mesmos.

[0066] Em uma modalidade adicional são fornecidos compostos de Exemplos 269 a 341 e sais dos mesmos.

[0067] Em ainda uma outra modalidade são fornecidos compostos de Exemplos 1 a 341 e sais dos mesmos.

[0068] Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é: 1-benzil-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-fenyletil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-fenilpropil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-1-(3-(metilamino)benzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(3-(dimetilamino)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(3-fluorociclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(3,5-dimetilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(4-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(quinolin-8-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(2,3-dimetilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(4-metoxi-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(3-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-2-oxo-N5-(3-fenilciclobutil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)-1-benzil-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-ciclobutil-N3-ciclopropil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5-ciclobutil-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(2-ciclopropiletil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 3-((5-(ciclobutilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)benzoato de metila; N5-ciclobutil-1-(3-(hidroximetil)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N3-metil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N3-metil-N5-((cis)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((trans)-4-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(2-metoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-Ciclopropil-1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(1-cianociclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(quinoxalin-5-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S*)-1-benzil-N5-(2,2-difluorociclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (3-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butila; N5-ciclopropil-1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(4-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-((trans)-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(quinolin-8-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indazol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indazol-7-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-(4-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3,5-dimetilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-benzo[d]imidazol-6-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3-(morfolinometil)benzil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 5-bromo-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida; (+/-)1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R,2R)-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S,2S)-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-7-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-clorobenzil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-N5-((1R,2R)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-ciclopropiletil)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)-N3-metil-1-(3- metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(3-fluorociclobutil)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-etoxiciclopropil)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R)-N5-(3-fluorociclobutil)-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R)-N5-(2-ciclopropiletil)-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-etoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1-((R)-1-feniletil)-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1-((R)-1- feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-((R)-1- feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[d]azepin-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(2-((cis)-4-hidroxiciclo-hexil)etil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(2-((trans)-4-hidroxiciclo-hexil)etil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluorobenzil)-N5-((1S*,2S*)-2-metoxiciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-etoxiciclopropil)-1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(3-fluorociclobutil)-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-ciclopropiletil)-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-N5-(2-etoxiciclopropil)-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-1-(3-metoxibenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)-1-(3-metoxibenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-acetilbenzil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-etoxiciclopropil)-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1,2,3,4-tetra-hidroquinolin- 8-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-N5-((1R,2R)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-N5-(2-metilciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(((+/-)-trans)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-etilciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(3-fluorociclobutil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-ciclopropiletil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-N5-(2-etoxiciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-(2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; rac-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R*)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-ciclopropiletil)-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N5-(3-fluorociclobutil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-N5-((1R*,2R*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-N5-((1S*,2S*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-1-(4-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-1-(4-fluorobenzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((trans)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-1-(3- metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(3-fluorociclobutil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(2-ciclopropiletil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(2-etoxiciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-N5-((cis)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-ciclopropil-1-(3-(1-hidroxietil)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-1-(3-metoxibenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(indolin-4-ilmetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((1-metil-1H-indol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1H-benzo[d]imidazol-4- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((3-metil-1H-indol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indazol-7-il)metil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((trans)-2-etilciclopropil)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(benzofuran-4-ilmetil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((trans)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1- ((S*)-1-(m-tolil)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(1-(1H-indol-4-il)etil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-((1S*,2S*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-((1R*,2R*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-N5-((1R,2R)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(ciclopropil(fenil)metil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(ciclobutilmetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-1-(2,5-dimetilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((cis)-3-hidroxiciclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(3,3-difluorociclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (6-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de terc-butila; 1-benzil-N3-metil-2-oxo-N5-(2-fenilciclobutil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; ácido (cis)-3-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamido)ciclobutanocarboxílico; N5-ciclobutil-1-(isoquinolin-5-ilmetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S)-N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-ciclobutil-N3-etil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-benzil-N5-(1-isobutilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(3-metoxi-2,2-dimetilciclobutil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(3-etoxiciclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-N5-(3-metilciclobutil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(3-etoxi-2-metoxiciclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-2-oxo-N5-(1-propilciclopropil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 4-((5-(ciclobutilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)benzoato de metila; 1-benzil-N5-(2-etoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(quinolin-5-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-cianobenzil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-((trans)-2-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-((cis)-2-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R*)-1-benzil-N5-(2,2-difluorociclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(2-hidroxiciclopentil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-fenilpropil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-fenetil-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3-(morfolinometil)benzil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((cis)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(2-fluorobenzil)-N5-((trans)-2-metoxiciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((2-hidroxiciclo-hexil)metil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)metil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(((cis)-2-hidroxiciclopentil)metil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(((trans)-3-hidroxiciclopentil)metil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(((cis)-3-hidroxiciclopentil)metil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(((trans)-4-hidroxiciclo-hexil)metil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(((cis)-4-hidroxiciclo-hexil)metil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 4-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)benzoato de metila; N5-ciclopropil-1-(3-((dimetilamino)metil)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluorobenzil)-N5-((1R*,2R*)-2-metoxiciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R)-N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)-N3-metil-2-oxo-1-(1- feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-(((1R,3S)-3-hidroxiciclo-hexil)metil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(4-metoxi-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((cis)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R,2R)-2-hidroxiciclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(4-(hidroximetil)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S*)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S*)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R*)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S*,3S*)-3-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S*,3R*)-3-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R,3S)-3-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((cis)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((trans)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-1-(3- metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-(2,2-dimetilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluorobenzil)-N5-((1R*,2R*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluorobenzil)-N5-((1S*,2S*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3-fluoro-5-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1,2,3,4-tetra-hidroquinolin- 5-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N5-((1S*,2S*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N5-((1R*,2R*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-1-(3-metoxibenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N5-((1R*,2R)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N5-((1S*,2S*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-(3-fluorobenzil)-N5-((1S*,2S*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-fluorobenzil)-N5-((1R*,2R*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((trans)-2-etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-3- metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(4-fluoro-3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-3-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-((trans)-2-metoxiciclobutil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(2-hidroxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N3-metil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-1-(3- (morfolinometil)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R*)-1-benzil-N5-(2,2-dimetilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S*)-1-benzil-N5-(2,2-dimetilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((4,5,6,7-tetra-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-1-(3-metilbenzil)-N5-((1R*,2R*)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-1-(3-metilbenzil)-N5-((1S*,2S*)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-((R)-1- feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-((R)-1- feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(1-(3-metoxifenil)etil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((trans)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-(benzofuran-3-ilmetil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((trans)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (R*)-N5-ciclopropil-1-(3-(1-hidroxietil)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S*)-N5-ciclopropil-1-(3-(1-hidroxietil)benzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((trans)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1- ((S*)-1-(m-tolil)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; ou N5-ciclopropil-1-((2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)metil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1H-indol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-(difluorometoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3-(difluorometoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(quinolin-7-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((S*)-1-(3-metoxifenil)etil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((1R*,2R*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((1S*,2S*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etilciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etilciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-((trans)-4-aminociclo-hexil)etil)-1-benzil-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-(2-((cis)-4-aminociclo-hexil)etil)-1-benzil-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1S,2S)- 2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (±)-1-benzil-N5-((trans)-2-(metoximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3-(2-hidroxietil)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-2-((trans)-2-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamido)ciclopropil)acetato de terc-butila; N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3-(2-morfolinoetil)benzil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; ácido 3-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoico; 1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(3-(2-(dimetilamino)etil)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(indolin-4-ilmetil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S,2S)-2-(metoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N5-((trans)-2-etilciclopropil)-1-(indolin-4-ilmetil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-(2-hidroxietil)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S,2R)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-1-((6-metilpiridin-2- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-((trans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-((1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-il)metil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-1-(3-(2- morfolinoetil)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R,2R)-2-(metoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R,2R)-2-(etoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S,2S)-2-(etoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-(2-metoxietoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-((S)-2-hidroxipropoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-1-(3-(2- morfolinoetoxi)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3-((R)-2-hidroxipropoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-etil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1S*,2R*)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R*,2S*)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2- hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; (+/-)-N3-etil-1-(indolin-4-ilmetil)-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-N3-etil-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2-((2- aminoetil)(metil)amino)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(trans-3-hidroxiciclobutil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2-((2- acetamidoetil)(metil)amino)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N3-metil-N5-((trans)-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; (R*)-N5-ciclopropil-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S*)-N5-ciclopropil-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (S*)-N5-ciclopropil-1-(2-metoxi-1-feniletil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-N3-metil-1-((2-metilbenzo[d]oxazol-7-il)metil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((R*)-1-(3-metoxifenil)etil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; (+/-)-1-benzil-N5-((trans)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)metil)-N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-(1-(piridin- 2-il)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-(piridin-2- ilmetil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-((4-metoxipiridin-2-il)metil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-1-((4-metilpiridin-2- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N5-((1R,2S)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 1-(3,5-dimetoxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; 4-((3-(metilcarbamoil)-5-(((1S,2S)-2- metilciclopropil)carbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoato de metila; ácido 4-((3-(metilcarbamoil)-5-(((1S,2S)-2- metilciclopropil)carbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoico; 1-(4-(2-aminoetoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; e 1-benzil-N5-((trans)-3-hidroxiciclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida ou um sal dos mesmos. Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é: 1-benzil-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida; 1-benzil-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-1-(3-metoxibenzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; N5-ciclopropil-1-(indolin-4-ilmetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida; ou 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; ou um sal das mesmas. Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é: 1-benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; ou 1-((1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1S,2S)- 2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida; ou um sal das mesmas. Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é 1-benzil-N5- ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida ou um sal da mesma. Em outra modalidade o composto de fórmula (I) é 1-benzil-N5- ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) é 1-benzil-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida.

[0069] Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é ou um sal do mesmo.

[0070] Em outra modalidade o composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável de

[0071] Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) é

[0072] Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é 1-benzil-N3- metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida ou um sal da mesma. Em outra modalidade o composto de fórmula (I) é 1-benzil-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) é 1-benzil- N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida.

[0073] Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é ou um sal do mesmo.

[0074] Em outra modalidade o composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável de

[0075] Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) é

[0076] Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é ou um sal do mesmo.

[0077] Em outra modalidade o composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável de

[0078] Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) é

[0079] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I) é 1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida ou um sal da mesma. Em outra modalidade, o composto de fórmula (I) é 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-N5- ((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade adicional, o composto de fórmula (I) é 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil- N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida.

[0080] Em uma modalidade o composto de fórmula (I) éi. ou um sal do mesmo.

[0081] Em outra modalidade o composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável de

[0082] Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) é

[0083] Em uma modalidade o composto de fórmula (I) é ou um sal do mesmo.

[0084] Em outra modalidade o composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável de

[0085] Em uma modalidade adicional o composto de fórmula (I) é

[0086] Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0087] Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia, em particular no tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

[0088] Em um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0089] Em um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

DECLARAÇÃO DE USO

[0090] Os compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos são inibidores de bromodomínio, e dessa forma acredita-se que têm utilidade potencial no tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

[0091] Acredita-se que os inibidores de bromodomínio são úteis no tratamento de uma variedade de doenças ou condições relacionadas com inflamação sistêmica ou tecidual, respostas inflamatórias à infecção ou hipoxia, ativação e proliferação celular, metabolismo de lipídeos, fibrose e na prevenção e no tratamento de infecções virais.

[0092] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas como artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa), asma, doença obstrutiva crônica das vias aéreas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite (incluindo dermatite atópica), alopécia, vitiligo, doenças de pele bolhosa, nefrite, vasculite, hipercolesterolemia, aterosclerose, doença de Alzheimer, síndrome de Sjogren, sialoadenite, oclusão da veia central da retina, oclusão de ramo da veia da retina, síndrome de Irvine-Gass (pós-catarata e pós-cirúrgica), retinite pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatia de Birdshot, membrana epirretiniana, edema macular cístico, telangiectasia parafoveal, maculopatias tracionais, síndromes de tração vitreomacular, descolamento de retina, neurorretinite, edema macular idiopático, retinite, olho seco (ceratoconjuntivite seca), ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica, uveíte como uveíte anterior, pan uveíte, uveíte posterior, edema macular associado à uveíte), esclerite, retinopatia diabética, edema macular diabético, distrofia macular relacionada com a idade, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tiroidite, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, arterite de células gigantes, nefrite incluindo nefrite lúpica, vasculite com envolvimento de órgãos como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de células gigantes, granulomatose de Wegener, Poliarterite nodosa, doença de Behçet, doença de Kawasaki, Arterite de Takayasu, pioderma gangrenoso, vasculite com envolvimento de órgãos e rejeição aguda de órgãos transplantados.

[0093] Em uma modalidade a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é um distúrbio de metabolismo de lipídeos mediado via a regulação de APO-A1 como hipercolesterolemia, aterosclerose ou doença de Alzheimer.

[0094] Em outra modalidade a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é um distúrbio respiratório como asma ou doença obstrutiva crônica das vias aéreas.

[0095] Em outra modalidade a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é um distúrbio inflamatório sistêmico como artrite reumatoide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla ou doença inflamatória intestinal (doença de Crohn ou Colite ulcerativa).

[0096] Em outra modalidade, a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é esclerose múltipla.

[0097] Em outra modalidade, a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é diabetes Tipo I.

[0098] Em outra modalidade, a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é artrite reumatoide.

[0099] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de depressão.

[00100] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, fungos, parasitas ou suas toxinas, como sepse, sepse aguda, síndrome séptica, choque séptico, endotoxemia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, síndrome da choque tóxico, lesão pulmonar aguda, SARA (síndrome da angústia respiratória do adulto), insuficiência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndromes pós-cirúrgicas, sarcoidose, reações de Herxheimer, encefalite, mielite, meningite, malária e SRIS associada com infecções virais como influenza, herpes zoster, herpes simples e coronavírus. Em uma modalidade a doença ou condição que envolve uma resposta inflamatória a uma infecção com bactérias, um vírus, fungos, um parasita ou suas toxinas é sepse aguda.

[00101] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de condições associadas com lesão isquêmica de reperfusão como infarto do miocárdio, isquemia vascular cerebral (acidente vascular cerebral), síndromes coronarianas agudas, lesão renal por reperfusão, transplantação de órgãos, enxerto de desvio arterial coronariano, procedimentos de desvio cardiopulmonar, embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal ou de membro venoso/arterial periférico.

[00102] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de doenças cardiovasculares como doenças arteriais coronarianas (por exemplo, angina ou infarto do miocárdio), isquemia vascular cerebral (acidente vascular cerebral), doença cardíaca hipertensiva, doença cardíaca reumática, cardiomiopatia, fibrilação atrial, doença cardíaca congênita, endocardite, aneurismas aórticos ou doença arterial periférica.

[00103] Inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de condições fibróticas como fibrose pulmonar idiopática, fibrose renal, estritura pós-operatória, formação de cicatriz queloide, escleroderma (incluindo morfeia) ou fibrose cardíaca.

[00104] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de infecções virais como infecções e reativações de herpes simples, herpes nos lábios, infecções e reativações de herpes zoster, varicela, cobreiro (herpes zoster), vírus do papiloma humano (HPV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), neoplasia cervical, infecções por adenovírus, incluindo doença respiratória aguda, infecções por poxvírus como varíola bovina ou varíola ou vírus da febre suína africana. Em uma modalidade a infecção viral é uma infecção por HIV da pele ou de epitélios cervicais. Em outra modalidade a infecção viral é uma infecção por HIV latente.

[00105] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de uma ampla variedade de distúrbios ósseos como osteoporose, osteopenia, osteoartrite e espondilite anquilosante.

[00106] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de câncer, incluindo cânceres hematológicos (como leucemia, linfoma e mieloma múltiplo), cânceres epiteliais (incluindo carcinomas pulmonar, mamário ou colônico), carcinomas da linha média ou tumores mesenquimal, hepático, renal ou neurológico.

[00107] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de um ou mais cânceres selecionados dentre câncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama, câncer de mama inflamatório, câncer colorretal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de cólon, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de pulmão, câncer de fígado, melanoma, carcinoma de células escamosas, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer-sarcoma, osteossarcoma, tumor ósseo de células gigantes, câncer de tireoide, leucemia linfoblástica de células-T, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica de células-T aguda, plasmacitoma, leucemia de grandes células imunoblásticas, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, leucemia de linhagem mista, eritroleucemia, linfoma maligno, Linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin, linfoma de células-T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer vulval, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, TEGI (tumor estromal gastrointestinal), carcinoma de linha média NUT ("nuclear protein in testis", proteína nuclear em testículo) e câncer testicular.

[00108] Em uma modalidade o câncer é uma leucemia, por exemplo uma leucemia selecionada dentre leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica crônica e leucemia de linhagem mista (LLM). Em outra modalidade o câncer é carcinoma de linha média da cavidade nasal. Em outra modalidade o câncer é mieloma múltiplo. Em outra modalidade o câncer é a câncer de pulmão como câncer de pulmão de células pequenas (CPCP). Em outra modalidade o câncer é um neuroblastoma. Em outra modalidade o câncer é linfoma de Burkitt. Em outra modalidade o câncer é câncer cervical. Em outra modalidade o câncer é câncer esofágico. Em outra modalidade o câncer é câncer ovariano. Em outra modalidade o câncer é câncer de mama. Em outra modalidade o câncer é câncer colorretal.

[00109] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de doenças associadas com síndrome da resposta inflamatória sistêmica, como sepse, queimaduras, pancreatite, trauma grande, hemorragia e isquemia. Nesta modalidade o inibidor de bromodomínio seria administrado no ponto de diagnóstico para reduzir a incidência de: SIRS, o início de choque, síndrome da disfunção de múltiplos órgãos, que inclui o início de lesão pulmonar aguda, ARDS, lesão renal aguda, lesão hepática aguda, lesão cardíaca aguda ou lesão gastrointestinal aguda e mortalidade. Em outra modalidade o inibidor de bromodomínio seria administrado antes de procedimentos cirúrgicos ou de outros procedimentos associados com um alto risco para sepse, hemorragia, dano extensivo em tecido, SIRS ou SDMO (síndrome da disfunção de múltiplos órgãos). Em uma modalidade específica a doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado é sepse, síndrome séptica, choque séptico e endotoxemia. Em outra modalidade, o inibidor de bromodomínio é indicado para o tratamento de pancreatite aguda ou crônica. Em outra modalidade o inibidor de bromodomínio é indicado para o tratamento de queimaduras.

[00110] A presente invenção, portanto, fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia. O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado no tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

[00111] A presente invenção, portanto, fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado. Em uma modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas. Em uma modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de artrite reumatoide. Em outra modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas. Em outra modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de condições associadas com lesão isquêmica de reperfusão. Em outra modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doenças cardiovasculares. Em outra modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de condições fibróticas. Em outra modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de infecções virais. Em outra modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de distúrbios ósseos. Em outra modalidade é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade adicional é fornecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doenças associadas à síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

[00112] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado. Em uma modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas. Em uma modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide. Em outra modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas. Em outra modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições associadas com lesão isquêmica de reperfusão. Em outra modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares. Em outra modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições fibróticas. Em outra modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções virais. Em outra modalidade é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. Em uma modalidade adicional é fornecido o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas à síndrome da resposta inflamatória sistêmica.

[00113] Também é fornecido um método de tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de artrite reumatoide em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é fornecido um método de tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é fornecido um método de tratamento de condições associadas com lesão isquêmica de reperfusão em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é fornecido um método de tratamento de doenças cardiovasculares em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é fornecido um método de tratamento de condições fibróticas em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é fornecido um método de tratamento de infecções virais em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade é fornecido um método de tratamento de câncer em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade adicional é fornecido um método de tratamento de doenças associadas à síndrome da resposta inflamatória sistêmica em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00114] Adequadamente o indivíduo que necessita da mesma é um mamífero, em particular, um humano.

[00115] A invenção adicionalmente fornece um método para inibir um bromodomínio que compreende contatar o bromodomínio com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00116] Como aqui usada, a referência ao “tratamento” de uma doença ou condição específica inclui a prevenção ou a profilaxia de uma tal doença ou condição.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS / ROTAS DE ADMINISTRAÇÃO / DOSAGENS Composições

[00117] Embora seja possível que para uso em terapia, um composto de fórmula (I) e, também, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, possa(m) ser administrado(s) como o produto químico bruto, é comum apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos normalmente, mas não necessariamente, serão formulados como composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Consequentemente, em outro aspecto é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis são conforme descritos acima. O(s) excipiente(s) precisa(m) ser aceitável(eis) no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros ingredientes da composição e não ser(em) prejudicial(ais) para o paciente recipiente da mesma. De acordo com outro aspecto da invenção é também fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica incluindo misturar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser usada no tratamento de qualquer uma dentre as condições aqui descritas.

[00118] Em um aspecto adicional a invenção refere-se às composições farmacêuticas para o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou condição para a qual um inibidor de bromodomínio é indicado compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00119] Visto que os compostos de fórmula (I) são pretendidos para uso em composições farmacêuticas, será facilmente entendido que cada um deles é, preferencialmente, fornecido sob forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 85% puro, especialmente pelo menos 98% puro (% em peso em uma base em peso).

[00120] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou uma subdose diária ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo. Tais doses unitárias podem, portanto, serem administradas mais que uma vez por dia. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou uma subdose diária (para administração mais que uma vez por dia), conforme citado acima ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo.

[00121] As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer rota apropriada, por exemplo pela rota oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, inalada, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), ocular (incluindo tópica, intraocular, subconjuntival, episcleral, subtendão), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, colocando-se em associação o ingrediente ativo com o(s) carreador(es) ou excipiente(s).

[00122] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas sob forma embalada ou a granel em que uma quantidade segura e eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser extraída e então dada ao paciente como pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas sob forma de dosagem unitária em que cada unidade fisicamente individual contém um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando preparadas sob forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas da invenção tipicamente podem conter, por exemplo, e 0,25 mg a 1 g ou de 0,5 mg a 500 mg ou de 1 mg a 100 mg, de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00123] As composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00124] O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o excipiente farmaceuticamente aceitável ou os excipientes farmaceuticamente aceitáveis tipicamente serão formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração a um paciente pela rota de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para: (1) administração oral como comprimidos, cápsulas, caplets (comprimidos capsuliformes), pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, emulsões, sachês, e cachets (cápsulas chatas); (2) administração parenteral como soluções estéreis, suspensões estéreis, e pós estéreis para reconstituição; (3) administração transdérmica como emplastros transdérmicos; (4) administração retal como supositórios; (5) inalação como aerossóis, soluções, e pós secos; e (6) administração tópica como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays (borrifos), espumas, e géis.

[00125] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem específica escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função específica para a qual podem servir na composição. Por exemplo, determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por causa da capacidade deles para facilitar a produção de formas de dosagem unitária. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por causa da capacidade deles para facilitarem a condução ou o transporte do composto ou dos compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos quando administrado(s) a um órgão de um indivíduo ou a uma porção do corpo do indivíduo ou a outro órgão ou à outra porção do corpo do indivíduo. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por causa da capacidade deles para aumentarem a adesão do indivíduo.

[00126] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de fluidez, agentes granulantes, agentes de revestimento, agentes de molhamento, solventes, cossolventes, agentes suspensores, emulsificadores, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes mascaradores de gosto, agentes colorantes, agentes antiformação de torta, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes modificadores de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, e agentes tamponantes. O técnico versado reconhecerá que determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir com mais de uma função e podem servir com funções alternativas dependendo de quanto excipiente está presente na formulação e de quais outros excipientes estão presentes na formulação.

[00127] Os técnicos versados possuem conhecimento e capacidade na técnica para permitir que selecionem os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há numerosas referências literárias que estão disponíveis para o técnico versado que descrevem os excipientes farmaceuticamente aceitáveis e que podem ser úteis na seleção dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (a American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Press).

[00128] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidas(os) por aquelas pessoas versadas na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

[00129] Consequentemente, em um outro aspecto a invenção refere-se ao processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreende misturar os ingredientes. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser preparada, por exemplo, por misturação à temperatura ambiente e à pressão atmosférica.

[00130] Em uma modalidade a composição farmacêutica está adaptada para a administração parenteral, particularmente a administração intravenosa.

[00131] Em uma modalidade a composição farmacêutica está adaptada para a administração oral.

[00132] Em uma modalidade a composição farmacêutica está adaptada para a administração tópica.

[00133] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas (que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do paciente recipiente intencionado) e suspensões estéreis aquosas e não aquosas (que podem incluir agentes suspensores e agentes espessantes). As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou de doses múltiplas, por exemplo ampolas vedadas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilização) que requer apenas a adição de carreador líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção improvisadas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos estéreis, e comprimidos estéreis.

[00134] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades individuais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; cremes batidos ou espumas comestíveis; ou emulsões de- óleo-em-água ou emulsões de água-em-óleo.

[00135] Por exemplo, para a administração oral sob a forma de um comprimido ou uma cápsula, o componente farmacêutico ativo pode ser combinado com um carreador farmaceuticamente aceitável oral, não tóxico como etanol, glicerol, água e semelhantes. Pós adequados para incorporação em comprimidos ou cápsulas podem ser preparados por redução do composto para um tamanho fino adequado (por exemplo, por micronização) e misturação com um carreador farmacêutico similarmente preparado como um carboidrato comestível, por exemplo, amido ou manitol. Agentes flavorizantes, conservantes, dispersantes e colorantes podem também estar presentes.

[00136] Cápsulas podem ser fabricadas pela preparação de uma mistura em pó, conforme descrito acima, e enchimento das cápsulas de gelatina formadas. Agentes de fluidez e lubrificantes como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou poli(glicol etilênico) sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento das cápsulas. Um agente desintegrante ou solubilizante como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio pode, também, ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula for ingerida.

[00137] Além disso, quando desejados ou necessários, aglutinantes, agentes de fluidez, lubrificantes, adoçantes, flavorizantes, agentes de desintegração (desintegrantes) e agentes colorantes podem, outrossim, ser incorporados à mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais como glicose, beta-lactose, adoçantes de milho, e gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, poli(glicol etilênico), ceras e semelhantes. Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Desintegrantes incluem amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e semelhantes. Comprimidos são formulados, por exemplo, pela preparação de uma mistura em pó, granulação ou socadura, adição de um lubrificante e desintegrante e prensagem em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada por misturação do composto, adequadamente cominuído, com um diluente ou uma base conforme descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de solubilização como parafina, um acelerador de reabsorção como um sal quaternário e/ou um agente de absorção como bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada por molhamento com um aglutinante como um xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e prensagem através de uma tela. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser passada através de uma máquina de fabricação de comprimidos e a mistura resultante pode ser imperfeitamente transformada em pedaços socados quebrados em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir que se adiram nas matrizes formadoras de comprimidos por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é, então, submetida à compressão para se transformar em comprimidos. Os compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem, também, ser combinados com um carreador inerte de livre fluidez e submetidos à compressão para serem transformados em comprimidos diretamente sem terem que passar pelas etapas de granulação ou socadura. Um revestimento protetor transparente ou opaco consistindo em um revestimento de vedação de goma laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera podem ser aplicados. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir as diferentes dosagens unitárias.

[00138] Fluidos orais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados sob forma de unidade de dose de modo que uma determinada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Xaropes podem ser preparados por dissolução do composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto que elixires são preparados mediante o uso de um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas pela dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietilenossorbitol, conservantes, aditivos flavorizantes como óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina ou adoçantes artificiais, e semelhantes podem também ser adicionados.

[00139] As composições para a administração oral podem ser planejadas para fornecerem um perfil de liberação modificado de modo a prolongar ou diferentemente controlar a liberação do agente terapeuticamente ativo.

[00140] Se apropriado, as composições de unidade de dosagem para a administração oral podem ser microencapsuladas. A composição pode ser preparada para prolongar ou estender a liberação como, por exemplo, pelo revestimento ou embebimento do material particulado em polímeros, cera ou semelhantes.

[00141] Para composições adequadas e/ou adaptadas para a administração oral, o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode estar sob uma forma reduzida do tamanho de partículas, por exemplo, obtida por micronização. O tamanho de partícula preferível do composto ou sal de tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) é definido por um valor D50 de cerca de 0,5 micrometro a cerca de 10 micrometros (por exemplo conforme medido usando difração de laser).

[00142] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem, outrossim, ser administrados sob a forma de sistemas de liberação de lipossoma, como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[00143] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, emulsões, loções, pós, soluções, pastas, géis, espumas, sprays (borrifos), aerossóis ou óleos. Tais composições farmacêuticas podem incluir aditivos convencionais que incluem, mas não se limitam a conservantes, solventes para auxiliar na penetração do fármaco, cossolventes, emolientes, propelentes, agentes modificadores de viscosidade (agentes gelificantes), tensoativos e carreadores. Em uma modalidade é fornecida uma composição farmacêutica adaptada para a administração tópica que compreende entre 0,01% e 10% ou entre 0,01% e 1% de composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da composição.

[00144] Para tratamentos do olho ou de outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as composições são preferencialmente aplicadas como uma pomada tópica, um creme tópico, um spray (borrifo) tópico ou uma espuma tópica. Quando formulado como uma pomada, o ingrediente ativo pode ser utilizado com uma base de pomada parafínica ou uma base de pomada miscível com água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado como um creme com uma base cremosa de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.

[00145] As composições farmacêuticas adaptadas para administrações tópicas para o olho incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso. As composições a serem administradas ao olho terão osmolalidade e pH oftalmicamente compatíveis. Um ou mais agentes tamponantes e/ou agentes ajustadores de pH oftalmicamente aceitáveis podem ser incluídos na composição da invenção, incluindo ácidos como ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico e ácido clorídrico; bases como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, e lactato de sódio; e tampões como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases, tampões podem ser incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição em uma faixa oftalmicamente aceitável. Um ou mais sais oftalmicamente aceitáveis podem ser incluídos na composição em uma quantidade suficiente para conduzir a osmolalidade da composição para uma faixa oftalmicamente aceitável. Tais sais incluem aqueles tendo cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito.

[00146] O dispositivo de liberação ocular pode ser projetado para a liberação controlada de um ou mais agentes terapêuticos com múltiplas taxas de liberação definidas e cinética e permeabilidade de dose prolongadas. A liberação controlada pode ser obtida mediante o planejamento de matrizes poliméricas incorporando escolhas e propriedades diferentes de polímeros biodegradáveis/bioerodíveis (por exemplo, poli(etileno-acetato de vinila) (EVA), PVA super-hidrolisado), hidroxialquilcelulose (HPC), metilcelulose (MC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), policaprolactona, poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), polianidrido, de pesos moleculares poliméricos, cristalinidade polimérica, razões copoliméricas, condições de processamento, acabamento de superfície, geometria, adição de excipiente e revestimentos poliméricos que intensificarão as difusão, erosão, dissolução e osmose do fármaco.

[00147] As composições farmacêuticas para liberação ocular também incluem composição aquosa gelificável in situ. Uma tal composição compreende um agente gelificante em uma concentração eficaz para produzir gelificação após o contato com o olho ou com o fluido lacrimal. Agentes gelificantes adequados incluem, mas não se limitam a, polímeros termorrígidos. O termo “gelificável in situ”, como aqui usado, inclui não apenas líquidos de viscosidade baixa que formam géis após o contato com o olho ou com o fluido lacrimal, mas também inclui líquidos mais viscosos como géis semifluidos e tixotrópicos que apresentam dureza de gel ou viscosidade substancialmente aumentada após administração ao olho. Consulte, por exemplo, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639, aqui incorporado como referência para os propósitos de seus ensinamentos de exemplos para uso em liberação de fármaco ocular.

[00148] As formas de dosagem para administração nasal ou inalada podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, soluções, suspensões, géis ou pós secos.

[00149] Para composições adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, é preferido que o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, esteja sob uma forma reduzida de tamanho de partículas por exemplo, obtida por micronização. O tamanho de partícula preferível do composto ou sal de tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) é definido por um valor D50 de cerca de 0,5 micrometro a cerca de 10 micrometros (por exemplo conforme medido usando difração de laser).

[00150] Formulações de aerossol, por exemplo, para a administração inalada, podem compreender uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. As formulações de aerossol podem ser apresentadas em quantidades de dose única ou de doses múltiplas sob forma estéril em um recipiente vedado, que pode ter a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização ou inalador. Alternativamente o recipiente vedado pode ser um dispositivo de dispensação unitária como um inalador nasal de dose única ou um dispensador de aerossol equipado com uma válvula dosadora (inalador de dose medida) que é intencionado para ser descartado quando os conteúdos do recipiente foram consumidos.

[00151] Se a forma de dosagem compreende um dispensador de aerossol, ela preferencialmente contém um propelente adequado sob pressão como ar comprimido, dióxido de carbono comprimido ou um propelente orgânico como um hidrofluorocarboneto (HFC). Os propelentes de HFC adequados incluem 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano e 1,1,1,2- tetrafluoroetano. As formas de dosagem de aerossol podem também ter o formato de uma bomba atomizadora. O aerossol pressurizado pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo. Isto pode requerer a incorporação de excipientes adicionais por exemplo, cossolventes e/ou tensoativos para melhorar as características de dispersão e a homogeneidade de formulações de suspensão. As formulações de solução podem, também, necessitar da adição de cossolventes como etanol.

[00152] Para as composições farmacêuticas adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, a composição farmacêutica pode ser uma composição inalável de pó seco. Uma tal composição pode compreender uma base de pó como lactose, glicose, trealose, manitol ou amido, o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (preferencialmente sob forma reduzida de tamanho de partículas, por exemplo, sob forma micronizada), e opcionalmente um modificador de desempenho como L-leucina ou outro aminoácido e/ou sal de metal de ácido esteárico como estearato de magnésio ou estearato de cálcio. Preferencialmente, a composição inalável de pó seco compreende uma blenda de pó seco de lactose por exemplo, lactose mono-hidrato e o composto de fórmula (I) ou sal do mesmo. Tais composições podem ser administradas ao paciente usando um dispositivo adequado como o dispositivo DISKUS®, comercializado pela GlaxoSmithKline que é, por exemplo, descrito em GB 2242134 A.

[00153] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como uma formulação fluida para liberação a partir de um dispensador de fluido, por exemplo um dispensador de fluido tendo um bocal de dispensação ou orifício de dispensação através do qual uma dose medida da formulação fluida é dispensada sob aplicação de uma força aplicada pelo usuário em um mecanismo de bomba do dispensador de fluido. Tais dispensadores de fluido são, em geral, munidos com um reservatório de múltiplas doses medidas da formulação de fluido, as doses sendo dispensáveis sob acionamentos sequenciais da bomba. O bocal ou orifício de dispensação pode estar configurado para inserção dentro das narinas do usuário para dispensar por spray (borrifo) a formulação de fluido para dentro da cavidade nasal. Um dispensador de fluido do tipo supracitado é descrito e ilustrado em WO-A- 2005/044354.

[00154] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dependerá de numerosos fatores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do paciente, a precisa condição que requer tratamento e sua severidade, a natureza da formulação, e a rota de administração, e finalmente estará sob o arbítrio do médico ou veterinário acompanhante. Na composição farmacêutica, cada dosagem unitária para administração oral ou parenteral preferencialmente contém de 0,01 mg a 3.000 mg, mais preferencialmente de 0,5 mg a 1.000 mg, de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, calculado como a base. Cada unidade de dosagem para a administração nasal ou inalada preferencialmente contém de 0,001 mg a 50 mg, mais preferencialmente de 0,01 mg a 5 mg, de um composto da formula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, calculada como a base livre.

[00155] Os compostos de fórmula (I) farmaceuticamente aceitáveis e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados em uma dose diária (para um paciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral ou parenteral de 0,01 mg a 3.000 mg por dia, 0,5 mg a 1.000 mg por dia ou 100 mg a 2.500 mg por dia ou uma dose nasal ou inalada de 0,001 mg a 50 mg por dia ou 0,01 mg a 5 mg por dia, do composto da formação (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, calculada como a base livre. Esta quantidade pode ser administrada em uma única dose por dia ou mais habitualmente em numerosas (como duas, três, quatro, cinco ou seis) subdoses por dia de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal do mesmo, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto de fórmula (I) per se.

[00156] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem, portanto, a administração de pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o uso de pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo. Preferencialmente, as terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo. O(s) composto(s) de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e o(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos em uma composição farmacêutica única ou separadamente e, quando administrados separadamente isto pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) de fórmula (I) e de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e do(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) será selecionada com o propósito de alcançar o efeito terapêutico combinado desejado. Dessa forma, em um aspecto adicional, é fornecida uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais agentes terapeuticamente ativos.

[00157] Portanto, em um aspecto, o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a invenção pode(m) ser usado(s) em combinação com ou incluem, um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo selecionados dentre antibióticos, antivirais, glicocorticosteroides, antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2 e análogos de Vitamina D3. Em uma modalidade adicional um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação com um outro agente terapêutico que é adequado para o tratamento de câncer. Exemplos de tais outros agentes terapêuticos são definidos em “Cancer Principles and Practice of Oncology” por V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6a edição (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa comumente versada na técnica seria capaz de discernir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características específicas dos fármacos e do câncer envolvido. Outros agentes terapêuticos a serem usados em combinação com o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, mas não se limitam a, agentes antimicrotúbulo (como diterpenoides e alcaloides de Vinca); complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes (como mostardas de nitrogênio, oxazafosforinas, sulfonatos de alquila, nitrosoureias, e triazenos); agentes antibióticos (como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas); inibidores de topoisomerase II (como epipodofilotoxinas); antimetabólitos (como análogos de purina e de pirimidina e compostos antifolato); inibidores de topoisomerase I (como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais); inibidores da via de transdução de sinais (como inibidores de receptor de tirosina); inibidores angiogênicos de tirosina-cinase não receptora; agentes imunoterapêuticos; agentes proapoptóticos; moduladores epigenéticos ou transcricionais (como inibidores de histona-desacetilase) e inibidores da sinalização do ciclo celular.

[00158] Será reconhecido que quando o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com outros agentes terapêuticos normalmente administrados pela rota inalada, intravenosa, oral ou intranasal, que a composição farmacêutica resultante pode ser administrada pelas mesmas rotas. Alternativamente os componentes individuais da composição podem ser administrados por rotas diferentes.

[00159] Uma modalidade da invenção inclui combinações compreendendo um ou dois outros agentes terapêuticos.

[00160] Será evidente para uma pessoa versada na técnica, onde apropriado, que outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s) sob a forma de sais, por exemplo como sais de metais alcalinos ou sais de amina ou como sais de adição de ácido ou pró-fármacos ou como ésteres, por exemplo ésteres alquílicos inferiores ou como solvatos, por exemplo hidratos, para otimizar a atividade e/ou a estabilidade e/ou as características físicas do ingrediente farmacêutico. Será evidente também que, onde apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados sob forma opticamente pura.

[00161] As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para uso sob a forma de uma composição farmacêutica e, portanto, as composições farmacêuticas compreendendo uma combinação como definida acima juntas com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável representam um aspecto adicional da invenção.

ROTAS DE SÍNTESES GERAIS

[00162] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável previamente definida continuará a ter o significado anteriormente definido salvo indicação em contrário. Métodos de síntese geral ilustrativos são apresentados nos seguintes esquemas, e podem ser facilmente adaptados para preparar outros compostos da invenção. Os compostos específicos da invenção são preparados na seção de Exemplos.

[00163] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados conforme descrito nos Esquemas abaixo:Esquema 1:

[00164] em que R1, R2, R3 e R4 são conforme descritos acima, Hal é cloro ou bromo e X é um grupo C1-6alquila.

[00165] Em relação às etapas mostradas no Esquema 1, acima, as seguintes condições de reação podem ser utilizadas: Etapa 1: é uma alquilação e pode ser realizada usando um haleto de alquila ou haleto de benzila de fórmula R4CH(R3)Hal, como um brometo de alquila de fórmula R4CH(R3)Br, na presença de uma base inorgânica, como hidreto de sódio, em um solvente adequado, preferencialmente um solvente aprótico, como DMF, THF ou 2-MeTHF, a uma temperatura adequada, como 0°C. Etapa 2: é hidrólise básica e pode ser realizada usando qualquer base inorgânica adequada, como LiOH, em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como uma mistura de metanol e THF, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 3: é uma reação de acoplamento de amida consistindo em duas etapas. Etapa 3a, para produzir o cloreto de ácido, pode ser realizada usando um agente de cloração, como cloreto de oxalila, na presença de um catalisador adequado, como DMF, em um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 3b pode ser realizada usando um reagente amina, R1-NH2, opcionalmente na presença de uma amina terciária, como trietilamina, em um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como 0°C. Etapa 4: é uma reação de deslocamento de amina e pode ser realizada usando um reagente amina, R1-NH2, em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como uma mistura de água e metanol, a uma temperatura adequada, como 50°C. Etapa 5: é uma reação de carbonilação e pode ser realizada usando um reagente álcool, XOH (X é um grupo C1-6alquila), na presença de uma amina terciária, como trietilamina, na presença de um catalisador de paládio, como acetato de paládio, na presença de um ligante de fosfina, como dppb, na presença de monóxido de carbono, em um solvente adequado, como DMSO, a uma temperatura adequada, como 100°C. Etapa 6: é uma etapa de hidrólise e pode ser realizada usando uma base inorgânica, como NaOH ou LiOH, em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como metanol e THF, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 7: é uma reação de acoplamento de amida e pode ser realizada usando um reagente amina, R2-NH2, na presença de uma amônia terciária adequada, como trietilamina ou DIPEA, na presença de um reagente de acoplamento de amida adequado, como HATU, em um solvente adequado, como DCM ou DMF, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 8: é uma reação de carbonilação e pode ser realizada usando um complexo de carbonil-metal, como octacarbonildicobalto, na presença de um ligante de fosfina, como Xantphos, na presença de um catalisador de paládio adequado, como acetato de paládio (II), na presença de um catalisador nucleofílico, como DAMP, na presença de um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como 80°C. Etapa 9: é uma reação de deslocamento e pode ser realizada usando um reagente amina, R2-NH2, na presença de um catalisador nucleofílico, como DAMP, na presença de uma amina terciária, como trietilamina, na presença de um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como 45°C. Etapa 10: é uma etapa de desproteção opcional para remover um grupo protetor, como BOC e pode ser realizada usando um ácido como TFA, na presença de um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 11: é uma formação de piridona e pode ser realizada usando uma alquilamina ou uma benzilamina, como R4CH(R3)NH2, em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como DMF e THF, com a adição de um agente de acoplamento de amida adequado, como EDC, um catalisador nucleofílico adequado, como DAMP, e uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 12: é uma reação de bromação e pode ser realizada usando um reagente de bromação adequado, como NBS, em um solvente adequado, como 2-MeTHF, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Esquema 2: em que R1, R2, R3 e R4 são conforme descritos acima, Y é um grupo C1-6alquila e Hal é bromo ou cloro.

[00166] Em relação às etapas mostradas no Esquema 2, acima, as seguintes condições de reação podem ser utilizadas: Etapa 1: é uma formação de cloreto de ácido, e pode ser realizada usando um agente de cloração, como cloreto de oxalila, na presença de um catalisador adequado, como DMF, em um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 2: é uma reação de deslocamento de amina, e pode ser realizada usando um reagente amina, R1-NH2, na presença de uma amina terciária, como trietilamina, em um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como 0°C. Etapa 3: é uma reação de carbonilação e pode ser realizada usando um reagente álcool, YOH (Y é um grupo C1-6alquila), na presença de uma amina terciária, como trietilamina, na presença de um catalisador de paládio, como acetato de paládio (II), na presença de um ligante de fosfina, como dppb, na presença de monóxido de carbono, em um solvente adequado, como DMSO, a uma temperatura adequada, como 100°C. Etapa 4: é uma reação de desmetilação e pode ser realizada usando um agente de desmetilação, como NaI com TMS-Cl, em um solvente adequado, como acetonitrila, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 5: é uma alquilação e pode ser realizada usando um haleto de alquila ou haleto de benzila como um R4CH(R3)Br ou R4CH(R3)Cl, na presença de uma base inorgânica, como carbonato de potássio, em um solvente adequado, como DMF, a uma temperatura adequada, como 90°C. Etapa 6: é uma reação de Mitsunobu e pode ser realizada usando um álcool, como R4CH(R3)OH, um reagente de Mitsunobu, como DIAD na presença de uma fosfina, como trifenilfosfina ou 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila, em um solvente adequado, como tolueno, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente ou 120°C. Etapa 7: é uma etapa de hidrólise e pode ser realizada usando uma base inorgânica, como NaOH ou LiOH, em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como metanol e THF ou 1,4-dioxano e água, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 8: é uma reação de acoplamento de amida e pode ser realizada usando um reagente amina, R2-NH2, na presença de uma amônia terciária adequada, como trietilamina ou DIPEA, na presença de um agente de acoplamento de amida, como HATU, em um solvente adequado, como DCM ou DMF, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 9: é uma etapa de desproteção opcional para remover um grupo protetor, como BOC e pode ser realizada usando um ácido como TFA, na presença de um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 10: é uma separação quiral opcional, usando uma coluna de HPLC quiral adequada e um sistema de solvente adequado. Etapa 11: é uma etapa de hidrólise e pode ser realizada usando uma base inorgânica, como NaOH ou LiOH, em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como metanol e THF ou 1,4-dioxano e água, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 12: é uma reação de acoplamento de amida e pode ser realizada usando um reagente amina, R2-NH2, na presença de uma amônia terciária adequada, como trietilamina ou DIPEA, na presença de um reagente de acoplamento de amida, como HATU, em um solvente adequado, como DCM ou DMF, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 13: é uma reação de desmetilação e pode ser realizada usando um agente de desmetilação, como NaI com TMS-Cl, em um solvente adequado, como acetonitrila, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 14: é uma alquilação e pode ser realizada usando um haleto de alquila ou haleto de benzila como um R4CH(R3)Br ou R4CH(R3)Cl, na presença de uma base inorgânica, como carbonato de potássio, em um solvente adequado, como DMF, a uma temperatura adequada, como 90°C. Esquema 3: em que R1, R2, R3 e R4 são conforme descritos acima e Hal é bromo ou cloro. Em relação às etapas mostradas no Esquema 3, acima, as seguintes condições de reação podem ser utilizadas: Etapa 1: é uma benzilação e pode ser realizada usando um sal de prata adequado, como carbonato de prata, um haleto de benzila como brometo de benzila, um solvente adequado, como clorofórmio e aquecida por exemplo, sob refluxo. Etapa 2: é uma etapa de hidrólise e pode ser realizada usando uma base inorgânica, como NaOH ou LiOH, em um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como metanol e THF ou 1,4-dioxano e água, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 3: é uma reação de acoplamento de amida consistindo em duas etapas. Etapa 3a, para produzir o cloreto de ácido, pode ser realizada usando um agente de cloração, como cloreto de oxalila, na presença de um catalisador adequado, como DMF, em um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 3b pode ser realizada usando um reagente amina, R1-NH2, em um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como 0°C. Etapa 4: é uma reação de carbonilação e pode ser realizada usando formiato de 2,4,6-triclorofenila, na presença de um ligante de fosfina, como Xantphos, na presença de um catalisador de paládio adequado, como acetato de paládio (II), na presença de uma amina terciária, como trietilamina, na presença de um solvente adequado, como tolueno, a uma temperatura adequada, como 80°C. Etapa 5: é uma reação de deslocamento e pode ser realizada usando um reagente amina, R2-NH2, na presença de um catalisador nucleofílico, como DAMP, na presença de uma amina terciária, como trietilamina, na presença de um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como 45°C. Etapa 6: é uma desbenzilação e pode ser realizada usando um ácido adequado, como TFA, a uma temperatura adequada, como 80°C. Etapa 7: é uma reação de Mitsunobu e pode ser realizada usando um álcool, como R4CH(R3)OH, um reagente de Mitsunobu, como DIAD na presença de uma fosfina, como trifenilfosfina ou 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila, em um solvente adequado, como tolueno, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente ou 120°C. Etapa 8: é uma alquilação e pode ser realizada usando um haleto de alquila ou haleto de benzila com um R4CH(R3)Br ou R4CH(R3)Cl, na presença de uma base inorgânica, como carbonato de potássio, em um solvente adequado, como DMF, a uma temperatura adequada, como 90°C. Etapa 9: é uma etapa de desproteção opcional para remover um grupo protetor, como BOC e pode ser realizada usando um ácido como TFA, na presença de um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Etapa 10: é uma etapa de desproteção opcional para clivar um grupo sulfonamida, como tosila e pode ser realizada usando uma base inorgânica, como carbonato de césio, na presença de um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como metanol e THF, a uma temperatura adequada, como 70°C. Esquema 4: em que R1, R2, R3 e R4 são conforme descritos acima e Hal é cloro ou bromo.

[00167] Em relação às etapas mostradas no Esquema 4, acima, as seguintes condições de reação podem ser utilizadas: Etapa 1: é uma reação de deslocamento de amina e pode ser realizada usando um reagente amina, R1-NH2, em um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como sob refluxo. Etapa 2: é uma alquilação e pode ser realizada usando um haleto de alquila ou haleto de benzila com um R4CH(R3)Br ou R4CH(R3)Cl, na presença de uma base inorgânica, como carbonato de potássio, em um solvente adequado, como metanol ou DMF, a uma temperatura adequada, como 65°C ou 90°C. Etapa 3: é uma reação de aminocarbonilação e pode ser realizada usando um reagente amina como R2-NH2, um complexo de carbonil- metal, como octacarbonildicobalto, na presença de um ligante de fosfina, como Xantphos ou Catacxium A, na presença de um catalisador de paládio adequado, como acetato de paládio (II), na presença de um catalisador nucleofílico adequado, como DAMP, na presença de um solvente adequado, como 1,4-dioxano ou THF, a uma temperatura adequada, como 80°C. Etapa 4: é uma etapa de desproteção opcional para clivar um grupo sulfonamida, como tosila e pode ser realizada usando uma base inorgânica como carbonato de césio, na presença de um solvente adequado ou mistura de solventes adequada, como metanol e THF, a uma temperatura adequada, como 70°C. Etapa 5: é uma etapa de desproteção opcional para remover um grupo protetor, como BOC e pode ser realizada usando um ácido adequado, como TFA, na presença de um solvente adequado, como DCM, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente.

[00168] Os compostos de fórmulas (VIII), (XIII), (XX), (XXIII) e (XXIX) estão comercialmente disponíveis, por exemplo, junto à Sigma Aldrich, Fluorochem, Apollo Scientific ou CombiBlocks. Os compostos de fórmulas R1-NH2, XOH, R2-NH2 R4CH(R3)OH, R3CH(R3)NH2 e R4CH(R3)Hal quer estão comercialmente disponíveis junto aos fornecedores supracitados quer podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica ou aqui descritos.

[00169] Consequentemente, em uma modalidade é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) pela reação de um composto de fórmula (II) com uma amina de fórmula (XXVI)

[00170] em que R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos aqui acima; na presença de um catalisador nucleofílico, como DAMP, na presença de uma amina terciária, como trietilamina, na presença de um solvente adequado, como THF, a uma temperatura adequada, como 45oC. Esta etapa pode ser seguida pela remoção de qualquer grupo protetor, se requerida, seguida pela preparação de um sal, se requerida.

[00171] Em uma segunda modalidade é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) pela reação de um composto de fórmula (III) com uma amina de fórmula (XXVI)

[00172] em que R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos aqui acima; na presença de um complexo de carbonil-metal, como octacarbonildicobalto, na presença de um ligante de fosfina, como Xantphos ou Catacxium A, na presença de um catalisador nucleofílico adequado, como DAMP, na presença de um solvente adequado, como 1,4-dioxano ou THF, a uma temperatura adequada, como 80°C. Esta etapa pode ser seguida pela remoção de qualquer grupo protetor, se requerida, seguida pela preparação de um sal, se requerida.

[00173] Em uma terceira modalidade é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) pela reação de um composto de fórmula (IV) com uma amina de fórmula (XXVI)

[00174] em que R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos aqui acima; na presença de um reagente de acoplamento de amida, como HATU, uma amina terciária, como trietilamina ou DIPEA, na presença de um solvente adequado, como DCM ou DMF, a uma temperatura adequada, como temperatura ambiente. Esta etapa pode ser seguida pela remoção de qualquer grupo protetor, se requerida, seguida pela preparação de um sal, se requerida.

[00175] Em uma quarta modalidade é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) pela reação de um composto de fórmula (XIV) com um composto de fórmula (XXVII) em que R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos aqui acima e Hal é cloro ou bromo; na presença de uma base inorgânica, como carbonato de potássio, em um solvente adequado, como DMF, a uma temperatura adequada, como 90°C. Esta etapa pode ser seguida pela remoção de qualquer grupo protetor, se requerida, seguida pela preparação de um sal, se requerida.

[00176] Em uma quinta modalidade é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) pela reação de um composto de fórmula (XIV) com um composto de fórmula (XXVIII) R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos aqui acima; na presença de um reagente de Mitsunobu, como 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila ou DIAD na presença de uma fosfina, como trifenilfosfina, em um solvente adequado, como tolueno, a uma temperatura adequada, como 120°C ou temperatura ambiente. Esta etapa pode ser seguida pela remoção de qualquer grupo protetor, se requerida, seguida pela preparação de um sal, se requerida.

[00177] Será reconhecido por aquelas pessoas versadas na técnica que pode ser vantajoso proteger um ou mais grupos funcionais dos compostos descritos acima. Exemplos de grupos protetores e dos meios para a remoção deles podem ser encontrados em T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (4a edição, J. Wiley and Sons, 2006), aqui incorporado como referência porque refere-se a tais procedimentos.

[00178] Os grupos protetores de amina adequados incluem acila (por exemplo, acetila, carbamato (por exemplo, 2’,2’,2’-tricloroetoxicarbonila, benziloxicarbonila ou t-butoxicarbonila) e arilalquila (por exemplo, benzila), que podem ser removidos por clivagem mediada por ácido como ácido clorídrico em dioxano ou ácido trifluoroacético em diclorometano) ou redutivamente (por exemplo, hidrogenólise de um grupo benzila ou benziloxicarbonila ou remoção redutiva de um grupo 2’,2’,2’- tricloroetoxicarbonila usando zinco em ácido acético) conforme apropriado. Outros grupos protetores de amina adequados incluem trifluoroacetila (- C(O)CF3) que pode ser removida por hidrólise catalisada por base.

[00179] Será reconhecido que em qualquer uma das rotas descritas acima, pode ser variada a ordem precisa das etapas de síntese pelas quais os vários grupos e as várias porções são introduzidos(as) na molécula. Também está dentro do conhecimento do praticante da técnica garantir que grupos ou porções introduzidos(as) em um estágio do processo não serão afetados(as) pelas reações e transformações subsequentes, e consequentemente selecionar a ordem de etapas de síntese.

