CN101228121A

CN101228121A - 调节5ht6受体的新的8-磺酰基-3-氨基取代的苯并二氢吡喃或四氢化萘衍生物

Info

Publication number: CN101228121A
Application number: CNA2006800269647A
Authority: CN
Inventors: 冈纳·诺德瓦尔; 卡尔·彼得森; 拉茨罗·雷科斯; 丹尼尔·索恩
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2008-07-23
Also published as: ZA200709728B

Abstract

本发明涉及新的式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，其中R¹至R¹²、P、X、Q和n如式I中所定义的，它们的制备方法，以及它们制备中所使用的新中间体，包含所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗中的用途。

Description

调节5HT6受体的新的8-磺酰基-3-氨基取代的苯并二氢吡喃或四氢化萘衍生物

技术领域

本发明涉及新的化合物，包含所述化合物的药物制剂，及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及在它们制备中使用的中间体。

背景技术

血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在很多生理和病理功能如焦虑、睡眠调节、攻击性、摄食和抑郁中起重要作用。5-HT受体遍布体内并且可分为七种具有不同性质的不同5-HT受体亚型，即5-HT1至5-HT7。5-HT6受体主要发现于中枢神经系统(CNS)。从原位杂交研究中了解到，大鼠脑中的5-HT6受体集中在如纹状体、伏核、嗅结节和海马结构的区域(Ward et al.Neuroscience，64，p1105-1111，1995)。

科学研究揭示了5-HT6受体的调节剂(modulator)的潜在治疗用途，特别是有关各种CNS病症的治疗用途。已经表明，阻断5-HT6受体功能可增强胆碱能传递(Bentley et al，Br J Pharmacol 126：1537-1542，1999；Riemer et al JMed Chem 46，1273-1276)。还表明，在毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱诱导的体内认知模型中，5-HT6拮抗剂逆转认知缺损(Woolley et al.Phychopharmacolgy，170，358-367，2003；Foley et al.Neuropsychopharmacology，29 93-100，2004)。

研究表明，5-HT6拮抗剂提高额皮质和背海马中谷氨酸盐和天冬氨酸盐的水平，以及额皮质中乙酰胆碱的水平。已经知道这些神经化学物质与记忆和认知有关(Dawson et al.Neuropsychopharmacology.25(5)，p662-668，2001)(Gerard et al.Brain Res.746，p207-219，1997)(Riemer et al J Med Chem 46(7)，p1273-1276，2003)。乙酰胆碱酯酶抑制剂提高CNS中的乙酰胆碱水平并且用于治疗认知性病症如阿尔茨海默病。因此，5-HT6拮抗剂可用于治疗认知性病症。

研究还表明，5-HT6拮抗剂提高中间额前皮质中多巴胺和去甲肾上腺素的水平(Lacroix et al.Synapse 51，158-164，2004)。另外还表明，5-HT6受体拮抗剂改善注意力的设置转移工作(attentional set shifting task)(Hatcher et al.Psychopharmacology 181(2)：253-9，2005)。因此，预期5-HT6配体可用于治疗以认知缺损为特征的病症如精神分裂症。若干种抗抑郁药和非典型的抗精神病药与5-HT6受体结合，这可能是其活性分布的因素(Roth et al.J.Pharm.Exp.Therapeut.268，1402-1420，1994；Sleight et al.Exp.Opin.Ther.Patents，8，1217-1224，1998；Kohen et al.J.Neurochem.66(1)，p47-56，1996；Sleight et al.Brit.J.Pharmacol.124，p556-562，1998；Bourson et al.Brit.J.Pharmacol.125，p1562-1566，1998)。

Stean等人(Brit.J.Pharmacol.127 Proc.Supplement 131P，1999)描述了5-HT6调节剂在治疗癫痫中的潜在用途。5-HT6受体还与全身紧张(generalized stress)和焦虑状态相关联(Yoshioka et al.Life Sciences，62，17/18，p1473-1477，1998)。已经表明，5-HT6激动剂提升大脑中与焦虑有关区域的GABA水平，并且在预言强迫症的模型中表现出积极的作用(Schechter et al.NeuroRx.2005 October；2(4)：590-611)。因此，预期该受体的调节剂可广泛地用于CNS病症。

Pullagurla等人(Pharmacol Biochem Behav.78(2)：263-8，2004)描述了5-HT6拮抗剂在多巴胺传递受到影响的病症中的潜在用途，举例来说，预期5-HT6拮抗剂与多巴胺强化剂(如左旋多巴/卡比多巴)或金刚烷胺(amantidine)的组合优于单独的多巴胺增强剂。

而且，已经报道过采用5-HT6受体调节剂，大鼠的摄食减少(Bentley et al.Br.J.Pharmacol.Suppl.126，P66，1999；Bentley et al.J.Psychopharmacol.Supl.A64，255，1997；Pendharkar et al Society for Neuroscience，2005)。因此，5-HT6受体调节剂还可用于治疗进食疾病如厌食症、肥胖症、食欲过盛以及类似的病症和II型糖尿病。

本发明的目的是提供一种呈现出对5-羟色胺6受体(5HT6)具有调节活性的化合物。本发明的化合物对5HT6受体具有优异的选择性和活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种呈现出对5HT6受体具有调节活性的化合物。

本发明提供下面的式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐

式中：

P为C_6-10芳基C_0-6烷基、C_5-11杂芳基C_0-6烷基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、C_3-7杂环烷基C_0-6烷基或C_1-10烷基；

R¹为氢、羟基、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、N(R¹¹)₂、C_6-10芳基C_0-6烷基、C_5-6杂芳基C_0-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基O、R⁷OC_0-6烷基、氰基、SR⁷、R⁷SO₂C_0-6烷基、SOR⁷、R⁷CON(R⁸)C_0-6烷基、NR⁸SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、(R⁸)₂NCOC_0-6烷基、SO₂N(R⁸)₂、N(R⁸)CON(R⁸)₂、NO₂或氧代(oxo)；

n为0，1，2，3或4；

X为单键(single bond)、O、C_1-3烷基或NR⁶，或者X为C_5-12杂芳基中的N；

Q为CH或O；

R²为氢、羟基、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、N(R¹¹)₂、C_6-10芳基C_0-6烷基、C_5-6杂芳基C_0-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基O、R⁷OC_0-6烷基、氰基、SR⁷、SO₂R⁸、SOR⁷、N(R⁸)COR⁷、N(R⁸)SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、CON(R⁸)₂或SO₂N(R⁸)₂；

R³为氢、羟基、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、N(R¹¹)₂、C_6-10芳基C_0-6烷基、C_5-6杂芳基C_0-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基O、R⁷OC_0-6烷基、氰基、SR⁷、SO₂R⁷、SOR⁷、N(R⁸)COR⁷、N(R⁸)SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、CON(R⁸)₂或SO₂N(R⁸)₂；

R⁴和R⁵独立地选自氢、C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_3-6环烷基、C_5-6芳基C_1-2烷基和C_5-6杂芳基C_1-2烷基，并且R⁴和R⁵可以被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基和C_1-5烷氧基，或者

R⁴和R⁵一起形成C_3-7杂环烷基，并且R⁴和R⁵可以被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、COR¹²，OR¹²，SO₂R¹²，SO₂N(R¹¹)₂、C_5-6芳基、C_5-6杂芳基、氰基、及取代于β或γ位的氧代；

R⁶为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、R⁷OC_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6氰基烷基、(R¹¹)₂NCOC_0-6烷基或R¹²SO₂C_1-6烷基；

R⁷为C_1-10烷基、C_6-10芳基C_0-6烷基、C_5-6杂芳基C_0-6烷基、C_3-7环烷基C_0-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R⁸为氢、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、C_6-10芳基C_0-6烷基或C_5-6杂芳基C_0-6烷基，或者

R⁷和R⁸一起形成C_5-6杂芳基或C_3-7杂环烷基，

其中R¹、R⁷和R⁸定义中的任何芳基和杂芳基均可被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氧代、SR¹¹、CON(R¹¹)₂、N(R¹¹)COR¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、N(R¹¹)₂和COR¹²；

R⁹为氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基或COR¹²

R¹⁰为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6卤代烷基；

R¹¹为氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；及

R¹²为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，或者

R¹¹和R¹²一起形成C_3-7环烷基或C_3-7杂环烷基，其中R¹¹和R¹²可以被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷基。

本发明的另一实施方案涉及式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，其中：

P为C_6-10芳基C_0-3烷基、C_5-11杂芳基C_0-3烷基或C_3-7环烷基C_0-3烷基；

R¹为氢、卤素、C_1-10烷氧基、C_1-6卤代烷基或R⁷OC_0-6烷基；

n为0，1，2或3；

X为单键，O或NR⁶，或者X为C_5-12杂芳基中的N；

Q为CH或O；

R²为氢或卤素；

R³为氢、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基；

R⁴和R⁵独立地选自氢、C_1-5烷基和C_1-5卤代烷基，或者

R⁴和R⁵一起形成C_3-7杂环烷基，并且R⁴和R⁵可以被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、C_5-6芳基和C_5-6杂芳基；

R⁶为氢或C_1-6氰基烷基；

R⁷为C_1-10烷基或C_3-7环烷基C_0-4烷基；

R⁹为氢；及

R¹⁰为氢。

在本发明的进一步的实施方案中，P为苯基或萘基。

在本发明的又一实施方案中，P为吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，环己基或1，2-亚甲二氧基苯(1，2-methylenedioxybenzene)。

本发明还涉及式I化合物，其中P为四氢化萘、苯并二氢吡喃(chromane)或二氢化茚(indane)。

在本发明的另一实施方案中，P被0，1，2，3或4个基团R¹所取代，其中R¹取代基的数目被指定为n。在本发明的另一实施方案中，n为0，1或2。

当P被多于一个R¹基团取代时，应当理解R¹取代基可以相同或相异。

在本发明的进一步的实施方案中，R¹为氢，氯，氟，溴，甲氧基，乙氧基或丙氧基。

在另一实施方案中，R¹为C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷基O。在又一实施方案中，R¹为氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或氰基。

在本发明的一个实施方案中，R³为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或丙氧基。在另一实施方案中，R³为氢、卤素、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷基O。在又一实施方案中，R³为氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。

在进一步的实施方案中，X为NR⁶或O。在进一步的实施方案中X为C_8-12杂芳基中的N。在一个实施方案中，X为吲哚，二氢吲哚(indoline)，四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并氧氮杂(benzoxazepine)，二氢异吲哚(isoindoline)，吡咯，羟吲哚(oxindole)或苯并氮杂(benzazepine)中的N。

在本发明的一个实施方案中，R⁴和R⁵独立地选自C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。在另一实施方案中，R⁴和R⁵独立地选自氢，甲基，乙基，异丙基，正丙基和氟乙基。

在进一步的实施方案中，R⁴和R⁵一起形成C_5-6杂环烷基环。在更进一步的实施方案中，R⁴和R⁵一起形成吡咯烷。

在另一实施方案中，R⁴和R⁵一起形成吗啉、内酰胺氮上任选被取代的氨基内酰胺(aminolactam)或N-取代的哌嗪，其中哌嗪氮上的取代基可独立地选自：氢、C_1-6烷基、C_5-6芳基、C_5-6杂芳基、COR¹²，SO₂R¹²和SO₂N(R¹¹)₂。

在一个实施方案中，R⁶为氢、C_1-6烷基或C_1-6氰基烷基。在进一步的实施方案中，R⁶为氢，甲基，氰基甲基或氟乙基。

本发明的另一实施方案涉及下列化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，所述化合物选自：

(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6R)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-[异丙基(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯，

[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-二甲基-胺，

(6S)-N-环己基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(氰基甲基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-4-甲氧基-N-苯基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(2S)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(4-氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

2-{[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈，

(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(2S)-5-(1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-5-[(5-氯-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

1-{[(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-基]磺酰基}-1H-吲哚-6-腈，

(2S)-5-[(7-氟-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-5-[(4-氟-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-8-甲氧基-5-[(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-5-(5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-5-基磺酰基)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-5-[(7-氯-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-6-(二甲氨基)-N-异喹啉-3-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(6S)-N-1，3-苯并噻唑-6-基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，

(2S)-5-[(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

(6S)-N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，及

(6S)-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺。

本发明的进一步实施方案涉及下列的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，所述化合物选自：

(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二乙氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二丙氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-[异丙基(甲基)氨基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-乙基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-6-氯-N-苯基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-喹啉-2-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(4-氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-N-(3-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，及

(3R)-N-(4-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺。

下面列出说明书和权利要求书中使用的用于描述本发明的不同术语的定义。

为了避免疑问，应当理解，如果本说明书中的基团被限定为‘上述文中所定义的’、‘前文中所定义的’或者‘上面所定义的’，则所述的基团包括第一次出现和最宽泛的定义，以及有关该基团的所有其它定义。

为了避免疑问，应当理解，本说明书中的‘C_1-6’是指具有1，2，3，4，5或6个碳原子的碳基团。

在本说明书中，除非另外说明，术语″烷基″包括直链和支链烷基，其可以为但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基或异己基。术语C_1-4烷基具有1～4个碳原子，并且可以为但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基或叔丁基。

术语‘C₀’是指化学键(bond)或者不存在。例如，“芳基C₀烷基”等同于“芳基”，“C₂烷基OC₀烷基”等同于“C₂烷基O”。

在本说明书中，除非另外说明，术语“烯基”包括直链和支链烯基。术语“C_2-6烯基”具有2～6个碳原子以及一或两个双键，其可以为但不限于乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基，巴豆基，戊烯基或己烯基，且丁烯基可以为例如丁烯-2-基，丁烯-3-基或丁烯-4-基。

在本说明书中，除非另外说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语“C_2-6炔基”具有2～6个碳原子以及一或两个叁键，其可以为但不限于乙炔基，炔丙基，戊炔基或己炔基，且丁炔基可以为例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。

术语“烷氧基”，除非另外说明，是指通式-O-R所示的基团，其中R选自烃基。术语“烷氧基”可包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，异丁氧基，环丙基甲氧基，烯丙氧基或炔丙氧基。

在本说明书中，除非另外说明，术语“胺”或“氨基”是指通式-NRR’所示的基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基。

在本说明书中，除非另外说明，术语“环烷基”是指任选取代的、部分饱和或完全饱和的环状烃环系。术语“C_3-7环烷基”可以为但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环戊烯基。

术语“杂环烷基”代表非芳族的、部分饱和或完全饱和的烃基，其包含至少一个环和至少一个杂原子。所述杂环的实例包括但不限于吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，唑基，2-唑烷酮基或四氢呋喃基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基”是指任选取代的单环、二环或三环烃环系，其具有至少一个不饱和芳族环。“芳基”的实例可以为但不限于苯基，萘基或四氢化萘基。

在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指任选取代的单环、二环或三环烃环系，其具有至少一个不饱和环并包含至少一个选自N、O或S的杂原子。“杂芳基”的实例可以为但不限于吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，吲哚基，二氢吲哚基异吲哚基，苯并咪唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，苯并咪唑基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1，3-苯并噻唑基，咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，苯并二唑基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基、四唑基，三唑基，喹唑啉基或异三唑基(isotiazolyl)。为了避免疑问，C₅杂芳基是指包含至少一个杂原子的5-元芳族环系。

在本说明书中，除非另外说明，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过烷基连接在芳基或杂芳基上的取代基。

在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代”和“卤素”可以为氟，碘，氯或溴。

在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代烷基”是指被如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基。术语“C_1-6卤代烷基”可包括但不限于氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟乙基，二氟乙基或溴丙基。术语“C_1-6卤代烷基O”可包括但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氟乙氧基或二氟乙氧基。

本发明涉及如前文中所定义的式I化合物，及其盐、溶剂化物或溶剂化的盐。用于药物制剂的盐可以是药学上可接受的盐，但是其它盐也可用于制备式I化合物。

本发明化合物的适宜药学上可接受的盐为例如酸加成盐，如与无机酸或有机酸的盐。另外，本发明化合物的适宜药学上可接受的盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱的盐。

其它药学上可接受的盐以及这些盐的制备方法可见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences(18^th Edition，Mack Publishing Co.)。

一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，而且应当理解，本发明包括所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。

本发明还涉及所有互变异构形式的式I化合物。

制备方法

本发明的一个实施方案涉及式I化合物的制备方法，其中R¹至R¹²、P、Q、X和n，除非另外规定，如式I中所定义的，且PG为适宜的保护基。

具体的方法说明：

步骤1a和1b，E至Ia以及A至F

化合物Ia可通过用化合物R⁴Y或R⁵Y进行烷基化由化合物E制备，在化合物R⁴Y或R⁵Y中，Y可以为适宜的离去基团如卤素，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，如“Comprehensive Organic Transformations，a Guide to FunctionalGroup Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，New York，1999中所述。通常，将E和R⁴Y或R⁵Y混合于溶剂如DMF、乙醇、二氯甲烷或甲苯中，在碱如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺以及任选在Y＝Cl、Br时催化剂量的碘化钾的存在下。反应可以在25℃至溶剂的回流温度进行，反应时间可以为1～100小时。反应混合物可通过萃取进行处理，然后通过柱色谱进行纯化，或者将反应混合物浓缩并通过柱色谱进行纯化。反应温度可以升高至溶剂回流温度以上，并通过使用微波加热缩短反应时间。对于其中R⁴和R⁵成环的化合物，化合物YR⁴R⁵Y可与化合物E反应。

或者，化合物Ia可通过还原胺化反应由化合物E制备。通常，可将E与羰基化合物如醛或酮混合，在还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢和适宜催化剂如“Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure”，J.March，John Wiley & Sons，New York，1992中所述的催化剂存在下。可以添加酸如甲酸或乙酸以控制反应的pH。反应可以在诸如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、THF、甲酸、乙酸或其混合物等溶剂中，在0℃至溶剂的回流温度，优选在室温进行。反应混合物反应混合物可通过萃取进行处理，然后通过柱色谱进行纯化，或者将反应混合物浓缩并通过柱色谱进行纯化。

化合物Ia也可以由化合物E制备如下：先制备酰胺或氨基甲酸酯，然后利用适宜的还原剂还原。酰胺可以通过E与酰氯或者与羧酸在偶联剂存在下反应来制备，所述偶联剂如“Comprehensive Organic Transformations，aGuide to Functional Group Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，NewYork，1999中所述。氨基甲酸酯可通过氯甲酸烷基酯与化合物E在二氯甲烷等溶剂中在三乙胺或吡啶等碱存在下于0℃至溶剂的回流温度反应来制备。氨基甲酸酯或酰胺的还原可利用还原剂如氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃或二乙醚中于0℃至溶剂的回流温度，优选25℃至回流温度进行。酰胺的还原也可以利用硼烷作为还原剂来进行。

