KR102281284B1

KR102281284B1 - 피페라진 유도체 및 약제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR102281284B1
Application number: KR1020167012860A
Authority: KR
Inventors: 크리스토프 횐케; 리카르도 지오반니니; 우타 레쎌; 홀거 로젠브록; 베른하르트 슈미트
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2014-10-15
Publication date: 2021-07-23
Also published as: US20150105397A1; AR098037A1; CN105636961A; CA2926754A1; AU2014336258A1; DK3057963T3; EP3057963A1; NZ718251A; EA029313B1; BR112016008062B1; JP6483105B2; EP3057963B1; CL2016000884A1; IL244693B; JP2016533368A; TW201609716A; IL244693A0; CN105636961B; AU2014336258B2; PL3057963T3

Abstract

본 발명은, 화학식 I의 치환된 피페라진 유도체 및 상기 화합물의 제조, 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성, 및 글리신 전달체-1(GlyT1)에 관련된 각종 의학적 병태의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

피페라진 유도체 및 약제로서의 이의 용도{PIPERAZINE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICAMENT}

본 발명은, 화학식 I의 치환된 피페라진 유도체 및 상기 화합물의 제조, 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 글리신 전달체-1에 관련된 각종 의학적 병태의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

[화학식 I]

질환들의 치료를 위한 글리신 전달체-1(GlyT1) 억제제의 역할에 관한 일반적인 개요가, 예를 들면, 제WO 2010/086251호로부터 취해질 수 있다. 글리신 전달체-1(GlyT1) 억제제의 이러한 역할은 본 발명에도 해당된다. 본 발명을 위한 기술 배경 정보의 상태를 제공하기 위해, 다음의 섹션에서, 제WO 2010/086251호의 1 내지 4쪽의 발췌가 부분적으로 그리고/또는 변형되어 그리고 당해 기술분야에 공지된 적절한 추가의 세부사항들이 고려되는 경우에는 언제든지 인용될 것이다:

정신분열증은 반복성(episodic)의 양성 증후들, 예를 들면, 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병, 및 지속성의 음성 증후들, 예를 들면, 둔마된 정서(flattened affect), 손상된 주의력 및 사회적 위축, 및 인지 장애를 특징으로 하는, 진행성이고 파괴적인 정신 질환이다(참조: Lewis DA and Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33).

정신분열증의 가설은, 펜사이클리딘(PCP)과 같은 화합물들 및 관련 제제(agent)들(예를 들면, 케타민)(이들은 글루타메이트 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체의 비경쟁적 길항제이다)에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 초래되는 정신이상 작용에 근거하여 1960년대 중반에 제안되었다. 건강한 지원자들에게는 흥미롭게도, PCP-유발된 정신이상 작용은 양성 및 음성 증후들 및 인지기능장애를 포함하며, 따라서 환자에게 있어서 정신분열증과 매우 유사하다(참조: Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679; Jentsch and Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225). 따라서, 중추신경계에서의 NMDA-수용체 신경전달의 증가는, 정신분열증의 그리고 NMDA-수용체 및/또는 글루타메이트 기능이상과 관련된 기타 신경 및 정신 질환들의 신규한 치료 접근법들의 개발 기회를 제공한다. NMDA-수용체는 2개의 NR1과 2개의 NR2 서브유닛들의 조합으로 구성된 리간드-게이트된(gated) 이온 채널이며, NR2 서브유닛에서의 글루타메이트와 활성화될 NR1 서브유닛에서의 공동효능제(co-agonist)로서의 글리신의 동시 결합(concomitant binding)을 요구한다(참조: Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:529-531). NMDA 수용체 활성을 증대시키는 한 가지 계획은, 시냅스 NMDA 수용체들의 국지적 미세환경에서의 글리신 농도를 GlyT1의 억제에 의해 상승시키는 것이다(참조: Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734). 사실, 직접적인 글리신 부위 효능제 D-세린 및 프로토타입 GlyT1-억제제, 사르코신(이는 시냅스 간극에서 글리신을 증가시킨다)에 의한 임상 연구들은, 정신분열증의 음성 증후들의 치료에 있어서, 그리고 더 적은 정도로 정신분열증의 양성 및 인지적 증후들의 치료에 있어서 일부 효능을 입증해오고 있다(참조: Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12). 최근, 정신분열증 환자들의 음성 증후들에 관한 임상 효능은, 시판되는 항정신병약에 대한 보조 치료로서의 임상 II상 시험(clinical phase II trial)에서 시험된 GlyT1-억제제 RG1678에 대해 보고되었다(참조: Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl.1):324).

정신분열증의 양성 및 음성 증후들에 대한 그리고 여러 기억 과제들에서의 각종 동물 모델들/시험들에서의 효능은 상이한 GlyT1-억제제들에 대해 문헌에 보고되어 있다. 상세하게, 선택적 GlyT1-억제제 SSR504734 및 SSR103800은 항정신병 활성에 대한 2가지 모델, 즉, NMDA-수용체 길항제 유발된 과보행성의 역전 및 이전-맥박-억제(pre-pulse-inhibition)(이는, 정신분열증의 양성 증후들에 대해 널리 공지된 모델들이다)에서 효능이 있는 것으로 보여졌다(참조: Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). 음성 증후들에 관해, SSR504734는 전전두엽에서 도파민을 증가시키는 것으로 입증되었으며, 이는 정신분열증의 음성 증후들에 대한 기계론적 생체내 모델이다(참조: Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). 기억력 증진에 대해, 선택적 GlyT1-억제제들 SSR504734 및 SSR103800은, 사회적 인지 시험에서 효능이 있었다(참조: Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). 또 다른 GlyT1-억제제인 NFPS는, MK-801-유발된 인지 결손의 역전에 관한 물체 인식 및 사회적 인식 시험에서 활성인 것으로 보였다(참조: Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270). 또한, 해마 절편들에서의 장기 증강(long-term potentiation)에 대한 증대 효과가 NFPS에 의해 나타날 수 있으며, 이는, GlyT1의 억제가 세포 수준에서의 기억력 형성에 결정적인 시냅스 가소성의 강화(strengthening)를 초래함을 입증한다(참조: Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591). 사실, 글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하며, 예를 들면, NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억력 형성의 역치를 게이팅(gating)하기 위한 등급별 스위치 역할을 하는 것으로 나타난다(참조: Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39).

또한, GlyT1-억제제는 우울증, 불안 및 수면(예를 들면, 만성 경증 스트레스, 래트 새끼들의 초음파 조난 호출(distress calls), 및 역설 수면의 증가된 잠재기)의 동물 모델에게 효능이 있는 것으로 보였다(참조: Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985).

2개의 별개의 글리신 전달체 유전자들이 포유류 뇌로부터 클로닝되었으며(GlyT1 및 GlyT2), 이는 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 전달체들을 발생시킨다. GlyT1은, 선택적 스플라이싱(splicing) 및 선택적 프로모터 사용으로부터 유발된 4개의 이소형(isoform)들(la, lb, Ic 및 ld)을 제공한다. 이들 이소형 중 2개(GlyTla 및 GlyTlb)만이 설치류 뇌에서 발견되었다. GlyT2는 또한 어느 정도의 이질성을 제공한다. 설치류 뇌에서 2개의 GlyT2 이소형들(2a 및 2b)이 동정되었다. GlyT1은 CNS에 그리고 일부 말초 조직들에 위치되는 것으로 공지되어 있으며, 반면 GlyT2는 주로 후뇌 및 척수에서 CNS에 특이적이다(참조: Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969). GlyT1은 신경교 및 뉴런에서 발현되며, 이는 글루타메이트 시냅스들에 위치되는 것으로 밝혀졌다(참조: Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459).

글리신 전달체 억제제는 신경학적 및 정신의학적 장애들의 치료에 적합하다. 관련된 질환 상태들의 대부분은 정신병, 정신분열증(참조: Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572), 정신병적 기분 장애(예를 들면, 극심한 주요 우울 장애), 정신병적 장애와 관련된 기분 장애(예를 들면, 양극성 장애 및 기분 장애와 관련된 급성 조증 또는 우울증, 정신분열증과 관련된 급성 조증 또는 우울증)(참조: Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202), 자폐 장애(참조: Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535), 인지 장애(예를 들면, 알츠하이머 타입의 연령 관련 치매 및 노인성 치매를 포함하는 치매), 인간을 포함하는 포유류의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(참조: Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572)이다.

따라서, GlyT1 억제를 통한 NMDA 수용체들의 활성화 증가는, 정신병, 정신분열증(양성, 음성 및 인지 증후들), 치매, 및 인지 과정들이 손상되는 기타 질환들(예를 들면, 주의력 결핍 장애, 알츠하이머병, 또는 기타 신경학적 및 정신 장애들)을 치료하는 제제(agent)들을 초래할 수 있다.

GlyT1의 억제와 관련하여 이전에 언급된 개념들은, 특히 알츠하이머병 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애에 대해 매우 관심이 있다.

본 발명은, 화학식 I의 치환된 피페라진 유도체 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹ 및 R²는 본원에 기재된 바와 같다.

본 발명은 추가로, 상기 활성 화합물의 제조, 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 각종 의학적 병태들의 치료를 위한 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.

발명의 목적

화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은, 글리신 전달체-1(GlyT1) 억제 성질들을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 한 측면은, GlyT1의 조절제로서의 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 1개 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, GlyT1-관련 병변의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, GlyT1의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태, 예를 들면, 정신분열증의 양성 및 음성 증후들 및 정신분열증과 관련된 인지 장애들, 알츠하이머병 및 기타 신경학적 및 정신 장애들에 관한 병태들의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 용도는 상기 상응하는 질환 치료용 약제의 제조를 포함한다.

제1 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물들 또는 이들의 토토머들, 이들의 입체이성체들, 이들의 혼합물들 및 이들의 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 페닐, 및 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R ^1a 로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 R³으로, 바람직하게는 1개 또는 2개의 R³으로 임의로 치환되고;

R²는 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R ^2a 로부터 선택되고, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 R⁴로, 바람직하게는 1개 또는 2개의 R⁴로 임의로 치환되고;

R³은 할로겐, -C₁ _-4-알킬 및 -C₃ _-6-사이클로알킬로 이루어진 그룹 R ^3a 로부터 선택되고, 여기서, 상기 -C₁ _-4-알킬 또는 상기 -C₃ _-6-사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;

R⁴는 할로겐, -CN, -C₁ _-4-알킬, -C₃ _-6-사이클로알킬, -C₁ _-3-알킬-C₃ _-6-사이클로알킬 및 -O-C₁ _-6-알킬로 이루어진 그룹 R ^4a 로부터 선택되고, 여기서, 상기 C₁ _-4-알킬, -C_3-6-사이클로알킬, -C₁ _-3-알킬-C₃ _-6-사이클로알킬 또는 -O-C₁ _-6-알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.

달리 언급되지 않는 한, 상기 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 및 하기에 정의된 바와 같다. 잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물 내에 수회 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 그룹들 및 치환체들의 일부 바람직한 의미가 하기에 제시될 것이다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1b' 로부터 선택되고, 여기서, Hal은 할로겐이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

X는 S 또는 O이고,

Y는 N 또는 CH이다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1b 로부터 선택되고, 여기서, Hal은 할로겐이고,

n은 1 또는 2이고,

X는 S 또는 O이고,

Y는 N 또는 CH이다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1c 로부터 선택되고, 여기서, Hal은 -F 또는 -Cl이고,

n은 1 또는 2이고,

X는 S 또는 O이다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1d 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1e 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1e' 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1f 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R¹은

로 이루어진 그룹 R ^1g 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R³은 F, Cl, -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 사이클로프로필로 이루어진 그룹 R ^3b 로부터 선택되고, 여기서, 상기 -CH₃, -CH₂CH₃ 및 상기 사이클로프로필은 F 또는 Cl로부터 선택된 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R³은 F, Cl, -CH₃, -CF₃ 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 R ^3c 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R²는 나프틸,

로 이루어진 그룹 R ^2b 로부터 선택되고, 여기서,

U는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, 상기 환 시스템은 최대 3개의 N-원자를 가지며,

Y는 O 또는 S이고,

W는 O, S 또는 NH이고,

여기서, 상기 언급된 환 시스템은 1개 이상의 R⁴로, 바람직하게는 1개 또는 2개의 R⁴로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R²는

로 이루어진 그룹 R ^2c 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R²는

로 이루어진 그룹 R ^2d 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R²는

로 이루어진 그룹 R ^2d 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R²는

로 이루어진 그룹 R ^2f 로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R⁴는 F, Cl, Br, -CN, -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 사이클로프로필로 이루어진 그룹 R ^4b 로부터 선택되고, 여기서, 상기 -CH₃, -CH₂CH₃ 및 상기 사이클로프로필은 F 또는 Cl로부터 선택된 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 양태에서,

R⁴는 F, Cl, -CN, -CH₃, -CF₃ 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹 R ^4c 로부터 선택된다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 구조에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:

화학식 II

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 구조에 따른 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:

화학식 III

각각의 R^1x, R^2x, R^3x 및 R^4x는 상기 기재된 바와 같은 상응하는 치환체들에 대한 특징적인 개별적인 양태를 나타낸다. 제공된 상기 정의에 따라, 본 발명의 제1 측면의 바람직한 개별적인 양태들은 용어들(R^1x, R^2x, R^3x 및 R^4x)에 의해 완전히 특징화 되고, 여기서, 각각의 지수 x의 경우 "a" 내지 상기 제공된 최고차에 이르는 개별적인 문자가 제시된다. 지수 x(상기 정의 참조)의 최대의 치환(permutation)을 갖는, 괄호 안의 용어에 의해 기재되는 모든 개별적인 양태들은 본 발명에 의해 포함되어야 한다.

하기 표 1은 예시이며 첫 줄부터 마지막 줄까지 증가되는 우위의 순서를 나타내며 본 발명의 이러한 양태들 E-1 내지 E-18이 바람직한 것으로 고려된다. 이것은, 표 1의 마지막 행에 기입하여 나타낸 양태 E-18이 가장 바람직한 양태이다.

[표 1] 본 발명의 바람직한 양태 E-1 내지 E-18

및 이들의 토토머, 이들의 입체이성체, 이들의 혼합물, 및 이들의 염.

따라서, 예를 들면, E-10은 화학식 I의 화합물을 커버하고, 여기서,

R¹은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²는 나프틸,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,

Y는 O 또는 S이고,

W는 O, S 또는 NH이고,

여기서, 상기 언급된 환 시스템은 1개 이상의 R⁴로 임의로 치환되며,

R⁴는 F, Cl, -CN, -CH₃, -CF₃ 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

사용된 용어 및 정의

일반적인 정의:

본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은, 개시내용과 맥락을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 제공되는 의미들로 제공되어야 한다. 그러나, 당해 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 구체화되지 않는 한, 다음의 용어들은 나타낸 의미를 가지며 다음의 규약들이 첨부된다.

아래에 정의된 그룹들, 라디칼들, 또는 모이어티(moiety)들에서, 탄소 원자의 개수는 종종 그룹 이전에 명시되며, 예를 들면, C₁ _-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 서브그룹들을 포함하는 그룹들에 있어서, 맨 처음에 명명된 서브그룹은 라디칼 부착 지점이며, 예를 들면, 치환체 "-C₁ _-3-알킬-아릴"은 C₁ _-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하며, 마지막에 명명된 서브 그룹은 상기 치환체가 부착되는 코어(core) 또는 그룹에 결합된다.

별표는, 정의된 코어 분자에 연결되는 결합을 나타내기 위해 서브-화학식에 사용될 수 있다.

입체화학 / 용매화물 / 수화물:

(예를 들면, 입체화학 지시어, 투시도 등에 의해) 구체적으로 나타내지 않는 한, 당해 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐, 제공된 화학 구조, 화학식 또는 화학명은 토토머 및 모든 입체 이성체, 광학 이성체 및 기하 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이들의 라세미체 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머들의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체들의 혼합물, 상기 형태들 중의 임의의 것들의 혼합물을 포함할 것이며, 여기서, 이러한 이성체들 및 에난티오머들이 존재할 뿐만 아니라, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 용매화물(예를 들면, 유리(free) 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물)을 포함하는 염이 존재한다.

알킬 :

단독으로 사용되거나 또 다른 라디칼과 조합되는 용어 "C₁ _-n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는, 포화된, 분지형 또는 선형의 비환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 용어 C₁ _-5-알킬은 다음의 라디칼들을 포함한다: H₃C-, H₃C-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-C(CH₃)₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-, H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)- 및 H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-.

아릴:

단독으로 사용되거나 또 다른 라디칼과 조합되는, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있는, 6개 탄소 원자를 갖는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 지칭한다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

사이클로알킬 :

단독으로 사용되거나 또 다른 라디칼과 조합되어 사용되는 용어 "C₃ _-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는, 포화된 비분지형의 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 용어 C₃ _-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.

할로겐:

용어 할로겐은 일반적으로, 불소, 염소 및 요오드를 지칭한다.

헤테로아릴 :

용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S(O)_r(여기서, r=0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자들을 포함하고 5 내지 14개의 환 원자들로 이루어지고 상기 헤테로원자들 중 적어도 1개는 방향족 환의 일부인, 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미한다. 상기 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다.

따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 적절한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있으므로 라디칼로서 묘사되지 않는 다음의 예시적인 구조를 포함한다:

상기 제공된 다수의 용어들은 화학식 또는 그룹의 정의에 반복적으로 사용될 수 있으며, 각각의 경우 서로 독립적으로 상기 제시된 의미들 중 하나를 갖는다.