[00180] Determinados compostos intermediários descritos acima formam ainda um aspecto adicional da invenção.

[00181] Para qualquer uma das reações descritas acima ou para qualquer um dos processos descritos acima, métodos convencionais de aquecimento e esfriamento podem ser utilizados, por exemplo banhos de óleo de temperatura regulada ou blocos de aquecimento de temperatura regulada, e banhos de gelo/água ou banhos de gelo seco/acetona respectivamente. Podem ser utilizados métodos convencionais de isolamento por secagem de solventes orgânicos, soluções ou extratos, como agitação com sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro ou passagem através de uma frita hidrofóbica. Podem ser utilizados, se requeridos, métodos convencionais de purificação, por exemplo cristalização e cromatografia, por exemplo cromatografia em sílica ou cromatografia em fase reversa. Cristalização pode ser realizada usando solventes convencionais como acetato de etila, metanol, etanol ou butanol ou misturas aquosas dos mesmos. Será reconhecido que tempos e temperaturas de reação específicos podem ser tipicamente determinados por técnicas de monitoração de reação, por exemplo, cromatografia em camada fina ou Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa (CL-EM).

EXEMPLOS Métodos Gerais Detalhes experimentais gerais

[00182] Todas as temperaturas referidas são em °C.

[00183] Como aqui usados os símbolos e as convenções utilizados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser utilizadas nos exemplos e em todo o relatório descritivo: ABREVIAÇÕES

[00184] Os nomes dos seguintes compostos foram obtidos usando o programa de nomenclatura de compostos “ACD Name Pro 6.02” ou utilizando a funcionalidade de nomenclatura de “ChemDraw Ultra 12.0”.

Metodologia de CLEM Método Fórmico Condições de CL:

[00185] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm, diâmetro de empacotamento d.i. 1,7 μm) a 40°C.

[00186] Os solventes utilizados foram: A = solução 0,1% v/v de ácido fórmico em água, B = solução 0,1% v/v de ácido fórmico em acetonitrila. gradiente utilizado foi:

[00187] A detecção por UV foi um sinal somado de comprimentos de onda de 210 nm a 350 nm. Condições de EM: EM: Waters ZQ

[00188] Modo de ionização : Eletrospray de varredura alternada positiva e negativa Faixa de varredura: 100 a 1.000 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica) Tempo de varredura: 0,27 s Atraso intervarredura: 0,10 s Método em pH alto Condições de CL A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC CSH C18 (50mm x 2,1mm, diâmetro de empacotamento d.i. 1,7 μm) a 40°C. Os solventes utilizados foram: A = hidrogenocarbonato de amônio 10 mM em água ajustado para pH10 com solução de amônia. B = acetonitrila. gradiente utilizado foi:

[00189] A detecção por UV foi um sinal somado de comprimentos de onda de 210 nm a 350 nm. Condições de EM: EM: Waters ZQ

[00190] Modo de ionização: Eletrospray de varredura alternada positiva e negativa Faixa de varredura: 100 a 1.000 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica) Tempo de varredura: 0,27 s Atraso intervarredura: 0,10 s Método com TFA Condições de CL:

[00191] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC CSH C18 (50mm x 2,1mm, diâmetro de empacotamento d.i. 1,7 μm) a 40°C. Os solventes utilizados foram: A = solução 0,1% v/v de ácido trifluoroacético em água, B = solução 0,1% v/v de ácido trifluoroacético em acetonitrila. gradiente utilizado foi:

[00192] A detecção por UV foi um sinal somado de comprimentos de onda de 210 nm a 350 nm. Condições de EM: EM: Waters ZQ,

[00193] Modo de ionização: Eletrospray de varredura alternada positiva e negativa, Faixa de varredura: 100 a 1.000 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica), Tempo de varredura: 0,27 s, Atraso intervarredura: 0,10 s.

Métodos de purificação geral por MDAP

[00194] São listados abaixo exemplos de métodos de cromatografia autopreparativa massa-direcionada (MDAP) que têm sido usados ou podem ser usados na purificação de compostos.

[00195] MDAP (pH Alto). A análise por HPLC foi conduzida em uma coluna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm, diâmetro de empacotamento d.i. de 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado para pH 10 com solução de amônia (Solvente A) e acetonitrila (Solvente B) usando um gradiente de eluição de entre 0% e 100% de solvente B durante 15 ou 25 minutos.

[00196] A detecção por UV foi um sinal médio em comprimentos de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando eletrospray de varredura alternada positiva e negativa. Os dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo.

[00197] MDAP (Ácido Fórmico). A análise por HPLC foi conduzida em uma coluna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm, diâmetro de empacotamento d.i. de 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com ácido fórmico 0,1% em água (Solvente A) e ácido fórmico 0,1% em acetonitrila (Solvente B) usando um gradiente de eluição de entre 0% e 100% de solvente B durante 15 ou 25 minutos.

[00198] A detecção por UV foi um sinal médio em comprimentos de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando eletrospray de varredura alternada positiva e negativa. Os dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo.

[00199] MDAP (TFA). A análise por HPLC foi conduzida em uma coluna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm, diâmetro de empacotamento d.i. de 5 μm) à temperatura ambiente, eluindo com solução 0,1% v/v de ácido trifluoroacético em água (Solvente A) e solução 0,1% v/v de ácido trifluoroacético em acetonitrila (Solvente B) usando um gradiente de eluição de entre 0% e 100% de solvente B durante 15 ou 25 minutos.

[00200] A detecção por UV foi um sinal médio em comprimentos de onda de 210 nm a 350 nm. Os espectros de massa foram registados em um Espectrômetro de Massa Waters ZQ usando eletrospray de varredura alternada positiva e negativa. Os dados de ionização foram arredondados para o número inteiro mais próximo.

RMN

[00201] Os espectros foram obtidos em uma máquina de RMN de 400 MHz ou 600 MHz a quer 302 K quer 392-393 K para espectros VT. Intermediário 1: 4-(Hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila

[00202] A uma solução de (1H-benzo[d]imidazol-7-il)metanol (200 mg, 1,350 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Apollo Scientific) em acetonitrila (10,799 mL) e água (2,70 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (227 mg, 2,70 mmol) e Boc2O (0,431 mL, 1,856 mmol). A mistura foi agitada durante 4 h à Tamb. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (70 mL) e lavada com ácido cítrico aquoso 10% (3 x 25 mL). CLEM revelou que as lavagens ácidas continham algum produto e a fase aquosa foi concentrada em vácuo antes da extração com acetato de etila (3 x 15 mL). As porções de acetato de etila combinadas foram lavadas com água (25 mL) e salmoura (25 mL) antes da secagem através de uma frita hidrofóbica e da evaporação em vácuo para produzir o produto bruto. O produto foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 50 g de sílica e purificado via cromatografia Biotage SP4 eluindo com de 15%-60% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram evaporadas em vácuo para produzir uma goma amarela. O frasco foi sonicado com éter e evaporado mais uma vez. O produto foi adicionalmente secado em vácuo para produzir o produto purificado - 4-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila (262 mg, 1,055 mmol, 78% de rendimento) como uma goma amarela.

[00203] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 249,0. Intermediário 2: 1-Tosil-1H-indol-4-carboxilato de metila

[00204] 1H-Indol-4-carboxilato de metila (750 mg, 4,28 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) foi dissolvido em DMF (13,591 mL) a 0°C sob nitrogênio. Hidreto de sódio (205 mg, 5,14 mmol, dispersão 60% em óleo mineral) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a 0°C durante 10 min antes do aquecimento para a Tamb e da agitação durante 30 min. Tosil-Cl (979 mg, 5,14 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 10 min. A reação foi esfriada para 0°C e inativada pela adição por gotejamento de água (3,86 mL, 214 mmol), antes do derramamento sobre cloreto de lítio aquoso saturado (140 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL) e as porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (2056 mg). O resíduo foi carregado seco em um cartucho SNAP de 50 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-25% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto puro - 1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metila (1039 mg, 3,15 mmol, 73,7% de rendimento) como um sólido branco.

[00205] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,29 min, [MH]+ = 330,0. Intermediário 3: (1-Tosil-1H-indol-4-il)methanol

[00206] Uma solução de 1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metila (1016 mg, 3,08 mmol) em DCM (30,361 mL) foi esfriada para -78°C e DIBAL-H (1M em tolueno, 13,57 mL, 13,57 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 1 h. A mistura de reação foi agitada durante mais 1,5 h, seguidos por mais 40 min. A reação foi inativada com metanol (0,125 mL, 3,08 mmol) quando ainda a -78°C e então foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com solução de sal de Rochelle (tartarato de potássio e sódio) saturada (60 mL) e agitada durante 16 h. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (913 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 50 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto puro - (1-tosil- 1H-indol-4-il)metanol (901 mg, 2,84 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco.

[00207] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,07 min, [M+Na]+ = 324,0. Intermediário 4: 4-(Bromometil)-1-tosil-1H-indol

[00208] (1-Tosil-1H-indol-4-il)metanol (500 mg, 1,659 mmol) e HBr (3995 μL, 48% em água, 33,2 mmol) foram aquecidos a 80°C monitorando por CLEM. CLEM inicial indicou formação de produto e a reação foi aquecida durante mais 4 h. A mistura de reação foi derramada em água (10 mL) e o produto foi extraído com diclorometano (3 x 20 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto - 4-(bromometil)-1-tosil- 1H-indol (564 mg, 1,316 mmol, 79% de rendimento) como um sólido púrpura que foi usado sem purificação adicional.

[00209] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,35 min, [M-H]- = 362,0, 364,0. Intermediário 5: 1-Tosil-1H-indol-7-carboxilato de metila

[00210] 1H-Indol-7-carboxilato de metila (1 g, 5,71 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Apollo Scientific) foi dissolvido em DMF (18,12 mL) a 0°C sob nitrogênio. Hidreto de sódio (0,251 g, dispersão 60% em óleo mineral, 6,28 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a 0°C durante 10 min antes do aquecimento para a Tamb e agitação durante 30 min. Tosil-Cl (1,197 g, 6,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 hr. A reação foi esfriada de volta para 0°C e uma outra porção de hidreto de sódio (0,114 g, dispersão 60% em óleo mineral, 2,85 mmol) foi adicionada em porções. A mistura de reação foi agitada durante 10 min antes do aquecimento para a Tamb e da agitação durante 30 min. Uma porção adicional de tosil-Cl (0,544 g, 2,85 mmol) foi adicionada neste momento. A reação foi agitada durante mais 1,5 h. A reação foi inativada pela adição em porções de água (5,14 mL, 285 mmol). A reação foi derramada em cloreto de lítio aquoso saturado (100 mL) e o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 30 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (2158 mg). O resíduo foi carregado seco em um cartucho SNAP de 50 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-25% de acetato de etila/ ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto puro - 1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metila (1159 mg, 3,52 mmol, 61,6% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00211] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,18 min, [MH]+ = 330,0. Intermediário 6: (1-Tosil-1H-indol-7-il)methanol

[00212] Uma solução de 1-tosil-1H-indol-7-carboxilato de metila (1117 mg, 3,39 mmol) em DCM (33,913 mL) foi esfriada para -78°C e DIBAL-H (14,92 mL, 1M em tolueno, 14,92 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 15 min. A mistura de reação foi agitada durante mais 1,5 h. A reação foi inativada com metanol (6,04 mL, 149 mmol) quando ainda a - 78°C e então foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com solução de sal de Rochelle (60 mL) e agitada durante 16 h. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (1.065 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-50% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um óleo transparente. O produto foi secado com ar para produzir - (1-tosil-1H-indol-7-il)metanol (901 mg, 2,84 mmol, 84% de rendimento).

[00213] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,07 min, [M-H]- = 300,1. Intermediário 7: 7-(Bromometil)-1-tosil-1H-indol

[00214] (1-Tosil-1H-indol-7-il)metanol (500 mg, 1,659 mmol) e HBr (3995 μL, 48% em água, 33,2 mmol) foram aquecidos a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um funil sinterizado e lavada com água. O precipitado coletado foi dissolvido em diclorometano (100 mL), secado através de uma frita hidrofóbica e evaporado em vácuo para produzir o produto bruto - 7-(bromometil)-1-tosil-1H-indol (602 mg, 1,322 mmol, 80% de rendimento) como um óleo vermelho intenso que foi usado sem purificação adicional.

[00215] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,34 min, [MH]+ = 364,0, 366,0. Intermediário 8: (1,2,3,4-Tetra-hidroquinolin-8-il)metanol

[00216] Ao ácido 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-8-carboxílico (500 mg, 2,82 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem), complexo de borano-tetra-hidrofurano (8,47 mL, 1M em THF, 8,47 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb durante 18 h. Uma porção adicional de complexo de borano-tetra-hidrofurano (2,82 mL, 1M em THF, 2,82 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada durante mais 3 h. A reação foi inativada com metanol (10 mL, 247 mmol) e ácido clorídrico (10 mL, 1M, 10,00 mmol) e agitada durante 2 h à Tamb. A reação foi concentrada em vácuo e recolhida em EtOAc (20 mL) e lavada com solução de NaHCO3 (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir o produto bruto (ca. 450 mg) como um óleo laranja. O produto foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado - (1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)metanol (185 mg, 1,077 mmol, 38,2% de rendimento).

[00217] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,40 min, [MH]+ = 164,1. Intermediário 9: 5-(Bromometil)quinoxalina

[00218] 5-Metilquinoxalina (0,180 mL, 1,387 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich), NBS (289 mg, 1,624 mmol), peróxido de benzoíla (37 mg, 0,153 mmol) e 1,2-dicloroetano (4 mL) foi agitado a 110°C durante 2 h. Porções adicionais de NBS (260 mg, 1,461 mmol) e peróxido de benzoíla (31 mg, 0,128 mmol) foram adicionadas e a reação foi refluxada durante mais 2 h. A solução foi concentrada para produzir 1,1 g de um sólido marrom que foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de éter dietílico/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 5-(bromometil)quinoxalina (310 mg, 0,882 mmol, 63,6% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00219] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,91 min, [MH]+ = 223, 225. Intermediário 10: Bromidrato de 4-(bromometil)-1H-indazol

[00220] 1H-Indazol-4-il)metanol (202 mg, 1,363 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Apollo Scientific) e HBr (3,3 mL, 48% em água, 27,4 mmol) foram aquecidos a 80°C durante 2 h. A suspensão resultante foi permitida esfriar para a Tamb, filtrada sob vácuo, lavada com água fria e secada em um forno a vácuo para produzir bromidrato de 4-(bromometil)-1H-indazol (213 mg, 0,657 mmol, 48,2% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00221] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,85 min, [MH]+ = 211, 213. Intermediário 11: Bromidrato de 7-(Bromometil)-1H-indazol

[00222] (1H-Indazol-7-il)metanol (250 mg, 1,687 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) e HBr (4 mL, 48% em água, 33,2 mmol) foram aquecidos a 80°C durante 1 h. A suspensão foi permitida esfriar para a Tamb, filtrada sob vácuo, lavada com água fria e secada em um forno a vácuo para produzir bromidrato de 7-(Bromometil)-1H- indazol (449 mg, 1,307 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco.

[00223] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,84 min, [MH]+ = 211, 213. Intermediário 12: 3-metil-1H-indol-4-carboxilato de metila

[00224] Ao ácido 3-metil-1H-indol-4-carboxílico (400 mg, 2,283 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Apollo Scientific) em metanol (20,757 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (0,127 mL, 2,260 mmol) e a reação foi aquecida sob refluxo (65°C) durante 6 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e deixada repousar durante 5 dias. A mistura de reação foi evaporada em vácuo e recolhida em acetato de etila (100 mL) e lavada com água (2 x 10 mL), bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja (434 mg). A amostra foi carregada em DCM em um cartucho SNAP de 25 g e purificada via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-50% de éter dietílico/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para isolar o produto puro. O produto desejado 3-metil-1H-indol-4-carboxilato de metila (279 mg, 1,401 mmol, 61,4% de rendimento) foi obtido como um sólido verde claro.

[00225] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,92 min, [MH]+ = 190,1. Intermediário 13: 3-Metil-1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metila

[00226] 3-Metil-1H-indol-4-carboxilato de metila (266 mg, 1,406 mmol) foi dissolvido em DMF (3,515 mL) a 0°C sob nitrogênio. Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral) (73,1 mg, 1,828 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a 0°C durante 10 min antes do aquecimento para a Tamb e da agitação durante 30 min. Tosil-Cl (322 mg, 1,687 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 15 min. A reação foi esfriada para 0°C e inativada por adição cuidadosa de água (1 mL, 55,5 mmol). Foi observada precipitação do produto e a mistura de reação foi filtrada, lavando com água para recuperar um sólido verde claro. O sólido foi secado em vácuo para produzir o produto desejado - 3-metil-1-tosil-1H-indol- 4-carboxilato de metila (444 mg, 1,228 mmol, 87% de rendimento) como um sólido verde claro.

[00227] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,31 min, [MH]+ = 344,0. Intermediário 14: (3-Metil-1-tosil-1H-indol-4-il)methanol

[00228] Uma solução de 3-metil-1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metila (430 mg, 1,252 mmol) em DCM (6,261 mL) sob nitrogênio, foi esfriada para -78°C e DIBAL-H (2355 μL, 5,51 mmol, 2,34 M em tolueno) foi adicionado em porções durante 30 min e a reação foi agitada a -78°C durante 2 h. A reação foi inativada com metanol (1.520 μL, 37,6 mmol) quando ainda a -78°C e depois foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com solução de sal de Rochelle (20 mL) e agitada durante 16 h. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica, então foram evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (481 mg). A amostra foi carregada em DCM em um cartucho SNAP (25 g) e purificada via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10-62% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado (3- metil-1-tosil-1H-indol-4-il)metanol (311 mg, 0,966 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco.

[00229] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,12 min, o produto não ioniza como [MH]+ correto. Intermediário 15: 7-(Hidroximetil)-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de tere-butila

[00230] Ao ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[d]azepina-7-carboxílico (200 mg, 0,686 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Pharmablock), complexo de borano-tetra- hidrofurano (2,1 mL, 1M em THF, 2,100 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com NaHCO3 (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 7-(hidroximetil)-4,5-di- hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (184 mg, 0,597 mmol, 87% de rendimento) como um óleo incolor.

[00231] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,03 min, [M+Na]+ = 300,1. Intermediário 16: (+/-)-1-(1-Bromoetil)-3-metilbenzeno

[00232] 1-(m-Tolil)etanol (200 mg, 1,469 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Alfa Aesar) foi dissolvido em DCM (5,9 mL) e agitado a 0°C sob N2. PBr3 (0,06 mL, 0,636 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada durante 30 min a 0°C, então foi permitida aquecer para a Tamb. A solução foi inativada com bicarbonato de sódio aq. sat. (20 mL), a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir (+/-)-1-(1-bromoetil)-3-metilbenzeno (250 mg, 1,130 mmol, 77% de rendimento) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,20 - 7,34 (m, 3 H) 7,11 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 5,44 (q, J=6,8 Hz, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 1,97 (d, J=6,8 Hz, 3 H). Intermediário 17: (+/-)-1-(1-Bromoetil)-2-metilbenzeno

[00233] 1-(o-Tolil)etanol (513 mg, 3,77 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Alfa Aesar) foi dissolvido em DCM (5 mL) e agitado a 0°C sob N2. PBr3 (0,142 mL, 1,507 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada durante 30 min a 0°C, então foi permitida aquecer para a Tamb. Uma porção adicional de PBr3 (0,355 mL, 3,77 mmol) foi adicionada por gotejamento à Tamb e a reação foi agitada durante 1,5 h. A solução foi inativada com bicarbonato de sódio aq. sat. (20 mL), a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir (+/-)-1-(1-bromoetil)-2-metilbenzeno (670 mg, 2,69 mmol, 71,5% de rendimento) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,54 - 7,60 (m, 1 H) 7,15 - 7,27 (m, 3 H) 5,62 (q, J=6,8 Hz, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H) Intermediário 18: 5-(hidroximetil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de tere-butila

[00234] A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-5-carboxílico (113 mg, 0,407 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à ASW MedChem) em THF (1 mL), complexo de borano-tetra-hidrofurano (1,2 mL, 1M em THF, 1,200 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb durante 1,5 h. A reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com NaHCO3 (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 600 mg de um óleo incolor. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 5-(hidroximetil)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,376 mmol, 92% de rendimento) como um óleo incolor.

[00235] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,99 min, [MH-tBu]+ = 208. Intermediário 19: 6-(Bromometil)-1H-benzo[d]imidazole

[00236] 1H-Benzo[d]imidazol-6-il)metanol (205 mg, 1,384 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) e HBr (3,4 mL, 48% em água, 28,2 mmol) foram aquecidos a 80°C durante 30 min. O pH da solução foi ajustado para pH 9 com solução de bicarbonato de sódio e a solução foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 6-(bromometil)-1H-benzo[d]imidazol (90 mg, 0,341 mmol, 24,66% de rendimento) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,24 (s, 1 H) 7,55 - 7,67 (m, 2 H) 7,30 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1 H) 4,73 (s, 2 H).Intermediário 20: 4-(Hidroximetil)indolina-1-carboxilato de terc-butila

[00237] Indolin-4-ilmetanol (301 mg, 2,018 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) foi dissolvido em DCM (5 mL), Boc-anidrido (660 mg, 3,03 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 2 h. A reação foi diluída com bicarbonato de sódio aq. sat. (10 mL), extraída com DCM (2 x 10 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir um óleo laranja (776 mg). Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-50% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 4-(hidroximetil)indolina-1-carboxilato de terc-butila (472 mg, 1,704 mmol, 84% de rendimento) como um óleo incolor.

[00238] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,00 min, [MH]+ = 194,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,52 (br. s., 1 H) 7,12 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 5,05 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 4,42 (d, J=5,4 Hz, 2 H) 3,91 (t, J=8,7 Hz, 2 H) 3,00 (t, J=8,7 Hz, 2 H) 1,50 (s, 9 H). Intermediário 21: 2-Metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metila

[00239] Ao ácido 2-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico (500 mg, 2,84 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) em metanol (30 mL), ácido sulfúrico (2,84 mL, 53,3 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 65°C durante 4 h. A reação foi deixada repousar à Tamb for 3 dias. A mistura de reação foi basificada com amônia aquosa a 65°C. A mistura de reação foi extraída com DCM e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (410 mg, 2,156 mmol, 76% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00240] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,35 min, [MH]+ = 191,2. Intermediário 22: (2-Metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)methanol

[00241] Sob nitrogênio, boro-hidreto de lítio (85 mg, 3,88 mmol) e metanol (4 mL, 99 mmol) foram dissolvidos em THF (20 mL). Então, 2- metil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metila (410 mg, 2,156 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado à mistura. A reação foi então agitada de um dia para o outro a 50°C sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi inativada com água e ácido clorídrico 2M. A mistura de reação foi então particionada entre água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob vácuo para produzir predominantemente material de partida não reagido. DIBAL-H (1,812 mL, 25% em tolueno, 2,69 mmol) foi adicionado por gotejamento à amostra bruta recuperada (500 mg) em uma solução de DCM anidro (20 mL) esfriada para 0°C. A reação foi permitida agitar a 0°C durante 1 h sob nitrogênio. Mais DIBAL-H (1,812 mL, 25% em tolueno, 2,69 mmol) foi adicionado à solução e a mistura de reação foi permitida agitar de um dia para o outro. Metanol (4 mL, 99 mmol) foi adicionado lentamente à solução, seguido por solução de sal de Rochelle (40 mL) e a mistura foi permitida agitar durante 40 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL) seguida por salmoura (40 mL). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (250 mg, 1,541 mmol, 71,5%) como um sólido branco.

[00242] CLEM (2 min pH Alto): tR = 0,48 min, [MH]+ = 163,1. Intermediário 23: 7-(hidroximetil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de tere-butila

[00243] A uma solução de (2-metil-1H-benzo[d]imidazol-7-il)metanol (250 mg, 1,541 mmol) em acetonitrila (11 mL) e água (2,75 mL) foram adicionados Boc2O (0,501 mL, 2,158 mmol) e bicarbonato de sódio (259 mg, 3,08 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à Tamb. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (70 mL) e lavada com ácido cítrico aquoso 10% (3 x 25 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As porções de acetato de etila combinadas foram lavadas com água (25 mL) e salmoura (25 mL) antes da secagem através de uma frita hidrofóbica e da evaporação em vácuo para produzir o produto bruto. O produto foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP (25 g) e purificado via cromatografia flash Biotage SP4 eluindo com de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram evaporadas em vácuo para produzir o composto do título (128 mg, 0,488 mmol, 31,7% de rendimento) como um sólido branco.

[00244] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 263,1. Intermediário 24: Benzofuran-4-ilmetanol

[00245] Ao ácido benzofuran-4-carboxílico (50 mg, 0,308 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à J&W PharmLab) em THF (1 mL), complexo de borano-tetra-hidrofurano (0,47 mL, 1M em THF, 0,470 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb durante 1 h. A reação foi inativada com NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 50 mg de um óleo incolor. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%-50% de EtOAc/ciclo-hexano), as frações apropriadas foram concentradas para produzir benzofuran-4-ilmetanol (37 mg, 0,225 mmol, 72,9% de rendimento) como um sólido branco.

[00246] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,72 min, [M-OH]+ = 131,1. Intermediário 25: 4-(Bromometil)benzofurano

[00247] Benzofuran-4-ilmetanol (35 mg, 0,236 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (1 mL) e DCM (1 mL) a 0°C sob N2. PBr3 (0,04 mL, 0,424 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada à Tamb sob N2. Após 30 min, CCF (eluindo com EtOAc:água 50:50) mostrou conversão completa para um produto não polar. A solução foi inativada com água (10 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 4-(bromometil)benzofurano (41 mg, 0,117 mmol, 49,3% de rendimento) como um sólido branco.

[00248] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,15 min, produto não ioniza como [MH]+ correto. Intermediário 26: 1-(1-Tosil-1H-indol-4-il)etanona

[00249] 1-(1H-Indol-4-il)etanona (505 mg, 3,17 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Activate Scientific) foi dissolvido em DMF (5 mL) a 0°C sob N2. Hidreto de sódio (167 mg, 4,18 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a 0°C durante 10 min antes do aquecimento para a Tamb e da agitação durante 30 min. Tosil-Cl (726 mg, 3,81 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 30 min. Mais hidreto de sódio (140 mg, 3,50 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado e a reação foi agitada durante 10 min, então tosil-Cl (721 mg, 3,78 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 20 min. A reação foi inativada com água (20 mL) e deixada repousar de um dia para o outro. Esta foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 1,33 g de um sólido marrom. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-50% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(1-tosil-1H-indol-4- il)etanona (899 mg, 2,58 mmol, 81% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00250] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,23 min, [MH]+ = 314,0. Intermediário 27: (+/-)-1-(1-Tosil-1H-indol-4-il)etanol

[00251] 1-(1-Tosil-1H-indol-4-il)etanona (899 mg, 2,87 mmol) foi dissolvida em metanol (9 mL) a 0°C sob N2. Boro-hidreto de sódio (170 mg, 4,49 mmol) foi adicionado e a reação foi permitida aquecer para a Tamb. Após agitação durante 1,5 h, mais boro-hidreto de sódio (121 mg, 3,20 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro. A solução foi concentrada para produzir um sólido laranja. Este foi particionado entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), extraído com EtOAc (2 x 20 mL), secado sobre uma frita hidrofóbica e concentrado para produzir 1,05 g de produto bruto como um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-50% de EtOAc/ciclo- hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(1-tosil- 1H-indol-4-il)etanol (862 mg, 2,460 mmol, 86% de rendimento) como um óleo amarelo. CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,12 min, [M-H]- = 314,1. Intermediário 28: (+/-)-4-(1-Bromoetil)-1-tosil-1H-indol

[00252] 1-(1-Tosil-1H-indol-4-il)etanol (160 mg, 0,507 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (1 mL) e DCM (1 mL) a 0°C sob N2. PBr3 (0,07 mL, 0,742 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 2 h. Mais PBr3 (0,07 mL, 0,742 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 3 h. Mais PBr3 (0,07 mL, 0,742 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 h. A reação foi inativada com água (20 mL), extraída com Et2O (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 4-(1-bromoetil)-1-tosil-1H-indol (275 mg, 0,509 mmol, 100% de rendimento) como um sólido rosa que foi usado bruto na síntese posterior.

[00253] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,32 min, o produto não ioniza como [MH]+ correto. Intermediário 29: 5-(Bromometil)-2-metoxipiridina

[00254] (6-Metoxipiridin-3-il)metanol (250 mg, 1,797 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) foi dissolvido em clorofórmio (20 mL) em um frasco de fundo redondo de 50 mL, aberto para a atmosfera e tribrometo de fósforo (0,188 mL, 1,989 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), passadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas sob vácuo. O óleo resultante foi carregado em DCM e purificado por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-40% de ciclo- hexano/acetato de etila. As frações contendo o produto foram combinadas para produzir o composto do título (160 mg, 0,792 mmol, 44,1% de rendimento) como um óleo incolor.

[00255] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 0,93 min, [MH]+ = 202.Intermediário 30: Formiato de 2,4,6-triclorofenila

[00256] Ácido fórmico (57,3 mL, 1519 mmol) e anidrido acético (115 mL, 1216 mmol) foram agitados e aquecidos para 60°C durante 1,5 h então permitidos esfriarem para a temperatura ambiente. A solução resultante foi derramada em um frasco contendo 2,4,6-triclorofenol (30 g, 152 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) e acetato de sódio (12,46 g, 152 mmol). A mistura foi agitada durante 3,5 h, diluída com tolueno (300 mL), lavada com água (2 x 200 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura em vácuo para fornecer cristais aciculares brancos (32,45 g).

[00257] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,15 min, [M+Na]+ = 249,8. Intermediário 31:((1S,2S)-2-Metilciclopropil)carbamato de terc-butila

[00258] Ácido (1S,2S)-2-Metilciclopropanocarboxílico (200 mg, 1,998 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) e trietilamina (0,9 mL, 6,46 mmol) foram dissolvidos em terc-butanol (4 mL). Fosforilazida de difenila (0,47 mL, 2,181 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 90°C. A reação foi seguida por CCF (eluindo com EtOAc:ciclo- hexano 50:50, visualizando com Ninhidrina). Após 2 h, CCF mostrou a formação de um produto menos polar e, também, material de partida residual. A reação foi agitada durante 3 dias. A solução foi particionada entre EtOAc (10 mL), e solução de bicarbonato de sódio. (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 1,08 g de um sólido amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-50% de EtOAc/ciclo- hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir((1S,2S)-2- metilciclopropil)carbamato de terc-butila (223 mg, 1,172 mmol, 58,7% de rendimento) como um sólido cristalino branco. RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2,05 - 2,14 (m, 1 H) 1,43 (br. s., 9 H) 1,04 (d, J=5,9 Hz, 3 H) 0,78 (m, J=8,9, 6,0, 6,0, 3,1 Hz, 1 H) 0,59 (dt, J=8,9, 4,3 Hz, 1 H) 0,39 (q, J=6,0 Hz, 1 H).Intermediário 32: Cloridrato de (1S ,2 S )-2-metilciclopropanamina

[00259] ((1S,2S)-2-Metilciclopropil)carbamato de terc-butila (215 mg, 1,256 mmol) foi agitado em HCl 4M em dioxano (16 mL, 64,0 mmol). A reação foi seguida por CCF (EtOAc:ciclo-hexano 50:50, visualizando com Ninhidrina). Após 30 min, a solução foi concentrada para produzir cloridrato de (1S,2S)-2-metilciclopropanamina (151 mg, 1,123 mmol, 89% de rendimento) como um sólido quase branco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 (br. s., 3 H) 2,25 (br. s., 1 H) 1,06 - 1,18 (m, 1 H) 0,99 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,85 (ddd, J=9,4, 5,6, 3,8 Hz, 1 H) 0,48 (dt, J=7,5, 5,9 Hz, 1 H). Intermediário 33: 1-Benzil-5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxilato de metila

[00260] Hidreto de sódio (5,17 g, dispersão 60% em óleo mineral, 129 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-3- piridinacarboxilato de metila (25 g, 108 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) em DMF (200 mL) e THF (200 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 min, produzindo uma suspensão densa. Brometo de benzila (14,10 mL, 119 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 2 h, permitindo aquecer para a Tamb, então a solução marrom transparente resultante foi adicionada à água (400 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL), secadas e evaporadas em vácuo para produzir 1- benzil-5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (31 g, 96 mmol, 89% de rendimento) como um sólido bege. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00261] CLEM (2 min pH Alto): tR = 0,98 min, [MH]+ = 322,0 & 324,1. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8,16 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,30 - 7,43 (m, 5 H) 5,15 (s, 2 H) 3,92 (s, 3 H). Intermediário 34: Ácido 1-benzil-5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxílico

[00262] Hidróxido de lítio (6,91 g, 289 mmol) em água (200 mL) foi adicionado a uma mistura de 1-benzil-5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxilato de metila (31 g, 96 mmol), THF (200 mL) e metanol (200 mL) e a mistura foi agitada à Tamb durante 2 h, então evaporada em vácuo para cerca de metade do volume, produzindo uma suspensão densa. Esta foi diluída com água (200 mL) e acidificada com ácido acético para pH 5, então extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio e evaporados em vácuo para produzir um sólido quase branco. O produto foi suspenso em éter (200 mL), sonicado, diluído com ciclo-hexano (100 mL) e coletado por filtração para produzir ácido 1-benzil- 5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (23 g, 74,6 mmol, 78% de rendimento).

[00263] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,01 min, [MH]+ = 308,0 & 310,1. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 14,02 (br. s., 1 H) 8,55 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,31 - 7,37 (m, 2 H) 5,25 (s, 2 H). Intermediário 35: 1-Benzil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxamida

[00264] Ácido 1-benzil-5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxílico (28 g, 91 mmol) foi suspenso em DCM (300 mL) e cloreto de oxalila (23,86 mL, 273 mmol) e DMF (0,352 mL, 4,54 mmol) foram adicionados, então a mistura foi agitada durante 2 h à Tamb. O solvente foi evaporado em vácuo para produzir um resíduo marrom, que foi então dissolvido em THF (300 mL) e Et3N (12,67 mL, 91 mmol) foi adicionada. A mistura foi esfriada em um banho de gelo, então metanamina (91 mL, 2M em THF, 182 mmol) foi adicionada por gotejamento durante 30 min e a mistura foi agitada durante mais 1 h a 0°C. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo sólido foi particionado entre água (300 mL) e DCM (300 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e evaporada em vácuo para produzir 1-benzil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (27,6 g, 86 mmol, 95% de rendimento) como um sólido marrom.

[00265] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,97 min, [MH]+ = 321,0 & 323,1. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9,57 (br. s., 1 H) 8,60 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,34 - 7,48 (m, 3 H) 7,29 - 7,33 (m, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 3,00 (d, J=4,9 Hz, 3 H). Intermediário 36:1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de etila

[00266] 1-Benzil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (23 g, 71,6 mmol), DMSO (60 mL), etanol (70 g, 1519 mmol), Et3N (19,96 mL, 143 mmol), dppb (3,05 g, 7,16 mmol) e acetato de paládio (1,608 g, 7,16 mmol) foram adicionados a um vaso de aço Parr, que foi então purgado com monóxido de carbono para 50 psi (344,7 kPa), então a pressão foi liberada, então o vaso foi cheio de novo para a pressão de 50 psi (344,7 kPa) e aquecido de um dia para o outro a 100°C. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL), a camada orgânica foi lavada com água (2 x 300 mL), então secada e evaporada em vácuo e o resíduo foi triturado com éter (200 mL) e o sólido foi coletado por filtração para produzir 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de etila (21,2 g, 67,4 mmol, 94% de rendimento).

[00267] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,99 min, [MH]+ = 315,2. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9,37 (br. s., 1 H) 9,03 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,34 - 7,42 (m, 3 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 4,35 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 2,99 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3 H). Intermediário 37: Ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico

[00268] Hidróxido de sódio (99 mL, 199 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de etila (20,8 g, 66,2 mmol) a uma mistura de metanol (100 mL) e THF (100 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 h à Tamb, então foi evaporada em vácuo para volume de aproximadamente 100 mL. A mistura foi diluída com água (200 mL), então filtrada para remover um sólido verde escuro, o filtrado foi lavado com MTBE (200 mL), então acidificado para pH 4 com HCl 2M e a suspensão resultante foi agitada durante 2 h, então filtrada e o produto foi lavado com água, então secado no forno a vácuo para produzir ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (15,2 g, 53,1 mmol, 80% de rendimento).

[00269] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,58 min, [MH]+ = 287,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,19 (br. s., 1 H) 9,14 - 9,34 (m, 1 H) 8,88 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,25 - 7,42 (m, 5 H) 5,33 (s, 2 H) 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3 H). Intermediário 38: 2-(Benziloxi)-5-bromonicotinato de metila

[00270] 5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (5 g, 21,55 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma- Aldrich) foi dissolvido em clorofórmio (100 mL), então carbonato de prata (11,88 g, 43,1 mmol) e brometo de benzila (3,33 mL, 28,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado em vácuo para produzir um líquido amarelo pálido. Este foi dissolvido em DCM (5 mL) e carregado em uma coluna de sílica de 50 g, então eluído com de 0%-50% de EtOAc/ciclo- hexano e as frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir 2-(benziloxi)-5-bromonicotinato de metila (4,65 g, 14,43 mmol, 67,0% de rendimento) como um sólido incolor

[00271] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 1,37 min, [MH]+ = 322,1, 324,1. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8,35 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=7,6 Hz, 2 H) 7,38 (t, J=7,5 Hz, 2 H) 7,28 - 7,34 (m, 1 H) 5,51 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H). Intermediário 39: (R )-2-Oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00272]

[00273] (R)-1-Feniletanamina (8,93 mL, 70,2 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metila (10,3 g, 66,8 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) a uma mistura de DMF seca (43 mL) e THF seco (173 mL). A solução vermelha escura resultante foi agitada durante 30 min, sob N2. EDC (16,66 g, 87 mmol) e DMAP (0,506 g, 4,14 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante foi agitada durante o final de semana. A mistura de reação foi evaporada em vácuo para uma pasta fluida marrom. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada (3x HCl aq. 2M, 1x salmoura), secada com MgSO4 e filtrada através de sílica eluindo com EtOAc. O filtrado foi evaporado em vácuo para produzir o produto como um óleo marrom (12,94 g).

[00274] CLEM (2 min TFA): tR = 0,84 min, [MH]+ = 258,1. Intermediário 40: (R )-5-Bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxilato de metila

[00275] NBS (10,74 g, 60,4 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução marrom escura de (R)-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxilato de metila (12,94 g, 50,3 mmol) em 2-MeTHF (150 mL). A suspensão inicial tornou-se uma solução marrom clara e foi agitada durante 15 min depois dos quais ela tornou-se uma solução marrom escura. A mistura de reação foi lavada [3x NaHCO3 aq. sat. (40 mL), 1x tiossulfato de sódio aq. 10% (20 mL), 1x salmoura (10 mL)], secada com MgSO4 e evaporada em vácuo para um óleo preto. O resíduo foi dissolvido em tolueno (40 mL), filtrado através de Celite, lavando com tolueno (80 mL) e evaporado em vácuo para produzir o produto (19,62 g) como um óleo preto.

[00276] CLEM (2 min TFA): tR = 1,02 min, [MH]+ = 336,0 & 337,9. Intermediário 41: (R )-5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00277] Solução de metilamina (74 mL, 40% aq., 855 mmol) foi adicionada a uma solução de (R)-5-bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (19,2 g, 40,0 mmol) em metanol (133 mL). A solução resultante foi aquecida para 50°C em um balão equipado no topo com um condensador. A mistura de reação foi agitada durante 90 min. A mistura de reação foi evaporada em vácuo para uma goma preta que foi suspensa em EtOAc. A suspensão foi filtrada através de sílica eluindo com EtOAc o filtrado foi evaporado para produzir o produto (13,1 g) como uma goma marrom.

[00278] CLEM (2 min TFA):tR = 1,01 min, [MH]+ = 335,1 & 337,1 Intermediário 42: (R )-5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00279] Xantphos (1,65 g, 2,85 mmol) e acetato de paládio (II) (0,877 g, 3,91 mmol) foram adicionados a uma solução de (R)-5-bromo-N-metil-2- oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (13,1 g, 39,1 mmol), trietilamina (16,34 mL, 117 mmol) e metanol (15,81 mL, 391 mmol) em DMF (220 mL). Monóxido de carbono foi aspergido através da mistura até que formasse uma suspensão marrom. A reação foi mantida sob monóxido de carbono de um cilindro e aquecida para 60°C durante 4 h. A mistura de reação foi esfriada para a Tamb e aspergida com N2 para remover algum monóxido de carbono residual. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, enxaguando com EtOAc e o filtrado foi evaporado em vácuo para uma pasta fluida preta. O resíduo foi particionado entre EtOAc (350 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi removida, a camada orgânica foi lavada (2x água [50 mL], 1x salmoura [50 mL]), secada com MgSO4 e evaporada em vácuo para uma goma preta. A goma foi dissolvida em tolueno (60 mL) e carregada em uma coluna Biotage de sílica de 340 g. A coluna foi eluída com ciclo- hexano:EtOAc (20%-66%). As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir o produto (7,43 g) como uma goma marrom.

[00280] CLEM (2 min TFA): tR = 0,94 min, [MH]+ = 315,2. Intermediário 43: Ácido (R )-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6- di-hidropiridina-3-carboxílico

[00281] Hidróxido de sódio (1,891 g, 47,3 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxilato de metila (7,43 g, 23,64 mmol) em metanol (70 mL). Água foi adicionada à suspensão agitada e a solução resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi evaporada em vácuo para um sólido marrom pálido e acidificada com HCl aq. 2M (100 mL). Acetona (10 mL) foi adicionada e a suspensão foi agitada durante 15 min e filtrada. O bolo do filtro foi lavado [água:acetona (1:1, 20 mL), acetona (20 mL)] e secado em vácuo para produzir o produto (6,40 g) como um sólido bege.

[00282] CLEM (2 min TFA):tR = 0,82 min, [MH]+ = 301,0. Intermediário 44: (S*)-5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00283] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (700 mg, 3,33 mmol), 1-(1-bromoetil)-3-metilbenzeno (800 mg, 4,02 mmol), carbonato de potássio (1310 mg, 9,48 mmol) e DMF (5 mL) foram agitados a 90°C durante 1 h. A suspensão foi concentrada, particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 1,2 g de um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir (+/-)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (710 mg, 1,946 mmol, 58,4% de rendimento) como um sólido branco. 677 mg do racemato foram submetidos à separação quiral: Método Analítico:

[00284] O racemato (~0,5 mg) foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL foram injetados na coluna. (Coluna: d.i. de 4,6 mm x 25 cm Chiralpak IA, Lote n° IA00CE-MC024). Este foi eluído com 50% de EtOH/Heptano, f=1,0 mL/min, comprimento de onda do detector 215 nm, 4. Ref. 500,100.

Método Preparativo:

[00285] O racemato (~80 mg) foi dissolvido em DCM (1 mL) e EtOH (2 mL). 3 mL da solução foram injetados na coluna. (Coluna: 30 mm x 25 cm Chiralpak IA (5 μm), Lote n° IA11157-01). Este foi eluído com 50% de EtOH/Heptano, f=30 mL/min, comprimento de onda do detector = 215 nm, 4. Ref. 500,100.

[00286] Houve um total de 14 injeções. Frações de 7-8 min foram combinadas e denominadas de pico 1, frações de 8-9 min foram combinadas e denominadas de mistura, frações de 9-12 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações de mistura combinadas foram concentradas a vácuo e reprocessadas usando o método preparativo acima. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima.

[00287] Isômero de primeira eluição: (S*)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1- (1-(m-tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (289 mg, 0,792 mmol, 23,78% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.

[00288] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,05 min, [M-H]- = 329,1. Intermediário 45: Ácido (S* )-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)- 1,6-di-hidropirídma-3-carboxflico (S*)-5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (289 mg, 0,880 mmol), hidróxido de lítio (66 mg, 2,76 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e água (3 mL) foram agitados à Tamb durante 30 min. A solução foi acidificada para pH 4 com ácido acético (0,050 mL, 0,880 mmol), então particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir ácido (S*)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m- tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (277 mg, 0,705 mmol, 80% de rendimento).

[00289] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,94 min, [M-H]- = 313,2. Intermediário 46: 5-Bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3- carboxilato de metila

[00290] (1-Bromoetil)benzeno (0,706 mL, 5,17 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (1,0 g, 4,31 mmol) e carbonato de potássio (0,715 g, 5,17 mmol) em DMF (10 mL). A suspensão branca foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi removida, a camada orgânica foi lavada (2x água), secada com MgSO4 e evaporada em vácuo para um óleo incolor. O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em uma coluna de sílica SNAP Biotage de 25 g e eluído com ciclo- hexano:EtOAc (5%-40%). As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir o produto (824 mg) como um óleo incolor.

[00291] CLEM (2 min TFA): tR = 1,02 min, [MH]+ = 335,9 & 337,9. Intermediário 47:5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-( 1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00292] Solução de metilamina (3,167 mL, 40% aq., 36,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 5-bromo-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (820 mg, 2,439 mmol) em metanol (8 mL). A solução resultante foi aquecida para 50°C em um sistema vedado equipado com um balão durante 4 h. A mistura de reação foi evaporada em vácuo para produzir o produto (793 mg) como uma goma incolor.

[00293] CLEM (2 min TFA): tR = 1,01 min, [MH]+ = 335,0 & 337,0. Intermediário 48: Ácido 2-(benziloxi)-5-bromonicotínico

[00294] 2-(Benziloxi)-5-bromonicotinato de metila (4,6 g, 14,28 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e metanol (50 mL), então LiOH (1,368 g, 57,1 mmol) em água (50 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 2 h à Tamb. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi suspenso em água (100 mL) e a suspensão foi acidificada com HCl 2M para pH 4, então extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 100 mL, solubilidade muito baixa) e a camada orgânica foi lavada com água, secada e evaporada em vácuo para produzir ácido 2-(benziloxi)-5-bromonicotínico (4,15 g, 13,47 mmol, 94% de rendimento) como um sólido incolor.

[00295] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,68 min, [MH]+ = 308,2, 310,0. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 7,37 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 5,43 (s, 2 H). Intermediário 49: 2-(Benziloxi)-5-bromo-N-metilnicotinamida

[00296] Ácido 2-(benziloxi)-5-bromonicotínico (4,2 g, 13,63 mmol) foi suspenso em DCM (50 mL) e cloreto de oxalila (2,386 mL, 27,3 mmol) foi adicionado, seguido por DMF (0,053 mL, 0,682 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 2 h à Tamb, então evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (50 mL), então metanamina (13,63 mL, 2M em THF, 27,3 mmol) foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada durante 2 h à Tamb, então evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (50 mL) e metanamina (13,63 mL, 2M em THF, 27,3 mmol) foi adicionada, então a mistura resultante foi agitada durante 2 h, então evaporada em vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (100 mL) e água (100 mL), a camada aq. foi extraída com mais EtOAc (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido gomoso amarelo. Este foi dissolvido em uma mistura de DCM (20 mL) e metanol (5 mL) com dificuldade, então foi carregado em uma coluna de sílica de 50 g, que foi então secada por sucção usando uma linha de vácuo. A coluna foi eluída com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir 2-(benziloxi)-5-bromo-N-metilnicotinamida (2,35 g, 7,32 mmol, 53,7% de rendimento)

[00297] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 1,19 min, [MH]+ = 321,1, 323,1. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8,65 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,87 (br. s., 1 H) 7,33 - 7,48 (m, 5 H) 5,53 (s, 2 H) 2,94 (d, J=4,9 Hz, 3 H). Intermediário 50: 6-(Benziloxi)-5-(metilcarbamoil)nicotinato de 2,4,6- triclorofenila

[00298] 2-(Benziloxi)-5-bromo-N-metilnicotinamida (2 g, 6,23 mmol), Xantphos (0,721 g, 1,245 mmol), acetato de paládio (0,140 g, 0,623 mmol) e Et3N (1,302 mL, 9,34 mmol) foram combinados em um frasco de três bocas equipado com um funil de gotejamento e um condensador com um borbulhador de nitrogênio no topo. Tolueno (30 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C sob nitrogênio durante 20 min, então uma solução de formiato de 2,4,6-triclorofenila (2,106 g, 9,34 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada por gotejamento durante 30 min e o aquecimento continuou durante 18 h.

[00299] Separadamente, 2-(benziloxi)-5-bromo-N-metilnicotinamida (0,6 g, 1,868 mmol), Xantphos (0,216 g, 0,374 mmol), acetato de paládio (0,042 g, 0,187 mmol) e Et3N (0,391 mL, 2,80 mmol) foram combinados em um frasco de três bocas equipado com um funil de gotejamento e um condensador com um borbulhador de nitrogênio no topo. Tolueno (30 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C sob nitrogênio durante 20 min, então uma solução de formiato de 2,4,6-triclorofenila (0,632 g, 2,80 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada por gotejamento durante 30 min e o aquecimento continuou durante 2 h.

[00300] As duas reações separadas foram combinadas e diluídas com EtOAc (100 mL) e lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secadas e evaporadas em vácuo para produzir um óleo laranja. Este foi dissolvido em DCM (10 mL) e carregado em uma coluna de sílica de 50 g, então eluído com de 0%-50% de EtOAc/ciclo-hexano e as frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir um sólido bege. O produto foi colunado de novo, em um cartucho de sílica de 50 g, eluindo com de 0%-50% de EtOAc/ciclo-hexano, e as frações puras foram coletadas e evaporadas em vácuo para produzir 6-(benziloxi)-5-(metilcarbamoil)nicotinato de 2,4,6- triclorofenila (1,65 g, 3,54 mmol, 56,9% de rendimento).

[00301] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 1,52 min, [MH]+ = 465,3. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9,31 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,38 - 7,53 (m, 7 H) 5,68 (s, 2 H) 2,98 (d, J=4,6 Hz, 3 H). Intermediário 51: 2-(Benziloxi)-N5-ciclobutil-N3-metilpiridina-3,5-dicarboxamida

[00302] 6-(Benziloxi)-5-(metilcarbamoil)nicotinato de 2,4,6- triclorofenila (1,65 g, 3,54 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e Et3N (0,988 mL, 7,09 mmol) foi adicionada. Ciclobutanamina (0,605 mL, 7,09 mmol) e DMAP (0,022 g, 0,177 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 45°C durante 15 min. A reação foi aquecida durante mais 30 min, então foi permitida esfriar e foi concentrada em vácuo. O óleo incolor bruto foi então particionado entre acetato de etila (30 mL) e água (30 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (2 x 30 mL) e as camadas de acetato de etila combinadas foram secadas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto foi carregado em diclorometano e purificado via cromatografia flash Biotage SP4 eluindo com de 20%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto - 2-(benziloxi)-N5-ciclobutil-N3-metilpiridina- 3,5-dicarboxamida (1,025 g, 3,02 mmol, 85% de rendimento) como um sólido branco.

[00303] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,01 min, [MH]+ = 340,0. Intermediário 52: N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00304] TFA (2 mL, 26,0 mmol) foi adicionado à 2-(benziloxi)-N5- ciclobutil-N3-metilpiridina-3,5-dicarboxamida (1,18 g, 3,48 mmol) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 h e então durante mais 20 min e então foi permitida esfriar e foi evaporada em vácuo para produzir um sólido cinza. O produto bruto foi triturado com éter (5 mL) e o produto foi coletado por filtração para produzir N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (718 mg, 2,88 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco.

[00305] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,55 min, [MH]+ = 250,0. Intermediário 53: 2-(Benziloxi)-N5-ciclopropil-N3-metilpiridina-3,5-dicarboxamida

[00306] Os reagentes, 6-(benziloxi)-5-(metilcarbamoil)nicotinato de 2,4,6-triclorofenila (771 mg, 1,656 mmol), ciclopropanamina (327 mg, 5,73 mmol), Et3N (461 μL, 3,31 mmol) e DMAP (10,11 mg, 0,083 mmol) foram combinados em 2-metiltetra-hidrofurano (20 mL) e a mistura foi aquecida para 45°C de um dia para o outro e a reação foi então esfriada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi aplicado em um cartucho SNAP de 50 g de sílica no mínimo de DCM e eluído com de 5%-50% de (EtOAc:EtOH (3:1) em ciclo-hexano. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir 2-(benziloxi)-N5-ciclopropil-N3-metilpiridina-3,5-dicarboxamida (485,2 mg, 1,417 mmol, 86% de rendimento) como um sólido creme.

[00307] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 326,3. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8,88 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,88 (br. s., 1 H) 7,32 - 7,50 (m, 5 H) 6,40 (br. s., 1 H) 5,62 (s, 2 H) 2,87 - 2,99 (m, 4 H) 0,82 - 0,95 (m, 2 H) 0,57 - 0,70 (m, 2 H). Intermediário 54: N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00308] 2-(Benziloxi)-N5-ciclopropil-N3-metilpiridina-3,5- dicarboxamida (485 mg, 1,491 mmol) foi recolhida em TFA (5 mL, 64,9 mmol) e aquecida para 90°Cdurante 3 h e a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi agitado em Et2O (20 mL) durante 30 min e então deixado repousar durante o final de semana. O precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (364,9 mg, 1,474 mmol, 99% de rendimento) como um sólido creme.

[00309] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,45 min, [MH]+ = 236,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,79 (br. s., 1 H) 9,41 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 2,76 - 2,87 (m, 4 H) 0,64 - 0,71 (m, 2 H) 0,51 - 0,57 (m, 2 H). Intermediário 55: 4-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tere – butila

[00310] N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (192 mg, 0,815 mmol), 4-(hidroximetil)-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (184 mg, 0,741 mmol) e 2- (tributilfosforamlideno)acetomtrila (612 μL, 2,334 mmol) foram combinados em tolueno (3,7 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 5 mL em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 120°C durante 30 min. O frasco foi retornado para o reator de micro-ondas e deixado no mesmo durante mais 30 min a 120°C. Uma porção adicional de 2- (tributilfosforanilideno)acetomtrila (428 μL, 1,630 mmol) foi adicionada, e a reação foi retornada para o reator de micro-ondas e deixada no mesmo durante 30 min a 120°C. A mistura de reação foi derramada em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto. O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 50 g de sílica e foi purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-70% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto - 4-((5-(ciclopropilcarbamoil)- 3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila (91 mg, 0,195 mmol, 26,4% de rendimento) como um sólido vítreo marrom que foi usado sem purificação adicional na reação subsequente.