可以使用与化合物E到化合物Ia的转化相同的方法，将化合物A转化成化合物F。

步骤2a和2b，A至B以及D至E

利用标准保护基，可以将化合物A转化成化合物B，或者可以将化合物D转化成化合物E。采用这种保护基的常规方法，以及适宜的保护基的实例参见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。

步骤3a和3b，B至C以及F至G

可通过氯磺酰化反应，将化合物B转化成化合物C。化合物B可以溶解于诸如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中并冷却至-72℃至0℃的温度。反应也可以巧妙地在氯磺酸中进行。氯磺酸，任选稀释于氯仿或二氯甲烷等溶剂中，可以一边冷却一边滴加。反应可以在-72℃至溶剂的回流温度搅拌1～100小时。任选地可以向反应混合物中加入氯化剂。可通过将反应混合物加至任选包含碱如碳酸氢钠的冰水中使反应淬灭，粗产物可通过萃取或过滤分离并且没有纯化就使用，或者在足够稳定的情况下通过柱色谱进行纯化。

为了确保B通过磺酸完全转化成C，可将粗产物溶解于氯仿或甲苯等溶剂中并且可以加入亚硫酰氯或草酰氯等氯化剂。任选可以加入催化剂量的DMF并将混合物在25℃至溶剂的回流温度之间的温度进行加热。处理和纯化可如先前阶段那样进行。对于化合物F到化合物G的转化，可以使用相同的反应条件。

步骤4a和4b，G至Ib以及C至D

化合物Ib可通过式H的化合物与化合物G的反应来制备。在吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺等有机碱或者氢氧化钠或碳酸钾等无机碱存在下，在二氯甲烷、乙腈、DMF或THF等溶剂中，于0℃至溶剂的回流温度、优选室温下，使化合物G可与化合物H反应。产物可通过柱色谱或者通过萃取和随后用柱色谱进行分离。

或者，在甲醇或二氧己环等溶剂中，于0℃至溶剂的回流温度，使化合物G可与氨或化合物R⁶NH₂反应，形成中间体。该中间体然后可与带有氯或氟等卤素离去基团的乏电子芳族或杂芳族化合物，在质子惰性溶剂如DMF中在碱如氢化钠存在下，于室温至溶剂的回流温度，优选70℃至溶剂的回流温度，反应1～24小时。该反应也可以采用微波辐射作为热源来进行。

可以采用与化合物G到化合物Ib的转化相同的方法，使化合物C转化成化合物D。

步骤5a和5b，R⁶的引入

采用化合物R⁶Y(其中Y可以是适宜的离去基团如碘、溴、氯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，通过烷基化反应，可以将化合物Ic转化成化合物Id(R⁶可以不为H)。可将化合物Ic与强碱如氢化钠混合于溶剂如DMF、THF或二氧己环中，并且可以加入R⁶Y。反应可以在室温至溶剂的回流温度进行1～24小时。产物可通过柱色谱进行分离。可采用相同的方法将化合物Da转化成化合物Db。

中间体

本发明的进一步实施方案涉及选自下列的化合物：

其中R¹至R⁹如前面所定义的，PG为适宜的离去基团，条件是R²和R⁹不同为甲基，以及

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯，

(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯，

(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯，

(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯，

(3R)-5-乙基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯，及

(3R)-6-氯-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯，

它们可以用作制备适于治疗5HT6介导的病症的化合物的中间体，特别是用作制备式I化合物的中间体。

药物组合物

根据本发明的实施方案之一，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐作为活性成分，以及结合有一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。

该组合物可以是适于口服给药的形式如片剂、丸剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂，适于注射给药的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)如无菌溶液、悬浮液或乳液，适于局部给药的形式如软膏、贴剂或乳膏，适于直肠给药的形式如栓剂，或者适于吸入给药的形式。

一般地，上述组合物可利用一种或多种常规赋形剂、药学上可接受的稀释剂和/或载体，通过常规方法制备。

式I化合物用于治疗包括人的哺乳动物的适宜日剂量，经口给药时大约0.01～250mg/kg体重，及胃肠外给药时约0.001～250mg/kg体重。

活性成分的典型日剂量可以在较宽的范围内变化，并且取决于多种因素如相关症候、要治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别，特别是要使用的化合物，而且可以由医师确定。

医药用途

令人感兴趣的是，已经发现本发明的化合物可用于治疗。式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，以及它们的相应的活性代谢物，对5-羟色胺6(5HT6)受体呈现出高度的功效和选择性。因此，本发明的化合物预期可用于治疗与活性改变的5HT6受体有关的症状。该化合物可用于在包括人的哺乳动物中产生5HT6受体的抑制作用。

预期式I化合物适于治疗与5HT6受体有关或受其影响的病症，包括认知、人格、行为、精神病和神经变性病症。

这种病症的实例可选自：阿尔茨海默病，焦虑，抑郁，惊厥性疾患(convulsive disorders)如癫痫，人格障碍(personality disorders)，强迫症(obsessive compulsive disorders)，偏头痛，认知障碍(cognitive disorders)如记忆功能障碍(memory dysfunction)，睡眠障碍(sleep disorders)，进食病症(feeding disorders)如厌食症，肥胖症，食欲过盛(bulimia)，恐慌发作(panicattacks)，药物滥用的脱瘾性脑综合症(withdrawal from drug abuse)，精神分裂症，注意力缺陷活动亢进病症(attention deficit hyperactive disorder，ADHD)，注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)，痴呆，记忆丧失，与脊柱损伤和/或头损伤有关的病症，中风，II型糖尿病，狂闹病症(binge disorders)，双相性精神障碍，精神病，帕金森病，亨廷顿氏疾病，以神经元生长受损为特征的神经变性病症，及疼痛。

进一步相关的病症可选自：胃肠道病症如胃食管返流疾病(GERD)和过敏性肠综合症(IBS)。

该化合物还可用于治疗对5HT6活化剂的耐受性。

本发明的一个实施方案涉及前文所定义的式I化合物在治疗中的用途。

本发明的另一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在5HT6介导的病症的治疗中的用途。

本发明的再一实施方案涉及前为所定义的式I化合物在阿尔茨海默病的治疗中的用途。

本发明的另一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在精神分裂症相关的认知缺损(cognitive impairment)的治疗中的用途。

本发明的又一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在肥胖症的治疗中的用途。

本发明的一个实施方案前文所定义的式I化合物在帕金森病中的用途。

本发明的另一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在制备用于治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的药物中的用途。

本发明的进一步实施方案涉及治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的方法，该方法包括将治疗有效量的前文所定义的式I化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物，包括人。

本发明的再一实施方案涉及包含前文所定义的式I化合物的药物组合物，用于治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症。

本发明的一个实施方案涉及用于预防或治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的药剂，该药剂的活性成分包括前文所定义的式I化合物。

在本说明书的上下文中，术语“治疗(therapy)”和“治疗(treatment)”包括阻止和预防，除非有相反的具体指示。术语“治疗(treat)”、“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”也应相应地解释。

在本说明书中，除非另外说明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”是指以任何方式部分或完全阻断激动剂产生应答的转导途径的化合物。

本发明的化合物是5HT6受体的调节剂，并且可以作为抑制剂以及激动剂、反激动剂或部分激动剂。

术语“病症(disorder)”，除非另外说明，是指与5HT6受体活性有关的任何症状和疾病。

非医药用途

除用于治疗药物外，式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐也用作药理学工具，用于在实验动物，如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中评价6HT6相关活性的调节剂作用的体外和体内测试系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的组成部分。

实施例

一般方法

由下述的实施例阐述本发明，其中通常的情况是：

(i)操作在环境温度或室温，即17～25℃和惰性气体如氩气气氛下进行，另有说明除外；

(ii)蒸发通过旋转蒸发减压进行，处理操作(work-up procedure)在过滤除去残余固体之后进行；

(iii)HPLC分析在Agilent HP1000系统上进行，该系统包括G1379A微真空脱气器，G1312A二元泵，G1367A孔板自动进样器，G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器。色谱柱：X-Terra MS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。柱温设定为40℃，流速设定为1.5ml/分钟。二极管阵列检测器在210-300nm之间扫描，步长和峰宽分别设定为2nm和0.05分钟。采用线性梯度，由0％乙腈运行至100％乙腈，4min。流动相：乙腈/10mM醋酸铵的5％乙腈+MilliQ Water溶液。

(iv)薄层色谱(TLC)在Merck TLC-板(Silica gel 60 F₂₅₄)上进行并UV显影斑点。快速色谱在采用RediSep^TM正相快速色谱柱的CombiFlash^Companion^TM上进行，或者采Merck Silica gel 60(0.040-0.063mm)上进行。快速色谱的常用溶剂为氯仿/甲醇，二氯甲烷/甲醇，氯仿/甲醇/氨水，甲苯/乙酸乙酯，及乙酸乙酯/庚烷的混合物。

(v)在装备有Z-梯度的5mm BBO探针的Varian Unity+400 NMR光谱仪，或者装备有Z-梯度的60μl二元反流探针(dual inverse flowprobe)的Bruker Avance 400 NMR光谱仪，或者装备有Z-梯度的4-核探针的Bruker DPX400 NMR光谱仪记录400MHz(质子)的¹H和100MHz(碳-13)的¹³C NMR光谱。使用下面的参比信号：DMSO-d₆δ2.50(¹H)的中线；CD₃ODδ3.31(¹H)的中线；丙酮-d₆2.04(¹H)；及CDCl₃δ7.26(¹H)(除非另外指明)；

(vi)质谱在由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成的WatersLCMS上记录。质谱仪装备有电喷射离子源(ESI)，在正或负离子模式下操作。毛细管电压为3kV，质谱仪在m/z 100-700之间扫描，扫描时间为0.3或0.8s。分离在Waters X-Terra MS，C8-柱，(3.5μm，50或100mm×2.1mm i.d.)或者ScantecLab′s ACE 3 AQ柱(100mm×2.1mm i.d.)上进行。柱温设定为40℃。使用中性或酸性流动相体系施加线性梯度，在0％-100％有机相中运行4-5分钟，流速0.3ml/min。中性流动相体系：乙腈/[10mM NH₄OAc(水溶液)/MeCN(95∶5)]、或[10mM NH₄OAc(水溶液)/MeCN(1/9)]/[10mM NH₄OAc(水溶液)/MeCN(9/1)]。酸性流动相体系：[133mM HCOOH(水溶液)/MeCN(5/95)]/[8mM HCOOH(水溶液)/MeCN(98/2)]；

(vii)或者，可以使用Waters的LC-MS系统(样品管理器2777C，1525μ二元泵，1500柱加热炉，ZQ，PDA2996和ELS检测器，Sedex 85)。采用Zorbax色谱柱(C8，3.0×50mm，3μm)进行分离。采用4分钟的线性梯度，从100％A(A＝10mM NH₄OAc的5％MeOH溶液)开始，于100％B(MeOH)结束。ZQ装备有组合的APPI/APCI离子源并以正模式在m/z 120～800之间扫描，扫描时间为0.3秒。APPI反射极和APCI电晕分别设定为0.86kV和0.80μA。另外，去溶剂化温度(300℃)、去溶剂化气体(400L/Hr)和锥管气体(5L/Hr)对于APCI和APPI模式均恒定；

(viii)制备型色谱法在具有二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC上进行。柱：XTerra MS C8，19×300mm，7μm。梯度为乙腈/0.1M醋酸铵的5％乙腈+MilliQ水溶液，由20％乙腈运行至60％乙腈，时间为13min。流速：20ml/min。或者，在半制备型ShimadzuLC-8A HPLC上进行纯化，所述半制备型Shimadzu LC-8A HPLC装备有Waters Symmetry^柱(C18，5μm，100mm×19mm)和Shimadzu SPD-10A紫外-可见光检测器。梯度为乙腈/0.1％三氟乙酸的MilliQ水溶液，由35％乙腈运行至60％乙腈，时间为20min。流速：10ml/min；

(ix)所用的所有溶剂均为分析级，并且是用于反应的商购无水溶剂。反应通常在氮或氩的惰性气氛下进行；

(x)收率出现时不必是可实现的最高收率；

(xi)中间体不必充分地纯化，但是其结构和纯度通过薄层色谱、HPLC、红外(IR)、MS和/或NMR分析进行评估；

(xii)熔点是未校正的，并且是利用Mettler SP62自动熔点仪或油浴装置测定的；式I的最终产物的熔点是在用合适的有机溶剂或溶剂混合物结晶之后测定的；

(xiii)使用下列缩写：

HPLC 高效液相色谱法

LC 液相色谱

MS 质谱

ret.time 保留时间

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

DMF 二甲基甲酰胺

DIPEA N，N-二异丙基乙基胺

DMSO 二甲亚砜

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

THF 四氢呋喃

MeOH 甲醇

RT 室温

EtOAc 乙酸乙酯

LAH 氢化铝锂

应当理解的是，在这些方法的所有下列说明中，在适当的情况下，可以以有机合成领域的技术人员容易理解的方式，在各反应物和中间体上增加适宜的保护基并随后从中除去。所描述的具体反应顺序不是严格的。对于很多所述的化合物，反应步骤的顺序是可以改变的。

现将通过下面的非限定性实例说明本发明。

原料根据下列参考文献制备：

(2S)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺和(2R)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺(J.Med.Chem 1989，32，779-783)，(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺盐酸盐(Acta Chem.Scand.Ser.B1988，42，231-236)，

(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃(J.Med.Chem 2000，43，2837)，

三氟甲磺酸(3R)-3-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基酯(J.Med.Chem 2000，43，2837)。

所用的其它原料是可商购的或通过文献方法制备。

实施例1

(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将溶解于乙腈(300μl)中的(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(68mg，0.22mmol)加至三乙胺(50μl，0.33mmol)和5-氯-2-甲氧基苯胺(39μl，0.24mmol)于乙腈(300μl)中的溶液中。将反应物搅拌2小时，然后通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(24mg，26％)，其为固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.89(d，1H)7.34(d，1H)6.92(dd，1H)6.70(dd，2H)3.86(s，3H)3.79(s，3H)3.46-3.60(m，1H)2.88-3.07(m，2H)2.41-2.58(m，2H)2.38(s，6H)2.09-2.25(m，1H)1.44-1.64(m，1H)；MS m/zM+H 425。

(ii)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯将(2S)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺(360mg，1.75mmol)溶解于无水氯仿(5ml)并冷却至-15℃。历时15分钟，向该冷却的溶液中，滴加氯磺酸(0.5ml.7.5mmol)于无水氯仿(5ml)中的溶液。将反应物在-15℃搅拌15分钟，然后使之历时15分钟达到室温。将反应混合物加至碳酸氢钠(3g)/冰的浆液中，并将产物用氯仿(×3)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物(0.64g，87％)，其为泡沫状物。产物没有进一步纯化就使用；MS m/z M+H 304。

实施例2

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

标题化合物按类似于实施例1(i)的制备方法合成并分离，其为油状物(18mg，31％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.90(d，1H)7.16-7.25(m，2H)6.96-7.09(m，3H)6.69(d，1H)3.85(s，3H)3.47-3.62(m，1H)2.83-3.06(m，2H)2.41-2.56(m，2H)2.37(s，6H)2.06-2.22(m，1H)1.43-1.61(m，1H)；MSm/z M+H 361，M-H 359。

实施例3

(i)(6S)-N-(3，5-二氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

标题化合物按类似于实施例1(i)的制备方法合成并分离，其为固体(15mg，7％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.85(d，1H)7.24(d，1H)7.03(d，1H)6.89(d，1H)3.88(s，3H)3.71(s，3H)3.57-3.68(m，1H)2.99-3.13(m，1H)2.88-3.00(m，1H)2.59-2.74(m，1H)2.45-2.54(m，1H)2.43(s，6H)2.21(dd，1H)1.44-1.66(m，1H)；MS m/z M+H 459，M-H 457。

实施例4

(6S)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

标题化合物按类似于实施例1(i)的制备方法合成并分离，其为油状物(28mg，32％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.89(d，1H)7.06-7.23(m，1H)6.75-6.91(m，3H)6.66(t，1H)3.86(s，3H)3.49-3.71(m，1H)3.00(dd，1H)2.77-2.95(m，1H)2.50-2.65(m，1H)2.38-2.48(m，1H)2.37(s，6H)2.12-2.26(m，1H)1.41-1.58(m，1H)；MS m/z M+H 379，M-H 377。

实施例5

(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

标题化合物按类似于实施例1(i)的制备方法合成并分离，其为薄膜状物(19mg，32％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.89(d，1H)7.21(t，2H)6.95-7.12(m，3H)6.69(d，1H)3.85(s，3H)3.44-3.63(m，1H)2.84-3.06(m，2H)2.42-2.57(m，1H)2.37(s，6H)2.05-2.20(m，1H)1.42-1.65(m，1H)；MSm/z M+H 361，M-H 359。

(ii)(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯

标题化合物按类似于实施例1(ii)的制备方法合成并分离，其为油状物(150mg，15％)；MS m/z M+H 304。

实施例6

(6R)-6-(二甲氨基)-N-(3-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

标题化合物按类似于实施例1(i)的制备方法合成并分离，其为油状物(18mg，29％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.92(d，1H)7.11-7.22(m，1H)6.75-6.86(m，3H)6.72(d，1H)3.86(s，3H)3.49-3.60(m，1H)2.86-3.02(m，2H)2.39-2.57(m，2H)2.37(s，6H)2.09-2.20(m，1H)1.46-1.63(m，1H)；MSm/z M+H 379，M-H 377。

实施例7

(6R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

标题化合物按类似于实施例1(i)的制备方法合成并分离，其为油状物(13mg，19％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.90(d，1H)7.34(d，1H)6.92(dd，1H)6.65-6.77(m，2H)3.86(s，3H)3.80(s，3H)3.47-3.60(m，1H)2.86-3.05(m，2H)2.42-2.58(m，2H)2.38(s，6H)2.11-2.25(m，1H)1.48-1.63(m，1H)；MS m/z M+H 425，M-H 423。