염:

구 "약제학적으로 허용되는"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며 적절한 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 나타내기 위해 본원에 사용된다.

본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물들의 유도체를 나타내며, 여기서, 모(parent) 화합물은 이의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 이러한 염들은 암모니아, L-알기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디아놀(deanol), 디에탄올아민(2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 수산화아연, 아세트산, 2.2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데칸산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리신, 글루콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터의 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 형성될 수 있다[참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19].

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석액 중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 상기 언급된 것들 이외의 기타 산들의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)은 또한 본 발명의 일부를 구성한다.

본 발명에 따른 화합물은 공지된 합성 방법을 사용하여 대체적으로 수득될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이하에 보다 상세히 기재되어 있는 본 발명에 따른 하기 방법들에 의해 수득된다.

제조

다음의 반응식들은 일반적으로 화학식 I에 따른 화합물들 및 상응하는 중간체 화합물들의 제조 방법을 예시로 묘사할 것이다. 당해 반응식들의 내용에서 별도로 정의되지 않는 경우, 축약된 치환체들은 상기와 같이 정의될 수 있다.

반응식 1

반응식 1: 제1 단계에서, 시판중인 2-클로로-피라진 및 목적하는 붕소 유도체로부터 출발하는 스즈키 교차 커플링 반응이 수행되고(참조: Saito R., Tokita M., Uda K., Tetrahedron, 2009, 3019-3026); 이어서 수소화 단계로 위치 2(R¹)에서 치환체를 갖는 피페라진 유도체를 수득하도록 한다(참조: Blythin D., Chen X., Piwinski J.J., et al., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2002, 3161-3165). 이어서, 치환체 R²를 아릴화 과정(참조: Huang X., Buchwald S.L. Et al., J. Am. Chem . Soc., 2003, 6653-6655. Scanio M., Shi L. et al., J. Med . Chem, 2011, 7678-7692. Charles M., Schultz P., Buchwald S.L., Org . Lett ., 2005, 3965-3968. Chan D.M.T., Monaco K.L. et al., Tetr . Lett ., 1998, 2933-2936. Chan D.M.T., Lam. P.Y.S. et al, Tetr . Lett ., 2003, 3863-3866.)을 통해 도입하고, 최종 아미드 커플링으로 최종 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하도록 한다. 단일 에난티오머들은, 키랄 정지상을 사용하는 HPLC에 의한 상응하는 라세미 혼합물의 분리 후에 수득할 수 있다.

반응식 2

반응식 2: 제1 단계에서, α-할로케톤을 에탄-1,2-디아민과 반응시키고 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨으로 처리한 후에, 위치 2(R¹)에서 치환된 피페라진 유도체를 제공한다(참조: Jirkovsky I., Santroch G. et al, J. Med . Chem., 1987, 388-394). 치환체 R²를 아릴화 과정을 통해 도입하고, 최종 아미드 커플링으로 최종 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하도록 한다.

단일 에난티오머들은, 키랄 정지상을 사용하는 HPLC에 의한 상응하는 라세미 혼합물의 분리 후에 수득할 수 있다.

반응식 3

반응식 3: 제1 단계에서, 에난티오머적으로 순수한 글리신 유도체는 보호 단계를 진행하고; 이어서 아미드 형성에 이어서 산성 조건하에 폐환이 발생한다. 이어서, 디-케토피페라진 유도체를 보란으로 환원시켜 위치 2(R¹)에서 목적하는 치환체를 갖는 에난티오머적으로 순수한 피페라진 유도체를 수득한다. 치환체 R²를 아릴화 과정을 통해 도입하고, 아미드 커플링으로 최종 화합물을 수득하도록 한다. 이러한 경로는 공지된 절대 입체배열을 갖는 최종 화합물을 수득하도록 한다(참조: M. Barfield, F.A.Al-Obeidi, V.J.Hruby and S.R.Walter, J. Am. Chem . Soc ., 1982, 104, 3302-3306 및 D.E. Nitecki, B. Halpern, J.W. Westley, Journal of Organic Chemistry 1967, 864).

반응식 4

반응식 4: 제1 단계에서, 에난티오머적으로 순수한 (R)-3-하이드록시-4,4-디메틸-디하이드로-푸란-2-온을 α-할로겐화된 산 유도체와 아실화하고; 다음 단계로 피페라지논 유도체를 수득하고, 이어서 보란으로 환원되도록 하고; 벤질 그룹을 2개의 연속 단계들에서 제거하고, 치환체 R²를 아릴화 과정을 통해 도입하고, 아미드 커플링으로 최종 화합물을 수득하도록 한다. 이러한 경로는 공지된 절대 입체배열을 갖는 최종 화합물을 수득하도록 한다(참조: Jung in Jang, Seock Yong Kang, Kyoung Hee Kang, Yong Sun Park, Tetrahedron, 2011, 6221-6226).

반응식 5

반응식 5: 반응식 1 내지 3에 기재된 바와 같이 수득한 피페라진 유도체는 아미드 유도체의 형성 전에 보호 단계를 수행할 수 있고; 이어서, 보호 그룹을 제거하고, 최종 단계는 공지된 문헌의 과정을 적용하는 R² 치환체의 도입에 의해 특징화 된다.

반응식 6

반응식 6: 보호 단계 후에 반응식 1 내지 3에 기재된 바와 같이 수득한 피페라진 유도체는, 에난티오머적으로 순수한 카복실산으로 처리 후에 부분입체이성체성 염 형성 반응을 수행할 수 있고; 부분입체이성체성 염을 재결정화하고 염기성 후처리 후에 에난티오머적으로 순수한 피페라진 유도체를 이어서 아미드 유도체로 전환시킨다. 보호 그룹을 제거하고, 치환체 R²를 기재된 문헌의 과정에 따라 수행된 아릴화 과정을 통해 도입한다.

반응식 7

반응식 7: 제1 단계에서, 반응식 5에 기재된 바와 같이 수득한 피페라진-아미드 유도체는, 트리메틸실릴 이소시아네이트와의 반응을 수행하여 중간체 우레아를 형성하고; NaOH 및 CHCl₃으로 처리하여 탈수시킨 후에, 시아노 유도체는 하이드록실아민과의 반응 및 적합한 무수물과의 후속적인 폐환을 수행하여 옥사디아졸 유도체를 수득할 수 있다.

반응식 8

반응식 8: 반응식 7에 기재된 바와 같이 피페라진-아미드 유도체의 반응에 의해 수득된 중간체 우레아는, 적합한 브로모메틸-케톤과의 폐환 반응을 수행하여 옥사졸 유도체를 수득한다.

반응식 9

반응식 9: 제1 단계에서, 치환체 R²를 아릴화 과정을 통해 Boc 보호된 피페라진 유도체에 도입한 다음, 보호 그룹을 제거하고, 생성된 아민을 카복실산과의 반응을 수행하여 최종 생성물을 수득할 수 있다.

반응식 10

반응식 10: R¹ 및 R²가 할로겐 원자를 포함하는 경우, R¹ 및 R²에서의 치환은 기재된 합성 방법을 사용하여 달성될 수 있고; 사이클로프로필 환의 삽입은 문헌[참조: Hasnik Z., Pohl R., Hocek M., Synthesis, 2009, 1309-1317]에 기재된 방법을 적용하여 수득할 수 있으며; 트리플루오로메틸 그룹의 삽입은 문헌[참조: Feng-Ling Qing, Junfa Fan, Hong-Bin Sun and Xiang-Jun Yue, J. Chem . Soc ., Perkin Trans. 1, 1997, 3053-3057]에 기재된 방법을 적용하여 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 유리하게는, 하기 실시예들에 기재된 방법들을 사용하여 수득할 수도 있으며, 문헌으로부터 당업자에게 공지된 방법들을 사용하여 이러한 목적을 위해 조합될 수도 있다.

치료 방법

본 발명은 질환들의 치료에 효과적인 것으로 간주되는 화합물(화학식 I에 따른 "활성 화합물", 구체적으로는, 화합물 패밀리 부류들 및 이들의 구성원)에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이들 활성 화합물은 글리신 전달체-1(GlyT1)의 효과적이고 선택적 억제제이다. 따라서, 상기 논의된, 구체적으로는 당해 명세서의 도입부의 "배경기술"의 섹션에 논의된 의학적 개념들은 본 발명의 활성 화합물의 적용 분야로서 매우 관심 있게 고려된다. 본 발명의 활성 화합물은 약제의 개발에 사용될 수 있다. 이러한 약제는 바람직하게는, GlyT1의 억제가 치료적 효과, 방지 효과 또는 질환 변형 효과(disease modifying effect)를 발전시킬 수 있는 질환들의 치료에 사용될 것이다. 바람직하게는, 상기 약제는 정신병, 기억 및 학습 장애, 정신분열증(정신분열증의 양성 및 음성 증후들 및 정신분열증과 관련된 인지 장애), 치매형 알츠하이머병 및 인지 과정이 손상된 기타 질환들, 예를 들면, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 뇌전증 및/또는 양극성 장애와 같은 병의 치료에 사용될 것이다.

상기 약제는 방법, 바람직하게는 치료적 방법, 또는 특히 다음과 같은 병태, 질환 및/또는 증후군들에서 발생하는 지각력, 집중력, 인지력, 학습력 및 기억력을 개선시키기 위한 방법에 사용하기 위한 것이다:

경도 인지 장애, 기억상실성 경도 인지 장애, 연령-관련된 학습 및 기억 장애, 연령-관련된 기억 손실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 이후에 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상 후 치매, 일반적인 집중 장애, 학습 및 기억 문제를 동반한 아동의 집중력 장애, 알츠하이머병, 경도 알츠하이머병, 경도와 중증도 사이의(mild-to-moderate) 알츠하이머병, 중증도와 중증 사이의(moderate-to-severe) 알츠하이머병, 전조 알츠하이머병, 루이소체 치매, 전두엽 퇴행을 동반한 치매(이는 픽증후군(Pick's syndrome)을 포함한다), 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 퇴행을 동반한 치매, 근위축성 측색 경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 퇴행, 크로이트펠트-야콥 치매, HIV 치매, 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 코르샤코프 정신병, 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애, 정신 분혈증 전조 단계, 주요 우울 장애, 우울증, 파킨슨병, 뇌전증, 분열 정동형 장애 또는 양극성 장애.

본 발명의 또 다른 측면은 GlyT1-억제에 의해 접근가능한 질환, 특히 불면증 또는 기면증과 같은 수면 장애, 양극성 장애, 우울증, 약물(substance) 사용 장애/남용 장애, 청각 장애, 주의력 결핍(과잉행동) 장애, 염증성 통증, 신경병증 통증, 자폐 스펙트럼 장애 또는 충동 억제 장애의 치료에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 의학적 측면은, 약제에서 사용하기 위한 또는 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화학식 I에 따른 화합물, 특히 구체적으로는 정의된 종류의 활성 화합물이 고려되는 것으로 요약될 수 있다.

이러한 약제는 바람직하게는 CNS 질환의 치료에 있어서의 치료적 또는 예방적 방법, 바람직하게는 치료적 방법을 위한 것이다.

또 다른 용도에서, 상기 약제는 CNS 질환의 치료를 위한 것으로, 상기 치료는 GlyT1의 억제에 의해 접근가능하다.

또 다른 용도에서, 상기 약제는 GlyT1의 억제에 의해 접근가능한 질환의 치료를 위한 것이다.

또 다른 용도에서, 상기 약제는 알츠하이머병, 정신분열증(양성 및 음성 증후들), 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 장애, 또는 정신분열증과 관련된 인지 장애를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 것이다.

본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 열거된 병태들 또는 질환들의 그룹으로부터 선택된 병태 또는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 활성 화합물을, 상기 병태 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다.

매일 투여할 수 있는 본 발명의 활성 화합물의 투여 범위는 일반적으로 0.1 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 2 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 250mg, 가장 바람직하게는 10 내지 100mg이다. 용량 단위(예를 들면, 정제)는 본 발명에 따른 활성 화합물을 바람직하게는 2 내지 250mg, 특히 바람직하게는 10 내지 100mg 함유할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은, 치료적 방법에 사용하기 위한 또는 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 활성 화합물에 관한 것이다. 표시되는 경우, 상기 치료적 방법 또는 상기 약제는 바람직하게는, "치료 방법"이라는 제목으로 상기 섹션에서 개요된 병태들 또는 질환들의 그룹으로부터 선택된 병태 또는 질환의 치료를 위한 것이다.

약제학적 조성물

본 발명에 따른 활성 화합물의 투여를 위한 적합한 제제(preparation)는 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이며, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 로렌지제, 트로키제, 액제, 시럽제, 엘렉시르제, 샤세제, 주사제, 흡인제 및 산제 등을 포함한다. 상기 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 상기 조성물 전체의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위여야 한다.

적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따르는 하나 이상의 활성 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 상기 정제는 또한 여러 층들로 이루어질 수 있다.

예

가능한 약제학적 제형들을 묘사하는 예들은 제한되지 않는다:

용어 "활성 물질"은 하나 이상의 본 발명에 따른 활성 화합물(이의 염 포함)을 지칭한다. 하나 이상의 기타 활성 물질들과의 상기 언급된 병용들 중의 하나의 경우, 용어 "활성 물질"은 추가의 활성 물질들을 포함할 수도 있다. 임의의 본 명세서에 언급된 약제학적 제형들의 제조를 위해, 표준 절차들이 고려되어야 한다.

병용 치료요법 / 기타 활성 물질들과의 병용

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 활성 화합물이 또 다른 활성 화합물과 함께 투여되는 병용 치료요법(combination therapy)에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 성분들과의 이러한 병용을 제공하는 약제학적 제형에 관한 것으로, 여기서, 상기 활성 성분들 중 하나는 본 발명의 활성 화합물이다. 이러한 병용제제는 고정된 용량 병용제제(fixed dose combinations)(병용될 활성 성분들은 동일한 약제학적 제형의 대상이다) 또는 자유 용량 병용제제(free dose combinations)(활성 성분들은 별도의 약제학적 제형들에 존재한다)일 수 있다.

결과적으로, 본 발명의 추가의 측면은, 예를 들면, 항정신병약, 예를 들면, 할로페리돌, 클로자핀, 리스페리돈, 쿼티아핀, 아리프리파졸, 아세나핀 및 올란자핀; 항우울제, 예를 들면, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 2중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제; 기분 안정제, 예를 들면, 리튬 발프로에이트 및 라모트리진; 베타-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 조절제; 아밀로이드 응집 억제제, 예를 들면, 실로-이노시톨; 직접 또는 간접적으로 작용하는 신경보호 및/또는 질환-변형 물질; 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 은행잎 또는 징코리드; 소염 물질, 예를 들면, Cox 억제제, 및 Aβ(Abeta) 저하 성질을 추가로 또는 배타적으로 갖는 NSAID; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 스타틴; 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예를 들면, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민; NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 메만틴; AMPA 수용체 효능제; AMPA 수용체 양성 조절제, AMPkines, 글리신 전달체 1 억제제; 모노아민 수용체 재흡수 억제제; 신경전달물질의 농축 및 배출을 조절하는 물질; 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린과 같은 성장 호르몬의 분비를 포함하는 물질; CB-1 수용체 길항제 또는 역효능제; 항체, 예를 들면, 미노사이클린 또는 리팜피신; PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 또는 PDE10 억제제, GABAA 수용체 역효능제; GABAA 알파5 수용체 역효능제; GABAA 수용체 길항제; 니코틴 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파4베타2 니코틴 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파7 니코틴 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 알로스테릭 조절제; 히스타민 수용체 H3 길항제; 5-HT4 수용체 효능제 또는 부분 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; 알파2-아드레노수용체 길항제, 칼슘 길항제; 무스카린 수용체 M1 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 무스카린 수용체 M2 길항제; 무스카린 수용체 M4 길항제; 무스카린 수용체 M4 양성 알로스테릭 조절제; 대사성 글루타메이트 수용체 5 양성 알로스테릭 조절제; 대사성 글루타메이트 수용체 2 길항제; 대사성 글루타메이트 수용체 2/3 효능제; 대사성 글루타메이트 수용체 2 양성 알로스테릭 조절제, 및 본 발명에 따른 활성 화합물의 효능 및/또는 안전성이 증가되고/되거나 원치않는 부작용들이 감소되는 방식으로 수용체 또는 효소를 조절하는 기타 물질들의 그룹으로부터 선택된 또 다른 활성 화합물과, 각각의 본 발명의 활성 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성 화합물과의 병용에 관한 것이다.

본 발명에 따른 활성 화합물은 또한, 상기 언급된 질환들 및 병태들의 치료를 위해, 예를 들면, A베타 또는 이의 일부에 의한 능동적 면역 또는 인간화 항-A베타 항체 또는 항체 단편에 의한 수동적 면역과 같은 면역 치료요법과 병용될 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물은 또한, 할로페리돌, 플루펜틱솔, 플루스피릴렌, 클로르프로틱센, 프로티펜딜, 레보메프로마진, 클로자핀, 올란자핀, 쿼티아핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 아미설프리드, 지프라시돈, 아리피프라졸, 설피리드, 조테핀, 세르틴돌, 플루페나진, 페르페나진, 페라진, 프로마진, 클로르프로마진, 레보메프로마진, 벤페리돌, 브롬페리돌, 피모지드, 멜페론, 피팜페론, 일로페리돈, 아세나핀, 페로스피론, 블로난세린, 루라시돈과 같은 항정신병약과 병용될 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물은 또한, 아미트리프틸린 이미프라민 하이드로클로라이드(TOFRANIL), 이미프라민 말리에이트(SURMONTIL), 로페프라민, 데시프라민(NORPRAMIN), 독세핀(SINEQUAN, ZONALON), 트리미프라민(SURMONTIL)과 같은 항우울제와 병용될 수 있다.