[00311] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,03 min, [MH]+ = 466,2. Intermediário 56: 4-((5-(Ciclobutilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc – butila

[00312] N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (55 mg, 0,221 mmol), 4-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol- 1-carboxilato de terc-butila (69 mg, 0,278 mmol) e 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,182 mL, 0,695 mmol) foram combinados em tolueno (1,5 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 5 mL em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 120°C durante 30 min. A reação foi retornada para o reator de micro-ondas a 120°C e deixada no mesmo durante 20 min. A mistura de reação foi derramada em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto. O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto 4-((5-(ciclobutilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)- 1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (54 mg, 0,113 mmol, 51,0% de rendimento) como um sólido vítreo marrom, que foi usado sem purificação adicional.

[00313] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,12 min, [MH]+ = 480,2. Intermediário 57:1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila

[00314] 1-Benzil-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (2 g, 6,23 mmol), Xantphos (0,360 g, 0,623 mmol), acetato de paládio (0,070 g, 0,311 mmol) e Et3N (1,302 mL, 9,34 mmol) foram combinados em um frasco de três bocas equipado com um funil de gotejamento e um condensador com um borbulhador de nitrogênio no topo. Tolueno (30 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C sob nitrogênio durante 20 min, então uma solução de formiato de 2,4,6- triclorofenila (2,106 g, 9,34 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada por gotejamento durante 30 min e o aquecimento continuou durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secada e evaporada em vácuo para produzir um óleo laranja. Este foi dissolvido em DCM (10 mL) e a solução foi carregada em uma coluna de sílica de 50 g, então eluída com de 0%-50% de EtOAc/ciclo- hexano e as frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (2,52 g, 5,41 mmol, 87% de rendimento) como um sólido bege

[00315] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=1,36min, [MH]+ = 465, 467. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9,32 (br. d, J=4,4 Hz, 1 H) 9,20 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,58 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,30 - 7,50 (m, 7 H) 5,29 (s, 2 H) 3,01 (d, J=4,9 Hz, 3 H). Intermediário 58: Cloreto de 5-bromo-2-metoxinicotinoila

[00316] Ácido 5-bromo-2-metoxinicotínico (15 g, 64,6 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Apollo Scientific) foi suspenso em DCM (100 mL) e então cloreto de oxalila (16,98 mL, 194 mmol) foi adicionado, seguido por DMF (5,01 mL, 64,6 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 h à Tamb. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi redissolvido em DCM (100 mL) e a solução foi evaporada até a secura para produzir cloreto de 5-bromo-2-metoxinicotinoila (16,33 g, 65,2 mmol, 101% de rendimento) que foi usado imediatamente na etapa seguinte. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8,49 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 4,06 (s, 3 H). Intermediário 59: 5-Bromo-2-metoxi-N-metilnicotinamida

[00317] Cloreto de 5-bromo-2-metoxinicotinoila (16 g, 63,9 mmol) foi dissolvido em 2-metiltetra-hidrofurano (100 mL) e Et3N (8,90 mL, 63,9 mmol) foi adicionada, seguida por metanamina (31,9 mL, 2M em THF, 63,9 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 h à Tamb, então adicionada à água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), secada e evaporada em vácuo para produzir 5-bromo-2- metoxi-N-metilnicotinamida (14,8 g, 60,4 mmol, 95% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00318] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,83 min, [MH]+ = 245,1, 247,1. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,80 (br. s., 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,02 (d, J=4,9 Hz, 3 H). Intermediário 60: 6-Metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de butila

[00319] (9,9-Dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (2,479 g, 4,28 mmol), trietilamina (18,58 g, 184 mmol), diacetoxipaládio (0,962 g, 4,28 mmol) e 5-bromo-2-metoxi-N-metilnicotinamida (15 g, 61,2 mmol) foram combinados em um FFR de 500 mL, então DMF (100 mL) e 1-butanol (28,0 mL, 306 mmol) foram adicionados e a mistura foi purgada com monóxido de carbono durante 10 min, então cerca de 1,5 litros de CO de um cilindro foram adicionados e a mistura foi aquecida de um dia para o outro a 90°C. A mistura foi então esfriada, diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com água (200 mL), secadas e evaporadas em vácuo e o óleo preto resultante foi purificado por cromatografia em uma coluna de 340 g de sílica eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de butila (11 g, 41,3 mmol, 67,5% de rendimento) como um sólido cristalino amarelo pálido.

[00320] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 1,04 min, [MH]+ = 267,2. Intermediário 61: 6-Metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de metila

[00321] Monóxido de carbono foi cuidadosamente borbulhado através de uma mistura de 5-bromo-2-metoxi-N-metilnicotinamida (10,6 g, 43,3 mmol), Xantphos (1,502 g, 2,60 mmol), trietilamina (12,06 mL, 87 mmol), acetato de paládio (II) (0,486 g, 2,163 mmol) e metanol (17,50 mL, 433 mmol) em DMF (150 mL) até que resultasse uma suspensão amarela/verde. A suspensão foi mantida sob monóxido de carbono de um cilindro e aquecida para 60°C durante 5 h. CLEM mostrou material de partida significativo, então a reação foi deixada prosseguir de um dia para o outro (16 h). A mistura de reação foi então permitida esfriar para Tamb. A solução foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (3 x 300 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram retroextraídas com salmoura (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então secadas (Na2SO4) e evaporadas em vácuo para um sólido marrom. O resíduo foi dissolvido em DCM, a solução foi carregada em uma coluna SNAP Biotage de 340 g de sílica e eluída com de 20%-80% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para um sólido amarelo - 6-metoxi-5- (metilcarbamoil)nicotinato de metila (4 g, 17,84 mmol, 41,2% de rendimento)

[00322] Como o rendimento foi mais baixo do que o previsto, a camada aquosa restante foi analisada por CLEM e foi verificado que continha mais produto. Este foi, por conseguinte, extraído com DCM (3 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo (durante um período prolongado para remover DMF). A camada aquosa foi reanalisada por CLEM e foi verificado que não continha produto. O produto bruto da fase orgânica, um sólido amarelo, foi recolhido em DCM e adicionado a um cartucho SNAP de sílica (100 g) e eluído com de 20%-80% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para um sólido amarelo - 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de metila (1,9 g, 8,47 mmol, 19,59% de rendimento).

[00323] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,67 min, [MH]+ = 225,1.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,30 (br. d, J=3,9 Hz, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3 H).Intermediário 62: 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de metila

[00324] Iodeto de sódio (4,88 g, 32,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de metila (3,65 g, 16,28 mmol) em acetonitrila (100 mL) e esta solução foi agitada durante 10 min sob nitrogênio. TMS-Cl (10,40 mL, 81 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h. A reação foi inativada com água (100 mL) e a mistura foi extraída cinco vezes com uma mistura de DCM/MeOH e a fase orgânica combinada foi secada sobre uma frita hidrofóbica e evaporada sob vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM e a solução foi carregada em um cartucho SNAP de 100 g de sílica e eluída com de 0%-100% de etanol em EtOAc. As frações apropriadas foram evaporadas sob vácuo, e o produto desejado foi obtido - 5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (1,5 g, 7,14 mmol, 43,8% de rendimento).

[00325] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,47 min, [MH]+ = 211,1.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,25 (br. s, 1 H) 9,55 (br. d, J=4,4 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H).Intermediário 63: 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de butila

[00326] TMSCl (15,84 mL, 124 mmol) e iodeto de sódio (18,58 g, 124 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-metoxi-5- (metilcarbamoil)nicotinato de butila (11 g, 41,3 mmol) em acetonitrila (200 mL) à Tamb, e a mistura foi agitada durante 1 h, então evaporada em vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc (200 mL) e solução saturada de tiossulfato de sódio (200 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e evaporada em vácuo para produzir 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (6,5 g, 25,8 mmol, 62,4% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00327] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,66 min, [MH]+ = 253,2.Intermediário 64: 1-(3-Metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00328] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (580 mg, 2,76 mmol), 1-(bromometil)-3-metoxibenzeno (0,580 mL, 4,14 mmol), carbonato de potássio (770 mg, 5,57 mmol) e DMF (5 mL) foram agitados a 90°C durante 1 h. Esta mistura foi lavada com LiCl (20 mL), particionada entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir um óleo incolor. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo- hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(3- metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (683 mg, 1,861 mmol, 67,4% de rendimento) como um sólido branco.

[00329] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 331,0.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,22 (br. d, J=4,6 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 6,92 (m, J=1,7 Hz, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 2,83 (s, 3 H).Intermediário 65: Ácido 1-(3-metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-3-carboxílico

[00330] 1-(3-Metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (670 mg, 2,028 mmol), hidróxido de lítio (146 mg, 6,08 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e água (3 mL) foram agitados à Tamb durante 30 min. Ácido acético (1 mL, 17,47 mmol) foi adicionado e a solução foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir ácido 1-(3-metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (641 mg, 1,824 mmol, 90% de rendimento) como um sólido branco.

[00331] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,81 min, [MH]+ = 317,0.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,09 (br. s, 1 H) 9,26 (br. q, J=4,4, 4,4, 4,4 Hz, 1 H) 8,84 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 6,91 - 6,94 (m, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H). Intermediário 66: 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4- il)metil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00332] A uma solução de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (447 mg, 1,772 mmol) em DMF (11,8 mL) foram adicionados carbonato de potássio (490 mg, 3,54 mmol) e 4- (bromometil)-1-tosil-1H-indol (1033 mg, 2,84 mmol). A mistura foi agitada à Tamb durante 2 h. A reação foi inativada com água (1,596 mL, 89 mmol) e derramada em água (100 mL) e cloreto de lítio aquoso saturado (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (1,74 g). O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 50 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 20%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto puro - 5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxilato de butila (907 mg, 1,609 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco.

[00333] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,34 min, [MH]+ = 536,1.Intermediário 67: Ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00334] A uma solução de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1-tosil-1H- indol-4-il)metil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (821 mg, 1,533 mmol) em metanol (1,703 mL) e THF (3,406 mL) agitada sob nitrogênio à Tamb foi adicionado carbonato de césio sólido (3995 mg, 12,26 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, antes de ser diluída com 1,4-dioxano (1,703 mL) e água (1,703 mL). A mistura foi agitada a 70°C. durante 4,5 h. A mistura de reação foi derramada em bicarbonato de sódio saturado (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 2M e extraída com acetato de etila (8 x 30 mL). Após a extração, um precipitado sólido, que permaneceu na fase orgânica, foi recuperado por filtração para produzir um pouco de produto bruto desejado (251 mg). O filtrado do procedimento de separação/purificação foi secado através de uma frita hidrofóbica e evaporado em vácuo para produzir um sólido marrom. O sólido foi triturado com éter (30 mL) e a solução foi filtrada para produzir mais produto (539 mg). Este resíduo foi suspenso em água (20 mL) e trazido para pH 4 com HCl 2M. A suspensão foi filtrada, lavada com água (2 x 5 mL) e éter dietílico (2 x 10 mL). O sólido coletado (213 mg) foi suspenso em diclorometano (10 mL) e a suspensão foi combinada com a batelada anterior de produto sólido. A suspensão combinada foi sonicada e purgada sob uma corrente de nitrogênio e secada em vácuo para produzir o produto final - ácido 1-((1H-indol-4-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (432 mg, 1,222 mmol, 80% de rendimento).

[00335] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,77 min, [MH]+ = 326,2.Intermediário 68: 1-(2-Fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxilato de butila

[00336] Uma suspensão agitada de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (695,9 mg, 2,76 mmol) e carbonato de potássio (769,4 mg, 5,57 mmol) em DMF (4 mL) à Tamb teve uma solução de 1-(bromometil)-2-fluoro-3-metilbenzeno (607,4 mg, 2,99 mmol) em DMF (6 mL) adicionada à ela. A mistura foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 73 h antes de ser particionada entre água (20 mL) e acetato de etila (25 mL). A fase orgânica foi lavada com mais água (20 mL) e as fases aquosas combinadas foram retroextraídas com acetato de etila (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas por filtração através de um cartucho equipado com uma frita hidrofóbica e o solvente foi evaporado em vácuo para produzir um óleo amarelo pálido que cristalizou sob repouso de um dia para o outro para um sólido amarelo pálido. O sólido foi purificado ao ser redissolvido em diclorometano (ca. 5 mL) e aplicado em um cartucho SNAP de 50 g de sílica que foi eluído com um gradiente de 20%-60% de acetato de etila em ciclo- hexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (958,7 mg).

[00337] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,26 min, [MH]+ = 375,2.Intermediário 69: Ácido 1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00338] A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (953,7 mg, 2,55 mmol) em acetonitrila (10 mL) e THF (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado hidróxido de lítio (solução aquosa 1,0 M) (5,1 mL, 5,10 mmol) e a mistura foi agitada à Tamb durante 2,5 h. Os voláteis foram evaporados da mistura em vácuo e o resíduo foi secado em vácuo antes de ser particionado entre ácido clorídrico aquoso 2 M (20 mL) e acetato de etila (150 mL) [o sólido foi muito pouco solúvel em ambas as fases]. A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (75 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e solução de salmoura saturada (30 mL). A fase orgânica foi secada por filtração através de um cartucho equipado com uma frita hidrofóbica e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo sólido foi triturado duas vezes com metanol (10 mL + 5 mL) e o sólido foi secado em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (621,7 mg).

[00339] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 319,1. Intermediário 70: 1-(3-Hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00340] 1-(3-Metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (0,990 g, 3,00 mmol) em DCM (5 mL) foi esfriado para 0°C sob N2 e BBr3 (15 mL, 1 M em DCM, 15 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada durante 1,5 h. A reação foi inativada com água (30 mL), extraída com DCM (2 x 30 mL), a camada aquosa foi então extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 675 mg de um sólido amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 40%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(3-hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de metila (473 mg, 1,346 mmol, 44,9% de rendimento) como um sólido branco.

[00341] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 317,0. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,46 (br. s, 1 H) 9,23 (br. d, J=4,6 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,05 - 7,20 (m, 1 H) 6,65 - 6,76 (m, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 3,78 - 3,90 (m, 3 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H).Intermediário 71: 1-(3-(2-Hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropirídma-3-carboxilato de metila

[00342] 1-(3-Hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (450 mg, 1,423 mmol), 1,3-dioxolan-2- one (475 mg, 5,39 mmol), carbonato de potássio (600 mg, 4,34 mmol) e DMF (10 mL) foram aquecidos a 90°C durante 5 h. A solução foi particionada entre EtOAc (40 mL) e solução de LiCl (40 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 900 mg de um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%-100% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (446 mg, 1,114 mmol, 78% de rendimento) como um óleo incolor.

[00343] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 361,1.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,22 (br. q, J=4,9, 4,9, 4,9 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 6,82 - 6,94 (m, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 4,81 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 3,95 (t, J=5,0 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,69 (q, J=5,3 Hz, 2 H) 2,82 (d, J=4,6 Hz, 3 H).Intermediário 72: Ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00344] 1-(3-(2-Hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (440 mg, 1,221 mmol), hidróxido de lítio (86 mg, 3,59 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e água (3 mL) foram agitados à Tamb durante 1 h. Ácido acético (1 mL, 17,47 mmol) foi adicionado e a solução foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (343 mg, 0,891 mmol, 73,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00345] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,66 min, [MH]+ = 347,0.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,27 (br. q, J=4,2, 4,2, 4,2 Hz, 1 H) 8,85 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 6,80 - 6,99 (m, 3 H) 5,30 (s, 2 H) 4,82 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 3,96 (app. t, J=5,0 Hz, 2 H) 3,70 (ABq, J=5,1 Hz, 2 H) 2,83 (d, J=4,9 Hz, 3 H).Intermediário 73: 1-(3-Metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00346] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (500,2 mg, 2,380 mmol), 1-(bromometil)-3-metilbenzeno (0,354 mL, 2,62 mmol) e carbonato de potássio (140 mg, 1,013 mmol) foram agitados em DMF anidra (10 mL) à Tamb sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo antes de ser particionada entre água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas por filtração através de um cartucho equipado com uma frita hidrofóbica. O solvente foi evaporado e secado em vácuo para produzir o produto desejado, como uma goma amarela pálida (588,2 mg). O produto foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.

[00347] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,00 min, [MH]+ = 315,2. Intermediário 74: Ácido 1-(3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-3-carboxílico

[00348] Uma mistura de 1-(3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (583,9 mg, 1,858 mmol) e hidróxido de lítio (92,4 mg, 3,86 mmol) em THF (10 mL) e água (5,00 mL) foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 16,75 h. A mistura foi então acidificada para pH 0 com uma solução 2M de ácido clorídrico (2 mL). Água (30 mL) foi adicionada e o precipitado resultante foi extraído com acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e filtradas através de um cartucho contendo uma frita hidrofóbica antes de serem concentradas em vácuo. O resíduo foi aplicado em um cartucho SNAP de 25 g de sílica como uma suspensão em acetato de etila. O precipitado restante no topo do cartucho foi removido e retido como uma porção do produto desejado. O cartucho foi eluído com um gradiente de 0%-7,5% de etanol (com 0,3% de ácido acético) em acetato de etila. As frações requeridas foram combinadas com o sólido previamente obtido, evaporadas e secadas em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (355,4 mg).

[00349] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,88 min, [MH]+ = 301,2.Intermediário 75: 1-(2-Fluoro-5-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxilato de metila

[00350] 2-(Bromometil)-1-fluoro-4-metilbenzeno (412 mg, 2,027 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (426 mg, 2,027 mmol) e carbonato de potássio (560 mg, 4,05 mmol) em DMF (15 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (310 mg) como um sólido branco.

[00351] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,00 min, [MH]+ = 333,0. Intermediário 76: Ácido 1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00352] 1-(2-Fluoro-5-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (310 mg, 0,933 mmol) foi recolhido emTHF (4 mL) e água (4 mL). Hidróxido de lítio (44,7 mg, 1,866 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada de um dia para o outro à Tamb. HCl aq. 2M (1,399 mL, 2,80 mmol) foi adicionado e o sólido resultante foi lavado com água para produzir o produto (290 mg) como um sólido branco.

[00353] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,89 min, [MH]+ = 319,0. Intermediário 77: 5-Bromo-N-metil-1-(4-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00354] A uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (136 mg, 0,589 mmol) em metanol (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (285 mg, 2,060 mmol) e 1- (bromometil)-4-metilbenzeno (327 mg, 1,766 mmol). A mistura foi aquecida para 65°C durante 3 h. A reação foi inativada com água (530 μL, 29,4 mmol), e derramada em água (10 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secado através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (414 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto puro - 5-bromo-N-metil-1-(4- metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (120 mg, 0,358 mmol, 60,8% de rendimento) como um sólido branco.

[00355] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,04 min, [MH]+ = 335,0, 337,0.Intermediário 78: 5-Bromo-N-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00356] 1-(Bromometil)-3-metilbenzeno (0,263 mL, 1,948 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxamida (300 mg, 1,298 mmol) e carbonato de potássio (359 mg, 2,60 mmol) em metanol (4 mL). A mistura de reação foi aquecida para 65°C durante 2 h, após as quais mais 1-(bromometil)-3-metilbenzeno (0,263 mL, 1,948 mmol) e carbonato de potássio (359 mg, 2,60 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida para 65°C durante mais 1 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL). Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em DCM e a solução foi purificada por cromatografia flash em uma coluna Biotage SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-70% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo de um dia para o outro para produzir 5-bromo-N-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (205,8 mg, 0,614 mmol, 47,3% de rendimento) como um sólido branco.

[00357] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,05 min, [MH]+ = 335,0 & 337,0.Intermediário 79: 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-7-il)metil)- 1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00358] A uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (300 mg, 1,298 mmol) em metanol (2,164 mL) foram adicionados carbonato de potássio (359 mg, 2,60 mmol) e 7- (bromometil)-1-tosil-1H-indol (568 mg, 1,558 mmol). A mistura foi aquecida para 65°C durante 5 h no total. A reação foi inativada com água (1,170 mL, 64,9 mmol) e recolhida em diclorometano (30 mL). A solução foi lavada com água (20 mL), e a fase aquosa foi retroextraída com diclorometano (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (700 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%- 65% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um óleo laranja. O resíduo foi adicionalmente seco em vácuo para produzir - 5-bromo-N-metil-2-oxo-1- ((1-tosil-1H-indol-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (326 mg, 0,570 mmol, 43,9% de rendimento) como um sólido laranja.

[00359] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,22 min, [MH]+ = 513,9, 515,9.Intermediário 80: N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-7- il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00360] A um frasco de micro-ondas seco, 5-bromo-N-metil-2-oxo-1- ((1-tosil-1H-indol-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (297 mg, 0,577 mmol) e Pd(OAc)2 (12,96 mg, 0,058 mmol) foram adicionados e recolhidos em 1,4-dioxano seco (3,849 mL). Xantphos (33,4 mg, 0,058 mmol), DMAP (141 mg, 1,155 mmol) e ciclopropilamina (81 μL, 1,155 mmol) foram adicionados seguidos por octacarbonildicobalto (59,2 mg, 0,173 mmol). O frasco foi vedado imediatamente e aquecido sob irradiação de micro-ondas durante 40 min a 80°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada em vácuo, recolhida em diclorometano (30 mL) e lavada com HCl 2M (30 mL). A camada ácida foi extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto (396 mg) foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir - N5-ciclopropil-N3-metil- 2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (251 mg, 0,290 mmol, 50,3% de rendimento) como um sólido laranja que foi usado sem purificação adicional na reação química subsequente.

[00361] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,09 min, [MH]+ = 519,0. Intermediário 81: 1-((1H-Indazol-7-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropirídma-3-carboxilato de metila

[00362] DIAD (0,185 mL, 0,952 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (100 mg, 0,476 mmol), (1H-indazol-7-il)metanol (106 mg, 0,714 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) e trifenilfosfina (250 mg, 0,952 mmol) em tolueno (4 mL). A reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 1,5 h. Porções adicionais de (1H-indazol-7-il)metanol (106 mg, 0,715 mmol), DIAD (0,185 mL, 0,950 mmol) e trifenilfosfina (250 mg, 0,953 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi continuada a agitar à Tamb de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada para produzir ~1,2 g de produto bruto como um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano) para produzir 1-((1H-indazol-7- il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (76 mg, 0,167 mmol, 35,2% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.

[00363] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,80 min, [MH]+ = 341,1. Intermediário 82: Ácido 1-((1H-iIndazol-7-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00364] 1-((1H-indazol-7-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (76 mg, 0,223 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL). Água (2 mL) foi adicionada, seguida por LiOH (11 mg, 0,459 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1,5 h. O dioxano foi removido em vácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi acidificada para pH 5 com ácido acético (4 mL, 69,9 mmol) e extraída com acetato de etila (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir 640 mg de um sólido branco. Este foi redissolvido em água (5 mL) e o pH foi ajustado para pH 5 com solução de HCl 2M. Esta foi então extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir 544 mg de um sólido branco. Este foi dissolvido em água (com uma quantidade pequena de DMSO e MeOH adicionada para solubilizar todo o material) e a solução foi carregada em uma coluna de fase reversa C18 de 30 g. Esta foi eluída com MeCN 0-95%/água com 0,1% de ácido fórmico com 10 volumes de coluna e as frações contendo o produto desejado foram concentradas em vácuo para produzir ácido 1-((1H-Indazol-7-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (17 mg, 0,047 mmol, 21% de rendimento) como um sólido branco.

[00365] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,72 min, [MH]+ = 327,1.Intermediário 83: 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida

[00366] 5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (2 g, 8,62 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à CombiBlocks) e metilamina 2M em THF (13 mL, 26,0 mmol) foram refluxados sob N2. Após 4 h um precipitado branco foi formado. THF (15 mL) foi adicionado e a solução foi refluxada durante 1 h. Metilamina 2M em THF (13 mL, 26,0 mmol) foi adicionada e a reação foi refluxada durante 2 h. Mais metilamina 2M em THF (22 mL, 44,0 mmol) foi adicionada e a reação foi refluxada de um dia para o outro. A solução foi concentrada para produzir um sólido amarelo. Este foi transferido para 2 frascos de micro-ondas de 20 mL com metilamina 2M em THF (15 mL, 30,0 mmol) e THF (15 mL) e ambos foram aquecidos a 80°C durante 1 h. A suspensão do primeiro frasco de micro-ondas foi concentrada, e triturada com éter dietílico para produzir 5- bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (880 mg). A suspensão do segundo frasco de micro-ondas foi concentrada e triturada com éter dietílico para produzir mais 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxamida (880 mg).

[00367] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,50 min, [MH]+ = 231,0, 233,0.Intermediário 84: 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)- 1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00368] A uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (300 mg, 1,298 mmol) em metanol (2,164 mL) foram adicionados carbonato de potássio (359 mg, 2,60 mmol) e 4- (bromometil)-1-tosil-1H-indol (568 mg, 1,559 mmol). A mistura foi aquecida para 65°C durante 2 h. A reação foi inativada com água (1,170 mL, 64,9 mmol) e recolhida em diclorometano (30 mL). A solução foi lavada com água (20 mL), e a fase aquosa foi retroextraída com diclorometano (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (607 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 20%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir - 5-bromo-N-metil-2-oxo-1-((1-tosil-1H- indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (312 mg, 0,546 mmol, 42,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00369] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,24 min, [MH]+ = 513,9, 515,9.Intermediário 85: N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4- il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00370] A um frasco de micro-ondas seco, 5-bromo-N-metil-2-oxo-1- ((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (301 mg, 0,585 mmol) e Pd(OAc)2 (13,14 mg, 0,059 mmol) foram adicionados e recolhidos em 1,4-dioxano seco (2,5 mL). Xantphos (33,9 mg, 0,059 mmol), DMAP (143 mg, 1,170 mmol) e ciclopropilamina (82 μL, 1,170 mmol) foram adicionados seguidos por octacarbonildicobalto (60,0 mg, 0,176 mmol). O frasco foi vedado imediatamente e aquecido sob irradiação de micro-ondas durante 40 min a 80°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada em vácuo, recolhida em diclorometano (30 mL) e lavada com HCl 2M (30 mL). A camada ácida foi extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto (361 mg) foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido amarelo - N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (255 mg, 0,320 mmol, 54,6% de rendimento).

[00371] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,10 min, [MH]+ = 519,1.Intermediário 86: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-((3-metil-1-tosil-1H-indol-4- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00372] A uma solução de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (80 mg, 0,340 mmol) e (3-metil-1-tosil-1H- indol-4-il)metanol (161 mg, 0,510 mmol) em tolueno (2,267 mL) foram adicionados trifenilfosfina (268 mg, 1,020 mmol) e DIAD (198 μL, 1,020 mmol). A reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio. Uma porção adicional de (3-metil-1-tosil-1H-indol-4-il)metanol (90 mg, 0,285 mmol) foi adicionada como uma suspensão em tolueno (1 mL). A reação foi agitada durante 4 dias. Porções adicionais de trifenilfosfina (89 mg, 0,340 mmol) e DIAD (66 μL, 0,340 mmol) foram adicionadas e a reação foi agitada durante 1,5 h. A mistura de reação foi derramada em água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (1,376 g). O óleo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP (50 g) e este foi purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir N5-ciclopropil-N3- metil-1-((3-metil-1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (61 mg, 0,097 mmol, 28,6% de rendimento) como um sólido branco.

[00373] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,15 min, [MH]+ = 533,3. Intermediário 87: 4-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)indolina-1-carboxilato de tere-butila

[00374] DIAD (0,09 mL, 0,463 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (50 mg, 0,213 mmol),4-(hidroximetil)indolina-1-carboxilato de terc-butila (79 mg, 0,319 mmol) e trifenilfosfina (117 mg, 0,446 mmol) em tolueno (2 mL). A reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 2 h. 4-(Hidroximetil)indolina-1- carboxilato de terc-butila (79 mg, 0,319 mmol), DIAD (0,09 mL, 0,463 mmol) e trifenilfosfina (122 mg, 0,465 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 2 h. A reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi concentrada para produzir um óleo laranja (926 mg). Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir4-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)indolina-1-carboxilato de terc-butila (41 mg, 0,075 mmol, 35,1% de rendimento) como um óleo incolor.

[00375] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,08 min, [MH]+ = 467,2.RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,60 - 7,71 (m, 1 H) 7,14 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 4,00 (t, J=8,7 Hz, 2 H) 3,14 (t, J=8,7 Hz, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 2,80 (tt, J=7,3, 3,7 Hz, 1 H) 1,56 (s, 9 H) 0,74 - 0,82 (m, 2 H) 0,58 - 0,65 (m, 2 H).Intermediário 88: (+/-)-N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(1-tosil-1H- indol-4-il)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00376] N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (53 mg, 0,225 mmol), 4-(1-bromoetil)-1-tosil-1H-indol (102 mg, 0,270 mmol), carbonato de potássio (52 mg, 0,376 mmol) e DMF (2 mL) foram agitados a 90°C durante 5 h e então de um dia para o outro. Separadamente, N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (42 mg, 0,179 mmol), 4-(1-bromoetil)-1-tosil-1H-indol (102 mg, 0,270 mmol), carbonato de potássio (45,0 mg, 0,326 mmol) e DMF (1,5 mL) foram agitados a 90°C durante 8 h. As suspensões resultantes foram combinadas, particionadas entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), extraídas com EtOAc (20 mL), secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo- hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir o produto desejado (66 mg) como um óleo amarelo. Este foi purificado por MDAP (pH Alto, injetado em 1 mL, DMSO:MeOH 1:1). As frações apropriadas foram concentradas para produzir (+/-)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(1-tosil- 1H-indol-4-il)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (42 mg, 0,071 mmol, 31,5% de rendimento).

[00377] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,15 min, [MH]+ = 533,1. Intermediário 89: 7-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tere-butila

[00378] DIAD (0,087 mL, 0,446 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (50 mg, 0,213 mmol), 4-(hidroximetil)-2-metil-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (66,9 mg, 0,255 mmol) e trifenilfosfina (117 mg, 0,446 mmol) em tolueno (2 mL). A reação foi agitada à Tamb sob N2 de um dia para o outro. Mais DIAD (0,087 mL, 0,446 mmol) e trifenilfosfina (117 mg, 0,446 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 3 h. A reação foi concentrada, carregada em DCM e purificada por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%- 100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir o produto bruto. Este foi purificado adicionalmente por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas para produzir o composto do título (14 mg, 0,029 mmol, 13,7% de rendimento)

[00379] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,07 min, [MH]+ = 480,2.Intermediário 90:5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1 -((1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)metil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00380] DIAD (324 μl, 1,665 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (140 mg, 0,555 mmol), (1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)metanol (136 mg, 0,832 mmol) e trifenilfosfina (437 mg, 1,665 mmol) em tolueno (3,7 mL). A reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 1 h. A mistura de reação foi derramada em água (30 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (1,3704 g). O óleo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4 eluindo com de 15%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto purificado - 5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)metil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (112 mg, 0,248 mmol, 44,7% de rendimento) como um sólido vítreo amarelo.

[00381] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,27 min, [MH]+ = 398,3. Intermediário 91: Ácido 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-8-il)metil)-1,6-di-hidropirídma-3-carboxflico

[00382] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8- il)metil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (104 mg, 0,262 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (534 μL). Água (534 μL) foi adicionada seguida por hidróxido de lítio (15 mg, 0,626 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 2,5 h. HCl (2M, 0,313 mL) foi adicionado e os solventes foram evaporados em vácuo para produzir o produto requerido ácido 5- (Metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-il)metil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (134 mg) como um sólido vítreo amarelo. Entretanto uma amostra continha LiCl do procedimento de separação/purificação. A pureza foi avaliada em 66%, com base no peso, supondo rendimento quantitativo.

[00383] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 342,1.Intermediário 92: Ácido 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotínico

[00384] 6-Metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotinato de metila (1,9 g, 8,47 mmol) foi recolhido em THF (16 mL) e água (16 mL). Hidróxido de lítio (0,223 g, 9,32 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 16 h à Tamb. HCl 2M (aq) (4,66 mL, 9,32 mmol) foi adicionado e um precipitado branco formou, este foi filtrado e lavado com mais THF/água (40 mL, 1:1). Ambos o resíduo e o filtrado foram analisados por CLEM e foi verificado que contêm produto, portanto estes foram combinados (lavando com MeOH) e concentrados em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco - ácido 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotínico (2,84 g). Foi suposto que a amostra tem pureza de ~60% com a massa restante devido à impureza inorgânica (LiCl). Este material foi usado bruto na reação subsequente.

[00385] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,54 min, [MH]+ = 211,1.Intermediário 93:2-Metoxi-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida e Intermediário 94:2-Metoxi-N3-metil-N5-((1 R ,2R )-2-metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida

[00386] Uma solução de ácido 6-metoxi-5-(metilcarbamoil)nicotínico (710 mg, 2,027 mmol), HATU (1002 mg, 2,63 mmol) e DIPEA (0,708 mL, 4,05 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada durante 5 min antes que (+/-)- (trans)-2-metilciclopropanamina (159 mg, 2,229 mmol) fosse adicionada. A reação foi agitada durante 1 h à Tamb. A reação foi diluída com EtOAc (30 mL) e água (30 mL) então foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (4 x 20 mL) e a camada aquosa foi analisada e foi verificado que tem apenas uma quantidade pequena de produto. As fases orgânicas foram retroextraídas com água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL) e a fase orgânica então foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto. Este foi recolhido em DCM e adicionado a um cartucho SNAP de sílica (25 g) e purificado por cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-60% de (25% de EtOH/EtOAc)/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo - (+/-)-2-metoxi-N3-metil-N5-(( trans )-2-metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida (695 mg, 1,980 mmol, 98% de rendimento). O sólido como um todo foi submetido à separação quiral.

[00387] Método Analítico: Coluna: Chiralpak AD-H (250 mm x 4,6 mm), Taxa de Fluxo: 1 mL/min, Detecção: UV com Arranjo de Diodos a 280 nm (Largura da banda 140 nm, referência 400 nm, largura de banda 100 nm), Fase Móvel A: Heptano, Fase Móvel B: Propan-2-ol, Método isocrático - Fase Móvel A: Fase Móvel B 90:10, Tempo de corrida -30 min. Método preparativo: Separação da amostra - Amostra total dissolvida em 30 mL de etanol com sonicação. Coluna: Chiralpak AD-H (250 mm x 30 mm, 5 micrometros). Taxa de Fluxo: 42,5 mL/min (pressão 85 bar (8.500 kPa)). Detecção: UV com Arranjo de Diodos a 280 nm (Largura de banda 140 nm, referência 400 nm, largura de banda 100 nm). Fase Móvel A: Heptano, Fase Móvel B: Propan-2-ol, Método isocrático - Fase Móvel A: Fase Móvel B 90:10, Tempo de corrida - 30 min, Injeções manuais de 0,3 mL via válvula Rheodyne.

[00388] As frações contendo o primeiro isômero eluído foram coletadas em um frasco Duran de 1 L entre 12 min e 13 min. As frações contendo o segundo isômero eluído foram coletadas em um frasco Duran de 1 L entre 14 min e 16 min. As frações com isômero foram evaporadas até a secura (Rotavapor, temperatura do banho de 30°C) e então recolhidas em etanol (3 x 4 mL) e transferidas para um frasco de vidro de 20 mL tarado. Uma amostra de 50 μL foi retirada para análise por HPLC Quiral Final e a amostra como um todo foi purgada até a secura sob uma corrente de gás nitrogênio. A análise por HPLC Quiral Final mostrou o primeiro isômero eluído com pureza quiral de 99,3% por UV - 2-metoxi-N3-metil-N5-((1R,2R)- 2-metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida (190 mg, 0,722 mmol, 35,6% de rendimento).

[00389] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,66 min, [MH]+ = 264,1.

[00390] A análise por HPLC Quiral do segundo isômero eluído mostrou a presença de 3,1% (por UV) do primeiro isômero eluído, um ombro foi evidente sobre o pico de isômero principal, portanto a proporção exata do primeiro isômero eluído na amostra não pôde ser acuradamente avaliada - 2- metoxi-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida (216 mg, 0,820 mmol, 40,5% de rendimento)

[00391] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,66 min, [MH]+ = 264,1. Intermediário 95: N3-Metil-N5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00392] Iodeto de sódio (166 mg, 1,109 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)piridina-3,5- dicarboxamida (146 mg, 0,555 mmol) e TMS-Cl (0,354 mL, 2,77 mmol) em acetonitrila (3 mL) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e recolhida em DCM (como uma suspensão) e adicionada a um cartucho SNAP de sílica (25 g) que foi eluído com de 0%-50% (20% de MeOH/DCM)/DCM. As frações desejadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido marrom - N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (187 mg, 0,548 mmol, 99% de rendimento)

[00393] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,54 min, [MH]+ = 250,1. Intermediário 96: N3-Metil-N5-((1 R,2R)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00394] Iodeto de sódio (56,9 mg, 0,380 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-N3-metil-N5-((1R,2R)-2-metilciclopropil)piridina-3,5- dicarboxamida (50 mg, 0,190 mmol) e TMS-Cl (0,121 mL, 0,950 mmol) em acetonitrila (1 mL) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e recolhida em DCM (como uma suspensão) e adicionada a um cartucho SNAP de 10 g de sílica que foi eluído com de 0%-50% (20% de MeOH/DCM)/DCM. As frações desejadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo - N3-metil-N5-((1R,2R)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60 mg). Devido à massa adicional, é suposto que o produto está contaminado com impurezas inorgânicas, pureza suposta de 79%.

[00395] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,54 min, [MH]+ = 250,1.Intermediário 97: 5-Bromo-1-(3-fluorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00396] A uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (150 mg, 0,649 mmol) em metanol (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (179 mg, 1,298 mmol) e 1- (bromometil)-3-fluorobenzeno (116 μL, 0,946 mmol). A mistura foi aquecida para 65°C durante 6 h. Uma porção adicional de carbonato de potássio (90 mg, 0,649 mmol) e 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (119 μL, 0,974 mmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante mais 2,7 h. A reação foi inativada com água (585 μL, 32,5 mmol), concentrada em vácuo e derramada em água (15 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (10 mL) e diclorometano (3 x 10 mL, devido à insolubilidade em acetato de etila). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (10 mL), secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada em vácuo. Ao resíduo foram adicionadas as porções de DCM (secadas em frita), antes da evaporação em vácuo para produzir o produto bruto (286 mg). O resíduo foi carregado seco em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto puro - 5-bromo-1-(3-fluorobenzil)-N-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (135 mg, 0,398 mmol, 61,3% de rendimento) como um sólido branco.

[00397] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,96 min, [MH]+ = 338,9, 340,9.Intermediário 98: 5-Bromo-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-N-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00398] 5-(Bromometil)-2-metoxipiridina (144 mg, 0,714 mmol) foi adicionada a uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (165 mg, 0,714 mmol) e carbonato de potássio (197 mg, 1,428 mmol), em DMF (5 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A solução orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-100% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (152 mg) como um sólido branco.

[00399] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,83 min, [MH]+ = 352,0 & 353,9. Intermediário 99: 1-(3-Acetilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00400] A uma solução de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (350 mg, 1,665 mmol) em DMF (8,326 mL) foram adicionados carbonato de potássio (460 mg, 3,33 mmol) e 1-(3- (clorometil)fenil)etanona (371 μL, 2,498 mmol). A mistura foi agitada à Tamb durante 1,3 h. Uma porção adicional de 1-(3-(clorometil)fenil)etanona (124 μL, 0,833 mmol) foi adicionada e a agitação da reação foi continuada durante 3,75 h. A reação foi derramada em cloreto de lítio aquoso saturado (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como uma goma laranja. O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto (431 mg) como uma goma incolor. Esta foi dissolvida em acetato de etila (60 mL) e lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada aquosa foi retroextraída com éter dietílico (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir - 1-(3-acetilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (420 mg, 1,165 mmol, 70,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00401] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 343,1. Intermediário 100: Ácido 1-(3-acetilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-3-carboxílico

[00402] 1-(3-Acetilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (355 mg, 1,037 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (3,116 mL). Água (2,116 mL) foi adicionada seguida por hidróxido de lítio (62,1 mg, 2,59 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h. HCl (2M, 1,295 mL) foi adicionado e os solventes foram evaporados em vácuo para produzir o produto requerido - ácido 1-(3- Acetilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (503 mg) como um sólido branco. Entretanto uma amostra continha LiCl do procedimento de separação/purificação. A pureza foi avaliada em 67%, com base no peso, supondo rendimento quantitativo.

[00403] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,72 min, [MH]+ = 329,1.

[00404] Intermediário 101: rac-5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m- tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00405] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (158 mg, 0,626 mmol), 1-(1-bromoetil)-3-metilbenzeno (197 mg, 0,990 mmol), carbonato de potássio (172 mg, 1,245 mmol) e DMF (1,4 mL) foram agitados a 90°C durante 1 h. Solução de LiCl (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi particionada entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 299 mg de um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-50% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir rac-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (193 mg, 0,469 mmol, 74,9% de rendimento) como um sólido branco.

[00406] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,28 min, [MH]+ = 371. Intermediário 102: Ácido rac -5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di-hidropirídma-3-carboxflico

[00407] 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (200 mg, 0,540 mmol), hidróxido de lítio (39 mg, 1,629 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e água (2 mL) foram agitados à Tamb durante 1 h. Ácido acético (1 mL, 17,47 mmol) foi adicionado e a solução foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir ácido rac-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m- tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (188 mg, 0,538 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco.

[00408] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,94 min, [MH]+ = 315. Intermediário 103: rac-5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00409] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (300 mg, 1,189 mmol), 1-(1-bromoetil)-2-metilbenzeno (670 mg, 3,37 mmol), carbonato de potássio (329 mg, 2,378 mmol) e DMF (4 mL) foram agitados a 90°C durante 1 h. A mistura de reação foi lavada com solução de LiCl (20 mL) e particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 790 mg de um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir rac-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxilato de butila (410 mg, 0,996 mmol, 84% de rendimento) como um óleo incolor.

[00410] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,28 min, [MH]+ = 371. Intermediário 104: Ácido rac-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)- 1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00411] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (410 mg, 1,107 mmol), hidróxido de lítio (82 mg, 3,42 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e água (3 mL) foram agitados à Tamb durante 1 h. Ácido acético (1 mL, 17,47 mmol) foi adicionado e a solução foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir ácido rac-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (438 mg, 1,254 mmol, 113% de rendimento) como um óleo incolor.

[00412] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,92 min, [MH]+ = 315.Intermediário 105: 1-(3-Metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00413] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (198 mg, 0,785 mmol), 1-(bromometil)-3-metoxibenzeno (0,165 mL, 1,177 mmol), carbonato de potássio (220 mg, 1,592 mmol) e DMF (2 mL) foram agitados a 90°C durante 1 h. A mistura de reação foi lavada com solução de LiCl (20 mL), particionada entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 680 mg de um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 0%-80% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(3-metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de butila (266 mg, 0,643 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco.

[00414] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,15 min, [MH]+ = 373.Intermediário 106: Ácido 1-(3-hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00415] 1-(3-Metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (135 mg, 0,362 mmol) em DCM (0,6 mL) foi esfriado para 0°C sob N2 e BBr3 (1,8 mL, 1M em DCM, 1,800 mmol) foi adicionado por gotejamento. Após 2 h a reação foi aquecida para a Tamb e mais BBr3 (1,8 mL, 1M em DCM, 1,800 mmol) foi adicionado. Após agitação durante mais 2 h, a reação foi inativada com metanol (20 mL) e concentrada. Isto foi repetido três vezes para produzir ácido 1-(3-hidroxibenzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico bruto (157 mg, 0,390 mmol, 107% de rendimento) como um sólido laranja.

[00416] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,66 min, [MH]+ = 303.Intermediário 107: N5-Ciclopropil-1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00417] Ácido 1-(3-hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (158 mg, 0,392 mmol), HATU (222 mg, 0,584 mmol), DIPEA (0,28 mL, 1,603 mmol), ciclopropanamina (0,054 mL, 0,784 mmol) e DMF (2 mL) foram agitados à Tamb sob N2 durante 1 h. Solução de LiCl (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre frita hidrofóbica e concentradas para produzir 476 mg de um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 147 mg de um sólido branco. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações apropriadas foram concentradas para produzir N5-ciclopropil-1-(3- hidroxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (46 mg, 0,121 mmol, 30,9% de rendimento) como o produto desejado.

[00418] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,69 min, [MH]+ = 342. Intermediário 108: 5-Bromo-1-(3-clorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00419] 1-(Bromometil)-3-clorobenzeno (0,097 mL, 0,736 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxamida (170 mg, 0,736 mmol) e carbonato de potássio (203 mg, 1,472 mmol) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (220 mg) como um sólido branco.

[00420] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,06 min, [MH]+ = 354,9 & 356,9.Intermediário 109: 5-Bromo-1-(4-fluorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00421] A uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (150 mg, 0,649 mmol) em metanol (3 mL) foram adicionados carbonato de potássio (179 mg, 1,298 mmol) e 1- (bromometil)-4-fluorobenzeno (118 μL, 0,947 mmol). A mistura foi aquecida para 65°C durante 10,5 h. O aquecimento foi interrompido durante o final de semana. Após isto, uma porção adicional de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (81 μL, 0,649 mmol) e carbonato de potássio (90 mg, 0,649 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante mais 5 h. Uma porção adicional de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (81 μL, 0,649 mmol) foi adicionada e a reação foi continuada durante 2,5 h. A reação foi inativada com água (585 μL, 32,5 mmol), concentrada em vácuo e derramada em água (20 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (4 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (336 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto puro - 5-bromo-1-(4-fluorobenzil)-N-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (127 mg, 0,374 mmol, 57,7% de rendimento) como um sólido branco.

[00422] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,96 min, [MH]+ = 339,0, 341,0.Intermediário 110: 5-Bromo-1-(3-(bromometil)benzil)-N-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3-carboxamida

[00423] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (118 mg, 0,511 mmol), 1,3-bis(bromometil)benzeno (162 mg, 0,613 mmol) e carbonato de potássio (106 mg, 0,766 mmol) foram suspensos em acetonitrila (2 mL) e a mistura de reação foi agitada a 65°C sob N2 durante 2 h. A reação foi aquecida adicionalmente a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi usada bruta em reações subsequentes sem purificação adicional.

[00424] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,07 min, [MH]+ = 415,0. Intermediário 111: 5-Bromo-N-metil-1-(3-(morfolinometil)benzil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00425] Uma solução bruta de 5-bromo-1-(3-(bromometil)benzil)-N- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (118 mg, 0,285 mmol) (suposto que a massa de entrada de pureza suposta da etapa precedente, contendo material de partida não reagido e outras impurezas) em acetonitrila (2 mL) e morfolina (124 mg, 1,425 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70°C sob N2. A mistura de reação foi concentrada e suspensa em MeOH. Esta foi carregada em um cartucho SCX de 2 g (pré- eluído com MeOH) e eluída com MeOH (40 mL) seguido por NH3 2M em MeOH (40 mL). Todas as frações foram combinadas e concentradas para produzir 318 mg de sólido bruto amarelo pálido. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%- 100% de (25% de etanol/acetato de etila)/ ciclo-hexano sobre 330 mL). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 5-bromo-N-metil-1-(3-(morfolinometil)benzil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (79 mg, 0,188 mmol, 66,0% de rendimento) como um óleo incolor.

[00426] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,45 min, [MH]+ = 420, 422.Intermediário 112: 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-(quinoxalin-5-ilmetil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00427] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (213 mg, 0,922 mmol), 5-(bromometil)quinoxalina (308 mg, 1,383 mmol), carbonato de potássio (254 mg, 1,838 mmol) e metanol (2 mL) foram agitados a 65°C durante 1 h. A solução resultante foi concentrada para produzir 815 mg de um sólido laranja. Este foi particionado entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 400 mg um óleo marrom. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 5-bromo-N-metil-2-oxo-1- (quinoxalin-5-ilmetil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (127 mg, 0,306 mmol, 33,2% de rendimento) como um sólido laranja.

[00428] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,87 min, [MH]+ = 373, 375.Intermediário 113: 5-Bromo-1-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00429] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (205 mg, 0,887 mmol), 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno (274 mg, 1,363 mmol), carbonato de potássio (250 mg, 1,809 mmol) e metanol (2 mL) foram agitados a 65°C sob N2 durante 1,5 h. Uma porção adicional de 1- (bromometil)-4-metoxibenzeno (324 mg, 1,611 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A solução resultante foi concentrada para produzir um sólido laranja. Este foi particionado entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 650 mg de um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de éter dietílico/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (85 mg, 0,218 mmol, 24,55% de rendimento) como um sólido branco.

[00430] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,97 min, [MH]+ = 351, 353.Intermediário 114: 1-((1H-Indazol-4-il)metil)-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3-carboxamida

[00431] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (130 mg, 0,563 mmol), bromidrato de 4-(bromometil)-1H-indazol (214 mg, 0,731 mmol), carbonato de potássio (223 mg, 1,614 mmol) e DMF (4 mL) foram agitados a 90°C durante 2 h. Solução de LiCl (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 430 mg de um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-((1H-indazol-4- il)metil)-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (234 mg, 0,453 mmol, 81% de rendimento) como um óleo incolor.

[00432] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,78 min, [MH]+ = 361, 363.Intermediário 115: 1-((1H-Indazol-7-il)metil)-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3-carboxamida

[00433] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (312 mg, 1,350 mmol), bromidrato de 7-(Bromometil)-1H-indazol (415 mg, 1,421 mmol), carbonato de potássio (558 mg, 4,04 mmol) e DMF (5 mL) foram agitados a 90°C durante 1 h. Solução de LiCl (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir um sólido creme. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-60% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-((1H-indazol-7-il)metil)-5-bromo-N- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (396 mg, 0,877 mmol, 65,0% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00434] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,86 min, [MH]+ = 361, 363.Intermediário 116: 1-Benzil-5-bromo-N-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00435] Ácido 1-benzil-5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (1,09 g, 3,54 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e cloreto de oxalila (0,929 mL, 10,61 mmol) e DMF (0,014 mL, 0,177 mmol) foram adicionados, então a mistura agitado à Tamb durante 1 h. A solução foi concentrada sob vácuo e dissolvida em THF (10 mL), ciclopropanamina (0,735 mL, 10,61 mmol) foi adicionada à solução. A mistura foi agitada durante 2 h, então evaporada em vácuo e o resíduo foi particionado entre DCM (50 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e evaporada em vácuo para produzir o produto (1,07 g) como um sólido laranja.

[00436] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,07 min, MH+ = 346,9 & 348,9.Intermediário 117: 5-Bromo-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00437] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (195 mg, 0,844 mmol), carbonato de potássio (233 mg, 1,688 mmol) em uma solução de DMF (5 mL) foram agitados à Tamb e 4-(bromometil)-1-fluoro-2- metilbenzeno (257 mg, 1,266 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi permitida agitar à Tamb durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, redissolvida em acetato de etila (30 mL) e lavada com água (30 mL). A solução foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-55% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (188 mg).

[00438] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 1,07 min, [MH]+ = 353,0 & 355,0.Intermediário 118: 5-Bromo-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00439] 1-(Bromometil)-2-fluoro-3-metilbenzeno (176 mg, 0,866 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (200 mg, 0,866 mmol) e carbonato de potássio (239 mg, 1,731 mmol), em DMF (5 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A solução orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (200 mg).

[00440] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR =1,08 min, MH+ = 353,0 & 354,9.Intermediário 119: 5-Bromo-1-(3,5-dimetilbenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00441] 1-(Bromometil)-3,5-dimetilbenzeno (155 mg, 0,779 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (180 mg, 0,779 mmol) e carbonato de potássio (215 mg, 1,558 mmol), em DMF (5 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A solução orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (160 mg) como um sólido.

[00442] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR =1,14 min, [MH]+ = 349,0 & 351,0. Intermediário 120: 5-Bromo-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida

[00443] 2-(Bromometil)-1-fluoro-4-metilbenzeno (0,264 mL, 1,948 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (300 mg, 1,298 mmol) e carbonato de potássio (359 mg, 2,60 mmol) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi lavada 2x com água. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo amarelo foi dissolvido em DCM e a solução foi carregada em uma coluna SNAP Biotage de 25 g que foi eluída em ciclo- hexano:acetato de etila (0%-75%). As frações contendo produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto (330 mg) como um sólido amarelo pálido.

[00444] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 1,07 min, [MH]+ = 352,9 & 354,9.Intermediário 121: 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-(quinolin-8-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00445] 8-(Bromometil)quinolina (288 mg, 1,298 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (200 mg, 0,866 mmol) e carbonato de potássio (239 mg, 1,731 mmol), em DMF (5 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-80% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (220 mg).

[00446] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 1,01 min, [MH]+ = 372,1 & 374,1.Intermediário 122: 5-((5-(Metoxicarbonil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butila

[00447] DIAD (0,11 mL, 0,566 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metila (60 mg, 0,285 mmol), 5-(hidroximetil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,418 mmol) e trifenilfosfina (152 mg, 0,580 mmol) em tolueno (2 mL). A reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 1 h. Porções adicionais de DIAD (0,11 mL, 0,566 mmol) e trifenilfosfina (150 mg, 0,571 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação agitada durante mais 1 h. Porções adicionais de DIAD (0,11 mL, 0,566 mmol) e trifenilfosfina (150 mg, 0,571 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada durante mais 1 h. A reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 1,3 g de um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 5-((5-(metoxicarbonil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (522 mg, 0,236 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco.

[00448] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,13 min, [MH]+ = 456,3. Intermediário 123: Ácido 1-((2-(tere-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico

[00449] 5-((5-(Metoxicarbonil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (522 mg, 0,241 mmol), hidróxido de lítio (25 mg, 1,044 mmol), 1,4-dioxano (3 mL) e água (3 mL) foram agitados à Tamb durante 1 h. A solução foi diluída com bicarbonato de sódio aq. sat. (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL), a camada aquosa foi então acidificada para pH 4 com ácido acético e foi então extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir ácido 1-((2- (terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (71 mg, 0,145 mmol, 60,1% de rendimento).

[00450] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,03 min, [MH]+ = 442. Intermediário 124: 5-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tere-butila

[00451] Ácido 1-((2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (67 mg, 0,152 mmol), HATU (88 mg, 0,231 mmol), DIPEA (0,08 mL, 0,458 mmol), ciclopropanamina (0,03 mL, 0,433 mmol) e DMF (1 mL) foram agitados à Tamb sob N2 durante 2 h. Porções adicionais de HATU (92 mg, 0,242 mmol), DIPEA (0,08 mL, 0,458 mmol) e ciclopropanamina (0,03 mL, 0,433 mmol) foram adicionadas e a reação foi agitada durante mais 3 h à Tamb. Porções adicionais de HATU (84 mg, 0,221 mmol), DIPEA (0,08 mL, 0,458 mmol) e ciclopropanamina (0,03 mL, 0,426 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação agitada durante mais 1 h à Tamb. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL), particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir um óleo laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo- hexano seguido por 25% de EtOH em EtOAc). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 31 mg de um óleo incolor. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 5-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)- 2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (4,2 mg, 7,87 μmol, 5,18% de rendimento) como um óleo incolor.