实施例8

(i)(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将氰基硼氢化钠(48mg，0.76mmol)逐份地加至搅拌的(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(110mg，0.252mmol)和37％甲醛水溶液(204mg，2.5mmol)于甲醇(2ml)中的混合物中，然后加入冰乙酸(50μl)。将所得混合物搅拌6小时，然后蒸发溶剂，将剩余物吸收于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。该化合物通过制备型反相HPLC进行纯化，得到固体的标题化合物(71mg，65％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.96(d，1H)7.04(d，2H)6.88(s，1H)6.75(d，1H)3.88(s，3H)3.64-3.75(m，1H)3.31-3.43(m，1H)3.09(dd，1H)2.90-3.03(m，1H)2.67(s，6H)2.49-2.61(m，1H)2.32-2.41(m，1H)1.63-1.78(m，1H)。MS m/z M+H 429，431，433，M-H 427，429，431。

(ii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺

在环境温度和20分钟内，将三氟乙酸酐(11.4g，54.3mmol)滴加至(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺盐酸盐(8.29g，38.8mmol)和吡啶(9.4ml，0.116mol)于二氯甲烷(200ml)中的混合物中。将所得溶液搅拌1小时，然后用水和1 M碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到固体的标题化合物(10.43g，98％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.15(t，1H)6.75(d，1H)6.70(d，1H)6.41(s，1H)4.27-4.37(m，1H)3.83(s，3H)3.17(dd，1H)2.83-2.99(m，2H)2.55(dd，1H)2.06-2.15(m，1H)1.78-1.90(m，1H)。MS m/zM-H 272。

(iii)(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯

在10℃，将氯磺酸(9.6g，82mmol)于氯仿(5ml)中的溶液滴加至2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺(5.42g，19.84mmol)于氯仿(100ml)中的溶液中。加完之后，将该混合物在室温搅拌1小时，然后倒在冰上。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到固体(6.12g，83％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.04(d，1H)6.85(d，1H)6.36(s，1H)3.95(s，3H)3.51-3.61(m，1H)3.24-3.36(m，2H)2.55(dd，1H)2.20-2.28(m，1H)1.83-1.94(m，1H)1.60(s，1H)。MS m/z M+NH₄ 389，391，M-H 370，372，M-HCl 334。

(iv)N-((2S)-5-{[(3，5-二氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将吡啶(374μl，4.62mmol)加至(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(1.145g，3.080mmol)和3，5-二氯苯胺(0.496g，3.080mmol)于二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中，并将所得混合物在室温搅拌16小时。将所形成的沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到固体的标题化合物(1.23g，80％)。该化合物没有进一步纯化即可用于后续步骤。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.95(d，1H)7.02(s，3H)6.95(d，1H)4.01-4.14(m，1H)3.89(s，3H)3.42-3.53(m，1H)3.12(dd，1H)2.97-3.08(m，1H)2.53(dd，1H)2.06-2.15(m，1H)1.74-1.87(m，1H)。MS m/z M+H 497，499，500，501，M+NH₄ 514，516，517，518，M-H 495，497，498，499。

(v)(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将N-((2S)-5-{[(3，5-二氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(512mg，1.03mmol)于甲醇(10ml)中的溶液在室温与2M氢氧化钠水溶液(5ml)一起搅拌6小时，然后在10℃搅拌16小时。将该混合物用1M盐酸水溶液(8.5ml)中和至pH9。过滤所形成的沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤并干燥，得到标题化合物，其为盐酸盐(336mg，75％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.73(d，1H)6.83(d，1H)6.69(d，2H)6.50(t，1H)3.80(s，3H)3.61-3.73(m，1H)3.28-3.39(m，1H)3.04(dd，1H)2.85-2.99(m，1H)2.37(dd，1H)2.01-2.10(m，1H)1.48-1.62(m，1H)。MS m/zM+H 401，403，404，405，M-H 399，401，402，403。

实施例9

(i)(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(259mg，0.67mmol)依据实施例8(i)中所述的方法转化成标题化合物，其以固体形式得到(156mg，56％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.83(d，1H)7.18(dd，1H)6.89-6.95(m，1H)6.82(t，1H)6.68(d，1H)3.84(s，3H)3.64-3.73(m，1H)3.28-3.39(m，1H)2.90-3.11(m，2H)2.66(s，6H)2.53(dd，1H)2.27-2.41(m，1H)1.60-1.76(m，1H)。MS m/z M+H 413，415。

(ii)N-((2S)-5-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将吡啶(176μl，2.17mmol)加至(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(538mg，1.45mmol)和3-氯-4-氟苯胺(210mg，1.45mmol)于二氯甲烷(7ml)中的悬浮液中，并将所得混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用1M盐酸、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。剩余物真空干燥，得到固体的标题化合物(539mg，77％)，其没有进一步纯化就使用。MS m/z M+H 481，483，M+NH₄ 498，500，M-H 479，481。

(iii)(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

在室温，将N-((2S)-5-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(330mg，686mmol)的甲醇(5ml)溶液与2M氢氧化钠水溶液(7ml)一起搅拌6小时，然后在10℃搅拌16小时。将该混合物用1M盐酸水溶液(7ml)中和，然后用固体碳酸氢钠使之呈碱性。将该混合物用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到固体(259mg，98％)，其没有进一步纯化就使用。MS m/z M+H 385，387，M-H 383，385。

实施例10

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例8(i)中所述的方法，将(6S)-6-氨基-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺转化成以固体形式得到的标题化合物(104mg，33％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.89(d，1H)7.77(d，1H)7.54-7.62(m，1H)6.63-6.72(m，2H)3.84(s，3H)3.71(d，1H)3.30-3.42(m，1H)2.96-3.12(m，2H)2.68(s，6H)2.55(dd，1H)2.32-2.40(m，1H)1.70(dd，1H)。MS m/z M+H 380，M-H 378。

(ii)2，2，2-三氟-N-((2S)-5-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺

采用实施例9(ii)中所述的方法，将(6S)-6-氨基-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺转化成以固体形式得到的标题化合物(409mg，99％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.51(br.s.1H)9.50(d，1H)7.84-7.91(m，1H)7.77(d，1H)7.59-7.66(m，1H)7.08(dd，1H)6.94(d，1H)3.95-4.12(m，1H)3.83(s，3H)3.35-3.45(m，1H)3.17(d，1H)2.92-3.05(m，2H)1.95-2.05(m，1H)1.67-1.80(m，1H)。MS m/z M+H 448，M-H 446。

(iii)(6S)-6-氨基-N-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例9(iii)中所述的方法，将2，2，2-三氟-N-((2S)-5-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺转化成以固体形式得到的标题化合物。MS m/z M+H 352，M-H 350。

实施例11

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例8(i)中所述的方法，将(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺转化成以固体形式得到的标题化合物(121mg，60％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.94(d，1H)7.06(t，1H)6.74(d，1H)6.65(d，1H)6.60(d，1H)5.01(d，1H)3.88(s，3H)3.73(s，3H)3.54(d，2H)3.08-3.20(m，2H)2.90-3.02(m，1H)2.72-2.90(m，3H)2.62(s，6H)2.51-2.59(m，1H)2.46(dd，1H)2.21-2.31(m，1H)1.86-1.95(m，1H)1.64-1.77(m，1H)1.52-1.64(m，1H)。MS m/z M+H 445，M-H 443。

(ii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺

将(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺盐酸盐(96mg，0.449mmol)，(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(167mg，0.449mmol)和DIPEA(174mg，1.348mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温搅拌4天。将该混合物用二氯甲烷稀释，用1M盐酸、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得到固体的标题化合物(165mg，72％)，其没有进一步纯化即可用于下一反应步骤。MS m/z M+H 513。

(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例9(iii)中所述的方法，将2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺转化成以固体形式得到的标题化合物(180mg，0.433mmol)。MSm/z M+H 417，M-H 415。

实施例12

(i)(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-6-[异丙基(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将氰基硼氢化钠(50mg，0.789mmol)逐份地加至搅拌的(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(115mg，0.263mmol)和丙酮(153mg，2.63mmol)于甲醇(2ml)中的混合物中，然后加入冰乙酸(50μl)。反应3小时时间之后，原料完全转化成单异丙基胺衍生物，如HPLC-MS所证实(m/z M+H 443，445，446，447，M-H 441，443，444，445)。然后加入37％甲醛水溶液(79mg，2.63mmol)，接着逐份地加入氰基硼氢化钠(50mg，0.789mmol)，最后加入冰乙酸(50μl)。将所得混合物搅拌20小时。蒸发甲醇，将剩余物吸收于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱进行纯化，采用二氯甲烷-甲醇的极性逐渐增加的混合物，得到固体的标题化合物(100mg，83％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.92(d，1H)6.97(d，2H)6.94(d，1H)6.72(d，1H)5.52(br.s.1H)3.85(s，3H)3.50-3.61(m，1H)3.15-3.28(m，1H)2.86-3.02(m，3H)2.46-2.58(m，1H)2.33(s，3H)2.08-2.18(m，1H)1.55-1.69(m，1H)1.11(dd，6H)。MS m/z M+H 457，459，460，461，M-H 455，457，459。

实施例13

(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(161mg，0.406mmol)，1，4-二溴丁烷(61μl，0.507mmol)，碳酸氢钠(215mg，2.03mmol)和碘化钾(6mg，0.04mmol)于甲苯中的混合物加热回流20小时。加入另外的1，4-二溴丁烷(30μl，0.253mmol)并继续加热2.5小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物通过制备型HPLC进行纯化，得到固体的标题化合物(49mg，27％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.90(d，1H)7.33(d，1H)6.93(dd，1H)6.71(d，1H)6.69(d，1H)3.86(s，3H)3.80(s，3H)3.49-3.54(m，1H)3.45-3.49(m，1H)3.12(d，1H)2.89-3.04(m，5H)2.55-2.67(m，2H)2.24-2.33(m，1H)1.89-1.95(m，4H)1.66-1.80(m，1H)。)。MS m/zM+H 451，453，M-H 449，450，451。

(ii)N-((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

采用2-氯-5-甲氧基苯胺作为胺(1.062g，6.736mmol)，并采用与实施例9(ii)中所述相同的方法，制备标题化合物。通过硅胶柱色谱对产物进行纯化，采用0-100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到固体的标题产物(2.50g，79％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.94(d，1H)7.29(d，1H)7.16(s，1H)6.92(dd，1H)6.72(dd，2H)6.52(d，1H)4.15-4.25(m，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.41-3.51(m，1H)3.05-3.21(m，2H)2.47(dd，1H)2.09-2.19(m，1H)1.73-1.86(m，1H)。MS m/z M+H 493，495，M+NH₄ 510，512，M-H 491，493。

(iii)(6S)-6-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将N-((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(2.50g，5.07mmol)于氯仿(50ml)和2M氢氧化钠水溶液(25ml)中的混合物在室温剧烈搅拌4.5小时，然后用5M盐酸酸化至pH4。过滤沉淀的产物，用水和乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐(1.77g，81％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.64(d，1H)7.06(d，1H)6.78(d，1H)6.73(d，1H)6.65(dd，1H)4.90(br.s.4H)3.77(s，3H)3.63-3.71(m，1H)3.61(s，3H)3.17-3.28(m，1H)3.04(dd，1H)2.88-3.00(m，1H)2.36(dd，1H)2.00-2.11(m，1H)1.47-1.60(m，1H)。MS m/z M+H397，399，M-H 395，397。

实施例14

(6S)-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(61mg，0.14mmol)，1，4-二溴丁烷(33μl，0.28mmol)，DIPEA(81μl，0.49mmol)和碘化钾(2.3mg，0.014mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加热回流7小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸水溶液(pH4)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过反相HPLC进行纯化，得到固体的标题产物(10mg，15％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.94(d，1H)6.99(d，1H)6.97(d，2H)6.75(d，1H)3.88(s，3H)3.44-3.56(m，1H)3.09(d，1H)2.89-3.01(m，1H)2.86(br.s.4H)2.52-2.67(m，2H)2.20-2.30(m，1H)1.90(br.s.4H)1.67-1.81(m，1H)。MS m/z M+H 455，457，459，M-H 453，455，456，457。

实施例15

(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(35mg，0.090mmol)，2，2′-二溴乙醚(25mg，0.11mmol)和DIPEA(30μl，0.18mmol)于甲苯(5ml)中的混合物在80℃和氩气氛下加热64小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过反相HPLC进行纯化，得到固体的标题化合物(5.5mg，13％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.84(d，1H)7.09(dd，1H)6.99(t，1H)6.85-6.91(m，1H)6.72(d，1H)3.88(s，3H)3.77(t，4H)3.50(dt，1H)3.00(dd，1H)2.86-2.96(m，1H)2.63-2.72(m，4H)2.56-2.63(m，1H)2.47-2.57(m，1H)2.12-2.21(m，1H)1.51-1.68(m，2H)。MS m/z M+H 455，457，M-H 453，455。

实施例16

(i)(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

向氢化铝锂(39mg，1mmol)于无水THF(1ml)中的悬浮液中滴加于THF(2ml)中的[(2S)-5-(苯胺基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]氨基甲酸乙酯(140mg，0.35mmol)。将反应物在室温搅拌1小时，然后回流10分钟。将反应用饱和的硫酸钠水溶液(200μl)小心地淬灭，将反应混合物过滤，用THF洗涤并蒸发溶剂。剩余物通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为油状物(64mg，53％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.85(d，1H)7.16(t，2H)7.03(d，2H)6.96(t，1H)6.83(d，1H)3.85(s，3H)3.45-3.55(m，1H)3.09(dd，1H)2.86-3.00(m，1H)2.66-2.76(m，1H)2.45(s，3H)2.25(dd，1H)2.10-2.19(m，1H)1.39-1.52(m，1H)；MS m/z M+H 347，M-H 345。

(ii)N-[(2S)-5-(苯胺基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

通过类似于实施例8(iv)的制备方法，由(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺，合成以固体形成得到的标题化合物(306mg，88％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.88(d，1H)7.17(t，2H)7.05(d，2H)6.97(t，1H)6.86(d，1H)3.99-4.11(m，1H)3.86(s，3H)3.46-3.58(m，1H)2.96-3.15(m，2H)2.49(dd，1H)2.03-2.14(m，1H)1.69-1.85(m，1H)；MS m/zM+H 429，M-H 427。

(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

通过类似于实施例8(v)的制备方法，由N-[(2S)-5-(苯胺基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，合成以白色固体形成得到的标题化合物(230mg，98％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.78(d，1H)7.17(t，2H)7.03(d，2H)6.86-6.97(m，2H)3.81(s，3H)3.35-3.45(m，1H)3.31(s，H₂O峰之下的2H)2.80-3.02(m，3H)2.16(dd，1H)1.89(d，1H)1.32-1.47(m，1H)；MS m/z M+H 333，M-H 331。

(iv)[(2S)-5-(苯胺基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]氨基甲酸乙酯

将(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(220mg，0.66mmol)悬浮于无水二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(165μl.1.2mmol)和氯甲酸乙酯(65μl，0.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液。将该混合物用乙酸乙酯(×2)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。剩余物在硅胶(45％乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到泡沫状的标题化合物(140mg，52％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.92(d，1H)7.20(t，2H)7.07(d，1H)6.99-7.05(m，2H)6.69(d，1H)4.70(d，1H)4.06-4.21(m，2H)3.88-3.97(m，1H)3.83(s，3H)3.37-3.51(m，1H)3.04-3.16(m，2H)2.41(dd，1H)2.05-2.11(m，1H)1.64-1.77(m，1H)1.20-1.32(m，3H)；MS m/z M+H 405，M-H 403。

实施例17

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

在室温，将(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(148mg，0.44mmol)和甲醛(37％水溶液，360μl，4.4mmol)于甲醇(5ml)中混合1小时。加入乙酸(53μl)和氰基硼氢化钠(84mg，1.32mmol)并将反应物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂并将固体重新溶解于水和二氯甲烷。分离各相，水相用乙酸乙酯(×3)洗涤。将水相蒸发至干，加入丙酮并将该混合物过滤。蒸发丙酮，剩余物通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(2.2mg，1.3％)，¹HNMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 8.51-8.56(m，2H)8.21(d，1H)7.08-7.11(m，1H)7.04-7.08(m，1H)4.02(s，3H)3.69-3.79(m，1H)2.97-3.13(m，2H)2.51-2.70(m，2H)2.42(s，6H)2.16-2.23(m，1H)1.54-1.68(m，1H)。MS m/z M+H 363。

(ii)N-[(2S)-5-(氨基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将(6S)4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(60mg，0.16mmol)溶解于甲醇(1.5ml)和氨(7M的甲醇溶液，60μl，0.32mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。滤集沉淀物并用水洗涤，得到固体的标题化合物(45mg，80％)。MS m/z M-H 351。

(iii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(嘧啶-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺

将N-[(2S)-5-(氨基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(88mg，0.25mmol)溶解于DMF(3ml)并加入氢化钠(7.2mg，0.30mmol)，且将该混合物置于氩气氛下。当气体停止选出时，加入DIPEA(180μl，1.0mmol)和2-氯嘧啶(98mg，0.85mmol)，并通过微波辐射将该混合物在100℃加热6小时。蒸发溶剂，粗产物没有进一步纯化就使用。MS m/z M+H430。

(iv)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-嘧啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将粗2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(嘧啶-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺(源自前一部分)溶解于甲醇(4ml)并加入氢氧化钠水溶液(1M，1.5ml)。将该混合物在室温搅拌4小时。加入盐酸(2M)至pH7并蒸发溶剂。固体用丙酮(3×30ml)接着用甲醇(5ml)处理。将有机溶液合并并除去溶剂，得到粗产物(148mg)，其没有进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/zM+H 335。

实施例18

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(166mg，0.5mmol)溶解于甲醇(4ml)，加入甲醛(37％水溶液，410μl，5mmol)并将该混合物在室温搅拌1小时。加入乙酸(60μl)然后逐份地加入硼氢化钠。将该混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂并加入乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)，接着加入饱和的碳酸氢钠溶液。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发溶剂。产物通过柱色谱进行分离(25mg，14％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.94-7.99(m，1H)7.83-7.87(m，1H)7.63-7.69(m，1H)7.06(d，1H)6.90(d，1H)6.78-6.84(m，1H)3.83(s，3H)3.47-3.58(m，1H)2.83-2.92(m，1H)2.74-2.83(m，1H)2.39-2.45(m，1H)2.29-2.39(m，1H)2.23(s，6H)1.93-2.02(m，1H)1.36-1.51(m，1H)。MS m/zM+H 362，M-H 360。

(ii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺

将(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(186mg，0.50mmol)和吡啶-2-胺(52mg，0.55mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)。加入吡啶(80μl，1mmol)并将该混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，粗产物没有进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/z M+H 430，M-H 428。

(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将粗2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(吡啶-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺(源于前一部分)溶解于甲醇(5ml)并加入氢氧化钠水溶液(1M，5ml)。将该混合物在室温搅拌2小时。通过加入盐酸(2M)将pH调整至7并蒸发溶剂。粗产物其没有进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/z M+H334 M-H 332。

实施例19

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-2-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

向2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺(120mg，0.25mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，5ml)并将该混合物在室温搅拌2小时。通过加入盐酸(2M)将pH调整至7。加入甲醛(37％水溶液，0.22ml，2.7mmol)和甲醇(3ml)并将该混合物搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(52mg，0.83mmol)，然后加入乙酸(30μl)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，剩余物通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5.7mg，两步3％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.04-8.08(m，1H)7.98-8.03(m，1H)7.72-7.76(m，1H)7.62-7.67(m，1H)7.52-7.57(m，1H)7.40-7.44(m，1H)7.34-7.39(m，1H)6.86-6.91(m，1H)3.88(s，3H)3.73-3.81(m，1H)2.98-3.07(m，2H)2.50-2.62(m，1H)2.38-2.46(m，1H)2.36(s，6H)2.13-2.21(m，1H)1.42-1.56(m，1H)。MS m/z M+H 412，M-H 410.