또는, 본 발명에 따른 활성 화합물은 또한, 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예를 들면, 알라프로클레이트, 시탈로프람(CELEXA, CIPRAMIL) 에시탈로프람(LEXAPRO, CIPRALEX), 클로미프라민(ANAFRANIL), 둘록세틴(CYMBALTA), 페목세틴(MALEXIL), 펜플루라민(PONDIMIN), 노르펜플루라민, 플록세틴(PROZAC), 플루복사민(LUVOX), 인달핀, 밀나시프란(IXEL), 파록세틴(PAXIL, SEROXAT), 세트랄린(ZOLOFT, LUSTRAL), 트라조돈(DESYREL, MOLIPAXIN), 벤라팍신(EFFEXOR), 지멜리딘(NORMUD, ZELMID), 비시파딘, 데스벤라팍신(PRISTIQ), 브라소펜스메 및 테소펜신과 병용될 수 있다.

본 발명에 따른 병용제제는 하나의 그리고 동일한 투여형으로, 즉, 병용 제제의 형태로 동시에 제공될 수 있으며, 예를 들면, 상기 2개 성분들은 1개 정제 내에, 예를 들면, 상기 정제의 상이한 층들 내에 혼입될 수 있다. 상기 병용은 또한 자유 병용제제(free combination)의 형태로 별도로 제공될 수 있으며, 즉, 본 발명의 활성 화합물은 하나의 투여형 내에 제공되며 상기 언급된 병용 파트너들 중 하나 이상은 또 다른 투여형 내에 제공된다. 이들 2개 투여형들은 동일한 투여형들일 수 있고, 예를 들면, 하나는 치료학적 유효량의 본 발명의 활성 화합물을 함유하고 하나는 치료학적 유효량의 상기 언급된 병용 파트너를 함유하는 2개 정제의 공동투여일 수 있다. 원하는 경우, 상이한 투여 형태들을 병용하는 것도 가능하다. 임의의 타입의 적합한 투여 형태들이 제공될 수 있다.

또 다른 활성 물질과 병용되는 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 동시에 또는 시차를 두어(하지만 특히 가까운 시간 간격으로) 사용될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 상기 2개 활성 물질들은 환자에게 함께 제공되며, 시차를 두어 투여되는 경우, 상기 2개 활성 물질들은 환자에게 12시간 이하, 특히 6시간 이하의 기간 이내에 연속으로 제공된다.

상기 투여형 또는 투여 형태는 본 발명의 범주에 제한되지 않으며 임의의 적합한 투여형이 사용될 수 있다. 예시적으로, 상기 투여형은 고체형 제제, 예를 들면, 패치제, 정제, 캡슐제, 환제, 펠릿제, 드라제, 산제, 트로키제, 좌제, 액체형 제제, 예를 들면, 액제, 현탁제, 유제, 드롭제, 시럽제, 엘렉시르제, 또는 기체형 제제, 예를 들면, 에어로졸, 스프레이 등으로부터 선택될 수 있다.

상기 투여형은 유리하게는 용량 단위로 제형화되며, 각각의 용량 단위는 존재하는 각각의 활성 성분의 단일 용량을 공급하기 위해 개조된다. 따라서, 상기 제제들은 투여 경로 및 투여형에 따라 선택된다.

상기 언급된 병용 파트너들을 위한 용량은 편의상, 일반적으로 권고되는 최저 용량의 1/5 내지 일반적으로 권고되는 용량의 1/1 이하일 수 있다.

상기 투여형은 상기 제형의 성질에 따라, 예를 들면, 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 환자에게 투여된다. 제형 또는 기타 약제학적 제형의 지연 또는 연장 방출의 경우, 상기 제형 또는 기타 약제학적 제형은 상이하게 적용될 수 있다(예를 들면, 매주 또는 매월 1회 등). 본 발명의 활성 화합물이 매일 3회 또는 더 적은 횟수, 더욱 바람직하게는 매일 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다.

생물학적 검정

시험관내 효과:

본 발명의 활성 화합물의 시험관내 효과는 다음의 생물 검정으로 보여줄 수 있다.

GlyT1 검정 프로토콜:

JAR 세포(인간 태반 융모막암종 세포; 예를 들면, 제WO 2008/002583호) 또는 SK-N-MC 세포(인간 신경모세포종 세포)(참조: Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985) 또는 1차 뉴런 또는 세포(이는, 기능성 GlyT1 전달체의 cDNA를 암호화하는 플라스미드로 형질감염되었고 안정적으로 또는 일시적으로 GlyT1을 발현한다)(예를 들면, 제WO 2006/08200호)와 같은 GlyT1 전달체를 내인적으로 발현하는 세포는, 세포에서의 글리신 흡수를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 상기 기재된 세포로의 글리신 흡수의 측정을 위한 상이한 프로토콜들이, 선택된 세포에서의 글리신 흡수를 방해하는 화합물을 동정하고 평가하기 위해 적용될 수 있다.

아래의 실시예들에 개요된 화합물들은, 인간 SK-N-MC 세포(ATCC 번호 HTB-10)(이는, 이들 세포로의 글리신의 흡수를 담당하는 GlyT1 전달체를 내인적으로 발현한다)를 사용하는 것을 특징으로 하였으며, 이들 세포로의 글리신의 흡수는 Cytostar-T 검정 포멧(GE Healthcare, RPNQ0162)(이는 상기 세포에 의해 흡수된 방사성 글리신을 기반으로 하며, 이는 상기 플레이트의 기저부 내에 함유된 신틸런트에 근접한다)을 사용하여 모니터링된다. 상기 방사성 붕괴는, 분석 플레이트로의 신틸레이션(scintillation) 매트릭스의 인테그레이션(integration)을 기반으로 하는 광 신호로 전환된다. 상기 흡수는 동력학(kinetic)으로서 기록되며 시간에 따라 측정된 계수들의 기울기는 IC₅₀를 계산하는 데 사용된다.

상세하게는, SK-N-MC 세포는, ATCC에 의해 권고된 바와 같이, 세포 200,000개/웰의 밀도로 96웰 Cytostar-T 검정 플레이트 내에 씨딩되고 16 내지 18시간 동안 성장되어 성장 배지에 컨플루언스(confluence)된다. 상기 검석을 시작하기 전에, 세포들은 HBSS(행크 완충 염 용액(Hank's buffered salt solution); Sigma, H8264) 농도 5mM 알라닌(본 명세서에서 HBSS/Ala로 나타냄)으로 1회 세척되고, 이후 다음의 시약들이 첨가된다.

1. HBSS/Ala 80㎕/웰

2. HBSS/Ala (이는 6% DMSO 중의 화합물의 농도를 6× 함유한다) 20㎕/웰

3. 약 5 내지 10분 항온처리

4. HBSS/Ala 중의 3μM 글리신 (³H-글리신(Perkin Elmer), NET004001MC, 비활성(specific activity): 52Ci/mmol; 표지되지 않은 글리신으로 1:1 희석됨) 20㎕/웰.

최종 검정에서, 글리신 농도는 500nM(³H-글리신(Perkin Elmer)으로부터 유도된 250nM, 표지되지 않은 글리신 250nM)이고, DMSO 농도는 1%이다.

마이크로-베타 카운터(Micro-Beta Counter)(Perkin Elmer) 내에 놓인 ³H-글리신의 첨가 직후에 검정 플레이트가 놓이며 신호는 60분에 걸쳐 기록된다.

흡수를 계산하기 위해, 동력학의 선형 범위 내의 기울기가 그래프패드프리즘(GraphPadPrism)을 사용하여 측정되며, 상이한 기울기들에 대해, 그래프패드프리즘 소프트웨어를 사용한 커브 피팅(curve fitting)에 의해 선택된 농도 IC₅₀이 산출된다.

매일의 실험에서 최대 글리신 흡수는, 기질의 존재하의 억제제 부재하의 SK-N-MC 세포의 항온처리에 의해 측정된다. 상기 세포에 의한, 글리신의 비특이적인 흡수는, 상기 세포를 기질 및 레퍼런스 GlyT1 억제제, 예를 들면, 10μM RG-1678로 항온처리함으로써 측정된다(참조: Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603-14).

화합물은 10mM 스톡(stock)으로 희석되며, 일반적으로, IC₅₀ 측정에 대해 8개의 화합물 농도가 사용된다.

표: IC₅₀ 데이타

IC₅₀ 값이 1 내지 1000nM인 화합물이 바람직하고, IC₅₀ 값이 1 내지 100nM인 활성 화합물이 더욱 바람직하고, IC₅₀ 값이 1 내지 20nM인 화합물이 더욱 바람직하다.

생체내 효과:

본 발명의 활성 화합물의 양성 시험관내 효능 결과가 양성 생체내 효능으로 환산되는 것으로 사료된다.

본 발명의 활성 화합물의 생체내 효과는, 문헌(참조: Perry et al. 2008, Neuropharmacology 55:743-754)에 따른 CSF에서의, 문헌(참조: Boulay et al. 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58)에 따른 정신자극제-유발된 과보행성 시험 또는 문헌(참조: Shimazaki et al. 2010, Psychopharmacology 209:263-270)에 따른 사회 인식 시험에서의 글리신 증가에 관해 시험될 수 있다. 생물학적 시험에 관한 추가의 정보를 위해, 이들 3개 인용 문헌이 언급될 수 있다.

표적 GlyT1 전달체를 향한 억제 성질 외에도, 본 발명에 따른 활성 화합물은 추가의 유리한 약동학적 성질들을 제공할 수 있다.

예를 들면, 본 발명에 따른 활성 화합물은 안전성, 약물-약물 상호작용 발생의 낮은 위험성 및/또는 낮은 청소율(clearance)의 영역에서 하나 이상의 이점들을 나타낼 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물은 또한, 생체이용률, 높은 흡수 분율, 혈액 뇌 운반 성질, 유리한 평균(예를 들면, 높은 평균) 체류 시간(mrt), 효과 구획(effect compartment)(뇌척수액)에서의 유리한 노출의 영역에서 하나 이상의 추가의 또는 다른 이점들을 나타낼 수 있다.

상기 언급된 특징을 근거로 하여, 본 발명에 따른 활성 화합물은

질환의 치료를 위해 하루 1회 투여에 적합할 것으로 사료되며, 이때, 뇌척수액에서의 충분한 노출이 필수적인 것으로 간주된다.

화학적 제조

약어:

Ac 아세틸

ACN 아세토니트릴

APCI 대기압 화학 이온화(MS에서)

amu 원자 질량 단위

Boc 3급-부틸옥시카보닐

Burgess reagent: 메톡시카보닐설파모일-트리에틸 암모늄 하이드록사이드 내부 염

CDI 1,1'-카보닐디이미다졸

d 일

dba 디벤질리덴아세톤

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF 디메틸포름아미드

ESI 전기분무 이온화(MS에서)

EtOAc 에틸아세테이트

EtOH 에탄올

Et₂O 디에틸에테르

Exp. 실시예

h 시간(들)

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HPLC-MS 결합된 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법

IPA 이소프로필 알콜

M 몰(mol/L)

MeOH 메탄올

min 분(들)

MS 질량 분석법

NMP 1-메틸-2-피롤리디논

RP 역상

rt 실온

R_t 체류 시간(HPLC에서)

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

UPLC-MS 고성능(ultra performance) 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법

방법:

UPLC -MS 방법:

방법 1

장치: LC/MS Waters Acquity UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 4극자; 컬럼: HSS C18 1.8㎛ 2.1 × 50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + CF₃COOH 0.1%, B = CH₃CN 90% + H₂O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 1.20분 100% B → 1.45분 100% B → 1.55분 0% B → 1.75분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 4극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 주사 범위: 90 내지 900amu

방법 2

장치: LC/MS Waters Acquity UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 4극자; 컬럼: BEH C18 1.7㎛ 2.1 × 50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + NH₄COOH 5mmol, B = CH₃CN 90% + H₂O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 1.20분 100% B → 1.45분 100% B → 1.55분 0% B → 1.75분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 4극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 주사 범위: 90 내지 900amu

방법 23

장치: LC/MS Waters Acquity UPLC 시스템 DAD, SQD 단일 4극자; 컬럼: BEH C18 11.7㎛ 2.1 × 50mm, 온도 35℃; 이동상: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + NH₄COOH 5mmol, B = CH₃CN 90% + H₂O 10%; 구배: 0.0분 0% B → 2.40분 100% B → 2.70분 100% B → 2.80분 0% B → 3.00분 0% B; 유속: 0.70mL/분; 검출: UV 254nm; 검출: SQD, 단일 4극자; 이온 공급원: ES+/ ES-; 주사 범위: 90 내지 900amu

GC -MS 방법:

방법 3

장치: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS 단일 4극자; 컬럼: Agilent DB-5MS, 25m × 0.25mmol × 0.25㎛; 캐리어 가스: 헬륨, 1mL/분 일정한 유동; 오븐 프로그램: 50℃, 10℃/분으로 100℃까지, 20℃/분으로 200℃까지, 30℃/분으로 320℃까지(10분 유지); 검출: DSQ II MS 단일 4극자; 이온 공급원: EI; 주사 범위: 50 내지 450amu

HPLC -MS 방법:

방법 4

장치: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ 4극자; 컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5㎛, 3 × 50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + 암모늄 포르메이트 10mM; 용리액 B = ACN 90% + 10% H₂O + NH₄COOH 10mm; 구배: 0.0분 0% B → 1.50분 0% B → 8.00분 100% B → 10.00분 100% B → 11.00분 0% B → 12.00분 0% B; 유속: 0.7mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-

방법 5

장치: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ 단일 4극자; 컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5㎛, 3 × 50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + NH₄COOH 5mM; 용리액 B = ACN 90% + 10% H₂O; 구배: 0.0분 0% B → 4분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-; 주사 범위 100 내지 900amu

방법 6

장치: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet 이온 트랩 컬럼: Symmetry Shield RP8, 5㎛, 4.6 × 150mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 용리액 B: ACN 90% + H₂O 10% + HCOOH 0.1%; 구배: 0.0분 5% B → 1.5분 5% B → 11.05분 95% B → 13분 95% B → 13.03분 5% B → 15분 5% B; 유속: 1.0mL/분; UV 검출: 254nm, Finnigan Fleet, 이온 트랩; 이온 공급원: ES+; 주사 범위 100 내지 900amu

방법 10

장치: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet 이온 트랩 컬럼: Synergy Xselect CSH, 2.5㎛, 4.6 × 50mm; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 용리액 B: ACN 90% + H₂O 10% + HCOOH 0.1%; 구배: 0.0분 0% B → 4분 100% B → 5.30분 100% B → 5.50분 0% B → 6.00분 0% B; 유속: 1.4mL/분; UV 검출: 254nm, Finnigan Fleet, 이온 트랩; 이온 공급원: ES+; 주사 범위 100 내지 900amu

방법 7

장치: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC 시스템 DAD, Quattro Micro 삼중 4극자; 컬럼: Xbridge 페닐 3.5㎛ 3 × 30mm, 온도 35℃; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + NH₄HCO₃ 5mM; 용리액 B: ACN 90% + H₂O 10%; 구배: min 0% B → 4.5분 100% B → 5.80분 100% B → 6.0분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm, Quattro Micro, 삼중 4극자, 이온 공급원: ES+/-; 주사 범위 90 내지 1000amu.

방법 8

장치: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC 시스템 DAD, Quattro Micro 삼중 4극자; 컬럼: Gemini 3㎛ 4.6 × 50mm, 온도 35℃; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + CF₃COOH 0.1%; 용리액 B: ACN 구배: 0.0분 0% B → 3.5분 90% B → 4.5분 90% B → 4.6분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm, Quattro Micro, 삼중 4극자, 이온 공급원: ES+/-; 주사 범위 120 내지 900amu

방법 11

장치: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC 시스템 DAD, Quattro Micro 삼중 4극자; 컬럼: SunFire C18 3.5㎛ 4.6 × 50mm, 온도 35℃; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + CF₃COOH 0.05%; 용리액 B: 90% ACN + 10% 물 구배: 0.0분 0% B → 4.5분 100% B → 5.8분 100% B → 6.0분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm, Quattro Micro, 삼중 4극자, 이온 공급원: ES+/-; 주사 범위 90 내지 1000amu.

방법 14

장치: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ 단일 4극자; 컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5㎛, 3 × 50mm; 용리액 A : 90% 물 + 10% ACN + NH₄COOH 5mM; 용리액 B = ACN 90% + 10% H₂O; 구배: 0.0분 0% B → 1.50분 → 0% B → 9분 100% B → 10.50분 100% B → 11분 0% B → 12분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-; 주사 범위 100 내지 900amu.

방법 16

장치: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC 시스템 DAD, Quattro Micro 삼중 4극자; 컬럼: Atlantis dC18 5㎛ 4.6 × 50mm, 온도 35℃; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + CF₃COOH 0.05%; 용리액 B: 90% ACN + 10% 물 구배: 0.0분 0% B → 0.7분 0% B → 4.5분 100% B → 5.8분 100% B → 6.0분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm, Quattro Micro, 삼중 4극자, 이온 공급원: ES+/-; 주사 범위 90 내지 1000amu.