[00452] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,04 min, [MH]+ = 481.Intermediário 125: (6-(1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de tere- butila

[00453] 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (80 mg, 0,172 mmol), N,N-dimetilpiridin- 4-amina (5 mg, 0,041 mmol),(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de terc-butila (78 mg, 0,344 mmol), trietilamina (0,08 mL, 0,574 mmol) e THF (1 mL) foram agitados a 45°C sob N2 durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir 200 mg de um sólido quase branco que foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%-60% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir (6-(1-benzil-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de terc-butila (86 mg, 0,148 mmol, 86% de rendimento) como um óleo incolor.

[00454] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=1,09 min, [MH]+ = 495.Intermediário 126: 7-((5-Bromo-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc – butila

[00455] DIAD (0,1 mL, 0,514 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (100 mg, 0,433 mmol), 7-(hidroximetil)-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)- carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,649 mmol) e trifenilfosfina (134 mg, 0,511 mmol) em tolueno (3 mL). A reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 1 h. Porções adicionais de DIAD (0,1 mL, 0,514 mmol) e trifenilfosfina (136 mg, 0,519 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada durante mais 1 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 1,06 g de um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir7-((5-bromo-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc- butila (193 mg, 0,354 mmol, 82% de rendimento) como um óleo incolor

[00456] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=1,22 min, [MH]+ = 490, 492.Intermediário 127: 7-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)- carboxilato de tere-butila

[00457] 7-((5-Bromo-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)- 4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,387 mmol), carbonil-cobalto (40 mg, 0,117 mmol), ciclopropanamina (0,054 mL, 0,775 mmol), DMAP (97 mg, 0,794 mmol), acetato de paládio (5 mg, 0,022 mmol) e Xantphos (13 mg, 0,022 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas e a mistura foi desgaseificada. 1,4-Dioxano (3,5 mL) foi adicionado e o frasco foi aquecido a 80°C durante 40 min. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e particionada entre água e EtOAc, lavada com HCl 2M e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 240 mg de um óleo verde. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-50% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 175 mg de um óleo amarelo. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações apropriadas foram concentradas para produzir7-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butila (99 mg, 0,160 mmol, 41,3% de rendimento) como um óleo incolor.

[00458] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=1,06 min, [MH]+ = 495.Intermediário 128: 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropirídma-3-carboxilato de butila

[00459] 4-(Bromometil)-1-fluoro-2-metilbenzeno (0,805 g, 3,96 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (1 g, 3,96 mmol) e carbonato de potássio (1,096 g, 7,93 mmol) em DMF (20 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (900 mg) como um sólido branco.

[00460] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,24 min, [MH]+ = 375,1. Intermediário 129: Ácido 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)- 6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00461] 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (900 mg, 2,404 mmol) foi recolhido em THF (10 mL) e água (10 mL). Hidróxido de lítio (115 mg, 4,81 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada de um dia para o outro à Tamb. HCl aq. 2M (3,61 mL, 7,21 mmol) foi adicionado e o sólido resultante foi lavado com água para produzir o produto (1 g) como um sólido branco.

[00462] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 319,0. Intermediário 130: 1-(3-Fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00463] 1-(Bromometil)-3-fluorobenzeno (0,729 mL, 5,95 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (1 g, 3,96 mmol) e carbonato de potássio (1,096 g, 7,93 mmol) em DMF (20 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h e particionada entre acetato de etila (40 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 40 mL). Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em DCM e purificado por coluna SNAP Biotage de 100 g de sílica usando um gradiente de 0%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações limpas, contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 2 h para produzir 1-(3-fluorobenzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (1,23 g, 3,41 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco.

[00464] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,16 min, [MH]+ = 361,1. Intermediário 131: Ácido 1-(3-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropirídma-3-carboxflico

[00465] Hidróxido de sódio (3,41 mL, 2,5 M, 8,53 mmol) em água foi adicionado a uma solução agitada de 1-(3-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (1,23 g, 3,41 mmol) em metanol (10 mL) e THF (10 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h e deixada repousar de um dia para o outro. A mistura de reação foi neutralizada para pH 7 com HCl 2M e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Este foi particionado entre acetato de etila (40 mL) e água (40 mL) e a camada orgânica extraída com água (2 x 40 mL); a camada aquosa foi adicionada a um frasco de fundo redondo e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido foi deixado secar em vácuo durante 3 h para produzir ácido 1-(3-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (1,252 g, 3,29 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco com 12% em mol de impureza de NaCl. O produto impuro foi usado em síntese posterior.

[00466] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 305,0. Intermediário 132: 5-Bromo-1-(2-fluorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida

[00467] 1-(Bromometil)-2-fluorobenzeno (0,392 mL, 3,25 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxamida (500 mg, 2,164 mmol) e carbonato de potássio (598 mg, 4,33 mmol) em DMF (8 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 2 h, particionada entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi lavada 2x com água. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo amarelo foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna SNAP Biotage de 50 g que foi eluída em ciclo-hexano:acetato de etila (0%-75%). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo de um dia para o outro para produzir o produto (536,3 mg) como um sólido amarelo pálido.

[00468] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,98 min, [MH]+ = 338,9 & 340,9.Intermediário 133: 1-(4-Fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila

[00469] 1-(Bromometil)-4-fluorobenzeno (0,207 mL, 1,665 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxilato de metila (350 mg, 1,665 mmol) e carbonato de potássio (460 mg, 3,33 mmol), em DMF (15 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e separada entre DCM (20 mL) e água (20 mL). A solução orgânica foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM (3 mL) e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (428 mg) como um sólido branco.

[00470] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 0,92 min, [MH]+ = 319,0. Intermediário 134: Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00471] 1-(4-Fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de metila (330 mg, 1,037 mmol) foi recolhido em THF (4 mL) e água (4,00 mL). Hidróxido de lítio (49,7 mg, 2,074 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada de um dia para o outro à Tamb. HCl aq. 2M (1,555 mL, 3,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação particionada entre água (10 mL) e 10% de MeOH/DCM (10 mL). A camada aquosa foi lavada adicionalmente com 10% de MeOH/DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas sob vácuo para produzir o produto (123,5 mg) como um sólido branco.

[00472] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 305,0. Intermediário 135: N5-Ciclopropil-1-(3-formilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00473] A uma solução agitada de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (300 mg, 1,275 mmol) e carbonato de potássio (353 mg, 2,55 mmol) em DMF (5,101 mL) sob nitrogênio à Tamb, foi adicionado 3-(bromometil)benzaldeído (381 mg, 1,913 mmol) e a reação foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi derramada em cloreto de lítio aquoso saturado (60 mL) em cujo momento o produto precipitou. A suspensão foi extraída com acetato de etila (150 mL, então 2 x 50 mL) para dissolver o precipitado muito pouco solúvel. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (588 mg). O óleo foi carregado seco em um cartucho SNAP (25 g) e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado - N5-ciclopropil-1-(3-formilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (369 mg, 0,992 mmol, 78% de rendimento).

[00474] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,72 min, [MH]+ = 354,1. Intermediário 136:(+/-)-(trans )-2-(2-(terc-butoxi)-2- oxoetil)ciclopropanocarboxilato de metila

[00475] Uma solução de di-isopropilamina (5,70 mL, 40 mmol) em THF (25 mL) sob nitrogênio foi tratada a -78°C com n-butil-lítio (25 mL, 40,0 mmol, 1,6M em hexanos). A mistura resultante foi agitada durante 5 min então agitada a 0°C durante 30 min antes de ser esfriada de novo para -78°C. A solução foi tratada com a adição por gotejamento de acetato de terc-butila (5,37 mL, 40,0 mmol) em THF (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 min antes de ser tratada com (E)-4-bromobut-2- enoato de metila (7,16 g, 40 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) em THF (15 mL). A mistura foi agitada durante 1 h (solução laranja) e uma alíquota que foi, então, tirada, foi diluída com DCM, lavada com água, secada usando um separador de fases e concentrada em vácuo. Após, o total de 1,5 h, a mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e aquecida para a Tamb. A mistura foi particionada entre água e AcOEt e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secada com MgSO4 e concentradas em vácuo para produzir (+/-)- (trans)-2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)ciclopropanocarboxilato de metila (8,30 g, 38,7 mmol, 97% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00476] Uma solução de (+/-)-(trans)-2-(2-(terc-butoxi)-2- oxoetil)ciclopropanocarboxilato de metila (8,30 g, 38,7 mmol) contaminada com (E)-4-bromobut-2-enoato de metila (25% por RMN) em metanol (140 mL) foi tratada com paládio sobre carbono (1,5 g, 1,41 mmol, 50% úmido, 10% p/p) e a mistura resultante foi agitada sob hidrogênio (1 bar (100 kPa)) durante 4 h. O paládio foi então filtrado e enxaguado com AcOEt. Trietilamina (2,70 mL, 19,37 mmol) foi adicionada e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre AcOEt e água e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo para produzir (+/-)-(trans)-2-(2-(terc- butoxi)-2-oxoetil)ciclopropanocarboxilato de metila (7 g, 32,7 mmol, 84% de rendimento) como um óleo laranja/vermelho que foi usado diretamente na reação seguinte.RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,68 (s, 3 H) 2,23 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 1,67 (dqd, J=8,9, 6,8, 6,8, 6,8, 4,2 Hz, 1 H) 1,43 - 1,53 (m, 10 H) 1,23 - 1,29 (m, 1 H) 0,81 (ddd, J=8,3, 6,3, 4,5 Hz, 1 H) Intermediário 137:Ácido(+/-)-(trans )-2-(2-(tere-Butoxi)-2- oxoetil)ciclopropanocarboxílico

[00477] Uma solução de (+/-)-(trans)-2-(2-(terc-butoxi)-2- oxoetil)ciclopropanocarboxilato de metila (1071 mg, 5 mmol) em THF (15 mL) à Tamb foi tratada com NaOH (5 mL, 10,00 mmol, 2M aq.) e a mistura resultante foi agitada durante 3 h. Visto que ela permaneceu como uma mistura bifásica, MeOH (5 mL) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi então concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e tratado com HCl (2N aq.) e então extraído com AcOEt duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo para produzir, após trituração com Et2O, ácido (+/-)-(trans)-2-(2-(terc-butoxi)-2- oxoetil)ciclopropanocarboxílico (720 mg, 3,60 mmol, 72% de rendimento) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,26 (ABq, J=7,1, 5,6 Hz, 2 H) 1,70 - 1,83 (m, 1 H) 1,43 - 1,57 (m, 10 H) 1,29 - 1,39 (m, 1 H) 0,87 - 0,95 (m, 1 H). Não foi observado próton trocável.Intermediário 138:(+/-)-2-(( trans )-2-(((benziloxi)carbonil)amino)ciclopropil)acetato de terc- butila

[00478] Uma solução de ácido (+/-)-(trans)-2-(2-(terc-butoxi)-2- oxoetil)ciclopropanocarboxílico (720 mg, 3,60 mmol) em tolueno (12 mL) foi tratada com trietilamina (1,50 mL, 10,79 mmol) então com fosforoazidato de difenila (0,930 mL, 4,32 mmol), seguido 2 min mais tarde por álcool benzílico (0,748 mL, 7,19 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110°C e seguido por CLEM. Borbulhamento ocorreu extremamente rápido. Após 4 h, a mistura foi esfriada para Tamb e concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCO3, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi então extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. Purificação do produto bruto (ca. 1,6 g) foi realizada por cromatografia flash em uma coluna Biotage SP4 (coluna de 50 g de sílica, 30% de EtOAc/hexanos) para produzir (+/-)-2-((trans)-2- (((benziloxi)carbonil)amino)ciclopropil)acetato de terc-butila (660 mg, 2,16 mmol, 60% de rendimento) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional.

[00479] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,20 min, [M+Na]+ = 328,2. Intermediário 139: (+/-)-2-((trans)-2-Ammocidopropil)acetato de tere- butila

[00480] Uma solução de (+/-)-2-((trans)-2-(((benziloxi)carbonil)amino)ciclopropil)acetato de terc-butila (660 mg, 2,16 mmol) em metanol (40 mL) à Tamb foi tratada com paládio sobre carbono (150 mg, 0,14 mmol) (50% úmido, 10% p/p) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar (100 kPa)) durante 5 h. O catalisador foi removido através de uma camada de Celite e enxaguado com metanol. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para produzir (+/-)- 2-((trans)-2-aminociclopropil)acetato de terc-butila (380 mg, 2,219 mmol, 103% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. Mais experimentos mostraram que este produto estava contaminado com a amina de cadeia linear (em uma razão de 2:1 a favor do produto desejado). Esta mistura foi usada bruta na reação subsequente.RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,08 - 2,17 (m, 2 H) 1,42 - 1,55 (m, 10 H) 0,92 - 1,05 (m, 1 H) 0,54 - 0,62 (m, 1 H) 0,34 - 0,42 (m, 1 H). Não foram observados prótons trocáveis.Intermediário 140: 2-((1 S ,2 S )-2-(Hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3- diona Intermediário 141: 2-((1 R ,2R )-2-(Hidroximetil)ciclopropil)isoindolina- 1,3-diona

[00481] 2-((trans)-2-(Hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (3,2 g) foi purificada por HPLC quiral. O racemato (300 mg) foi dissolvido em EtOH (2 mL) com aquecimento. Injeção: 2 mL da solução foram injetados na coluna (50% de EtOH/heptano, Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 550, 100, Coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm (5 μm), Lote n°. ADH12143-01). Número total de injeções = 11. Frações de 11-15,5 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 18-28 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo e então transferidas para frascos pesados. Os compostos finais foram recuperados de DCM e heptano com o propósito de obter um sólido.

[00482] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o intermediário 140 (1,38 g)

[00483] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,65 min, [M-OH]+ = 200,2.

[00484] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer o intermediário 141 (1,36 g)

[00485] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,65 min, [M-OH]+ = 200,2.Intermediário 142: 2-((1 S ,2 S )-2-(Metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3- diona

[00486] 2-((1S,2S)-2-(Hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0,92 mmol) e N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (592 mg, 2,76 mmol) foram dissolvidas em DCM (8 mL). Tetrafluoroborato de trimetiloxônio (409 mg, 2,76 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água, a camada aquosa foi então extraída com DCM (2 x 20 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e solução sat. de bicarbonato de sódio (20 mL). Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada para ~5 mL. A solução foi purificada por cromatografia flash usando uma coluna Biotage SNAP (25 g) usando um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações contendo o produto foram concentradas e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir 2-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (193 mg, 0,709 mmol, 77% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00487] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 232,4. Intermediário 143:Cloridrato de(1S,2S)-2-(metoximetil)ciclopropanamina

[00488] Hidrazina hidrato (0,023 mL, 0,745 mmol) foi adicionada lentamente a uma suspensão de 2-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (193 mg, 0,71 mmol) em etanol (7 mL). A mistura de reação foi aquecida para 40°C sob nitrogênio durante 2 dias após os quais mais hidrazina hidrato (0,023 mL, 0,75 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para 50°C sob nitrogênio de um dia para o outro e mais hidrazina hidrato (0,023 mL, 0,75 mmol) foi adicionada. O aquecimento foi continuado sob nitrogênio durante 4 h. A suspensão foi esfriada em um banho de gelo, filtrada, e lavada com etanol. O filtrado foi acidificado para pH 1 com HCl 2M o solvente foi concentrado para ~10 mL. O precipitado branco foi filtrado e lavado com DCM. O filtrado foi adicionado a um frasco de fundo redondo e o solvente foi concentrado para ~3 mL. Um pouco de precipitado branco foi observado de modo que acetato de etila foi adicionado e a suspensão foi passada através de uma frita hidrofóbica para filtrar o sólido restante. O produto foi deixado secar sob uma corrente de nitrogênio para produzir sal de HCl de (1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropanamina, bruto (106 mg, 0,51 mmol, 71% de rendimento) como um óleo laranja.RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,37 - 3,43 (m, 1 H) 3,33 (s, 3 H) 3,28 (dd, J=10,4, 6,5 Hz, 1 H) 2,57 - 2,65 (m, 1 H) 1,75 - 1,85 (m, 1 H) 1,27 - 1,35 (m, 1 H) 0,81 - 0,89 (m, 1 H). Não foram observados prótons trocáveis.Intermediário 144:(1S ,2 S )-2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)ciclopropanocarbaldeído

[00489] 2-((1S,2S)-2-(Hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (287 mg, 1,32 mmol) foi agitada em DCM (10 mL) e periodinano de Dess-Martin (616 mg, 1,45 mmol) foi adicionado lentamente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 90 min. A mistura de reação foi inativada com solução de tiossulfato de sódio (10% em água, 50 mL) e particionada entre DCM e solução sat. de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução sat. de bicarbonato de sódio. (20 mL) e salmoura (20 mL) e passada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi concentrado para ~5 mL em vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g e um gradiente de 0%-70% de acetato de etila/ciclo-hexano. A fração contendo o produto foi concentrada e o produto foi deixado secar sob uma corrente de nitrogênio para produzir (1S,2S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)ciclopropanocarbaldeído (235 mg, 1,092 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco.

[00490] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,75 min, [MH]+ = 216,4. Intermediário 145:2-((1 S ,2 R )-2- ((Dimetilamino)metil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona

[00491] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (370 mg, 1,75 mmol) foi adicionado a uma solução de (1S,2S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)ciclopropanocarbaldeído (235 mg, 1,09 mmol) e dimetilamina (2M em THF, 0,573 mL, 1,15 mmol) em DCM (6 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 90 min. A mistura de reação foi inativada com solução sat. de bicarbonato de sódio e extraída com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada para ~5 mL. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g e um gradiente de 0%-75% de (amônia metanólica 20% em DCM)/DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi deixado secar sob uma corrente de nitrogênio para produzir 2-((1S,2R)-2- ((dimetilamino)metil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (76,1 mg, 0,31 mmol, 29% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00492] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,81 min, [MH]+ = 245,3. Intermediário 146:Cloridrato de(1S ,2 R )-2-((dimetilamino)metil)ciclopropanamina

[00493] Hidrazina hidrato (15 μL, 0,478 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-((1S,2R)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropil)isoindolina-1,3- diona (76 mg, 0,31 mmol) em etanol (5 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50°C sob nitrogênio durante 90 min, após os quais mais hidrazina hidrato (15 μL, 0,48 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado sob nitrogênio de um dia para o outro. A suspensão foi esfriada em um banho de gelo, filtrada, e lavada com etanol. O filtrado foi acidificado para pH 1 com HCl 2M e este foi concentrado para ~ 10 mL. O precipitado branco resultante foi removido por filtração e lavado com etanol, e o filtrado concentrado para ~5 mL. Este foi passado através de uma frita hidrofóbica e deixado secar sob uma corrente de nitrogênio para produzir cloridrato de (1S,2R)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropanamina impuro (95,8 mg, 0,19 mmol, 61% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto bruto foi de ~30% de pureza e foi usado sem purificação adicional na síntese posterior.Intermediário 147: 2-((1 R,2R)-2-(Etoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3- diona

[00494] Reagente de Meerwein (525 mg, 2,76 mmol) foi adicionado lentamente a uma suspensão de 2-((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0,921 mmol) e N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (592 mg, 2,76 mmol) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante 90 min. A mistura de reação foi então particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). A camada orgânica foi lavada com solução sat. de bicarbonato de sódio. (10 mL) e passada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido em vácuo e o óleo resultante foi dissolvido em DCM. Esta solução foi purificada por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 10 g e um gradiente de 0%-100% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O óleo resultante foi purificado por MDAP (Ácido Fórmico) e as frações contendo o produto foram concentradas. O produto foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir 2-((1R,2R)-2-(etoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (145 mg, 0,59 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco.

[00495] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,94 min, [MH]+ = 246,4. Intermediário 148:Cloridrato de(1R ,2 R )-2-(etoximetil)ciclopropanamina

[00496] Hidrazina mono-hidrato (0,029 mL, 0,59 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-((1R,2R)-2-(etoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (145 mg, 0,59 mmol) em etanol (8 mL). A mistura de reação foi aquecida para 40°C sob nitrogênio de um dia para o outro, após o qual mais hidrazina mono-hidrato (0,029 mL, 0,59 mmol) foi adicionada e a temperatura foi aumentada para 50°C. O aquecimento foi continuado durante 4 h. A mistura de reação foi então esfriada para Tamb, filtrada, e lavada com etanol. O filtrado foi acidificado para pH 1 com HCl 2M, e o solvente foi concentrado para ~10 mL. O precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com DCM. Mais precipitado branco formou no filtrado e por isso este foi passado através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi deixado secar sob uma corrente de nitrogênio para produzir sal de cloridrato de (1R,2R)-2-(etoximetil)ciclopropanamina (160 mg, 0,42 mmol, 71% de rendimento) como um sólido quase branco. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,70 (dd, J=10,3, 6,1 Hz, 1 H) 3,55 - 3,63 (m, 2 H) 3,40 (dd, J=10,5, 6,8 Hz, 1 H) 2,67 (dt, J=7,6, 3,8 Hz, 1 H) 1,70 - 1,81 (m, 1 H) 1,23 - 1,32 (m, 4 H) 1,04 - 1,11 (m, 1 H). Não foram observados prótons trocáveis.Intermediário 149: 2-((1 S,2S)-2-(Etoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3- diona

[00497] Reagente de Meerwein (350 mg, 1,84 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-((1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0,92 mmol) e N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (395 mg, 1,84 mmol) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 1 h. A mistura de reação foi então particionada entre DCM (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e solução sat. de bicarbonato de sódio. (20 mL), passada através de uma frita hidrofóbica, e o solvente foi concentrado para ~10 mL. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g e um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi deixado secar sob uma corrente de nitrogênio de um dia para o outro para produzir 2-((1S,2S)-2- (etoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (188 mg, 0,74 mmol, 80% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00498] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,94 min, [MH]+ = 246,2. Intermediário 150: Cloridrato de (1S ,2 S )-2-(etoximetil)ciclopropanamina

[00499] Hidrazina hidrato (0,072 mL, 0,81 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 2-((1S,2S)-2-(etoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (188 mg, 0,77 mmol) em etanol (7 mL). A mistura de reação foi aquecida para 40°C sob nitrogênio durante 6 h. A mistura de reação foi então esfriada em um banho de gelo, filtrada, e lavada com etanol frio. O filtrado foi acidificado para pH 1 com HCl 2M, e o solvente foi concentrado para ~5 mL. O precipitado branco restante foi filtrado e lavado com DCM, e o filtrado foi adicionado a um frasco de fundo redondo. O solvente foi removido em vácuo e foram observadas quantidades significativas de precipitado branco. Este foi filtrado e lavado com DCM, e o solvente do filtrado foi removido em vácuo. O produto foi deixado secar sob uma corrente de nitrogênio durante 2 h para produzir sal de cloridrato de (1R,2R)-2-(etoximetil)ciclopropanamina (21 mg, 0,04 mmol, 5% de rendimento) como um óleo amarelo.RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,70 (dd, J=10,5, 5,9 Hz, 1 H) 3,55 - 3,64 (m, 2 H) 3,40 (dd, J=10,5, 6,6 Hz, 1 H) 2,67 (dt, J=7,6, 3,8 Hz, 1 H) 1,70 - 1,80 (m, 1 H) 1,22 - 1,32 (m, 4 H) 1,04 - 1,11 (m, 1 H). Não foram observados prótons trocáveis. Intermediário 151: (±)-2-((trans)-2-(Metoximetil)ciclopropil)isoindolina- 1,3-diona

[00500] (±)-2-((trans)-2-(Hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3- diona (150 mg, 0,69 mmol) e N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina(443 mg, 2,07 mmol) foram dissolvidas em DCM (7 mL) e tetrafluoroborato de trimetiloxônio (320 mg, 2,16 mmol) foi adicionado lentamente, a reação foi agitada sob N2 à Tamb. Após 30 min a suspensão foi particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL), extraída com DCM (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 520 mg de um sólido amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-50% de acetato de etila/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir (±)-2-((trans)-2- (metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (62 mg, 0,24 mmol, 35% de rendimento).

[00501] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 232,2. Intermediário 152:Cloridrato de(±)-( trans )-2-(metoximetil)ciclopropanamina

[00502] (±)-2-((trans)-2-(Metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (68 mg, 0,29 mmol) foi adicionado à metilamina (33% em etanol, 0,5 mL, 4,02 mmol) e a solução foi então aquecida a 120°C em um reator de micro-ondas durante 1 h. Um precipitado branco foi formado, este foi filtrado sob vácuo. O filtrado foi evaporado em vácuo (250 mbar (25,0 kPa), Tamb). HCl 4M em dioxano (1,25 mL, 5,00 mmol) foi adicionado, esta solução foi concentrada para produzir cloridrato de (±)-(trans)-2-(metoximetil)ciclopropanamina (147 mg, 0,267 mmol, 91% de rendimento) como um sólido cristalino branco.

[00503] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (br. s., 3 H) 3,27 -3,33 (m, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,13 (dd, J=10,5, 7,1 Hz, 1 H) 2,41 - 2,47 (m, 1 H) 1,44 (td, J=6,6, 3,7 Hz, 1 H) 0,93 (ddd, J=9,8, 5,7, 4,0 Hz, 1 H) 0,66 (dt, J=7,6, 6,0 Hz, 1 H).Intermediário 153: 2-((1 R ,2R )-2-(Metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3- diona

[00504] 2-((1R,2R)-2-(Hidroximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (205 mg, 0,94 mmol) e N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (602 mg, 2,81 mmol) foram dissolvidas em DCM (10 mL) e tetrafluoroborato de trimetiloxônio (410 mg, 2,77 mmol) foi adicionado lentamente, a reação foi agitada sob N2 à Tamb. Após 1,5 h, a suspensão foi particionada entre DCM (20 mL) e água (20 mL), extraída com DCM (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir o produto bruto (863 mg) como um sólido amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-50% de acetato de etila/ciclo- hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 2-((1R,2R)- 2-(metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (193 mg, 0,75 mmol, 80% de rendimento) como um sólido branco.

[00505] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 232,4. Intermediário 154:Cloridrato de(1R ,2 R )-2-(metoximetil)ciclopropanamina

[00506] Hidrazina hidrato (0,043 mL, 0,88 mmol) foi adicionada lentamente a uma suspensão de 2-((1R,2R)-2-(metoximetil)ciclopropil)isoindolina-1,3-diona (194 mg, 0,84 mmol) em etanol (7 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50°C sob N2 de um dia para o outro. O precipitado branco foi filtrado sob vácuo. O filtrado foi acidificado para pH 1 com 4M HCl em dioxano (5 mL, 20,00 mmol) e concentrado para produzir cloridrato de (1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropanamina (240 mg, 0,84 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,33 (br. s., 3 H) 3,30 (dd, J=10,5, 6,1 Hz, 1 H) 3,24 (s, 3 H) 3,13 (dd, J=10,6, 7,2 Hz, 1 H) 2,45 (dd, J=8,1, 3,7 Hz, 1 H) 1,44 (dt, J=6,4, 3,4 Hz, 1 H) 0,92 (ddd, J=9,8, 5,7, 4,0 Hz, 1 H) 0,67 (dt, J=7,6, 6,1 Hz, 1 H).Intermediário 155:Ácido(+/-)-2-((trans )-2-(metoxicarbonil)ciclopropil)acético

[00507] Uma solução de (+/-)-(trans)-2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)ciclopropanocarboxilato de metila (321 mg, 1,50 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C foi tratada com TFA (2 mL) por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 1,5 h. Uma alíquota foi concentrada em vácuo e mostrou conversão completa. A solução restante foi concentrada em vácuo e coevaporada com Et2O então DCM para produzir ácido (+/-)-2- ((trans)-2-(metoxicarbonil)ciclopropil)acético (200 mg, 1,27 mmol, 84% de rendimento) como um óleo marrom muito pálido.RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,72 (s, 3 H) 2,40 - 2,46 (m, 2 H) 1,71 - 1,81 (m, 1 H) 1,55 - 1,61 (m, 1 H) 1,31 - 1,37 (m, 1 H) 0,85 - 0,92 (m, 1 H). Não foi observado próton trocável.Intermediário 156: (+/-)-(trans )-2-(2-Hidroxietil)ciclopropanocarboxilato de metila

[00508] Uma solução de ácido (+/-)-2-((trans)-2- (metoxicarbonil)ciclopropil)acético (967 mg, 6,11 mmol) em THF (20 mL) a 0°C foi tratada com complexo de borano-tetra-hidrofurano (1M em THF, 15,29 mL, 15,29 mmol) e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 1,5 h. Após o total de 2 h, a mistura resultante foi tratada com metanol (4,95 mL, 122,0 mmol) e após 5 min, concentrada em vácuo. Foi realizada a purificação deste resíduo por cromatografia flash SP4, usando uma coluna de 50 g de sílica e eluindo com um gradiente GLOBAL 50% (AcOEt em hexanos) para produzir após concentração em vácuo - (+/-)-(trans )-2-(2- hidroxietil)ciclopropanocarboxilato de metila (1,6 g, 11,10 mmol, 60% de rendimento) como um óleo incolor então uma batelada adicional de (+/-)- (trans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropanocarboxilato de metila (404 mg, 2,80 mmol, 15% de rendimento)RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,74 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,65 - 3,69 (m, 3 H) 1,51 - 1,67 (m, 2 H) 1,40 - 1,50 (m, 2 H) 1,17 - 1,24 (m, 1 H) 0,73 - 0,81 (m, 1 H). Não foi observado próton trocável.Intermediário 157:(+/-)-(trans )-2-(2-((tere - Butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanocarboxilato de metila

[00509] Uma solução de (+/-)-(trans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropanocarboxilato de metila (404 mg, 2,80 mmol) em DCM (15 mL) à Tamb foi tratada com imidazol (286 mg, 4,20 mmol) então TBDMS- Cl (507 mg, 3,36 mmol) então DMAP (34,2 mg, 0,28 mmol) e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 16 h. Um precipitado branco formou muito rapidamente. A mistura foi diluída com DCM e água e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secadas usando um separador de fases então foram concentradas em vácuo para produzir (+/-)-(trans)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanocarboxilato de metila (724 mg, 2,80 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,65 - 3,71 (m, 5 H) 1,39 - 1,59 (m, 4 H) 1,14 - 1,21 (m, 1 H) 0,90 (s, 9 H) 0,71 - 0,77 (m, 1 H) 0,05 (s, 6 H). Intermediário 158:Ácido(+/-)-(trans )-2-(2-((terc - butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanocarboxílico

[00510] Uma solução de (+/-)-(trans)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanocarboxilato de metila (724 mg, 2,80 mmol) em metanol (8 mL) à Tamb foi tratada com NaOH (2,80 mL, 5,60 mmol, 2N em água) e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 16 h antes de ser concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre AcOEt e água e a mistura foi tratada com HCl (2,80 mL, 5,60 mmol, 2M aq.). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados com MgSO4 e concentrados em vácuo para produzir ácido (+/-)-(trans)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanocarboxílico (549 mg, 2,25 mmol, 80% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,66 - 3,72 (m, 2 H) 1,51 - 1,56 (m, 3 H) 1,42 (ddd, J=8,2, 4,6, 3,5 Hz, 1 H) 1,21 - 1,29 (m, 1 H) 0,90 (s, 9 H) 0,81 - 0,86 (m, 1 H) 0,06 (s, 6 H). Não foi observado próton trocável. Intermediário 159:(+/-)-((trans )-2-(2-((terc - Butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropil)carbamato de benzila

[00511] Uma solução de ácido (+/-)-(trans)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanocarboxílico (2,31 g, 9,45 mmol) em tolueno (40 mL) foi tratada com trietilamina (3,95 mL, 28,4 mmol) então fosforoazidato de difenila (2,444 mL, 11,34 mmol), seguido 2 min mais tarde por álcool benzílico (1,966 mL, 18,90 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110°C. Após 6 h, a mistura foi esfriada para Tamb e concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. Purificação do produto bruto (ca. 4 g) por cromatografia flash SP4 foi realizada, usando uma coluna de 100 g de sílica, e eluindo com um gradiente GLOBAL 50% (EtOAc em hexanos) para produzir após concentração em vácuo, (+/-)-((trans)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropil)carbamato de benzila (1,57 g, 4,49 mmol, 48% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00512] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 1,55 min, [MH]+ = 350,3. Intermediário 160:(+/-)-(trans )-2-(2-((terc - Butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanamina

[00513] Uma solução de (+/-)-((trans)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropil)carbamato de benzila (1,4 g, 4,01 mmol) em metanol (30 mL) à Tamb foi tratada com paládio sobre carbono (300 mg, 0,28 mmol, 10% p/p, 50% úmido) e a suspensão resultante foi agitada a esta temperatura sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar (100 kPa)) durante 16 h. O catalisador foi filtrado e enxaguado com metanol. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para produzir (+/-)-(trans)-2-(2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanamina (920 mg, 4,27 mmol, 107% de rendimento) como um óleo incolor. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,64 - 3,67 (m, 2 H) 1,40 - 1,55 (m, 2 H) 1,33 (dt, J=13,6, 6,8 Hz, 1 H) 0,91 (s, 9 H) 0,70 - 0,77 (m, 1 H) 0,45 - 0,51 (m, 1 H) 0,29 (dt, J=6,8, 5,3 Hz, 1 H) 0,07 (s, 6 H). Não foram observados prótons trocáveis. Intermediário 161: Cloridrato de (1H-oirrolo[3,2-c]piridin-4-il)methanol

[00514] A uma solução de ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4- carboxílico (400 mg, 2,47 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) em THF (16 mL), foi adicionado complexo de borano-tetra-hidrofurano (1 M em THF, 4,93 mL, 4,93 mmol) à Tamb. A reação foi agitada à Tamb durante 3 h. A reação foi então inativada com metanol (0,998 mL, 24,67 mmol) e ácido clorídrico (1M, 3,08 mL, 6,17 mmol) e agitada durante 1 h à Tamb. A mistura de reação foi deixada repousar de um dia para o outro. Um precipitado foi observado na mistura de reação que foi filtrada para produzir cloridrato de (1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- il)metanol (306 mg, 1,33 mmol, 54% de rendimento) como um sólido quase branco que foi usado sem purificação adicional.

[00515] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,43 min, [MH]+ = 149,1.Intermediário 162: 2-Metil-1 H -indol-4-carboxilato de metila

[00516] Ao ácido sulfúrico (0,127 mL, 2,26 mmol) em metanol (20,8 mL) foi adicionado ácido 2-metil-1H-indol-4-carboxílico (400 mg, 2,28 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Apollo Scientific) e a reação foi aquecida sob refluxo (65°C) durante 18 h. A mistura de reação foi então neutralizada com bicarbonato de sódio, evaporada em vácuo e recolhida em diclorometano (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e a camada aquosa foi retroextraída com diclorometano (2 x 20 mL). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido laranja - 2-metil-1H- indol-4-carboxilato de metila (430 mg, 2,16 mmol, 95% de rendimento).

[00517] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,94 min, [MH]+ = 190,2. Intermediário 163: 2-Metil-1-tosil-1 H-indol-4-carboxilato de metila

[00518] 2-Metil-1H-indol-4-carboxilato de metila (430 mg, 2,273 mmol) foi dissolvido em DMF (5,7 mL) a 0°C sob nitrogênio. Hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 136 mg, 3,41 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a 0°C durante 10 min antes do aquecimento para a Tamb e da agitação durante 30 min. Tosil-Cl (563 mg, 2,95 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à Tamb. Após a completitude, a reação foi esfriada para 0°C e inativada com água (8 mL). Foi observado na mistura de reação um precipitado que foi filtrado e lavado com água (2 x 10 mL). O sólido foi secado em vácuo para produzir 2-metil-1-tosil-1H-indol-4- carboxilato de metila (680 mg, 1,88 mmol, 83% de rendimento) como um sólido marrom.

[00519] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,36 min, [MH]+ = 344,1. Intermediário 164: (2-Metil-1-tosil-1 H -indol-4-il)methanol

[00520] Uma solução de 2-metil-1-tosil-1H-indol-4-carboxilato de metila (675 mg, 1,97 mmol) em DCM (9,8 mL) sob nitrogênio foi esfriada para -78°C e DIBAL-H (2,34 M em tolueno, 3,70 mL, 8,65 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 30 min e a reação foi agitada a -78°C durante 2 h. A reação foi então inativada com metanol (795 μL, 19,66 mmol) quando ainda a -78°C e então foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com solução de sal de Rochelle (50 mL) e agitada durante 16 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo marrom (692 mg). A amostra foi carregada em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g e purificada via cromatografia flash Biotage SP4 eluindo com de 15%-65% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado (2-metil-1-tosil-1H-indol-4- il)metanol (535 mg, 1,61 mmol, 82% de rendimento) como uma goma incolor.

[00521] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,12 min, [MH]+ = 316,1. Intermediário 165: 4-(Bromometil)-2-metil-1-tosil-1 H –indol

[00522] (2-Metil-1-tosil-1H-indol-4-il)metanol (254 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em DCM (1611 μL) e agitado a 0°C sob N2. PBr3 (114 μL, 1,21 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada a 0°C durante 1 h. A reação foi então inativada com bicarbonato de sódio aquoso (1 mL), derramada em água (25 mL) e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto 4- (bromometil)-2-metil-1-tosil-1H-indol (351 mg, 0,56 mmol, 69,1% de rendimento) como uma goma púrpura.

[00523] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,40 min, [MH]+ = 378,1, 380,0. Intermediário 166: Quinolin-7-ilmetanol

[00524] Ao ácido quinolina-7-carboxílico (200 mg, 1,16 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) em THF (1 mL), complexo de borano-tetra-hidrofurano (1M em THF, 3,46 mL, 3,46 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb durante 1 h. A reação foi então diluída com EtOAc (10 mL), lavada com solução de NaHCO3 (10 mL), a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL), as camadas orgânicas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 271 mg de um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia flash em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo- hexano), as frações apropriadas foram concentradas para produzir quinolin-7- ilmetanol (140 mg, 0,79 mmol, 69% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00525] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,71 min, [MH]+ = 160,1. Intermediário 167: 7-(Bromometil)quinolina

[00526] Uma solução de quinolin-7-ilmetanol (63 mg, 0,40 mmol) em HBr (48% em água, 1 mL, 8,84 mmol) foi aquecida para 80°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi então evaporada em vácuo para produzir o produto bruto 7-(bromometil)quinolina (115 mg, 0,26 mmol, 65% de rendimento, 50% de pureza) como um sólido marrom. Este foi usado bruto na reação seguinte.

[00527] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,60 min, [MH]+ = 222,1, 224,1. Intermediário 168: 1-(1-Bromoetil)-3-metoxibenzeno

[00528] 1-(3-Metoxifenil)etanol (1.000 mg, 6,57 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi dissolvido em DCM (6,6 mL) e agitado a 0°C sob N2. PBr3 (273 μL, 2,89 mmol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada a 0°C durante 1,5 h. Uma porção adicional de PBr3 (62,0 μL, 0,657 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida para a Tamb e agitado de um dia para o outro. A reação foi esfriada de volta para 0°C e uma porção adicional de PBr3 (186 μL, 1,971 mmol) foi adicionada. Após 18,5 h a reação foi inativada com água (3 mL), neutralizada com bicarbonato de sódio e diluída para até 50 mL com água. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL), secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada em vácuo para produzir 1-(1-bromoetil)-3- metoxibenzeno (1384 mg, 5,79 mmol, 88% de rendimento) como um óleo incolor.

[00529] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,18 min, não ioniza como [MH]+ correto. Intermediário 169: 2-(3-(Bromometil)fenil)etanol

[00530] Complexo de borano-tetra-hidrofurano (1M em THF, 4,37 mL, 4,37 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução em THF (20 mL) de ácido 2-(3-(bromometil)fenil)acético (500 mg, 2,18 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) a 0°C. A mistura foi permitida aquecer para a Tamb e agitada durante 2 h. O reagente em excesso foi inativado pela adição lenta de MeOH a 0°C. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, carregada em DCM e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage, usando um cartucho SNAP de 25 g de sílica e eluindo com um gradiente de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir após concentração em vácuo 2-(3-(bromometil)fenil)etanol (440 mg, 2,05 mmol, 94% de rendimento) como um resíduo marrom.

[00531] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,87 min, [MH]+ = 216 Intermediário 170: 1-Tosil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carboxilato de metila

[00532] Uma solução de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carboxilato de metila (501,7 mg, 2,85 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à Matrix Scientific) em DMF (10 mL) foi esfriada para aproximadamente 0°C em um banho de gelo sob nitrogênio. A esta mistura sob agitação foi adicionado hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo mineral, 179,1 mg, 4,48 mmol) em porções para obter uma solução amarela brilhante. Esta foi agitada a 0°C durante aproximadamente 10 min, após os quais cloreto de 4- toluenosulfonila (700,1 mg, 3,67 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer para a Tamb enquanto sob agitação e foi agitada durante mais 2,25 h. À mistura de reação foi adicionada água (10 mL) e ela foi agitada durante mais 5 min. A esta mistura foram adicionadas solução aquosa sat. de cloreto de lítio (25 mL) e água (25 mL). A solução amarela turva resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e filtradas através de um cartucho equipado com uma frita hidrofóbica. O filtrado foi evaporado em vácuo para produzir um sólido amarelo claro; 1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carboxilato de metila (837,9 mg, 2,54 mmol, 89% de rendimento).

[00533] CLEM (2 min, pH Alto) tR = 1,07 min, m/z = 331 para [MH]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=5,6, 0,7 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 2,37 (s, 3 H).Intermediário 171: (1-Tosil-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)methanol

[00534] Uma mistura de 1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-4-carboxilato de metila (836,7 mg, 2,53 mmol) e cloreto de cálcio (560,1 mg, 5,05 mmol) em etanol (10,0 mL) e 2-metiltetra-hidrofurano (10,0 mL) foi esfriada para 0°C em um banho de gelo enquanto agitada sob nitrogênio. A esta mistura foi adicionado boro-hidreto de sódio (148,1 mg, 3,91 mmol) em porções, após as quais a mistura foi removida do banho de gelo e permitida aquecer para a Tamb. A mistura foi agitada à Tamb durante 28 h. A mistura de reação foi aquecida para 40°C e agitada durante mais 19 h antes de ser permitida esfriar para Tamb. À mistura foi adicionada solução aquosa sat. de cloreto de amônio (10 mL) e a mistura agitada durante 10 min. A mistura resultante foi concentrada em vácuo para remover os solventes orgânicos. A esta foram adicionados salmoura (10 mL), água (25 mL) e acetato de etila (30 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL). A fase orgânica foi filtrada através de um cartucho equipado com uma frita hidrofóbica e o cartucho foi lavado com metanol (aproximadamente 50 mL) e diclorometano (aproximadamente 30 mL). O filtrado foi evaporado em vácuo para produzir um sólido branco que foi suspenso em metanol e diretamente aplicado no topo de uma coluna Isolute de resina de troca iônica aminopropilada de 20 g. A coluna foi eluída com 6 volumes de coluna de metanol. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para produzir um sólido vítreo laranja; (1-tosil-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metanol (605,2 mg, 1,60 mmol, 63% de rendimento).

[00535] CLEM (2 min, pH Alto) tR = 0,94 min, m/z = 303 para [MH]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 2 H) 6,71 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 4,95 (s, 2 H) 4,23 (br. s., 1 H) 2,38 (s, 3 H).Intermediário 172: 3-Formil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tere-butila

[00536] A uma suspensão de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído (304 mg, 2,08 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) e dicarbonato de di-terc-butila (0,580 mL, 2,50 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada DMAP (28 mg, 0,23 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 6,5 h antes de ser deixada repousar de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir um sólido marrom que foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e carregado em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado por cromatografia flash eluindo com um gradiente de 30-50% de acetato de etila em ciclo-hexano. As frações requeridas foram combinadas e concentradas em vácuo antes de o resíduo ser dissolvido em diclorometano (6 mL), transferido para um frasco tarado, concentrado sob uma corrente de nitrogênio e secado em vácuo para produzir um sólido branco;3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 1-carboxilato de terc-butila (420,7 mg, 1,71 mmol, 82% de rendimento).

[00537] CLEM (2 min, pH Alto) tR = 0,97 min, m/z = 247 para [MH]+. Intermediário 173: 3-(Hidroximetil)-1 H -pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de tere-butila

[00538] Uma solução de3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1- carboxilato de terc-butila (420 mg, 1,71 mmol) em etanol (10 mL) foi esfriada para 0°C com agitação sob nitrogênio antes que boro-hidreto de sódio (126,6 mg, 3,35 mmol) fosse adicionado. A mistura de reação foi permitida aquecer para a Tamb e agitada durante 1,25 h. Ácido clorídrico (2 M, 4 gotas) foi adicionado, seguido imediatamente por uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1 mL). A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi particionado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etila (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, filtradas através de um cartucho contendo uma frita hidrofóbica e o solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (10 mL), concentrado sob uma corrente de nitrogênio, e secado em vácuo para produzir um sólido branco que foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e carregado em um cartucho SNAP de 25 g de sílica que foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 50%-100% de acetato de etila em ciclo-hexano. As frações requeridas foram concentradas em vácuo antes de serem dissolvidas em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (10 mL), transferidas para um frasco tarado, concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir um sólido branco; 3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1- carboxilato de terc-butila (199,7 mg, 0,80 mmol, 47% de rendimento).

[00539] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,72 min, m/z = 249 para [MH]+.Intermediário 174: 1-(2-((tere-Butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-indol-3-carbaldeído

[00540] A uma suspensão de 1H-indol-3-carbaldeído (49,7 mg, 0,34 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) e carbonato de potássio (72,7 mg, 0,53 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,088 mL, 0,41 mmol;comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) e a mistura de reação foi agitada a 80°C sob nitrogênio durante 20,5 h. A mistura de reação foi deixada esfriar para a Tamb e deixada em repouso durante 2 dias. Bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, filtradas através de um cartucho contendo uma frita hidrofóbica e concentradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL), transferido para um frasco tarado, concentrado sob uma corrente de nitrogênio e secado em vácuo para produzir um óleo laranja. O óleo foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e carregado em um cartucho SNAP de 10 g de sílica que foi eluído com um gradiente de 20%-70% de acetato de etila em ciclo-hexano. As frações requeridas foram concentradas em vácuo antes de serem dissolvidas em diclorometano (6 mL), transferidas para um frasco tarado, concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir um óleo amarelo; 1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol-3-carbaldeído (98,8 mg, 0,33 mmol, 95% de rendimento).

[00541] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 1,38 min, m/z = 304 para [MH]+. Intermediário 175: (1-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H -indol-3-il)methanol

[00542] Uma solução de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol- 3-carbaldeído (97,5 mg, 0,32 mmol) em etanol (2 mL) foi esfriada para 0°C com agitação sob antes que boro-hidreto de sódio (25 mg, 0,66 mmol) fosse adicionado. A mistura de reação foi permitida aquecer para a Tamb e agitada durante 6 h. Água (3 mL) foi adicionada e a mistura de reação particionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e acetato de etila (10 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com mais acetato de etila (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, filtradas através de um cartucho contendo uma frita hidrofóbica e concentradas em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (6 mL), transferido para um frasco tarado, concentrado sob uma corrente de nitrogênio e secado em vácuo para produzir um óleo amarelo; (1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol-3-il)metanol (88,5 mg, 0,29 mmol, 90% de rendimento). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74 (d, J=8,1Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,1Hz, 1 H) 7,25 (dt , J=7,1Hz, 1,2Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,16 (dt , J=7,1Hz, 1,0Hz, 1 H) 4,88 (d, J=4,9Hz, 2 H) 4,23 (t, J=5,6Hz, 2 H) 3,93 (t, J=5,6Hz, 2 H) 1,37 (br t, J=5,4Hz 1 H) 0,86 (s, 9 H) -0,09 (2, 6 H).Intermediário 176: 5-Bromo-N-etil-2-metoxinicotinamida

[00543] A uma solução de ácido 5-bromo-2-metoxinicotínico (15 g, 64,6 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Combiblocks) em DCM (100 mL) esfriada para 0°C, foi adicionado cloreto de oxalila (16,98 mL, 194,0 mmol) seguido pela adição lenta de DMF (5,01 mL, 64,6 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi então agitada durante 18 h à Tamb. Uma alíquota pequena da mistura de reação foi retirada e inativada com MeOH, a CCF mostrou a conversão completa do material de partida. A mistura de reação foi então concentrada e redissolvida em DCM (150 mL) e tratada com cloridrato de etanamina (7,91 g, 97 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 h à Tamb. Após a reação, água foi adicionada e as camadas orgânicas foram extraídas com acetato de etila (2 x 300 mL). A camada orgânica foi separada, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 que foi eluída com 16% de EtOAc/n-hexano. As frações puras coletadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado 5-bromo-N-etil-2- metoxinicotinamida (11 g, 41,0 mmol, 64% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00544] CLEM (10 min RND-FA-10-MIN): tR = 4,22 min, [MH]+ = 261.

[00545] Condições de CLEM: RND-FA-10-MIN:Coluna: Acquity BEH C18 (100 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: A: 0,05% ácido fórmico em ACN; B: 0,05% de ácido fórmico em água,Tempo (min)/%B: 0/97, 0,4/97, 7,5/2, 9,5/2, 9,6/97, 10/97, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,45 mL/min.Intermediário 177: 5-(Etilcarbamoil)-6-metoxinicotinato de butila

[00546] A uma solução de 5-bromo-N-etil-2-metoxinicotinamida (11 g, 41,0 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionados trietilamina (17,16 mL, 123 mmol), 1-butanol (11,98 mL, 205 mmol) e Xantphos (1,662 g, 2,87 mmol) em uma bomba de aço. A mistura de reação foi desgaseificada durante 10 min com argônio. Então acetato de paládio (II) (0,921 g, 4,10 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono à Tamb. Então a bomba de aço foi fechada e a reação foi agitada sob a atmosfera de monóxido de carbono (100 psi (689,5 kPa)) a 110°C durante 18 h. Após esfriamento, a mistura de reação foi filtrada através de uma camada de Celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi particionado entre acetato de etila e água fria. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 que foi eluída com 25% de EtOAc/n-hexano. As frações puras coletadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto desejado - 5-(etilcarbamoil)-6- metoxinicotinato de butila (4,4 g, 12,57 mmol, 30,6% de rendimento).

[00547] CLEM (10 min RND-ABC-10-MIN-V): tR = 4,70 min, [MH]+= 281,1.Condições de CLEM: RND-ABC-10-MIN-V

[00548] Coluna: Xbridge C18 (50 mm x 4,6 mm, 2,5 μm), Fase Móvel: A: bicarbonato de amônio 5 mM em água (pH 10); B: ACN,Tempo (min)/%ACN: 0/5, 0,5/5, 1/15, 6/98, 9/98, 9,5/5, 10/5, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 1,3 mL.Intermediário 178: Ácido 5-(etilcarbamoil)-6-metoxinicotínico

[00549] A uma solução de 5-(etilcarbamoil)-6-metoxinicotinato de butila (4,4 g, 12,56 mmol) em THF (40 mL), acetonitrila (40 mL) e água (40 mL), foi adicionado LiOH (0,601 g, 25,1 mmol) à Tamb. A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 16 h. Após a reação, o solvente foi evaporado em vácuo, água foi adicionada a reação foi acidificada com HCl 1N, (até pH = 2) e então extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). A fase orgânica foi separada, secada com Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi lavado com n-pentano (2 x 10 mL) para fornecer o produto puro - ácido 5-(etilcarbamoil)-6-metoxinicotínico (3 g, 12,13 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco.

[00550] CLEM (10 min RND-FA-10-MIN): tR = 2,83 min, [MH]+ = 225,1.Condições de CLEM: RND-FA-10-MIN: Coluna: Acquity BEH C18 (100 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: A: 0,05% ácido fórmico em ACN; B: 0,05% ácido fórmico em água, Tempo (min) /%B: 0/97, 0,4/97, 7,5/2, 9,5/2, 9,6/97, 10/97, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,45 mL/min. Intermediário 179:(+/-)-N3-Etil-2-metoxi-N5-((trans )-2- metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida

[00551] A uma solução de ácido 5-(etilcarbamoil)-6-metoxinicotínico (2,8 g, 11,24 mmol) em DMF (24 mL) agitada sob nitrogênio a 0°C, foram adicionados DIPEA (5,89 mL, 33,7 mmol) e HATU (8,55 g, 22,48 mmol) e a reação foi agitada durante 30 min à Tamb. (+/-)-(trans)-2- Metilciclopropanamina (0,959 g, 13,49 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à ChemBridge Corporation) foi adicionada à mistura de reação a 0°C e a reação foi agitada durante 16 h à Tamb. Após completitude da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 250 mL). A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir (+/-)-N3-etil-2- metoxi-N5-((trans)-2-metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida (6 g, 8,22 mmol, 73% de rendimento). Esta foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00552] CLEM (10 min RND-FA-10-MIN): tR = 3,36 min, [MH]+ = 278,1. Condições de CLEM: RND-FA-10-MIN: Coluna: Acquity BEH C18 (100 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: A: 0,05% ácido fórmico em ACN; B: 0,05% ácido fórmico em água, Tempo (min)/%B: 0/97, 0,4/97, 7,5/2, 9,5/2, 9,6/97, 10/97, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,45 mL/min. Intermediário 180: (+/-)-N3-Etil-N5-((trans )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00553] Uma solução de (+/-)-N3-etil-2-metoxi-N5-((trans)-2- metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida (6 g, 8,22 mmol), TMSCl (3,15 mL, 24,66 mmol) e iodeto de sódio (3,70 g, 24,66 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi agitada sob nitrogênio à Tamb durante 1 h. Após completitude da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com solução de tiossulfato de sódio (50 mL). A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificada por cromatografia flash usando uma coluna de gel de sílica com granulometria (mesh) de 100-200 eluindo com de 0%-10% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para fornecer (+/-)-N3-etil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (2 g, 7,22 mmol, 88% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00554] CLEM (4,5 min RND-FA-4,5-MIN): tR = 1,37 min, [MH]+ = 264,3. Condições de CLEM: RND-FA-4,5-MIN Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: A: 0,05% ácido fórmico em água; B: 0,05% ácido fórmico em ACN, Tempo (min)/%B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,6 mL/min. Intermediário 181:2- (Benziloxi)-N3-metil-N5-(( 1S ,2 S )-2- metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida

[00555] 6-(Benziloxi)-5-(metilcarbamoil)nicotinato de 2,4,6- triclorofenila (1022 mg, 2,19 mmol), cloridrato de (1S,2S)-2- metilciclopropanamina (260 mg, 2,42 mmol), DMAP (39 mg, 0,319 mmol), trietilamina (0,92 mL, 6,60 mmol) e THF (10 mL) foram agitados a 45°C sob N2. Após agitação durante 4 h, DMAP (22 mg, 0,18 mmol) e trietilamina (0,3 mL, 2,15 mmol) foram adicionadas e a reação foi agitada de um dia para o outro. A suspensão foi então particionada entre EtOAc (20 mL) e solução de bicarbonato de sódio (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir o produto bruto (1,57 g) como um sólido creme. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo- hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 2- (benziloxi)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)piridina-3,5- dicarboxamida (321 mg, 0,85 mmol, 39% de rendimento).