(ii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-2-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺

将喹啉-2-胺(79mg，0.55mmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)并缓慢地加入2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液。将该混合物通过微波辐射在100℃加热3小时。蒸发溶剂并将粗产物用于下一步骤。MS m/z M+H 480。

实施例20

(i)4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯

将4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯(190mg，0.381mmol)和LiOH×H₂O(80mg，1.91mmol)于乙腈(1.5ml)中的混合物在100℃用微波照射90分钟。加入1，4-二溴丁烷并将所得混合物在120℃微波辐射5分钟。蒸发溶剂，剩余物通过制备型HPLC进行纯化，然后将产物以二氯甲烷中的溶液的形式通过结合胺的硅胶柱，得到固体的标题产物(52mg，30％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.70(d，1H)7.34(d，1H)7.18(m，1H)6.82(dd，1H)6.71(d，1H)3.90(s，3H)3.53-3.65(m，1H)3.05-3.23(m，3H)2.56-3.05(m，5H)2.27-2.36(m，1H)1.86-2.08(m，5H)。MSm/z M+H 456，458。

(ii)4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酸3，4-二氯-苯基酯

将3，4-二氯苯酚(98mg，0.603mmol)和吡啶(98μl，1.206mmol)加至4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(224mg，0.603mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌60小时，然后用二氯甲烷稀释，用1M盐酸、水和饱和的碳酸氢盐水溶液洗涤。将该溶液用Na₂SO₄干燥并蒸发，得到油状物(200mg，67％)。MS m/z M+NH₄ 515，517，M-H 496，498，500。

实施例21

(i)[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-二甲基-胺

根据实施例8(i)中所述的方法，使5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺反应。通过制备型HPLC纯化后，得到固体的标题化合物(41mg，36％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.97(d，1H)7.15-7.21(m，2H)7.10-7.15(m，1H)7.01-7.08(m，1H)6.79(d，1H)4.36(s，2H)3.90(s，3H)3.43-3.65(m，4H)3.13-3.22(m，1H)2.95-3.06(m，1H)2.83-2.95(m，3H)2.62(s，6H)2.21-2.33(m，1H)1.57-1.74(m，1H)。MS m/zM+H 401。

(ii)N-[(2S)-5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

通过实施例9(ii)中所述的方法，采用1，2，3，4-四氢-异喹啉，制备标题化合物。产物通过硅胶柱色谱进行纯化，采用乙酸乙酯在庚烷中的量逐步增加的梯度洗脱液，初始为10％，最终为50％，得到白色固体状的标题产物(135mg，70％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.50(d，1H)7.85(d，1H)7.10-7.24(m，4H)7.04(d，1H)4.32(s，2H)3.95-4.07(m，1H)3.86-3.91(m，3H)3.39-3.47(m，2H)2.86-3.07(m，2H)2.79-2.87(m，2H)1.90-2.00(m，1H)1.60-1.76(m，1H)1.23-1.31(m，1H)。MS m/z M+H 469，M-H 467。

(iii)5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺

在室温，将N-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(132mg，0.282mmol)与2M NaOH(水溶液)一起于甲醇-二氯甲烷(1∶1，4ml)中搅拌20小时。通过加入1M盐酸和饱和的碳酸氢盐水溶液，将pH调整至约8，然后将该混合物用二氯甲烷(×5)萃取。合并的萃取液通过硫酸钠干燥并蒸发，得到标题产物，其为油状物(116mg，100％)。MS m/z M+H 373。

实施例22

(i)(6S)-N-环己基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例8(i)中所述的方法制备标题化合物，产物以固体形式得到(48mg，68％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.91(d，1H)6.73(d，1H)4.36(d，1H)3.89(s，3H)3.48-3.58(m，1H)3.00-3.14(m，2H)2.85-2.99(m，1H)2.55-2.66(m，1H)2.44-2.54(m，1H)2.42(s，6H)2.13-2.22(m，1H)1.69-1.84(m，2H)1.47-1.69(m，4H)1.06-1.31(m，4H)。MS m/z M+H 367，M-H 365。

(ii)N-(5-环己基氨磺酰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺

采用实施例9(ii)中所述的方法制备标题化合物，产物以固体形式得到(95mg，54％)。MS m/z M+H 435，M-H 433。

(iii)6-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酸环己酰胺

在室温，将N-(5-环己基氨磺酰基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(93mg，0.21mmol)与2M NaOH水溶液(1ml)一起在甲醇(2ml)中搅拌20小时。通过加入1M盐酸和饱和的碳酸氢盐水溶液，将pH调整至约8，然后将该混合物用5份二氯甲烷萃取。将合并的萃取液通过硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到固体的标题产物(65mg，90％)。MS m/z M+H 339，M-H 337。

实施例23

(6S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

在氩气氛下，将(6S)-6-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(53mg，0.138mmol)，1，4-二溴丁烷(36mg，0.165mmol)，DIPEA(50μl，0.304mmol)和碘化钾(2mg，0.014mmol)在甲苯(5ml)中的混合物回流65小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。通过反相HPLC进行纯化，得到固体的标题化合物(46mg，76％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.84(d，1H)7.19(dd，1H)6.91-6.97(m，1H)6.89(t，1H)6.69(d，1H)3.85(s，3H)3.55-3.66(m，1H)3.08-3.22(m，5H)2.94-3.08(m，2H)2.69(dd，1H)2.28-2.39(m，1H)1.98-2.02(m，4H)1.80-1.95(m，1H)。MS m/z M+H 439，441，M-H 437，439。

实施例24

(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(氰基甲基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(250mg，0.554mmol)于无水THF(3ml)中的溶液加至NaH(18mg，0.69mmol)于无水THF(4ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后冷却至-50℃。加入溴乙腈(83mg，069mmol)并将该混合物升温至室温且搅拌18小时。加入无水DMF(1ml)，加入第二部分的NaH(18mg，0.69mmol)并将该混合物在室温搅拌2小时，用微波辐射在100℃加热5分钟，然后在120℃加热20分钟。蒸发溶剂并将剩余物吸收于二氯甲烷，用水洗涤并用Na₂SO₄干燥。蒸发并通过快速色谱进行纯化，采用梯度洗脱液(0-15％甲醇/二氯甲烷)，得到包含原料和标题化合物的混合物。将该混合物溶解于无水DMF(2ml)并向该溶液中加入无水K₂CO₃(40mg，0.29mmol)和溴乙腈(52mg，0.43mmol)。将所得混合物通过微波辐射在140℃加热10分钟。将该混合物过滤，蒸发溶剂，剩余物通过制备型HPLC进行纯化，得到固体的标题化合物(20mg，7％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.74(d，1H)7.45(d，1H)7.29(dd，1H)6.79(d，1H)6.68(d，1H)4.54(dd，2H)3.87(s，3H)3.63(s，3H)3.10-3.29(m，3H)2.48-3.01(m，5H)2.15-2.26(m，1H)1.92-2.11(m，6H)。MS m/z M+H 490，492。

实施例25

(i)(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基甲酸乙酯(133mg，0.30mmol)于THF(3.5ml)中的溶液滴加至氢化铝锂(36mg，0.91mmol)于THF(1ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌2小时并加热回流1小时。使反应通过滴加饱和Na₂SO₄水溶液(400μl)淬灭。将该混合物过滤并蒸发溶剂。产物通过制备型HPLC进行分离，得到固体(55mg，48％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.89(d，1H)7.00-7.09(m，4H)6.70(d，1H)3.85(s，3H)3.63-3.72(m，1H)3.30-3.39(m，1H)3.22-3.30(m，1H)2.94-3.09(m，2H)2.77(s，3H)2.58(dd，1H)2.37-2.45(m，1H)。MS m/z M+H381，383，M-H 379，381。

(ii)N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

采用实施例9(ii)中所述方法制备标题化合物，产物以固体形式得到(240mg，96％)。MS m/z M+H 463，465，M-H 461，463。

(iii)(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例9(iii)中所述方法制备标题化合物，产物以固体形式得到(180mg，95％)。MS m/z M+H 367，369，M-H 365，367。

(iv)((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基甲酸乙酯

将(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(180mg，0.49mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，并加入氯甲酸乙酯(47μl，0.49mmol)和三乙胺(171μl，1.203mmol)。将该混合物在室温搅拌20分钟。加入二氯甲烷(25ml)并将该混合物用1M盐酸和接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并蒸发溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用0-100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到固体(133mg，62％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.89(d，1H)7.18(d，2H)6.96(d，2H)6.71(d，1H)4.62-4.71(m，1H)4.10-4.19(m，2H)3.89-3.99(m，1H)3.85(s，3H)3.37-3.48(m，1H)3.02-3.16(m，2H)2.42(dd，1H)2.05-2.14(m，1H)1.68-1.80(m，1H)1.27(t，3H)。MS m/z M+H 439，441，M-H 437，439。

实施例26

(i)(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(138mg，0.35mmol)，1，4-二溴丁烷(112mg，0.52mmol)，DIPEA(0.295ml，1.72mol)和碘化钾(14mg，0.09mmol)在甲苯(2.5ml)中加热回流20小时。加入二氯甲烷(20ml)并将有机相用柠檬酸(pH4)和水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，剩余物通过HPLC纯化得到固体的标题化合物(10.2mg，15％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.90(d，1H)7.33-7.36(m，1H)7.18-7.26(m，3H)6.68(d，1H)3.83(s，3H)3.47-3.57(m，1H)3.00-3.09(m，1H)2.86-2.97(m，1H)2.67-2.76(m，4H)2.32-2.53(m，2H)2.16-2.25(m，1H)1.79-1.87(m，4H)1.57-1.69(m，1H)。MS m/z M+H 455，M-H 453。

(ii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺(279mg，0.562mmol)溶解于甲醇(2.5ml)。加入氢氧化钠水溶液(2M，1.5ml)并将反应混合物在室温搅拌16小时。通过加入盐酸(1M)使该混合物呈中性，并将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)并蒸发溶剂，得到标题化合物(228mg，99％)，其没有进一步纯化即可用于下一反应步骤。

MS m/z M+H 401，M-H 399。

(iii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺

将(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(219mg，0.589mmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)。加入3-三氟甲基苯胺(104mg，0.648mmol)和吡啶(0.072ml，0.884mmol)并将反应混合物搅拌16小时。将有机相用盐酸(1M)、水、饱和NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，且标题化合物(310mg，99％)没有进一步纯化即可用于后续步骤。

MS m/z M+H 497，M-H 495。

实施例27

(6S)-4-甲氧基-N-苯基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(60mg，0.18mmol)，1，4-二溴丁烷(58mg，0.27mmol)，DIPEA(0.123ml，0.72mmol)和碘化钾(7.5mg，0.05mmol)在甲苯(2.5ml)中加热回流20小时。加入二氯甲烷(20ml)，并将有机相用柠檬酸(pH4)、水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，剩余物通过HPLC纯化，得到固体的标题化合物(10.2mg，15％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.90(d，1H)7.16-7.23(m，2H)7.07-7.13(m，2H)7.00-7.06(m，1H)6.70(d，1H)3.84(s，3H)3.62-3.73(m，1H)3.09-3.36(m，6H)2.97-3.09(m，1H)2.77-2.92(m，1H)2.35-2.45(m，1H)1.92-2.15(m，5H)。MS m/z M+H 387，M-H 385。

实施例28

(i)(6S)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

在氩气氛下，将N-[(2S)-5-(苯胺基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2-氟乙酰胺(59mg，0.15mmol)的THF(1ml)溶液用硼烷四氢呋喃络合物(0.6ml，1M的THF溶液，0.6mmol)处理。将反应混合物在50℃搅拌16小时。加入另一份硼烷四氢呋喃络合物(0.6ml，1M的THF溶液，0.6mmol)并将该混合物加热回流5小时。反应混合物冷却至室温并小心加入5M盐酸(0.72ml)。通过加入饱和NaHCO₃水溶液使反应混合物呈碱性，用EtOAc稀释并用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压除去溶剂。剩余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(27mg，48％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.91(d，1H)7.16-7.25(m，2 H)6.99-7.08(m，3H)6.70(d，1H)4.70(t，1H)4.58(t，1H)3.85(s，3H)3.44-3.55(m，1H)3.11-3.19(m，2H)2.96-3.11(m，3H)2.41(dd，1H)2.11-2.19(m，1H)1.60-1.73(m，1H)。MS m/z M+H 379，M-H 377.

(ii)N-[(2S)-5-(苯胺基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2-氟乙酰胺

向氟乙酸(15mg，0.19mmol)于DMF(1ml)中的溶液中依次加入羟基苯并三唑(25mg，0.19mmol)、二异丙基碳二亚胺(24mg，0.19mmol)，(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(50mg，0.15mmol)于DMF(2ml)中的溶液和DIPEA(0.099ml，0.6mmol)。将反应混合物搅拌18小时，减压除去溶剂，并将剩余物溶解于二氯甲烷。有机相用盐酸(1M)、水和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(Na₂SO₄)。减压除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～50％甲醇)作为洗脱液，得到标题化合物(65mg，定量)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.94(d，1H)7.19-7.26(m，2H)7.05-7.11(m，1H)6.97-7.03(m，2H)6.72(d，1H)4.88(d，1H)4.76(d，1H)4.21-4.32(m，1H)3.86(s，3H)3.40-3.52(m，1H)3.04-3.21(m，2H)2.47(dd，1H)2.08-2.19(m，1H)1.69-1.85(m，1H)。MS m/z M+H 393，M-H 391。

实施例29

(i)(2S)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

将(2S)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺(107mg，0.299mmol)的甲醇(3ml)溶液用多聚甲醛(37％水溶液，0.23ml，2.82mmol)，乙酸(0.50ml)和NaCNBH₃(53mg，0.846mmol)处理。将反应混合物搅拌10小时。加入二氯甲烷并将有机层用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。剩余物通过HPLC纯化，得到标题化合物的乙酸盐(41mg，36％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.88(d，1H)7.24(d，1H)7.15(d，1H)7.09(t，1H)6.95(t，1H)6.75(d，1H)3.96(t，2H)3.87(s，3H)3.58(m，1H)3.17(m，1H)3.00-3.10和3.06(重叠信号，m，1H和t，2H)2.80-2.92(m，2H)2.65(s，6H)2.29(m，1H)1.67(m，1H)。

MS m/z M+H 387。

(ii)(2S)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

将N-[(2S)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(136mg，0.299mmol)的甲醇(2ml)和THF(2ml)溶液用氢氧化钠溶液(1ml，2M)处理。将反应混合物搅拌16小时。利用盐酸(1M)和饱和的NaHCO₃溶液将pH调整至8。将该混合物用二氯甲烷萃取(5次)。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂。剩余物没有进一步纯化即可用于下面的反应。

MS m/z M+H 359。

(iii)N-[(2S)-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(152mg，0.409mmol)溶解于二氯甲烷(2.5ml)。加入二氢吲哚(54mg，0.449mmol)和吡啶(0.83ml，1.02mmol)并将反应混合物搅拌16小时。有机相用盐酸(1M)、水、饱和的NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，剩余物用EtOAc/二氯甲烷结晶，得到固体的标题化合物(139mg，75％)。

MS m/z M+H 455，M-H 453。

实施例30

(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基甲酸乙酯(103mg，0.22mmol)于THF(1ml)中的溶液滴加至LAH(26mg，0.66mmol)于THF(1.5ml)中的悬浮液中。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后加热回流30分钟。通过加入饱和的Na₂SO₄水溶液(0.3ml)，使反应淬灭。将该混合物过滤并减压除去溶剂。剩余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(54％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.93(d，1H)7.31(d，1H)6.93(dd，1H)6.68-6.76(m，2H)3.86(s，3H)3.81(s，3H)3.48-3.58(m，1H)3.13-3.23(m，1H)2.95-3.09(m，2H)2.63(br.s.3H)2.52(dd，1H)2.22-2.32(m，1H)1.66-1.80(m，1H)。MS m/z M+H 411，413，M-H 409，411。

(ii)((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)氨基甲酸乙酯

将(6S)-6-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(273mg，0.688mmol)于二氯甲烷(5ml)中的悬浮液依次用三乙胺(0.24ml)和氯甲酸乙酯(0.069ml，0.722mmol)处理并搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用盐酸(1M)、饱和的NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(Na₂SO₄)。减压除去溶剂，剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用庚烷/EtOAc梯度混合物(0～100％EtOAc)作为洗脱液，得到固体的标题化合物(106mg，33％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.95(d，1H)7.33-7.34(m，1H)7.13(s，1H)6.93(dd，1H)6.72(d，1H)6.71(d，1H)4.07-4.19(m，2H)3.88-3.98(m，1H)3.36-3.50(m，1H)3.04-3.18(m，2H)2.42(dd，1H)2.05-2.14(m，1H)1.65-1.78(m，1H)1.22-1.29(m，3H)。MS m/z M+H 469，471，M-H 467，469。

实施例31

(i)(6S)-N-(4-氯苯基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(62mg，0.17mmol)于甲醇(5ml)中的溶液依次用甲醛(37％水溶液，136mg，1.67mmol)、乙酸(151mg)和NaCNBH₃(32mg，0.51mmol)处理，并将反应混合物搅拌10小时。减压除去溶剂，并将剩余物溶解于二氯甲烷(10ml)。有机相用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤(5次)，干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂。剩余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(31mg，47％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.90(d，1H)7.10(s，4H)6.71(d，1H)3.86(s，3H)3.77-3.86(m，1H)3.36(br.s.1H)3.05-3.13(m，1H)2.97-3.05(m，1H)2.70(s，6H)2.44-2.59(m，2H)1.67-1.81(m，1H)。MS m/z M+H 395，397，M-H 393，395。