방법 17

장치: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC 시스템 DAD, Quattro Micro 삼중 4극자; 컬럼: zorbax Eclipse XDB-C18 3.5㎛ 4.6 × 50mm, 온도 35℃; 용리액 A: 90% 물 + 10% ACN + NH₄COOH 5mM; 용리액 B: 90% ACN + 10% 물 구배: 0.0분 0% B → 4.50분 100% B → 5.8분 100% B → 6.0분 0% B; 유속: 1.3mL/분; UV 검출: 254nm, Quattro Micro, 삼중 4극자, 이온 공급원: ES+/-; 주사 범위 90 내지 1000amu.

방법 18

장치: DA- 및 MS-검출기를 갖춘 LC/MS Waters 1525, 컬럼: Sunfire C18_4.6 × 30mm, 2.5㎛, 온도 60℃, 용리액 A: 물 + CF₃COOH 0.1%; 용리액 B: MeOH; 구배: 0.0분 5% B(4mL/분) → 0.05분 5% B(3mL/분) → 2.05분 100% B(3mL/분) → 2.1분 100% B(4.5mL/분) → 2.4분 100% B(4.5mL/분).

방법 19

장치: DA- 및 MS-검출기를 갖춘 LC/MS Waters 1525, 컬럼: Sunfire C18_4.6 × 30mm, 2.5㎛, 온도 60℃, 용리액 A: 물 + CF₃COOH 0.1%; 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 3% B(4mL/분) → 0.15분 3% B(3mL/분) → 2.15분 100% B(3mL/분) → 2.2분 100% B(4.5mL/분) → 2.4분 100% B(4.5mL/분).

방법 20

장치: DA- 및 MS-검출기를 갖춘 Agilent 1200, 컬럼: XBridge C18_3.0 × 30mm, 2.5㎛, 온도 60℃, 용리액 A: 물 + NH₄OH 0.1%; 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 3% B(2.2mL/분) → 0.2분 3% B(2.2mL/분) → 1.2분 100% B(2.2mL/분) → 1.25분 100% B(3mL/분) → 1.4분 100% B(3mL/분).

방법 21

장치: DAD, Waters 오토샘플러 및 MS-검출기를 갖춘 Agilent 1100, 컬럼: SunFire C18_4.6 × 30mm, 3.5㎛, Temp 50℃, 용리액 A: 물 + CF₃COOH 0.1%; 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 5% B(4mL/분) → 1.2분 100% B → 1.8분 100% B; 유속: 4mL/분;

방법 22

장치: DAD, CTC 오토샘플러 및 Waters MS-검출기를 갖춘 Agilent 1100; 컬럼: XBridge C18_4.6 × 30mm, 3.5㎛, 온도 60℃; 용리액 A: 물 + NH₄OH 0.1%; 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 2% B(4mL/분) → 1.5분 100% B → 1.8분 100% B; 유속: 2.5mL/분;

방법 27

장치: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ 단일 4극자;

컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2.5㎛, 3 × 50mm

용리액 A : 90% 물 + 10% ACN + NH₄COOH 10mM; 용리액 B = ACN 90% + 10% H₂O + NH₄COOH 10mM; 구배: 0.0분 0% B → 6.50분 100% B → 7.50분 100% B → 8.0분 0% B → 9.00분 0% B; 유속: 1.2mL/분; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI+/APCI-; 주사 범위 100 내지 900amu

키랄 HPLC 방법:

방법 9

HPLC 장치 유형: Agilent 1100; 컬럼: Daicel 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm × 10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 254nm

방법 12

HPLC 장치 유형: Agilent 1100; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm × 10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 60:40; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 254nm

방법 13

HPLC 장치 유형: Agilent 1100; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm × 10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 60:40; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm

방법 15

HPLC 장치 유형: Agilent 1100; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm × 10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm

방법 24

HPLC 장치 유형: Agilent 1100; 컬럼: Daicel 키랄셀 OD, 5.0㎛, 250mm × 10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 90:10; 유속: 0.5mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm

방법 25

HPLC 장치 유형: Agilent 1100; 컬럼: Daicel 키랄셀 OJ, 4.6㎛, 250mm × 10mm; 방법: 용리액 헥산/에탄올 97:3; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm

방법 26

HPLC 장치 유형: Agilent 1100; 컬럼: Daicel 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm × 10mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 80:20; 유속: 1mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm

마이크로파 가열:

10 및 35mL 용기를 갖춘 Discover® CEM 장치.

구조 제시에 관련된 일반적인 코멘트

입체 중심(stereogenic center)(들)을 갖는 화합물:

화학 구조가 하나의 입체 중심을 포함하는 경우와 입체화학 표시(예를 들면, 입체화학 지시어, 투시도 등에 의해)가 제시되지 않은 경우, 이러한 구조는 라세미 혼합물을 나타낸다.

합성 반응식 3 및 4에 따라, 순수 에난티오머(enantiopure) 출발 물질로부터 출발하여 공지된 절대 입체배열을 갖는 최종 화합물을 얻을 수 있고; 앞서 언급된 합성 접근법이 더 활성인 에난티오머의 절대 입체배열을 확립하기 위해 실시예 74 및 75의 합성에 사용되었다. 실시예 74의 절대 입체배열은 R이며 실시예 75의 절대 입체배열은 S이다.

공지된 절대 입체배열을 갖는 실시예 74 및 75를 제외하고, 투시도는 단일 에난티오머를 나타내기 위한 것이지 절대 입체배열을 나타내기 위한 것은 아니다.

실시예 1a

피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(7.0g, 21.9mmol)를 75ml의 트리클로로메탄 중에 용해된 1-(5-플루오로-티오펜-2-일)-에타논(3.0g, 20.8mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한다.

Et₂O 및 H₂O를 첨가하고, 상을 분리한 다음, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 95:5를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.3g, 69% 수율)을 수득한다.

GC-MS (방법 3): R_t = 8.26분

MS (EI): m/z = 224 [M]⁺

실시예 1b

10ml의 DCM 중에 용해된 브로모아세틸브로마이드(1.6ml, 18.8mmol)의 용액을 50ml의 DCM 중에 용해된 트리에틸아민(5.2ml, 37.6mmol)의 교반된 용액을 적가한다. 20분 교반한 후에, 2-메틸티오펜(1.2g, 12.5mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 50ml의 빙수를 첨가하고, 30분 교반한 후에 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 95:5 내지 70:30을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.7g의 표제 화합물을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.07분

MS (ES+): m/z = 219-221 [M+H]⁺

실시예 2a(라세미 혼합물)

10ml의 디옥산 중에 용해된 에탄-1,2-디아민(4.8ml, 71.8mmol)의 용액을, 질소 대기하에, 50ml의 디옥산 중에 용해된 실시예 1a(3.3g, 14.4mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 60ml의 메탄올 및 3ml의 물 중에 용해시키고; 이어서 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(2.7g, 71.8mmol)을 분할방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 50ml의 1N HCl 용액을 첨가하고; 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 메탄올을 감압하에 제거한다. DCM에 이어 NaOH 수용액(염기성 pH에 도달하는데 필요)을 첨가하고; 상을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하고; 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다.

잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH/NH₄OH(95:5:1 내지 80:20:1)를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.7g, 53% 수율)을 수득한다.

GC-MS (방법 3): R_t = 9.30분

MS (EI): m/z = 186 [M]⁺

실시예 2b(라세미 혼합물)

10ml의 무수 DCM 중에 용해된 브로모아세틸브로마이드(3.1ml, 35.7mmol)를 80ml의 무수 DCM 중의 염화알루미늄(7.0g, 52.5mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 10ml의 무수 DCM 중에 용해된 2-요오도티오펜(2.6ml, 23.8mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한다. 반응을 얼음/물 욕으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고; 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 95:5를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.9g의 중간체 2-브로모-1-(5-요오도-티오펜-2-일)-에타논을 제공한다. 표제 화합물을 실시예 2a에 기재된 바와 같이, 10ml의 디옥산 중에 용해된 에탄-1,2-디아민(2.1ml, 31.7mmol), 40ml의 디옥산 중에 용해된 2-브로모-1-(5-요오도-티오펜-2-일)-에타논(1.9g, 5.8mmol), 수소화붕소나트륨(655mg, 17.3mmol), 50ml의 메탄올 및 2ml의 물을 사용하여 합성하여 720mg(40% 수율)의 순수한 생성물을 제공한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.28분

MS (APCI+): m/z = 295 [M+H]⁺

실시예 3b 내지 3h를 위한 일반적인 과정:

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1 내지 3% mol)을 용매 중에 현탁시킨 2-클로로피라진(1당량), 아릴/헤테로아릴 보론산(1당량) 및 염기(2당량)의 혼합물에 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 가열하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc(또는 1N 수성 및 EtOAc) 사이에 분배하고; 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 적합한 용리액을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.

실시예 3j 내지 3p(라세미 혼합물) 합성을 위한 일반적인 과정:

실시예 3b 내지 3h를 용매 중에 용해시키고, 촉매(10% w/w)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 생성된 혼합물은 파르 장치(Parr equipment)(출발 pH₂ 4bar)를 사용하여 수소화한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 추가의 정제 없이 사용한다(아세트산 잔류물 중에서 수행된 반응의 경우, 잔류물을 이어서 DCM과 수성 NaOH 사이에 분배하고 감압하에 농축시킨다).

실시예 3r( 라세미 혼합물):

40ml의 무수 디옥산 중에 용해된 에탄-1,2-디아민(15.4ml, 230mmol)을 120ml의 무수 디옥산 중에 용해된 2-브로모-1-(5-클로로-티오펜-2-일)-에타논(10g, 41.7mmol)의 5℃로 냉각된 용액에 첨가하고; 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고; 30ml의 MeOH 및 2ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨(4.4g, 117mmol)을 분할방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 조악한 물질을 160ml의 10% HCl 수용액에 부어넣고, EtOAc로 세척한 다음, 수성 층을 36% NaOH 수용액을 첨가하여 염기화하고, DCM으로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 조악학 물질(7.2g)로서 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t = 0.53분

MS (ES+): m/z = 203 [M+H]⁺

실시예 3s(라세미 혼합물)

실시예 3s는 실시예 3r에 대해 기재된 바와 같이, 2-브로모-1-(5-클로로-티오펜-2-일)-에타논 대신 실시예 1b(1.7g, 6.4mmol), 에탄-1,2-디아민(2.4ml, 35.4mmol) 및 수소화붕소나트륨(731mg, 38mmol)으로부터 출발하여 합성하고; 후처리 후에, 조악한 물질을 DCM/MeOH/NH₄OH(98:2:0.2 내지 80:20:2)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(340mg, 28% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.37분

MS (ES+): m/z = 183 [M+H]⁺

실시예 14a

15분 동안 버블링 질소로 미리 탈기시킨 40ml의 무수 톨루엔 중의 2-(트리부틸스타닐)피라진(2.4g, 6.5mmol) 및 2-브로모-5-메틸티아졸(2.3g, 13.0mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(751mg, 0.65mmol)을 질소 대기하에 첨가하고, 반응을 15시간 환류시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물 Et₂O 중에 현탁시키고, 침전물을 여과제거한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산(10:90 내지 EtOAc 100%)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(516mg, 44% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 2): R_t= 0.92분

MS (ES+): m/z = 178 [M+H]⁺

5ml의 아세트산 중에 현탁된 팔라듐(70mg, 탄소 상 10%)을 20ml의 아세트산 중의 실시예 14a(516mg, 2.85mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 수소 대기(4bar)하에 밤새 교반한다. 산화백금(IV) 수화물(50mg)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건에서 24시간 동안 추가로 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트 패드로 여과제거하고, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 SCX 카트리지에 로딩한다. 수득한 생성물을 8ml의 DCM 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시킨 다음, 2ml의 DCM 중의 디-3급-부틸-디카보네이트(561mg, 2.57mmol)의 용액을 첨가한다. 1시간 교반한 후에, 수성 NaHCO₃을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(90:10 내지 EtOAc 100%)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 실시예 15a(225mg, 21% 수율) 및 불순한 실시예 15b를 제공하고 이는 RP 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 50mg(6% 수율)의 목적하는 화합물을 수득한다.

실시예 16a(라세미 혼합물)

HCl(4N 디옥산 용액, 2.9ml, 11.7mmol)을 6ml의 디옥산 중에 용해된 실시예 15a(225mg, 0.59mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조악한 물질을 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물(90mg, 84% 수율)을 제공한다.

UPLC-MS (방법 2): R_t= 0.44분

MS (ES+): m/z = 184 [M+H]⁺

실시예 27a(라세미 혼합물)

실시예 3o(100mg, 0.55mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘(67㎕, 0.67mmol), X-Phos(106mg, 0.22mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(102mg, 0.11mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(107mg, 1.11mmol)를 질소 대기하에 2ml의 미리 탈기시킨 디옥산 중에 현탁시킨 다음, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 2시간 동안 가열한다.

조악한 반응 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(102mg, 67% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.78분

MS (ES+): m/z = 276 [M+H]⁺

실시예 28a(라세미 혼합물)

실시예 3o(100mg, 0.55mmol), 2-클로로피리미딘(76.3mg, 0.67mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(192㎕, 1.11mmol)을 1ml의 DMSO 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 생성물을 Et₂O 및 물 사이에 분배한 다음, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(158mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 2): R_t= 0.76분

MS (ES+): m/z = 259 [M+H]⁺

실시예 29a(라세미 혼합물)

실시예 29a는 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o(100mg, 0.55mmol), 2-클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로피리미딘(82㎕, 0.67mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(192㎕, 1.11mmol) 및 1ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 조악한 생성물을 Et₂O 및 물 사이에 분배한 다음, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(160mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 2): R_t= 0.98분

MS (ES+): m/z = 277 [M+H]⁺

실시예 30a(라세미 혼합물)

실시예 30a는 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o(600mg, 3.3mmol), 2-클로로피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(907mg, 4.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.1ml, 6.7mmol) 및 8ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 조악한 생성물을 EtOAc 및 물 사이에 분배한 다음, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 1:1 내지 EtOAc 100%를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(800mg, 72% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.21분

MS (APCI+): m/z = 327 [M+H]⁺

실시예 31a(라세미 혼합물)

실시예 31a는 실시예 27a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o(300mg, 1.67mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(453mg, 2.00mmol), X-Phos(317mg, 0.67mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물(345mg, 0.33mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(320mg, 3.33mmol) 및 4ml의 미리 탈기시킨 디옥산을 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 물질을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 감압하에 농축시키고; 이어서, 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 50:50 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(175mg, 32% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.10분

MS (APCI+): m/z = 327 [M+H]⁺

실시예 32a(라세미 혼합물)

실시예 32a는 실시예 27a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o 대신 실시예 2a(70mg, 0.38mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(102mg, 0.45mmol), X-Phos(72mg, 0.15mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물(78mg, 0.08mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(72mg, 0.75mmol) 및 1.5ml의 미리 탈기시킨 디옥산을 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 물질을 EtOAc 및 1N 수성 HCl 사이에 분배하고, 수성 상을 분리하고, 32% 수성 NaOH를 첨가하여 염기화한 다음, EtOAc로 추출하고; 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(175mg)을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 그 자체로 사용된다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.83분

MS (ES+): m/z = 333 [M+H]⁺

실시예 33a(라세미 혼합물)

실시예 33a는 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o 대신 실시예 3r(150mg, 0.67mmol), 2-클로로피리미딘 대신 2-브로모-5-메틸피라진(127mg, 0.73mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(289㎕, 1.66mmol) 및 1ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 165℃에서 1시간 동안 가열한다. 조악한 생성물을 DCM 및 물 사이에 분배한 다음, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH 100:0 내지 90:10을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(75mg, 34% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.71분

MS (ES+): m/z = 295 [M+H]⁺

실시예 34a(라세미 혼합물)

실시예 34a는 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o 대신 실시예 3r(100mg, 0.44mmol), 2-클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-메틸피리미딘(74mg, 0.58mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(307㎕, 1.78mmol) 및 1ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(55mg, 30% 수율)으로서 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.81분

MS (ES+): m/z = 295 [M+H]⁺

실시예 35a(라세미 혼합물)

실시예 35a는 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o 대신 실시예 3r(80mg, 0.36mmol), 2-클로로피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(73mg, 0.46mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(122, 0.71mmol) 및 1ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(72mg, 47% 수율)으로서 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.89분

MS (ES+): m/z = 321 [M+H]⁺

실시예 36a(라세미 혼합물)

실시예 36a는 실시예 27a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o 대신 실시예 3m(290mg, 1.61mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(440mg, 1.94mmol), X-Phos 대신 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(220mg, 0.56mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(140mg, 0.15mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(270mg, 2.41mmol) 및 2ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 120℃에서 40분 동안 가열한다. 조악한 물질을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 EtOAc/헥산/MeOH 80:20:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(140mg, 27% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 11): R_t= 2.53분

MS (ES+): m/z = 327 [M+H]⁺

실시예 37a( 라세미 혼합물)

실시예 37a는 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o 대신 실시예 3r(70mg, 0.35mmol), 2-클로로피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(102mg, 0.45mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(239㎕, 1.38mmol) 및 1ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 생성물을 Et₂O 및 물 사이에 분배한 다음, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(70mg, 44% 수율)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.90분

MS (ES+): m/z = 349 [M+H]⁺

실시예 40b( 라세미 혼합물)

N,N-디이소프로필에틸아민(3.6ml, 20.8mmol)을 50ml의 아세토니트릴 중에 용해된 실시예 3l(2.1g, 10.4mmol)의 용액에 첨가한다. 디-3급-부틸-디카보네이트(2.0g, 9.4mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응을 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배하고; 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 EtOAc/사이클로헥산 60:40 내지 100:0을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5g, 80% 수율)을 수득한다.