[00556] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,98 min, [MH]+ = 340,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,67 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,53 (br. d, J=3,9 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,24 - 8,32 (m, 1 H) 7,44 - 7,50 (m, 2 H) 7,38 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 7,28 - 7,34 (m, 1 H) 5,55 (s, 2 H) 2,80 (d, J=4,6 Hz, 3 H) 2,51 - 2,57 (m, 1 H) 1,06 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,87 - 0,98 (m, 1 H) 0,74 (dt, J=8,6, 4,6 Hz, 1 H) 0,48 (dt, J=7,3, 5,5 Hz, 1 H).Intermediário 182: N3-Metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00557] 2-(Benziloxi)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)piridina-3,5-dicarboxamida (320 mg, 0,94 mmol) foi agitada em TFA (3 mL, 38,9 mmol) a 90°C. Após 1 h a amostra foi concentrada para produzir o produto bruto (633 mg) como um óleo vermelho. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-50% de (25% de EtOH em EtOAc)/EtOAc). As frações desejadas foram concentradas e secadas em vácuo para produzir N3-metil-N5- ((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (297 mg, 0,94 mmol, 100% de rendimento) como um sólido creme.

[00558] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,54 min, [MH]+ = 250,1.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,77 (br. d, J=5,9 Hz, 1 H) 9,37 - 9,45 (m, 1 H) 8,76 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 8,18 (dd, J=6,8, 2,7 Hz, 1 H) 2,83 (d, J=4,6 Hz, 3 H) 2,47 - 2,53 (obs, 1 H) 1,04 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,84 - 0,95 (m, 1 H) 0,71 (dt, J=8,9, 4,5 Hz, 1 H) 0,46 (dt, J=7,3, 5,5 Hz, 1 H).Intermediário 183: (S *)-1-(1-(3-Metoxifenil)etil)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00559] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (200 mg, 0,79 mmol) e carbonato de potássio (219 mg, 1,59 mmol) foram agitados em DMF (4,0 mL) sob nitrogênio à Tamb, antes da adição de 1- (1-bromoetil)-3-metoxibenzeno (286 mg, 1,33 mmol). A reação foi agitada à Tamb durante 24 h. A mistura de reação foi derramada em salmoura:água 3:1 (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um solvato laranja em DMF. O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado (+/-)-1-(1-(3-metoxifenil)etil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila (268 mg, 0,66 mmol, 83% de rendimento) como uma goma laranja.

[00560] O racemato (257 mg) foi dissolvido em EtOH (~8-10 mL) com aquecimento. Injeção: injeções manuais de 0,3 mL foram realizadas via uma válvula Rheodyne na coluna (10% de EtOH (com 0,2% v/v de isopropilamina)/heptano (com 0,2% v/v de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 42,5 mL/min (pressão: 83 bar (8.300 kPa)), Detecção: UV com Arranjo de Diodos a 280 nm (Largura de banda 140 nm, referência 400 nm, largura de banda 100 nm), Coluna Chiralpak AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm). Frações de 19-21 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 22-24 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo, então recolhido em EtOH e transferidas para frascos pesados que foram purgadas até a secura sob uma corrente de gás nitrogênio.

[00561] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o intermediário 183 (102 mg, 0,25 mmol, 32%)

[00562] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,22 min, [MH]+ = 387,2.

[00563] As frações correspondendo ao pico 2 foram também coletadas para fornecer o enantiômero indesejado (115 mg, 0,28 mmol, 36% de rendimento)Intermediário 184:Ácido(S *)-1-(1-(3-Metoxifenil)etil)-5- (metilcarbamoiD-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00564] (S*)-1-(1-(3-Metoxifenil)etil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (100 mg, 0,26 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (863 μL). Água (863 μL) foi adicionada, seguida por hidróxido de lítio (17 mg, 0,71 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1,5 h. A mistura de reação foi então neutralizada com HCl 2M e evaporada em vácuo para produzir ácido (S*)-1-(1-(3-metoxifenil)etil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (121 mg, 0,22 mmol, 85% de rendimento) como um sólido branco. A pureza presumida foi de 60% com base na quantidade prevista de NaCl no resíduo.

[00565] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,87 min, [MH]+ = 331,1. Intermediário 185: 1-(3-Metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00566] 5-(Metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (2 g, 7,93 mmol), 1-(bromometil)-3-metoxibenzeno (1,6 mL, 11,43 mmol), carbonato de potássio (2,2 g, 15,92 mmol) e DMF (10 mL) foram agitados a 90°C durante 1 h. A mistura de reação foi então lavada com LiCl (20 mL) e particionada entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 40 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir o produto bruto (~2,49 g) como um sólido laranja. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 100 g, eluindo com de 10%-75% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(3-metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de butila (2,01 g, 4,86 mmol, 61% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00567] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,16 min, [MH]+ = 373,2. Intermediário 186: 1-(3-hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00568] 1-(3-Metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (500 mg, 1,34 mmol) em DCM (8 mL) foi esfriado para 0°C sob N2 e BBr3 (1M em DCM, 6,71 mL, 6,71 mmol) foi adicionado por gotejamento. Após 10 min, a reação foi inativada com água (40 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). O extrato orgânico foi então lavado com solução sat. de NaHCO3, secado (Na2SO4) e concentrado para produzir 1-(3-hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de butila (328 mg, 0,82 mmol, 61% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00569] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,00 min, [MH]+ = 359,2. Intermediário 187: (S )-1-(3-(2-hidroxipropoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila

[00570] Uma mistura de 1-(3-hidroxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (100 mg, 0,28 mmol), (S)-2- metiloxirano (0,098 mL, 1,40 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Alfa Aesar) e Et3N (0,078 mL, 0,56 mmol) foi dissolvida em DMF (1 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 150°C durante 30 min em um frasco de micro-ondas de 2 mL.

[00571] Separadamente, uma mistura de 1-(3-hidroxibenzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (35 mg, 0,10 mmol), (S)-2-metiloxirano (0,034 mL, 0,49 mmol) e Et3N (0,027 mL, 0,20 mmol) foi dissolvida em DMF (0,5 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 150°C durante 30 min em um frasco de micro-ondas de 2 mL.

[00572] Ambas as misturas de reação foram combinadas e particionadas entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir o produto bruto (148 mg) como um óleo amarelo pálido. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir (S)-1-(3-(2-hidroxipropoxi)benzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (115 mg, 0,25 mmol, 89% de rendimento) como um óleo incolor.RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,84 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,64 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 6,86 - 6,97 (m, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 4,28 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 4,01 - 4,13 (m, 1 H) 3,79 - 3,89 (m, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 1,66 - 1,77 (m, 2 H) 1,37 - 1,50 (m, 2 H) 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3 H) 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3 H). Não foram observados prótons trocáveis.Intermediário 188: Ácido (S )-1-(3-(2-Hidroxipropoxi)benzil)-5-(metilcarbamoiD-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00573] (S)-1-(3-(2-Hidroxipropoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de butila (115 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL). Água (3 mL) foi adicionada, seguida por LiOH (14 mg, 0,59 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 2 h. O dioxano foi removido em vácuo e ácido acético (0,032 mL, 0,55 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir ácido (S)-1-(3-(2- hidroxipropoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (106 mg, 0,27 mmol, 96% de rendimento) como um óleo incolor.

[00574] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,72 min, [MH]+ = 361,2. Intermediário 189: Ácido 1-((1-(tere-butoxicarbonil)indolin-4-il)metil)-5- (metilcarbamoiD-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00575] terc-4-((5-(Butoxicarbonil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)indolina-1-carboxilato de butila (380 mg, 0,79 mmol) foi recolhido em THF (3 mL) e água (3 mL). LiOH (37,6 mg, 1,57 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada de um dia para o outro à Tamb. HCl (2M, aq.) foi adicionado para acidificar a solução para ~pH 5. A mistura de reação foi então extraída usando DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas em vácuo para produzir ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)indolin-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (312 mg, 0,73 mmol, 93% de rendimento).

[00576] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,07 min, [MH]+ = 428.Intermediário 190: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1-tosil-1H-indol- 4-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00577] A uma solução agitada de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60 mg, 0,26 mmol) e carbonato de potássio (106 mg, 0,77 mmol) em DMF (2,3 mL) sob nitrogênio à Tamb, foi adicionado 4-(bromometil)-2-metil-1-tosil-1H-indol (322 mg, 0,51 mmol, 60% em peso) como uma solução em DMF (2,3 mL) e a reação foi agitada durante 3 h. Uma porção adicional de carbonato de potássio (70,5 mg, 0,51 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada durante 19 h. Porções adicionais de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (20 mg, 0,09 mmol) e carbonato de potássio (35,3 mg, 0,26 mmol) foram adicionadas. Após 22,5 h uma porção adicional de N5-ciclopropil-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (30 mg, 0,13 mmol) foi adicionada. Após 24 h a mistura de reação foi derramada em solução aquosa sat. de LiCl (25 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL, então 2 x 10 mL). As porções de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (379 mg). A amostra foi carregada em diclorometano em um cartucho SNAP de 50g e purificada via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi sonicado com éter dietílico e evaporado em vácuo de novo para produzir N5- ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (78 mg, 0,14 mmol, 30% de rendimento) como um sólido branco.

[00578] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,17 min, [MH]+ = 533,4. Intermediário 191: (+/-)-N3-Etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1- ((1-tosil-1 H-indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00579] Uma solução de (+/-)-N3-etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,36 mmol), 4- (bromometil)-1-tosil-1H-indol (201 mg, 0,54 mmol) e K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada sob nitrogênio a 90°C durante 2 h. Após 16 h, a mistura de reação foi esfriada para Tamb, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 eluindo com de 0%-5% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para fornecer (+/-)-N3-etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1- ((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (150 mg, 0,24 mmol, 67% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00580] CLEM (5,5 min RND-FA-5-5 -MIN-50): tR = 3,10 min, [MH]+ = 547,3. Condições de CLEM: RND-FA-5-5 -MIN-50 Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: B: 0,05% ácido fórmico em ACN; A: 0,05% ácido fórmico em água, Tempo (min)/%A: 0/97, 0,4/97, 4,0/2, 4,5/2, 5/97, 5,5/97, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,45 mL/min. Intermediário 192:(+/-)-4-((3-(etilcarbamoil)-5-(((trans )-2- metilciclopropil)carbamoil)-2-oxopiridin-1(2 H) -il)metil)indolina-1- carboxilato de terc-butila

[00581] A uma solução de (+/-)-N3-etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (150 mg, 0,541 mmol), trifenilfosfina (426 mg, 1,624 mmol) e DIAD (0,316 mL, 1,624 mmol) em tolueno (5 mL) agitada sob nitrogênio à Tamb, foi adicionado4- (hidroximetil)indolina-1-carboxilato de terc-butila (215 mg, 0,812 mmol). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 16 h. A mistura de reação foi inativada com água e extraída com DCM (2 x 100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (25 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo para produzir (+/-)-4-((3-(etilcarbamoil)-5-(((trans)-2- metilciclopropil)carbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)indolina-1- carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,259 mmol, 47,8% de rendimento) como um sólido marrom. O composto foi usado bruto na reação seguinte.

[00582] CLEM (5,5 min RND-FA-5-5 -MIN-50): tR = 3,06 min, [MH]+ = 395,2. Condições de CLEM: RND-FA-5-5 -MIN-50 Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: B: 0,05% ácido fórmico em ACN; A: 0,05% ácido fórmico em água, Tempo (min) /%A: 0/97, 0,4/97, 4,0/2, 4,5/2, 5/97, 5,5/97, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,45 mL/min. Intermediário 193: (+/-)-N3-Etil-1-(3-metoxibenzil)-N5-(( trans )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00583] Uma solução de (+/-)-N3-etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (300 mg, 1,08 mmol), 1- (bromometil)-3-metoxibenzeno (326 mg, 1,62 mmol) e K2CO3 (299 mg, 2,17 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada sob nitrogênio a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (50 mL). A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 e eluindo com de 0%-10% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para obter (+/-)-N3-etil-1-(3-metoxibenzil)-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (320 mg, 0,69 mmol, 64% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00584] CLEM (5,5 min RND-FA-5-5 -MIN-50): tR = 2,54 min, [MH]+ = 384,1. Condições de CLEM: RND-FA-5-5 -MIN-50 Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: B: 0,05% ácido fórmico em ACN; A: 0,05% ácido fórmico em água, Tempo (min) /%A: 0/97, 0,4/97, 4,0/2, 4,5/2, 5/97, 5,5/97, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,45 mL/min. Intermediário 194: (+/-)-N3-Etil-1-(3-hidroxibenzil)-N5-((trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00585] A uma solução de (+/-)-N3-etil-1-(3-metoxibenzil)-N5-((trans)- 2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (320 mg, 0,69 mmol) em DCM (2 mL) agitada sob nitrogênio a -10°C, foi adicionado BBr3 (1,385 mL, 1,39 mmol, 1M em DCM). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura de reação foi então inativada com água e extraída com DCM (2 x 100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (25 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash, usando uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 e eluindo com de 0%-10% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para obter (+/-)-N3-etil-1-(3-hidroxibenzil)- N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (150 mg, 0,40 mmol, 57% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00586] CLEM (5,5 min RND-FA-5-5 -MIN-50): tR = 2,19 min, [MH]+ = 370,1. Condições de CLEM: RND-FA-5-5 -MIN-50 Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: B: 0,05% ácido fórmico em ACN; A: 0,05% ácido fórmico em água, Tempo (min) /%A: 0/97, 0,4/97, 4,0/2, 4,5/2, 5/97, 5,5/97, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,45 mL/min. Intermediário 195: (+/-)-1-(3-(2-Hidroxietoxi)benzil)-N5-(( trans )-2- hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00587] Ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (120 mg, 0,35 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (145 mg, 0,38 mmol) seguido por DIPEA (0,121 mL, 0,69 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (+/-)-((trans)-2-aminociclopropil)metanol (30,2 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a reação foi permitida agitar de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir (+/-)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((trans)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (51 mg, 0,12 mmol, 35% de rendimento) como um sólido laranja.

[00588] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,62 min, [MH]+ = 416. Intermediário 196:(+/-)-N5-((trans )-2-Etoxiciclopropil)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00589] Ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,43 mmol) foi recolhido em DMF (4 mL) e HATU (181 mg, 0,48 mmol) seguido por DIPEA (0,151 mL, 0,87 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então cloridrato de (+/-)-(trans)-2-etoxiciclopropanamina (65,6 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a reação foi permitida agitar de um dia para o outro. A mistura de reação foi purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir (+/-)- N5-((trans)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (130 mg, 0,30 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco.

[00590] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 430. Intermediário 197: N3-Metil-N5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-(3- (2-oxoetil)benzil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00591] Periodinano de Dess-Martin (237 mg, 0,56 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(3-(2-hidroxietil)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)- 2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (165 mg, 0,43 mmol) em DCM (4 mL) a 0°C. A mistura de reação foi permitida aquecer para a Tamb e agitada de um dia para o outro. A reação foi inativada com solução sat. de bicarbonato de sódio e a solução foi extraída com DCM. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada em vácuo para produzir N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-(3- (2-oxoetil)benzil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida bruta (150 mg, 0,20 mmol, 46% de rendimento) como um sólido branco.

[00592] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,78 min, [MH]+ = 382. Intermediário 198: N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-(2-oxoetil)benzil)- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00593] Periodinano de Dess-Martin (149 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução de N5-ciclopropil-1-(3-(2-hidroxietil)benzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,27 mmol) em DCM (2,5 mL) a 0°C. A mistura de reação foi permitida aquecer para a Tamb e agitada durante 48 h. A reação foi inativada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada em vácuo para produzir N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-(2- oxoetil)benzil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,27 mmol, 101% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado bruto na etapa seguinte.

[00594] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,70 min, [MH]+ = 368. Intermediário 199: (+/-)- 4-((5-(((trans)-2-Etilciclopropil)carbamoil)-3- (metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1 (2 H) -il)metil)indolma-1 -carboxilato de terc-butila

[00595] Ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)indolin-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (70 mg, 0,16 mmol) foi recolhido em DMF (1,5 mL) e HATU (68,5 mg, 0,18 mmol) seguido por DIPEA (0,086 mL, 0,491 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (+/-)-trans-2- etilciclopropanamina (15,34 mg, 0,18 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionado e a reação foi permitida agitar de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e particionada entre EtOAc (15 mL) e solução de ácido cítrico (aq., 15 mL, 10% p/v). A camada de EtOAc foi então lavada com solução aq. sat. de NaHCO3, água e salmoura. A camada de EtOAc foi concentrada em vácuo, carregada em DCM e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 10 g de sílica e eluindo com um gradiente de 0%-70% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir (+/-)4-((5-(((trans)-2- etilciclopropil)carbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)indolina-1-carboxilato de -terc-butila (54mg, 0,11 mmol, 67% de rendimento) como um resíduo incolor.

[00596] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,21 min, [MH]+ = 495. Intermediário 200: (trans-4-(2-(1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamido)etil)ciclo-hexil)carbamato de tere-butila

[00597] A uma solução de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (50,4 mg, 0,18 mmol), HATU (87,3 mg, 0,23 mmol) e (trans-4-(2-aminoetil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (52,3 mg, 0,22 mmol; comercialmente disponível junto à Matrix Scientific) em DMF (1 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,061 mL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h antes de ser concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi completado para 2 mL com uma mistura 1:1 de sulfóxido dimetílico/metanol e diretamente purificado por MDAP (2 x injeção de 1 mL; pH alto). As frações requeridas de ambas as injeções foram combinadas e concentradas em vácuo antes de serem dissolvidas em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (10 mL), concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir um sólido branco; (trans-4-(2-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxamido)etil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (78,4 mg, 0,15 mmol, 87% de rendimento).

[00598] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 1,16 min, m/z = 511 para [MH]+. Intermediário 201: (eis-4-(2-(1-Bbenzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxamido)etil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila

[00599] A uma solução de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (51 mg, 0,18 mmol), HATU (89,2 mg, 0,24 mmol) ecis-4-(2-aminoetil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (52,2 mg, 0,22 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Matrix Scientific) em DMF (1 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,062 mL, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1 h antes de ser concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi completado para 1 mL com sulfóxido dimetílico e diretamente purificado por MDAP (injeção de 1 mL; pH alto). As frações requeridas foram combinadas e concentradas em vácuo antes de serem dissolvidas em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (10 mL), concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir um sólido branco; (cis-4-(2-(1-benzil-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamido)etil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (74,4 mg, 0,15 mmol, 82% de rendimento).

[00600] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 1,16 min, m/z = 511 para [MH]+. Intermediário 202: N3-Metil-N5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1-((1- tosil-1 H -pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00601] A uma mistura de (1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- il)metanol (143,5 mg, 0,38 mmol) e N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (77,1 mg, 0,31 mmol) em tolueno (1,5 mL) em um frasco de micro-ondas foi adicionada 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,162 mL, 0,62 mmol). O frasco foi vedado e a mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante um total de 40 min. A mistura de reação foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio para produzir um óleo preto viscoso que foi redissolvido em diclorometano (aproximadamente 3 mL), diretamente aplicado no topo de um cartucho SNAP de 25 g e purificado por cromatografia coluna flash SP4. A coluna foi eluída com um gradiente de 0%- 40% de acetato de etila:etanol (3:1) em ciclo-hexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir uma goma laranja que foi redissolvida em DMSO (aproximadamente 1 mL) e adicionalmente purificada por MDAP (injeção de 1 mL, pH alto). A amostra restante no frasco de injeção (aproximadamente 0,5 mL) foi completada para 1 mL em DMSO e foi também purificada por MDAP (injeção de 1 mL, pH alto). As frações requeridas de ambas as injeções foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um goma incolor; N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1-((1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (36,5 mg, 0,07 mmol, 22% de rendimento).

[00602] CLEM (2 min, pH Alto) tR = 1,09 min, m/z = 534 para [MH]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,48 (br. d, J=3,4 Hz, 1 H) 8,84 (br. s., 1 H) 8,64 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 7,74 - 7,92 (m, 3 H) 7,63 (d, J=3,4 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 6,99 - 7,19 (m, 1 H) 6,89 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 5,54 (s, 2 H) 2,90 (d, J=4,2 Hz, 3 H) 2,48 - 2,57 (m, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 1,10 (d, J=5,9 Hz, 3 H) 0,86 - 1,00 (m, 1 H) 0,68 - 0,79 (m, 1 H) 0,54 - 0,65 (m, 1 H). Intermediário 203: 3-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2 H)-il)metil)benzoato de metila

[00603] N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (42,1 mg, 0,18 mmol), 3-(bromometil)benzoato de metila (45,9 mg, 0,20 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à Alfa Aesar) e carbonato de potássio (52,1 mg, 0,38 mmol) foram agitados em DMF anidra (1 mL) à Tamb sob nitrogênio durante 2,5 h. A mistura de reação foi particionada entre água (5 mL) e acetato de etila (5 mL). A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (3 x 5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um cartucho equipado com uma frita hidrofóbica. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (6 mL), concentrado sob uma corrente de nitrogênio e secado em vácuo para produzir um sólido branco; 3-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoato de metila (65,5 mg, 0,17 mmol, 95% de rendimento).

[00604] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,82 min, m/z = 384 para [MH]+. Intermediário 204: 3-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2 H)-il)metil)-1 H -pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila

[00605] A uma suspensão de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (53 mg, 0,23 mmol) e3-(hidroximetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila (69,2 mg, 0,28 mmol) em tolueno (1,5 mL) em um frasco de micro-ondas, foi adicionada 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,186 mL, 0,71 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à TCI). O frasco foi vedado e aquecido em um reator de micro-ondas a 80°C durante um total de 60 min. A mistura de reação foi transferida para um frasco usando diclorometano (2 mL) e concentrada sob uma corrente de nitrogênio para produzir um óleo marrom escuro. Este foi completado para 3 mL com uma mistura 1:1 de sulfóxido dimetílico/metanol (3 mL) e diretamente purificado por MDAP (3 x injeção de 1 mL, pH alto). As frações requeridas foram combinadas e concentradas em vácuo antes de serem dissolvidas em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (10 mL), concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir um sólido amarelo; 3-((5- (ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila (44,3 mg, 0,10 mmol, 42% de rendimento).

[00606] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,90 min, m/z = 466 para [MH]+. Intermediário 205: 1-((1-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-indol-3- il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00607] A uma suspensão de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (57 mg, 0,24 mmol) e (1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-indol-3-il)metanol (85,1 mg, 0,28 mmol) em tolueno (1,5 mL) em um frasco de micro-ondas, foi adicionada 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,200 mL, 0,76 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à TCI). O frasco foi vedado e aquecido em um reator de micro-ondas a 80°C durante 30 min e então durante 30 min a 120°C em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi transferida para um frasco usando diclorometano (1 mL) e foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio para produzir um óleo marrom escuro. Este foi completado para 3 mL com uma mistura 1:1 de sulfóxido dimetílico/metanol e diretamente purificada por MDAP (1 x injeção de 3 mL; pH alto). As frações requeridas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio antes de serem dissolvidas em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (2 x 4 mL), combinadas, concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir um sólido marrom pálido; 1-((1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)- 1H-indol-3-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (34,3 mg, 0,07 mmol, 27% de rendimento).

[00608] CLEM (2 min, pH Alto) tR = 1,37 min, m/z = 521 para [M-H]-. Intermediário 206: (+/-)-1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2-((tere- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida

[00609] Ácido 1-((1H-indol-4-il)metil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-3-carboxílico (400 mg, 1,230 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL). DIPEA (0,644 mL, 3,69 mmol) então HATU (701 mg, 1,84 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à Tamb durante 10 min. (+/-)-(trans)- 2-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropanamina (318 mg, 1,48 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à Tamb de um dia para o outro. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e solução sat. de NaHCO3 (25 mL cada). A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas através de uma frita hidrofóbica e concentradas em vácuo para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi aplicado em um cartucho SNAP ULTRA de 25 g no mínimo de DCM e purificado por cromatografia flash, eluindo com de 10%-60% de (EtOAc:EtOH) 3:1/ciclo- hexano. As frações apropriadas foram concentradas para produzir (+/-)-1- ((1H-indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (203,1 mg, 0,35 mmol, 28% de rendimento) como um sólido creme.

[00610] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 1,33 min, [MH]+ = 523,4. Intermediário 207: (+/-)-(2-((2-((trans )-2-(1-((1 H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamido)ciclopropil)etil)(metil)amino)etil)carbamato de tere-butila

[00611] (+/-)-1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2- hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (50 mg, 0,12 mmol) foi suspensa em DCM (5 mL) sob nitrogênio. Et3N (0,034 mL, 0,25 mmol) então mesil-Cl (10,49 μL, 0,14 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à Tamb. Após 45 min a reação foi diluída com DCM (5 mL) então lavada com água (10 mL) então eluída através de uma frita hidrofóbica e concentrada em vácuo para produzir um óleo vermelho. O óleo foi recolhido em acetonitrila (5 mL). Et3N (0,034 mL, 0,245 mmol) então (2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butila (32,0 mg, 0,18 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida para 80°C de um dia para o outro. Uma porção adicional de Et3N (0,034 mL, 0,245 mmol) e uma porção adicional de (2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butila (32,0 mg, 0,18 mmol) foram adicionadas e a agitação a 80°C foi continuada durante o final de semana. A reação foi fervida até a secura de modo que o resíduo foi aplicado em um cartucho SNAP ULTRA de 10 g no mínimo de DCM e purificado por cromatografia flash, eluindo com de 1%-10% de (NH3 2M em metanol) em DCM. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir (+/-)-(2-((2-((1S,2S)-2-(1-((1H-indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamido)ciclopropil)etil)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butila (44 mg, 0,07 mmol, 54% de rendimento) como um óleo marrom.

[00612] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 1,03 min, [MH]+ = 565,5. EXEMPLOS: Exemplo 1: 1-Benzil-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida

[00613] Ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxílico (5,5 g, 19,21 mmol) foi suspenso em DCM (100 mL) e Et3N (3,21 mL, 23,05 mmol), HATU (9,50 g, 24,98 mmol) e ciclopropilamina (1,625 mL, 23,05 mmol) foram adicionados, então a mistura foi agitada durante 2 h à Tamb. A mistura foi lavada com água (100 mL), HCl 0,5 M (100 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e a camada orgânica foi secada e evaporada em vácuo para produzir um sólido amarelo pálido. O sólido foi suspenso em éter (20 mL) e sonicado, então filtrado e o sólido foi secado no forno a vácuo para produzir 1-benzil-N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (5,25 g, 16,14 mmol, 84% de rendimento) como um sólido incolor.

[00614] O produto foi combinado com outra batelada, preparada por um método similar (2,4 g), o material combinado foi dissolvido por refluxo em etanol (200 mL) durante 20 min, então Resina de tioureia Silicycle sequestradora de paládio (10 g) foi adicionada e a mistura foi aquecida durante mais 30 min. A mistura foi filtrada em um funil Büchner e permitida esfriar para Tamb over 1 h, então foi esfriada em um banho de gelo durante 1 h e o sólido resultante coletado por filtração e foi secado no forno a vácuo para produzir 1-benzil-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (6,76 g, 20,78 mmol) como um sólido incolor.

[00615] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,84 min, [MH]+=326. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,25 - 7,42 (m, 5 H) 5,29 (s, 2 H) 2,75 - 2,89 (m, 4 H) 0,65 - 0,72 (m, 2 H) 0,53 - 0,59 (m, 2 H). Exemplo 2: 1-Benzil-N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida

[00616] 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (401 mg, 0,861 mmol), ciclobutanamina (0,15 mL, 1,757 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (23 mg, 0,188 mmol), trietilamina (0,48 mL, 3,44 mmol) e THF (8 mL) foram agitados a 45°C sob N2 durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir 600 mg de um sólido quase branco que foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de acetato de etila de/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 1-benzil-N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (295 mg, 0,782 mmol, 91% de rendimento) como um sólido quase branco

[00617] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,91 min, [MH]+ = 340. Exemplo 3:N5- Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1 -feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00618] THF (1,5 mL) foi adicionado a um frasco de micro-ondas vedado contendo 5-bromo-N-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di-hidropiridina- 3-carboxamida (100 mg, 0,298 mmol), octacarbonildicobalto (28,3 mg, 0,075 mmol), DMAP (109 mg, 0,895 mmol), Xantphos (10,36 mg, 0,018 mmol) e acetato de paládio (II) (3,35 mg, 0,015 mmol) e jateado com N2. Ciclopropilamina (0,042 mL, 0,597 mmol) foi adicionada e a mistura de reação aquecida para 80°C por irradiação de micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi removida, a camada orgânica foi lavada (1x água, 2x HCl aq. 2M, 1x salmoura), secada com MgSO4 e evaporada em vácuo para um resíduo amarelo. O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em uma coluna SNAP Biotage de 10 g de sílica e eluído com ciclo-hexano:EtOAc (50-100%). As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para uma goma marrom. A goma foi agitada com TBME e evaporada em vácuo para produzir o produto (41 mg) como um sólido branco.

[00619] CLEM (2 min TFA): tR = 0,85 min, [MH]+ = 340,1.

[00620] Exemplo 4: rac-N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-fenilpropil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00621]

[00622] A uma suspensão de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (40 mg, 0,170 mmol), (1- bromopropil)benzeno (41 mg, 0,206 mmol) em DMF (1 mL), foi adicionado K2CO3 (29 mg, 0,210 mmol) e a reação foi agitada sob nitrogênio à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi purificada por MDAP (Ácido Fórmico) e as frações contendo o produto desejado foram concentradas para produzir rac- N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-fenilpropil)-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (25 mg, 0,064 mmol, 37,4% de rendimento) como um óleo incolor.

[00623] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,97 min, [MH]+ = 354. Exemplo 5: N5-Ciclobutil-1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00624] N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (50 mg, 0,201 mmol), (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5- il)metanol (50,0 mg, 0,301 mmol) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,166 mL, 0,632 mmol) foram combinadas em tolueno (1,5 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 5 mL em um reator de micro-ondas Biotage Iniciador a 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi derramada em água (20 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo marrom. O produto foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 50%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo - produzindo 76 mg de produto. A amostra foi dissolvida em MeOH/DMSO (1 mL, 1:1) e purificada por MDAP (Ácido Fórmico). O solvente foi evaporado em vácuo para produzir o produto requerido - N5- ciclobutil-1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (40 mg, 0,096 mmol, 47,7% de rendimento).

[00625] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,95 min, [MH]+ = 398,1. Exemplo 6: N5-Ciclobutil-N3-metil-1-(3-(metilamino)benzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00626] N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (25 mg, 0,100 mmol), (3-(metilamino)fenil)metanol (20,64 mg, 0,150 mmol) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,083 mL, 0,316 mmol) foram combinados em tolueno (0,75 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 5 mL a 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi derramada em água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 8 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (170 mg). O resíduo foi dissolvido em MeOH/DMSO (1:1, 2 x 1 mL) e purificado por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para deixar um pó branco. As frações foram combinadas em diclorometano, evaporadas em vácuo, sonicadas com éter dietílico e evaporadas mais uma vez para produzir o produto - N5-ciclobutil-N3-metil-1-(3-(metilamino)benzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (17 mg, 0,046 mmol, 46,0% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00627] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,72 min, [MH]+ = 369,1. Exemplo 7: N5-Ciclobutil-1-(3-(dimetilamino)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00628] N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (40 mg, 0,160 mmol), (3-(dimetilamino)fenil)metanol (0,034 mL, 0,241 mmol) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,133 mL, 0,505 mmol) foram combinadas em tolueno (1,2 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 5 mL a 120°C durante 30 min. A reação foi retornada para o reator de micro-ondas e deixada no mesmo durante mais 30 min a 120°C. A mistura de reação foi derramada em água (20 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo marrom. A amostra foi carregada em metanol e purificadas por SPE em cartucho de resina com grupos ácido sulfônico (SCX) de 5 g usando os solventes sequenciais: metanol, amônia 2M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (78 mg) como um sólido vítreo marrom. A amostra foi dissolvida em MeOH/DMSO (1 mL, 1:1) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi evaporado em vácuo para produzir um sólido amarelo pálido (8,1 mg). Este foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 10 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4 eluindo com de 10%-40% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir N5-ciclobutil-1-(3- (dimetilamino)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (6,3 mg, 0,016 mmol, 10,27% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00629] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,77 min, [MH]+ = 383,4. Exemplo 8: 1-Benzil-N5-(3-fluorociclobutil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00630] 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (53 mg, 0,114 mmol), cloridrato de 3- fluorociclobutanamina (29 mg, 0,231 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (3 mg, 0,025 mmol), trietilamina (0,063 mL, 0,455 mmol) e THF (1 mL) foram aquecidos a 45°C de um dia para o outro sob N2. A suspensão quase branca resultante foi concentrada para produzir 100 mg de um sólido quase branco. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%-100% de acetato de etila de/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 1-benzil-N5-(3-fluorociclobutil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (32 mg, 0,076 mmol, 66,9% de rendimento) como um óleo incolor.

[00631] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,90 min, [MH]+ = 358. Exemplos 9-18: Conjunto de amidas de N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida Monômeros

[00632] Uma solução de estoque de N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (475 mg) dissolvida em DMSO (11,4 mL) foi preparada. 0,6 mL desta solução foi adicionado a cada um dos monômeros de brometo listados (0,301 mmol). Carbonato de potássio (41,6 mg, 0,301 mmol) foi adicionado a cada um dos vasos de reação e as reações foram deixadas agitando de um dia para o outro. As amostras foram então filtradas antes da purificação. (N.B. Problemas de solubilidade em quase todas as amostras. Problema resolvido primeiro pela adição de 50 μL de amônia a cada amostra. Para as amostras nas quais isto não resolveu o problema, uma gota de ácido fórmico foi adicionada e as soluções foram refiltradas). As amostras foram então dissolvidas em DMSO (0,8 mL) e purificadas por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir o produto requerido conforme listado na tabela subsequente. Exemplos Todas CLEM foram conduzidas usando 2 min, pH Alto. Exemplo 19: 1-Benzil-N3-metil-2-oxo-N5-(3-fenilciclobutil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00633] 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (53 mg, 0,114 mmol), N,N-dimetilpiridin- 4-amina (3 mg, 0,025 mmol), cloridrato de 3-fenilciclobutanamina (39 mg, 0,212 mmol), trietilamina (0,06 mL, 0,430 mmol) e THF (1 mL) foram agitados a 45°C sob N2 durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir 140 mg de um sólido quase branco que foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%- 100% de acetato de etila de/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 1-benzil-N3-metil-2-oxo-N5-(3-fenilciclobutil)- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (40 mg, 0,087 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco.

[00634] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=1,12 min, [MH]+ = 416. Exemplo 20: N5-(6-Aminoespiro[3.3]heptan-2-il)-1-benzil-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00635] (6-(1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de terc-butila (75 mg, 0,152 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL), TFA (1 mL, 12,98 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb sob N2 durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho SCX de 2 g (pré- condicionado com MeOH) e eluída com MeOH (40 mL) seguido por NH3 2M em MeOH (40 mL). As frações de amônia contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir N5-(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)- 1-benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (49,6 mg, 0,113 mmol, 74,6% de rendimento) como um óleo incolor.

[00636] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,55 min, [MH]+ = 395. Exemplo 21: (+/-)-N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00637] N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (50 mg, 0,201 mmol), 1-feniletanol (0,036 mL, 0,301 mmol) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,166 mL, 0,632 mmol) foram combinados em tolueno (1,5 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 5 mL a 120°C durante 30 min em um reator de micro-ondas Biotage Initiator. A mistura de reação foi derramada em água (20 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo marrom. O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4 eluindo com de 10%-40% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH/DMSO (2 x 1 mL, 1:1) e purificado por MDAP (pH Alto), 2 injeções ). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 10 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 20%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir N5-ciclobutil-N3-metil-2- oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (16 mg, 0,045 mmol, 22,57% de rendimento) como um sólido branco.

[00638] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,97 min, [MH]+ = 354,0. Exemplo 22:1 -Benzil-N5-ciclobutil-N3-ciclopropil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00639] 1-Benzil-5-bromo-N-ciclopropil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3- carboxamida (250 mg, 0,720 mmol), carbonil-cobalto (61,6 mg, 0,180 mmol), DMAP (176 mg, 1,440 mmol), acetato de paládio (II) (8,08 mg, 0,036 mmol), ciclobutanamina (0,123 mL, 1,440 mmol) e Xantphos (20,83 mg, 0,036 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e THF (3,3 mL) adicionado e a reação foi aquecida em um reator de micro- ondas Biotage Initiator a 80°C durante 40 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo laranja. O resíduo foi recolhido em DCM e purificado por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 50 g de sílica usando um gradiente de 0%- 100% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (40 mg) como um sólido branco.

[00640] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 1,02 min, [MH]+ = 366,3. Exemplo 23: 1-((1H-Benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5-ciclobutil-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00641] 4-((5-(Ciclobutilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (54 mg, 0,113 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e ácido trifluoroacético (500 μL, 6,49 mmol) foi adicionado cautelosamente. A mistura foi agitada à Tamb durante 90 min. A mistura de reação foi carregada em uma coluna SCX, lavada com MeOH (2 VC) e então eluída com amônia metanólica (2M) (4 VC). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom. A amostra foi dissolvida em MeOH/DMSO (1 mL, 1:1) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi evaporado em vácuo para produzir o produto requerido - 1-((1H- benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (24 mg, 0,063 mmol, 56,2% de rendimento) como um sólido branco.

[00642] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,97 min, [MH]+ = 354,0. Exemplo 24: 1-Benzil-N5-(2-ciclopropiletil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00643] Trietilamina (0,060 mL, 0,429 mmol), DMAP (6,56 mg, 0,054 mmol), 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (50 mg, 0,107 mmol) e 2-ciclopropiletanamina (18,28 mg, 0,215 mmol) foram dissolvidos em THF (1,5 mL) e agitados a 45°C sob nitrogênio durante 1 h. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo, carregada em DCM e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 25 g de sílica usando um gradiente de 0%-100% de ciclo- hexano/acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (35 mg) como um sólido branco.

[00644] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,97 min, MH+ = 354,0. Exemplo 25:3-((5-(Ciclobutilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoato de metila

[00645] N5-Ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (100 mg, 0,401 mmol), 3-(hidroximetil)benzoato de metila (100 mg, 0,602 mmol) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,416 mL, 1,586 mmol) foram combinados em tolueno (3 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas a 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi derramada em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto. O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido marrom claro (91 mg). O resíduo foi dissolvido em MeOH/DMSO (1 mL, 1:1) e purificado por MDAP (pH Alto). O solvente foi evaporado em vácuo para produzir o produto requerido - 3-((5-(ciclobutilcarbamoil)-3- (metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoato de metila (44 mg, 0,111 mmol, 27,6% de rendimento) como um sólido branco.

[00646] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 398,0.

[00647] Exemplo 26: N5-Ciclobutil-1-(3-(hidroximetil)benzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00648] Uma solução de 3-((5-(ciclobutilcarbamoil)-3- (metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoato de metila (35 mg, 0,088 mmol) em DCM (881 μL) foi esfriada para -78°C e DIBAL-H (1M em tolueno, 299 μL, 0,299 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 1 h. Após um adicional de 1 h a -78°C uma porção suplementar de DIBAL-H (1M em tolueno, 88 μL, 0,088 mmol) foi adicionada por gotejamento durante 20 min. A mistura de reação foi agitada durante mais 70 min. A reação foi inativada com metanol (157 μL, 3,87 mmol) quando ainda a -78°C e então foi permitida aquecer para a temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano (3 mL) e solução de sal de Rochelle (3 mL) e agitada de um dia para o outro. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (38 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 10 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir - N5-ciclobutil-1-(3-(hidroximetil)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (7 mg, 0,019 mmol, 21,52% de rendimento) como um sólido branco.

[00649] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,75 min, [MH]+ = 370,3. Exemplo 27: N5-Ciclobutil-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00650] A uma solução de N5-ciclobutil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,401 mmol) em metanol (535 μL) foram adicionados carbonato de potássio (111 mg, 0,802 mmol) e 1- (bromometil)-3-metoxibenzeno (84 μL, 0,602 mmol). A mistura foi aquecida para 65°C durante 3 h. O frasco de reação foi deixado repousar de um dia para o outro, durante o qual o solvente evaporou. O resíduo foi diluído com H2O (10 mL) e extraído com EtOAc (4 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (188 mg). O resíduo foi carregado em diclorometano e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo. O resíduo N5-ciclobutil-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (142 mg, 0,384 mmol, 96% de rendimento) foi obtido como um sólido quase branco.

[00651] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,93 min, [MH]+ = 370,3. Exemplo 28: N5-Ciclobutil-1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00652] A uma solução de N5-ciclobutil-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (75 mg, 0,134 mmol) em diclorometano seco a 0°C foi lentamente adicionado BBr3 (1M em diclorometano, 402 μL, 0,402 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada de um dia para o outro enquanto sob aquecimento para a Tamb. Uma porção adicional de BBr3 (1M em diclorometano, 402 μL, 0,402 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante mais 3 h. A reação foi inativada pela adição cautelosa de salmoura, e neutralizada com bicarbonato de sódio. A mistura foi diluída com água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (12 x 10 mL). Uma emulsão espessa formou durante a extração e CLEM indicou a presença de produto na fase aquosa. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As frações de diclorometano combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. As porções de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica, adicionadas ao resíduo das frações de diclorometano e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto (86 mg) foi carregado seco em metanol em um cartucho SNAP de 10 g de sílica e este foi purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir N5-ciclobutil-1-(3-hidroxibenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (41 mg, 0,115 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco.

[00653] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,76 min, [MH]+ = 356,2. Exemplo 29: N5-Ciclobutil-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00654] Uma solução de 1,3-dioxolan-2-ona (28,6 mg, 0,325 mmol), carbonato de potássio (40,8 mg, 0,295 mmol) e N5-ciclobutil-1-(3- hidroxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (35 mg, 0,098 mmol), em DMF (0,985 mL) foi agitada a 135°C durante 6 h. A solução de reação foi particionada entre água (30 mL) e acetato de etila (10 mL). A fase aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (3 x 10 mL), e as porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. A amostra foi dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir o produto requerido - N5-ciclobutil-1-(3- (2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (28 mg, 0,070 mmol, 71,2% de rendimento) como um sólido branco.

[00655] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,77 min, [MH]+ = 400,2. Exemplo 30: 1-((1H-Benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00656] 4-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (83 mg, 0,178 mmol) foi dissolvido em DCM (3,2 mL) e ácido trifluoroacético (783 μL, 10,16 mmol) foi adicionado cautelosamente. A mistura foi agitada à Tamb durante 90 min. A mistura de reação foi carregada em uma coluna SCX, lavada com MeOH (2 VC) e eluída com amônia metanólica (2M) (4 VC). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom - 1-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5- ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60 mg, 0,164 mmol, 92% de rendimento). 19 mg do produto foram dissolvidos em metanol (1 mL) e purificados via MDAP (pH Alto). As frações relevantes foram purgadas sob uma corrente de nitrogênio para produzir 1-((1H- benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (9 mg, 0,025 mmol, 13,81% de rendimento).

[00657] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,43 min, [MH]+ = 366,1. Exemplo 31: - (R)-N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-feniletil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00658] HATU (95 mg, 0,250 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (R)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-feniletil)-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (50 mg, 0,166 mmol) e DIPEA (0,058 mL, 0,333 mmol) em DMF (0,5 mL). A solução foi agitada durante 5 min e ciclopropilamina (0,014 mL, 0,200 mmol) foi adicionada. A solução resultante foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi purificada por MDAP (Ácido Fórmico). A fração contendo o produto foi azeotropada em vácuo até a secura com EtOH para produzir um sólido branco (50 mg).

[00659] CLEM (2 min TFA): tR = 0,85 min, [MH]+ = 340,1. Exemplo 32: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00660] KOH (15,2 mg, 0,271 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-((1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (42 mg, 0,115 mmol) em DCM (2,5 mL) à Tamb sob nitrogênio. lodeto de metila (7,91 μL, 0,126 mmol) foi adicionado por gotejamento com agitação vigorosa. Após 1 h uma porção adicional de iodeto de metila (7,19 μL, 0,115 mmol) e KOH (14,6 mg, 0,260 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 23 h. A reação foi inativada com água (20,71 μL, 1,149 mmol), diluída com água (10 mL) e os produtos foram extraídos com diclorometano (4 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas até a secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH/DMSO (1 mL, 1:1) e purificado por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir: N5-ciclopropil-N3-metil-1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-7- il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (2,1 mg, 5,53 μmol, 4,82% de rendimento) como um sólido branco.

[00661] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,40 min, [MH]+ = 380,2. Exemplo 33: (+/- )-1-Benzil-N3-metil-N5-((trans )-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00662] e Exemplo 114: (+/-)-1-Benzil-N3-metil-N5-((cis)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00663] DIPEA (0,275 mL, 1,572 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (150 mg, 0,524 mmol), 2-metilciclopropanamina (74,5 mg, 1,048 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à UkrOrgSyntez), e HATU (299 mg, 0,786 mmol) em DMF (4 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 30 min, após cujo tempo mais HATU (299 mg, 0,786 mmol) e DIPEA (0,275 mL, 1,572 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante mais 20 min. A mistura de reação foi então particionada entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi lavada 2x com água. Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi dissolvido em DMSO:metanol 1:1 e purificado por MDAP. Dois produtos diastereoméricos foram obtidos da MDAP. O solvente foi removido sob pressão reduzida e os produtos foram deixados secar em vácuo durante 4 h para produzir:

[00664] (+/-)-1-benzil-N3-metil-N5-((cis)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (22,5 mg, 0,066 mmol, 12,65% de rendimento) como um sólido branco.

[00665] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,87 min, [MH]+ = 340,1.

[00666] (+/-)-1-benzil-N3-metil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (120 mg, 0,354 mmol, 67,5% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00667] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 340,1. Exemplo 34: 1-Benzil-N5-((trans )-4-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00668] A uma solução de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (48 mg, 0,168 mmol), 4-aminociclo- hexanol (44,1 mg, 0,383 mmol) e hexafluorofosfato de 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (HATU) (81 mg, 0,213 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) (0,059 mL, 0,335 mmol). A mistura foi agitada à Tamb durante 1,25 h antes de ser concentrada sob uma corrente de nitrogênio. A solução foi completada para 1 mL com metanol e diretamente purificada por MDAP (Ácido Fórmico). A fração requerida foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio antes de ser dissolvida em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (4 mL), concentrada sob uma corrente de nitrogênio e secada em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo pálido; 1-benzil-N5-((trans)-4-hidroxiciclo-hexil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (61,8 mg, 0,161 mmol, 96% de rendimento).

[00669] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,77 min, [MH]+ = 384,3. Exemplo 35: (+/-)-1-Benzil-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00670] DIPEA (0,092 mL, 0,524 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (50 mg, 0,175 mmol), (2-aminociclopropil)metanol (30,4 mg, 0,349 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine), e HATU (100 mg, 0,262 mmol) em DMF (2 mL). A solução laranja foi agitada sob nitrogênio durante 1 h e deixada reagir de um dia para o outro. Mais (2- aminociclopropil)metanol (30,4 mg, 0,349 mmol), HATU (100 mg, 0,262 mmol), e DIPEA (0,092 mL, 0,524 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante mais 2 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água: a camada aquosa foi extraída com 2x acetato de etila e a camada orgânica foi lavada 2x com água e passada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo laranja resultante foi dissolvido em DCM. Este foi carregado em uma coluna SNAP Biotage de 10 g, que foi eluído com acetato de etila:metanol (0%-20%). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi então deixado secar em vácuo durante 5 h para produzir 1-benzil-N5-(2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (19,4 mg, 0,055 mmol, 31,3% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00671] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,73 min, [MH]+ = 356,1. Exemplo 36: (+/-)-1-Benzil-N5-(2-metoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00672] Sal de HCl de 2-metoxiciclopropanamina (30,4 mg, 0,349 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à ZereneX) em DMF (2 mL) foi adicionado a uma mistura de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (50 mg, 0,175 mmol), HATU (100 mg, 0,262 mmol), e DIPEA (0,092 mL, 0,524 mmol). A solução marrom resultante foi agitada sob nitrogênio durante 2 h. Mais sal de HCl de 2- metoxiciclopropanamina (30,4 mg, 0,349 mmol), HATU (100 mg, 0,262 mmol), e DIPEA (0,092 mL, 0,524 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante mais 1 h e deixada reagir de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água e a camada aquosa foi extraída com 2x acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 2x com água e 1x com salmoura, passada através de uma frita hidrofóbica, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna SNAP Biotage de 10 g que foi eluída com ciclo-hexano:acetato de etila (50%-100%). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em DMSO:metanol (1:1) e purificado por MDAP (Ácido Fórmico). O solvente foi removido sob pressão reduzida e deixado secar em vácuo durante 2 dias para produzir 1-benzil-N5- (2-metoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (13,6 mg, 0,038 mmol, 21,91% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00673] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 356,1. Exemplo 37: N5-Ciclopropil-1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00674] A um frasco de micro-ondas seco, Pd(OAc)2 (8 mg, 0,036 mmol), Xantphos (14,5mg, 0,025 mmol) e DMAP (88 mg, 0,719 mmol) foram adicionados seguidos por octacarbonildicobalto (36,9 mg, 0,108 mmol) e ciclopropilamina (50,7 μL, 0,719 mmol). O frasco foi vedado imediatamente e deixado sob nitrogênio. 5-Bromo-1-(3-fluorobenzil)-N- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (122 mg, 0,360 mmol) foi adicionada como uma solução em 1,4-dioxano (2,5 mL) e o frasco foi aquecido sob irradiação de micro-ondas durante 40 min a 80°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada em vácuo, recolhida em acetato de etila (30 mL) e lavada com HCl 2M (10 mL). A camada ácida foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto (163 mg) foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido vítreo amarelo. A amostra foi dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir - N5-ciclopropil-1-(3- fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (38 mg, 0,105 mmol, 29,2% de rendimento) como um sólido branco.

[00675] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 344,1. Exemplo 38: (+/-)-1-Benzil-N5-(1-cianociclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00676] DIPEA (0,183 mL, 1,048 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (100 mg, 0,349 mmol), sal de HCl de 1- aminociclopropanocarbonitrila (57,4 mg, 0,699 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich), e HATU (199 mg, 0,524 mmol) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante 2 h. Esta foi então particionada entre acetato de etila e água, a camada aquosa foi extraída com 2x acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada 2x com água. Esta foi então passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo marrom-laranja resultante foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna SNAP Biotage de 10 g que foi eluída com ciclo-hexano:acetato de etila (20%-80%). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido foi deixado secar em vácuo de um dia para o outro para produzir 1- benzil-N5-(1-cianociclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (100 mg, 0,285 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco.

[00677] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,83 min, [MH]+ = 351,1. Exemplo 39: N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(quinoxalin-5-ilmetil)-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00678] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-(quinoxalin-5-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (50 mg, 0,134 mmol), carbonil-cobalto (14 mg, 0,041 mmol), ciclopropanamina (0,019 mL, 0,268 mmol), DMAP (33 mg, 0,270 mmol), acetato de paládio (2 mg, 8,91 μmol) e Catacxium A (3 mg, 8,37 μmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas e a mistura foi desgaseificada. 1,4-Dioxano (1,5 mL) foi adicionado e o frasco foi aquecido a 80°C durante 40 min. A solução resultante foi filtrada através de Celite, particionada entre água e EtOAc, lavada com HCl 2M, extraída com EtOAc (2 x 30 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 70 mg de um óleo verde. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de (25% de etanol em acetato de etila)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 10 mg de um óleo amarelo. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico) e as frações apropriadas foram concentradas para produzir o produto do título, 4 mg como um sólido branco.

[00679] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,72 min, [MH]+ = 376. Exemplo 40: (S* )-1-Benzil-N5-(2,2-difluorociclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00680] DIPEA (0,183 mL, 1,048 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (100 mg, 0,349 mmol), sal de HCl de 2,2-difluorociclopropanamina (65,0 mg, 0,699 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Manchester Organics), e HATU (199 mg, 0,524 mmol) em DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo laranja resultante foi dissolvido em DMSO/metanol (1:1). A solução foi purificada por MDAP (Ácido Fórmico) e as frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo de um dia para o outro para produzir (+/-)-1-benzil-N5-(2,2-difluorociclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (29 mg, 0,080 mmol, 22,98% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. A mistura racêmica foi separada por HPLC preparativa aquiral e quiral:

Purificação Preparativa Aquiral:

[00681] A amostra foi dissolvida em DMSO (3 mL). Injeções de 3.000 μL foram realizadas em uma coluna CSH C18 de 150 mm x 30 mm, 5 μm. usando as condições cromatográficas: Solvente A: bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado para pH 10 com solução de amônia, solvente B: acetonitrila, Taxa de Fluxo: 40 mL/min. Gradiente: conforme abaixo:

[00682] Fracionamento foi determinado por mistura de sinal específico de massa e arranjo de diodos: Detecção UV: um sinal somado de comprimentos de ondas 210 nm a 350 nm. EM: Waters ZQ, Modo de ionização: Eletrospray Alternado Positivo/Negativo, Faixa de Varredura: 100 a 1.000 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica), Tempo de Varredura: 0,5 s, Atraso Intervarredura: 0,2 s. O fluxo e o gradiente foram fornecidos por duas bombas com um fluxo reduzido passando através do injetor durante a injeção. O fluxo residual é introduzido na cabeça da coluna de modo que o fluxo total permaneça constante. As frações foram combinadas e secadas sob uma purga de corrente de nitrogênio a 40°C e adicionalmente purificadas por purificação quiral.