(ii)(6S)-6-氨基-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

利用实施例29(ii)中所述的方法得到标题化合物(95％)。

MS m/z M+H 367，369，M-H 365，367。

(iii)N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

利用实施例29(iii)中所述的方法得到标题化合物(96％)。

MS m/z M+H 463，M-H 461，463。

实施例32

(i)2-{[(6S)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈

将2-{[(6S)-6-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈(48mg，0.12mmol)，1，4-二溴丁烷(39mg，0.179mmol)，DIPEA(62mg，0.476mmol)和碘化钾(4mg，0.024mmol)悬浮于0.9ml甲苯和0.1mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并在微波炉中于150℃加热40分钟。加入乙酸乙酯(10ml)，有机层依次用柠檬酸水溶液(pH4)、水和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂。剩余物通过HPLC纯化，得到产物(20％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.95(d，1H)7.46(dd，1H)7.36(br.s.1H)7.24(d，1H)6.80(d，1H)4.26-4.41(m，2H)3.89(s，3H)3.43-3.57(m，4H) 3.29-3.39(m，1H)3.22-3.30(m，2H)3.05-3.15(m，1H)2.86-3.05(m，5H)2.27-2.36(m，1H)2.04-2.17(m，5H)。MS m/z M+H 452。

(ii)2-{[(6S)-6-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-腈

采用实施例29(ii)中所述的方法得到标题化合物(81％)。

MS m/z M+H 398。

(iii)N-{(2S)-5-[(7-氰基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}-2，2，2-三氟乙酰胺

采用实施例29(iii)中所述的方法得到标题化合物(99％)。

MS m/z M+H 494，M-H 492。

实施例33

(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例中所述的方法得到标题化合物(58％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.87(d，1H)7.01-7.13(m，4H)6.69(d，1H)3.78-3.84(s，3H)3.62-3.76(m，1H)3.22-3.36(m，4H)3.09-3.21(m，2H)2.96-3.10(m，1H)2.69-2.82(m，1H)2.36-2.45(m，1H)2.04-2.11(m，4H)1.88-2.00(m，1H)。MS m/z M+H 421，423，M-H 419，421。

实施例34

(i)(6S)-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(78mg，0.194mmol)，1，4-二溴丁烷和DIPEA(0.096ml，0.582mmol)在乙腈(0.5ml)中于微波炉和130℃下加热15分钟。反应混合物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物(8mg，9％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.92(d，1H)7.37(d，1H)7.20(d，1H)7.10(dd，1H)6.72(d，1H)3.82-3.87(m，3H)3.70-3.80(m，1H)2.96-3.44(m，7H)2.69-2.83(m，1H)2.41-2.52(m，1H)2.05-2.16(m，4H)1.87-2.00(m，1H)。MS m/z M+H 455，457，459，M-H 453，455，457。

(ii)(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(103mg，0.277mmol)，3，4-二氯苯胺(46mg，0.284mmol)和吡啶(0.056ml)溶解于THF(0.5ml)和二氯甲烷(1ml)中。将反应混合物搅拌2小时。加入氢氧化钠(2M，0.663ml)并将反应混合物搅拌10小时。加入饱和的NH₄Cl水溶液直至达到pH约9。将所生成的沉淀溶解于THF。水层用THF和二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂，得到标题化合物(121mg，99％)，其没有进一步纯化即可用于后续反应步骤中。

MS m/z M+H 401，403，M-H 399，401。

实施例35

(i)(6S)-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(63mg，0.171mmol)，1，4-二溴丁烷和DIPEA(0.021ml，0.180mmol)于乙腈(0.5ml)中在微波炉和130℃下加热10分钟。反应混合物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物(38mg，53％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.87(d，1H)7.15(m，1H)6.87-7.00(m，2H)6.70(d，1H)3.80-3.90和3.84(重叠信号，m，1H和s，3H)3.37-3.56(m，4H)3.18(m，1H)3.02-3.14(m，1H)2.83(dd，1H)2.51-2.60(m，1H)2.17(m，4H)1.98-2.07(m，1H)。MS m/z M+H 423，M-H 421。

(ii)(6S)-6-氨基-N-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例34(ii)中所述的方法得到标题化合物(50％)。

MS m/z M+H 369，M-H 367。

实施例36

(i)(6S)-N-(5-氯吡啶-2-基)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例19(i)中所述的方法得到标题化合物(13％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.08-8.16(m，1H)7.82-7.87(d，1H)7.61-7.70(m，1H)6.88-6.99(m，2H)3.81-3.85(br s，3H)3.43-3.53(m，1H)2.75-2.88(m，2H)2.45-2.60(m，2H)2.23-2.29(br s，6H)1.93-2.04(m，1H)1.37-1.55(m，1H)。MS m/z M+H 396.2，398.1。

(ii)N-((2S)-5-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

采用实施例19(ii)中所述的方法得到标题化合物(17％)。

MS m/z M+H 463。

实施例37

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-吡啶-3-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例19(i)中所述的方法得到标题化合物(6％)。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.20-8.25(m，1H)8.13-8.18(m，1H)7.89-7.94(d，1H)7.52-7.56(m，1H)7.23-7.29(m，1H)6.90-6.95(d，1H)3.87-3.92(br s，3H)3.63-3.73(m，1H)3.12-3.25(m，2H)2.91-3.03(m，1H)2.69-2.74(br s，6H)2.58-2.68(m，1H)2.27-2.36(m，1H)1.65-1.78(m，1H)。

MS m/z M+H 362.2。

(ii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺

采用实施例19(ii)中所述的方法得到标题化合物(78％)。

MS m/z M+H 430.2。

实施例38

(i)(6S)-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-6-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例35(i)中所述的方法得到标题化合物(27％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.79(d，1H)6.65-6.68(m，2H)6.57(d，1H)6.46(dd，1H)5.88(s，2H)3.84(s，3H)3.57-3.67(m，1H)3.21-3.29(m，4H)2.95-3.21(m，3H)2.77(dd，1H)2.31-2.39(m，1H)2.02-2.07(m，4H)1.81-1.98(m，1H)。MS m/z M+H 430.9，M-H 429.0。

(ii)(6S)-6-氨基-N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例34(ii)中所述的方法得到标题化合物(90％)。

MS m/z M+H 377，M-H 375。

实施例39

(i)(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例28(i)中所述的方法得到标题化合物(96％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.91(d，1H)7.31-7.36(m，1H)6.93(dd，1H)6.67-6.74(m，2H)4.67(t，1H)4.55(t，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.40-3.51(m，1H)2.89-3.15(m，5H)2.35(dd，1H)2.08-2.17(m，1H)1.55-1.68(m，1H)。MS m/z M+H 442.9，444.9，M-H 440.9，442.9。

(ii)N-((2S)-5-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2-氟乙酰胺

采用实施例28(ii)中所述的方法得到标题化合物(90％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.97(d，1H)7.32(d，1H)7.14(s，1H)6.93(dd，1H)6.75(d，1H)6.71(d，1H)6.23-6.34(m，1H)4.80(d，2H)4.20-4.31(m，1H)3.86(s，3H)3.83(s，3H)3.43-3.53(m，1H)3.05-3.20(m，2H)2.45(dd，1H)2.10-2.20(m，1H)1.69-1.83(m，1H)。MS m/z M+H 456.9，457.9，M-H 454.9，456.9。

实施例40

(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将(6S)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(167mg，0.377mmol)溶解于甲醇(5ml)。加入甲醛(37％水溶液，306mg，3.77mmol)，乙酸(0.108ml)和NaCNBH₃(71mg，1，13mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。减压除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷并用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～20％甲醇)洗脱标题化合物(96mg，56％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.92(d，1H)7.32(d，1H)7.14(s，1H)6.92(dd，1H)6.68-6.74(m，2H)4.59-4.67(m，1H)4.48-4.56(m，1H)3.96-4.08(m，1H)3.86(s，3H)3.82-3.86(m，1H)3.81(s，3H)3.52-3.62(m，1H)2.78-3.03(m，4H)2.45(s，3H)2.08-2.19(m，1H)1.53-1.66(m，1H)。MSm/z M+H 456.9，458.9，M-H 454.8，456.8。

实施例41

(i)(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例16(i)中所述的方法得到标题化合物(55％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.95(d，1H)7.46(d，2H)7.11(d，2H)6.73(d，1H)3.87(s，3H)3.40-3.51(m，1H)2.96-3.09(m，2H)2.78-2.88(m，1H)2.54(s，3H)2.30-2.40(m，1H)2.07-2.15(m，1H)1.53-1.67(m，1H)。MSm/z M+H 414.8，M-H 412.8。

(ii)[(2S)-8-甲氧基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]氨基甲酸乙酯

将(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺(174mg，0.436mmol)，氯甲酸乙酯(0.42ml，0.440mmol)和吡啶(0.052ml，0.654mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中搅拌24小时。加入另外的二氯甲烷(10ml)并将反应混合物依次用盐酸(1M)、水和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂，得到标题化合物(179mg，87％)，其没有进一步纯化即可用于后续反应步骤。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.98(d，1H)7.46(d，2H)7.12(d，2H)6.75(d，1H)4.63-4.74(m，1H)4.09-4.20(m，2H)3.89-3.98(m，1H)3.86(s，3H)3.39-3.51(m，1H)3.03-3.17(m，2H)2.41(dd，1H)2.06-2.16(m，1H)1.67-1.79(m，1H)1.22-1.32(m，3H)。MS m/z M+NH₄ 489.9，M+H 472.8，M-H 470.8。

(iii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例34(ii)中所述的方法得到标题化合物(95％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.96(d，1H)7.43(d，2H)7.10(d，2H)6.72(d，1H)3.84(s，3H)3.41-3.53(m，1H)3.09-3.21(m，1H)2.97-3.09(m，2H)2.31(dd，1H)1.99-2.12(m，1H)1.52-1.69(m，1H)。MS m/z M+H 400.9，M-H 398.9。

实施例42

(i)(6S)-N-(4-氯苯基)-4-甲氧基-N-甲基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(93mg，0.19mmol)，氨于甲醇中的溶液(7M，0.270ml)，水(0.06ml)和甲醇(1ml)在微波炉中和140℃下加热1.5小时。减压除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～20％甲醇)作为洗脱液，得到标题化合物(69mg，92％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.76(d，1H)7.23-7.29(m，2H)7.08-7.13(m，2H)6.74(d，1H)3.86(s，3H)3.30(dd，1H)3.16(s，3H)3.12-3.25(m，2H)2.75(s，3H)2.61-2.81(m，2H)2.15-2.25(m，1H)1.62-1.77(m，1H)，MS m/z M+H 394.8，396.8。

(ii)N-((2S)-5-{[(4-氯苯基)(甲基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺

将(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(304mg，0.787mmol)，N-甲基-对氯苯胺(223mg，1.575mmol)和吡啶(0.064ml，0.787mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌10小时。减压除去溶剂，剩余物利用SCX-2柱进行纯化，用二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇(2％)，及二氯甲烷/甲醇(4％)洗脱产物，得到标题化合物(393mg，99％)。

MS m/z M+H 490.7，492.7。

(iii)(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯

将氯磺酸(4.93ml，73.84mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液加至(2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(5.3g，18.5mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌10小时。将反应混合物倒在冰上并将产物用二氯甲烷萃取。有机相用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(Na₂SO₄)。除去溶剂，得到标题化合物，其没有进一步纯化就使用。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)旋光异构体的混合物δppm 8.04(m，1H)6.85(m，1H)4.68-4.78和4.17-4.26(m，1H)3.96和3.94(s和s，3H)3.72-3.83(m，1H)3.12-3.27(m，1H)3.09-3.11和3.03(m和m，3H)2.99-3.09(m，1H)2.80和2.63(m和m，1H)2.04-2.18(m，1H)1.91-2.04(m，1H)。

MS m/z M+H 384.9

(iv)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺

将三氟乙酸酐(3.23ml，22.9mmol)缓慢地加至搅拌的(2S)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺(4.17g，21.78mmol)和吡啶(2.64ml，32.7mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中。加入之后将该混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(100ml)稀释，并依次用盐酸(1M)、水和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用乙酸乙酯为0～100％的庚烷/乙酸乙酯梯度液，分离出油状的标题化合物(5.3g，85％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)旋光异构体的混合物δppm 7.15(m，1H)6.66-6.79(m，2H)4.77和4.20(m，1H)，3.84和3.83(s，3H)2.89-3.10(m，6H)2.76和2.60(m，1H)1.84-2.03(m，2H)。

(v)(2S)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例16(i)中所述的方法得到标题化合物(99％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.10(t，1H)6.73(d，1H)6.67(d，1H)3.81-3.84(m，3H)3.08(dd，1H)2.76-2.94(m，3H)2.55(s，3H)2.33(dd，1H)2.01-2.10(m，1H)1.56(m，1H)，MS m/z M+H 192.2。

实施例43

(2S)-5-(1H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

将DMF(1ml)加至吲哚(17mg，0.142mmol)和NaH(10mg，0.416mmol)中，并将该混合物搅拌15分钟。加入(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(50mg，0.13mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并将所得反应混合物搅拌10小时。通过加入0.1ml的水破坏过量的NaH。减压除去溶剂，剩余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，46％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.85(d，1H)7.62-7.70(m，2H)7.56-7.61(m，1H)7.19-7.26(m，2H)6.74(d，1H)6.67(d，1H)3.84(s，3H)3.28-3.38(m，1H)3.02(dd，1H)2.63-2.78(m，2H)2.51(s，3H)2.32(dd，1H)2.01-2.10(m，1H)1.43-1，58(m，1H)。

MS m/z M+H 370.9，M-H 369。

实施例44

(2S)-5-[(5-氯-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

将DMF(1ml)加至5-氯吲哚(44mg，0.28mmol)和NaH(10mg，0.416mmol)中并将该混合物搅拌15分钟。加入(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(100mg，0.26mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并将所得反应混合物搅拌10小时。

加入氨甲醇溶液(7M，1ml)并将反应混合物再搅拌10小时。减压除去溶剂，剩余物通过GHPLC纯化，得到标题化合物(50mg，47％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.82(d，1H)7.65(d，1H)7.60(d，1H)7.55(d，1H)7.18(dd，1H)6.74(d，1H)6.60(d，1H)3.86(s，3H)3.22-3.31(m，1H)2.97(dd，1H)2.61-2.72(m，2H)2.46(s，3H)2.25(dd，1H)1.98(dd，1H)1.37-1.53(m，1H)。MS m/z M+H 404.7，406.7，M-H 402.8，404.8。

实施例45

(2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例44中所述的方法得到标题化合物(46％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.99(s，1H)7.91(d，1H)7.77(d，1H)7.68(d，1H)7.47(dd，1H)6.78(d，1H)6.72(dd，1H)3.87(s，3H)3.24-3.33(m，1H)3.00(dd，1H)2.65-2.77(m，2H)2.48(s，3H)2.29(dd，1H)1.97-2.06(m，1H)1.41-1.54(m，1H)。MS m/z M+H 438.7，M-H 436.7。

实施例46

1-{[(6S)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-基]磺酰基}-1H-吲哚-6-腈

采用实施例44中所述的方法得到标题化合物(36％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.95-8.00(m，2H)7.84(d，1H)7.67(d，1H)7.47(dd，1H)6.83(d，1H)6.73(d，1H)3.91(s，3H)3.18-3.27(m，1H)2.99(dd，1H)2.60-2.72(m，2H)2.47(s，3H)2.27(dd，1H)1.94-2.02(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 395.8，M-H 393.9。

实施例47

(2S)-5-[(7-氟-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例44中所述的方法得到标题化合物(40％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.15(dd，1H)7.83(d，1H)7.34(d，1H)7.08-7.15(m，1H)6.90(m，1H)6.80(d，1H)6.67(dd，1H)3.89(s，3H)3.17-3.27(m，1H)3.00(dd，1H)2.56-2.70(m，2H)2.46(s，3H)2.25(dd，1H)1.94-2.03(m，1H)1.37-1.50(m，1H)。MS m/z M+H 388.8，M-H 386.9。

实施例48

(2S)-5-[(4-氟-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例44中所述的方法得到标题化合物(47％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.87(d，1H)7.62(d，1H)7.46(d，1H)7.12-7.20(m，1H)6.87-6.93(m，1H)6.73-6.78(m，2H)3.87(s，3H)3.23-3.33(m，1H)2.98(dd，1H)2.62-2.73(m，2H)2.47(s，3H)2.26(dd，1H)1.95-2.04(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 388.8，M-H 386.9。

实施例49

(2S)-8-甲氧基-5-[(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例44中所述的方法得到标题化合物(27％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.82(d，1H)7.54(d，1H)7.27(d，1H)7.15(t，1H)6.78(d，1H)6.73(d，1H)6.64(d，1H)3.93(s，3H)3.84(s，3H)3.28-3.38(m，1H)3.02(dd，1H)2.61-2.76(m，2H)2.50(s，3H)2.31(dd，1H)2.00-2.09(m，1H)1.43-1.55(m，1H)。MS m/z M+H 400.7，M-H 398.7。

实施例50

(2S)-5-(5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-5-基磺酰基)-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例44中所述的方法得到标题化合物(11％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.75(d，1H)7.49(d，1H)7.15(s，1H)6.93(s，1H)6.74(d，1H)6.53(d，1H)5.95(s，2H)3.85(s，3H)3.29-3.39(m，1H)3.07(dd，1H)2.75-2.85(m，1H)2.63-2.75(m，1H)2.54(s，3H)2.39(dd，1H)2.07-2.16(m，1H)1.50-1.64(m，1H)。MS m/z M+H 414.6，M-H 412.8。

实施例51

(2S)-5-[(7-氯-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例44中所述的方法得到标题化合物(46％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.89(d，1H)7.79(d，1H)7.50(dd，1H)7.20-7.24(m，1H)7.14(t，1H)6.72(d，1H)6.70(d，1H)3.87(s，3H)3.22-3.31(m，1H)3.08(dd，1H)2.63-2.79(m，2H)2.51(s，3H)2.33(dd，1H)2.02-2.11(m，1H)1.47-1.59(m，1H)。MS m/z M+H 404.7，406.7，M-H 402.8，404.8。