GC-MS (방법 3): R_t= 11.55분

MS (EI): m/z = 298 [M]⁺

하기 실시예들은 실시예 40b의 제조와 유사하게 합성된다:

실시예 42b(라세미 혼합물)

N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.2g, 16.6mmol)를 60ml의 DCM 중의 실시예 40b(2.5g, 8.3mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(3.0g, 16.6mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(112mg, 0.8mmol)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 NaHCO₃으로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 40:60 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.8g, 97% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.80분

MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

하기 실시예들은 실시예 42b의 제조와 유사하게 합성된다:

실시예 43a( 라세미 혼합물)

HATU(3.2g, 8.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.8ml, 22.0mmol)을 15ml의 DMF 중의 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(1.6g, 8.8mmol)의 용액에 첨가한다. 20분 교반한 후에, 실시예 40c(2.3g, 7.3mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 5% NaHCO₃ 용액, 5% HCl 용액 및 물로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc(50:50 내지 EtOAc 100%)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.1g, 63% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.05분

MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

하기 실시예들은 실시예 43a의 제조와 유사하게 합성된다:

실시예 43h(라세미 혼합물)

요오드화구리(I)(500mg, 2.63mmol) 및 헥사메틸포스포르아미드(1.8ml, 10.1mmol)를 6ml의 무수 DMF 중에 용해된 실시예 42h(1.1g, 2.02mmol)의 교반된 용액에 첨가한다. 5분 교반한 후에, 메틸-2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)-아세테이트(1.3ml, 10.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 조악한 물질을 포화 NH₄Cl 수용액에 부어넣고, EtOAc로 추출하고; 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 1:1 내지 100% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(770mg, 69% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.12분

MS (APCI+): m/z = 495 [M-H]⁺

실시예 44b( 라세미 혼합물)

실시예 43b(1.2g, 2.3mmol)를 10ml의 디옥산 중에 용해시키고; HCl(디옥산 중의 4N 용액, 3.7ml, 14.8mmol)을 첨가하고, 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 고체를 여과하여 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드 염(715mg)으로서 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.59분

MS (ES+): m/z = 341 [M+H]⁺

하기 실시예들은 NaOH 수용액 또는 NH₄OH를 사용하는 경우 실시예 44b의 제조와 유사하게 합성하여 유리 염기를 수득한다:

실시예 45a(라세미 혼합물)

트리플루오로아세트산(14.1ml, 183.4mmol)을 75ml의 DCM 중의 실시예 43c(7.8g, 18.3mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 첨가한다. 실온에서 20시간 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물(4.9g, 83% 수율)을 제공한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.55분

MS (ES+): m/z = 323 [M+H]⁺

실시예 46a( 라세미 혼합물)

실시예 46a는 실시예 45a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 43d(2.0g, 4.7mmol)로부터 출발하고 트리플루오로아세트산(3.6ml, 46.7mmol) 및 20ml의 DCM을 사용하여 합성하여 1.5g의 생성물을 수득한다.

UPLC-MS (방법 4): R_t= 1.73분

MS (APCI+): m/z = 329 [M+H]⁺

실시예 47a(라세미 혼합물)

N,N-디이소프로필에틸아민(45㎕, 0.26mmol) 및 1,1-디옥소티안-4-카보닐 클로라이드(52mg, 0.26mmol, 무수 DCM 중 상응하는 카복실산 및 옥살릴 클로라이드로부터 미리 제조됨)를 질소 대기하에 2ml의 무수 DCM 중의 실시예 15b(50mg, 0.18mmol)의 용액에 첨가한다. 반응을 밤새 교반한다. 조악한 생성물을 DCM(5ml) 및 5% NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하고; 유기 상을 분리하고, 트리플루오로아세트산(400㎕)을 첨가하고, 반응을 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조악한 생성물을 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물(46mg, 85% 함량; 상기 함량은 254nm에서 추정된다)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.58분

MS (ES+): m/z = 344[M+H]⁺

실시예 48a( 라세미 혼합물)

4ml의 무수 THF 중에 용해된 트리메틸실릴이소시아네이트(137㎕, 1.03mmol)의 용액을 질소 대기하에 10ml의 무수 THF 중의 실시예 44c(340mg, 0.94mmol 유리 염기로서)의 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 메탄올 중의 HCl의 용액을 잔류물에 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반한다. 용매를 제거하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되는 표제 화합물(830mg)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 11): R_t= 2.47분

MS (ES+): m/z = 406 [M+H]⁺

실시예 48b( 라세미 혼합물)

실시예 48b는 실시예 48a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44c 대신 실시예 44m(300mg, 0.72mmol), 트리메틸실릴이소시아네이트(405㎕, 2.0mmol) 및 10ml의 무수 THF로부터 출발하여 합성하여, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되는 표제 화합물(307mg)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 2.61분

MS (ES+): m/z = 440 [M+H]⁺

실시예 49a( 라세미 혼합물)

트리에틸아민(8㎕, 0.06mmol) 및 1.5ml의 50% NaOH 수용액을 20ml의 클로로포름 중에 용해된 실시예 48a(255mg, 0.57mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반한다. 2ml의 50% NaOH 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 8시간 동안 교반하고, DCM 및 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하고; 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용되는 280mg의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 11): R_t= 3.03분

MS (ES+): m/z = 388 [M+H]⁺

실시예 50a( 라세미 혼합물)

실시예 50a는 실시예 48a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44c 대신 실시예 44g(600mg, 1.8mmol) 및 트리메틸실릴이소시아네이트(270㎕, 2.0mmol)로부터 출발하여 합성하여, 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물(560mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 2): R_t= 0.60분

MS (ES+): m/z = 384 [M+H]⁺

실시예 51a( 라세미 혼합물)

트리에틸아민(20㎕, 0.17mmol) 및 6ml의 50% NaOH 수용액을 10ml의 클로로포름 중에 용해된 실시예 50a(560mg, 1.46mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 격렬하게 교반한다. DCM 및 물을 조악한 물질에 첨가하고, 상을 분리하고; 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 EtOAc/헥산/MeOH 80:20:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310mg, 58% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 17): R_t= 2.47분

MS (ES+): m/z = 366 [M+H]⁺

실시예 52a(라세미 혼합물)

실시예 51a(300mg, 0.82mmol) 및 하이드록실아민(50% 수용액, 120㎕, 1.96mmol)을 3ml의 EtOH 중에 용해시키고, 반응을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 DCM 사이에 분배하고; 유기 상을 분리하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(270mg)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 17): R_t= 1.87분

MS (ES+): m/z = 399 [M+H]⁺

실시예 53a( 라세미 혼합물)

실시예 53a는 실시예 28a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 3o 대신 실시예 44c(150mg, 0.41mmol), 2-클로로피리미딘 대신 2,5-디브로모피라진(108mg, 0.45mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(179㎕, 1.03mmol) 및 1ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 물질을 사이클로헥산/EtOAc 60:40 내지 20:80을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130mg, 61% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.21분

MS (ES+): m/z = 519-521 [M+H]⁺

실시예 54a( 라세미 혼합물)

실시예 54a는 실시예 53a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44c 대신 실시예 44g(370mg, 1.1mmol), 2,5-디브로모피라진(260mg, 1.1mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(210㎕, 1.2mmol) 및 2ml의 DMSO를 사용하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 460mg의 표제 화합물을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.09분

MS (ES+): m/z = 497-499 [M+H]⁺

실시예 55a( 라세미 혼합물)

실시예 55a는 실시예 48a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44c 대신 실시예 44h(350mg, 1.0mmol) 및 트리메틸실릴이소시아네이트(150㎕, 1.1mmol)로부터 출발하여 합성하여, 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물(390mg)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 1.52분

MS (APCI+): m/z = 384 [M+H]⁺

실시예 56a( 라세미 혼합물)

실시예 56a는 실시예 49a에 대해 기재된 바와 같이, 8ml의 클로로포름 중의, 실시예 48a 대신 실시예 55a(310mg, 0.81mmol), 트리에틸아민(11㎕, 0.08mmol) 및 2.5ml의 50% NaOH 수용액으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 후처리 및 DCM/MeOH 95:5를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 표제 화합물을 수득한다(149mg, 45% 수율).

HPLC-MS (방법 5): R_t= 1.96분

MS (APCI+): m/z = 366 [M+H]⁺

실시예 57a( 라세미 혼합물)

실시예 57a는 실시예 52a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 51a 대신 실시예 56a(149mg, 0.41mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(57mg, 0.82mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(140㎕, 0.82mmol)으로부터 출발하여 합성하여, 추가의 정제 없이 그 자체로 사용되는 표제 화합물(150mg)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 1.46분

MS (APCI+): m/z = 399 [M+H]⁺

실시예 58a

3ml의 디요오도메탄 중에 용해된 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(300mg, 2.0mmol)의 용액을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고; 이소아밀니트라이트(1.0ml, 7.8mmol)를 서서히 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 교반한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 100:0 내지 98:2를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(95mg)을 수득한다.

GC-MS (방법 3): R_t= 3.04분

MS (EI): m/z = 263 [M]⁺

실시예 59a(단일 에난티오머 ; R 입체배열)

NaHCO₃(1.0g, 11.9mmol)을 물 중의 (R)-4-플루오로페닐글리신(1.0g, 5.9mmol)의 교반된 현탁액에 첨가한다. 30분 후에, 3급-부틸알콜 중에 용해된 디-3급-부틸디카보네이트(1.5g, 7.1mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응을 물로 희석시킨 다음, 5% 시트르산 수용액(pH 4 내지 5까지)으로 희석시킨 다음, 혼합물을 이어서 DCM으로 추출하고; 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.6g)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 17): R_t = 2.25분

MS (ES+): m/z = 292 [M+Na]⁺

실시예 60a(단일 에난티오머 ; R 입체배열)

NaHCO₃(1.0g, 11.9mmol)을 40ml의 DCM 및 10ml의 무수 DMF 중에 용해된 실시예 59a(1.5g, 5.6mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(700mg, 5.6mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반한다. 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(830mg, 6.1mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(1.2g, 6.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 물 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 5% 시트르산 수용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산/EtOAc 6:4를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.9g, 90% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 2): R_t= 1.01분

MS (ES+): m/z = 341 [M+H]⁺

실시예 61a(단일 에난티오머 ; R 입체배열)

포름산(20ml)을 실시예 60a(1.9g, 5.0mmol)에 첨가하고 이어서 1시간 교반한 후에, 상기 산을 감압하에 제거하고, 10ml의 톨루엔 및 25ml의 2-부탄올을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 딘-스타르크 장치(Dean-Stark apparatus)를 사용하여 4시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물(550mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 2): R_t= 0.53분

MS (ES+): m/z = 209 [M+H]⁺

실시예 62a(단일 에난티오머 ; R 입체배열)

보란-메틸 설파이드 착물(2.5ml, 2M THF 용액, 5mmol)을 실온에서 질소 대기하에 무수 THF 중의 실시예 61a(200mg, 1.0mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 반응을 20시간 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 3ml의 MeOH 및 0.5ml의 농축 HCl을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 Et₂O 사이에 분배하고, 수성 층을 분리하고, NH₄OH를 첨가하여 pH 10까지 염기화하고, DCM으로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 상-분리기 카트리지로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(120mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 23): R_t= 0.47분

MS (ES+): m/z = 181 [M+H]⁺

실시예 63a(단일 에난티오머 ; R 입체배열)

N,N-디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.2mmol)을 1ml의 무수 DMSO 중에 용해된 실시예 62a(35mg, 0.2mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(36mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 첨가하고; 반응을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 물 및 EtOAc를 조악한 물질에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM/MeOH 100:2를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30mg, 47% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.90분

MS (ES+): m/z = 327 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 15): R_t= 4.38분

실시예 64a

N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.8g, 8.6mmol)를 DCM 중의 알파-브로모-4-플루오로페닐아세트산(2.0g, 8.6mmol), D-(-)-판토락톤(1.1g, 8.6mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(100mg, 0.8mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 헥산/EtOAc 8:2를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.6g, 86% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.34분

MS (ES+): m/z = 345-347 [M+H]⁺

실시예 65a(단일 에난티오머 ; S 입체배열)

N,N'-디벤질에틸렌디아민(2.1g, 8.6mmol)을 60ml의 DCM 중의 실시예 64a(2.5g, 7.2mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(2.7g, 7.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3ml, 7.4mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 교반한다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 헥산/EtOAc/MeOH 70:30:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.2g, 83% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 17): R_t= 5.13분

MS (ES+): m/z = 375 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 24): R_t= 29.7분

실시예 66a(단일 에난티오머 ; S 입체배열)

보란-메틸설파이드 착물(2.0 M THF 용액, 1.1ml, 2.3mmol)을 질소 대기하에 6ml의 무수 THF 중의 실시예 65a(160mg, 0.4mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시키고; 실온으로 냉각시킨 후에, 2ml의 MeOH 및 0.5ml의 농축 HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 Et₂O 사이에 분배한 다음, 수성 층을 분리하고, NH₄OH를 첨가하여 pH 10까지 염기화하고, DCM으로 추출한다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(110mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.13분

MS (ES+): m/z = 361 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 24): R_t= 8.0분

실시예 67a(단일 에난티오머 ; S 입체배열)

1-클로로에틸클로로포르메이트(0.15ml, 1.4mmol)를 2ml의 무수 디클로로에탄 중에 용해된 실시예 66a(100mg, 0.3mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 농축시키고, 3ml의 MeOH를 잔류물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, NH₄OH를 첨가하여 pH 10까지 염기화하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고; 유기 층을 분리하고, 상-분리기 카트리지로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(65mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.9분

MS (ES+): m/z = 271 [M+H]⁺

실시예 68a(단일 에난티오머 ; S 입체배열)

수산화팔라듐(40mg)을 빙초산 중에 용해된 실시예 67a(50mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60PSI에서 3시간 동안 파르 장치 내로 수소화한다. 촉매를 셀라이트로 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 물로 처리하고, NH₄OH(pH 10)를 첨가하여 염기화하고, 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(30mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.26분

MS (ES+): m/z = 181 [M+H]⁺

실시예 69a(단일 에난티오머 ; S 입체배열)

N,N-디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.2mmol)을 실시예 68a(30mg, 0.2mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(30mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 가열한다. 조악한 물질을 물 및 EtOAc 사이에 분배한 다음, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 DCM/MeOH 100:2를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35mg, 64% 수율)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 0.89분

MS (ES+): m/z = 327 [M+H]⁺

실시예 70a(단일 에난티오머 )

D-(-)-만델산(19g, 124.7mmol)을 300ml의 EtOAc 중에 용해된 라세미성 3-(2,3-디플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(37.2g, 124.7mmol, 실시예 40c에 대해 기재된 바와 같이 대규모로 제조됨)의 용액에 첨가하고; 30분 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음/물 욕을 사용하여 약 0℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반한다. 백색 침전물을 여과한 다음, 환류 EtOAc에서 5회 결정화하고; 17.5g의 만델레이트 염을 수득하고; 유리 염기 상에서 수행된 키랄 HPLC 분석은 에난티오머 과량 > 98%를 제공한다. 모액을 수거하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 상기 기재된 바와 같이 EtOAc 중에서 결정화한다. 에난티오머 과량 > 98%를 갖는 3.5g의 염을 수득한다. 부분입체이성체성 염을 함께 합하고(21g), NaOH 수용액으로 처리한다. 수성 층을 EtOAc로 추출하여 표제 화합물을 유리 염기(13.3g)로서 수득한다.

HPLC-MS (방법 27): R_t= 4.43분

MS (ES+): m/z = 299 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 25): R_t= 6.88분

실시예 71a(단일 에난티오머 )

테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(9.53g, 53.5mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(7.3g, 53.5mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(13.7g, 71.3mmol)를 질소 대기하에 30ml의 무수 DMF 및 140ml의 무수 THF 중에 용해된 실시예 70a(13.3g, 44.6mmol)의 용액에 첨가하고; 반응 혼합물을 72시간 교반한 다음, THF를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO₃ 수용액 및 EtOAc 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 물질을 이소프로필 에테르 중에 현탁시키고, 교반하고, 얼음-물 욕으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 표제 화합물(17.0g)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t = 4.43분

MS (ES+): m/z = 403[M-56+H]⁺ 및 359 [M-100+H]⁺

키랄 HPLC (방법 25): R_t= 13.27분

실시예 72a(단일 에난티오머 )

실시예 72a는 실시예 44b에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 71a(17.0g, 37.1mmol)로부터 출발하고 HCl(4N 디옥산 용액, 140ml, 560mmol) 및 300ml의 1,4-디옥산을 사용하여 합성한다. 수득한 하이드로클로라이드 염을 물 중에 용해시키고, NaOH 수용액으로 세척하고, DCM으로 추출하여 표제 화합물(12.2g)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 27): R_t= 2.50분

MS (APCI+): m/z = 359 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 9): R_t= 11.66분

예시적인 양태

실시예 1( 라세미 혼합물)

실시예 44k(300mg, 0.8mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(199mg, 1.09mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(287㎕, 1.67mmol)을 4ml의 무수 DMSO 중에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 물질을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 360mg의 표제 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.54분

MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺

에난티오머들은 키랄 정지상을 사용하여 HPLC로 수득한다.

분리 방법:

HPLC 장치 유형: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel 키랄팩 AD-H, 5.0㎛, 250mm ×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 254nm

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 665mg의 실시예 1;

수득됨: 157mg의 에난티오머 1(실시예 2) 및 40mg의 에난티오머 2(실시예 3)

실시예 2(단일 에난티오머 )의 대안적인 합성

100ml의 무수 DMSO 중의 실시예 72a(12.2g, 33.9mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(11.6ml, 67.8mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(6.8g, 37.3mmol)의 용액을 100℃에서 가열하고, 30분 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 새로 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척한다. 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액으로 세척하고; 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디에틸에테르 중에 현탁시키고, 여과한 다음; 생성된 고체를 사이클로헥산/EtOAc 1:1 내지 20:80을 용리액으로서 사용하는 실리카 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15.0g, 88% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.52분

MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 9): R_t= 10.88분

실시예 4( 라세미 혼합물)

실시예 4는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44b(유리 염기, 400mg, 1.18mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(279mg, 1.53mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(402㎕, 2.35mmol) 및 5ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 물질을 사이클로헥산/EtOAc 70:30 내지 20:80을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 559mg(98% 수율)의 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.53분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

에난티오머들은 키랄 정지상을 사용하는 HPLC 분리에 의해 수득된다.

분리 방법:

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 500mg의 실시예 4;

수득됨: 103mg의 에난티오머 1(실시예 5) 및 122mg의 에난티오머 2(실시예 6)

실시예 7( 라세미 혼합물)

실시예 7은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 무수 DMSO 중에 용해된, 실시예 44k 대신 실시예 44g(560mg, 1.65mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(400mg, 2.19mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(570㎕, 3.33mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열하여 EtOAc/헥산/MeOH 70:30:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에, 680mg(85% 수율)의 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.48분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

에난티오머들은 키랄 정지상을 사용하는 HPLC 분리에 의해 수득한다.

분리 방법:

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 680mg의 실시예 7;

수득됨: 190mg의 에난티오머 1(실시예 8) 및 90mg의 에난티오머 2(실시예 9)

실시예 10( 라세미 혼합물)

실시예 10은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44i(415mg, 1.16mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(280mg, 1.53mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(396㎕, 2.31mmol) 및 6ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 혼합물은 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30분 동안 가열하여 514mg의 목적하는 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.60분

MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺

분리 방법:

HPLC 장치 유형: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm ×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 254nm

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 514mg의 실시예 10;

수득됨: 190mg의 에난티오머 1(실시예 11) 및 100mg의 에난티오머 2(실시예 12)

실시예 13( 라세미 혼합물)

실시예 13은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44f(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(60mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 분취용 HPLC-MS로 정제한 후에, 84mg(75% 수율)의 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.08분

MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]⁺

분리 방법:

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 70mg의 실시예 13;

수득됨: 26mg의 에난티오머 1(실시예 14) 및 20mg의 에난티오머 2(실시예 15)

실시예 16(라세미 혼합물)

실시예 44b(70mg의 유리 염기, 0.21mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘(25㎕, 0.25mmol), X-Phos(39mg, 0.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(38mg, 0.04mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(39mg, 0.41mmol)를 질소 대기하에 2ml의 미리 탈기시킨 디옥산 중에서 현탁시키고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 90℃에서 2시간 가열한다.

조악한 생성물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(30mg, 34% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.25분

MS (ES+): m/z = 436 [M+H]⁺

실시예 17( 라세미 혼합물)

실시예 17은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44b(70mg의 유리 염기, 0.21mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로피리미딘(41㎕, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(71㎕, 0.41mmol) 및 2ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 생성물은 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(62mg, 69% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.12분

MS (ES+): m/z = 437 [M+H]⁺

실시예 18( 라세미 혼합물)

N,N-디이소프로필에틸아민(72㎕, 0.42mmol)에 이어 분할 방식으로 1,1-디브로모포름알독심(85mg, 0.42mmol)을 질소 대기하에 5ml의 무수 THF 중에 용해된 실시예 44k(150mg, 0.42mmol)의 냉각된 용액(-20℃)에 첨가하고; 반응 혼합물을 1.5시간 교반하고, 온도를 0℃까지 상승시킨다. 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(215㎕, 2.09mmol)을 적가하고 이어서 트리에틸아민(76㎕, 0.54mmol)을 적가하고, 반응을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 실온에서 24시간 교반한다. 조악한 물질을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고; 유기 상을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(41mg, 20% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.44분

MS (ES+): m/z = 494 [M+H]⁺

실시예 19( 라세미 혼합물)

실시예 19는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44b(80mg의 유리 염기, 0.23mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-피리미딘(40mg, 0.35mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(80㎕, 0.46mmol) 및 1ml의 무수 DMSO부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(43mg, 45% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.52분

MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]⁺

실시예 20( 라세미 혼합물)

실시예 20은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 탈기된 디옥산 중의 실시예 44b(80mg의 유리 염기, 0.24mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모피리딘(27㎕, 0.28mmol), X-Phos(45mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(43mg, 0.05mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(45 mg, 0.47mmol)로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(32mg, 33% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.70분

MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]⁺

실시예 21( 라세미 혼합물)

실시예 21은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, DMSO 중의 실시예 44k(100mg, 0.28mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(51㎕, 0.42mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(96㎕, 0.56mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(92mg, 66% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.67분

MS (ES+): m/z = 504 [M+H]⁺

실시예 22( 라세미 혼합물)

실시예 22는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k(70mg, 0.21mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로피리미딘(41㎕, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(76㎕, 0.45mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(67mg, 66% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.25분

MS (ES+): m/z = 455 [M+H]⁺

실시예 23( 라세미 혼합물)

실시예 23은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-피리미딘(38mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(77㎕, 0.45mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(82mg, 84% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 2.90분

MS (ES+): m/z = 437 [M+H]⁺

실시예 24( 라세미 혼합물)

실시예 24는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44k(100mg, 0.28mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모피리딘(32㎕, 0.33mmol), X-Phos(53mg, 0.11mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(51mg, 0.06mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(54mg, 0.56mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(55mg, 45% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.72분

MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

실시예 25( 라세미 혼합물)

실시예 25는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44k(120mg, 0.33mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘(40㎕, 0.39mmol), X-Phos(63mg, 0.13mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(60mg, 0.07mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(63mg, 0.66mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(64mg, 43% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.91분

MS (APCI+): m/z = 454 [M+H]⁺

실시예 26(라세미 혼합물)

실시예 26은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k(70mg, 0.18mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(60mg, 0.26mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(60㎕, 0.35mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(43mg, 48% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.52분

MS (ES+): m/z = 505 [M+H]⁺

실시예 27( 라세미 혼합물)

실시예 27은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44f(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘(35mg, 0.26mmol), X-Phos(42mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(40mg, 0.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(42mg, 0.44mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 30:70 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35mg, 35% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.29분

MS (ES+): m/z = 454 [M+H]⁺

실시예 28( 라세미 혼합물)

실시예 28은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44f(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모피리딘(25㎕, 0.26mmol), X-Phos(42mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(40mg, 0.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(42mg, 0.44mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(57mg, 59% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.72분

MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

실시예 29( 라세미 혼합물)

실시예 29는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44i(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘(35mg, 0.26mmol), X-Phos(42mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(40mg, 0.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(42mg, 0.44mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 30:70 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(59mg, 58% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.38분

MS (ES+): m/z = 454 [M+H]⁺

실시예 30( 라세미 혼합물)

실시예 30은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44i(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모피리딘(32㎕, 0.26mmol), X-Phos(42mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(40mg, 0.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(42mg, 0.44mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(54mg, 56% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.76분

MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

실시예 31( 라세미 혼합물)

실시예 31은 실시예 18에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44f(100mg, 0.27mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(47㎕, 0.27mmol), 1,1-디브로모포름알독심(56mg, 0.27mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(140㎕, 1.37mmol), 트리에틸아민(76㎕, 0.55mmol) 및 2ml의 무수 THF로부터 출발하여 합성한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 40:60 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(47mg, 34% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.54분

MS (ES+): m/z = 494 [M+H]⁺

실시예 32( 라세미 혼합물)

실시예 32는 실시예 18에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44i(100mg, 0.27mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(47㎕, 0.27mmol), 1,1-디브로모포름알독심(56mg, 0.27mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(140㎕, 1.37mmol), 트리에틸아민(76㎕, 0.55mmol) 및 2ml의 무수 THF로부터 출발하여 합성한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 30:70 내지 20:80을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45mg, 33% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.59분

MS (ES+): m/z = 494 [M+H]⁺

실시예 33( 라세미 혼합물)

실시예 33은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 47a(46mg, 254nm에서 추정된 85% 함량, 0.11mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(17㎕, 0.14mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(39㎕, 0.23mmol) 및 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(11mg, 19% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.85분

MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]⁺

실시예 34( 라세미 혼합물)

실시예 34는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44f(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(75mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(83mg, 74% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.96분

MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]⁺

실시예 35( 라세미 혼합물)

실시예 35는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44f(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(54mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(37mg, 33% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.17분

MS (APCI+): m/z = 504 [M+H]⁺

실시예 36(라세미 혼합물)

실시예 36은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44f(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-피리미딘(38mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(77mg, 79% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.37분

MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

실시예 37(라세미 혼합물)

실시예 37은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44f(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(44mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(52mg, 51% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.67분

MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

실시예 38(라세미 혼합물)

실시예 38은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44i(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(75mg, 0.23mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSOO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(71mg, 63% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.00분

MS (APCI+): m/z = 505 [M+H]⁺

실시예 39(라세미 혼합물)

실시예 39는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44i(80mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(54mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. EtOAc/H₂O 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(77mg, 68% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.19분

MS (APCI+): m/z = 504 [M+H]⁺

실시예 40(라세미 혼합물)

실시예 40은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44i(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-피리미딘(38mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(74mg, 76% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.50분

MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

실시예 41(라세미 혼합물)

실시예 41은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44i(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(44mg, 0.33mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.44mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 사이클로헥산/EtOAc 20:80 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(44mg, 43% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.78분

MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

실시예 42( 에난티오머 1) 및 실시예 43( 에난티오머 2)

표제 화합물의 라세미 혼합물은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44h(205mg, 0.60mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(106㎕, 0.88mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(210㎕, 1.21mmol) 및 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열한다. H₂O를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 라세미 화합물(277mg)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.16분

MS (ES+): m/z = 486 [M+H]⁺

분리 방법:

HPLC 장치 유형: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm ×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 60:40; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 254nm

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 266mg의 라세미 혼합물;

수득됨: 94mg의 에난티오머 1(실시예 42) 및 99mg의 에난티오머 2(실시예 43)

실시예 44(라세미 혼합물)

실시예 44는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44h(60mg, 0.18mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모피리딘(20㎕, 0.21mmol), X-Phos(17mg, 0.04mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(16mg, 0.02mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(34mg, 0.35mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 SCX 카트리지로 정제한 다음, 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(43mg, 59% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.57분

MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]⁺

실시예 45(라세미 혼합물)

실시예 45는 실시예 43a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 40c 대신 실시예 27a(102mg, 0.37mmol), HATU(183mg, 0.48mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(159㎕, 0.93mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(86mg, 0.48mmol) 및 2ml의 DMF로부터 출발하여 합성한다. 조악한 반응 혼합물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(132mg, 82% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.77분

MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

실시예 46(라세미 혼합물)

실시예 46은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44g(100mg, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘(50mg, 0.38mmol), X-Phos(56mg, 0.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(61mg, 0.06mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(56mg, 0.59mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하여 분취용 HPLC-MS의 정제 후에 80mg(63% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.71분

MS (APCI+): m/z = 436 [M+H]⁺

실시예 47(라세미 혼합물)

실시예 47은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44g(100mg, 0.29mmol), 2-브로모피리딘(32㎕, 0.35mmol), X-Phos(15mg, 0.03mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(14mg, 0.01mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(56mg, 0.59mmol) 및 탈기된 독산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열하여 분취용 HPLC-MS의 정제 후에 90mg(73% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.50분

MS (APCI+): m/z = 418 [M+H]⁺

실시예 48(라세미 혼합물)

실시예 48은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44g(100mg, 0.29mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-플루오로피리미딘(46mg, 0.35mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(60㎕, 0.35mmol) 및 2ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(85mg, 66% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.62분

MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

실시예 49(라세미 혼합물)

실시예 49는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 44g(100mg, 0.29mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-피리미딘(40mg, 0.35mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(60㎕, 0.35mmol) 및 2ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 DCM/MeOH 100:2를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85mg, 69% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.25분

MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]⁺

실시예 50(라세미 혼합물)

N,N-디이소프로필에틸아민(0.97ml, 5.68mmol)을 질소 대기하에 20ml의 무수 THF 중의 1,1-디브로모포름알독심(1.1g, 5.68mmol) 및 실시예 44h(1.9g, 5.68mmol)의 냉각된 용액(-20℃)에 서서히 첨가한다. 온도를 0℃로 증가시킨 다음, 반응을 20분 동안 교반한다. 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(3.0ml, 28.5mmol)을 적가하고 이어서 트리에틸아민(1.2ml, 8.53mmol)을 적가하고, 반응을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 조악한 물질을 EtOAc로 희석시키고, 물, HCl 수용액 및 염수로 세척하고; 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시키고; 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 30:70 내지 100:0을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 45% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.97분

MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]⁺

분리 방법:

HPLC 장치 유형: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm ×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 60:40; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 1.2g의 실시예 50;

수득됨: 418mg의 에난티오머 1(실시예 51) 및 484mg의 에난티오머 2(실시예 52)

실시예 53(라세미 혼합물)

실시예 53은 실시예 43a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 40c 대신 실시예 28a(158mg, 0.55mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(236㎕, 1.38mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(118mg, 0.66mmol) 및 2ml의 DMF로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(170mg, 74% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.35분

MS (APCI+): m/z = 419 [M+H]⁺

실시예 54(라세미 혼합물)

실시예 54는 실시예 43a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 40c 대신 실시예 29a(152mg, 0.55mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(236㎕, 1.38mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(118mg, 0.66mmol) 및 2ml의 DMF로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(91mg, 38% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 14): R_t= 5.56분

MS (APCI+): m/z = 437 [M+H]⁺

실시예 55(라세미 혼합물)

실시예 55는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44h(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피리딘(48mg, 0.28mmol), X-Phos(44mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(42mg, 0.05mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(44mg, 0.46mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 97:3을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 68mg(67% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.76분

MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

실시예 56(라세미 혼합물)

실시예 56은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44h(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-메틸-5-브로모피리딘(48mg, 0.28mmol), X-Phos(44mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(42mg, 0.05mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(44mg, 0.46mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 97:3을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65mg, 64% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.43분

MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

실시예 57(라세미 혼합물)

실시예 57은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44h(80mg, 0.23mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 3-브로모-6-(사이클로프로필)피리딘(55mg, 0.28mmol), X-Phos(44mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(42mg, 0.05mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(44mg, 0.46mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 97:3을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(22mg, 21% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.72분

MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]⁺

실시예 58(라세미 혼합물)

실시예 58은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b(100mg의 유리 염기, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 3-브로모-6-(사이클로프로필)피리딘(75mg, 0.29mmol), X-phos 대신 9,9-디메틸-4,5-비스(디-3급-부틸포스피노)크산텐(15mg, 0.03mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(30mg, 0.03mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(57mg, 0.59mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(41mg, 31% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 16): R_t= 3.27분

MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]⁺

실시예 59(라세미 혼합물)

실시예 59는 실시예 42b에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 40b 대신 실시예 30a(800mg, 2.40mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(691mg, 3.60mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(642mg, 3.60mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(32mg, 0.24mmol) 및 2ml의 DCM으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물을 DCM 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 50:50 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(820mg, 63% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.47분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

분리 방법:

HPLC 장치 유형: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm ×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 62:38; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 254nm

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 800mg의 실시예 59;

수득됨: 330mg의 에난티오머 1(실시예 60) 및 339mg의 에난티오머 2(실시예 61)

실시예 62( 라세미 혼합물)

실시예 62는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44c(100mg, 0.28mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-사이클로프로필피리미딘(66mg, 0.33mmol), X-Phos(53mg, 0.11mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(51mg, 0.06mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(53mg, 0.55mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열한다. EtOAc의 첨가 후에, 형성된 고체를 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 먼저 분취용 HPLC-MS로 정제한 다음, SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물(25mg, 19% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.69분

MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]⁺

실시예 63( 라세미 혼합물)

실시예 63은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b(100mg의 유리 염기, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-메틸-5-브로모피리딘(51mg, 0.29mmol), X-phos 대신 9,9-디메틸-4,5-비스(디-3급-부틸포스피노)크산텐(15mg, 0.03mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(30mg, 0.03mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(57mg, 0.59mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(64mg, 51% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.38분

MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

실시예 64( 라세미 혼합물)

실시예 64는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b(100mg의 유리 염기, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피리딘(51mg, 0.29mmol), X-phos 대신 9,9-디메틸-4,5-비스(디-3급-부틸포스피노)크산텐(15mg, 0.03mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(30mg, 0.03mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(57mg, 0.59mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. EtOAc/물 후처리 후에, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(59mg, 46% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.76분

MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

실시예 65( 라세미 혼합물)

실시예 65는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44h(70mg, 0.20mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-사이클로프로필피리미딘(48mg, 0.24mmol), X-Phos(38mg, 0.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(37mg, 0.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(39mg, 0.40mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. EtOAc의 첨가 후에, 형성된 고체를 셀라이트 패드로 여과제거하고, 여액을 감압하에 농축시키고; 잔류물을 먼저 분취용 HPLC-MS로 정제한 다음, DCM/시트르산으로 후처리하여 표제 화합물(37mg, 39% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.45분

MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 66(라세미 혼합물)

실시예 66은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44g(76mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피리딘(46mg, 0.27mmol), X-Phos(43mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(46mg, 0.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(43mg, 0.45mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 100:2를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(65mg, 67% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.68분

MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

실시예 67( 라세미 혼합물)

실시예 67은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44g(76mg, 0.22mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-메틸-5-브로모피리딘(42mg, 0.24mmol), X-Phos(43mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(46mg, 0.04mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(43mg, 0.45mmol) 및 2ml의 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 100:4를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60mg, 62% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.33분

MS (APCI+): m/z = 432 [M+H]⁺

실시예 68( 라세미 혼합물)

실시예 68은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44g(100mg, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-사이클로프로필피리미딘(70mg, 0.35mmol), X-Phos 대신 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(35mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27mg, 0.03mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(50mg, 0.45mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 100:4를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20mg, 15% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.32분

MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 69( 라세미 혼합물)

N,N-디이소프로필에틸아민(47㎕, 0.27mmol)을 1ml의 무수 DMSO 중에 용해된 실시예 16a(25mg, 0.14mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-(1,3,4)-티아디아졸(19.7㎕, 0.18mmol)의 교반된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 생성물을 Et₂O 및 5% 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하고, 수성 층을 1:1 Et₂O/EtOAc 혼합물로 추출한 다음, 수거된 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축시키고; 이와 같이 수득된 조악한 중간체를 2ml의 무수 DCM 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(35㎕, 0.20mmol) 및 1,1-디옥소티안-4-카보닐 클로라이드(40mg, 0.20mmol, 무수 DCM 중 상응하는 카복실산 및 옥살릴 클로라이드로부터 미리 제조됨)를 첨가하고, 반응을 밤새 교반한다. DCM을 첨가하고, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl로 세척하고; 유기 층을 분리하고, 건조하고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제한 다음, 사이클로헥산/EtOAc 40:60 내지 0:100을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(12mg, 18% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.56분

MS (APCI+): m/z = 496 [M+H]⁺

실시예 70( 라세미 혼합물)

실시예 70은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b(100mg의 유리 염기, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-사이클로프로필피리미딘(70mg, 0.35mmol), X-Phos(56mg, 0.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(54mg, 0.06mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(56mg, 0.59mmol) 및 2ml의 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하고; 수거한 분획을 감압하에 농축시키고, 생성물을 EtOAc 및 HCl 수용액 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고, 5% NaHCO₃ 수용액으로 세척하고; 이를 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(61mg)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 2.93분

MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 71( 라세미 혼합물)

실시예 49a(280mg) 및 하이드록실아민(50% 수용액, 78㎕, 1.27mmol)을 2ml의 EtOH 중에 용해시키고, 반응을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하여 200mg의 조악한 3-(5-클로로-티오펜-2-일)-4-(1,1-디옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-카보닐)-N-하이드록시-피페라진-1-카복스아미딘 중간체(HPLC-MS (방법 11): R_t=1.99분, MS (ES+): m/z = 421 [M+H]⁺)를 수득하고, 이를 2ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고; 디플루오로아세트산 무수물(109mg, 0.63mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(160㎕, 0.94mmol)을 첨가하고, 반응을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 조악한 물질을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시키고; 잔류물을 DCM/MeOH 99:1 내지 90:10을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35mg, 두 단계에 걸쳐 10% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.00분

MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]⁺

실시예 72( 라세미 혼합물)

실시예 72는 실시예 69에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 16a(25mg, 0.14mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(제1 단계의 경우 47㎕, 0.27mmol, 제2 단계의 경우 35㎕, 0.20mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸-(1,3,4)-티아디아졸 대신 2-브로모-5-트리플루오로메틸피라진(40mg, 0.18mmol), 1,1-디옥소티안-4-카보닐 클로라이드(40mg, 0.20mmol, 무수 DCM 중 상응하는 카복실산 및 옥살릴 클로라이드로부터 미리 제조됨)로부터 출발하여 합성하여, 정제 후에, 표제 화합물(17mg, 26% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.83분

MS (APCI+): m/z = 490 [M+H]⁺

실시예 73( 라세미 혼합물)

실시예 73은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44h(60mg, 0.18mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(48mg, 0.26mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(91㎕, 0.53mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(69mg, 79% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.63분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

분리 방법:

HPLC 장치 유형: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm ×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/분, 온도: 26℃; UV 검출: 254nm

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 620mg의 실시예 73;

수득됨: 217mg의 에난티오머 1(실시예 74) 및 223mg의 에난티오머 2(실시예 75)

실시예 74(단일 에난티오머; R-입체배열)의 선택적 합성

N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(15mg, 0.1mmol)를 질소 대기하에 0.5ml의 DMF 및 1.5ml의 무수 THF 중에 용해된 실시예 63a(20mg, 0.1mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(15mg, 0.1mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(10mg, 0.1mmol)의 교반된 용액에 첨가하고; 이어서, 반응을 16시간 동안 교반한다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 EtOAc/헥산/MeOH 70:30:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(26mg, 97% 수율; 에난티오머 과량 97.4%)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.60분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 15): R_t = 14.9분, 230nm에서 98.7%(R-에난티오머)

20.0분, 230nm에서 1.3%(S-에난티오머)

실시예 75(단일 에난티오머 ; S-입체배열)의 선택적 합성

N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(25mg, 0.1mmol)를 질소 대기하에 0.5ml의 DMF 및 1.5ml의 무수 THF 중에 용해된 실시예 69a(30mg, 0.1mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(20mg, 0.1mmol) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(12mg, 0.1mmol)의 교반된 용액에 첨가한 다음, 반응을 16시간 동안 교반한다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배한다. 유기 층을 분리하고, 5% NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 DCM/MeOH 100:2를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30mg, 74% 수율; 에난티오머 과량 89%)을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.18분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

키랄 HPLC (방법 15): R_t= 15.1분, 5.5%(R-에난티오머)

R_t= 19.0분, 94.5%(S-에난티오머)

실시예 76( 라세미 혼합물)

실시예 76은 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이, N,N-디이소프로필에틸아민(100㎕, 0.58mmol), 1,1-디브로모포름알독심(120mg, 0.59mmol), 실시예 44h 대신 실시예 44g(200mg, 0.59mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(0.31ml, 2.94mmol), 트리에틸아민(100㎕, 1.22mmol)을 사용하여 합성한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 100:3을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70mg, 25% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.03분

MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]⁺

실시예 77(라세미 혼합물)

실시예 77은 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이, N,N-디이소프로필에틸아민(48㎕, 0.28mmol), 1,1-디브로모포름알독심(57mg, 0.28mmol), 실시예 44h 대신 실시예 44l(100mg, 0.28mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(247mg, 1.41mmol), 트리에틸아민(79㎕, 0.57mmol)을 사용하여 합성한다. 후처리 후에, 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 50:50 내지 100:0을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 이어 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(42mg, 30% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.17분

MS (APCI+): m/z = 482 [M+H]⁺

실시예 78(라세미 혼합물)

실시예 53a(54mg, 0.11mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(31mg, 0.21mmol), 부틸-1-아다만틸포스핀(1.5mg), 팔라듐(II) 아세테이트(0.5mg) 및 탄산세슘(102mg, 0.31mmol)을 0.9ml의 톨루엔 및 0.1ml의 물 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(31mg, 0.21mmol)를 2회 첨가하고, 반응을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다.

상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 0.9ml의 톨루엔 및 0.1ml의 물 중에 현탁시키고, 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(61mg, 0.42mmol), 부틸-1-아다만틸포스핀(2mg), 팔라듐(II) 아세테이트(1mg) 및 탄산세슘(102mg, 0.31mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 115℃에서 1시간 동안 가열한다.

EtOAc 및 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 추가로 추출한 다음, 유기 상을 수거하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(11mg, 22% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.21분

MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

실시예 79(라세미 혼합물)

실시예 79는 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이, N,N-디이소프로필에틸아민(71㎕, 0.41mmol), 1,1-디브로모포름알독심(84mg, 0.41mmol), 실시예 44h 대신 실시예 44c(150mg, 0.41mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(213㎕, 2.07mmol), 트리에틸아민(75㎕, 0.54mmol)을 사용하여 합성한다. 후처리 후에, 잔류물을 DCM/MeOH 100:0 내지 90:10을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 이어 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(33mg, 16% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.40분

MS (APCI+): m/z = 498 [M+H]⁺

실시예 80(라세미 혼합물)

실시예 80은 실시예 42b에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 40b 대신 실시예 31a(175mg, 0.54mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(154mg, 0.80mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(143mg, 0.80mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(7mg, 0.05mmol), 5ml의 DCM으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 물질을 DCM 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 60:40 내지 100:0을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(111mg, 42% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.80분

MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

실시예 81(라세미 혼합물)

실시예 54a(280mg, 0.51mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(210mg, 1.42mmol), 부틸-1-아다만틸포스핀(60mg, 0.17mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(13mg, 0.06mmol) 및 K₃PO₄(420mg, 1.98mmol)를 5ml의 탈기된 톨루엔 및 0.25ml의 물 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 조악한 물질을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM/MeOH 100:2를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 45mg(19% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 16): R_t= 3.94분

MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 82(라세미 혼합물)

실시예 82는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44b(100mg의 유리 염기, 0.29mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(68mg, 0.43mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(98㎕, 0.58mmol) 및 2ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 115℃에서 2시간 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(41mg, 31% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.93분

MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 83(라세미 혼합물)

실시예 83은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 2ml의 디옥산 중의, 실시예 44b 대신 실시예 44c(100mg의 상응하는 하이드로클로라이드, 0.24mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(64mg, 0.28mmol), X-Phos(45mg, 0.09mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(49mg, 0.05mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(57mg, 0.59mmol)로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 1.5시간 가열한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드로 여과한 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 98:2 내지 70:30을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 24mg(20% 수율)의 표제 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 14): R_t= 6.12분

MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]⁺

실시예 84(라세미 혼합물)

실시예 84는 실시예 42b에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 40b 대신 실시예 32a(30mg, 0.08mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(23mg, 0.12mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(22mg, 0.12mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1mg, 0.01mmol), 3ml의 DCM으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 물질을 DCM 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수성 NaHCO₃으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 50:50 내지 100:0을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11mg, 26% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 16): R_t= 4.05분

MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

실시예 85(라세미 혼합물)

실시예 85는 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b(100mg의 유리 염기, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(80mg, 0.35mmol), X-Phos(56mg, 0.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물(61mg, 0.06mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(56mg, 0.59mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(86mg, 60% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.70분

MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

실시예 86 (라세미 혼합물)

실시예 86은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b(100mg의 유리 염기, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피라진(61mg, 0.35mmol), X-Phos(56mg, 0.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물(61mg, 0.06mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(56mg, 0.59mmol) 및 탈기된 디옥산으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 조악한 반응 혼합물을 여과하고, 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(86mg, 67% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.37분

MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]⁺

실시예 87(라세미 혼합물)

실시예 87은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44l(60mg, 0.17mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피라진(35mg, 0.20mmol), X-Phos 대신 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(21mg, 0.05mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(16mg, 0.02mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(29mg, 0.25mmol) 및 디옥산으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(37mg, 49% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.48분

MS (APCI+): m/z = 439 [M+H]⁺

실시예 88(라세미 혼합물)

실시예 88은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44g(100mg, 0.29mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피라진(60mg, 0.35mmol), X-Phos 대신 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(40mg, 0.10mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27mg, 0.03mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(50mg, 0.45mmol) 및 디옥산으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(20mg, 16% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.33분

MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]⁺

실시예 89(라세미 혼합물)

실시예 89는 실시예 43a에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 40c 대신 실시예 33a(75mg, 0.23mmol), HATU(105mg, 0.27mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(120㎕, 0.69mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(45mg, 0.25mmol), DMF 대신 4ml의 아세토니트릴로부터 출발하여 합성한다. 후처리 후에, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하고 증발 동안 37% HCl을 첨가하여 표제 화합물(23mg, 20% 수율)을 하이드로클로라이드로서 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.63분

MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

실시예 90(라세미 혼합물)

실시예 58a(56mg, 0.21mmol)를 1ml의 DMSO 중에 용해된 실시예 44l(50mg, 0.14mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(36㎕, 0.21mmol)의 용액에 첨가한다. 6시간 교반 후에, 반응 혼합물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(41mg, 59% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.71분

MS (APCI+): m/z = 483 [M+H]⁺

실시예 91(라세미 혼합물)

실시예 91은 실시예 16에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44h(60mg, 0.17mmol), 2-클로로-5-플루오로피리딘 대신 2-브로모-5-메틸피라진(36mg, 0.21mmol), X-Phos 대신 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐(21mg, 0.05mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(16mg, 0.02mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(29mg, 0.25mmol) 및 디옥산으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(39mg, 51% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 2.84분

MS (ES+): m/z = 433 [M+H]⁺

실시예 92(라세미 혼합물)

실시예 92는 실시예 89에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 33a 대신 실시예 34a(55mg, 0.13mmol), HATU(61mg, 0.16mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(70㎕, 0.40mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(26mg, 0.15mmol), 2ml의 아세토니트릴로부터 출발하여 합성한다. 후처리 후에, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(29mg, 47% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.88분

MS (APCI+): m/z = 455 [M+H]⁺

실시예 93(라세미 혼합물)

실시예 93은 실시예 89에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 33a 대신 실시예 35a(70mg, 0.16mmol), HATU(73mg, 0.19mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(84㎕, 0.48mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(32mg, 0.18mmol), 4ml의 아세토니트릴로부터 출발하여 합성한다. 후처리 후에, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(48mg, 62% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.17분

MS (APCI+): m/z = 481 [M+H]⁺

실시예 94(라세미 혼합물)

실시예 94는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44g(200mg, 0.59mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(130mg, 0.84mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(190㎕, 1.11mmol) 및 2ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하고; 후처리 후에, 조악한 물질을 EtOAc/헥산/MeOH 80:20:1을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110mg, 41% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.28분

MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 95(라세미 혼합물)

실시예 95는 실시예 42b에 대해 기재된 바와 같이, DCM 대신 DMF/THF 1:1 혼합물 중의, 실시예 40b 대신 실시예 36a(130mg, 0.36mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(140mg, 0.73mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(85mg, 0.48mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(6mg, 0.04mmol)로부터 출발하여 합성한다. 수성 후 처리 후에, 잔류물을 헥산/EtOAc/MeOH 20:80:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(110mg, 63% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.25분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

실시예 96(라세미 혼합물)

실시예 96은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44l(50mg, 0.14mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(49mg, 0.22mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(49㎕, 0.29mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하고; 물/EtOAc 후처리 후에, 조악한 물질을 EtOAc/사이클로헥산 60:40 내지 100:0을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(37mg, 51% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.98분

MS (APCI+): m/z = 493 [M+H]⁺

실시예 97(라세미 혼합물)

실시예 97은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44l(50mg, 0.14mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(34mg, 0.22mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(49㎕, 0.29mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(13mg, 19% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.96분

MS (APCI+): m/z = 465 [M+H]⁺

실시예 98(라세미 혼합물)

실시예 98은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44l(50mg, 0.14mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-트리플루오로메틸-(1,3,4)-티아디아졸(40mg, 0.21mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하고; 후처리 후에, 조악한 물질을 EtOAc/사이클로헥산 60:40 내지 100:0을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(51mg, 72% 수율)을 수득한다

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.44분

MS (APCI+): m/z = 499 [M+H]⁺

실시예 99(라세미 혼합물)

실시예 99는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44l(50mg, 0.14mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(39mg, 0.21mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(49㎕, 0.28mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(47mg, 67% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.15분

MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

실시예 100(라세미 혼합물)

실시예 100은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44l(70mg, 0.20mmol), 2-클로로-5-메틸피리미딘(39mg, 0.30mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(69㎕, 0.40mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(16mg, 18% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.67분

MS (APCI+): m/z = 439 [M+H]⁺

실시예 101(라세미 혼합물)

실시예 101은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44h(50mg, 0.15mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(34mg, 0.22mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(19mg, 28% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.87분

MS (APCI+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 102( 에난티오머 1) 및 실시예 103( 에난티오머 2)

표제 화합물의 라세미 혼합물은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44c(90mg의 상응하는 하이드로클로라이드, 0.2mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(52mg, 0.3mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(133㎕, 0.8mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 73mg(75% 수율)의 라세미 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 4): R_t= 7.07분

MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]⁺

분리 방법:

HPLC 장치 유형: Waters 600 펌프; 컬럼: Daicel 키랄팩 IA, 5.0㎛, 250mm ×20mm; 방법: 용리액 헥산/IPA 70:30; 유속: 15mL/분, 온도: 25℃; UV 검출: 230nm

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 504mg의 라세미 혼합물;

수득됨: 181mg의 에난티오머 1(실시예 102) 및 183mg의 에난티오머 2(실시예 103)

실시예 104(라세미 혼합물)

실시예 104는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44b(60mg의 상응하는 하이드로클로라이드, 0.19mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-메틸피리미딘(24mg, 0.19mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(107㎕, 0.62mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(23mg, 34% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.08분

MS (ES+): m/z = 433 [M+H]⁺

실시예 105( 라세미 혼합물)

실시예 105는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44g(130mg, 0.38mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-메틸피리미딘(65mg, 0.51mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(120㎕, 0.70mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하고; 후처리 후에, 조악한 물질을 EtOAc/헥산/MeOH 80:20:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60mg, 36% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 2.94분

MS (ES+): m/z = 433 [M+H]⁺

실시예 106(라세미 혼합물)

트리플루오로아세트산 무수물(180㎕, 1.29mmol)을 무수 아세토니트릴 중에 용해된 실시예 52a(170mg, 0.43mmol) 및 트리에틸아민(230㎕, 1.65mmol)의 교반된 용액에 첨가하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 35분 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배한 다음, 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시키고; 조악한 물질을 EtOAc/헥산/MeOH 60:40:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(90mg, 44% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.50분

MS (ES+): m/z = 477 [M+H]⁺

실시예 107( 라세미 혼합물)

실시예 107은 실시예 106에 대해 기재된 바와 같이, 트리플루오로아세트산 무수물 대신 디플루오로아세트산 무수물(100㎕, 0.80mmol), 실시예 52a(100mg, 0.25mmol) 및 트리에틸아민(140㎕, 1.01mmol)으로부터 출발하여 합성하여 표제 생성물(60mg, 52% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.18분

MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 108( 라세미 혼합물)

실시예 108은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44h(50mg, 0.15mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-메틸피리미딘(28mg, 0.22mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(19mg, 29% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.59분

MS (APCI+): m/z = 433 [M+H]⁺

실시예 109( 라세미 혼합물)

실시예 109는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44g(80mg, 0.24mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(70mg, 0.31mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(80㎕, 0.48mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열한다. 후처리 후에, 조악한 물질을 EtOAc/헥산/MeOH 80:20:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80mg, 70% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.95분

MS (APCI+): m/z = 487 [M+H]⁺

실시예 110( 라세미 혼합물)

실시예 110은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44b(60mg의 상응하는 하이드로클로라이드, 0.15mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(42mg, 0.19mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(107㎕, 0.62mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(24mg, 32% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.48분

MS (ES+): m/z = 487 [M+H]⁺

실시예 111( 라세미 혼합물)

실시예 111은 실시예 89에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 33a 대신 실시예 37a(70mg의 상응하는 트리플루오로아세테이트, 0.15mmol), HATU(69mg, 0.18mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(79㎕, 0.45mmol), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(30mg, 0.17mmol), 4ml의 아세토니트릴로부터 출발하여 합성한다. 후처리 후에, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(34mg, 44% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.37분

MS (APCI+): m/z = 509 [M+H]⁺

실시예 112( 라세미 혼합물)

1.5ml의 디요오도메탄 중에 용해된 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(300mg, 1.96mmol)의 용액을 100℃에서 가열하고; 이어서 이소아밀니트라이트(1.04ml, 7.81mmol)를 서서히 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 조악한 반응을 헥산/Et₂O 9:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, 생성된 2-요오도-5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸 중간체를 3ml의 DMSO 중에 용해된 실시예 44g(280mg, 0.82mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(430㎕, 2.51mmol)의 용액에 첨가한다. 2시간 교반한 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc/헥산/MeOH 80:20:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200mg, 51% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.10분

MS (ES+): m/z = 477 [M+H]⁺

실시예 113( 라세미 혼합물)

실시예 113은 실시예 106에 대해 기재된 바와 같이, 3ml의 무수 아세토니트릴 중의, 실시예 52a 대신 실시예 57a(75mg), 트리플루오로아세트산 무수물(52㎕, 0.38mmol), 트리에틸아민(97㎕, 0.56mmol)으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열한다. 조악한 물질을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 30:70 내지 EtOAc 100%를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(23mg, 25% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.56분

MS (ES+): m/z = 477 [M+H]⁺

실시예 114( 라세미 혼합물)

실시예 114는 실시예 113에 기재된 바와 같이, 3ml의 무수 아세토니트릴 중의 실시예 57a(75mg), 디플루오로아세트산 무수물(47㎕, 0.38mmol), 트리에틸아민(97㎕, 0.56mmol)으로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 100℃에서 20분 동안 가열한다. 조악한 물질을 물 및 DCM 사이에 분배하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/사이클로헥산 50:50 내지 EtOAc 100%를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(36mg, 42% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.27분

MS (ES+): m/z = 459 [M+H]⁺

실시예 115( 라세미 혼합물)

실시예 115는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, DMSO 중에 용해된, 실시예 44k 대신 실시예 44g(80mg, 0.24mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-4-트리플루오로메틸-옥사졸(76mg, 0.35mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(80㎕, 0.47mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물을 EtOAc/헥산/MeOH 70:30:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50mg, 45% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.31분

MS (ES+): m/z = 476 [M+H]⁺

실시예 116( 라세미 혼합물)

실시예 55a(80mg, 0.20mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(115㎕, 1.02mmol)을 1ml의 3급-부틸알콜 중에 용해시키고, 90℃에서 8시간 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(62mg, 63% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.38분

MS (ES+): m/z = 476 [M+H]⁺

실시예 117( 라세미 혼합물)

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(68㎕, 0.39mmol)에 이어 1,1-디브로모포름알독심(78mg, 0.39mmol)을 질소 대기하에 2ml의 무수 THF 중에 용해된 실시예 44b(128mg의 유리 염기, 0.37mmol)의 냉각된 용액(-20℃)에 첨가한다. 2시간 교반(온도를 0℃로 증가시키면서)한 후에, 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(199㎕, 1.93mmol)에 이어 트리에틸아민(67㎕, 0.46mmol, 1ml의 무수 THF 중에 용해됨)을 첨가하고; 3시간 후에, 온도를 실온으로 증가시키고, 반응 혼합물을 추가로 밤새 교반하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(13mg, 8% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.98분

MS (APCI+): m/z = 476 [M+H]⁺

실시예 118( 라세미 혼합물)

실시예 118은 실시예 1에 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44g(80mg, 0.24mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-트리플루오로메틸-(1,3,4)-티아디아졸(70mg, 0.37mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(80㎕, 0.48mmol) 및 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc/물 혼합물에 부어넣고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc/헥산/MeOH 70:30:1을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85mg, 73% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.26분

MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

실시예 119( 라세미 혼합물)

실시예 119는 실시예 1에 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44d(78mg, 0.20mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(48mg, 0.26mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(68㎕, 0.40mmol) 및 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 Et₂O/물 혼합물에 부어넣고, 유기 층을 분리하고, 1N 수성 HCl로 세척한 다음, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(98mg, 92% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.78분

MS (ES+): m/z = 537 [M+H]⁺

실시예 120( 라세미 혼합물)

실시예 120은 실시예 118에 기재된 바와 같이, 실시예 44g 대신 실시예 44h(80mg, 0.24mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸-(1,3,4)-티아디아졸(42㎕, 0.38mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(80㎕, 0.48mmol) 및 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열하고; 상기 반응 혼합물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(87mg, 74% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.35분

MS (ES+): m/z = 493 [M+H]⁺

실시예 125( 라세미 혼합물)

2-나프탈렌보론산(52mg, 0.30mmol)에 이어 구리(II) 아세테이트(50mg, 0.28mmol)를 2ml의 디클로로메탄 중에 용해된 실시예 45a(22mg의 상응하는 트리플루오로아세테이트 염, 0.05mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol)의 용액에 첨가하고; 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(8.7mg, 39% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 21): R_t= 0.96분

MS: m/z = 449 [M+H]⁺

하기 실시예들은 실시예 125의 제조와 유사하게 합성된다:

실시예 127(라세미 혼합물)

2-클로로벤조티아졸(8.5mg, 0.05mmol), 실시예 45a(22mg의 상응하는 트리플루오로아세테이트 염, 0.05mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol)을 2ml의 N-메틸-2-피롤리디논 중에 용해시키고, 180℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(8mg, 35% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 20): R_t= 0.84분

MS: m/z = 456 [M+H]⁺

하기 실시예들은 실시예 127의 제조와 유사하게 합성된다:

실시예 141( 라세미 혼합물)

2-클로로-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(220mg, 1.0mmol), 2-페닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(400mg, 1.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(500㎕, 2.9mmol)을 3ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 160℃에서 1.5시간 가열한 다음, 170℃에서 30분 가열한다. 반응 혼합물을 90℃에서 개방 플라스크에서 교반하여 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 4ml의 DCM 중에 용해시키고; 트리플루오로아세트산(2.0ml, 26.0mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 완전한 탈보호가 일어날 때까지 교반하고; 이어서 50℃에서 농축시킨다. 잔류물을 MeOH 중에서 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하여 염기화하고, 분취용 HPLC-MS로 정제하여 255mg(74% 수율)의 중간체 2-(3-페닐-피페라진-1-일)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸을 수득한다.

N,N-디이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmol) 및 HATU(40mg, 0.11mmol)를 2ml의 DMF 중에 용해된 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복실산 1,1-디옥사이드(18 mg, 0.10mmol)의 용액에 첨가한다. 10분 교반 후에, 2-(3-페닐-피페라진-1-일)-4-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(35mg, 0.10mmol, 상기 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 메탄올, 물 및 트리플루오로아세트산으로 희석시키고, 마지막으로 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(41mg, 마지막 단계에서 81% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 19): R_t= 1.19분

MS: m/z = 507 [M+H]⁺

실시예 148( 에난티오머 1) 및 실시예 149( 에난티오머 2)

표제 화합물의 라세미 혼합물은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 4ml의 무수 DMSO 중의, 실시예 44k 대신 실시예 44c(300mg, 0.71mmol의 상응하는 하이드로클로라이드), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-(1,3,4)-티아디아졸(200mg, 1.06mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(489㎕, 2.82mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 물질을 DCM 및 물 사이에 분배하고; 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 240mg의 라세미 혼합물을 수득한다.

UPLC-MS (방법 1): R_t= 1.39분

MS (ES+): m/z = 515 [M+H]⁺

분리 방법:

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 240mg의 라세미 혼합물

수득됨: 80mg의 에난티오머 1(실시예 148) 및 90mg의 에난티오머 2(실시예 149)

실시예 150(라세미 혼합물)

실시예 150은 실시예 117에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 45a(150mg, 0.47mmol)로부터 출발하고 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(82㎕, 0.47mmol), 1,1-디브로모포름알독심(94mg, 0.47mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(240㎕, 2.33mmol) 및 트리에틸아민(97㎕, 0.70mmol)을 사용하여 합성한다. 조악한 물질을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고; 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(33mg, 15% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 2.91분

MS (APCI+): m/z = 458 [M+H]⁺

실시예 151(라세미 혼합물)

1ml의 무수 DMSO 중에 용해된 실시예 44c(100mg의 상응하는 하이드로클로라이드, 0.25mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘(55mg, 0.30mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(129㎕, 0.75mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열한다. 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하고, 수득한 불순한 중간체를 0.9ml의 무수 톨루엔 중에 현탁시키고; 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(37mg, 0.25mmol), 부틸 디-1-아다만틸포스핀(3mg, 0.01mmol), 팔라듐 아세테이트(1mg, 0.01mmol), 탄산세슘(245mg, 0.75mmol) 및 0.1ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DMF 중에 현탁시키고, 여과하고, 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(18.7mg, 14% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 16): Rt = 4.63분

MS (ES+): m/z = 515 [M+H]+

실시예 152(라세미 혼합물)

실시예 152는 실시예 117에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 44b 대신 실시예 44m(90mg, 0.23mmol)으로부터 출발하고 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40㎕, 0.23mmol), 1,1-디브로모포름알독심(46mg, 0.23mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜(117㎕, 1.14mmol) 및 트리에틸아민(39㎕, 0.27mmol)을 사용하여 합성한다. 조악한 물질을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 1:1 내지 100% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 불순한 표제 화합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC-MS로 추가로 정제하여 5mg(4% 수율)의 순수한 생성물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 14): R_t= 6.82분

MS (APCI+): m/z = 532 [M+H]⁺

실시예 153(라세미 혼합물)

실시예 153은 실시예 116에 대해 기재된 바와 같이, 실시예 55a 대신 실시예 48b(80mg, 0.72mmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(58㎕, 0.55mmol), 3ml의 3급-부틸알콜로부터 출발하고 80℃에서 16시간 동안 가열하여 합성한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 사이클로헥산/EtOAc 1:1 내지 100% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(36mg, 35% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 14): R_t= 6.58분

MS (APCI+): m/z = 532 [M+H]⁺

실시예 154(라세미 혼합물)

실시예 154는 실시예 1에 기재된 바와 같이, 실시예 44k 대신 실시예 44m(하이드로클로라이드 염으로서, 100mg, 0.19mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-트리플루오로메틸-(1,3,4)-티아디아졸(54mg, 0.29mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(133㎕, 0.77mmol) 및 1ml의 무수 DMSO로부터 출발하여 합성하고; 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열하고; 조악한 물질을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물(98mg, 93% 수율)을 수득한다.

HPLC-MS (방법 10): R_t= 3.72분

MS (ES+): m/z = 549 [M+H]⁺

에난티오머들은 키랄 정지상을 사용하여 HPLC로 수득한다.

분리 방법:

키랄 HPLC에 의한 분리의 예:

분리시킴: 상기 기재된 바와 같이 제조된 75mg의 실시예 154;

수득됨: 30mg의 에난티오머 1(실시예 155) 및 30mg의 에난티오머 2(실시예 156)

실시예 157(라세미 혼합물)

실시예 157은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 1ml의 무수 DMSO 중의, 실시예 44k 대신 실시예 44b(40mg, 0.11mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(20㎕, 0.16mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(73㎕, 0.42mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물은 분취용 HPLC-MS로 정제하여 27mg(52% 수율)의 표제 화합물을 정제한다.

HPLC-MS (방법 5): R_t= 3.11분

MS (APCI+): m/z = 486 [M+H]⁺

실시예 158( 라세미 혼합물)

실시예 158은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 1ml의 무수 DMSO 중의, 실시예 44k 대신 실시예 44n(30mg, 0.08mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(20㎕, 0.12mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(55㎕, 0.32mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 26mg(60% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 4): R_t= 6.97분

MS (APCI+): m/z = 488 [M+H]⁺

실시예 159( 라세미 혼합물)

실시예 159는 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 1ml의 무수 DMSO 중의, 실시예 44k 대신 실시예 44n(30mg, 0.08mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(22mg, 0.12mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(55㎕, 0.32mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 23mg(55% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 4): R_t= 6.94분

MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]⁺

실시예 160( 라세미 혼합물)

실시예 160은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 1ml의 무수 DMSO 중의, 실시예 44k 대신 실시예 44n(40mg, 0.11mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신 2-클로로-5-트리플루오로메틸-(1,3,4)-티아디아졸(30mg, 0.16mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(73㎕, 0.42mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하여 28mg(50% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.

HPLC-MS (방법 4): R_t= 6.43분

MS (APCI+): m/z = 495 [M+H]⁺

실시예 161(라세미 혼합물)

실시예 161은 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이, 1ml의 무수 DMSO 중의, 실시예 44k 대신 실시예 44n(35mg, 0.09mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘 대신 3-클로로-6-트리플루오로메틸-피리다진(25mg, 0.14mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(64㎕, 0.37mmol)으로부터 출발하여 합성한다. 조악한 생성물을 분취용 HPLC-MS로 정제하고 증발 단계 동안 디옥산 중의 HCl 용액을 첨가하여 30mg(62% 수율)의 상응하는 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

HPLC-MS (방법 4): R_t= 6.20분

MS (APCI+): m/z = 489 [M+H]⁺

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹은 페닐이거나, 또는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 R³으로 임의로 치환되고;
R²는 아릴, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴을 나타내고, 상기 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 R⁴로 임의로 치환되고;
R³은 할로겐, C₁ _-4-알킬 또는 C₃ _-6-사이클로알킬이고, 여기서, 상기 C₁ _-4-알킬 또는 상기 C_3-6-사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R⁴는 할로겐, -CN, C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, -C₁ _-3-알킬-C₃ _-6-사이클로알킬 또는 -O-C₁ _-6-알킬이고, 여기서, 상기 C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, -C₁ _-3-알킬-C₃ _-6-사이클로알킬 또는 -O-C₁ _-6-알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, R¹이
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
Hal은 할로겐이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R³은 할로겐, C₁ _-4-알킬 또는 C₃ _-6-사이클로알킬이고, 여기서, 상기 C₁ _-4-알킬 또는 상기 C_3-6-사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
X는 S 또는 O이고,
Y는 N 또는 CH인, 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R¹이

로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R¹이

을 나타내는, 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 나프틸,
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서,
U는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 단 상기 환 시스템은 최대 3개의 N-원자를 가지며,
Y는 O 또는 S이고,
W는 O, S 또는 NH이고, 여기서,
상기 언급된 환 시스템은 할로겐, -CN, C₁ _-4 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, -C₁ _-3-알킬-C_3-6-사이클로알킬 또는 -O-C₁ _-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 R⁴로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 C₁ _-4 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, -C₁ _-3-알킬-C₃ _-6-사이클로알킬 또는 -O-C₁ _-6 알킬은 1개 이상의 할로겐(들)으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가

를 나타내는, 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가

를 나타내는, 화합물 또는 이의 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가

를 나타내는, 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
제10항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 중 어느 하나의 염.
제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 알츠하이머병, 정신분열증, 정신분열증의 양성 및 음성 증상들, 정신분열증과 관련된 인지 장애 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물과 또 다른 약제학적 활성 제제를 포함하는, 알츠하이머병, 정신분열증, 정신분열증의 양성 및 음성 증상들, 정신분열증과 관련된 인지 장애 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 병용제제.
제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.