[00683] Método Analítico Quiral: Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralpak IC de d.i de 4,6 mm x 25 cm de Lote n° IC00CE-OG021) eluindo com 30% de EtOH/heptano, a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

[00684] Método Preparativo Quiral: Aproximadamente 30 mg de racemato foram dissolvidos em EtOH (2 mL). Injeção: 2 mL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralpak IC de 30 mm x 25 cm de Lote n° IC10028-01) eluindo com 30% de EtOH/heptano, a uma taxa de 30 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm. Frações de 16-20 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Isto forneceu o enantiômero desejado único (desconhecido) como um sólido branco (6 mg).

[00685] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,88 min, [MH]+ = 362,1. Exemplo 41: (3-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxamido)ciclobutil)carbamato de terc-butila

[00686] Ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina- 3-carboxílico (400 mg, 1,397 mmol) foi recolhido em DMF (9 mL) e HATU (584 mg, 1,537 mmol) seguido por DIPEA (0,488 mL, 2,79 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (3- aminociclobutil)carbamato de terc-butila (260 mg, 1,397 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) foi adicionado e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, carregada em DCM e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 25 g de sílica, usando um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O sólido obtido foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM e purificado por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 25 g de sílica, usando um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (530 mg, 1,166 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco.

[00687] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,00 min, [MH]+ = 455,2. Exemplo 42: N5-Ciclopropil-1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00688] A um frasco de micro-ondas seco, 5-bromo-1-(4-fluorobenzil)- N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (123 mg, 0,363 mmol) e Pd(OAc)2 (6,0 mg, 0,027 mmol) foram adicionados e recolhidos em 1,4- dioxano seco (2,5 mL). Xantphos (13,3 mg, 0,023 mmol), DMAP (89 mg, 0,725 mmol) e ciclopropilamina (51,1 μL, 0,725 mmol) foram adicionados, seguidos por octacarbonildicobalto (37,2 mg, 0,109 mmol). O frasco foi vedado imediatamente e aquecido sob irradiação de micro-ondas durante 40 min a 80°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada em vácuo, recolhida em acetato de etila (30 mL) e lavada com HCl 2M (10 mL). A camada ácida foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto (195 mg) foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-65% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido vítreo amarelo. A amostra foi dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir um sólido branco. O sólido foi adicionalmente secado em vácuo de um dia para o outro para produzir - N5-ciclopropil-1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (47 mg, 0,130 mmol, 35,9% de rendimento) como um sólido branco.

[00689] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 344,2. Exemplo 43: N5-Ciclopropil-1-(4-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00690] 5-Bromo-1-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (100 mg, 0,285 mmol), carbonil-cobalto (27 mg, 0,079 mmol), ciclopropanamina (0,04 mL, 0,577 mmol), DMAP (66 mg, 0,540 mmol), acetato de paládio (3 mg, 0,013 mmol) e Xantphos (8 mg, 0,014 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas e a mistura foi desgaseificada. 1,4-Dioxano (3 mL) foi adicionado e o frasco foi aquecido a 80°C durante 40 min. A solução foi filtrada através de Celite, particionada entre água e EtOAc, lavada com HCl 2M, extraída com EtOAc (2 x 30 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 120 mg de um óleo verde. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de (25% de etanol em acetato de etila)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 60 mg um óleo marrom. Este foi purificado por MDAP (Ácido Fórmico) e as frações apropriadas foram concentradas para produzir N5-ciclopropil-1-(4- metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (37 mg, 0,094 mmol, 32,9% de rendimento) como um sólido branco.

[00691] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,82 min, [MH]+ = 356. Exemplo 44: N5-Ciclopropil-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00692] A uma solução de ácido 1-(3-metoxibenzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (70 mg, 0,221 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (126 mg, 0,332 mmol) seguido por ciclopropanamina (26 mg, 0,455 mmol) e DIPEA (0,155 mL, 0,885 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à Tamb sob N2 durante 7 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir 277 mg de um óleo amarelo e purificada por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 40%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir N5-ciclopropil-1-(3- metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (97 mg, 0,232 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor.

[00693] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,84 min, [MH]+ = 356. Exemplo 45: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00694] Ciclopropanamina (0,041 mL, 0,597 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionada a um frasco de micro-ondas vedado contendo 5-bromo-N- metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (100 mg, 0,298 mmol), DMAP (109 mg, 0,895 mmol), Xantphos (8,63 mg, 0,015 mmol), acetato de paládio (3,34 mg, 0,015 mmol), e carbonil-cobalto (25,5 mg, 0,075 mmol). A suspensão resultante foi aquecida para 80°C durante 30 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação azul foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). Esta foi secada com MgSO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido amarelo foi dissolvido em DCM e purificado por coluna SNAP Biotage de 10 g de sílica usando um gradiente de 20%-100% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo de um dia para o outro para produzir N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (52,7 mg, 0,155 mmol, 52,0% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00695] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 340,1. Exemplo 46: 1-Benzil-N5-((1 R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00696] e Exemplo 47: 1-Benzil-N5-((1 S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00697] DIPEA (0,549 mL, 3,14 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (300 mg, 1,048 mmol), sal de HCl de 2-etoxiciclopropanamina (212 mg, 2,096 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine), e HATU (598 mg, 1,572 mmol) em DMF (5 mL). A solução vermelha resultante foi agitada sob nitrogênio durante 1,5 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água, a camada aquosa foi extraída com 2x acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada 2x com água e 1x salmoura. Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo vermelho resultante foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna SNAP Biotage de 25 g de sílica que foi eluída com ciclo-hexano:acetato de etila (30%-100%). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 24 h para produzir (+/-)-(trans)- 1-benzil-N5-(2-etoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (213,4 mg, 0,578 mmol, 55,1% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Esta mistura racêmica foi purificada por HPLC quiral:

[00698] Método Analítico: Aproximadamente 0,5 mg de o diastereômero foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralpak IC de d.i de 4,6 mm x 25 cm de Lote n° IC00CE-OG021) eluindo com 30% de EtOH/heptano, a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

[00699] Método Preparativo: Aproximadamente 200 mg do diastereômero foram dissolvidos em EtOH (4 mL). Injeção: 2 mL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralpak IC de 30 mm x 25 cm de Lote n° IC10028-01) eluindo com 30% de EtOH/heptano, a uma taxa de 30 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm. Frações de 17-19 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 21-25 min foram combinadas e denominadas de pico 2.

[00700] Isto deu o enantiômero isolado 1 (exemplo 46) como um sólido branco (87 mg).

[00701] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,88 min, [MH]+ = 370,1.

[00702] Isto deu o enantiômero isolado 2 (exemplo 47) como um sólido branco (71 mg).

[00703] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,88 min, [MH]+ = 370,2. Exemplo 48: (+/-)-1-Benzil-N5-((trans)-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00704] DIPEA (0,275 mL, 1,572 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (150 mg, 0,524 mmol), HATU (299 mg, 0,786 mmol), e (+/-)- (trans)-2-etilciclopropanamina (89 mg, 1,048 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) em DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante 20 min. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi lavada 2x com água e 1x salmoura. Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo foi dissolvido em DMSO:metanol 1:1 e purificado por MDAP (TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 4 h para produzir (+/-)-1-benzil-N5-((trans)- 2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (150,7 mg, 0,426 mmol, 81% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00705] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,99 min, [MH]+ = 354,1. Exemplo 49: N5-Ciclopropil-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00706] 5-Bromo-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (180 mg, 0,510 mmol), carbonil-cobalto (43,6 mg, 0,127 mmol), DMAP (125 mg, 1,019 mmol), acetato de paládio (II) (5,72 mg, 0,025 mmol), ciclopropilamina (0,036 mL, 0,510 mmol) e Xantphos (14,74 mg, 0,025 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e THF (3,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi então aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 90°C durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (70 mg).

[00707] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,92 min, MH+ = 358,1. Exemplo 50: N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(quinolin-8-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00708] 5-Bromo-N-metil-2-oxo-1-(quinolin-8-ilmetil)-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (220 mg, 0,591 mmol), carbonil-cobalto (50,5 mg, 0,148 mmol), DMAP (144 mg, 1,182 mmol), acetato de paládio (II) (6,63 mg, 0,030 mmol), ciclopropilamina (0,042 mL, 0,591 mmol) e Xantphos (17,10 mg, 0,030 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e THF (3,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 80°C durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas para produzir o produto desejado (100 mg) como uma espuma branca.

[00709] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 377,1. Exemplo 51: 1-((1H-Indazol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00710] 1-((1H-Indazol-4-il)metil)-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (140 mg, 0,388 mmol), carbonil-cobalto (39 mg, 0,114 mmol), ciclopropanamina (0,05 mL, 0,722 mmol), DMAP (93 mg, 0,761 mmol), acetato de paládio (5 mg, 0,022 mmol) e Xantphos (11 mg, 0,019 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas e a mistura foi desgaseificada. 1,4-Dioxano (3 mL) foi adicionado e o frasco foi aquecido a 80°C durante 40 min. A solução foi filtrada através de Celite, particionada entre água e EtOAc, lavada com HCl 2M, extraída com EtOAc (2 x 30 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 560 mg de um óleo verde/azul. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de (25% de etanol em acetato de etila)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 27 mg de um sólido branco. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico) e as frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-((1H-indazol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (10 mg, 0,025 mmol, 6,35% de rendimento) como um sólido branco.

[00711] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,67 min, [MH]+ = 366. Exemplo 52: 1-((1H-Indazol-7-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00712] 1-((1H-Indazol-7-il)metil)-5-bromo-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (204 mg, 0,565 mmol), carbonil-cobalto (54 mg, 0,158 mmol), ciclopropanamina (0,08 mL, 1,155 mmol), DMAP (147 mg, 1,203 mmol), acetato de paládio (6 mg, 0,027 mmol) e Xantphos (14 mg, 0,024 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas e a mistura foi desgaseificada. 1,4-Dioxano (4 mL) foi adicionado e o frasco foi aquecido a 80°C durante 40 min. A solução foi filtrada através de Celite, particionada entre água e EtOAc, lavada com HCl 2M, extraída com EtOAc (2 x 30 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 250 mg de um óleo verde. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-60% de (25% de etanol em acetato de etila)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 114 mg de um sólido amarelo. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico) e as frações apropriadas foram concentradas para produzir 1- ((1H-indazol-7-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (38 mg, 0,094 mmol, 16,57% de rendimento) como um sólido branco.

[00713] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,75 min, [MH]+ = 366. Exemplo 53: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-(4-metilbenzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00714] A um frasco de micro-ondas seco, 5-bromo-N-metil-1-(4- metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (120 mg, 0,358 mmol) e Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,020 mmol) foram adicionados e recolhidos em 1,4- dioxano seco (2,5 mL). Xantphos (15 mg, 0,026 mmol), DMAP (87 mg, 0,716 mmol) e ciclopropilamina (50,5 μL, 0,716 mmol) foram adicionados, seguido por octacarbonildicobalto (36,7 mg, 0,107 mmol). O frasco foi vedado imediatamente e aquecido sob irradiação de micro-ondas durante 40 min a 80°C. O frasco foi retornado para o reator de micro-ondas e deixado no mesmo durante mais 20 min. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, concentrada em vácuo, recolhida em acetato de etila (30 mL) e lavada com HCl 2M (10 mL). A camada ácida foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-65% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido vítreo amarelo. A amostra foi dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir um sólido branco (68 mg). A amostra foi submetida à purificação por cromatografia aquiral:

[00715] A amostra foi dissolvida em 3 mL de DMSO. Injeções de 1.500 μL foram realizadas em coluna CSH C18 de 150 mm x 30 mm, 5 μm. Solvente A: bicarbonato de amônio 10 mM em água ajustado para pH 10 com solução de amônia, solvente B: Acetonitrila, Taxa de Fluxo: 40 mL/min. Gradiente: conforme abaixo:

[00716] Fracionamento foi determinado por mistura de sinal específico de massa e arranjo de diodos: Detecção UV: um sinal somado de comprimentos de ondas 210 nm a 350 nm. EM: Waters QDA, Modo de ionização: Eletrospray Positivo, Faixa de Varredura: 120 a 800 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica), Tempo de Varredura: 0,5 s, Atraso Intervarredura: 0,1 s. O fluxo e o gradiente foram fornecidos por duas bombas com um fluxo reduzido passando através do injetor durante a injeção. O fluxo residual é introduzido na cabeça da coluna de modo que o fluxo total permaneça constante. As frações foram combinadas e secadas sob uma purga de corrente de nitrogênio a 40°C para fornecer N5-ciclopropil-N3-metil-1-(4- metilbenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (51 mg, 0,150 mmol, 42,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00717] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,89 min, [MH]+ = 340,1. Exemplo 54: N5-Ciclopropil-1-(3,5-dimetilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00718] 5-Bromo-1-(3,5-dimetilbenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (160 mg, 0,458 mmol), carbonil-cobalto (39,2 mg, 0,115 mmol), DMAP (112 mg, 0,916 mmol), acetato de paládio (II) (5,14 mg, 0,023 mmol), ciclopropilamina (0,032 mL, 0,458 mmol) e Xantphos (13,26 mg, 0,023 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e THF (3,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 80°C durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). O produto resultante foi carregado em DCM e purificado por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 10 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo- hexano/acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (49 mg) como um sólido branco.

[00719] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,98 min, [MH]+ = 354,1. Exemplo 55: N5-Ciclopropil-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00720] 5-Bromo-1-(2-fluoro-3-metilbenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (200 mg, 0,566 mmol), carbonil-cobalto (48,4 mg, 0,142 mmol), DMAP (138 mg, 1,133 mmol), acetato de paládio (II) (6,36 mg, 0,028 mmol), ciclopropilamina (0,040 mL, 0,566 mmol) e Xantphos (16,38 mg, 0,028 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e THF (3,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi então aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 80°C durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto), as frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto resultante foi carregado em DCM e purificado por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 10 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (50 mg) como um sólido branco.

[00721] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 0,91 min, [MH]+ = 358,1. Exemplo 56: N5-Cidopropil-1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00722] Ciclopropanamina (0,061 mL, 0,885 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada a um frasco de micro-ondas vedado contendo 5-bromo-1-(2- fluorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (150 mg, 0,442 mmol), carbonil-cobalto (42,0 mg, 0,111 mmol), Xantphos (12,80 mg, 0,022 mmol), DMAP (162 mg, 1,327 mmol), e acetato de paládio (4,95 mg, 0,022 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 30 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante mais 15 min por irradiação de micro-ondas. Esta foi então aquecida para 80°C durante mais 20 min por irradiação de micro-ondas. Esta foi então particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água (2 x 20 mL). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g de sílica e um gradiente de 0%-100% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 2 dias para produzir N5-ciclopropil-1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (59,6 mg, 0,174 mmol, 39,2% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00723] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 344,1. Exemplo 57: N5-Cidopropil-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00724] Ciclopropanamina (0,059 mL, 0,849 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada a um frasco de micro-ondas vedado contendo 5-bromo-1-(2- fluoro-5-metilbenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (150 mg, 0,425 mmol), carbonil-cobalto (40,3 mg, 0,106 mmol), Xantphos (12,29 mg, 0,021 mmol), acetato de paládio (4,76 mg, 0,021 mmol), e DMAP (156 mg, 1,274 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 30 min por irradiação de micro-ondas. Esta foi aquecida para 80°C durante mais 30 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL). Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo marrom foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g de sílica e um gradiente de 0%-100% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações contendo o produto foram combinadas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o sólido dissolvida em DMSO/metanol (1:1). Este foi purificado por MDAP (Ácido Fórmico) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 4 h para produzir N5- ciclopropil-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (41,2 mg, 0,115 mmol, 27,1% de rendimento) como um sólido branco.

[00725] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 358,1. Exemplo 58: 1-((1H-Benzo[d]imidazol-6-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00726] N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (60 mg, 0,255 mmol), 6-(bromometil)-1H-benzo[d]imidazol (88 mg, 0,417 mmol), carbonato de potássio (75 mg, 0,543 mmol) e DMF (2 mL) foram agitados a 90°C sob N2 de um dia para o outro seguido por mais 3 h. A suspensão resultante foi concentrada e particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 83 mg de um óleo incolor. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%- 100% de (20% NH3 2M em MeOH em DCM) /DCM). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 12 mg de um sólido branco. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações apropriadas foram concentradas para produzir1-((1H-benzo[d]imidazol-6- il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (7 mg, 0,017 mmol, 6,76% de rendimento) como um sólido branco.

[00727] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,40 min, [MH]+ = 366. Exemplo 59: Sal de ácido fórmico de N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3- (morfolinometil)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00728] A um frasco de micro-ondas seco, 5-bromo-N-metil-1-(3- (morfolinometil)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida (79 mg, 0,188 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (46 mg, 0,377 mmol) foram adicionadas e suspensas em 1,4-dioxano seco (2 mL). Diacetoxipaládio (3 mg, 0,013 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (8 mg, 0,014 mmol) e ciclopropilamina (0,027 mL, 0,385 mmol) foram adicionados, seguidos por octacarbonildicobalto (20 mg, 0,058 mmol). O frasco foi vedado e aquecido sob irradiação de micro-ondas durante 40 min a 80°C seguido por aquecimento a 80°C durante mais 30min. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de Celite (2,5 g) e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada para produzir ~82 mg de um óleo bruto amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%- 10% de NH3 2M em MeOH/DCM sobre 330 mL). Frações contendo produto foram concentradas em vácuo para produzir 10 mg de óleo amarelo pálido. Este foi dissolvido em MeOH (2 mL) e carregado em um cartucho SCX de 2 f (pré-eluído com MeOH) e eluído com MeOH (40 mL) seguido por NH3 2M em MeOH (40 mL). As frações de amônia contendo o produto desejado foram concentradas em vácuo para produzir 8 mg de óleo amarelo pálido. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (pH Alto) e as frações contendo o produto desejado foram concentradas para produzir sal de ácido fórmico de N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3-(morfolinometil)benzil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (4 mg, 7,65 μmol, 4,07% de rendimento) como um sólido branco.

[00729] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,80 min, [MH]+ = 425. Exemplo 60: 1-Benzil-N5-((1 S ,2 S )-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00730] e Exemplo 84: 1-Benzil-N5-((1 R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00731] DIPEA (0,842 mL, 4,82 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (897 mg, 3,13 mmol), (2-aminociclopropil)metanol (210 mg, 2,410 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine), e HATU (1283 mg, 3,37 mmol) em DMF (10 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 90 min, após os quais mais HATU (1283 mg, 3,37 mmol) e DIPEA (0,842 mL, 4,82 mmol) foram adicionados. A reação foi deixada repousar em solução durante 2 dias. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água e a camada aquosa foi extraída com 2x acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 2x com água e 1x salmoura e então passada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo vermelho resultante foi dissolvido em DCM. Este foi carregado em uma coluna SNAP Biotage de 25 de sílica que foi eluída em ciclo-hexano/acetato de etila (0%-100%). Nenhum produto foi visto nas frações portanto a coluna foi lavada com acetato de etila/metanol (0%-20%). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido laranja pálido resultante foi dissolvido em DMSO:metanol (1:1) e purificado por MDAP (TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 1 h e submetido à separação quiral.

[00732] Método Analítico: Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralpak IA de d.i. de 4,6 mm x 25 cm de Lote n° IA00CE-KL030) eluindo com 40% de EtOH/heptano, a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

[00733] Método Preparativo: Aproximadamente 266 mg de racemato dissolvidos em EtOH (4 mL) + aquecimento. Injeção: 2 mL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralpak IA de 30 mm x 25 cm de Lote n° IA11321-01) eluindo com 40% de EtOH/heptano, a uma taxa de 30 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm. Frações de 17-22 min foram combinadas e denominadas de pico 1. O isômero continha uma impureza relacionada que correu na frente do isômero. Frações de 25,5-38 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima.

[00734] Pico 1: Este deu o enantiômero isolado como um sólido amarelo pálido (129 mg), mas foi mostrado que este é impuro.

[00735] Pico 2: Este deu o enantiômero isolado (Exemplo 60) como um sólido amarelo pálido (86 mg).

[00736] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,73 min, [MH]+ = 356,1.

[00737] A amostra correspondendo ao pico 1 foi adicionalmente analisada por HPLC preparativa aquiral:

Purificação Aquiral

[00738] A amostra foi dissolvida em DMSO (6 mL). Injeções de 3.000 μL foram realizada em uma coluna Xselect CSH C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm) usando as condições cromatográficas: Solvente A: solução 0,1% v/v de Ácido Fórmico em Água, solvente B: solução 0,1% v/v de Ácido Fórmico em acetonitrila, Taxa de Fluxo: 40 mL/min. Gradiente: conforme abaixo:

[00739] Fracionamento foi determinado por mistura de sinal específico de massa e arranjo de diodos: Detecção UV: um sinal somado de comprimentos de ondas 210 nm a 350 nm. EM: Waters SQ, Modo de ionização: Eletrospray Alternado Positivo/Negativo, Faixa de Varredura: 100 a 1.000 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica), Tempo de Varredura: 0,5 s, Atraso Intervarredura: 0,2 s. O fluxo e o gradiente foram fornecidos por duas bombas com um fluxo reduzido passando através do injetor durante a injeção. O fluxo residual é introduzido na cabeça da coluna de modo que o fluxo total permaneça constante. As frações foram combinadas e secadas sob uma purga de corrente de nitrogênio a 40°C. Isto deu o enantiômero isolado (Exemplo 84) como um sólido branco (89 mg).

[00740] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,73 min, [MH]+ = 356,1. Exemplo 61:(+/- )-1-(2-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-(( trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00741] THF (2,5 mL) foi adicionado a um frasco de micro-ondas vedado contendo 5-bromo-1-(2-fluorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (150 mg, 0,442 mmol), acetato de paládio (4,95 mg, 0,022 mmol), carbonil-cobalto (42,0 mg, 0,111 mmol), (+/-)-(trans)-2- metilciclopropanamina (62,9 mg, 0,885 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem), Xantphos (12,80 mg, 0,022 mmol), e DMAP (162 mg, 1,327 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 40 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante mais 35 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g de sílica e um gradiente de 10%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. As frações foram combinadas, o solvente foi removido em vácuo, e o produto foi dissolvido em DMSO:metanol (1:1) e purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 2 h para produzir 1-(2-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60,2 mg, 0,168 mmol, 38,1% de rendimento) como um sólido branco.

[00742] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 358,1. Exemplo 62: 5-Bromo-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-N-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3-carboxamida

[00743] 5-Bromo-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (150 mg, 0,426 mmol), carbonil-cobalto (36,4 mg, 0,106 mmol), DMAP (104 mg, 0,852 mmol), acetato de paládio (II) (4,78 mg, 0,021 mmol), ciclopropanamina (24,32 mg, 0,426 mmol) e Xantphos (12,32 mg, 0,021 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado, THF (3,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 80°C durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto), as frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto resultante foi carregado em DCM e purificado por cromatografia flash Isolera Biotage em cartucho SNAP de 10 g de sílica usando um gradiente de 0%-60% de ciclo-hexano/acetato de etila. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (64 mg) como um sólido branco.

[00744] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,72 min, [MH]+= 357,1 Exemplo 63: (+/-)1-(2-Fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-N5-((trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00745] 5-Bromo-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (150 mg, 0,425 mmol), carbonil-cobalto (36,3 mg, 0,106 mmol), DMAP (104 mg, 0,849 mmol), acetato de paládio (II) (4,77 mg, 0,021 mmol), (+/-)-(trans)-2-metilciclopropanamina (30,2 mg, 0,425 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à UkrOrgSynthesis Ltd.) e Xantphos (12,29 mg, 0,021 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e THF (3,3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 80°C durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (67 mg) como um sólido marrom.

[00746] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,99 min, MH+ = 372,1. Exemplo 64: 1-Benzil-N5-((1 R,2R)-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00747] e Exemplo 65: 1-benzil-N5-((1 S ,2 S )-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00748] 1-Benzil-N5-(((+/-)-trans)-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, exemplo 48, ~148 mg) foi submetida à separação quiral:

Método Analítico:

[00749] Aproximadamente 0,5 mg racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm de Lote n° OJH0CE- QL055) eluindo com 15% de EtOH/heptano a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

[00750] Método Preparativo:

[00751] Aproximadamente 144 mg racemato foram dissolvidos em EtOH (3 mL) + aquecimento. Injeção: 1,5 mL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ de 2 cm x 25 cm de Lote n° OJ00CJ- PD002) eluindo com 15% de EtOH/heptano a uma taxa de 15 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm. Frações de 8-11 min foram combinadas e denominadas de pico 1; frações de 11-13 min foram combinadas e denominadas de mistura; frações de 13-20 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações de mistura foram combinadas, concentradas e reprocessadas usando o método preparativo acima.

[00752] Isto deu o enantiômero 1 (exemplo 64) como um sólido amarelo pálido (67 mg).

[00753] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,99 min, [MH]+ = 354,1.

[00754] Isto deu o enantiômero 2 (exemplo 65) como um sólido amarelo pálido (65 mg).

[00755] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,99 min, [MH]+ = 354,1. Exemplo 66: 1-((1H-Indol-7-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00756] A uma solução de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1-tosil- 1H-indol-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (124 mg, 0,120 mmol) em metanol (399 μL) e THF (797 μL) agitada sob nitrogênio à Tamb, foi adicionado carbonato de césio sólido (117 mg, 0,359 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo antes de ser recolhida em diclorometano (20 mL) e água (15 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 2M (1 mL) e extraída com diclorometano (5 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (99 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH/DMSO (1 mL, 1:1) e purificada por MDAP (Ácido Fórmico). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir um sólido branco (55 mg). A amostra foi dissolvida em 9 mL de DMSO. Injeções de 3.000 μL foram realizadas em uma coluna CSH C18 de 150 mm x 30 mm, 5 μm usando as condições cromatográficas listadas. Solvente A: 0,1% de ácido TFA em água, solvente B: 0,1% de TFA em acetonitrila, Taxa de Fluxo: 40 mL/min. Gradiente: conforme abaixo:

[00757] Fracionamento foi determinado por mistura de sinal específico de massa e arranjo de diodos: Detecção UV: um sinal somado de comprimentos de ondas 210 nm a 350 nm. EM: Waters ZQ, Modo de ionização: Eletrospray Positivo, Faixa de Varredura: 100 a 1.000 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica), Tempo de Varredura: 0,5 s, Atraso Intervarredura: 0,2 s. O fluxo e o gradiente foram fornecidos por duas bombas com um fluxo reduzido passando através do injetor durante a injeção. O fluxo residual é introduzido na cabeça da coluna de modo que o fluxo total permaneça constante. As frações foram combinadas e secadas sob uma purga de corrente de nitrogênio a 40°C para fornecer 2 amostras ainda impuras.

[00758] Amostra 1 = 11,8 mg (Pureza: 80%), Amostra 2 = 57 mg (Pureza: 83%).

[00759] As amostras impuras foram recombinadas e purificadas por HPLC preparativa quiral:

Método Analítico:

[00760] Aproximadamente 0,5 mg de amostra foram dissolvidos em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL foram injetados na coluna (Coluna Chiralpak IC de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° IC00CE-OG021) que foi eluída com 40% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano, Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 550, 100.

[00761] Método Preparativo: Aproximadamente 68 mg de amostra foram dissolvidos em EtOH (4 mL). Injeção: 2 mL da solução foram injetados na coluna (Coluna: Chiralpak de 30 mm x 25 cm, Lote n° IC10028-01) que foi eluída com 40% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção, 215 nm, 4. Ref. 550, 100. Número total de injeções = 2. Frações de 10-11 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 15-18 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima. Pico 2 o produto desejado foi adicionalmente secado em vácuo para produzir - 1-((1H-indol-7-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (18,8 mg, 0,049 mmol, 41,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00762] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 365,1. Exemplo 67: 1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00763] A uma solução de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1-tosil- 1H-indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (208 mg, 0,160 mmol) em metanol (535 μL) e THF (1,070 mL) agitada sob nitrogênio à Tamb, foi adicionado carbonato de césio sólido (157 mg, 0,481 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 40 min. A temperatura foi aumentada para 70°C e com agitação continuada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi recolhido em água (15 mL) e diclorometano (10 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (8 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. CLEM revelou produto residual na fase aquosa, que foi acidificada com HCl 2M (1 mL) e extraída adicionalmente com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo. O resíduo bruto (136 mg) foi submetido à purificação por cromatografia quiral.

[00764] Método Analítico: Aproximadamente 0,5 mg de amostra foram dissolvidos em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL foram injetados na coluna (Coluna: Chiralpak IC de d.i. 4,6 mm x 25 cm , Lote n° IC00CE-OG021) que foi eluída com 40% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano, Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100

[00765] Método Preparativo: Aproximadamente 135 mg de amostra foram dissolvidos em EtOH (5 mL) + aquecimento e centrifugação. Injeção: 2,5 mL da solução foram injetados na coluna (Coluna: Chiralpak de 30 mm x 25 cm, Lote n° IC10028-01) que foi eluída com 40% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção, 215 nm, 4. Ref. 500, 100. Número total de injeções = 2. Frações de 9,5-10,5 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 12,5-14 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima. Pico 2 foi o produto desejado e foi secado em vácuo para fornecer - 1-((1H-indol-4- il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (52,8 mg, 0,138 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco.

[00766] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,79 min, [MH]+ = 365,1. Exemplo 68: 1-(3-Clorobenzil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00767] 5-Bromo-1-(3-clorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (220 mg, 0,619 mmol), carbonil-cobalto (52,9 mg, 0,155 mmol), DMAP (151 mg, 1,237 mmol), acetato de paládio (II) (6,94 mg, 0,031 mmol), ciclopropanamina (0,044 mL, 0,619 mmol) e Xantphos (17,90 mg, 0,031 mmol) foram adicionados a um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e THF (3 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator a 80°C durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi secada, concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (81mg) como um sólido branco.

[00768] CLEM (2 min, Ácido Fórmico):tR = 0,92 min, [MH]+ = 360,0. Exemplos 69-74: Conjunto de amidas de ácido 1-(3-metilbenzil)-5- (metilcarbamoiD-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico Monômeros

[00769] A uma solução de estoque de ácido 1-(3-metilbenzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (300 mg, 1,0 mmol) e HATU (380 mg, 1,0 mmol) dissolvido em DMF (5 mL) foi adicionada DIPEA (520 μL, 3,0 mmol). A mistura foi agitada e sonicada para auxiliar a dispersão. Uma alíquota (0,5 mL) desta mistura foi adicionada à amina apropriada (0,12 mmol) em em um frasco que foi subsequentemente vedado. NOTA: à reação contendo a amina monomérica usada para preparar o exemplo 72 foi adicionada DIPEA adicional (50 μL, 0,286 mmol). Cada frasco foi agitado antes de ser permitido repousar à Tamb durante 18 h. NOTA: à reação contendo a amina monomérica usada para preparar o exemplo 71 foi adicionado mais HATU (0,038 g, 0,100 mmol) e DIPEA (0,052 mL, 0,300 mmol) antes desta mistura ser deixada repousar à temperatura ambiente durante 1 h. As amostras foram injetadas como são e purificadas por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio no aparelho de placa de purga para produzir os produtos requeridos. O produto derivado da amina monomérica usada para preparar o exemplo 69 foi determinado que ainda tinha impurezas e portanto foi repurificado ao ser redissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) e purificado por MDAP (pH Alto). O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio para produzir o produto requerido. O produto derivado da amina monomérica usada para preparar o exemplo 71 foi dissolvido em DCM (0,5 mL), TFA (0,5 mL) foi adicionado e o frasco foi tampado e sonicado para auxiliar a dispersão. A mistura foi deixada repousar à Tamb durante 2 h e então o solvente foi removido. O resíduo foi redissolvido em MeOH (0,5 mL) e aplicado no topo de um cartucho SCX-2 SPE (100 mg, pré-condicionado com MeOH (1 mL)). O cartucho foi eluído com mais MeOH (1 mL) seguido por NH3 2M /MeOH (1 mL). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio no aparelho de placa de purga para produzir os produtos requeridos conforme mostrados na tabela abaixo. Exemplos Todas CLEM foram conduzidas usando 2 min, Ácido Fórmico.

[00770] Exemplos 75-79: Conjunto de amidas de ácido (R)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1 -feniletil)-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00771] A uma solução de estoque de ácido (R)-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1-(1-feniletil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (30 mg, 0,1 mmol) e HATU (380 mg) em DMF (5 mL) foi adicionada DIPEA (520 μL). A mistura foi agitada e sonicada para auxiliar a dispersão. A mistura foi aliquotada (0,5 mL) para um conjunto de aminas pré-pesadas (0,100 mmol) em frascos Micronic. Estes foram tampados e agitados e deixados repousar à Tamb durante 18 h. As amostras foram purificadas por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir os produtos requeridos. Exemplo 75 teve DIPEA adicional (50 μL) adicionada à mistura de reação durante adição de DIPEA.

[00772] Todas CLEM foram conduzidas usando 2 min, método com ácido fórmico. Exemplo 80: Cloridrato de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo [d]azepin-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00773] 7-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)-4,5-di-hidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc- butila (100 mg, 0,202 mmol) e TFA (1 mL, 12,98 mmol) foram agitados à Tamb em DCM (4 mL) durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho SCX de 5 g (pré-condicionado com MeOH) e eluído com MeOH (20 mL) seguido por NH3 2M em MeOH (20 mL). Frações de amônia contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir 79 mg de um óleo incolor. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações apropriadas foram particionadas entre DCM (30 mL) e solução sat. de bicarbonato de sódio (30 mL), a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL) e adicionalmente extraída com 5% de MeOH em DCM (3 x 30 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 104 mg de um sólido branco. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram concentradas para produzir N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo- 1-((2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (44 mg, 0,100 mmol, 49,7% de rendimento) como um óleo incolor. Este foi dissolvido em MeOH (1 mL) e HCl 1M em éter dietílico (0,11 mL, 0,110 mmol) foi adicionado e a amostra foi purgada para produzir cloridrato de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[d]azepin-7-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (42 mg, 0,088 mmol, 43,4% de rendimento) como um sólido laranja

[00774] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,46 min, [MH]+ = 395. Exemplo 81: 1-Benzil-N5-(2-(( cís )-4-hidroxiciclo-hexil)etil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida e Exemplo 85: 1-Benzil-N5-(2-((trans)-4-hidroxiciclo-hexil)etil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00775] A uma solução de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (50,1 mg, 0,175 mmol), 4-(2- aminoetil)ciclo-hexanol (53,9 mg, 0,376 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à TCI) e HATU (80,5 mg, 0,212 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada DIPEA (0,061 mL, 0,350 mmol). A mistura foi agitada à Tamb durante 1,25 h. Mais HATU (43 mg, 0,113 mmol) e DIPEA (0,0305 mL, 0,175 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 1 h. A mistura de reação foi então concentrado sob uma corrente de nitrogênio antes de ser completada para 2 mL com uma mistura 2:1 de DMSO/metanol e diretamente purificada por MDAP (Ácido Fórmico). As frações requeridas os dois produtos diastereoméricos foram separadamente concentradas sob uma corrente de nitrogênio.

[00776] Isômero cis: foi adicionalmente secado em vácuo para produzir um sólido branco 1-benzil-N5-(2-((cis)-4-hidroxiciclo-hexil)etil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (33,9 mg, 0,082 mmol, 47,1% de rendimento).

[00777] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,86 min, [MH]+ = 412,2.

[00778] Isômero trans: foi dissolvido em DMSO (1 mL) e repurificado por MDAP (Ácido Fórmico). A fração requerida foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio antes de ser dissolvida em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol, concentrada sob uma corrente de nitrogênio e secada em vácuo para produzir como um sólido branco, 1-benzil-N5-(2-((trans)-4- hidroxiciclo-hexil)etil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (19,9 mg, 0,048 mmol, 27,6% de rendimento).

[00779] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 412,2. Exemplo 82:(+/-)-1-(4-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-(( trans )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00780] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,657 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (275 mg, 0,723 mmol) foi adicionado seguido por DIPEA (0,230 mL, 1,315 mmol). A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (+/-)-(trans)-2-metilciclopropanamina (46,7 mg, 0,657 mmol) foi adicionada e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi recolhida em acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aq. sat. (20 mL) e água (20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O sólido foi recolhido em DCM e purificado por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 25 g de sílica, usando um gradiente de 0%-60% de EtOAc/ciclo- hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (152 mg) como um sólido branco.

[00781] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,92 min, [MH]+ = 358,1. Exemplo 83: 1-(2-Fluorobenzil)-N5-((1 S*,2S*)-2-metoxiciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00782] THF (2,3 mL) foi adicionado a um frasco de micro-ondas vedado contendo 5-bromo-1-(2-fluorobenzil)-N-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carboxamida (120 mg, 0,354 mmol), sal de HCl de 2- metoxiciclopropanamina (46,2 mg, 0,531 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à ZereneX), acetato de paládio (3,96 mg, 0,018 mmol), carbonil-cobalto (33,6 mg, 0,088 mmol), Xantphos (10,24 mg, 0,018 mmol), e DMAP (130 mg, 1,061 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 35 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi então aquecida para 80°C durante 20 min por irradiação de micro-ondas, e aquecida para 80°C durante mais 20 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL). Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido laranja resultante foi dissolvido em DMSO:metanol (1:1) e purificado por MDAP (TFA). As frações contendo o produto foram adicionadas a um frasco de fundo redondo e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Este foi deixado secar em vácuo durante 4 h para produzir 1-(2-fluorobenzil)-N5-(2- metoxiciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (23 mg, 0,062 mmol, 17,41% de rendimento) como um sólido laranja pálido que foi purificado por HPLC preparativa quiral:

[00783] Método Analítico: Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm de Lote n° OJH0CE-RK007) eluindo com 15% de EtOH/heptano, a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

[00784] Método Preparativo:

[00785] Aproximadamente 20 mg de racemato foram dissolvidos em EtOH (2 mL). Injeção: 2 mL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm de Lote n° OJH10027-01) eluindo com 15% de EtOH/heptano, a uma taxa de 30 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm. Frações de 23,5-26 min foram combinadas e denominadas de pico 2. Isto deu o enantiômero isolado (Exemplo 83) como um sólido amarelo pálido (9 mg).

[00786] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,83 min, [MH]+ = 374,1. Exemplo 86: 1-(4-Fluorobenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00787] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,657 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (275 mg, 0,723 mmol) seguido por DIPEA (0,230 mL, 1,315 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (2-aminociclopropil)metanol (57,3 mg, 0,657 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionado e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (152 mg) como um sólido branco.

[00788] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,75 min, [MH]+ = 374,1. Exemplo 87: N5-(2-Etoxicidopropil)-1-(4-fluorobenziD-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00789] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,657 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (275 mg, 0,723 mmol) seguido por DIPEA (0,230 mL, 1,315 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então 2-etoxiciclopropanamina (66,5 mg, 0,657 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionada e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto (102 mg), como um sólido amarelo.

[00790] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 388,1. Exemplo 88: rac-N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00791] Ácido 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (185 mg, 0,589 mmol), HATU (338 mg, 0,889 mmol), DIPEA (0,308 mL, 1,766 mmol), ciclopropanamina (0,082 mL, 1,177 mmol) e DMF (2 mL) foram agitados à Tamb sob N2 durante 1 h. Solução de LiCl (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 686 mg de um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 376 mg de um óleo laranja. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (TFA) e as frações apropriadas foram concentradas para produzir rac-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(m- tolil)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (61 mg, 0,155 mmol, 26,4% de rendimento) um óleo incolor.

[00792] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR=0,96 min, [MH]+ = 354.Exemplos 89-94: Conjunto de amidas de ácido 1-(3-metoxibenzil)-5- (metilcarbamoiD-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico

[00793] A uma solução de estoque de ácido 1-(3-metoxibenzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (316 mg, 1 mmol) e HATU (380 mg) em DMF (5 mL) foi adicionada DIPEA (520 μL). A mistura foi agitada e sonicada para auxiliar a dispersão. A mistura foi aliquotada (0,55 mL) para um conjunto de aminas pré-pesadas (conforme mostradas na tabela abaixo). Estes foram tampados e agitados e deixados repousar à Tamb durante 18 h. As amostras foram purificadas por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir os produtos requeridos. Exemplo 93 foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e tratado com TFA (0,5 mL) e a solução foi deixada repousar em um frasco tampado à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dissolvido em MeOH (0,5 mL). A solução foi aplicada em um cartucho SCX-2 de 100 mg pré-condicionado com MeOH que foi então lavado com MeOH (1 mL) seguido por solução de amônia 2M em MeOH (1 mL). As lavagens básicas foram evaporadas até a secura para produzir o produto desprotegido final como a base livre (conforme mostrado na tabela abaixo). Monômeros Exemplos

[00794] Todas CLEM foram conduzidas usando 2 min, método com ácido fórmico. Exemplo 95: 1-(3-Acetilbenzil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00795] A uma solução de ácido 1-(3-Acetilbenzil)-5-(metilcarbamoil)- 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (250 mg, 0,510 mmol), e HATU (291 mg, 0,765 mmol) em DMF (2041 μL) agitada à Tamb foram adicionadas ciclopropilamina (71,9 μL, 1,020 mmol) e DIPEA (178 μL, 1,020 mmol). E a reação foi agitada durante ~18 h. Uma porção adicional de HATU (194 mg, 0,510 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante mais 1 h. A mistura de reação foi derramada em água (45 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL) e éter dietílico (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja (425 mg). O óleo foi carregado em diclorometano/metanol em um cartucho SNAP de 25 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações puras foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado (203 mg) como uma goma transparente. O produto foi recolhido em acetato de etila (50 mL) e lavado com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada em vácuo para produzir - 1-(3-acetilbenzil)-N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (148 mg, 0,383 mmol, 75% de rendimento). As frações misturadas da cromatografia SP4 foram também combinadas e evaporadas em vácuo para produzir uma goma transparente que foi recolhida em acetato de etila (50 mL) e lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada em vácuo para produzir mais - 1-(3- acetilbenzil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (38 mg, 0,095 mmol, 18,65% de rendimento) como um sólido vítreo transparente.

[00796] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,75 min, [MH]+ = 368,2. Exemplo 96: rac-N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00797] Ácido 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(o-tolil)etil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (190 mg, 0,604 mmol), HATU (355 mg, 0,934 mmol), DIPEA (0,32 mL, 1,832 mmol), ciclopropanamina (0,084 mL, 1,209 mmol) e DMF (2 mL) foram agitados à Tamb sob N2 durante 2 h. A mistura de reação foi lavada com solução de LiCl (20 mL) e particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre uma frita hidrofóbica e concentradas para produzir 449 mg de um óleo vermelho. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir rac-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(o- tolil)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (183 mg, 0,466 mmol, 77% de rendimento).

[00798] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,93 min, [MH]+ = 354. Exemplo 97: 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00799] Ácido 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,628 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (263 mg, 0,691 mmol) seguido por DIPEA (0,219 mL, 1,257 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (2-aminociclopropil)metanol (54,7 mg, 0,628 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionado e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto bruto. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (pH Alto). As frações contendo o produto foram combinadas para produzir o produto (140 mg) como um sólido branco.

[00800] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,83 min, [MH]+ = 388,1. Exemplo 98: N5-(2-Etoxiciclopropil)-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00801] Ácido 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,628 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (263 mg, 0,691 mmol), seguido por DIPEA (0,219 mL, 1,257 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então 2-etoxiciclopropanamina (63,6 mg, 0,628 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionada e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (141 mg, 0,351 mmol, 55,9% de rendimento) como um sólido branco.

[00802] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,98 min, [MH]+ = 402,2. Exemplo 99:N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(( 1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-8-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00803] A uma solução de ácido 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-((1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-8-il)metil)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (132 mg, 0,255 mmol), e HATU (146 mg, 0,383 mmol) em DMF (1 mL) (agitado à Tamb) foram adicionadas ciclopropilamina (54,0 μL, 0,766 mmol) e DIPEA (89 μL, 0,510 mmol). A reação foi agitada durante 16 h. Uma porção adicional de HATU (48,5 mg, 0,128 mmol) foi adicionada e a reação foi continuada durante 17 h. Uma porção adicional de HATU (48,5 mg, 0,128 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante 20,5 h. A mistura de reação foi derramada em cloreto de lítio aquoso saturado (15 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja (311 mg). A amostra foi carregada em diclorometano em um cartucho SNAP de 25 g e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido amarelo (99 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 mL) e foi purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi evaporado em vácuo para produzir N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-8-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (47 mg, 0,117 mmol, 46,0% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00804] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,86 min, [MH]+ = 381,2. Exemplo 100:(+/- )-1-(3-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00805] DIPEA (0,276 mL, 1,578 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-(3-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,526 mmol), (+/-)-(trans)-2- metilciclopropanamina (74,8 mg, 1,052 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem), e HATU (300 mg, 0,789 mmol) em DMF (4 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 4 h, após os quais mais (+/-)-(trans)-2-metilciclopropanamina (74,8 mg, 1,052 mmol), HATU (300 mg, 0,789 mmol), e DIPEA (0,276 mL, 1,578 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi deixada repousar em solução de um dia para o outro. O óleo laranja resultante foi dissolvido em DMSO:metanol 1:1 e purificado por MDAP (TFA). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 2 h para produzir (+/-)-1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (72 mg, 0,201 mmol, 38,3% de rendimento) como um sólido laranja escuro.

[00806] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,93 min, [MH]+ = 358,2. Exemplo 101: 1-Benzil-N3-metil-N5-((1 R ,2R )-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida Exemplo 102: 1-Benzil-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00807] (+/-)-(trans)-2-Metilciclopropanamina (149 mg, 2,096 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (300 mg, 1,048 mmol), HATU (598 mg, 1,572 mmol), e DIPEA (0,549 mL, 3,14 mmol) em DMF (6 mL). A mistura de reação foi agitada durante 1 h e deixada reagir durante o final de semana. Mais (+/-)-(trans)-2-metilciclopropanamina (149 mg, 2,096 mmol), HATU (598 mg, 1,572 mmol), e DIPEA (0,549 mL, 3,14 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água e a camada aquosa foi extraída com 2x acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 2x com água e 1x salmoura e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna SNAP Biotage de 25 g de sílica que foi eluída com ciclo-hexano:acetato de etila (0%-80%). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 2 dias. O produto foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto limpo foi deixado secar em vácuo durante 1 dia para produzir (+/-)-1-benzil-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (70 mg, 0,206 mmol, 19,68% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. A mistura racêmica foi purificada por HPLC quiral:

[00808] Método Analítico: Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ-H de d.i. 4,6 mm x 25 cm de Lote n° OJH0CE-QL055) eluindo com 5% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano, a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

Método Preparativo:

[00809] Aproximadamente 70 mg de racemato foram dissolvidos em EtOH (0,5 mL). Injeção: 0,5 mL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm de Lote n° OJH10027-01) eluindo com 5% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), a uma taxa de 30 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

[00810] Frações de 34-41 min foram combinadas e denominadas de pico 1.

[00811] Isto deu o enantiômero isolado 1 (exemplo 101) como um sólido branco (20 mg).

[00812] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 340,1.

[00813] Frações de 44-54 min foram combinadas e denominadas de pico 2.

[00814] Isto deu o enantiômero isolado 2 (exemplo 102) como um sólido branco (23 mg).

[00815] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 340,1. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9,52 (br. s., 1 H) 8,66 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,29 - 7,41 (m, 5 H) 6,39 (br. s., 1 H) 5,25 (s, 2 H) 2,99 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 2,55 (dd, J=7,1, 3,7 Hz, 1 H) 1,14 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,97 (app. dquind, J=9,2, 6,0, 6,0, 6,0, 6,0, 3,3 Hz, 1 H) 0,77 (ddd, J=9,3, 5,5, 3,8 Hz, 1 H) 0,61 - 0,67 (m, 1 H).

Processo alternativo para a preparação do Exemplo 102:

[00816] A uma suspensão de ácido 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (1,7 g) e cloridrato de (1S,2S)-2- metilciclopropanamina (0,639 g,, 1 eq) em Diclorometano (25,5 mL) foi adicionada trietilamina (2,48 mL, 3 eq). Anidrido propilfosfônico (50% em acetato de etila, 3,53 mL, 1,1 eq) foi adicionado por gotejamento com esfriamento para manter a temperatura abaixo de 20°C. A mistura foi então agitada durante 1 h à Tamb. Quando a reação foi determinada completa por HPLC, solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) foi adicionada. Após agitação durante 10 min, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi retroextraída com DCM (5 vol). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com água (2x 10 mL). A camada de DCM foi então secada com sulfato de sódio e bombeada através de um cartucho lenticular duplo “R55SP Zeta Carbon Cuno” a 120 mL/min. O cartucho foi lavado com DCM (17 mL) e a solução de DCM combinada foi concentrada até a secura para produzir uma espuma amarela. A espuma foi dissolvida em acetato de etila (34 mL) após agitação durante 30 min sólido precipitou da solução e a pasta fluida foi esfriada para 5°C ± 3°C e amadurecida durante pelo menos 2 h. O sólido foi então filtrado sob vácuo e lavado com acetato de etila frio (3,4 mL). O produto foi então secado em vácuo a 40°C para temperatura de sonda constante. Rendimento: 52,6%. Exemplo 103: 1-(4-Fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-N5-(2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00817] Ácido 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,628 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (263 mg, 0,691 mmol) seguido por DIPEA (0,219 mL, 1,257 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então 2-metilciclopropanamina (44,7 mg, 0,628 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionada e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (166 mg, 0,447 mmol, 71,1% de rendimento) como um sólido branco.

[00818] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,00 min, [MH]+ = 372,1. Exemplo 104: N5-Ciclopropil-1-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00819] 2-Bromo-N,N-dimetiletanamina (23 mg, 0,151 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à City Chemical LLC) foi adicionado a uma suspensão de N5-ciclopropil-1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (46 mg, 0,135 mmol) e hidreto de sódio (11 mg, dispersão 60% em óleo mineral, 0,275 mmol) em DMF (1 mL) à Tamb sob N2. Após 1,5 h porções adicionais de hidreto de sódio (10 mg, dispersão 60% em óleo mineral, 0,25 mmol) e 2-bromo-N,N- dimetiletanamina (40 mg, 0,263 mmol) foram adicionadas. Após agitação durante mais 1 h, porções adicionais de 2-bromo-N,N-dimetiletanamina (102 mg, 0,674 mmol) e hidreto de sódio (20 mg, dispersão 60% em óleo mineral, 0,50 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. A reação foi inativada com água (20 mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre frita hidrofóbica e concentradas para produzir 193 mg de um sólido quase branco. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-50% de (25% de EtOH em EtOAc) /EtOAc) seguido por 20% de NH3 2M em MeOH em DCM e as frações apropriadas foram coletadas para produzir N5-ciclopropil-1-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)benzil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (6 mg, 0,012 mmol, 9,18% de rendimento) como um óleo incolor.

[00820] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,46 min, [MH]+ = 413. Exemplo 105: N5-((( +/-)-trans)-2-Etoxicidopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00821] DIPEA (0,276 mL, 1,578 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 1-(3-fluorobenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,526 mmol), sal de HCl de 2- etoxiciclopropanamina (106 mg, 1,052 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine), e HATU (300 mg, 0,789 mmol) em DMF (4 mL). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 90 min. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). Esta foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo laranja resultante foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g de sílica e um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. Foi verificado que as frações estavam impuras, portanto as frações contendo o produto foram combinadas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o óleo laranja resultante foi dissolvido em DMSO/metanol (1:1). Este foi então purificado por MDAP (TFA) - as frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi deixado secar em vácuo durante 2 dias para produzir N5-(2-etoxiciclopropil)- 1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (200 mg, 0,516 mmol, 98% de rendimento) como um sólido laranja pálido, como uma mistura de diastereômeros, estes foram resolvidos por HPLC aquiral:

[00822] A amostra foi dissolvida em 9 mL de DMSO. Injeções de 3.000 μL foram realizadas em uma coluna CSH C18 de 150 mm x 30 mm, 5 μm, usando as condições cromatográficas listadas. Solvente A: solução 0,1% v/v de Ácido Fórmico em Água, solvente B: solução 0,1% v/v de Ácido Fórmico em acetonitrila, Taxa de Fluxo: 40 mL/min. Gradiente: conforme abaixo:

[00823] Fracionamento foi determinado por mistura de sinal específico de massa e arranjo de diodos: Detecção UV: um sinal somado de comprimentos de ondas 210 nm a 350 nm. EM: Waters SQ, Modo de ionização: Eletrospray Alternado Positivo/Negativo, Faixa de Varredura: 100 a 1.000 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica), Tempo de Varredura: 0,5 s, Atraso Intervarredura: 0,2 s. O fluxo e o gradiente foram fornecidos por duas bombas com um fluxo reduzido passando através do injetor durante a injeção. O fluxo residual é introduzido na cabeça da coluna de modo que o fluxo total permaneça constante. O fracionamento coletou amostras em múltiplos frascos e as frações adequadas foram combinadas e secadas usando um evaporador Biotage V10. Isto deu o diastereômero trans (Exemplo 105) como um sólido branco (106 mg).