实施例52

(i)(2S)-8-甲氧基-N-甲基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

将2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(130mg，0.278mmol)与氨甲醇溶液(7M，2ml)混合，并将反应混合物在密封瓶中搅拌10小时。减压除去溶剂，剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用包含氨(3％)且甲醇为0～10％的CHCl₃/MeOH/NH₃梯度液，得到标题化合物(41mg，40％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.26-8.34(m，2H)7.86(dd，1H)7.82(d，1H)7.14(dd，1H)6.81(d，1H)6.60(d，1H)3.87(s，3H)3.23-3.34(m，1H)2.98(dd，1H)2.71-2.82(m，1H)2.63-2.70(m，1H)2.46(s，3H)2.23(dd，1H)1.93-2.02(m，1H)1.35-1.49(m，1H)。MS m/z M+H 372，M-H 370。

(ii)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺

将7-氮杂吲哚于DMF(1ml)中的溶液加至NaH(14mg，0.591mmol)于DMF(0.5ml)中的悬浮液中。将该混合物搅拌15分钟，然后加入(6S)-4-甲氧基-6-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(152mg，0.394mmol)于DMF(1ml)中的溶液，并将反应混合物搅拌10小时。加水(0.05ml)并减压除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷，有机层依次用饱和的NaHCO₃水溶液和水洗涤并干燥(Na₂SO₄)。减压除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，采用甲醇/二氯甲烷梯度混合物(0～20％甲醇)作为洗脱液，得到标题化合物(130mg，70％)。

MS m/z M+H 467.7，M-H 465.8。

实施例53

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-N-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例31(i)中所述的方法得到标题化合物(31％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.22(s，1H)8.07(d，1H)7.91(d，1H)7.69(d，1H)7.58-7.64(m，1H)7.55(s，1H)7.41-7.47(m，1H)6.70(d，1H)3.82(s，3H)3.55-3.64(m，1H)2.93-3.02(m，1H)2.87-2.94(m，1H)2.32-2.48(m，2H)2.30(s，6H)1.89-1.97(m，1H)1.34-1.48(m，1H)。MS m/z M+H412.3.M-H 410.3。

(ii)(6S)-6-氨基-4-甲氧基-N-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

将2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-3-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺(170mg，0.355mmol)，氨甲醇溶液(7M，2ml)和水(0.05ml)在密封瓶中于80℃下搅拌24小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(170mg，0.355mmol)，其没有进一步纯化即可用于后续反应步骤。

MS m/z M+H 384.4，M-H 382.4。

(iii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-8-甲氧基-5-[(喹啉-3-基氨基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺

采用实施例42(ii)中所述的方法得到标题化合物(98％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.56(d，1H)7.99(d，1H)7.95(d，1H)7.92(d，1H)7.71(dd，1H)7.59-7.65(m，1H)7.49-7.54(m，1H)6.67(d，1H)4.18-4.27(m，1H)3.78(s，3H)3.50-3.59(m，1H)3.13-3.25(m，2H)2.48(dd，1H)2.08-2.16(m，1H)1.75-1.87(m，1H)1.72(br.s.1H)，MS m/z M+H480.1，M-H 378.2。

实施例54

(i)(6S)-6-(二甲氨基)-N-异喹啉-3-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例31(i)中所述的方法得到标题化合物(97％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.60(d，1H)7.98(d，1H)7.89-7.94(m，2H)7.69(d，1H)7.56-7.62(m，1H)7.46-7.52(m，1H)6.64(d，1H)3.79(s，3H)3.58-3.68(m，1H)2.97-3.05(m，1H)2.94(dd，1H)2.51-2.60(m，1H)2.40-2.47(m，1H)2.37(s，6H)2.08-2.16(m，1H)1.48-1.61(m，1H)。MS m/zM+H 412.3，M-H 410.3。

(ii)(6S)-6-氨基-N-异喹啉-3-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例53(ii)中所述的方法得到标题化合物(97％)。

MS m/z M+H 382.4，M-H 382.4。

(iii)2，2，2-三氟-N-{(2S)-5-[(异喹啉-3-基氨基)磺酰基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}乙酰胺

采用实施例42(ii)中所述的方法得到标题化合物(48％)。

MS m/z M+H 480.2，M-H 478.3。

实施例55

(i)(6S)-N-1，3-苯并噻唑-6-基-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例31(i)中所述的方法得到标题化合物(45％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.90(s，1H)7.83-7.99(m，2H)7.68-7.76(m，1H)7.15(d，1H)6.67(d，1H)3.79-3.87(m，3H)2.88-3.04(m，2H)2.39-2.57(m，2H)2.34-2.37(m，6H)2.07-2.18(m，1H)1.48-1.62(m，1H)1.41-1.46(m，1H)。MS m/z M+H 418.2，M-H 416.3。

(ii)(6S)-6-氨基-N-1，3-苯并噻唑-6-基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例53(ii)中所述的方法得到标题化合物(99％)。

MS m/z M+H 390.3，M-H 388.4。

(iii)N-{(2S)-5-[(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)磺酰基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}-2，2，2-三氟乙酰胺

采用实施例42(ii)中所述的方法得到标题化合物(92％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.90(s，1H)7.93-7.98(m，2H)7.72(d，1H)7.13(dd，1H)6.72(d，1H)4.18-4.28(m，1H)3.84(s，3H)3.46-3.55(m，1H)3.11-3.23(m，2H)2.49(dd，1H)2.10-2.19(m，1H)1.75-1.87(m，1H)。MSm/z M+H 485.7，M-H 483.7。

实施例56

(i)(2S)-5-[(3-氯-1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例31(i)中所述的方法得到标题化合物(45％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.37(dd，1H)8.32(d，1H)7.89(dd，1H)7.81(s，1H)7.23(dd，1H)6.83(d，1H)3.89(s，3H)3.36-3.45(m，1H)2.89-2.99(m，1H)2.67-2.78(m，1H)2.36-2.47(m，2H)2.34(s，6H)2.06-2.14(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 420.2，422.1，M-H 418.2，420.3。

(ii)(2S)-5-[(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例53(ii)中所述的方法得到标题化合物(99％)。

MS m/z M+H 392.2，494.1。

(iii)N-{(2S)-5-[(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)磺酰基]-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基}-2，2，2-三氟乙酰胺

采用实施例52(ii)中所述的方法得到标题化合物(42％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.33-8.37(m，2H)7.91(dd，1H)7.79(s，1H)7.25(dd，1H)6.87(d，1H)4.09-4.18(m，1H)3.90(s，3H)3.34-3.43(m，1H)3.15(dd，1H)2.83-2.94(m，1H)2.43(dd，1H)2.06-2.14(m，1H)1.69-1.79(m，1H)。MS m/z M+H 488.2，490.0，M-H 486.2，488.2。

实施例57

(i)(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

采用实施例31(i)中所述的方法得到标题化合物(13％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.46(s，1H)8.16(d，1H)7.80(m，1H)7.54-7.58(m，1H)7.28-7.38(m，2H)6.85(d，1H)3.91(s，3H)3.35-3.44(m，1H)2.88-2.95(m，1H)2.51-2.63(m，1H)2.33-2.45(m，2H)2.32(s，6H)2.03-2.11(m，1H)1.39-1.51(m，1H)。MS m/z M+H 384.4，M-H 386.3。

(ii)(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺

在70℃，将N-[(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(120mg，0.265mmol)，氨甲醇溶液(7M，4ml)和氨水(33％，1ml)在搅拌下加热1天。减压除去溶剂，标题化合物(135mg，99％)没有进一步纯化即可用于后续反应。

MS m/z M+H 358.1，M-H 356.2。

(iii)N-[(2S)-5-(1H-苯并咪唑-1-基磺酰基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将(6S)-4-甲氧基-6-[(三氟乙酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯(99mg，0.266mmol)和苯并咪唑(94mg，0.799mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)，并将该反应混合物搅拌10小时。将该混合物用二氯甲烷稀释并依次用水和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂，标题化合物没有进一步纯化即可用于后续反应。

MS m/z M+H 454.2，M-H 452.3。

实施例58

(i)(6S)-N-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-6-(甲基氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例57(ii)中所述的方法得到标题化合物(99％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.92(d，1H)7.62(d，2H)7.13(d，2H)7.01(d，1H)3.86(s，3H)3.46-3.55(m，1H)3.29-3.40(m，1H)3.11(dd，1H)2.83-2.95(m，1H)2.63(s，3H)2.42-2.50(m，1H)2.18-2.26(m，1H)1.57-1.69(m，1H)。MS m/z M+H 372.2，M-H 370.3。

(ii)N-((2S)-5-{[(4-氰基苯基)氨基]磺酰基}-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺

采用实施例29(iii)中所述的方法得到标题化合物(89％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.98-8.04(m，1H)7.46-7.55(m，2H)7.07-7.13(m，2H)6.76-6.83(m，1H)4.62-4.72(m，1H)3.87-3.91(m，3H)3.60-3.72(m，1H)2.94-3.08(m，5H)2.52-2.78(m，1H)1.95-2.04(m，1H)1.82-1.95(m，1H)。MS m/z M+H 468.3，M+NH₄ 485.3，M-H 466.4。

实施例59

(i)(6S)-6-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰胺

采用实施例57(ii)中所述的方法得到标题化合物(46％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.72-7.79(m，1H)7.30(d，2H)7.18-7.23(m，2H)6.96(d，2H)3.52-3.62(m，1H)3.04-3.13(m，2H)2.91-3.03(m，1H)2.62-2.72(m，1H)2.48-2.50(m，3H)2.06-2.15(m，1H)1.49-1.61(m，1H)。MS m/z M+H 385.2，M-H 383.2。

(ii)2，2，2-三氟-N-甲基-N-[(2S)-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]乙酰胺

在氩气氛下，向搅拌的三氟甲磺酸(7S)-7-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-基酯(120mg，0.191mmol)于DMF(3ml)中的溶液中，依次加入三乙胺(0.2ml，1.5mmol)，甲酸(0.06ml，1.5mmol)，三苯基膦(20mg，0.08mmol)和二乙酸钯(5mg，0.02mmol)。将该混合物在80℃加热10小时。待冷却至室温之后，将该混合物用乙醚(40ml)和氯甲烷(5ml)稀释，依次用盐酸(1M)、水、K₂CO₃水溶液(0.5M)和水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用乙酸乙酯为0～100％的庚烷/乙酸乙酯梯度液作为洗脱液，得到产物(63mg，68％)。

MS m/z M+H 481.2，M-H 479.2。

(iii)三氟甲磺酸(7S)-7-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-4-([[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-5，6，7，8-四氢化萘-1-基酯

将2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-羟基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(348mg，0.7mmol)和三乙胺(0.147ml，1.05mmol)于二氯甲烷(4ml)中的溶液冷却至-10℃，并滴加三氟乙酸酐(0.128ml，0.77mmol)。将该混合物在-10℃搅拌15分钟，然后在0℃保持72小时。将反应混合物倒在水中，分离各相，有机相依次用盐酸(1M)、水和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)并减压除去溶剂。剩余物如果硅胶色谱进行纯化，采用0～100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液作为洗脱液，得到标题化合物(133mg，30％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.03(d，1H)7.51(d，2H)7.29(d，1H)7.17(d，2H)4.65-4.75(m，1H)3.73-3.81(m，1H)3.11-3.20(m，1H)3.00-3.11(m，4H)2.82(dd，1H)2.04-2.13(m，1H)1.91-2.03(m，1H)。MS m/z M+NH₄646.2，M-H 627.3。

(iv)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-羟基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺

将2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺(350mg，0.686mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液冷却至0℃。加入BBr₃(0.324ml，3.43mmol)并将反应混合物搅拌1小时，同时使反应混合物升温至室温。加入冰，并将该混合物用二氯甲烷萃取。有机相用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(Na₂SO₄)。减压除去溶剂，剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用二氯甲烷/甲醇梯度混合物(0～20％甲醇)作为洗脱液，得到标题化合物(238mg，60％)。

MS m/z M+H 497.3，M-H 495.3。

(v)2，2，2-三氟-N-[(2S)-8-甲氧基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-N-甲基乙酰胺

采用实施例29(iii)中所述的方法得到标题化合物(99％)。

MS m/z M+H 511.0，M-H 509.1。

实施例60

(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将甲醛(37％水溶液，100μl，1.2mmol)加至(3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(60mg，0.15mmol)于甲醇(1ml)中的浆液中。将反应物搅拌10分钟，接着逐份地加入氰基硼氢化钠(76mg，1.2mmol)。向该混合物中加入乙酸(1滴)，并将反应物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液，并分离各相。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发至干。粗产物通过制备型HPLC进行纯化，得到固体的标题化合物(44mg，69％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.75(d，1H)7.57(s，1H)7.52(d，1H)6.90(dd，1H)6.68(d，1H)6.46(d，1H)4.51-4.58(m，1H)3.85(s，3H)3.82(s，3H)3.71-3.78(m，1H)2.85-2.96(m，1H)2.67(s，1H)2.40-2.50(bs，1H)2.40(s，6H)；MS m/z M+H427，M-H425。

(ii)(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯

将(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃(1.0g，3.4mmol)溶解于无水氯仿(13ml)，冷却至-15℃并加入亚硫酰氯(795μl，10.2mmol)。在10分钟内，滴加氯磺酸(490μl，6.8mmol)于氯仿(13ml)中的溶液，并使该混合物升温至室温。加入二甲基甲酰胺(50滴)，得到均匀澄清的溶液，并将反应物在室温搅拌3小时。

将反应物倒在冰上，用氯仿(×3)萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发，得到油状的标题化合物(1.6g，90％)。¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δppm 7.88(d，1H)6.75(d，1H)6.61(d，1H)4.58-4.71(m，1H)4.44-4.55(m，1H)4.33(dd，1H)3.95(s，3H)3.02(dd，1H)2.84-2.89(m，1H)；MS m/z M-H372。

(iii)N-((3R)-8-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向5-氯-2-甲氧基苯胺(270mg，1.72mmol)和吡啶(255μl，3.3mmol)于无水氯仿(6ml)中的溶液中，滴加(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯(535mg，1.43mmol)于氯仿(3ml)中的溶液，并将反应物在室温搅拌过夜。

蒸发溶剂，并加入乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)，过滤，并通过蒸发除去溶剂。粗产物通过硅胶柱(乙酸乙酯/己烷2∶3)纯化，得到标题化合物(430mg，61％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.57(d，1H)8.70(s，1H)7.57(d，1H)7.28(d，1H)7.08(dd，1H)6.92-7.02(m，1H)6.66(d，1H)4.19(d，2H)3.92-3.99(m，1H)3.82(s，3H)3.73(s，3H)2.92(dd，1H)2.62(dd，1H)；MS m/z M+H495，M-H493。

(iv)(3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将N-((3R)-8-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(430mg，0.87mmol)溶解于氯仿(4ml)，并加入2M氢氧化钠溶液(4ml)。将反应物在室温搅拌1小时。将该混合物用氯仿和水稀释，将该混合物用浓盐酸酸化，并用碳酸氢钠溶液使之呈碱性。将该混合物剧烈搅拌直至固体溶解于溶液中为止。将该混合物用氯仿(×3)萃取，干燥(Na₂SO₄)并蒸发溶剂，得到固体的标题化合物(345mg，100％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.31(s，1H)7.53(d，1H)7.28(d，1H)7.02-7.12(m，1H)6.96(d，1H)6.60(d，1H)4.09-4.25(m，1H)3.93-4.08(m，2H)3.80(s，3H)3.73(s，3H)3.51-3.64(m，1H)3.02-3.15(m，1H)2.78(dd，1H)2.18(dd，1H)；MS m/z M+H 399，M-H 397。

实施例61

(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二乙氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(34mg，60％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.75(d，1H)7.58(s，1H)7.52(d，1H)6.89(dd，1H)6.68(d，1H)6.45(d，1H)4.44-4.54(m，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.72(t，1H)3.06-3.18(m，1H)2.81-2.91(m，1H)2.67(q，4H)2.45(dd，1H)1.06(t，6H)；MS m/z M+H455，M-H453。

实施例62

(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(二丙氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(38mg，63％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.74(d，1H)7.58(s，1H)7.52(d，1H)6.90(dd，1H)6.69(d，1H)6.45(d，1H)4.45(d，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.70(t，1H)3.03-3.18(m，1H)2.81(dd，1H)2.36-2.60(m，5H)1.37-1.53(m，4H)0.89(t，6H)；MS m/z M+H 483，M-H 481。

实施例63

(i)(3R)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将(3R)-3-氨基-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(123mg，0.31mmol)浆液化于甲苯(5ml)中，并向该混合物中加入1，4-二溴丁烷(82μl，0.62mmol)，碳酸氢钠(80mg，1.0mmol)和碘化钾晶体。将反应物回流1个星期。将反应物过滤、蒸发并通过制备型HPLC进行纯化，得到固体的标题化合物(36mg，36％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.75(d，1H)7.57(s，1H)7.53(d，1H)6.90(dd，1H)6.68(d，1H)6.45(d，1H)4.58(dd，1H)3.85(s，3H)3.81(s，3H)3.73(s，1H)2.90-3.04(m，1H)2.70(s，4H)2.57-2.64(m，1H)2.42(s，1H)1.84(s，4H)；MS m/z M+H 453，M-H 451。

实施例64

(i)(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(38mg，88％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.61(d，1H)7.21-7.27(m，1H)7.03-7.08(m，2H)6.59(d，1H)4.47(dd，1H)3.97(dd，1H)3.86(s，3H)2.89(dd，1H)2.66-2.75(m，1H)2.56(dd，1H)2.39(s，6H)；MS m/z M+H415，M-H413。

(ii)N-((3R)-8-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

按类似于实施例60(iii)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(345mg，99％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.52(d，1H)7.04(dd，1H)6.69-6.83(m，2H)6.51(d，1H)6.32(d，1H)4.37(s，1H)4.23-4.33(m，1H)4.06(dd，1H)3.67(s，3H)2.70-2.87(m，1H)2.50-2.66(m，1H)；MS m/z M+H483，M-H 481。

(iii)(3R)-3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(iv)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(254mg，92％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.63(d，1H)7.22(dd，1H)6.99-7.07(m，1H)6.97(t，1H)6.44(d，1H)4.30-4.38(m，1H)3.98(dd，1H)3.84(s，3H)3.38-3.46(m，1H)2.95(dd，1H)2.41(dd，1H)1.30-1.68(m，2H)；MS m/z M+H387，M-H385。

实施例65

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以油状物形式得到的标题化合物(24mg，67％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.63(dd，1H)7.23(d，1H)7.00-7.10(m，2H)6.59(dd，1H)4.36(d，1H)3.75-3.91(m，4H)3.13-3.23(m，1H)3.01-3.11(m，1H)2.92(dd，1H)2.32-2.45(m，1H)1.04-1.17(m，6H)；MS m/z M+H429，M-H427。

实施例66

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-[异丙基(甲基)氨基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(35mg，94％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.62(d，1H)7.20-7.26(m，1H)7.01-7.09(m，2H)6.60(d，1H)4.46-4.54(m，1H)3.92(dd，1H)3.86(s，3H)3.17-3.27(m，1H)3.04-3.15(m，1H)2.83-2.94(m，1H)2.59(dd，1H)2.33(s，3H)1.12(dd，6H)；MS m/z M+H 443，M-H 441。

实施例67

(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例63(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(100mg，66％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.61(d，1H)7.23(d，1H)6.97-7.13(m，2H)6.50-6.65(m，1H)4.51(d，1H)3.87-4.00(m，1H)3.85(s，3H)2.87-3.00(m，1H)2.74(s，4H)2.61-2.69(m，1H)2.52(dd，1H)1.78-1.90(m，4H)；MS m/z M+H441，M-H439。

实施例68

(i)(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(37mg，86％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.70(d，1H)7.08(d，2H)7.02(t，1H)6.64(d，1H)4.40-4.47(m，1H)3.96(dd，1H)3.88(s，3H)2.88(dd，1H)2.65-2.74(m，1H)2.56(dd，1H)2.37(s，6H)；MS m/z M+H431，M-H429。

(ii)N-((3R)-8-{[(3，5-二氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

按类似于实施例63(iii)的制备方法合成以油状物形式得到的标题化合物(170mg，47％)。¹HNMR(600MHz，CDCl₃)δppm 7.80(d，1H)7.72(d，1H)7.03(d，2H)7.01(t，1H)6.72-6.78(m，1H)6.55(d，1H)4.54(s，1H)4.41-4.46(m，1H)4.22(dd，1H)3.87(s，3H)2.96(dd，1H)2.78(dd，1H)；MSm/z M+H499，M-H 497。

(iii)(3R)-3-氨基-N-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(iv)的制备方法合成以白色固体形式得到的标题化合物(117mg，85％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.72(d，1H)7.05(d，2H)7.02(t，1H)6.48(d，1H)4.28-4.36(m，1H)3.96(dd，1H)3.86(s，3H)3.35-3.48(m，1H)2.93(dd，1H)2.40(dd，1H)1.55(bs，2H)；MS m/z M+H403，M-H 401。

实施例69

(i)(3R)-N-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例63(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(52mg，66％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.70(d，1H)7.07(d，2H)7.01(t，1H)6.64(d，1H)4.43-4.53(m，1H)3.87(s，3H)3.86(dd，1H)2.89-2.99(m，1H)2.72(d，4H)2.61-2.69(m，1H)2.51(dd，1H)1.77-1.87(m，4H)；MS m/zM+H 457，M-H455。

实施例70

(i)(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以固体形式得到的标题化合物(14mg，34％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.61(d，1H)7.13-7.19(m，2H)7.08-7.13(m，2H)6.94-7.01(m，1H)6.56(d，1H)4.45-4.52(m，1H)3.93(dd，1H)3.84(s，3H)2.85-2.94(m，1H)2.68-2.78(m，1H)2.52(dd，1H)2.39(s，6H)；MS m/z M+H 363，M-H361。

(ii)N-[(3R)-8-(苯胺基磺酰基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

按类似于实施例63(iii)的制备方法合成以油状物形式得到的标题化合物(319mg，77％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.76(d，1H)7.18-7.25(m，2H)7.03-7.11(m，3H)6.89(s，1H)6.49(d，1H)6.46(d，1H)4.53-4.63(m，1H)4.40-4.48(m，1H)4.23(dd，1H)3.84(s，3H)2.95(dd，1H)2.71-2.82(m，1H)；MS m/z M+H431，M-H429。

(iii)(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(iv)的制备方法合成以白色固体形式得到的标题化合物(247mg，99％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.66(d，1H)7.17-7.25(m，2H)7.10(d，2H)7.05(t，1H)6.89(s，1H)6.42(d，1H)4.28-4.37(m，1H)3.95(dd，1H)3.82(s，3H)3.35-3.45(m，1H)2.93(dd，1H)2.38(dd，1H)1.50(bs，2H)；MS m/z M+H335，M-H333。

实施例71

(i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将[(3R)-8-(苯胺基磺酰基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯(180mg，0.44mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液滴加至氢化铝锂(51mg，1.3mmol)于无水四氢呋喃(1ml)中的悬浮液中。将反应物在室温搅拌30分钟，然后加热回流10分钟。将反应用饱和的硫酸钠(255μl)小心地淬灭，将反应混合物过滤，用四氢呋喃洗涤，并蒸发滤液。剩余物通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为油状物(27mg，18％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.67(d，1H)7.20(t，2H)7.11(d，2H)7.04(t，1H)6.42(d，1H)4.33-4.40(m，1H)4.18(dd，1H)3.82(s，3H)3.13-3.21(m，1H)2.88(dd，1H)2.51-2.61(m，1H)2.56(s，3H)；MS m/z M+H349，M-H347。

(ii)[(3R)-8-(苯胺基磺酰基)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯

将实施例70(iii)的(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(208mg，0.62mmol)悬浮于无水二氯甲烷(5ml)中并加入三乙胺(150μl，1.05mmol)和氯甲酸乙酯(64μl，0.64mmol)。将反应物在室温搅拌15分钟。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取(×2)，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。剩余物通过硅胶柱(55％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为油状物(180mg，71％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.69(d，1H)7.31(s，1H)7.20(t，2H)7.09-7.15(m，2H)7.03(t，1H)6.41(d，1H)4.92(d，1H)4.37(d，1H)4.18-4.30(m，2H)4.06-4.17(m，2H)3.79(s，3H)2.83(dd，1H)2.61-2.72(m，1H)1.19-1.30(m，3H)；MS m/z M+H407，M-H405。

实施例72

(i)(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲氨基)-5-乙基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(i)的制备方法合成以油状物形式得到的标题化合物(40mg，62％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.55(d，1H)7.24(dd，1H)7.01-7.10(m，2H)6.85(d，1H)4.44-4.50(m，1H)4.01(dd，1H)2.96(dd，1H)2.68-2.82(m，2H)2.62(q，2H)2.40(s，6H)1.19(t，3H)；MS m/z M+H413，M-H 411。

(ii)2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-乙烯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺

将三氟甲磺酸(3R)-3-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基酯(5.0g，12.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺(80ml)，接着在氩气氛下依次加入：氯化锂(1.62g，38.1mmol)，三丁基(乙烯基)锡(4.09ml，14mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.89g，1.27mmol)。该混合物经受真空/氩气(3个循环)处理，并在搅拌下于预热90℃的油浴中放置2小时。将冷却的反应混合物加至冰/水混合物中并用乙酸乙酯(×2)萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并蒸发至干。粗产物通过硅胶柱(10～12.5％乙酸乙酯于己烷中)进行纯化，得到固体的标题化合物(2.9g，84％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.14-7.21(m，2H)6.82-6.88(m，1H)6.77(dd，1H)6.67(s，1H)5.68(dd，1H)5.37(dd，1H)4.55-4.65(m，1H)4.19-4.26(m，1H)4.10(dd，1H)3.14(dd，1H)2.83-2.92(m，1H)；MS m/z M-H 270。

(iii)N-[(3R)-5-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-乙烯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺溶解于甲醇(20ml)并在氮气氛下加入10％的钯/碳(300mg)。使反应混合物在室温经受氢气氛30分钟。

将反应混合物用硅藻土过滤并蒸发溶剂，得到固体的标题化合物(2.65g，95％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.14(t，1H)6.87(d，1H)6.78(d，1H)6.68(s，1H)4.55-4.65(m，1H)4.18-4.26(m，1H)4.10(d，1H)3.08(dd，1H)2.83(d，1H)2.56(q，2H)1.21(t，3H)；MS m/z M-H 272。

(iv)(3R)-5-乙基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯

将N-[(3R)-5-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.4g，1.45mmol)溶解于无水氯仿(5ml)和二甲基甲酰胺(20滴)中，冷却至-15℃并加入亚硫酰氯(215μl，2.9mmol)。在13分钟内，向搅拌的该混合物中滴加氯磺酸(295μl，3.8mmol)于氯仿(5ml)中的溶液，然后使其升温至室温。将反应物在室温搅拌5天。将反应物倒在冰上，用氯仿(×3)萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，并蒸发，得到油状的标题化合物(505mg，93％)。在该混合物中，所述标题化合物为次要产物(纯度43％)，主要产物是6-位具有磺酰氯的区域异构体(regioisomer)。粗产物没有进一步纯化就使用，MS m/zM-H 370。

(iv)N-((3R)-8-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]磺酰基}-5-乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

按类似于实施例63(iii)的制备方法合成以油状物形式得到的标题化合物(145mg，22％)。该产物包含40％的6-位具有磺酰胺的区域异构体；MS m/zM+H 481，M-H479。

(v)(3R)-3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-乙基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

按类似于实施例60(iv)的制备方法合成以油状物得到的标题化合物(60mg，52％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.60(d，1H)7.22(dd，1H)7.00-7.06(m，1H)6.96(t，1H)6.82(d，1H)4.39(dd，1H)3.98(dd，1H)3.42-3.51(m，1H)3.00(dd，1H)2.56(q，2H)2.48(dd，1H)1.19(t，3H)；MSm/z M+H385，M-H383。

实施例73

(i)(3R)-6-氯-N-苯基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将(3R)-3-氨基-6-氯-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(40mg，0.12mmol)溶解于甲苯。加入1，4-二溴丁烷(28μl，0.24mmol)，DIPEA(60μl，0.35mmol)和一些碘化钾晶体。将该混合物加热回流16小时。蒸发溶剂，剩余物通过制备型HPLC进行纯化，得到固体(6mg，13％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.00(s，1H)7.31-7.47(m，2H)7.19(t，2H)7.09(d，2H)6.99(t，1H)4.25-4.38(m，1H)4.13-4.25(m，1H)3.00(dd，1H)2.82(dd，1H)2.58(dd，5H)1.66(s，4H)；MS m/z M+H 393，395，M-H 391，393。

(ii)N-[(3R)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将三氟甲磺酸(3R)-3-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-基酯(2.0g，5.1mmol)溶解于DMF(4ml)，并加入二乙酸钯(II)(6.2mg，0.25mmol)，三苯基膦(13.3mg，0.51mmol)，三乙胺(2.1ml，15mmol)和甲酸(0.38ml，20mmol)。将该混合物在60℃加热20小时。向冷却的混合物中加入盐水，并用EtOAc萃取(×3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发溶剂。剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化，用庚烷/EtOAc(梯度5～30％EtOAc)洗脱，得到固体(1.1g，88％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm7.04-7.16(m，2H)6.89(t，1H)6.82(d，1H)4.29-4.41(m，1H)4；16-4.26(m，1H)4.01(dd，1H)3.13(dd，1H)2.91(dd，1H)；MS m/z M-H 244。

(iii)N-[(3R)-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将磺酰氯(1M的二氯甲烷溶液，0.30ml，0.30mmol)滴加至N-[(3R)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.20mmol)于乙酸(0.30ml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时。加入磺酰氯(0.1ml)，并将该混合物搅拌再搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液至pH 7-8，并将该混合物用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发溶剂。剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化，用庚烷：EtOAc(梯度5-20％EtOAc)洗脱，得到固体(50mg，93％)，¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 7.04-7.16(m，2H)6.81(d，1H)4.28-4.41(m，1H)4.16-4.26(m，1H)4.04(dd，1H)3.13(dd，1H)2.89(dd，1H)；MS m/z M-H 278，280。

(iv)(3R)-6-氯-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酸，

在0℃，将氯磺酸(0.71ml，2.65mmol)加至N-[(3R)-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.74g，2.65mmol)的氯仿(5ml)溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倒在冰上，加水和二氯甲烷并分层。有机层用水萃取(×3)。将氯化纳加至水层直至其饱和。水层用EtOAc萃取(×3)，并将合并的有机层干燥(MgSO₄)和蒸发溶剂，得到粗标题化合物(0.98g)，其没有进一步纯化即可用于下一步骤，MS m/z M-H 358，360。

(v)(3R)-6-氯-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯

向于二氯乙烷(15ml)和DMF(5ml)中的6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并二氢吡喃-8-磺酸(975mg，2.7mmol)中加入亚硫酰氯(4ml)。用干燥瓶将反应混合物加热回流2小时。蒸除溶剂。将粗产物溶解于二氯甲烷，并用饱和的碳酸氢钠洗涤，并再次用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并蒸除溶剂。粗产物直接用于下一步骤。MS m/z M-H 376，378。

(vi)N-[(3R)-8-(苯胺基磺酰基)-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺

向于二氯甲烷(10ml)中的6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯并二氢吡喃-8-磺酰氯(0.7g，1.8mmol)中加入吡啶(165μl，2.05mmol)，接着加入苯胺(187μl，2.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。蒸除溶剂，粗产物混合物通过快速硅胶色谱(庚烷∶EtOAc，梯度80∶20～50∶50)进行纯化，得到标题化合物(50.2mg，6.4％)，其为固体。该固体直接用于下一步骤。MS m/z M+H435，437，M-H 433，435。

(vii)(3R)-3-氨基-6-氯-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将N-[(3R)-8-(苯胺基磺酰基)-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(50mg，0.115mmol)溶解于氯仿(4ml)和氢氧化钠水溶液(2M，4ml)。将该混合物在室温搅拌1.5小时。加入浓盐酸(800μl)使之达到酸性pH。加入碳酸氢钠至达到碱性pH，并将该混合物搅拌16小时。分层，水相用二氯甲烷萃取(×2)。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并蒸发溶剂。粗产物(40mg)没有进一步纯化即可用于下一步骤。MS m/z M+H 339，341，M-H 337，339。

实施例74

(i)(3R)-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

在氩气氛下，将((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸乙酯(85mg，0.193mmol)于四氢呋喃(2ml)中的溶液加至氢化铝锂(15mg，0.39mmol)于四氢呋喃(1ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌1小时，然后加热回流15分钟。使反应混合物冷却至室温，加入2.5ml饱和的硫酸钠水溶液。所得混合物用二氯甲烷萃取。有机层通过硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，采用梯度混合物二氯甲烷/甲醇(0～20％甲醇)作为洗脱液。分离出固体放入标题化合物(24mg，32％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.63(d，1H)7.12-7.18(m，2H)7.04-7.10(m，2H)6.41(d，1H)4.34-4.41(m，1H)4.04-4.12(m，1H)3.83(s，3H)3.02-3.10(m，1H)2.83-2.92(m，1H)2.54(s，3H)2.47(dd，1H)。MS m/zM+H 382.9，384.9，M-H 381.1，383.2。

(ii)((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸乙酯

将(3R)-3-氨基-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(171mg，0.46mmol)溶解于5ml的二氯甲烷。加入氯甲酸乙酯(0.044ml，0.46mmol)和吡啶(0.075ml，0.926mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。加入二氯甲烷(20ml)，并将有机相用1M盐酸、水和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压除去溶剂。粗产物(90mg，44％)没有进一步纯化就使用。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.67(d，1H)7.18(d，2H)7.02-7.08(m，2H)6.44(d，1H)4.69-4.77(m，1H)4.34-4.43(m，1H)4.10-4.33(m，3H)3.83(s，3H)2.87(dd，1H)2.63-2.72(m，1H)1.21-1.31(m，3H)。MS m/z M+H440.7，442.6，M+NH₄ 457.8，459.7，M-H 438.8，440.9。

(iii)(3R)-3-氨基-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将N-((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(607mg，1.3mmol)搅拌于15ml的甲醇中。加入2M的氢氧化钠(1.96ml，3.92mmol)，并将反应混合物搅拌7天。通过加入固体氯化铵，将pH调整至约6.5。减压除去甲醇，并通过加入1M的碳酸钠使水层呈碱性。将水层用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并减压除去溶剂。剩余物利用SCX-2柱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇洗涤，并用0.7M的氨甲醇溶液洗脱，得到产物(348mg，72％)。

MS m/z M-H 367。

(iv)N-((3R)-8-{[(4-氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将对氯苯胺(165mg，1.29mmol)加至(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯(460mg，1.23mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中，接着加入吡啶(0.25ml，3.08mmol)并将反应混合物搅拌2小时。加入二氯甲烷(20ml)，将有机相用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，产物(613mg，定量)没有进一步纯化就使用。

MS m/z M+H 464.8 M-H 462.9，464.9。

实施例75

(i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

在氩气氛下，将[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯(88mg，0.185mmol)于无水四氢呋喃(3ml)中的溶液加至氢化铝锂(14mg，0.37mmol)在无水四氢呋喃(1ml)中的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后加热回流30分钟。将该混合物冷却至室温，并小心地加入饱和的硫酸钠(0.5ml)。将该混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，过滤，干燥(硫酸钠)，并除去溶剂。产物利用HPLC进行纯化，得到24mg(31％)的产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.65(d，1H)7.44(d，2H)7.21(d，2H)6.43(d，1H)5.15-5.24(m，1H)3.84(s，3H)3.21(dd，1H)2.75-2.89(m，3H)2.50(s，3H)。MS m/z M+H 416.6，M-H 414.6。

(ii)[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯

将氯甲酸乙酯(0.029ml，0.31mmol)和吡啶(0.049ml，0.61mmol)加至(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(106mg，0.263mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。1小时之后，再加入氯甲酸乙酯(0.049ml)和吡啶(0.049ml)并将反应混合物再搅拌1小时。加入二氯甲烷(10ml)并将有机相用1M盐酸和接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压除去溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用0～100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到93mg(74％)的产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.75(d，1H)7.47(d，2H)7.21(d，2H)6.47(d，1H)4.70-4.76(m，1H)4.33-4.41(m，1H)4.09-4.25(m，3H)3.83(s，3H)2.86(dd，1H)2.62-2.71(m，1H)1.22-1.32(m，3H)。MS m/z M+H 474.6，M+NH₄ 491.7，M-H 472.7。

(iii)(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

在微波炉中，将2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺(152mg，0.31mmol)，氨甲醇溶液(7M，0.436ml)，甲醇(1ml)和水(0.1ml)于140℃加热20分钟。减压除去溶剂，产物(136mg，定量)没有进一步纯化就使用。

MS m/z M+H 402.7，M-H 400.8。

(iv)2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-甲氧基-8-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺

将(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯(113mg，0.303mmol)于二氯甲烷(1ml)和吡啶(0.061ml，0.76mmol)中的溶液加至对三氟甲基苯胺(59mg，0.364mmol)于二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌8小时并减压除去溶剂。剩余物利用SCX-2柱进行纯化，用二氯甲烷洗涤，并用2％甲醇-二氯甲烷溶液洗脱，得到产物(157mg，定量)。

MS m/z M+H 498.6，M-H 496.7。

实施例76

(i)(3R)-N-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

利用实施例75(i)中所述的方法制备标题化合物(29mg，42％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.59(d，1H)7.21-7.26(m，2H)7.03(dd，1H)6.42(d，1H)5.15-5.25(m，1H)3.84(s，3H)3.23(dd，1H)2.87(d，2H)2.80(dd，1H)2.53(s，3H)。MS m/z M+H 416.6，418.5，420.5，M-H 414.6，416.5，418.6。

(ii)((3R)-8-{[(3，4-二氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基甲酸乙酯

利用实施例75(ii)中所述的方法制备标题化合物，得到产物(68％)。

MS m/z M+H 474.6，M-H 472.7，474.6。

(iii)(3R)-3-氨基-N-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

利用实施例75(iii)中所述的方法制备标题化合物，得到产物(定量)。

MS m/z M+H 402.7，404.6，M-H 400.7，402.7。

(iv)N-((3R)-8-{[(3，4-二氯苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

利用实施例75(iv)中所述的方法制备标题化合物，得到产物(95％)。

MS m/z M+H 498.6，500.6 M-H 496.7，498.6。

实施例77

(i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

利用实施例75(i)中所述的方法制备标题化合物，得到产物(40％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.61(d，1H)7.22-7.43(m，4H)6.40(d，1H)5.13-5.23(m，1H)3.83(s，3H)3.20(dd，1H)2.84-2.87(m，2H)2.77(dd，1H)2.51(s，3H)。MS m/z M+H 416.7，M-H 414.7。

(ii)[(3R)-5-甲氧基-8-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯

利用实施例75(ii)中所述的方法制备标题化合物，得到产物(79％)。

MS m/z M+H 474.6，M-H 472.7。

(iii)(3R)-3-氨基-5-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

MS m/z M+H 402.7，420.5，M-H 400.8。

(iv)2，2，2-三氟-N-[(3R)-5-甲氧基-8-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]乙酰胺

利用实施例75(iv)中所述的方法制备标题化合物，得到产物(83％)。

MS m/z M+H 498.7，M-H 496.8。

实施例78

(i)(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-喹啉-2-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将2，2，2-三氟-N-{(3R)-5-甲氧基-8-[(喹啉-2-基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基}-N-甲基乙酰胺(90mg)溶解于3ml的四氢呋喃。加入5N的氢氧化钠(2ml)，并将反应混合物搅拌10小时。加入1N盐酸至中性pH并加入饱和碳酸氢钠水溶液，且将该混合物用氯仿萃取(两次)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压除去溶剂。剩余物利用SCX柱进行纯化，用甲醇洗涤，并用0.7M氨/甲醇溶液洗脱。然后产物通过硅胶色谱进行纯化，采用包含氨(3％)且甲醇为0～10％的CHCl₃/MeOH/NH₃梯度液，得到产物(25mg，35％)。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 8.13(d，1H)7.82(d，1H)7.79(m，1H)7.69(m，1H)7.60(d，1H)7.42(m，1H)7.35(m，1H)6.65(d，1H)4.03(m，1H)3.88(s，3H)3.70(m，1H)2.85-2.96(m，2H)2.42(m，1H)2.33(m，3H)；MS m/z M+H 400.0，M-H 398.2。

(ii)[(3R)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯

将(3R)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(14.7g，82mmol)溶解于200ml的二氯甲烷，并将该溶液冷却至0℃。缓慢地向该溶液中加入氯甲酸乙酯(10ml)和乙基二异丙基胺(21ml，128mmol)，并在0℃下持续搅拌10分钟。将反应物升温至室温，并依次用饱和的碳酸氢钠、1N盐酸洗涤，且再次用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压除去溶剂。产物(19.7g，96％)没有进一步纯化就使用。

MS m/z M+H 252.12。

(iii)(3R)-5-甲氧基-N-甲基苯并二氢吡喃-3-胺

在氩气氛下，将[(3R)-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氨基甲酸乙酯(10g，40mmol)于四氢呋喃(50ml)中的溶液缓慢地加至氢化铝锂(2.1g，55mmol)于四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中。待添加和氢气选出完成之后，将反应混合物加热回流24小时。将反应混合物用冰浴冷却至5～10℃并小心地分解，滴加2.1ml的水，接着加入2.1ml 15％的氢氧化钠水溶液，最后加入6.3ml的水。将该混合物升温至室温，再搅拌1小时并过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤，并将合并的滤液减压浓缩，得到产物，其没有进一步纯化就使用。

MS m/z M+H 194.02。

(iv)(3R)-5-甲氧基-3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯

将(3R)-5-甲氧基-N-甲基苯并二氢吡喃-3-胺(3.6g，18.5mmol)溶解于氯仿(50ml)，并将该混合物冷却至0℃。缓慢地加入三氟乙酸酐(2.85ml)和DIPEA(3.3ml)。将该混合物在0℃搅拌5分钟，然后使该混合物升温至室温并搅拌2小时。将该混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、1M盐酸和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发溶剂。

将剩余物(4.2g)溶解于二氯甲烷(10ml)并将该混合物冷却至0℃。向该混合物中滴加氯磺酸(1.9ml，28.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将该混合物在0℃搅拌10分钟，并滴加于二氯甲烷(10ml)中的亚硫酰氯(3.1ml，42.3mmol)。加入DMF(0.2ml)并将该混合物在室温搅拌20小时。将该混合物倒在冰上并分离各相。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(×2)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发溶剂，得到固体(3.8g)。MS m/z M+H 388。

(v)2，2，2-三氟-N-{(3R)-5-甲氧基-8-[(喹啉-2-基氨基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基}-N-甲基乙酰胺

将(3R)-5-甲氧基-3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯(790mg，2.0mmol)和2-氨基喹啉(340mg，2.4mmol)溶解于氯仿(10ml)。加入DIPEA(0.9ml)。将该混合物在40℃加热20小时。加入吡啶(0.6ml)，并将该混合物在40℃加热3小时。将该混合物用1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用含氨(3％)且甲醇为0～10％的CHCl₃/MeOH/NH₃洗脱液，得到产物(180mg，18％)。

MS m/z M+H 496。

实施例79

(i)(3R)-N-(3-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将N-((3R)-8-{[(3-氰基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(74mg，0.55mmol)溶解于甲醇(1.5ml)中并加入氢氧化钠水溶液(2M，0.75ml)。将该混合物在室温搅拌20小时。将该混合物减压浓缩，用水稀释，并用EtOAc(×3)和二氯甲烷洗涤。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用含氨(3％)且甲醇为0～10％的CHCl₃/MeOH/NH₃梯度液，得到固体(26mg，46％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.63(1H，d)7.46-7.49(1H，m)7.41-7.45(1H，m)7.31-7.36(2H，m)6.44(1H，d)4.36(1H，d)4.14-4.21(1H，m)3.84(3H，s)3.09-3.16(1H，m)2.89(1H，dd)2.59(3H，s)2.53(1H，dd)；MS m/zM+H 374.0，M-H 372.1。

(ii)N-((3R)-8-{[(3-氰基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺

将(3R)-5-甲氧基-3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯(194mg，0.5mmol)，3-氨基苄腈(118mg，1.0mmol)和吡啶(200μl，2.5mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)。将该混合物在室温搅拌20小时。加入EtOAc，并将该混合物用盐酸(1M)，氢氧化钠水溶液(1M)和水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用0-100％乙酸乙酯的庚烷/乙酸乙酯梯度液，得到固体(51mg，21％)。

MS m/z M-H 468.1。

实施例80

(i)(3R)-N-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

利用实施例79(i)中所述的方法制备标题化合物，得到固体(29mg，45％)，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.72(1H，d)7.49(2H，d)7.20(2H，d)6.46(1H，d)4.32-4.38(1H，m)4.01-4.07(1H，m)3.84(3H，s)3.01-3.09(1H，m)2.87(1H，dd)2.54(3H，s)2.46(1H，dd)；MS m/z M+H 374.0，M-H 372.1。

(ii)N-((3R)-8-{[(4-氰基苯基)氨基]磺酰基}-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺

利用实施例79(ii)中所述的方法制备标题化合物，得到固体(69mg，29％)。MS m/z M-H 468.1。

实施例81

(3R)-N-(4-氯苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将(3R)-N-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(38mg，0.10mmol)溶解于甲醇(2ml)，并加入甲醛(33％水溶液，50μl，0.50mmol)和乙酸(2μl)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(32mg，0.50mmol)，并将该混合物在室温搅拌20小时。加入盐酸(2M，0.5ml)，并将该混合物减压浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1M)至pH8-9。将该混合物用EtOAc(×3)萃取，并将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用含氨(3％)且甲醇为0～10％的CHCl₃/MeOH/NH₃梯度液，得到固体(39mg，99％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.62(1H，d)7.16(2H，d)7.07(2H，d)6.43(1H，d)4.56-4.63(1H，m)3.85(3H，s)2.87-2.97(1H，m)2.60(4H，br.s.)2.46(4H，br.s.)；MS m/z M+H 395.1，M-H 397.0。

实施例82

(3R)-N-(3-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

将(3R)-N-(3-氰基苯基)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)苯并二氢吡喃-8-磺酰胺(24mg，0.060mmol)溶解于甲醇(1ml)。加入甲醛(33％水溶液，55μl，0.60mmol)和乙酸(2μl)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(19mg，0.30mmol)，并将该混合物在室温搅拌20小时。加入盐酸(1M)以使反应淬灭，并将该混合物减压浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1M)至pH 8-9。将该混合物用氯仿(×3)萃取，并将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发溶剂。剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用含氨(3％)且甲醇为0～10％的CHCl₃/MeOH/NH₃梯度液，得到(16mg，70％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.64(1H，d)7.31-7.43(4H，m)6.45(1H，d)4.54(1H，d)4.11(1H，br.s.)3.85(3H，s)2.82-2.91(1H，m)2.60-2.78(2H，m)2.43(6H，br.s.)；MS m/z M+H 388.0，M-H 386.2。

实施例83

(3R)-N-(4-氰基苯基)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺

利用实施例82中所述的方法制备标题化合物，得到固体(24mg，99％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 7.22(1H，d)7.49(2H，m)7.21(2H，m)6.49(1H，d)4.58(1H，br.s.)3.99(1H，br.s.)3.86(3H，s)2.83-2.95(1H，m)2.52-2.64(2H，m)2.48(6H，br.s.)；MS m/z M+H 388.0，M-H 386.2。

药理学

[¹²⁵I]SB258585结合到大鼠纹状体的5HT6受体上的方法

材料

比放射性为2000Ci/mmol的[¹²⁵I]SB258585(1)购自德国弗赖堡的Amersham Biosciences Europe GmbH。其它材料购自商业来源并且为分析级。

膜制备

将成年大鼠(Sprague-Dawley，320-370g，B&K Sweden)的纹状体组织分割出来，称重，并利用Ultra-Turrax T8(IKA Labortechnik，Germany)将其均浆化于包含50mM Tris-HCl，4mM MgCl₂，1mM EDTA，10μM帕吉林和蛋白酶抑制剂(Complete，Roche Diagnostics)且pH 7.4的缓冲液中。将组织匀浆物以48000xg离心分离10分钟，并将沉淀物按上述那样再次悬浮和再次离心分离。将最终的膜稀释于缓冲液中至每毫升60mg最初湿重(w.w.)的浓度，并以等分试样贮存于-70℃。

放射性配体结合测定

一式两份地进行饱和结合研究，其采用每试管1～3mg湿重，在0.5ml缓冲液(50mM Tris，4mM MgCl₂，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM抗坏血酸和10μM帕吉林且pH为7.4)，0.2nM[¹²⁵I]SB258585和未标记的终浓度范围为0.23～20nM(12conc.)的SB258585中进行。在10μM美赛西平存在下，测定非特异性结合。在竞争实验中，采用每试管0.8～2mg的湿重和0.5～1nM的放射性配体浓度，以及7倍浓度的预溶解于DMSO中并稀释在缓冲液中的竞争药。试验物在室温培养1～3小时，并利用Brandel细胞收集器，通过以0.3％聚乙烯亚胺预处理的Whatman GF/B过滤器的快速过滤而终止测定。放射性是以Packard Tri-Carb 2900TR液体闪烁计数器测定的。利用PRISM 4.00(GraphPad Software Inc.San Diego，CA)，通过非线性回归对数据进行分析。

有关试验的更多信息，可参见Hirst，W.D.Minton，J.A.L.Bromidge，S.M.Moss，S.F.Latter，A.Riley，G，Routledge，C.Middlemiss，D.N.&Price，G.W.(2000)。结合在人重组体以及大鼠、猪和人脑组织中与生俱来的5HT6受体上的[¹²⁵I]-SB-258585的特征，参见Br.J.Pharnacol.130，1597-1605。

结果

在上述试验中测得的典型IC₅₀值为1μM或更小。在本发明的一个方面，IC₅₀低于500nM。在本发明的另一个方面，IC₅₀低于50nM。在本发明的再一方面，IC₅₀低于10nM。

表1.试验的样本结果

实施例编号	K_i(nM)
实施例编号	K_i(nM)	1	1.7±0.6
21	4.2±1.4	1	1.7±0.6
21	4.2±1.4	25	12±4.2
18	17±5.0	25	12±4.2
18	17±5.0	69	27±16
60	2.3±1.3	69	27±16
60	2.3±1.3	71	30±7
72	290±50	71	30±7

Claims

1.式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐

式中：

R¹为氢、羟基、卤素、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_1-10烷氧基、N(R¹¹)₂、C_6-10芳基C_0-6烷基、C_5-6杂芳基C_0-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基O、R⁷OC_0-6烷基、氰基、SR⁷、R⁷SO₂C_0-6烷基、SOR⁷、R⁷CON(R⁸)C_0-6烷基、NR⁸SO₂R⁷、COR⁷、COOR⁷、OSO₂R⁷、(R⁸)₂NCOC_0-6烷基、SO₂N(R⁸)₂、N(R⁸)CON(R⁸)₂、NO₂或氧代；

n为0、1、2、3或4；

X为单键、O、C_1-3烷基或NR⁶，或者X为C_5-12杂芳基中的N；

Q为CH或者O；

R⁴和R⁵独立地选自氢、C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、C_3-6环烷基、C_5-6芳基C_1-2烷基和C_5-6杂芳基C_1-2烷基，并且R⁴和R⁵任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、羟基、氰基和C_1-5烷氧基，或者

R⁴和R⁵一起形成C_3-7杂环烷基，并且R⁴和R⁵任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、COR¹²，OR¹²，SO₂R¹²，SO₂N(R¹¹)₂、C_5-6芳基、C_5-6杂芳基、氰基、及取代于β或γ位的氧代；

R⁷和R⁸一起形成C_5-6杂芳基或C_3-7杂环烷基，

其中R¹、R⁷和R⁸定义中的任何芳基和杂芳基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氧代、SR¹¹、CON(R¹¹)₂、N(R¹¹)COR¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、N(R¹¹)₂和COR¹²；

R⁹为氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基或COR¹²；

R¹⁰为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6卤代烷基；

R¹¹为氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；及

R¹²为C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，或者

R¹¹和R¹²一起形成C_3-7环烷基或C_3-7杂环烷基，其中R¹¹和R¹²任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、卤素、羟基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤代烷基。

2.权利要求1的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，其中：

R¹为氢、卤素、C_1-10烷氧基、C_1-6卤代烷基或R⁷OC_0-6烷基；

n为0，1，2或3；

X为单键、O或NR⁶，或者X为C_5-12杂芳基中的N；

Q为CH或O；

R²为氢或卤素；

R³为氢、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基；

R⁴和R⁵独立地选自氢、C_1-5烷基和C_1-5卤代烷基，或者

R⁴和R⁵一起形成C_3-7杂环烷基，并且R⁴和R⁵任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：氢、C_5-6芳基和C_5-6杂芳基；

R⁶为氢或C_1-6氰基烷基；

R⁷为C_1-10烷基或C_3-7环烷基C_0-4烷基；

R⁹为氢；及

R¹⁰为氢。

3.权利要求1或2的化合物，其中P为苯基或萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、环己基、1，2-亚甲二氧基苯基或四氢化萘基。

4.权利要求1～3中任一项的化合物，其中R¹为氢、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基或丙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基。

5.权利要求1～4中任一项的化合物，其中R³为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氢、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

6.权利要求1～5中任一项的化合物，其中X为NR⁶或O，或者X为吲哚、二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并氧氮杂基、二氢异吲哚、吡咯、羟吲哚或苯并氮杂基中的N。

7.权利要求1～6中任一项的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基和氟乙基，或者

R⁴和R⁵一起形成吡咯烷或吗啉。

8.权利要求1～7中任一项的化合物，其中R⁶为氢、甲基、氰基甲基或氟乙基。

9.化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，所述化合物选自：

(2S)-5-(2，3-二氢-1 H-吲哚-1-基磺酰基)-8-甲氧基-N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-胺，

10.化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，所述化合物选自：

(3R)-3-(二甲氨基)-5-甲氧基-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-5-甲氧基-3-(甲基氨基)-N-苯基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

(3R)-6-氯-N-苯基-3-吡咯烷-1-基苯并二氢吡喃-8-磺酰胺，

11.权利要求1～10中任一项的化合物，其用于治疗。

12.权利要求1～10中任一项的式I化合物在制备用于治疗5HT6介导的病症的药物中的用途。

13.权利要求12的用途，其中所述药物用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病。

14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～10中任一项的化合物作为活性成分，以及结合有一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。

15.权利要求14的药物组合物，其用于治疗5HT6介导的病症以及用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病。

16.一种用于治疗5HT6介导的病症以及用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1～10中任一项的式I化合物。

17.一种用于预防或治疗阿尔茨海默病、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病的药剂，其包括权利要求1～10中任一项的式I化合物作为活性成分。

18.选自下列的化合物：

(6S)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯，

(6R)-6-(二甲氨基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-1-磺酰氯，

(3R)-5-甲氧基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯，

(3R)-5-乙基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯，及

(3R)-6-氯-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯并二氢吡喃-8-磺酰氯。

19.权利要求18的化合物在式I化合物的制备中作为中间体的用途。