[00824] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 388,1. Exemplo 106: (+/-)-1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-etilciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00825] A uma solução de ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (25 mg, 0,077 mmol), e HATU (35,1 mg, 0,092 mmol) em DMF (500 μL) agitado à Tamb foram adicionados cloridrato de (+/-)-(trans)-2-etilciclopropanamina (18,69 mg, 0,154 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) e DIPEA (26,8 μL, 0,154 mmol) e a reação foi agitada durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com DMSO (0,5 mL) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi evaporado em vácuo para produzir o produto puro (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-etilciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (15 mg, 0,036 mmol, 47,2% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00826] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,93 min, [MH]+ = 393,2. Exemplos 107-112: Conjunto de amidas de ácido 1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico

[00827] A uma solução de estoque de ácido 1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico (337 mg, 0,97 mmol) e HATU (374 mg) em DMF (5,5 mL) foi adicionada DIPEA (550 μL). A solução foi agitada e sonicada para auxiliar a dispersão e aliquotada (0,55 mL) para um conjunto de aminas pré-pesadas (conforme mostrado na tabela abaixo). Mais DIPEA (55 μL) foi adicionada à mistura de reação do exemplo 107 para compensar o sal de HCl do monômero aminado. Após 18 h à Tamb, as amostras foram injetadas como são e purificadas por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir os produtos requeridos. O Exemplo 111 foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e tratado com TFA (0,5 mL) e a solução foi deixada repousar em um frasco tampado à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada e o exemplo 111 foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). A solução foi aplicada em um cartucho SCX-2 de 100 mg pré-condicionado com MeOH que foi então lavado com MeOH (1 mL) seguido por solução de amônia 2M em MeOH (1 mL). As lavagens básicas foram evaporadas até a secura para produzir o composto desprotegido final como a base livre (conforme mostrado na tabela abaixo). Exemplo 111 foi repurificado por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir o produto requerido.Monômeros Exemplos

[00828] Todas CLEM foram conduzidas usando 2 min, Método com ácido fórmico. Exemplo 113: (R*)-N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida - enantiômero 1

[00829] rac-N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, Exemplo 88, 117 mg) foi dissolvida em EtOH (3 mL) e purificada por cromatografia quiral:

[00830] Método Analítico:

[00831] Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL foram injetados na coluna (Coluna: Chiralpak AD-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° ADH0CE-PC014). Esta foi eluída com 25% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100

[00832] Método Preparativo:

[00833] Aproximadamente 117 mg de racemato foram dissolvidos em 3 mL EtOH. Injeção: 1 mL da solução foi injetado na coluna (Coluna: Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm, Lote n° ADH12143-01). Esta foi eluída com 25% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100. Número total de injeções: 3. Frações de 10,5-13,5 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 15,5-24 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas de pico 1 foram evaporadas em vácuo para produzir enantiômero 1 puro como um sólido branco (51 mg),

[00834] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,96 min, [MH]+ = 354. Exemplo 115: N5-(2-Etoxiciclopropil)-1-(2-fluoro-5-metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00835] Ácido 1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,628 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (263 mg, 0,691 mmol) seguido por DIPEA (0,219 mL, 1,257 mmol). A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então 2- etoxiciclopropanamina (47,7 mg, 0,471 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionada e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o produto desejado (100 mg, 0,249 mmol, 52,9% de rendimento) como um sólido branco.

[00836] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,97 min, [MH]+ = 402,2. Exemplos 116-118 e 130: Conjunto de amidas de ácido 1-(2-fluoro-3- metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridma-3-carboxflico Monômeros

[00837] A uma solução de estoque de ácido 1-(2-fluoro-3-metilbenzil)- 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (350 mg, 1,1 mmol) dissolvido em DMF (5,5 mL) foram adicionados HATU (502 mg, 2,13 mmol) e DIPEA (570 μL, 3,3 mmol). A mistura foi sonicada para auxiliar a dispersão e mais DMF (5,5 mL) foi adicionado. Uma alíquota (1,0 mL) desta mistura foi adicionada à amina apropriada (0,12 mmol) em DMF (0,3 mL) em um frasco que foi subsequentemente vedado, sonicado e deixado repousar à Tamb durante 3 h. As amostras foram reduzidas para 1 mL, então injetadas como são e purificadas por MDAP (pH Alto). O solvente foi removido usando um secador de placa para produzir os produtos requeridos conforme mostrados na tabela.

[00838] DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL) foram adicionados ao produto derivado do monômero aminado usado para preparar o exemplo 130 e o frasco foi tampado e deixado repousar à Tamb durante 2 h. O solvente foi removido usando um secador de placa. O resíduo foi redissolvido em MeOH (0,5 mL) e aplicado no topo de um cartucho SCX-2 SPE (1 g, pré- condicionado com MeOH (1 mL)). O cartucho foi eluído com mais MeOH (1 mL) seguido por NH3 2M/MeOH (1 mL). O solvente foi evaporado da amostra sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL) e aplicado em um cartucho aminopropilado (100 mg), (pré-condicionado com CHCl3), e este foi eluído com mais CHCl3 (1 mL) e concentrado para fornecer o exemplo 130 desejado. Exemplos Exemplo 119:1-(4-Fluorobenzil)-N5-(( 1R*,2R* )-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida - enantiômero 1 e Exemplo 120:1-(4-Fluorobenzil)-N5-(( 1S*,2S* )-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida - enantiômero 2

[00839] 1-(4-Fluorobenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, Exemplo 86, 145 mg) foi dissolvida em EtOH (9 mL) e purificada por cromatografia quiral:

Método Analítico:

[00840] Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL desta solução foram injetados na coluna (Coluna Chiralpak AD-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° ADH0CE- PC014) e eluído com 60% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min, Comprimento de onda de detecção 215 nm, 4. Ref. 500, 100.

Método Preparativo:

[00841] Aproximadamente 145 mg de racemato foram dissolvidos em 9 mL EtOH + aquecimento. Injeção: 3 mL da solução foram injetados na coluna (Coluna: Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm, Lote n° ADH12143-01) e eluído com 60% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 25 mL/min, Comprimento de onda de detecção 215 nm, 4. Ref. 500,100. Número total de injeções = 3. Frações de 14-19 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 22-31 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima. As frações combinadas de pico 1 foram evaporadas em vácuo para produzir enantiômero 1 puro como um sólido incolor (72 mg).

[00842] HPLC-UV: tR ~11,0 minutos, > 99,5% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00843] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,75 min, [MH]+ = 374,1

[00844] As frações combinadas de pico 2 foram evaporadas em vácuo para produzir o enantiômero 2 puro como um sólido incolor (65 mg).

[00845] HPLC-UV: tR ~19,0 minutos, 98,3% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00846] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,76 min, [MH]+ = 374,2. Exemplo 121:1 -(4-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-(( 1 R*,2R* )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida- enantiômero 1 e Exemplo 122:1-(4-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-(( 1S*,2S* )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida- enantiômero 2

[00847] (+/-)-1-(4-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, Exemplo 82, 90 mg) foi dissolvida em EtOH (2 mL) e purificada por cromatografia quiral:

Método Analítico:

[00848] Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL da amostra foram injetados na coluna (Coluna: Chiralcel OJ-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° OJH0CE-QL055) e esta foi eluída com 5% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano, Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100.

Método Preparativo:

[00849] Aproximadamente 90 mg de racemato foram dissolvidos em 2 mL EtOH + aquecimento. Injeção: 1 mL da solução foi injetado na coluna (Coluna: Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm, Lote n° OJH10027-01). Esta foi eluída com 5% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100. Número total de injeções = 3. Frações de 31-38 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 38-43 min foram combinadas e denominadas de mistura. Frações de 43-54 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações de mistura foram combinadas, concentradas a vácuo e reprocessadas usando o método preparativo acima. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima. As frações combinadas de pico 1 foram evaporadas em vácuo para produzir enantiômero 1 puro como um sólido incolor (44 mg).

[00850] HPLC-UV: tR ~30 minutos, > 99,5% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00851] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,92 min, [MH]+ = 358,2.

[00852] As frações combinadas de pico 2 foram evaporadas em vácuo para produzir o enantiômero 2 puro como um sólido incolor (43 mg).

[00853] HPLC-UV: tR ~40 minutos, 97% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00854] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,92 min, [MH]+ = 358,1. Exemplo 123: N5-(( 1R*,2R* )-2-etoxiciclopropil)-1-(4-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida - enantiômero 1 e Exemplo 124: N5-((1S*,2S* )-2-etoxicidopropil)-1-(4-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida - enantiômero 1

[00855] N5-(2-Etoxiciclopropil)-1-(4-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, Exemplo 87, 98 mg) foi dissolvida em EtOH (2 mL) e purificada por cromatografia quiral:

Método Analítico:

[00856] Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL da amostra foram injetados na coluna (Coluna: Chiralcel OJ-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° OJH0CE- QL055). Esta foi eluída com 40% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100 Método Preparativo:

[00857] Aproximadamente 98 mg de racemato foram dissolvidos em 2 mL EtOH + aquecimento. Injeção: 2 mL da solução foram injetados na coluna (Coluna: Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm, Lote n° OJH10027-01). Esta foi eluída com 40% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100. Número total de injeções = 1. Frações de 7,5-11 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 13,5-21 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima. As frações combinadas de pico 1 foram evaporadas em vácuo para produzir enantiômero 1 puro como um sólido incolor (45 mg).

[00858] HPLC-UV: tR ~7,5 minutos, > 99,5% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00859] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 388,2

[00860] As frações combinadas de pico 2 foram evaporadas em vácuo para produzir o enantiômero 2 puro como um sólido incolor (44 mg).

[00861] HPLC-UV: tR ~13,5 minutos, > 99,5% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00862] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,92 min, [MH]+ = 358,1. Exemplo 125:N5-((1R *,2R * )-2-Etoxiddopropil)-1-(4-fluoro-3- metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida - enantiômero 1 e Exemplo 126:N5-(( 1S*,2S* )-2-Etoxiddopropil)-1-(4-fluoro-3- metilbenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida -enantiômero 2

[00863] N5-(2-Etoxiciclopropil)-1-(4-fluoro-3-metilbenzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, Exemplo 98, 144 mg) foi dissolvida em EtOH (2 mL) e purificada por cromatografia quiral:

Método Analítico:

[00864] Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL da amostra foram injetados na coluna (Coluna: Chiralcel OJ-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° OJH0CE- QL055). Esta foi eluída com 25% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 1,0 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100.

Método Preparativo:

[00865] Aproximadamente 144 mg de racemato foram dissolvidos em 2 mL de EtOH + aquecimento. Injeção: 1 mL da solução foi injetado na coluna (Coluna: Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm, Lote n° OJH10027-01).Esta foi eluída com 25% de EtOH/Heptano, Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100. Número total de injeções = 2. Frações de 8-9,5 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 12-17 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima. As frações combinadas de pico 1 foram evaporadas em vácuo para produzir enantiômero 1 puro como um sólido incolor (56 mg).

[00866] HPLC-UV: tR ~7,0 minutos, > 99,5% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00867] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,98 min, [MH]+ = 402,2.

[00868] As frações combinadas de pico 2 foram evaporadas em vácuo para produzir o enantiômero 2 puro como um sólido incolor (66 mg).

[00869] HPLC-UV: tR ~11,5 minutos, > 99,5% de pureza isomérica por área de HPLC @ 215 nm.

[00870] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,99 min, [MH]+ = 402,3. Exemplo 127: N5-((1 R* ,2 R* )-2-etoxiciclopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida e Exemplo 128: N5-((1 S* ,2 S* )-2-etoxicidopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00871] (+/-)-N5-((trans)-2-Etoxiciclopropil)-1-(3-fluorobenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, exemplo 105, ~ 100 mg) foi submetida à separação quiral:

Método Analítico:

[00872] Aproximadamente 0,5 mg de diastereômero foi dissolvido em 50% de EtOH/heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ-H de d.i. 4,6 mm x 25 cm de Lote n° OJH0CE-QL055) eluindo com 20% de EtOH/heptano, a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

Método Preparativo:

[00873] Aproximadamente 100 mg de diastereômero foram dissolvidos em EtOH (1 mL) + aquecimento. Injeção: 1 mL da solução de amostra foram injetados na coluna (Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm de Lote n° OJH10027- 01) eluindo com 20% de EtOH/heptano a uma taxa de 30 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm. Frações de 10-14 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 15,5-21 min foram combinadas e denominadas de pico 2.

[00874] Pico 1: Este deu o enantiômero isolado (Exemplo 127) como um sólido branco (40 mg).

[00875] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 388,2.

[00876] Pico 2: Este deu o enantiômero isolado (Exemplo 128) como um sólido branco (40 mg).

[00877] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 388,2.Exemplo 129:N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(( 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00878] 5-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (5 mg, 10,40 μmol) e TFA (0,1 mL, 1298 μmol) foram agitados à Tamb em DCM (0,4 mL) durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho SCX de 500 mg (pré-condicionado com MeOH) e eluída com MeOH (5 mL) seguido por NH3 2M em MeOH (5 mL). As frações de amônia contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir N5- ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-((1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)metil)-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (4 mg, 9,46 μmol, 91% de rendimento) como um óleo incolor.

[00879] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,42 min, [MH]+ = 381. Exemplo 131: 1-(2-Fluoro-5-metilbenzil)-N5-(2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00880] Ácido 1-(2-Fluoro-5-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (120 mg, 0,377 mmol) foi recolhido em DMF (3 mL) e HATU (158 mg, 0,415 mmol) seguido por DIPEA (0,132 mL, 0,754 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (2-aminociclopropil)metanol (32,8 mg, 0,377 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionado e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (90 mg, 0,232 mmol, 61,6% de rendimento) como um sólido laranja-branco.

[00881] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,81 min, [MH]+ = 388,2. Exemplo 132: (+/-)-N5-((trans )-2-(Hidroximetil)ciclopropil)-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00882] Ácido 1-(3-metoxibenzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0,632 mmol) foi recolhido em DMF (3 mL) e HATU (264 mg, 0,696 mmol) seguido por DIPEA (0,221 mL, 1,265 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então (2-aminociclopropil)metanol (55,1 mg, 0,632 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionado e a reação foi permitida agitar durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (161 mg, 0,418 mmol, 66,1% de rendimento) como um sólido branco.

[00883] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 386,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (br. q, J=4,5, 4,5, 4,5 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,56 (br. d, J=4,2 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 6,82 - 6,92 (m, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 4,48 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,30 - 3,42 (m, 2 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 2,71 (m, J=7,3, 3,4 Hz, 1 H) 1,22 (dqd, J=9,1, 6,1, 6,1, 6,1, 3,4 Hz, 1 H) 0,64 - 0,72 (m, 2 H). Exemplo 133:1-(2-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-((1 S* ,2 S* )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida Exemplo 134:1 - (2-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-(( 1R* ,2 R* )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00884] (+/-)-1-(2-Fluorobenzil)-N3-metil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (por exemplo, exemplo 61, ~30 mg) foi submetida à separação quiral:

Método Analítico:

[00885] Aproximadamente 0,5 mg de racemato foi dissolvido em 50% de EtOH/heptano (1 mL). Injeção: 20 μL da solução de amostra foram injetados em uma coluna (Chiralpak IA de d.i. de 4,6 mm x 25 cm de Lote n° IA00CE-MC024) eluindo com 10% de EtOH(+0,2%isopropilamina)/heptano, a uma taxa de 1 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm.

Método Preparativo:

[00886] Aproximadamente 30 mg de racemato foram dissolvidos em EtOH (2 mL). Injeção: 0,5 mL da solução de amostra foi injetado em uma coluna (Chiralpak IA de 2 cm x 25 cm (5 μm) de Lote n° IA00CJ-KF008) eluindo com 10% de EtOH (+0,2% de isopropilamina) /heptano (+0,2% de isopropilamina), a uma taxa de 20 mL/min e analisando em um comprimento de onda de 215 nm. Frações de 34-37 min foram combinadas e denominadas de pico 1; frações de 37-40 min foram combinadas e denominadas de mistura. Frações de 40-50 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações de mistura combinadas foram concentradas a vácuo e reprocessadas usando o método preparativo acima.

[00887] Pico 1: Este deu o enantiômero isolado (Exemplo 133) como um sólido branco (11 mg).

[00888] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 358,2.

[00889] Pico 2: Este deu o enantiômero isolado (Exemplo 134) como um sólido branco (10 mg).

[00890] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 358,2. Exemplos 135-138: Conjunto de amidas de ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)- 5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropirídma-3-carboxflico Monômeros

[00891] Uma solução de estoque de ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (358 mg) foi preparada em DMF (7,7 mL), juntamente com HATU (502 mg), e DIPEA (0,57 mL), e foi então tampada e sonicada, antes de ser aliquotada (0,7 mL) para dentro de frascos contendo os monômeros aminados listados (0,12 mmol). Estes foram vedados e sonicados, então foram permitidos repousar à Tamb durante 18 h. As amostras foram então diretamente injetadas e purificadas por MDAP (pH Alto). O solvente foi removido usando um secador de placa para produzir os produtos requeridos conforme indicados na tabela de exemplos.Exemplos Todas CLEM foram conduzidas usando 2 min, Ácido Fórmico. Exemplo 139: (+/-)-1-((1H-Indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00892] A uma solução de ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,304 mmol, 66% em peso de pureza), e HATU (174 mg, 0,456 mmol) em DMF (1,217 mL) agitada à Tamb foram adicionadas (trans)-2-metilciclopropanamina (43,3 mg, 0,609 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) e DIPEA (106 μL, 0,609 mmol). A reação foi agitada à Tamb durante 3 h. A mistura de reação foi derramada em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um sólido amarelo (223 mg). O sólido foi carregado em diclorometano/metanol em um cartucho SNAP de 10 g e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto purificado (48 mg).

[00893] Foi observado que o produto havia precipitado sobre sílica e a coluna foi jateada com 50% etanol em acetato de etila. As frações recuperadas foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir mais produto como um sólido amarelo (91 mg). Esta amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1:1, 1 mL) e purificada por MDAP (Ácido Fórmico). O solvente foi combinado com a batelada inicial de produto (48 mg) e evaporado em vácuo para produzir (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (98 mg, 0,259 mmol, 85% de rendimento).

[00894] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,86 min, [MH]+ = 379,2. Exemplo 140:(+/-)-N3-Metil-1-(3-metilbenzil)-N5-(( CÍS )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00895] A uma solução de ácido 1-(3-metilbenzil)-5-(metilcarbamoil)- 6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (200,5 mg, 0,668 mmol) e HATU (310 mg, 0,815 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionadas 2- metilciclopropanamina (94,1 mg, 1,323 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Fluorochem) e DIPEA (0,233 mL, 1,335 mmol). A mistura foi agitada à Tamb durante 1,5 h. Mais HATU (129 mg, 0,339 mmol) e DIPEA (0,117 mL, 0,668 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada à Tamb for 0,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio antes de ser completada para 3 mL com DMSO. Esta foi então diretamente purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas correspondendo ao diastereômero cis foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio antes de serem dissolvidas em uma mistura de diclorometano/metanol (4 mL, 1:1), concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir o produto como um sólido creme - (±)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)-N5-((cis)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (11,3 mg, 0,032 mmol, 4,79% de rendimento).

[00896] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,96 min, [MH]+ = 354,2.

[00897] As frações apropriadas correspondendo ao diastereômero trans foram também combinadas e concentradas em vácuo antes de serem dissolvidas em uma mistura de diclorometano/metanol (10 mL, 1:1), concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir o produto como um sólido branco, - (±)-N3-metil-1-(3-metilbenzil)- N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (172,6 mg, 0,488 mmol, 73,1% de rendimento).Exemplo 141: (+/-)-N5-Ciclopropil-1-(3-(1-hidroxietil)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00898] A uma solução de N5-ciclopropil-1-(3-formilbenzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (183 mg, 0,518 mmol) em THF (10 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionada por gotejamento uma solução de brometo de metilmagnésio (3M em éter dietílico) (0,690 mL, 2,071 mmol). A reação foi agitada a -78°C durante 45 min. A reação foi inativada com metanol enquanto ainda a -78°C. A solução foi aquecida para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (50 mL) e lavado com água (50 mL). Algum sólido insolúvel permaneceu na camada aquosa. A camada aquosa foi retroextraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um sólido vítreo amarelo (202 mg). O sólido foi carregado em um volume mínimo de diclorometano em um cartucho SNAP (10 g) e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir uma goma amarela pálida (145 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (2 x 1 mL, 1:1) e purificada por MDAP (pH Alto). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado - N5- ciclopropil-1-(3-(1-hidroxietil)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (62 mg, 0,156 mmol, 30,1% de rendimento) como um sólido amarelo. Este produto foi combinado com uma segunda batelada do produto preparada em uma maneira análoga, por sonicação junta em éter dietílico e evaporação em vácuo para produzir - N5-ciclopropil-1-(3-(1- hidroxietil)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (86,4 mg, 0,222 mmol, 42,9% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[00899] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,69 min, [MH]+ = 370,2. Exemplo 142:N5-((1 R ,2 R )-2-(Hidroximetil)ciclopropil) -1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00900] (+/-)-N5-((trans)-2-(Hidroximetil)ciclopropil)-1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (161 mg, 0,418 mmol, por exemplo de exemplo 132) foi separada em seus dois enantiômeros:

Método Analítico:

[00901] O racemato (~0,5 mg) foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL), 20 μL foram injetados na coluna. (Coluna: Chiralpak IA de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° IA00CE-KL030). Esta foi eluída com 50% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano, f=1,0 mL/min, comprimento de onda do detector 230 nm, 4. Ref. 500,100.

Método Preparativo:

[00902] O racemato (~151 mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) e EtOH (4 mL) com aquecimento. Injeção: 3 mL da solução foram injetados na coluna (Coluna: Chiralpak IA de 30 mm x 25 cm (5 μm), Lote n° IA11157-01) Esta foi eluída com 50% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/Heptano (+0,2% de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 30 mL/min, comprimento de onda do detector = 215 nm, 4. Ref. 500, 100. Número total de injeções: 2. Frações de 18-23 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 26,5-36 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima. O material final foi recuperado de DCM e heptano com o propósito de obter um sólido.

[00903] Pico 1, Exemplo 142, foi coletado como um sólido branco. (46 mg, 0,119 mmol, 28,6% de rendimento).

[00904] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,75 min, [MH]+ = 386,1. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (br. q, J=4,2 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,56 (br. d, J=4,4 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 6,82 - 6,92 (m, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 4,48 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,31 - 3,43 (m, 2 H) 2,82 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 2,69 - 2,75 (m, 1 H) 1,22 (dqd, J=9,1, 6,1, 6,1, 6,1, 3,4 Hz, 1 H) 0,63 - 0,72 (m, 2 H).Exemplo 143: N5-Ciclopropil-1-(indolin-4-ilmetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00905] 4-((5-(Ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)indolina-1-carboxilato de terc-butila (43 mg, 0,092 mmol) e TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) foram agitados à Tamb em DCM durante 30 min (2 mL). A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho SCX (5 g, pré-condicionado com MeOH) e eluída com MeOH (20 mL) seguido por NH3 2M em MeOH (20 mL). As frações de amônia contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir N5-ciclopropil-1-(indolin-4-ilmetil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (30 mg, 0,074 mmol, 80% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00906] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,45 min, [MH]+ = 367,2. RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 6,97 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,47 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 5,22 (s, 2 H) 3,49 (t, J=8,4 Hz, 2 H) 2,98 (t, J=8,4 Hz, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 2,79 (tt, J=7,3, 3,8 Hz, 1 H) 0,74 - 0,81 (m, 2 H) 0,58 - 0,63 (m, 2 H).Exemplo 144: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-((1-metil-1H-indol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00907] A uma solução de 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (50 mg, 0,137 mmol, por exemplo, Exemplo 67) em DMF (900 μL) foram adicionados carbonato de potássio (47,4 mg, 0,343 mmol) e iodometano (17,16 μL, 0,274 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 2 h. Uma porção adicional de iodometano (8,58 μL, 0,137 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada durante 19 h. Uma porção adicional de carbonato de potássio (114 mg, 0,823 mmol) e uma porção adicional de iodometano (42,9 μL, 0,686 mmol) foram adicionadas. A reação foi continuada durante mais 24 h e foi então concentrada em vácuo e filtrada através de lã de algodão, entretanto o filtro tornou-se bloqueado. O filtro foi limpo com metanol e as lavagens foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi refiltrado através de lã de algodão para dentro de um frasco de 1 mL , e diluído para até 1 mL com DMSO. A solução foi purificada por MDAP (Ácido Fórmico). As frações relevantes foram secadas sob uma corrente de nitrogênio para produzir o produto requerido N5-ciclopropil-N3-metil-1-((1-metil-1H-indol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (12,3 mg, 0,031 mmol, 22,50% de rendimento).

[00908] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,89 min, [MH]+ = 379,3. Exemplo 145: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1H-benzo[d]imidazol- 4-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00909] 7-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,021 mmol) foi dissolvido em HCl em IPA (0,634 μL, 0,021 mmol) e permitido agitar à Tamb durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em metanol e carregada em uma coluna SCX (1 g) pré- condicionada. Metanol (10 mL) foi então passado através da coluna seguido por amônia metanólica 2M. As frações de amônia metanólica foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (3,7 mg, 9,75 μmol, 46,8% de rendimento).

[00910] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,42 min, [MH]+ = 380,2. Exemplo 146:1-(3-Metoxibenzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00911] A uma solução de N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (187 mg, 0,548 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados carbonato de potássio (151 mg, 1,095 mmol) e 1- (bromometil)-3-metoxibenzeno (165 mg, 0,821 mmol). A mistura foi agitada à Tamb durante 2 h. A reação foi inativada pela adição de água (30 mL) e EtOAc (30 mL) então foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então retroextraídas com água (2 x 30 mL) e então salmoura (2 x 20 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi recolhido em DCM e adicionado a um cartucho SNAP de sílica (25 g), este foi purificado por cromatografia flash SP4, eluindo com 40%-100% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações puras apropriadas foram coletadas e concentradas em vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor - 1-(3-metoxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (115 mg, 0,311 mmol, 56,8% de rendimento).

[00912] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 370,1. Exemplo 147: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-((3-metil-1H-indol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00913] A uma solução de N5-ciclopropil-N3-metil-1-((3-metil-1-tosil- 1H-indol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60 mg, 0,113 mmol) em metanol (376 μL) e THF (751 μL) agitada sob nitrogênio à Tamb foi adicionado carbonato de césio sólido (147 mg, 0,451 mmol) em uma porção. A reação foi aquecida para 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e recolhida em acetato de etila (30 mL) e água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (38 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir N5-ciclopropil-N3-metil-1-((3-metil-1H- indol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (21 mg, 0,055 mmol, 49,3% de rendimento) como um sólido quase branco.

[00914] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,83 min, [MH]+ = 379,2.Exemplo 148: 1-((1H-Indazol-7-il)metil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00915] A uma solução de ácido 1-((1H-Indazol-7-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (17 mg, 0,052 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (30 mg, 0,079 mmol) seguido por cloridrato de (1S,2S)-2-metilciclopropanamina (8 mg, 0,074 mmol) e DIPEA (0,036 mL, 0,209 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à Tamb sob N2 (formou uma solução amarela) durante 2,5 h. A mistura de reação bruta foi particionada entre acetato de etila e uma solução sat. de LiCl. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila. CLEM mostrou algum produto ainda na fase aquosa de modo que este foi adicionalmente extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir ~5.629 mg de um sólido branco bruto contaminado com impurezas inorgânicas. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 10 g, eluindo com de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano) para produzir 1- ((1H-indazol-7-il)metil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (17 mg, 0,040 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco.

[00916] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 380,0.Exemplo 149:(+/-)-N5-((trans )-2-Etilciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00917] Ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,433 mmol) foi recolhido em DMF (5 mL) e HATU (181 mg, 0,476 mmol), seguido por DIPEA (0,076 mL, 0,433 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então cloridrato de (trans)-2-etilciclopropanamina, (57,9 mg, 0,476 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) foi adicionado e a reação foi permitida agitar de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre acetato de etila (20 mL) e solução de ácido cítrico (20 mL). A camada de acetato de etila foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e então lavada com água (20 mL). A camada de acetato de etila foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (152 mg, 0,368 mmol, 85% de rendimento) como um sólido branco. O sólido foi então dissolvido em metanol e passado através de um cartucho aminopropilado de 2 g pré-preparado. As frações contendo o produto foram combinadas para produzir o composto do título (101 mg, 0,244 mmol, 56,4%) como um sólido branco.

[00918] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 414,2. Exemplo 150: 1-(Benzofuran-4-ilmetil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00919] N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (44 mg, 0,187 mmol), 4-(bromometil)benzofurano (45 mg, 0,213 mmol), carbonato de potássio (55 mg, 0,398 mmol) e DMF (1 mL) foram agitados a 90°C durante 3 h. A suspensão foi particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 300 mg como um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 20 mg como um óleo incolor. Este foi purificado por MDAP (Ácido Fórmico, amostra injetada em 1 mL, de DMSO:MeOH 1:1). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(benzofuran-4-ilmetil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (13 mg, 0,032 mmol, 17,12% de rendimento) como um óleo incolor.

[00920] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,87 min, [MH]+ = 366,1. Exemplo 151: N5-((trans)-2-(Hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1- ((S *)-1-(m-tolil)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida, mistura 1:1 de diastereômeros nos estereocentros cPr

[00921] Ácido (S*)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1-(1-(m-tolil)etil)-1,6-di- hidropiridina-3-carboxílico (147 mg, 0,468 mmol), HATU (263 mg, 0,692 mmol), DIPEA (0,25 mL, 1,431 mmol), (+/-)-((trans)-2- aminociclopropil)metanol (85 mg, 0,976 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) e DMF (2 mL) foram agitados à Tamb sob N2 durante 1 h.

[00922] Mais HATU (283 mg, 0,744 mmol), DIPEA (0,25 mL, 1,431 mmol) e (+/-)-((trans)-2-aminociclopropil)metanol (79 mg, 0,907 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 30 min. A solução foi concentrada, particionada entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 590 mg de um óleo amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 50 g, eluindo com de 0%-50% de (25% de EtOAc em EtOH)/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir N5-((trans)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1-((S*))-1-(m-tolil)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (204 mg, 0,468 mmol, 100% de rendimento) como uma mistura de diastereômeros nos estereocentros cPr e como um óleo incolor.

[00923] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 384,2. Exemplo 152: (+/-)-1-(1-(1H-Indol-4-il)etil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00924] A uma solução de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(1-(1-tosil- 1H-indol-4-il)etil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (40 mg, 0,075 mmol) em metanol (0,5 mL) e THF (1 mL) agitada sob nitrogênio à Tamb, carbonato de césio (186 mg, 0,571 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 1 h. A solução foi particionada entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 20 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir 50 mg como um sólido quase branco. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 0%-100% de EtOAc/ciclo-hexano). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(1-(1H-indol-4- il)etil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (27 mg, 0,064 mmol, 86% de rendimento) como um óleo incolor.

[00925] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,85 min, [MH]+ = 379,2. Exemplo 153: 1-(3-(2-Hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00926] Ácido 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (80 mg, 0,231 mmol) foi recolhido em DMF (2,5 mL) e HATU (97 mg, 0,254 mmol) seguido por DIPEA (0,081 mL, 0,462 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida agitar durante 5 min, então cloridrato de (1S,2S)-2-metilciclopropanamina (27,3 mg, 0,254 mmol) foi adicionado e a reação foi permitida agitar de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre acetato de etila (20 mL) e solução de ácido cítrico (20 mL). A camada de acetato de etila foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio (20 mL) e então lavada com água (20 mL). A camada de acetato de etila foi concentrada sob vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (8 mg, 0,020 mmol, 8,67% de rendimento) como um sólido branco.

[00927] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,76 min, [MH]+ = 400,2. RMN-1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,81 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 6,84 - 7,00 (m, 3 H) 5,27 (s, 2 H) 4,03 (app. t, J=4,6 Hz, 2 H) 3,85 (app. t, J=4,8 Hz, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 2,48 (dt, J=7,3, 3,6 Hz, 1 H) 1,11 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,91 - 1,03 (m, 1 H) 0,78 (ddd, J=9,2, 5,3, 4,2 Hz, 1 H) 0,52 - 0,59 (m, 1 H). Exemplo 154:1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-((1 S *,2 S *)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida Exemplo 155:1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-((1 R *,2 R *)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00928] A uma solução de ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,304 mmol), e HATU (174 mg, 0,456 mmol) em DMF (1,217 mL) agitada à Tamb foram adicionados (+/-)-((trans)-2-aminociclopropil)metanol (53,0 mg, 0,609 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) e DIPEA (106 μL, 0,609 mmol). A reação foi agitada à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi derramada em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (214 mg). O óleo foi carregado em DCM/metanol em um cartucho SNAP de 25 g e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 5%-25% de (DCM:metanol 80:20)/DCM. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo, sonicadas com éter dietílico e evaporadas de movo para produzir o produto puro 1-((1H- indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (109 mg, 0,263 mmol, 86% de rendimento) como um sólido branco que foi submetido à purificação por cromatografia quiral.

Método Analítico:

[00929] O racemato (~0,5 mg) foi dissolvido em 50% de EtOH/Heptano (1 mL). 20 μL foram injetados na coluna (Coluna: Chiralpak AD-H de d.i. de 4,6 mm x 25 cm, Lote n° ADH0CE-PC014). Esta foi eluída com 50% de EtOH/Heptano, f=1,0 mL/min, comprimento de onda do detector = 215 nm, 4. Ref. 500,100

Método Preparativo:

[00930] O racemato (~107 mg) foi dissolvido em EtOH (1 mL). Injeção: 1 mL da solução foi injetado na coluna (Coluna: Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm (5 μm), Lote n° ADH13231-01). Esta foi eluída com 50% de EtOH/Heptano, f=30 mL/min, comprimento de onda do detector = 215 nm, 4. Ref. 500,100. Coleta de Frações: Frações de 17-26 min foram combinadas e denominadas de pico 1, frações de 34-50 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas a vácuo usando um evaporador rotativo e então transferidas para um frasco pesado para análise final conforme descrito pelo método analítico acima.

[00931] O primeiro enantiômero eluído - 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5- ((1S*,2S*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (48 mg, 0,116 mmol, 38,0% de rendimento).

[00932] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,69 min, [MH]+ = 395,2.

[00933] O segundo enantiômero eluído - 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5- ((1R*,2R*)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (49 mg, 0,118 mmol, 38,8% de rendimento).

[00934] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,70 min, [MH]+ = 395,2.Exemplo 156:1-(3-Metoxibenzil)-N3-metil-N5-((1 R ,2 R )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00935] A uma solução de N3-metil-N5-((1R,2R)-2-metilciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60 mg, 0,190 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (52,6 mg, 0,380 mmol) e 1- (bromometil)-3-metoxibenzeno (57,4 mg, 0,285 mmol). A mistura foi agitada à Tamb durante 2 h. A reação foi inativada pela adição de água (20 mL) e EtOAc (20 mL) então foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então retroextraídas com água (20 mL) e então com salmoura (2 x 20 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi recolhido em DCM e adicionado a um cartucho SNAP de sílica (10 g), este foi purificado por cromatografia flash SP4, eluindo com de 40%- 100% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas em vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor (58 mg). A amostra foi recolhida em DCM/MeOH e concentradas em vácuo a 45°C (x3). A goma incolor resultante - 1-(3-metoxibenzil)-N3-metil- N5-((1R,2R)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (46 mg, 0,125 mmol, 65,5% de rendimento) foi reanalisada.

[00936] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,91 min, [MH]+ = 370,1.Exemplos 157 - 268:

[00937] Os Exemplos 157 - 268 foram preparados em uma maneira análoga à dos exemplos prévios. Exemplo 269: 1-((1H-Indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1 R* ,2 R* )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida Exemplo 270: 1-((1H -Indol-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1 S* ,2 S* )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00938] A uma solução de ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (150 mg, 0,30 mmol), e HATU (174 mg, 0,46 mmol) em DMF (1,2 mL) agitada à Tamb, foram adicionadas (+/-)-(trans)-2-metilciclopropanamina (43,3 mg, 0,61 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Enamine) e DIPEA (106 μL, 0,61 mmol). A reação foi agitada à Tamb durante 3 h. A mistura de reação foi derramada em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (4 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um sólido amarelo (223 mg). O sólido foi carregado em diclorometano/metanol em um cartucho SNAP de 10 g de sílica e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 0%-50% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto purificado (48 mg). Foi observado que o produto tinha precipitado sobre sílica e a coluna foi jateada com 50% de etanol em acetato de etila. As frações recuperadas foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir mais produto impuro como um sólido amarelo (91 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) e purificada por MDAP (Ácido Fórmico). As frações desejadas foram combinadas com o resíduo a batelada prévia de produto e a mistura combinada foi evaporada em vácuo para produzir (+/-)-1-((1H-indol-4- il)metil)-N3-metil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (98 mg, 0,26 mmol, 85% de rendimento).

[00939] O racemato (98 mg) foi dissolvido em EtOH (~8-10 mL) com aquecimento. Injeção: injeções manuais de 0,7 mL foram realizadas via uma válvula Rheodyne na coluna (15% de iPrOH/heptano, Taxa de Fluxo = 42,5 mL/min (pressão: 94 bar (9.400 kPa)), Detecção: UV com Arranjo de Diodos a 280 nm (Largura de banda 140 nm, referência 400 nm, largura de banda 100 nm), Coluna Chiralpak AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm). Frações de 18-20,5 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 22-26 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo, então recolhidas em EtOH e transferidas para frascos pesados nos quais foram purgadas até a secura sob uma corrente de gás nitrogênio.

[00940] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o Exemplo 269 (34 mg, 0,09 mmol, 30% de rendimento) como um sólido branco.

[00941] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,86 min, [MH]+=379,2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (br. s., 1 H) 9,40 - 9,49 (m, 1 H) 8,77 - 8,82 (m, 1 H) 8,56 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,06 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 6,83 (d, J=7,1 Hz, 1 H) 6,50 (t, J=2,0 Hz, 1 H) 5,54 (s, 2 H) 2,84 (d, J=4,6 Hz, 3 H) 2,43 - 2,49 (m, 1 H) 1,02 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,84 - 0,93 (m, 1 H) 0,70 (dt, J=8,9, 4,5 Hz, 1 H) 0,40 - 0,48 (m, 1 H)

[00942] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer o Exemplo 270 (37 mg, 0,10 mmol, 32% de rendimento) como um sólido branco.

[00943] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,86 min, [MH]+=379,2.Exemplo 271: 1-((1 H-Pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00944] A uma suspensão de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (55 mg, 0,23 mmol) em acetonitrila (2,3 mL) foram adicionados trifenilfosfina (184 mg, 0,70 mmol), trietilamina (0,068 mL, 0,49 mmol) e DIAD (0,136 mL, 0,701 mmol). A reação foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 5 h. Porções adicionais de trifenilfosfina (184 mg, 0,70 mmol) e DIAD (0,136 mL, 0,70 mmol) foram adicionadas. Após 21 h, a mistura de reação foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (727 mg). O resíduo foi carregado seco em metanol em um cartucho SNAP de 50g e purificado por cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 18%-88% de (DCM:amônia metanólica 2M 80:20)/DCM. Separação insatisfatória foi realizada e todas as frações contendo produto foram recombinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido vítreo transparente (41 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) e purificada por MDAP (pH Alto). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio para produzir 1-((1H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (3,2 mg, 8,32 μmol, 4% de rendimento) como um sólido branco.

[00945] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,66 min, [MH]+ = 366,4.Exemplo 272: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1 H-indol-4-il)metil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00946] A uma solução de N5-ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1-tosil- 1H-indol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (75 mg, 0,14 mmol) em metanol (469 μL) e THF (939 μL) agitada sob nitrogênio à Tamb foi adicionado carbonato de césio sólido (144 mg, 0,44 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 8 h, medido por temporizador, então foi esfriada para a Tamb. A mistura foi deixada repousar durante 10 h antes que fosse continuada durante mais 6 h. Uma porção adicional de carbonato de césio (92 mg, 0,28 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida durante mais 18 h. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e particionada entre água (50 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um sólido amarelo (45 mg). A amostra foi carregada em diclorometano em um cartucho SNAP de 10 g de sílica e purificada via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 13%- 63% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado N5- ciclopropil-N3-metil-1-((2-metil-1H-indol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (38 mg, 0,10 mmol, 68% de rendimento) como um sólido branco.

[00947] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,84 min, [MH]+ = 379,2. Exemplo 273: 1-(3-(Difluorometoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00948] N3-Metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (55 mg, 0,22 mmol), 1-(bromometil)-3- (difluorometoxi)benzeno (62,8 mg, 0,27 mmol), carbonato de potássio (69 mg, 0,50 mmol) e DMF (2 mL) foram agitados a 90°C. Após 1,5 h a suspensão foi particionada entre EtOAc (10 mL) e solução de LiCl (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 10 mL), lavada com salmoura, secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir o produto bruto (150 mg) como um óleo incolor. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 10%-65% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 1-(3-(difluorometoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2 di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (39 mg, 0,087 mmol, 39,2% de rendimento) como um óleo incolor. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações apropriadas foram concentradas para produzir 1-(3-(difluorometoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (39 mg, 0,09 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco.

[00949] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,97 min, [MH]+ = 406,2.Exemplo 274: N5-Ciclopropil-1-(3-(difluorometoxi)benzil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00950] N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (99 mg, 0,42 mmol), 1-(bromometil)-3- (difluorometoxi)benzeno (120 mg, 0,51 mmol), carbonato de potássio (110 mg, 0,80 mmol) e DMF (4 mL) foram agitados a 90°C. Após 1 h a suspensão foi particionada entre EtOAc (10 mL) e solução de LiCl (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 10 mL), lavada com salmoura, secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir o produto bruto (200 mg) como um sólido creme. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (cartucho SNAP Biotage de 25 g, eluindo com de 10%-65% de (25% de EtOH em EtOAc)/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir 50 mg como um sólido branco. Este foi adicionalmente purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações apropriadas foram concentradas para produzir N5-ciclopropil-1-(3-(difluorometoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (37 mg, 0,09 mmol, 20% de rendimento) como um óleo incolor.

[00951] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,90 min, [MH]+ = 392,2.Exemplo 275: N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(quinolin-7-ilmetil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00952] A uma solução agitada de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (40 mg, 0,17 mmol) e carbonato de potássio (94 mg, 0,68 mmol) em DMF (850 μL) sob nitrogênio à Tamb, foi adicionada 7-(bromometil)quinolina (110 mg, 0,25 mmol) como uma solução em DMF (850 μL). A reação foi agitada à Tamb durante 18 h. A mistura de reação foi então derramada em cloreto de lítio aquoso saturado (30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos foram concentrados para produzir o produto bruto como um óleo laranja (64 mg). A amostra foi carregada em diclorometano/metanol em um cartucho SNAP de 10 g e purificada por cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 10%- 50% amônia metanólica 2M/DCM para produzir um sólido amarelo (25 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) e purificada por MDAP (pH Alto). As frações relevantes foram evaporadas em vácuo para produzir o produto desejado N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(quinolin-7- ilmetil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (14 mg, 0,04 mmol, 22% de rendimento) como um sólido branco.

[00953] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,78 min, [MH]+ = 377,4.Exemplo 276: 1-(( S *)-1-(3-Metoxifenil)etil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00954] A uma solução de ácido (S*)-1-(1-(3-metoxifenil)etil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (116 mg, 0,21 mmol), e HATU (155 mg, 0,41 mmol) em DMF (2,1 mL) agitada à Tamb foram adicionados DIPEA (74 μL, 0,424 mmol) e cloridrato de (1S ,2 S )-2- metilciclopropanamina (27 mg, 0,25 mmol) e a reação foi agitada durante 2 h. Uma porção adicional de cloridrato de (1S,2S)-2-metilciclopropanamina (8 mg, 0,07 mmol) foi adicionada. Após 21 h, a mistura de reação foi derramada em LiCl aquoso saturado e extraída com acetato de etila (1 x 15 mL, então 2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas através de uma frita hidrofóbica e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (176 mg). O óleo foi carregado em diclorometano em um cartucho SNAP de 10 g e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 8%-38% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir uma goma transparente (86 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 mL) e purificada por MDAP (Ácido Fórmico). O solvente foi secado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi sonicado com éter dietílico e evaporado em vácuo para produzir 1- ((S*)-1-(3-metoxifenil)etil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60 mg, 0,15 mmol, 71% de rendimento) como um sólido branco.

[00955] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,97 min, [MH]+ = 384,2.Exemplo 277: 1-(3-(2-Hidroxietoxi)benzil)-N5-((1 R *,2R *)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida e Exemplo 278 1-(3-(2-Hidroxietoxi)benzil)-N5-((1 S *,2 S *)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00956] (+/-)-1-(3-(2-Hidroxietoxi)benzil)-N5-((trans)-2-(hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (50 mg) foi submetida à separação quiral. O racemato (50 mg) foi dissolvido em EtOH (1 mL). Injeção: 1 mL da solução foi injetado na coluna (80% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 20 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100, Coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm (5 μm), Lote n°. ADH12143-01). Número total de injeções = 1. Frações de 18-23 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 36-55 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo e então transferidas para frascos pesados. Os compostos finais foram recuperados de DCM e heptano com o propósito de obter um sólido.

[00957] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o - exemplo 277 - 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((1R*,2R*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (18 mg, 36%) como um sólido amarelo.

[00958] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,62 min, [MH]+ = 416.

[00959] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer o - exemplo 278 - 1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((1S*,2S*)-2- (hidroximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (18 mg, 36%) como um sólido amarelo.

[00960] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,62 min, [MH]+ = 416. Exemplo 279:N5-((1 R *,2R *)-2-Etilciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida e Exemplo 280:N5-((1 S *,2 S *)-2-Etilciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida-

[00961] (+/-)-N5-(-2-Etilciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (102 mg) foi submetida à separação quiral. O racemato (102 mg) foi dissolvido em EtOH (~10 mL) com aquecimento. Injeção: injeções manuais de 0,5 mL via uma válvula Rheodyne foram injetadas na coluna (80% de iPrOH/heptano, Taxa de Fluxo = 40 mL/min, Detecção: UV com Arranjo de Diodos a 280 nm (Largura de banda1 40 nm, referência 400 nm, largura de banda 100 nm), Coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm (5 μm). Frações de 16,5-18 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 20,5-22,5 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo e então recolhidas em EtOH (3 x 4 mL) e transferidas para frascos pesados. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio para fornecer os dois produtos.

[00962] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o - exemplo 279 - N5-((1R*,2R*)-2-etilciclopropil)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (40 mg, 40%).

[00963] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 414.

[00964] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer o - exemplo 280 - N5-((1S*,2S*)-2-etilciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (41mg, 41%).

[00965] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,84 min, [MH]+ = 414. Exemplo 281:N5-((1 R *,2R *)-2-Etoxiciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida e Exemplo 282:N5-((1 S *,2 S *)-2-Etoxiciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00966] (+/-)-N5-((trans)-2-Etoxiciclopropil)-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (126 mg) foi submetida à separação quiral. O racemato (126 mg) foi dissolvido em EtOH (~10 mL) com aquecimento. Injeção: injeções manuais de 0,6 mL via uma válvula Rheodyne foram injetadas na coluna (80% de iPrOH/heptano, Taxa de Fluxo = 42,5 mL/min, Detecção: UV com Arranjo de Diodos a 280 nm (Largura de banda 140 nm, referência 400 nm, largura de banda 100 nm), Coluna Chiralpak AD-H de 30 mm x 25 cm (5 μm). Frações de 23-26 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 29-33 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo e então recolhidas em EtOH (3 x 4 mL) e transferidas para frascos pesados. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio para fornecer os dois produtos.

[00967] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o - exemplo 281 - N5-((1R*,2R*)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (44 mg, 29%).

[00968] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 430.

[00969] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer o - exemplo 282 - N5-((1 S*,2S*)-2-etoxiciclopropil)-1-(3-(2- hidroxietoxi)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (47 mg, 32%).

[00970] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 430.Exemplo 283: Cloridrato de N5-(2-((trans)-4-Aminociclo-hexil)etil)-1- benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00971] A uma suspensão de((trans)-4-(2-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamido)etil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (75,5 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxano, 1,5 mL, 6,00 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 3,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e secada em vácuo para produzir um sólido branco; cloridrato de N5-(2-((trans)-4-aminociclo- hexil)etil)-1-benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (64,6 mg, 0,15 mmol, 98% de rendimento).

[00972] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,57 min, m/z = 411 para [MH]+.Exemplo 284: Cloridrato de N5-(2-(( cis )-4-Aminociclo-hexil)etil)-1-benzil- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00973] A uma suspensão de((cis)-4-(2-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamido)etil)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila (70 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxano, 1,5 mL, 6,00 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 3,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e secada em vácuo para produzir cloridrato de N5-(2- ((cis)-4-aminociclo-hexil)etil)-1-benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (66,4 mg, 0,15 mmol, 108% de rendimento) (contendo aproximadamente 0,5 eq. de 1,4-dioxano).

[00974] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,62 min, m/z = 411 para [MH]+. Exemplo 285: 1-((1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[00975] Uma solução de N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2- oxo-1-((1-tosil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (36,5 mg, 0,07 mmol) e hidróxido de potássio (8,9 mg, 0,16 mmol) em metanol (1 mL) e água (0,25 mL) foi agitada a 50°C durante 2 h sob nitrogênio. Os voláteis foram evaporados em vácuo e o resíduo foi suspenso em água (3 mL) e diclorometano (3 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com mais diclorometano (3 x 3 mL). A camada aquosa foi diluída com mais água (aproximadamente 10 mL) e reextraída com acetato de etila (3 x 5 mL). À camada aquosa foi adicionada salmoura (aproximadamente 2 mL) e ela foi reextraída com acetato de etila (2 x 5 mL) e diclorometano (2 x 5 mL). Todas as fases orgânicas foram combinadas e filtradas através de um cartucho equipado com uma frita hidrofóbica. O filtrado foi evaporado em vácuo para produzir um sólido branco; 1-((1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (18,7 mg, 0,05 mmol, 72% de rendimento).

[00976] CLEM (2 min, pH Alto) tR = 0,74 min, m/z = 380 para [MH]+.

[00977] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (br. s., 1 H) 9,32 (q, J=4,6 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=4,2 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 1 H) 7,31 (d, J=5,9 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 5,65 (s, 2 H) 2,77 (d, J=4,9 Hz, 3 H) 2,49 - 2,57 (obs, 1 H) 1,05 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 0,87 - 0,98 (m, 1 H) 0,74 (dt, J=8,6, 4,6 Hz, 1 H) 0,48 (dt, J=7,3, 5,5 Hz, 1 H). Exemplo 286: (±)-1-Benzil-N5-((trans )-2-(metoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00978] 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (189 mg, 0,41 mmol), cloridrato de(±)- (trans)-2-(metoximetil)ciclopropanamina (147 mg, 0,27 mmol), DMAP (8 mg, 0,07 mmol), trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmol) e THF (2,5 mL) foram agitados a 45°C sob N2. Após agitação durante 1 h, 1-benzil-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6- triclorofenila (187 mg, 0,40 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 h. A suspensão foi particionada entre EtOAc (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 10 mL), secada sobre uma frita hidrofóbica e concentrada para produzir o produto bruto (560 mg) como um sólido amarelo. Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (Biotage SNAP 50 g, eluindo com de 0%-100% de (25% etanol em acetato de etila)/ciclo-hexano). As frações desejadas foram concentradas para produzir um sólido branco. Este foi purificado por MDAP (TFA). As frações apropriadas foram concentradas para produzir (±)-1-benzil-N5-((trans)-2- (metoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (54 mg, 0,13 mmol, 49% de rendimento) como um óleo incolor.

[00979] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 370,2. Exemplo 287: N5-Ciclopropil-1-(3-(2-hidroxietil)benzil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00980] 2-(3-(Bromometil)fenil)etanol (247 mg, 1,15 mmol) foi adicionado a uma solução de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (270 mg, 1,15 mmol) e carbonato de potássio (317 mg, 2,30 mmol) em THF (15 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 2 h. A mistura de reação foi aquecida para 50°C e deixada sob agitação sob N2 de um dia para o outro. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e separada entre DCM e água. A solução orgânica foi concentrada em vácuo, carregada em DCM e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 25 g de sílica e eluindo com um gradiente de 0%-10% de EtOH/EtOAc para produzir, após concentração em vácuo - N5-ciclopropil-1-(3-(2-hidroxietil)benzil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (310 mg, 0,08 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco.

[00981] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,69 min, [MH]+ = 370.Exemplo 288:(+/-)-2-((trans)-2-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropirídma-3-carboxamido)cidopropil)acetato de terc-butila

[00982] Uma mistura de 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (1033 mg, 2,219 mmol) e trietilamina (0,619 mL, 4,44 mmol) em THF (15 mL) foi tratada com (+/-)-2- ((trans)-2-aminociclopropil)acetato de terc-butila (380 mg, 2,22 mmol) e DMAP (27,1 mg, 0,22 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50°C. Após 2 h a mistura foi esfriada para Tamb e concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3 e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia flash Biotage SP4 em uma coluna de 25 g de sílica, eluindo com um gradiente GLOBAL de 50% (AcOEt em hexanos) e concentração das frações apropriadas forneceu produto ainda impuro. 53 mg foram purificados por MDAP (Ácido Fórmico) para produzir 5-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxamido)pentanoato de terc-butila (1 mg, 2,27 μmol, 0,1% de rendimento). O produto impuro restante (243 mg) foi dissolvido em DMSO (3 mL) e purificado por HPLC preparativa usando as condições abaixo:

[00983] Método de HPLC Preparativa: Injeção: 3 mL, Coluna: CSH C18 de 150 mm x 30 mm, 5 μm, Fase Móvel: B: acetonitrila; Fase Móvel A: bicarbonato de amônio 10 mM em água, ajustado para pH 10 com solução de amônia, Tempo (min)/%A: 0/80, 3/80, 3,5/69, 25/58, 32/58, 35/1, 41/1, Temp: Tamb, Taxa de Fluxo: 40 mL/min Detecção UV/EM Detecção UV: um sinal somado de comprimentos de onda de 210 nm a 350 nm. EM: Waters QDA Modo de ionização: Eletrospray Positivo Faixa de Varredura: 120 a 800 U.M.A. (Unidade de Massa Atômica) Tempo de Varredura: 0,5 s, Atraso Intervarredura: 0,1 s, As frações foram combinadas e secadas usando um evaporador Biotage V10 para fornecer (+/-)-2-((trans)-2-(1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamido)ciclopropil)acetato de terc-butila (143 mg, 0,33 mmol, 15%) como um sólido branco.

[00984] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 1,06 min, [MH]+ = 440,3. Exemplo 289: N5-Ciclopropil-N3-metil-1-(3-(2-morfolinoetil)benzil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00985] Uma mistura de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-(2- oxoetil)benzil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,27 mmol), morfolina (0,047 mL, 0,54 mmol) e trietilamina (0,152 mL, 1,09 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada à Tamb durante 45 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (231 mg, 1,09 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb durante 24 h. A mistura de reação foi então deixada repousar durante 9 dias. Solução saturada de NaHCO3 (aq., 40 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à Tamb durante 15 min. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram passada através de uma frita hidrofóbica e concentradas em vácuo. O composto resultante foi então purificado por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir N5-ciclopropil-N3-metil-1-(3-(2- morfolinoetil)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (30 mg, 0,07 mmol, 25% de rendimento)

[00986] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,44 min, [MH]+ = 439. Exemplo 290: ácido 3-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2- oxopiridin-1 (2 H) -il)metil)benzoico

[00987] Uma solução de 3-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3- (metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoato de metila (62 mg, 0,16 mmol) e hidróxido de lítio (9,4 mg, 0,39 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e água (0,25 mL) foi agitada à Tamb sob nitrogênio durante 75 h. Mais tetra-hidrofurano (1,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados (porque o solvente havia evaporado) e a agitação foi continuada durante 2 h. A mistura foi então deixada repousar durante 16 h antes de ser agitada durante mais 5 h. A mistura de reação foi diluída com água/acetonitrila (5:1) para um volume total de 2 mL e foi purificada por MDAP (2 x injeção de 1 mL, ácido fórmico). As frações requeridas de ambas as injeções foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio, os resíduos foram suspensos em acetonitrila (ca. 2 x 5 mL), combinados, a suspensão combinada foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio e secada em vácuo para produzir um sólido branco; ácido 3-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)- il)metil)benzoico (40,8 mg, 0,11 mmol, 68% de rendimento)

[00988] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,69 min, m/z = 370 para [MH]+.Exemplo 291: Cloridrato de 1-((1 H -Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00989] A uma suspensão de3-((5-(ciclopropilcarbamoil)-3- (metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1- carboxilato de terc-butila (44 mg, 0,10 mmol) em 1,4-dioxano (0,75 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxano, 0,75 mL, 3,00 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 16,75 h. A mistura de reação foi transferida para um frasco tarado usando uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (4 mL), concentrada sob uma corrente de nitrogênio e secada em vácuo para produzir um sólido bege; cloridrato de 1-((1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (38,5 mg, 0,10 mmol, 101% de rendimento).

[00990] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,57 min, m/z = 366 para [MH]+.Exemplo 292: N5-Ciclopropil-1-(3-(2-(dimetilamino)etil)benzil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00991] Uma mistura de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-(2- oxoetil)benzil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (81 mg, 0,22 mmol), cloridrato de dimetilamina (19,78 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,154 mL, 1,10 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada à Tamb durante 45 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (187 mg, 0,882 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb de um dia para o outro. Solução sat. de NaHCO3 (aq., 40 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à Tamb durante 15 min. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas em vácuo. O composto resultante foi então purificado por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para produzir o produto bruto. Este produto bruto foi purificado por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 10 g de sílica e eluindo com um gradiente de 0%-40% de EtOAc/ciclo-hexano para produzir após concentração em vácuo - N5-ciclopropil-1-(3-(2- (dimetilamino)etil)benzil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (10 mg, 0,03 mmol, 11% de rendimento) como um sólido branco.

[00992] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,45 min, [MH]+ = 397. Exemplo 293:1-(Indolin-4-ilmetil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00993] N3-Metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (300 mg, 1,204 mmol), indolin-4-ilmetanol (269 mg, 1,81 mmol) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,995 mL, 3,79 mmol) foram combinados em tolueno (12,0 mL) e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 5 mL a 120°C durante 30 min. A mistura de reação foi evaporada em vácuo, carregada em metanol e purificada por SPE usando um cartucho de resina com grupos ácido sulfônico (SCX) de 10 g e eluindo com solventes sequenciais: metanol, amônia 2M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir o produto bruto (711 mg) como uma goma laranja/marrom. O resíduo foi carregado em diclorometano/metanol em um cartucho SNAP de 50g e purificado via cromatografia flash Biotage SP4, eluindo com de 15%-75% de (acetato de etila:etanol 3:1)/ciclo-hexano. As frações relevantes foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir 1-(indolin-4-ilmetil)-N3- metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (284 mg, 0,64 mmol, 53% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00994] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,85 min, [MH]+ = 381,3.Exemplo 294: 1-Benzil-N5-((1 S,2S)-2-(metoximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00995] Trietilamina (0,228 mL, 1,64 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (381 mg, 0,82 mmol), sal de HCl de (1S,2S)-2-(metoximetil)ciclopropanamina (106 mg, 0,55 mmol), e DMAP (16,66 mg, 0,14 mmol) em THF (8 mL). A mistura de reação foi aquecida para 45°C sob nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e solução sat. de bicarbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g e um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano seguido por de 0%- 20% de metanol/acetato de etila. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi deixado secar em vácuo de um dia para o outro para produzir 1-benzil-N5-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (90 mg, 0,24 mmol, 45% de rendimento) como um sólido laranja pálido.

[00996] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 370,5.Exemplo 295: (+/-)-N5-((trans)-2-Etilciclopropil)-1-(indolin-4-ilmetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00997] (+/-)-4-((5-(((trans)-2-Etilciclopropil)carbamoil)-3-(metilcarbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)indolina-1-carboxilato de terc- butila (54 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em HCl (5-6M em IPA, 2 mL, 11,00 mmol) e a solução foi permitida agitar à Tamb durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, dissolvida em MeOH e carregada em uma coluna SCX pré-condicionada (1 g). MeOH foi então passado através da coluna seguido por amônia metanólica. As frações de amônia metanólica foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir o produto bruto. O sólido resultante foi purificado por MDAP (pH Alto)) para produzir, após remoção do solvente - (+/-)-N5-((trans)-2-etilciclopropil)-1-(indolin-4- ilmetil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (7 mg, 0,02 mmol, 16% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00998] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,61 min, [MH]+ = 395.Exemplo 296: 1-(3-(2-Hidroxietil)benzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[00999] 2-(3-(Bromometil)fenil)etanol (173 mg, 0,80 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (200 mg, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (222 mg, 1,61 mmol) em DMF (6 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à Tamb durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e separada entre EtOAc e água. A solução orgânica foi concentrada em vácuo, carregada em DCM e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 25 g de sílica eluindo com um gradiente de 30%-100% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 1-(3-(2- hidroxietil)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (165 mg, 0,43 mmol, 54% de rendimento) como um sólido branco.

[001000] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,77 min, [MH]+ = 384.Exemplo 297: 1-Benzil-N5-((1 S,2R)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001001] Cloridrato de (1R,2S)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropanamina, (95 mg, 0,22 mmol, 35% p/p) foi adicionado a uma solução de 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (113 mg, 0,24 mmol), trietilamina (0,092 mL, 0,66 mmol), e DMAP (6,74 mg, 0,06 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi aquecida para 45°C sob nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e solução sat. de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 50 g e eluindo com um gradiente de 0%-100% de (25% etanol em acetato de etila)/ciclo-hexano para remover a impureza de material de partida principal, seguido por um gradiente de 0%-100% (amônia metanólica 20% em DCM)/ciclo-hexano. A fração contendo o produto foi concentrada e o óleo foi dissolvido em DMSO:metanol 1:1 e purificado por MDAP (Ácido Fórmico). As frações contendo o produto foram concentradas e o produto foi deixado secar sob uma corrente de nitrogênio de um dia para o outro para produzir 1- benzil-N5-((1S,2R)-2-((dimetilamino)metil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (2,2 mg, 5,75 μmol, 3% de rendimento) como um sólido amarelo.

[001002] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,52 min, [MH]+ = 383,5. Exemplo 298: N3-Metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-1-((6-metilpiridin- 2-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001003] Uma mistura de N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (42,8 mg, 0,17 mmol), (6- metilpiridin-2-il)metanol (26,9 mg, 0,22 mmol comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) e 2-(tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,090 mL, 0,34 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à TCI) em tolueno (1 mL) em um frasco vedado foi aquecida a 100°C durante 0,5 h em um reator de micro-ondas. Os voláteis foram evaporados da mistura sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi redissolvido em metanol/DMSO 3:1 (2 mL) e foi purificado por MDAP (2 x injeção de 1 mL, ácido fórmico). As frações requeridas de ambas as injeções foram combinadas, evaporadas e secadas em vácuo para produzir um resíduo oleoso marrom escuro. O resíduo foi redissolvido em metanol/DMSO 3:1 (1 mL) e foi adicionalmente purificado por MDAP (1 x injeção de 1 mL, ácido fórmico). As frações requeridas foram combinadas, evaporadas e secadas em vácuo para produzir um sólido vítreo amarelo pálido; N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-1- ((6-metilpiridin-2-il)metil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (42,2 mg, 0,12 mmol, 69% de rendimento).

[001004] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,63 min, m/z = 355 para [MH]+.Exemplo 299: (+/-)-1-Benzil-N5-((trans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001005] Ácido (+/-)-2-((trans)-2-(1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridina-3-carboxamido)ciclopropil)acético (100 mg, 0,26 mmol) foi suspenso em THF (5 mL) e Et3N (0,073 mL, 0,52 mmol) foi adicionada, então a mistura foi agitada durante 10 min e cloroformiato de isobutila (0,041 mL, 0,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 h, então foi esfriada em um banho de gelo e NaBH4 (19,74 mg, 0,52 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada durante 1 h. Mais NaBH4 (20 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 1 h a 0°C. A mistura foi inativada pela adição de solução sat. de NH4Cl (aq., 10 mL), então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada e o produto bruto foi dissolvido em DCM e carregado em uma coluna de 10 g de sílica, e purificado por cromatografia flash eluindo com de 0%-25% de EtOH/EtOAc. As frações contendo o produto foram evaporadas em vácuo para produzir (+/-)-1-benzil- N5-(-2-((trans)-2-hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (2,2 mg, 5,96 μmol, 2% de rendimento)

[001006] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,83 min, [MH]+ = 370.Exemplo 300: N5-Ciclopropil-1-((1-(2-hidroxietil)-1 H -indol-3-il)metil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001007] A uma solução de 1-((1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H- indol-3-il)metil)-N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (34 mg, 0,07 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado TBAF (1M em THF, 0,13 mL, 0,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada à Tamb durante 1,5 h. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio para produzir um óleo verde/marrom que foi dissolvido em diclorometano (2 mL), carregado em um cartucho SNAP de 10 g de sílica e purificado por cromatografia flash eluindo com um gradiente de 0%-10% etanol em acetato de etila. As frações requeridas foram combinadas e concentradas em vácuo, antes de serem dissolvidas em uma mistura 1:1 de diclorometano/metanol (10 mL), transferidas para um frasco tarado, concentradas sob uma corrente de nitrogênio e secadas em vácuo para produzir um sólido creme; N5-ciclopropil-1-((1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- il)metil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (12,1 mg, 0,03 mmol, 46% de rendimento).

[001008] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,79 min, m/z = 409 para [MH]+.

[001009] Exemplo 301: N3-Metil-N5-((1 S,2S)-2-metilciclopropil)-1- (3-(2-morfolinoetil)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001010] Uma mistura de N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2- oxo-1-(3-(2-oxoetil)benzil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (150 mg, 0,39 mmol), morfolina (0,069 mL, 0,79 mmol) e trietilamina (0,219 mL, 1,57 mmol) em DCM (4 mL) foi agitada à Tamb durante 45 min. Triacetoxiboro- hidreto de sódio (333 mg, 1,57 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à Tamb durante 24 h. NaHCO3 sat. (aq, 40 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à Tamb durante 1 h. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas em vácuo. O composto resultante foi então purificado por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas. O sólido foi dissolvido em MeOH e a solução foi passada através de uma coluna de resina de troca iônica aminopropilada pré- preparada (1 g). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-1-(3-(2- morfolinoetil)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (31 mg, 0,07 mmol, 17% de rendimento) como um sólido branco.

[001011] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,51 min, [MH]+ = 453. Exemplo 302: 1-Benzil-N5-((1 R ,2 R )-2-(metoximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001012] 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (135 mg, 0,29 mmol), cloridrato de (1R,2R)-2-(metoximetil)ciclopropanamina (76 mg, 0,28 mmol), DMAP (3,54 mg, 0,03 mmol), trietilamina (0,121 mL, 0,87 mmol) e THF (3 mL) foram agitados à Tamb sob N2. Após agitação de um dia para o outro a mistura foi concentrada para produzir o produto bruto (320 mg). Este foi purificado por cromatografia em SiO2 (Biotage SNAP 50 g, eluindo com de 0%-50% de (25% etanol em acetato de etila)/acetato de etila). As frações desejadas foram concentradas para produzir 1-benzil-N5-((1R,2R)-2-(metoximetil)ciclopropil)- N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (39 mg, 0,10 mmol, 33% de rendimento) como um óleo incolor.

[001013] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 370,5. Exemplo 303: 1-Benzil-N5-((1 R ,2 R )-2-(etoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001014] Trietilamina (0,116 mL, 0,83 mmol) foi adicionada a uma solução contendo 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (214 mg, 0,46 mmol), sal de HCl de (1S,2S)-2-(etoximetil)ciclopropanamina (160 mg, 0,42 mmol), e DMAP (12,73 mg, 0,10 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi aquecida para 45°C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi então diluída com solução sat. de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 25 g de sílica e eluindo com um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo- hexano. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo. O produto foi deixado secar em vácuo de um dia para o outro para produzir 1-benzil-N5-((1R,2R)-2-(etoximetil)ciclopropil)-N3-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (31,3 mg, 0,08 mmol, 20% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[001015] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,88 min, [MH]+ = 384,5. Exemplo 304:1-(3-Hidroxibenzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001016] 1-(3-Metoxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (520 mg, 1,41 mmol) em DCM (6 mL) foi esfriado para 0°C sob N2 e BBr3 (2,82 mL, 2,82 mmol, 1M em DCM) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi permitida repousar sob N2 à Tamb durante 6 h. A reação foi inativada com MeOH e concentrada em vácuo. A mistura de reação foi dissolvida em MeOH, carregada em sílica e purificada por cromatografia flash Isolera Biotage usando um cartucho SNAP de 50 g de sílica e eluindo com um gradiente de 20%-100% de EtOAc/ciclo- hexano para produzir o produto bruto que foi adicionalmente purificado por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas em vácuo para produzir 1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (75 mg, 0,21 mmol, 15% de rendimento) como um sólido branco.

[001017] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,77 min, [MH]+ = 356. Exemplo 305: 1-Benzil-N5-((1 S,2S)-2-(etoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001018] Trietilamina (0,020 mL, 0,146 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (37,4 mg, 0,08 mmol), sal de cloridrato de (1R,2R)-2-(etoximetil)ciclopropanamina (21 mg, 0,07 mmol), e DMAP (2,2 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 45°C sob nitrogênio durante 5 h. A mistura de reação foi então diluída com solução sat. de bicarbonato de sódio (15 mL) e a camada orgânica extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash usando uma coluna SNAP Biotage de 10 g de sílica e eluindo com um gradiente de 0%-100% de acetato de etila/ciclo-hexano. O produto foi deixado secar em vácuo durante 4 h para produzir 1-benzil-N5-((1S,2S)-2-(etoximetil)ciclopropil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (1,8 mg, 4,69 μmol, 6% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

[001019] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,88 min, [MH]+ = 384,2. Exemplo 306: 1-(3-(2-Metoxietoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001020] Uma mistura de 1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (55,8 mg, 0,16 mmol), 2-metoxietanol (0,025 mL, 0,31 mmol) e 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,082 mL, 0,31 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à TCI) em tolueno (1,0 mL) em um frasco vedado foi aquecida a 100°C durante 30 min em um reator de micro-ondas. O solvente foi evaporado da mistura de reação sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo oleoso marrom foi redissolvido em metanol (2 mL) e foi purificado por MDAP (2 x injeção de 1 mL, ácido fórmico). As frações desejadas de ambas as injeções foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido pegajoso amarelo pálido; 1-(3-(2-metoxietoxi)benzil)-N3-metil-N5- ((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (62,2 mg, 0,15 mmol, 96% de rendimento).

[001021] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,89 min, m/z = 414 para [MH]+. Exemplo 307: 1-(3-(( S )-2-Hidroxipropoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001022] A uma solução de ácido (S)-1-(3-(2-hidroxipropoxi)benzil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (102 mg, 0,28 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (161 mg, 0,43 mmol) seguido por cloridrato de (1S,2S)-2-metilciclopropanamina (61 mg, 0,57 mmol) e DIPEA (0,247 mL, 1,415 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à Tamb sob N2 (formou solução amarela) de um dia para o outro. A mistura de reação foi purificada diretamente por MDAP (Ácido Fórmico). As frações contendo o produto desejado foram particionadas entre solução sat. de NaHCO3 e DCM. A camada orgânica foi extraída (2 x 20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir 1-(3-((S)-2-hidroxipropoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (71 mg, 0,16 mmol, 55% de rendimento) como um sólido branco.

[001023] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,82 min, [MH]+ = 414,3. Exemplo 308: N3-Metil-N5-((1 S ,2 S )-2-metilciclopropil)-1-(3-(2-morfolinoetoxi)benzil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001024] Uma mistura de 1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (45,6 mg, 0,13 mmol), 2-morfolinoetanol (31,0 μL, 0,26 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à Acros) e 2- (tributilfosforanilideno)acetomtrila (67,3 μL, 0,26 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à TCI) em tolueno (1,0 mL) em um frasco vedado foi aquecida a 100°C durante um total de 1 h em um reator de micro-ondas. A mistura foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio para remover o solvente e o resíduo foi redissolvido em metanol (1 mL) e purificado por MDAP (1 x injeção de 1 mL, pH alto). A fração requerida teve o solvente evaporado sob uma corrente de nitrogênio para produzir um sólido creme; N3- metil-N5-((1S,2S)-2-metilciclopropil)-1-(3-(2-morfolinoetoxi)benzil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (41,6 mg, 0,09 mmol, 69% de rendimento).

[001025] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,51 min, m/z = 469 para [MH]+. Exemplo 309: 1-(3-(( R )-2-Hidroxipropoxi)benzil)-N3-metil-N5-((1 S ,2 S )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001026] Uma mistura de 1-(3-hidroxibenzil)-N3-metil-N5-((1S,2S)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (43,6 mg, 0,12 mmol), (R)-2-metiloxirano (43,0 μL, 0,61 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à Alfa Aesar), trietilamina (34,2 μL, 0,25 mmol) e DMF (1 mL) em um frasco vedado foi aquecida a 150°C durante 30 min em um reator de micro-ondas. Mais (R)-2-metiloxirano (43,0 μL, 0,61 mmol) e trietilamina (34,2 μL, 0,25 mmol) foram adicionados, o frasco foi vedado de novo e a mistura foi aquecida a 150°C durante mais 2 h. A mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio para um volume de aproximadamente 0,3 mL, foi diluída para 1 mL com metanol e diretamente purificada por MDAP (1 x injeção de 1 mL, ácido fórmico). A fração requerida teve o solvente evaporado sob uma corrente de nitrogênio para produzir um sólido creme; 1-(3-((R)-2-hidroxipropoxi)benzil)-N3-metil-N5- ((1S,2S)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (29,4 mg, 0,07 mmol, 58,0% de rendimento).

[001027] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,82 min, m/z = 414 para [MH]+.Exemplo 310:(+/-)-1-((1 H-Indol-4-il)metil)-N3-etil-N5-((trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001028] Uma solução de (+/-)-N3-etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)- 2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (50 mg, 0,08 mmol), NaOH (6,44 mg, 0,16 mmol) em metanol (2 mL) foi agitada sob nitrogênio a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi então esfriada para Tamb, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 e eluindo com de 0%-5% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para obter (+/-)-1-((1H-indol- 4-il)metil)-N3-etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (30 mg, 0,07 mmol, 85% de rendimento) como um sólido amarelo.

[001029] Separadamente, uma solução de (+/-)-N3-etil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1-((1-tosil-1H-indol-4-il)metil)-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,16 mmol), NaOH (12,88 mg, 0,32 mmol) em metanol (2 mL) foi agitada sob nitrogênio a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi então esfriada para Tamb, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 e eluindo com de 0%-5% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para obter (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-etil-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (70 mg, 0,15 mmol, 93% de rendimento) como um sólido amarelo.

[001030] As duas bateladas de produto foram combinadas e submetidas à HPLC preparativa seguindo as condições descritas abaixo: Condições de HPLC Preparativa: Fase Móvel A: Bicarbonato de Amônio 10mM (aq.), Fase Móvel B: acetonitrila, Coluna: Kromosil empacotada C18 (250 mm x 25 mm), Tempo (min)/%B = 0/50, 11/50,11,5/100, 18/100,18,5/50,22/50, Taxa de fluxo: 20 mL/min, Solubilidade: ACN+Água+THF,

[001031] Temp: Ambiente.

[001032] Após purificação preparativa, a fração contendo o produto foi liofilizada para fornecer (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N3-etil-N5-((trans)-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (35 mg, 0,09 mmol, 41% de rendimento) como um sólido quase branco.

[001033] CLEM (4,5 min RND-FA-4,5-MIN): tR = 1,97 min, [MH]+ = 393,2.

[001034] Condições de CLEM: RND-FA-4,5-MIN: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: B: 0,05% de ácido fórmico em ACN; A: 0,05% de ácido fórmico em água, Tempo (min) /%B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,6 mL/min. Exemplo 311: 1-Benzil-N5-((1 S* ,2R *)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida e Exemplo 312: 1-Benzil-N5-((1 R* ,2 S *)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001035] O racemato, (+/-)-1-benzil-N5-((trans)-2-(2- hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (31 mg), foi dissolvido em EtOH (2 mL) com aquecimento. Injeção: 2 mL foram injetados na coluna (30% de EtOH/heptano, Taxa de Fluxo = 30 mL/min), Detecção: comprimento de onda de UV, 215 nm, 4. Ref. 500, 100), Coluna: Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm (5 μm) de Lote n° OJH10027-01. Frações de 10,5-13 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 17-21 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo, então transferidas para frascos pesados.

[001036] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o Exemplo 311 (12 mg).

[001037] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,83 min, [MH]+=370,3.

[001038] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer o Exemplo 312 (13 mg).

[001039] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,83 min, [MH]+=370,3.

[001040] Exemplo 313: (+/-)-1-((1 H-Indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2- (2-hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida

[001041] 1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-((1S,2R)-2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida (203 mg, 0,39 mmol) foi recolhida em THF (10 mL) e TBAF (1M em THF, 0,777 mL, 0,78 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à Tamb durante 4 h. A reação foi inativada com água (10 mL) então particionada entre EtOAc e salmoura (25 mL cada). A camada aquosa foi reextraída com EtOAc (25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados através de uma frita hidrofóbica e concentrados em vácuo para produzir um óleo laranja. O produto bruto foi aplicado a um cartucho SNAP ULTRA de 10 g no mínimo de DCM e purificado por cromatografia flash eluindo com de 10%-50% de (EtOAc:EtOH 3:1) em DCM. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir (+/-)-1-((1H-indol-4- il)metil)-N5-((trans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (148 mg, 0,34 mmol, 89% de rendimento) como um sólido creme.

[001042] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,79 min, [MH]+ = 409,4.Exemplo 314:(+/-)-N3-Etil-1-(indolin-4-ilmetil)-N5-(( trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001043] A uma solução de (+/-)-4-((3-(etilcarbamoil)-5-(((trans)-2- metilciclopropil)carbamoil)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)indolina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,26 mmol) em DCM (10 mL) agitada sob nitrogênio a 0°C, foi adicionado TFA (1,396 mL, 18,12 mmol). A mistura de reação foi agitada à Tamb durante 30 min. A mistura de reação foi então concentrada para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 e eluindo com de 0%-10% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para fornecer o produto desejado que ainda estava impuro. O produto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa seguindo as condições abaixo: Condições de HPLC Preparativa: Fase Móvel A: Acetato de amônio 10 mM (aq., pH 9), Fase Móvel B: acetonitrila, Coluna: Xselect CSH C18 (150 mm x 19 mm), 5 μm, Tempo (min)/%B = 0/35, 9,5/35, 10/100, 13/100, 13,5/35,16/35, Taxa de fluxo: 18 mL/min, Solubilidade: ACN+Água+THF, Temp: Ambiente.

[001044] Após purificação preparativa, o composto foi liofilizado e diluído com DCM (100 mL), lavado com água e a fase orgânica foi então lavada com salmoura saturada (25 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo para fornecer o produto desejado. O composto foi triturado com n-pentano e filtrado, o filtrado foi concentrado para produzir (+/-)-N3-etil-1-(indolin-4-ilmetil)-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2- di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (30 mg, 0,07 mmol, 28% de rendimento) como um sólido quase branco.

[001045] CLEM (4,5 min RND-FA-4,5-MIN): tR = 1,43 min, [MH]+ = 395,2.

[001046] Condições de CLEM: RND-FA-4,5-MIN: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: B: 0,05% ácido fórmico em ACN; Fase Móvel A: 0,05% ácido fórmico em água, Tempo (min) /%B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,6 mL/min. Exemplo 315: (+/-)-N3-Etil-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-(( trans )-2- metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001047] Uma solução de (+/-)-N3-etil-1-(3-hidroxibenzil)-N5-((trans)- 2-metilciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (150 mg, 0,40 mmol), 1,3-dioxolan-2-ona (139 mg, 1,58 mmol) e K2CO3 (164 mg, 1,19 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada sob nitrogênio a 90°C durante 6 h. A mistura de reação foi então inativada com água e extraída com DCM (2 x 25 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (25 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo para fornecer o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna de gel de sílica de granulometria (mesh) de 100-200 e eluindo com de 0%-10% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, concentradas e secadas para produzir (+/-)-N3-etil-1-(3-(2-hidroxietoxi)benzil)-N5-((trans)-2-metilciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (45 mg, 0,10 mmol, 26% de rendimento) como um sólido branco.

[001048] CLEM (4,5 min RND-FA-4,5-MIN): tR = 1,74 min, [MH]+ = 414,2.

[001049] Condições de CLEM: RND-FA-4,5-MIN: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 μm), Fase Móvel: B: 0,05% de ácido fórmico em ACN; Fase Móvel A: 0,05% de ácido fórmico em água, Tempo (min) /%B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3, Temperatura da Coluna: 35°C, Taxa de Fluxo: 0,6 mL/min. Exemplo 316: (+/-)-1-((1 H -Indol-4-il)metil)-N5-((trans )-2-(2-((2- aminoetil)(metil)amino)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001050] (+/-)-(2-((2-((trans)-2-(1-((1H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamido)ciclopropil)etil)(metil)amino)etil)carbamato de terc-butila (44 mg, 0,08 mmol) foi recolhido em DCM (5 mL) e TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à Tamb. Após 90 min a reação foi concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir (+/-)-1- ((1H-indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2-((2- aminoetil)(metil)amino)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (3,9 mg, 7,98 μmol, 10% de rendimento) como um sólido creme.

[001051] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,81 min, [MH]+ = 465,4. Exemplo 317: 1-((1 H-Indol-4-il)metil)-N5-(trans-3-hidroxiciclobutil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001052] A uma mistura de ácido 1-((1H-Indol-4-il)metil)-5- (metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (56,0 mg, 0,17 mmol) e HATU (101,1 mg, 0,27 mmol) foi adicionada uma solução de cloridrato de trans-3-aminociclobutanol (30,7 mg, 0,25 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Activate Scientific) em DMF (1,5 mL). N,N-Di-isopropiletilamina (0,105 mL, 0,602 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à Tamb durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio, diluída com acetonitrila para um volume total de 2 mL e diretamente purificada por MDAP (2 x injeção de 1 mL, ácido fórmico). As frações requeridas de ambas as injeções foram combinadas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi suspenso em diclorometano e metanol (1:1, ~6 mL), transferido parta um frasco tarado e o solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio para produzir um sólido creme; 1-((1H-indol-4-il)metil)-N5-(trans-3-hidroxiciclobutil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (60,7 mg, 0,15 mmol, 89% de rendimento).

[001053] CLEM (2 min, Ácido Fórmico) tR = 0,70 min, m/z = 395 para [MH]+. Exemplo 318: N5-Ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-(trifluorometil)benzil)- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001054] A uma mistura de N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (51,0 mg, 0,217 mmol) em tolueno (1 mL) foram adicionados (3-(trifluorometil)fenil)metanol (0,038 mL, 0,28 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Alfa Aesar) e 2- (tributilfosforanilideno)acetonitrila (0,114 mL, 0,43 mmol; comercialmente disponível, por exemplo, junto à TCI) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado e a mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 100°C durante 30 min. Os voláteis foram evaporados sob uma corrente de nitrogênio para produzir um óleo viscoso marrom escuro que foi redissolvido em DMSO (2 mL) e diretamente purificado por MDAP (2 x injeção de 1 mL, pH alto). As frações requeridas de ambas as injeções foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio, redissolvidas em metanol (aproximadamente 0,5 mL cada) e diclorometano (aproximadamente 2 mL cada) e combinadas. Esta solução foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi secado em vácuo para produzir um sólido oleoso amarelo claro que foi redissolvido em DMSO (2 mL) e adicionalmente purificado por MDAP (2 x injeção de 1 mL, ácido fórmico). As frações requeridas de ambas as injeções foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio, redissolvidas em metanol (aproximadamente 2 mL cada) e diclorometano (aproximadamente 2 mL cada) e combinadas. Esta solução foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi secado em vácuo para produzir um sólido oleoso amarelo claro. Este foi adicionalmente purificado por redissolução da amostra em diclorometano (aproximadamente 3 mL) e diretamente aplicação da solução no topo de um cartucho SNAP de 10 g a ser purificada por cromatografia coluna flash SP4. A coluna foi eluída com um gradiente de 0%- 50% de acetato de etila:etanol (3:1) em ciclo-hexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas em vácuo para produzir um sólido branco; N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1-(3-(trifluorometil)benzil)-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (54,7 mg, 0,14 mmol, 64% de rendimento).

[001055] CLEM (2 min, pH Alto) tR = 0,98 min, m/z = 394 para [MH]+. Exemplo 319: (+/-)-1-((1 H -Indol-4-il)metil)-N5-((trans )-2-(2-((2- acetamidoetil)(metil)amino)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001056] (+/-)-1-((1H-Indol-4-il)metil)-N5-((trans)-2-(2-((2- aminoetil)(metil)amino)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (36,2 mg, 0,08 mmol) foi recolhida em DCM (5 mL). Et3N (0,022 mL, 0,16 mmol) então AcCl (6,09 μl, 0,09 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à Tamb de um dia para o outro. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por MDAP (pH Alto). As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir (+/-)-1-((1H-indol-4-il)metil)-N5- ((trans)-2-(2-((2-acetamidoetil)(metil)amino)etil)ciclopropil)-N3-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (9,7 mg, 0,02 mmol, 23% de rendimento) como um sólido creme.

[001057] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,79 min, [MH]+ = 507,4. Exemplo 320:1-Benzil-N3-metil-N5-((1 R* ,2R* )-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida e Exemplo 321:1-Benzil-N3-metil-N5-((1 S* ,2 S* )-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001058] (+/-)-1-Benzil-N3-metil-N5-((trans)-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (80 mg) foi purificada por HPLC quiral. O racemato foi dissolvido em EtOH (2 mL) com aquecimento. Injeção: 1 mL da solução foi injetado na coluna (15% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100, Coluna: Chiralcel OJ-H de 30 mm x 25 cm (5 μm), Lote n°. OJH10027-01). Número total de injeções = 2. Frações de 21-25 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 29-34 min foram combinadas e denominadas de pico 2. As frações combinadas foram concentradas em vácuo e então transferidas para frascos pesados. Os compostos finais foram recuperados de DCM e heptano com o propósito de obter um sólido.

[001059] As frações correspondendo ao pico 1 foram coletadas para fornecer o 1-benzil-N3-metil-N5-((1R*,2R*)-2-(2-morfolinoetil)ciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (24 mg, 0,06 mmol como um enantiômero isolado desconhecido (exemplo 320).

[001060] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,58 min, [MH]+ = 439,4.

[001061] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer o 1-benzil-N3-metil-N5-((1S*,2S*)-2-(2-morfolinoetil)ciclopropil)-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (25 mg, 0,06 mmol) como um enantiômero isolado desconhecido (exemplo 321).

[001062] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,58 min, [MH]+ = 439,4. Exemplo 322:(+/-)-1-Benzil-N3-metil-N5-((trans )-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001063] (+/-)-1-Benzil-N5-((trans)-2-(2-hidroxietil)ciclopropil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,27 mmol) foi suspensa em DCM (5 mL), então periodinano de Dess-Martin (230 mg, 0,54 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro à Tamb, então lavada com água e a camada orgânica foi secada e evaporada em vácuo para produzir um sólido gomoso incolor. O produto bruto foi suspenso em DCM (5 mL) e morfolina (0,047 ml, 0,541 mmol) foi adicionada, seguida por triacetoxiboro-hidreto de sódio (287 mg, 1,353 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h, então lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, então a camada orgânica foi secada e evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por MDAP (pH Alto)) para produzir (+/-)-1-benzil-N3-metil-N5-((trans)-2-(2- morfolinoetil)ciclopropil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (80 mg, 0,18 mmol, 67% de rendimento).

[001064] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,88 min, [MH]+ = 439,4.Exemplo 323:1-Benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-Dicarboxamida

[001065] 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (1 g, 2,15 mmol) foi recolhido em THF (25 mL) e amônia (21,47 mL, 10,74 mmol) foi adicionada. A reação foi aquecida para 50°C de um dia para o outro. Um precipitado espesso formou. A mistura de reação foi esfriada e particionada entre EtOAc e solução sat. de NaHCO3 (50 mL cada). A fase aquosa foi reextraída com EtOAc (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram eluídos através de uma frita hidrofóbica então concentrados em vácuo para produzir um semissólido branco. O produto bruto foi recolhido no volume mínimo de 20% de MeOH em DCM e sílica (~2 g) foi adicionada. O solvente foi removido em vácuo e a sílica foi aplicada em um cartucho SNAP de 25 g e foi purificada por cromatografia flash, eluindo com de 10%-100% de (EtOAc:EtOH 3:1) em ciclo-hexano. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir 1-benzil-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (128 mg, 0,43 mmol, 20% de rendimento) como um sólido creme.

[001066] Devido à recuperação insatisfatória, o experimento foi repetido. 1-Benzil-5-(metilcarbamoil)-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de 2,4,6-triclorofenila (1 g, 2,15 mmol) foi recolhido em THF (25 mL) e amônia (21,47 mL, 10,74 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 50°C durante 5 h no total. A reação foi então esfriada e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com EtOAc (5 mL) e foi secado no forno a vácuo durante o final de semana para produzir 1-benzil-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina- 3,5-dicarboxamida (562 mg, 1,87 mmol, 87% de rendimento) como um sólido branco.

[001067] CLEM (2 min, pH Alto): tR = 0,74 min, [MH]+ = 286,3. Exemplo 324: (R* )-N5-Ciclopropil-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida e Exemplo 325: (S* )-N5-Ciclopropil-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-N3-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001068] A um frasco contendo N5-ciclopropil-N3-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3,5-dicarboxamida (100 mg, 0,43 mmol) em trifluoroetanol (4 mL) foi adicionado 2-feniloxirano (0,06 mL, 0,553 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich) à Tamb. A reação foi aquecida para 75°C e agitada durante 1 h à Tamb. A reação foi então aquecida durante mais 16 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o material de partida bruto foi redissolvido em etanol (4 mL) e piridina (0,069 mL, 0,85 mmol) seguida por mais 2-feniloxirano (0,063 mL, 0,55 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida para refluxar durante 2 h. A mistura de reação foi permitida esfriar para Tamb e foi concentrada em vácuo para produzir o produto bruto como um óleo escuro. Este foi recolhido em DCM e purificado por cromatografia flash SP4 (cartucho SNAP de 10 g de sílica) eluindo com de 0%-40% de (25% de EtOH/EtOAc)/ciclo-hexano. As frações contendo produto foram coletadas juntas e concentradas em vácuo para produzir o produto bruto como uma espuma laranja. RMN mostrou a presença de dois produtos em uma razão de 80:20, com o componente em maior quantidade designado como o álcool secundário indesejado: (+/-)-N5- ciclopropil-1-(2-hidroxi-2-feniletil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5- dicarboxamida) com o produto desejado: (+/-)-N5-ciclopropil-1-(2-hidroxi-1- feniletil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida) como o componente em menor quantidade.

[001069] O produto bruto foi purificada por HPLC quiral. O produto bruto (120 mg) foi dissolvido em EtOH (3 mL). Injeção: 1 mL da solução foi injetado na coluna (40% de EtOH (+0,2% de isopropilamina)/heptano (+0,2% de isopropilamina), Taxa de Fluxo = 30 mL/min, Comprimento de onda de detecção = 215 nm, 4. Ref. 500, 100, Coluna: Chiralcel IC de 30 mm x 25 cm (5 μm), Lote n°. IC10028-01). Número total de injeções = 3. Frações de 12,514 min foram combinadas e denominadas de pico 1. Frações de 15-16 min foram combinadas e denominadas de pico 2 - isto exigiu uma purificação quiral adicional usando o mesmo método. Frações de 18,5-21 min foram combinadas e denominadas de pico 3. Frações de 29-31,5 min foram combinadas e denominadas de pico 4. As frações combinadas foram concentradas em vácuo e então transferidas para frascos pesados. Os compostos finais foram recuperados de DCM e heptano com o propósito de obter um sólido.

[001070] Os picos 1 e 3 foram confirmados como correspondendo a ambos os enantiômeros do álcool regioisomérico indesejado.

[001071] As frações correspondendo ao pico 2 foram coletadas para fornecer: Exemplo 324 - (R*)-N5-ciclopropil-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (6 mg, 0,02 mmol, 4% de rendimento).

[001072] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 356,3.

[001073] As frações correspondendo ao pico 4 foram coletadas para fornecer: Exemplo 325 - (S*)-N5-ciclopropil-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-N3- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (8 mg, 0,02 mmol, 5% de rendimento).

[001074] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,74 min, [MH]+ = 356,3.Exemplo 326: (S *)-N5-Ciclopropil-1-(2-metoxi-1-feniletil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida

[001075] A uma solução de (S*)-N5-ciclopropil-1-(2-hidroxi-1- feniletil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (4,5 mg, 0,01 mmol) em DCM (1 mL) à Tamb foi adicionado Proton-Sponge® (1,8- bis(dimetilamino)naftaleno) (27,1 mg, 0,13 mmol), seguido por sal de Meerwein (tetrafluoroborato de trietiloxônio) (9,4 mg, 0,06 mmol). A reação foi agitada durante 2 h. Mais Proton-Sponge® (27,1 mg, 0,13 mmol) e sal de Meerwein (9,4 mg, 0,06 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada de um dia para o outro, durante cujo tempo DCM foi evaporado. Mais DCM (1 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante mais 2 h. Mais ProtonSponge® (27,1 mg, 0,13 mmol) e sal de Meerwein (9,4 mg, 0,06 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante mais 4 h e então durante o final de semana, durante cujo tempo o DCM evaporou. A reação foi diluída com DCM e inativada com solução aq. sat. de NaHCO3 (10 mL) e diluída com DCM (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais DCM (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados em vácuo. Com o propósito de remover o Proton-Sponge®, o produto bruto foi recolhido em MeOH (20 mL) e adicionado a um cartucho SCX pré-condicionado (1 g). O produto foi eluído desta coluna usando MeOH com o Proton-Sponge® retido. As frações de MeOH foram concentradas em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia SNAP SP4 (cartucho de 10 g de sílica) eluindo com 40% de EtOAc/ciclo-hexano. As frações foram deixadas de um dia para o outro para permitir a evaporação parcial e as frações apropriadas foram, então, concentradas em vácuo para produzir o produto desejado como um óleo amarelo - (S*)-N5-ciclopropil-1-(2-metoxi-1- feniletil)-N3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3,5-dicarboxamida (2,0 mg, 5,41 μmol, 43% de rendimento).

[001076] CLEM (2 min, Ácido Fórmico): tR = 0,88 min, [MH]+ = 370,2.Exemplos 327 - 341:

[001077] Os Exemplos 324 - 341 foram preparados em uma maneira análoga aos dos exemplos prévios.

DADOS BIOLÓGICOS

[001078] Os compostos de fórmula (I) podem ser testados em um ou mais dentre os seguintes ensaios:

Ensaio de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET)

[001079] A ligação ao bromodomínio foi avaliada utilizando um ensaio de competição de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET). Para permitir esta abordagem, uma molécula pequena que interage com pan-BET, de alta afinidade, conhecida, foi marcada com Alexa Fluor® 647, que é um corante fluorescente no infravermelho distante (Composto de Referência X). O Composto de Referência X atua como um repórter de ligação ao bromodomínio e é o componente fluoróforo aceptor do par de TR-FRET. Quelato de európio, conjugado a um anticorpo anti-6*His, foi utilizado como o fluoróforo doador no par de TR-FRET. O anticorpo anti-6*His liga-se seletivamente a um epítopo de purificação de seis Histidinas adicionado à terminação-amino de cada um dos constructos de proteína BET contendo bromodomínios em tandem usados neste estudo. Um sinal de TR-FRET é gerado quando os fluoróforos doador e aceptor estão em estreita proximidade, entre 20 Â e 80 Â, que é permitida neste ensaio pela ligação do Composto de Referência X à proteína contendo bromodomínios.

[001080] Composto de Referência X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4- clorofenil)-8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 4-il)acetamido)pentil)amino)-6-oxo-hexil)-2-((2E,4E)-5-(3,3-dimetil-5-sulfo- 1-(4-sulfobutil)-3H-indól-1-io-2-il)penta-2,4-dien-1-ilideno)-3-metil-5- sulfoindolin-1-il)butano-1-sulfonato)

[001081] A uma solução de N-(5-aminopentil)-2-((4S)-6-(4-clorofenil)- 8-metoxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamida (para uma preparação consulte Composto de Referência J, WO2011/054848A1, 1,7 mg, 3,53 μmol) em DMF (40μL) foi adicionada uma solução de AlexaFluor647-ONSu (2,16 mg, 1,966 μmol) também em DMF (100μL). A mistura foi basificada com DIPEA (1 μL, 5,73 μmol) e agitada de um dia para o outro em um misturador de vórtice.

[001082] A mistura de reação foi evaporada até a secura. O sólido foi dissolvido em acetonitrila/água/ácido acético (5/4/1, <1 mL) a solução foi filtrada e aplicada em uma coluna preparativa Fenomenex Jupiter C18 e eluída com o seguinte gradiente (A = 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA) em água, B= 0,1% de TFA/90% de acetonitrila/10% de água): Taxa de fluxo = 10mL/min., UA = 20/10 (214nm): 5-35%, t=0min: B = 5%; t=10min: B = 5%; t=100min: B = 35%; t=115min: B = 100% (Grau de separação: 0,33%/min).

[001083] O componente principal foi eluído na faixa de 26%-28% de B mas apresentou-se ser composto de dois picos. A fração do meio (F1.26) que deve conter "ambos" os componentes foi analisada por HPLC analítica (Spherisorb ODS2, 1% a 35% durante 60min): componente único eluindo a 28% de B.

[001084] Frações F1.25/26&27 foram combinadas e evaporadas até a secura. O sólido seco foi transferido com DMF, a solução foi evaporada até a secura, o sólido foi triturado com éter seco e o sólido azul secou de um dia para o outro a <0,2mbar (20Pa): 1,54mg.

[001085] HPLC Analítica (Sphersisorb ODS2, 1% a 35% a B durante 60min): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): 661,8/- correspondendo a M-29. Isto equivale a [(M+2H)/2]+ para uma massa calculada de 1.320,984 que é M-29. Esta é uma ocorrência padrão com o corante Alexa Fluor 647 e representa uma perda teórica de dois grupos metileno sob as condições do espectrômetro de massa.

[001086] Princípio da Análise: Com o propósito de gerar um sinal de TR-FRET, o fluoróforo é excitado por um laser a À337 nm, que subsequentemente resulta em emissão a À618 nm. Se o fluoróforo aceptor está em proximidade estreita então pode ocorrer transferência de energia, o que resulta em emissão de Alexa Fluor® 647 a À665 nm. Na presença de composto competidor, o Composto de Referência X pode ser solto da ligação ao bromodomínio. Se a soltura ocorre, o fluoróforo aceptor não está mais próximo do fluoróforo doador, o que evita a transferência de energia fluorescente e, subsequentemente, uma perda de emissão de Alexa Fluor® 647 a À665 nm.

[001087] A competição dos compostos de fórmula (I) com o Composto de Referência X pela ligação à família BET de proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT) foi avaliada usando proteínas truncadas que abrangem tanto o bromodomínio 1 (BD1) quanto o bromodomínio 2 (BD2). Com a finalidade de monitorar a ligação diferencial a quer BD1 quer BD2, mutações em resíduo único de tirosinas chave para alanina foram realizadas nas bolsas de ligação à acetil-lisina. Para validar esta abordagem, uma proteína contendo domínios em tandem mutados em resíduo duplo foi produzida para cada um dos membros da família BET. Utilizando uma abordagem de Polarização por Fluorescência, foram determinadas as afinidades de ligação de cada um dos mutantes único e duplo pelo Composto de Referência X. As afinidades das proteínas BET contendo bromodomínio em tandem mutado duplo pelo Composto de Referência X foram enormemente reduzidas em comparação com as proteínas BET contendo bromodomínio em tandem, de tipo selvagem, não mutado (redução >1.000 vezes em Kd). As afinidades das proteínas BET contendo bromodomínio em tandem mutado único pelo Composto de Referência X foram equipotentes com a correspondente proteína BET não mutada. Estes dados demonstraram que as mutações únicas de Tirosina para Alanina reduzem a Kd da interação entre o bromodomínio mutado e o Composto de Referência X em > 1.000 vezes. No ensaio de competição de TR-FRET, o Composto de Referência X é usado em uma concentração que é equivalente à Kd para o bromodomínio não mutado, o que garante que não é detectada ligação no bromodomínio mutado.

[001088] Produção de Proteína: Bromodomínios Recombinantes Humanos [(BRD2 (1-473) (Y113A) e (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) e (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) e (Y390A) e BRDT (1-397) (Y66A) e (Y309A)] foram expressados em células de E. coli (em vetor pET15b para BRD2/3/4 e em vetor pET28a para BRDT) com uma etiqueta 6-His no N- terminal. A pelota de bromodomínio etiquetado com His foi ressuspensa em coquetel de HEPES 50mM (pH7,5), NaCl 300mM, imidazol 10mM e inibidor de protease 1μL/mL, e extraída das células E. coli usando sonicação e purificada utilizando uma cromatografia de alta eficiência em coluna de Níquel-Sepharose, as proteínas foram lavadas e então eluídas com um gradiente linear de 0-500mM de imidazol com tampão HEPES 50mM (pH7,5), NaCl 150mM, imidazol 500mM, com 20 volumes de coluna. A purificação final foi completada por cromatografia por exclusão de tamanho de grau preparativo usando coluna Superdex 200. A proteína purificada foi armazenada a -80°C em HEPES 20mM pH 7,5 e NaCl 100mM. A identidade da proteína foi confirmada por impressão digital de massa peptídica e o peso molecular predito foi confirmado por espectrometria de massa.

[001089] Protocolo dos ensaios de competição de TR-FRET para bromodomínios BRD2, 3, 4 e T, BD1 + BD2 mutante: Todos os componentes de ensaio foram dissolvidos em um tampão de ensaio composto de HEPES 50 mM pH7,4, NaCl 50mM, Glicerol 5%, DTT 1mM e CHAPS 1mM. O Composto de Referência X foi diluído em tampão de ensaio contendo 20 nM de proteína com bromodomínio em tandem, mutado único, para uma concentração equivalente a 2*Kd para este bromodomínio. A solução contendo bromodomínio e Composto de Referência X foi adicionada às diluições de resposta à dose de composto de teste ou de veículo DMSO (um máximo de 0,5% de DMSO é usado neste ensaio) em placas de microtitulação Greiner pretas de volume baixo de 384 poços, e subsequentemente as placas foram incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente. Um volume igual de 3 nM de anticorpo anti-6*His-quelato de Európio foi adicionado a todos os poços, seguido por incubação adicional de 30 minutos à temperatura ambiente. TR-FRET foi detectada usando um leitor de placa “Perkin Elmer Multimode”, pela excitação do fluoróforo doador a À337 nm e subsequentemente, após um atraso de 50 μs, pela medição da emissão dos fluoróforos doador e aceptor a À615 nm e a À665 nm, respectivamente. Com o propósito de controlar estes ensaios TR-FRET, 16 réplicas de cada um dentre os ensaios não inibidos (com veículo BMSO) e inibidos (10*concentrações CI50 de Exemplo 11 de WO 2011/054846A1) foram incluídas em cada placa de microtitulação.

[001090] Um ajuste de curva de quatro parâmetros da seguinte forma foi então aplicado: y = a + ((b - a)/( 1 + (10A x/10Ac)Ad) Onde ‘a’ é o mínimo, ‘b’ é o coeficiente angular de Hill, ‘c’ é o pCI50 e ‘d’ é o máximo.

[001091] Todos os compostos (Exemplos 1-341) foram, cada um, testados nos ensaios de TR-FRET para BRD4 BD1 e BRD4 BD2, essencialmente conforme descrito acima. Aquelas pessoas versadas na técnica reconhecerão que os ensaios de ligação in vitro e os ensaios baseados em células para a atividade funcional são sujeitos à variabilidade experimental. Consequentemente, é para ser entendido que os valores de pCI50 fornecidos abaixo são apenas exemplificadores. Os valores de pCI50 são expressados como unidades de log10.

[001092] Foi verificado que todos os compostos testados têm um pCI50 > 4,0 em pelo menos em ensaio descrito acima.

[001093] Foi verificado que os Exemplos 159, 160, 163, 168, 169, 171, 173, 177-180, 185, 186, 190, 194, 196, 198-201, 206, 208, 211, 213, 214, 217, 219, 222, 243, 248, 250, 267, 268, 324, 334, 335 e 339 têm um pCI50 > 4,0 e < 6,0 no ensaio de BRD4 BD2.

[001094] Foi verificado que todos os outros compostos testados têm um pCI50 > 6,0 no ensaio de BRD4 BD2.

[001095] O Exemplo 1 teve um pCI50 médio de 7,1 (n = 13) no ensaio de TR-FRET para BRD4 BD2 descrito acima, e um pCI50 médio de 4,8 (n = 11) no ensaio de TR-FRET para BRD4 BD1 descrito acima.

[001096] O Exemplo 102 teve um pCI50 médio de 7,6 (n = 17) no ensaio de TR-FRET para BRD4 BD2 descrito acima, e um pCI50 médio de 5,1 (n = 17) no ensaio de TR-FRET para BRD4 BD1 descrito acima.

[001097] O Exemplo 153 teve um pCI50 médio de 7,2 (n = 9) no ensaio de TR-FRET para BRD4 BD2 descrito acima, e um pCI50 médio de 4,5 (n = 10) no ensaio de TR-FRET para BRD4 BD1 descrito acima.

[001098] Cálculo da seletividade para BRD4 BD2 maior que para BRD4 BD1

[001099] A seletividade para BRD4 BD2 maior que para BRD4 BD1 foi calculada como segue:

[001100] Seletividade = pCho de BRD4 BD2 - PCIC50 de BRD4 BD1

[001101] Foi verificado que os Exemplos 1-167, 170-172, 174-184, 186 207, 209-213, 215-267 e 269-341 têm uma seletividade para BRD4 BD2 maior que para BRD4 BD1 de > 1 unidade de log e, pelo menos um dos ensaios de TR-FRET descritos acima, e consequentemente são pelo menos 10 vezes mais seletivos para BRD4 BD2 do que para BRD4 BD1.

[001102] Foi verificado que os Exemplos 1-156, 215, 221, 223, 224, 228, 229, 231-236, 238-242, 244-247, 249, 251-266 e 269-321 têm seletividade para BRD4 BD2 maior que para BRD4 BD1 de > 2 unidades de log em pelo menos um dos ensaios de TR-FRET descritos acima, e consequentemente são pelo menos 100 vezes mais seletivos para BRD4 BD2 do que para BRD4 BD1.

[001103] Foi verificado que o Exemplo 1 tem seletividade para BRD4 BD2 maior que para BRD4 BD1 de 2,4 unidades de log em pelo menos um dos ensaios de TR-FRET descritos acima, e consequentemente é pelo menos 100 vezes mais seletivo para BRD4 BD2 do que para BRD4 BD1.

[001104] Foi verificado que o Exemplo 102 tem uma seletividade para BRD4 BD2 maior que para BRD4 BD1 de 2,5 unidades de log em pelo menos um dos ensaios de TR-FRET descritos acima, e consequentemente é pelo menos 100 vezes mais seletivo para BRD4 BD2 do que para BRD4 BD1.

[001105] Foi verificado que o Exemplo 153 tem uma seletividade para BRD4 BD2 maior que para BRD4 BD1 de 2,7 unidades de log em pelo menos um dos ensaios de TR-FRET descritos acima, e consequentemente é pelo menos 100 vezes mais seletivo para BRD4 BD2 do que para BRD4 BD1.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I) ou um sal do mesmo em que: R1 é -C1-3alquila ou ciclopropila; R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexila, metilciclobutila, meticiclopentila, metilciclo-hexila, etilciclopropila, etila ciclo-hexila ou spiro[3.3]heptanila, em que os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila podem ser não substituídos ou substituídos com 1 ou 2 grupos R5 que podem ser os mesmos ou diferentes; R3 é -H, -C1-4alquila, ciclopropila ou - (CH2)pOR10; R4 é a) fenila (que pode ser não substituída ou substituída por um ou dois grupos R7 que podem ser os mesmos ou diferentes); b) um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros (que pode ser não substituído ou substituído por metila ou metoxi); c) um grupo heteroarila de 9 a 11 membros (que pode ser não substituído ou substituído por metila); p é 1 ou 2; n é 1 ou 2; R5 é halo, fenila, -C1-6alquila, O-C1-6alquila, -CO2H, -C1- 6alquila-OH, -CN, -OH ou -NHR6; R6 é -H, -C(O)OC(CH3)3, -C1-6alquila, -C3-7cicloalquila, um grupo heterociclila de 4 a 7 membros, ou -C2-3alquila-O-C1-3alquila em que os grupos -C1-6alquila e -C3-7cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um, dois ou três fluoro; R7 é -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, -F, -CH2OH, -CN, - CH2-morfolina, -Cl, -C(O)CH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OH, - C(O)OCH3, -CH2N(CH3)2, -OH -CHF2, -CF3 ou -CH(CH3)OH; R9 é -H, -OR10 ou -NR11R12; R10 é -H ou -C1-3alquila; R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de -H, -C1-3alquila e -C1-3alquilaNR13R14; ou R11 e R12 podem se unir juntamente com o nitrogênio ao qual eles afixados, para formar um grupo heterociclila de 4 a 7 membros opcionamente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de -C1-3alquila, -OH e F; e R13 e R14 são cada um independentemente selecionados de -H, -C1-3alquila e -C(O)CH3.

2. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, etila ou ciclopropila.

3. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é -H, metila, etila ou ciclopropila.

4. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila, não substituída ou substituída com 1 ou 2 grupos R7 que podem ser os mesmos ou diferentes.

5. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dos Exemplos 1 a 341, ou um sal do mesmo.

6. Composto, caracterizado pelo fato de ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, caracterizado pelo fato de ser

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto, caracterizado pelo fato de ser

10. Composto, caracterizado pelo fato de ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

12. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 juntamente com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos.

13. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição para o qual um inibidor de bromodomínio é indicado.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é câncer ou uma condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica.