BR112018004347B1 - DERIVADOS DE ÉTER CÍCLICO DE PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA3-CARBOXIAMIDA, SAIS DOS MESMOS, SEU USO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS - Google Patents

DERIVADOS DE ÉTER CÍCLICO DE PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA3-CARBOXIAMIDA, SAIS DOS MESMOS, SEU USO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE ÉTER CÍCLICO DE PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDINA3-CARBOXIAMIDA, SAIS DOS MESMOS, SEU USO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A invenção refere-se aos derivados de éter espirocíclico de pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxiamida de fórmula geral (I) que são inibidores de fosfodiesterase 2, úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central e outras doenças. Além disso, a invenção refere-se aos processos para a preparação de composições farmacêuticas bem como processos para a fabricação dos compostos de acordo com a invenção.

Description

Campo da Invenção
[0001] A invenção refere-se aos derivados de éter cíclico de pira- zolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxiamida de fórmula geral (I) que são inibidores de fosfodiesterase 2, úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central e outras doenças.
[0002] Além disso, a invenção refere-se aos processos para a preparação de composições farmacêuticas bem como processos para a fabricação dos compostos de acordo com a invenção.
Antecedentes da Invenção
[0003] Inibidores de fosfodiesterase 2 (PDE2) são alvos terapêuticos promissores para o tratamento de comprometimento cognitivo em doenças tais como esquizofrenia, doença de Alzheimer e depressão. Inibidores de PDE2 surgiram como candidatos potenciais para melhorar a plasticidade sináptica e função de memória.
[0004] Fosfodiesterases (PDE) são expressas em quase todas as células mamíferas. Até hoje, onze famílias de fosfodiesterases foram identificadas em mamíferos. É bem estabelecido que PDEs estão criticamente envolvidos na sinalização celular. Especificamente, PDEs são conhecidos inativar os nucleotídeos cíclicos cAMP e/ou cGMP.
[0005] PDE2 hidrolisa tanto cGMP quanto cAMP. Ele é abunda- mente expresso no cérebro indicando sua relevância na função do CNS.
[0006] A expressão de PDE2 no hipocampo, no córtex e no estriado indica um envolvimento no mecanismo de aprendizagem e memória/cognição. Isto é também suportado pelo fato de que os níveis aumentados tanto de cGMP quanto cAMP estão envolvidos no processo de formação de potenciação a longo e curto prazo (LTP).Outros dados suportam o efeito procognitivo de PDE2 e um efeito sinérgico de PDE2 sobre a cognição.
[0007] Além disso, a expressão de PDE2 no núcleo accumbens (parte do estriado), no bulbo olfatório, no tubérculo e na amígdala suporta o envolvimento adicional de PDE2 na patofisiologia de ansiedade e depressão. Isto é suportado por estudos in vivo.
[0008] É comumente aceito (hipótese de fármaco livre) que a concentração de fármaco livre ou não ligado no sítio de ação é responsável pela atividade farmacológica in vivo em estado estável e, na ausência de transporte ativo, a concentração de fármaco livre é a mesma em qualquer biomembrana.
[0009] Para fármacos com uma ação pretendida no sistema nervoso central (CNS), é assumido que o fármaco não ligado em espaços intersticiais (ISF) no cérebro está em contato direto ou em equilíbrio com o sítio de ação. Porque o fluido cerebroespinal (CSF) está em contato direto com o tecido cerebral, é assumido equilibrar-se facilmente com a concentração de fluido intertiscial de modo que a concentração de CSF seja usada como uma medida de substituição comum com relação à concentração de fármaco não ligado em estudos de farmacologia pré-clínicos. Consequentemente, para compostos com uma ação pretendida no sistema nervoso central, é importante que eles alcancem uma concentração elevada de CSF e uma relação de CSF para plasma elevada, a fim de ter atividade farmacológica elevada no CNS.
[0010] Em estado estável e na ausência de transporte ativo, a concentração cerebral não ligada pode também ser estimada com a concentração de plasma não ligada experimentalmente mais acessível medindo a proteína plasmática (PPB) através das espécies.
[0011] A alta permeabilidade da membrana e a ausência de processo de transporte ativo na BBB (barreira hematocerebral) junta- mente com a ligação de tecido plasmático/cerebral são reconhecidas como o determinante primário de disposição de fármaco dentro do CNS.
[0012] Estabilidade metabólica elevada é desejável a fim de obter exposição significante de um fármaco dentro do corpo.
[0013] Diversas famílias de inibidores de PDE2 são conhecidas. Imidazotriazinonas são reivindicadas no WO 2002/068423 para o tratamento de por exemplo, deficiência de memória, distúrbios cognitivos, demência e doença de Alzheimer. Oxindóis são descritos no WO 2005/041957 para o tratamento de demência. Outros inibidores de PDE2 são conhecidos de WO 2007/121319 para o tratamento de ansiedade e depressão, de WO 2013/034761, WO 2012/104293 e WO2013/000924 para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, de WO 2006/072615, WO 2006/072612, WO 2006/024640 e WO 2005/113517 para o tratamento de artrite, câncer, edema e choque séptico, de WO 2005/063723 para o tratamento de insuficiência renal e hepática, disfunção hepática, síndrome da perna inquieta, distúrbios reumáticos, artrite, rinite, asma e obesidade, de WO 2005/041957 para o tratamento de câncer e distúrbios trombóticos, de WO 2006/102728 para o tratamento de angina pectoris e hipertensão de WO 2008/043461 para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, disfunção erétil, inflamação e insuficiência renal e de WO 2005/061497 para o tratamento de por exemplo, demência, distúrbios de memória, câncer e osteoporose.
[0014] Inibidores de PDE2 semelhantes à benzodiazepina são descritos no WO 2005/063723 para o tratamento geral de doenças do CNS incluindo ansiedade, depressão, ADHD, neurodegeneração, doença de Alzheimer e psicose.
[0015] Famílias de inibidor de PDE2 mais novas são descritas no WO 2015/096651, WO 2015/060368 e WO 2015/012328.
Objetivo da Invenção
[0016] Foi constatado recentemente que os compostos da presente invenção de acordo com a fórmula geral (I) são inibidores eficazes de fosfodiesterase 2.
[0017] Além da propriedade de inibição para enzimas de fosfo- diesterase 2, os compostos da presente invenção fornecem outras propriedades vantajosas tais como seletividade elevada com respeito a PDE 10, ligação de proteína plasmática baixa entre as espécies, relação de CSF para plasma elevada, permeabilidade de tecido adequada e estabilidade metabólica elevada.
[0018] Por exemplo, os compostos da presente invenção mostram baixa ligação de proteína plasmática através das espécies e como uma consequência, fração elevada não ligada em plasma, concentração elevada em fluido cerebroespinal (CSF) e têm uma relação de CSF para plasma elevada, que traslada em doses eficazes menores dos compostos para o tratamento de doença e como uma consequência em outras vantagens potenciais tal como minimização de efeitos colaterais. Além disso, os compostos da presente invenção mostram boa estabilidade metabólica tanto em espécies roedoras e não roedoras, boa permeabilidade de membrana sem transporte ativo na BBB. Além disso, os compostos da presente invenção têm valores IC50 muito elevados com relação ao PDE 10.
[0019] Consequentemente, um aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais dos mesmos como inibidores de fosfodiesterase 2.
[0020] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como inibidores de fosfodiesterase 2 e obter concentrações elevadas no fluido cerebroespinal (CSF) e/ou tendo relação de CDF para plasma elevada.
[0021] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como inibidores de fosfodiesterase 2 com baixa ligação de proteína plasmática e, desse modo, fração não ligada elevada através das espécies.
[0022] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como inibidores de fosfodiesterase 2 e mostrando boa permeabilidade de membrana e efluxo baixo a moderado in vitro.
[0023] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como inibidores de fosfodiesterase 2 e mostrando boa estabilidade metabólica.
[0024] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se às composições farmacêuticas, contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, opcionalmente juntamente com um ou mais diluentes e/ou veículos inertes.
[0025] Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições farmacêuticas compreendendo compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso na prevenção e/ou tratamento de distúrbio associado com hiperatividade de PDE2 e/ou hipofunção de cAMP e/ou cGMP.
[0026] Outro aspecto da invenção refere-se aos processos de fabricação dos compostos da presente invenção.
[0027] Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições farmacêuticas compreenden- do compostos de acordo com a fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças ou condições que podem ser influenciadas pela inibição de hiperatividade de PDE2 e/ou hipofunção de cAMP e/ou cGMP, tal como (1) distúrbios compreendendo os sintomas de deficiência cognitiva; (2) distúrbios orgânicos, incluindo sintomáticos, mentais, demência; (3) retardo mental; (4) distúrbios afetivos de humor; (5) transtornos somatoforme e relacionados ao estresse, neuróticos incluindo distúrbios de ansiedade; (6) distúrbios comportamentais e emocionais com o início ocorrendo usualmente na infância e adolescência, síndrome de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) incluindo distúrbios de espectro de autismo; (7) distúrbios de desenvolvimento fisicológico, distúrbios de desenvolvimento de habilidades escolares; (8) esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; (9) distúrbios de comportamento e personalidade adulta; (10) distúrbios mentais e comportamentais devido ao uso de substância psicoativa; (11) distúrbios extrapiramidais e de movimento; (12) distúrbios episódicos e paroxísticos, epilepsia; (13) atrofias sistêmicas primeiramente afetando o sistema nervoso central, ataxia; (14) síndromes comportamentais associadas com distúrbios fisiológicos e fatores físicos; (15) disfunção sexual compreendendo impulso sexual excessivo; (16) distúrbios facciosos; (17) distúrbios obsessivo-compulsivos; (18) depressão; (19) sintomas neuropsiquiátricos (por exemplo, sintomas depressivos em doença de Alzheimer); (20) demência mista; (21) comprometimento cognitivo em distúrbio esquizoafetivo; (22) comprometimento cognitivo em distúrbio bipolar e (23) comprometimento cognitivo em distúrbio depressivo maior.
[0028] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado à percepção, concentração, cog- nição, aprendizagem, atenção ou memória.
[0029] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado a comprometimentos de memória e aprendizado associados com a idade, perdas de memória associada com a idade, demência vascular, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, demência que ocorre após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-acidente vascular cerebral), demência pós- traumática, comprometimentos de concentração geral, comprometimentos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, doença de Alzheimer, Demência de corpo de Lewy, demência com degeneração dos lóbulos frontais, incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), Doença de Huntington, esclerose múltipla, degeneração talâmica, Demência de Creutzfeld-Jacob, Demência por HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff.
[0030] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doença de Alzheimer.
[0031] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de distúrbios de dor, incluindo porém não limitados a dor inflamatória, neuropática e osteoartítica.
[0032] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de distúrbios do sono, distúrbio bipolar, síndrome metabólica, obesidade, diabete melito, hiperglicemia, dislipi- demia, tolerância à glicose prejudicada, ou a doença dos testículos, cérebro, intestino delgado, músculo esqueletal, coração, pulmão, timo ou baço.
[0033] Outros objetivos da presente invenção tornar-se-ão evidentes para o homem versado diretamente a partir dos comentários anteriores e seguintes.
Descrição detalhada
[0034] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que A é selecionado do grupo Aa que consiste em em que grupos acima mencionados são substituídos com um R5 e um R6; R1 é selecionado do grupo R1a que consiste em halogênio, C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila em que os grupos C1-3-alquila, e C3-6-cicloalquila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, NC- e HO-; R2 é selecionado do grupo R2a que consiste em arila e heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes R4; R3 é selecionado do grupo R3a que consiste em H- e C1-3-alquila, em que os grupos C1-3-alquila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 7 substituintes inde-pendentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em halogênio; R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4a que consiste em halogênio, NC-, HO-, C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- em que os grupos C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO- e F-; R5 é selecionado do grupo R5a que consiste em H-, halogênio, NC-, HO- e C1-3-alquila, em que o grupo C1-3-alquila acima mencionado pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO- e F- ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=; R6 é selecionado do grupo R6a que consiste em H-, halogênio, NC-, HO- e C1-3-alquila, em que o grupo C1-3-alquila acima mencionado pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO- e F- ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=; ou um sal do mesmo.
[0035] A menos que de outro modo estabelecido, os grupos, resíduos, e substituintes, particularmente R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos como acima e aqui a seguir. Se os resíduos, substituintes, ou grupos ocorrem diversas vezes em um composto, eles podem ter significados iguais ou diferentes. Alguns significados preferidos de grupos e substituintes dos compostos de acordo com a invenção serão fornecidos aqui a seguir.
[0036] Em uma outra modalidade da presente invenção A é selecionado do grupo Ab que consiste em em que os grupos acima mencionados são substituídos com um R5 e um R6.
[0037] Em uma outra modalidade da presente invenção A é selecionado do grupo Ac que consiste em
[0038] Em uma outra modalidade da presente invenção A é selecionado do grupo Ad que consiste em
[0039] Em uma outra modalidade da presente invenção A é selecionado do grupo Ae que consiste em
[0040] Em uma outra modalidade da presente invenção R1 é selecionado do grupo R1b que consiste em F-, Cl-, C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila,em que os grupos C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em F-.
[0041] Em uma outra modalidade da presente invenção R1 é selecionado do grupo R1c que consiste em F-, H3C- e ciclopropila.
[0042] Em uma outra modalidade da presente invenção R1 é selecionado do grupo R1d que consiste em H3C- e ciclopropila.
[0043] Em uma outra modalidade da presente invenção R2 é selecionado do grupo R2b que consiste em quinolinila, fenila e piridinila, em que os grupos quinolina, fenila e piridila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes R4.
[0044] Em uma outra modalidade da presente invenção R2 é selecionado do grupo R2c que consiste em fenila e piridila, em que os grupos fenila e piridila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 2 substituintes R4.
[0045] Em uma outra modalidade da presente invenção R2 é selecionado do grupo R2d sendo
[0046] Em uma outra modalidade da presente invenção R2 é selecionado do grupo R2e sendo
[0047] Em uma outra modalidade da presente invenção R2 é selecionado do grupo R2f sendo
[0048] Em uma outra modalidade da presente invenção R3 é selecionado do grupo R3b que consiste em H-, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C- e F3C-.
[0049] Em uma outra modalidade da presente invenção R3 é selecionado do grupo R3c que consiste em H- e H3C-.
[0050] Em uma outra modalidade da presente invenção R3 é selecionado do grupo R3d sendo H-.
[0051] Em uma outra modalidade da presente invenção R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4b que consiste em halogênio, C1-4-alquila e C1-3-alquil-O-em que os grupos C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- acima mencio-nados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO-, e F-.
[0052] Em uma outra modalidade da presente invenção R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4c que consiste em halogênio, C1-3-alquila, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- e H3C-O-, em que os grupos C1-3-alquila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 F-.
[0053] Em uma outra modalidade da presente invenção R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4d que consiste em F, Cl, Br, F3C-, F2HC-, FH2C-, H3C-, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- e H3C-O-.
[0054] Em uma outra modalidade da presente invenção R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4e que consiste em F, Cl, F3C-, F3C-O- e H3C-O-.
[0055] Em uma outra modalidade da presente invenção R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4f que consiste em F e F3C-.
[0056] Em uma outra modalidade da presente invenção R5 é selecionado do grupo R5b que consiste em H-, HO- e C1-2-alquila, em que o grupo C1-2 alquila acima mencionado pode opcional-mente ser substituído com 1 a 5 F-, ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=.
[0057] Em uma outra modalidade da presente invenção R5 é selecionado do grupo R5c que consiste em H- e HO-.
[0058] Em uma outra modalidade da presente invenção R5 é selecionado do grupo R5d sendo HO-.
[0059] Em uma outra modalidade da presente invenção R6 é selecionado do grupo R6b que consiste em H- e C1-2-alquila, em que o grupo C1-2 alquila acima mencionado pode opcio-nalmente ser substituído com 1 a 5 F-, ou R5/R6 juntamente formam um grupo O=.
[0060] Em uma outra modalidade da presente invenção R6 é selecionado do grupo R6c que consiste em H e H3C-, em que o grupo metila acima mencionado pode opcionalmente ser substituído com 1 a 3 F-.
[0061] Em uma outra modalidade da presente invenção R6 é selecionado do grupo R6d que consiste em H- e H3C-.
[0062] Cada Ax, R1x, R2x, R3x, R4x, R5x e R6x representa uma modalidade individual, caracterizada para o substituinte correspondente como acima descrito. Desse modo, dada as definições acima, modalidades individuais do primeiro aspecto da invenção são x 1x 2x 3x 4x 5x 6x totalmente caracterizadas pelo termo (A , R , R , R , R , R e R ), em que para cada índice x uma figura individual é fornecida que varia de "a" à maior letra fornecida acima. Todas as modalidades individuais descritas pelo termo em parênteses com permutação total dos índices x, referindo-se às definições acima, devem ser compreendidas pela presente invenção.
[0063] A seguinte Tabela 1 mostra tais modalidades E-1 a E-39 da invenção que são consideradas preferidas. Modalidade E-39, representada pelas entradas na última linha da Tabela 1, é a modalidade mais preferida.Tabela 1: Modalidades E-1 a E-39 da invenção
[0064] Consequentemente, por exemplo, E-1 abrange os compostos de fórmula (I), em que A é selecionado do grupo Aa que consiste em em que grupos acima mencionados são substituídos com um R5 e um R6; R1 é selecionado do grupo R1a que consiste em halogênio, C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila em que os grupos C1-3-alquila, e C3-6-cicloalquila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, NC- e HO-; R2 é selecionado do grupo R2a que consiste em arila e heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes R4; R3 é selecionado do grupo R3a que consiste em H- e C1-3-alquila, em que os grupos C1-3-alquila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionado do grupo que consiste em halogênio; R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4b que consiste em halogênio, C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- em que os grupos C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- acima mencio-nados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO-, e F-; R5 é selecionado do grupo R5a que consiste em H-, halogênio, NC-, HO- e C1-3-alquila, em que o grupo C1-3 alquila acima mencionado pode opcional-mente ser substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO- e F- ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=; R6 é selecionado do grupo R6a que consiste em H-, halogênio, NC-, HO- e C1-3-alquila, em que o grupo C1-3 alquila acima mencionado pode opcional-mente ser substituído com 1 a 5 substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em HO- e F- ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=; ou um sal do mesmo.
[0065] Consequentemente, por exemplo, E-5 abrange os com- postos de fórmula (I), em que A é selecionado do grupo Aa que consiste em em que grupos acima mencionados são substituídos com um R5 e um R6; R2 é selecionado do grupo R2b que consiste em quinolinila, fenila e piridinila, em que os grupos quinolina, fenila e piridila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substi- tuintes R4; R3 é selecionado do grupo R3c que consiste em H- e H3C-; R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4e que consiste em F, Cl, F3C-, F3C-O- e H3C-O-; R5 é selecionado do grupo R5b que consiste em H-, HO- e C1-2-alquila, em que o grupo C1-2 alquila acima mencionado pode opcio- nalmente ser substituído com 1 a 5 F-, ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=: R6 é selecionado do grupo R6b que consiste em H- e C1-2-alquila, em que o grupo C1-2 alquila acima mencionado pode opcio-nalmente ser substituído com 1 a 5 F-, ou R5/R6 juntamente formam um grupo O=; ou um sal do mesmo.
[0066] Consequentemente, por exemplo, E-39 abrange os compostos de fórmula (I), em que A é selecionado do grupo Ae que consiste em R1 é selecionado do grupo R1d que consiste em H3C- e ciclopropila; R2 é selecionado do grupo R2f sendo R3 é selecionado do grupo R3d sendo H-; R5 é selecionado do grupo R5d sendo HO-; R6 é selecionado do grupo R6d que consiste em H- e metila-; ou um sal do mesmo.
[0067] Outros preferidos são os seguintes compostos listados na Tabela 2: ou os sais dos mesmos.
[0068] Alguns termos usados acima e aqui a seguir para descrever os compostos de acordo com a invenção serão agora definidos mais intimamente.
[0069] Termos não especificamente definidos aqui devem ser fornecidos os significados que lhes seriam dado por alguém versado à luz da invenção e do contexto. Como usado na especificação, entretanto, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado e as seguintes convenções são aderidas.
[0070] Nos grupos, radicais, ou porções definidos abaixo, o número de átomo de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6 alquila significa um grupo alquila ou radical tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o ultimo subgrupo nomeado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-3- alquila" significa um grupo arila que é ligado a um grupo C1-3-alquila, o último dos quais é ligado à molécula núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte é ligado.
[0071] Dentro da presente invenção, o termo "molécula núcleo" é definido pela seguinte estrutura:
[0072] Em geral, o sítio de ligação de um determinado resíduo a outro grupo deve ser variável, isto é, qualquer átomo capaz, transportando hidrogênios a serem substituídos, dentro deste resíduo pode ser o ponto de ligação ao grupo sendo ligado, a menos que de outro modo indicado.
[0073] Em caso, um composto da presente invenção é descrito na forma de um nome químico e como uma fórmula em caso de qualquer discrepância a fórmula deve prevalecer.
[0074] Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar o ponto de ligação ou união que é conectado à molécula núcleo, ao resto da molécula ou ao substituinte ao quale ele é ligado como definido.
[0075] A menos que especificamente indicado, por toda a especificação e as reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreos, óticos e geoméricos (por exemplo, enantiômeros, diastereô- meros, isômeros E/Z etc...) e racematos dos mesmos bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de qualquer uma das formas anteriores onde tais isômeros e enantiõmeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como, por exemplo, hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[0076] A frase "farmaceuticamente aceitável" ou "fisiologicamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento Seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessive, irritação, resposta alérgica, ou outros problema ou complicação, e mensuráveis com uma relação de risco/benefício.
[0077] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sais fisiologicamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado preparando os sais de ácido ou base do mesmo. Exemplos de sais farma- ceuticamente aceitáveis ou sais fisiologicamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tal como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Por exemplo, tais sais incluem sais de amônia, L-arginina, betaína, bene- tamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-amino- etanol, etilenodiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2’,2"-nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2,5-di-hidroxibenzoico, ácido 4-acetamido-ben- zoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido etilenodia- minatetra-acético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-gluco-heptônico, ácido D-glicônico, ácido D- glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL- láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)- L-málico, ácido malônico, ácido DL-mandélico, ácido metanossul- fônico, ácido galactárico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido nafta- leno-2-sulfônico, 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pal- mítico, ácido pamoico (ácido embônico), ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino- salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico e ácido undecilênico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares (também veja, Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 119).
[0078] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintesizados do composto origem que contêm uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura do mesmo.
[0079] Sais de outros ácidos diferentes daqueles mencionados acima que, por exemplo, são úteis para purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato) também compreendem uma parte da invenção.
[0080] O termo "substituído" como usado aqui significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que o número de valência de viável de átomos designados não é excedido, e que a substituição resulta em um composto estável.
[0081] O termo "parcialmente insaturado" como usado aqui significa que na porção ou grupo designado 1, 2, ou mais, preferivelmente 1 ou 2, ligações duplas estão presentes. Preferivelmente, como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" não abrange porções ou grupos totalmente insaturados.
[0082] O termo "halogênio" geralmente significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I).
[0083] O termo "C1-n alquila", em que n é um número inteiro de 2 a n, sozinho ou em combinação com outro radical significa um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, acíclico, saturado com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5 alquila abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2- CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[0084] O termo "C3-n-cicloalquila", em que n é um número inteiro de 4 a n, sozinho ou em combinação com outro radical significa um radical hidrocarboneto ramificado, saturado, cíclico com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0085] O termo "arila" como usado aqui, sozinho ou em combinação com outro radical, significa um grupo monocíclico aromático carbocíclico contendo 6 átomos de carbono que pode ser também fundido a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, porém não está limitado a, fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenatrenila, tetra-hidronaftila e di-hidronaftila.
[0086] O termo "heteroarila" significa um sistema de anel mono ou policíclico contendo um ou mais heteroatoms selecionados de N, O ou S(O)r, em que r=0, 1 ou 2, que consiste em 5 a 14 átomos de anel em que pelo menos um dos heteroátomos é parte de um anel aromático. O termo "heteroarila" é destinado a incluir todas as formas isoméricas possíveis.
[0087] Em uma modalidade, o termo "heteroarila" significa um sistema de anel mono ou bicíclico contendo um a três heteroátomos selecionados de N, O ou S(O)r, em que r=0, 1 ou 2, que consiste em 5 a 10 átomos de anel em que pelo menos um dos heteroátomos é parte de um anel aromático.
[0088] Desse modo, o termo "heteroarila" inclui as seguintes estruturas exemplares que não são descritas como radicais visto que cada forma pode ser ligada através de uma ligação covalente ligado a qualquer átomo, contanto que valências apropriadas sejam mantidas:
[0089] A maioria dos termos fornecidos acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e em cada caso tem um dos significados fornecidos acima, independentemente um do outro.
[0090] Os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos usando métodos de síntese conhecidos em princípio. Preferivelmente, os compostos são obtidos pelos seguintes métodos de acordo com a invenção que são descritos em maiores detalhes aqui a seguir.
Preparação
[0091] Os seguintes esquemas devem ilustrar geralmente como fabricar os compostos da presente invenção por meio de exemplo. Os substituintes abreviados podem ser como acima definido, se não definido de outro modo dentro do contexto dos esquemas.
[0092] O processo de preparação pode compreender:a) Reação de um composto de fórmula (II)ou derivados do mesmo, com um composto de fórmula (III)em que R1, R2, R3,R5, R6 e A são como acima definido e L é um grupo de saída adequado tal como átomo de halogênio (por exemplo, cloro ou bromo) ou grupo hidroxila.
[0093] Em caso de L= halogênio, processo a) tipicamente compreende a reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) em um solvente apropriado tal como acetonitrila ou N,N-dimetilformamida na presença de uma base tal como TEA ou DIPEA em temperatura ambiente.
[0094] Em caso de L= OH, processo a) tipicamente compreende a reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) em um solvente apropriado tal como N,N-dimetilformamida e na presença de um agente de acoplamento adequado (por exemplo, HATU ou TBTU)
[0095] Compostos de fórmula (III) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito nos seguintes Esquemas, seguindo os procedimentos reportados conhecidos.Esquema 1:
[0096] No Esquema 1, Etapa 1 tipicamente envolve a reação de derivados de amino pirazol comercialmente disponíveis com 2-Bromo- malonaldeído na presença de ácido acético em um solvente adequado tal como EtOH sob aquecimento. Na Etapa 2, o grupo ciclopropila é introduzido por uma reação catalisada por paládio de acoplamento cruzado usando, por exemplo, ciclopropiltrifluoroborato de potássio, um catalisador de paládio adequado tal como acetato de Paládio (II) e 2-diciciclo-hexilfosfino- 2',6'-di-isopropóxi 1,1’-bifenila como ligante em um solvente apropriado tal como tolueno sob aquecimento. Na Etapa 3, o etil ester é em seguida hidrolisado sob condições básicas usando hidróxido de sódio ou mono-hidrato de hidróxido de lítio em um solvente apropriado tal como EtOH ou uma mistura de THF/água.Esquema 2:
[0097] No Esquema 2, Etapa 1 tipicamente envolve a reação de derivado de amino pirazol comercialmente disponível com 1,1,3,3,- tetraetóxi-propano na presença de ácido clorídrico em um solvente adequado tal como EtOH sob aquecimento. A bromação usando bromo em ácido acético como solvente em temperatura ambiente fornece o derivado de bromo e o grupo ciclopropila é em seguida introduzido como descrito no Esquema 1.Esquema 3:
[0098] No Esquema 3, a Etapa 1 tipicamente envolve a reação de derivado de amino pirazol comercialmente disponível com 1,1,3,3,- tetraetóxi-2-metil-propano na presença de ácido clorídrico em um solvente adequado tal como EtOH sob aquecimento. Hidrólise básica fornece o derivado de ácido carboxílico desejado.
[0099] Os compostos de fórmula (II) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito nos seguintes Esque- mas.Esquema 4Legendas da figura: etapa - em pentano.
[0100] No Esquema 4, R2 é arila ou heteroarila
[0101] No Esquema 4, Etapa 1, cetona comercialmente disponível é convertido no 2-metil-propano-2-sulfinil-imina correspondente usando etóxido de titânio (IV) e amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico, como descrito no WO 2005087751.
[0102] O intermediário obtido é em seguida adicionado gota a gota a uma solução anteriormente preparada de derivados de organo lítio dos compostos de halogênio apropriados (R2X, onde X é bromo ou iodo) preparados usando, por exemplo, solução comercialmente disponível de terc-butil-lítio ou n-butil-lítio em hexano ou pentano em baixa temperatura (--75°C ) em um solvente adequado tal como tolueno ou THF. A clivagem da amida sulfínica resultante por tratamento com ácido tal como uma solução a 4N de HCl em um solvente adequado tal como dioxano fornece as aminas de intermediários desejadas.
[0103] A síntese acima descrita aplica-se também aos análogos com anel de 5 e 4 membros, partindo de ciclopentanona e oxetano-3- ona comercialmente disponíveis.Esquema 5Legendas da figura: Ligante - ácido tríflico
[0104] No Esquema 5, R2 é derivados de arila.
[0105] A Etapa 1 envolve uma reação Suzuky de acoplamento cruzado com derivados de ácido borônico ou pinacol éster comercialmente disponíveis e os derivados de halogênio apropriados (X= Br ou I) usando, por exemplo, paládio(ll) de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro como catalisador, carbonato de potássio como base em um solvente apropriado tal como uma mistura de tolueno/água sob aquecimento. A etapa de epoxidação é realizada usando MCPBA como agente de oxidação em DCM em temperatura ambiente. O intermediário de álcool de amino desejado é em seguida obtido abrindo o epóxido com um procedimento Ritter modificado usando ácido trifluorometano sulfônico e acetonitrila seguido por hidrólise básica do intermediário formado, em analogia ao procedimento descrito em Tetrahedron Asymmetry, 1996, 5, 1501-1506.
[0106] A estereoquímica relativa dos aminoálcoois acima descritos é reportada na descrição Experimental.Esquema 6Legenda=solvente---maior---menor
[0107] No Esquema 6, R2 é arila ou heteroarila.
[0108] No Esquema 6, a abertura do epóxido é realizada usando azida de sódio na presença de cloreto de amônio sob aquecimento em um solvente adequado, tal como dimetil formamida. Após separação de dois regioisômeros, (veja, experimental), o grupo azida é em seguida convertido em grupo amino por redução seguindo o procedimento reportado bem conhecido tal como, por exemplo, usando formiato de amônio e zinco em um solvente adequado tal como metanol em temperatura ambiente.
[0109] A estereoquímica relativa dos aminoálcoois acima descritos é reportada na descrição Experimental. Esquema 7Legendas da figura: solvente - oxidação.
[0110] No Esquema 7, R2 é arila ou heteroarila.
[0111] No Esquema 7, a mistura regioisomérica de intermediários de azida, obtida sendo o método descrito no Esquema 6, é reduzida sob condições de hidrogenação catalítica, usando, por exemplo, Pd/C em um solvente adequado tal como etanol e na presença de di-terc- butildicarbonato para obter os derivados de aminoálcoois protegidos. Oxidação em cetona é realizada usando periodinano Dess Martin em um solvente adequado tal como DCM em temperatura ambiente ou usando formação de procedimento de Swern dos álcoois terciários é realizada por adição de cloreto de magnésio de metila ao grupo carbonila em baixa temperatura (-20°C) em um solven te adequado tal como THF. A clivagem do grupo de proteção Boc é realizada sob condições de ácido usando, por exemplo, ácido trifluoroacético em um solvente adequado tal como DCM em temperatura ambiente.
[0112] A relação regioisomérica de abertura de epóxido e da estereoquímica relativa dos aminoálcoois acima descritos é reportada na descrição Experimental.Esquema 8
[0113] No Esquema 8 R2 é arila.
[0114] No Esquema 8, os intermediários de tetra-hidro furan-3-ol- desejados são obtidos pela adição dos derivados de lítio apropriados, preparados reagindo compostos de halogênio adequados (R2X, X=halogênio) com solução comercialmente disponível de terc-butil-lítio ou n-butil-lítio em hexano ou pentano em baixa temperatura (--75°C ) em um solvente adequado tal como tolueno ou THF, ao grupo carbonila. Tratamento com pTsOH em tolueno sob refluxo fornece os derivados de ligação dupla que são transformados nos aminoálcoois desejados seguindo os métodos descritos no Esquema 5.
[0115] A estereoquímica relativa dos compostos de aminoálcoois é reportada na descrição Experimental.Esquema 9Legendas da figura: Periodinano de Dess-Martin
[0116] No Esquema 9, R2 é arila ou heteroarila.
[0117] Os aminoálcoois desejados são obtidos seguindo os métodos acima descritos nos Esquemas 6 e 7.
[0118] A relação regioquímica da abertura de epóxido e a estereoquímica relativa dos compostos de aminoálcoois são reportadas na descrição Experimental.
Exemplos Biológicos
[0119] Efeito In vitro:
[0120] O efeito in vitro dos compostos ativos da invenção pode ser conhecido com os seguintes ensaios biológicos.
Ensaio de Fosfodiesterase (PDE) 2A e 10 com substrato fluorescente Principio de ensaio:
[0121] A reação de PDE cliva cAMP em AMP. O sistema de IMAP (Molecular Device) usando polarização por fluorescência (FP) como príncipio de detecção foi usado para medir a atividade de enzima. Um cAMP rotulado por fluorescente foi usado como substrato para a reação, gerando um AMP rotulado. O AMP fluorescente se liga especificamente às grandes nanopartículas com base em M(III) que reduz a velocidade rotacional do substrato e, desse modo, aumenta sua polarização.
Método detalhado:
[0122] A inibição de atividade de enzima PDE 2A ou 10 foi avaliada usando substrato rotulado por fluorescência de IMAP-Fosfo- diesterase-cAMP (Molecular Devices, Ordem n° R7506), análise de IMAP TR-FRET expressa (Molecular Devices, Ordem n° R8160, o componente de TR-FRET não será usado) e proteína PDE 2A ou PDE10 expressa sob infecção por baculovírus em células SF9. As células foram incubadas após infecção durante ~3 dias e a produção de proteína foi confirmada por Western Blot. As células foram coletadas por centrifugação e o pélete congelado em nitrogênio líquido antes de ele ser ressuspenso em PBS contendo 1% de Triton X-100 e inibidores de protease. Após 45 minutos, a incubação em gelo, o resíduo celular foi removido por centrifugação (13,000 rpm, 30 min). Visto que as células SF 9 não expressam as enzimas hidrolisantes de cAMP até uma extensão elevada, nenhuma outra purificação da proteína foi necessária.
[0123] Todas as reações foram realizadas em placas de 384 cavidades, placas óticas pretas Perkin Elmer e tampão de reação IMAP com 0,1% de Tween20 (componente de kit)
[0124] Os compostos foram serialmente diluídos em DMSO. Visto que uma etapa de diluição intermediária com concentração de DMSO de tampão de reação foi reduzida para obter 1% de DMSO na reação de ensaio. A configuração do ensaio iniciou com 10μl de enzima (~10ng/cavidade, dependendo da batelada preparada), 5 μl de composto, a reação foi iniciada por adição de 5 μl de cAMP rotulado (30 nM, concentração final), imediatamente misturados durante 15 segundos em um mixmate Eppendorf (2000 rpm) seguido por uma incubação em temperatura ambiente durante 90 minutos no escuro. A reação é interrompida por adição de 60 μl de tampão de ligação ao FP/cAMP (componente de kit). Após pelo menos 90 min de outra incubação (temperatura ambiente, escuro), o ensaio foi avaliado a 485 nm de excitação/525 nm de emissão em uma leitora de múltiplos rótulos Envision (PerkinElmer).
[0125] Cada placa de ensaio continha cavidades com controles de veículo (1% de DMSO) para a medição de reação de não inibida (=100% de controle) e cavidades sem enzima como controles de 0%.
[0126] A análise dos dados foi realizada por cálculo da porcentagem de inibição na presença de composto teste em comparação com as amostras de controle de veículo (controle de 100%, sem inibição) e um baixo controle (controle de 0%, nenhuma enzima).
[0127] Os valores IC50 são calculados com Assay Explorer ou outro software adequado com base no ajuste de curva de resultados de pelo menos 8 concentrações de composto diferentes. As concentrações de composto podem variar de acordo com a faixa necessária, porém tipicamente abrange a faixa entre 10μM e 0,1pM.Tabela 3a: Atividade de PDE2A dos exemplos (Ex) compilada na parte experimental, com base no ensaio descrito acima (IMAP fluorescente).Tabela 3b: Atividade de PDE10 dos exemplos (Ex) compilada na parte experimental, com base no ensaio acima descrito (IMAP fluorescente).
Efeito In vivo: Experimentos de Animal e Análise de Amostra (CSF):
[0128] Os compostos teste foram administrados a animais (rat) em diferentes rotinas em doses de 10,0 ou 5 μmol/kg, (tanto oral quanto intravenosa). Amostras de CSF foram cuidadosamente coletadas por punção da cisterna magna sob anestesia. Imediatamente após amostragem de CSF, sangue foi tirado por punção cardíaca e cérebros foram dissecados. Sangue foi coletado em microvetes revestidos por EDTA e plasma foi preparado por centrifugação. A concentração dos compostos teste em plasma, CSF ou homogeneizado cerebral foi determinada usando HPLC-MS-MS.Tabela 4: Concentração de plasma, cérebro e CSF (*) Tempo entre a adminis! tração e amostragem d e CSF
[0129] Para a pessoa versada na técnica é evidente a partir dos resultados experimentais mostrados abaixo que os compostos da presente invenção não são apenas potentes inibidores de fosfodiesterase 2, mas também alcançam concentrações elevadas de CSF e relações de CSF para plasma adequadas.
[0130] Ligação de Proteína Plasmática (Determinação de ligação de proteína plasmática de humano e rato com Diálise em Equilíbrio)
[0131] Esta técnica de diálise em equilíbrio (ED) é usada para determinar a ligação fractional in vitro aproximada de compostos teste às proteínas plasmáticas de humano e rato.
[0132] Células de diálise Dianorm Teflon (mícro 0,2) são usadas. Cada célula consiste em uma câmara doadora e receptora, separada por uma membrana semipermeável de Ultratina com um corte de peso molecular de 5 kDa.
[0133] Soluções de matéria-prima para cada composto teste são preparadas em DMSO a 1 mM e diluídas para uma concentração final de 1,0 μM. As soluções de diálise subsequentes são preparadas em plasma humano e de rato misturado (com NaEDTA)
[0134] Alíquotas de 200 μL de tampão de diálise (fosfato de potássio a 100 mM, pH 7,4) são dispensadas na câmara de tampão. Alíquotas de 200 μL de solução de diálise de composto teste são dispensadas nas câmaras de plasma. A incubação é realizada durante 2 horas sob rotação a 37°C.
[0135] No término do período de diálise, o dialisado é transferido em tubos de reação. Os tubos para a fração de tampão contêm 0,2 ml de Acetonitrila/água (80/20). Alíquotas de 25 μL do dialisado de plasma são transferidas em placas de cavidades fundas e misturadas com 25 μl de Acetonitrila/água (80/20), 25 μl de tampão, 25 μL de solução de calibração e 25 μl de solução de Padrão Interno. A precipitação de proteína é feita adicionando 200 μl de acetonitrila.
[0136] Alíquotas de 50 μl do dialisado de tampão são transferidas em placas de cavidade funda e misturadas com 25 μl de plasma absoluto, 25 μl de solução de padrão interno e 200 μl de acetonitrila.
[0137] Amostras são medidas em HPLC-MS/MS-Systems e avaliadas com Analyst-Software.
[0138] A porcentagem de ligação é calculada com a fórmula: % de ligação = (concentração de plasma - concentração de tampão / concentração de plasma) X 100 e % livre é calculado como diferença.Tabela 4: PPB (Ligação de Proteína Plasmática) de compostos da presente invenção em plasma humano e de rato.
[0139] Para a pessoa versada na técnica é evidente a partir dos resultados experimentais mostrados acima que os compostos da presente invenção não são apenas potentes inibidores de fosfodiesterase 2, mas também têm baixa ligação de proteína plasmática.
[0140] Avaliação de Efluxo em células de rim canino Madin-Darby transfectada com gene MDR1 humano (ensaio MDCK)
[0141] Coeficientes de permeabilidade evidentes (PE) dos compostos através das monocamadas de célula MDCK-MDR1 são medidos (pH 7,4, 37 °C) em direção de transporte ap ical-para-basal (AB) e basal-para-apical (BA). Permeabilidade AB (PEAB) representa a absorção de fármaco do sangue no cérebro e efluxo de fármaco de permeabilidade de (PEBA) do cérebro de volta no sangue tanto por meio de permeabilidade passiva bem como mecanismos de transporte ativo mediados por transportadores de efluxo e captação que são expressos nas células MDCK-MDR1, predominantemente pelo MDR1 P-gp humano superexpresso. Os compostos são designados às classes de permeabilidade/absorção por comparação das permeabilidades AB com as permeabilidades AB de compostos de referência com permeabilidade in vitro e absorção e oral no humano. Permeabilidades idênticas ou similares em ambas as direções de transporte indicam permeação passiva, pontos de permeabilidade vextorial para mecanismos de transporte ativo adicionais. PEBA maior do que PEAB indica o envolvimento de mecanismos de transporte ativo adicionais. PEBA maior do que PEAB indica o envolvimento de efluxo ativo mediado por MDR1 P-gp. O transporte ativo é saturável dependentemente de concentração.
[0142] Células MDCK-MDR1 (1-2 x 10e5 células/área de 1 cm2) são semeadas em inserções de filtro (filtros de PET ou policerbonato Costar Transwell, tamanho de poro de 0,4 μm) e cultivadas (DMEM) durante 7 dias. Subsequentemente, a expressão de MDR1 é reforçada cultivando as células com butirato de sódio a 5 mM em meio completo durante 2 dias. Os compostos são dissolvidos em solvente apropriado (como DMSO, soluções de matéria-prima a 1 a 20 mM de soluções de matéria prima). Soluções de matéria-prima são diluídas com tampão de HTP-4 (NaCl a 128,13 mM, KCl a 5,36 mM, MgSO4a 1 mM, CaCl2 a 1,8 mM, NaHCO3 a 4,17 mM, Na2HPO4 a 1,19 mM x 7H2O, NaH2PO4xH2O a 0,41 mM, HEPES a 15 mM, glicose a 20 mM, 0,25 % de BSA, pH 7,4) para preparar as soluções de transporte (composto a 0,1 - 300 μM, DMSO final <= 0,5 %). A solução de transporte (TL) é aplicada ao lado do doador apical ou basolateral para medição da permeabilidade de A-B ou B-A (3 replicações de filtro), respectivamente. O lado receptor contém o mesmo tampão como o lado doador. As amostras são coletadas no início e término de experimento do doador e em vários intervalos de tempo durante até 2 horas, além do lado recebedor para medição de concentração por contagem de cintilação ou HPLC-MS/MS. Os volumes receptores amostrados são substituídos com solução de receptor fresco. A relação de efluxo é calculada dividindo os valores de Papp (b-a) pelos valores de Papp (a-b). Tabela 5: Papp (PEBA) e efluxo de compostos da presente invenção
[0143] Para a pessoa versada na técnica é evidente a partir dos resultados experimentais mostrados acima que os compostos da presente invenção não são apenas potentes inibidores de fosfodiesterase 2, mas também têm boa permeabilidade de membrana e efluxo in vitro de baixo a moderado.
Estabilidade Metabólica
[0144] A estabilidade metabólica dos compostos de acordo com a invenção foi investigada como segue:
[0145] A degradação metabólica do composto teste foi ensaiada a 37 °C com microssomas de fígado misturados de vária s espécies. O volume de incubação final de 100 μl por ponto de tempo contém tampão de TRIS pH 7,6 em temperatura ambiente (0,1 M), cloreto de magnésio (5 mM), proteína microssômica (1 mg/mL para humano e cachorro, 0,5 mg/mL para outras espécies) e o composto teste em uma concentração final de 1 μM. Após um curto período de pré- incubação a 37°C, as reações foram iniciadas pela a dição de fosfato de dinucleotídeo de betanicotinamida adenina, reduzidas a forma (NADPH, 1 mM), e terminadas transferindo uma alíquota em solvente após diferentes pontos de tempo. Após centrifugação (10000 g, 5 min), uma alíquota do sobrenadante foi ensaiada por LC10 MS/MS para a quantidade de composto origem. A meia-vida foi determinada pela declividade da plotagem semilogarítmica do perfil concentração-tempo.Tabela 4: Estabilidade de compostos da presente invenção em microssomas de fígado humano.
[0146] Para a pessoa versada na técnica é evidente a partir dos resultados experimentais mostrados acima que os compostos da presente invenção não são apenas potentes inibidores de fosfodiesterase 2, mas também têm boa estabilidade metabólica.
[0147] Em vista de sua capacidade de inibir a atividade de fosfodiesterase 2 e suas propriedades farmacocinéticas vantajosas, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, ou os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, são adequados para o tratamento e/ou tratamento preventivo de todas aquelas doenças ou condições que podem ser influenciadas pela inibição de hiperatividade de PDE2 e/ou hipofunção de cAMP e/ou cGMP. Portanto, os compostos de acordo com a invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, são particularmente adequados para a prevenção ou tratamento de doenças, particularmente (1) distúrbios compreendendo os sintomas de deficiência cognitiva; (2) distúrbios orgânicos, incluindo sintomáticos, mentais, demência; (3) retardo mental; (4) distúrbios afetivos de humor; (5) transtornos somatoforme e relacionados ao estresse, neuróticos incluindo distúrbios de ansiedade; (6) distúrbios comportamentais e emocionais com o início ocorrendo usualmente na infância e adolescência, síndrome de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) incluindo distúrbios de espectro de autismo; (7) distúrbios de desenvolvimento fisicológico, distúrbios de desenvolvimento de habilidades escolares; (8) esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; (9) distúrbios de comportamento e personalidade adulta; (10) distúrbios mentais e comportamentais devido ao uso de substância psicoativa; (11) distúrbios extrapiramidais e de movimento; (12) distúrbios episódicos e paroxísticos, epilepsia; (13) atrofias sistêmicas primeiramente afetando o sistema nervoso central, ataxia; (14) síndromes comportamentais associadas com distúrbios fisiológicos e fatores físicos; (15) disfunção sexual compreendendo impulso sexual excessivo; (16) distúrbios facciosos; (17) distúrbios obsessivo-compulsivo; (18) depressão; (19) sintomas neuropsiquiátricos (por exemplo, sintomas depressivos em doença de Alzheimer); (20) demência mista; (21) comprometimento cognitivo em distúrbio esquizoafetivo; (22) comprometimento cognitivo em distúrbio bipolar e (23) comprometimento cognitivo em distúrbio depressivo maior.
[0148] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado à percepção, concentração, cognição, aprendizagem, atenção ou memória.
[0149] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado a comprometimentos de memória e aprendizado associados com a idade, perdas de memória associada com a idade, demência vascular, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, demência que ocorre após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-acidente vascular cerebral), demência pós-traumática, comprometimentos de concentração geral, comprometimentos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, doença de Alzheimer, Demência de corpo de Lewy, demência com degeneração dos lóbulos frontais, incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), Doença de Huntington, esclerose múltipla, degeneração talâmica, Demência de Creutzfeld-Jacob, Demência por HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff.
[0150] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doença de Alzheimer.
[0151] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de distúrbios de dor, incluindo porém não limitados a dor inflamatória, neuropática e osteoartítica.
[0152] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de distúrbios do sono, distúrbio bipolar, síndrome metabólica, obesidade, diabete melito, hiperglicemia, dislipidemia, tolerância à glicose prejudicada, ou a doença dos testículos, cérebro, intestino delgado, músculo esqueletal, coração, pulmão, timo ou baço.
[0153] Preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de doença de Alzheimer e para o tratamento de esquizofrenia.
[0154] Mais preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento sintomático de doença de Alzheimer e para o tratamento de comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia.
[0155] Em particular, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento sintomático de prodromal e doença de Alzheimer branda-a-moderada e para o tratamento de comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia e tratamento sintomático de comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia.
[0156] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção refere-se aos métodos para o tratamento ou prevenção de doenças e condições acima mencionadas, cujo método compreende a administração de quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (I), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, a um ser humano.
[0157] A faixa de dose dos compostos de fórmula geral (I) aplicável por dia é geralmente de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de 1 a 500 mg por rotina oral, em cada caso administrada 1 a 4 vezes ao dia.
[0158] Cada unidade de dosagem pode convenientemente contém de 0,1 a 500 mg, preferivelmente 1 a 100 mg.
[0159] A quantidade farmaceuticamente eficaz real ou dosage terapêutica de curso depende de fatores conhecidos por aqules versados na técnica tal como idade e peso do paciente, rotina de administração e gravidade de doença. Em qualquer caso, a combinação será administrada em dosagens e de uma maneira que permite uma quantidade farmaceuticamente eficaz a ser liberada com base na condição exclusiva do paciente.
[0160] Preparações adequadas para administração dos compostos de fórmula I, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, losangos, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes, pós, etc.. O teor do composto(s) farmaceuticamente ativo deve estar na faixa de 0,1 a 95 % em peso, preferivelmente 5,0 a 90 % em peso da composição como um todo.
[0161] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando um ou mais compostos de acordo com a fórmula I com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes. Os comprimidos podem também consistir em diversas camadas.
[0162] Para este propósito, os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção podem ser formulados, opcionalmente juntos com outras substâncias ativas, juntamente com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes convencionais, por exemplo, com amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magésio, ácido cítrico, ácido tartárico, água, polivinilpirrolidona, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno glicol, álcool cetilstearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordurosas tais como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos.
[0163] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados em conjunção com outras substâncias ativas, particularmente para o tratamento e/ou prevenção das doenças e condições mencionadas acima. Outras substâncias ativas que são adequadas para tais combinações incluem, por exemplo, inibidores de BACE; inibidores de agregação de amiloide (por exemplo, ELND-005); substâncias modificadoras de doença e/ou neuroprotetoras de ação direta ou indireta; antioxidantes (por exemplo, vitamina E ou gincolida); substâncias anti-inflamatórias (por exemplo, inibidores de Cox, NSAIDs adicional ou exclusivamente tendo propriedades de diminuição de Abeta); inibidores de HMG-CoA reductase (estatinas); inibidores de acetilcolinesterase (por exemplo, donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina); antagonistas de receptor de NMDA (por exemplo, memantina); agonistas de receptor de AMPA; moduladores positivos de receptor de AMPA, AMPAcines, inibidores de recaptação de receptor monoamina, substâncias que modulam a concentração ou liberação de neurotransmissores; substâncias que induzem a secreção do hormônio de crescimento (por exemplo, mesilato de ibutamoreno e capromorelina); agonistas inversos ou antagonistas de receptor de CB- 1; antibióticos (por exemplo, minociclina ou rifampicina); inibidores de PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10, agonistas inversos de receptor de GABAA, antagonistas de receptor de GABAA, agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos de receptor nicotínico, agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos de receptor alfa4beta2 nicotínico, agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos de receptor alfa7 nicotínico; antagonistas de histamina H3, agonistas ou agonistas parciais de 5HT-4, antagonistas de 5HT-6, antagonistas de alfa2-adrenorreceptor, antagonistas de cálcio, agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos de receptor M1 muscarínico, antagonistas de receptor M2 muscarínico, antagonistas de receptor M4 muscarínico, moduladores positivos de receptor de glutamato metabotrópico 5, inibidores de transportador de glicina 1, antidepressivos, tais como citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e trazodona; ansiolíticos, tais como lorazepam e oxazepam; antipsicóticos, tais como aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona, e outras substâncias que modulam receptores ou enzimas de uma maneira que a eficácia e/ou segurança dos compostos de acordo com a invenção seja aumentada e/ou os efeitos colaterais indesejáveis sejam reduzidos. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser uados em combinação com imunoterapias (por exemplo, imunização ativa com Abeta ou partes do mesmo ou imunização passiva com nanocorpos ou anticorpos anti-Abeta humanizados) para o tratamento das doenças e condições acima mencionadas.
[0164] A dosagem para os parceiros de combinação mencionada acima é geralmente de 1/5 da menor dose normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.
[0165] Portanto, em outro aspecto, esta invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo combinado com pelo menos uma das substâncias ativas descritas acima como um parceiro de combinação, para a preparação de uma composição farmacêutica que é adequada para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições que podem ser afetadas por inibidores de fosfodiesterase 2. Estas são patologias preferivelmente relacionadas à hiperatividade de PDE2 e/ou hipofunção de cAMP e/ou cGMP, particularmente uma das doenças ou condições listadas acima, mais particularmente doença de Alzheimer prodromal e branda-a-moderada e comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia.
[0166] O uso do composto de acordo com a invenção em combinação com outra substância ativa pode ocorrer simultaneamente ou em momentos escalonados, porém particularmente dentro de um curto espaço de tempo. Se eles forem administrados simultaneamente, as duas substâncias ativas serão administradas ao paciente juntas; enquanto se eles forem usados em momentos escalonados, as duas substâncias ativas serão administradas ao paciente dentro de um período de tempo menor ou igual a 12 horas, porém particularmente menor do que ou igual a 6 horas.
[0167] Consequentemente, em outro aspecto, esta invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos uma das substâncias ativas descritas acima como parceiros de combinação, opcionalmente junto com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.
[0168] O composto de acordo com a invenção pode estar presente tanto em uma formulação, por exemplo, um comprimido ou cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo, como um assim chamado kit de partes.
Exemplos
[0169] Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a invenção, sem restringir seu escopo. Fabricação Química Abreviações: ACN acetonitrila APCI Ionização química de pressão atmosférica d dia Cy ciclo-hexano DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida ESI ionização por eletrovaporização (em MS) EtOAc acetato de etila EtOH etanol Exp. Exemplo GC cromatografia de gás GC-MS cromatografia de gás acoplado - espectrometria de massa h hora(s) HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N‘- tetrametilurônio HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de desempenho elevado HPLC-MS cromatografia líquida de desempenho elevado acoplado - espectrometria de massa LC cromatografia líquida LC-MS cromatografia líquida - espectrometria de massa M molar (mol/L) MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometria de massa NaOH hidróxido de sódio NMP 1-metil-2-pirrolidinona NOE Efeito Overhauser Nuclear PE éter de petróleo rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção (em HPLC) HATU hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N‘-tetrame- tilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina UPLC-MS cromatografia líquida de desempenho elevado - espectrometria de massa Métodos Analíticos: UPLC-MS, HPLC-MS, LC-MS: Método 1: Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ quadrupolo simples Coluna: Synergi Hidro RP100A, 2,5 μm, 3 x 50 mm Fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + NH4COOH 10 mM B = CH3CN 90% + H2O 10% + NH4COOH 10 mM Detecção: UV 254 nm Detecção: Finnigan MSQ, quadrupolo simples Fonte de íon: APCI+/APCI- Faixa de varredura: 100-900 amu Método 2: Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, Quadrupolo simples SQD Coluna: BEH C18 1,7 μ m 2,1 x 50 mm, Temp 35 °C Fase móvel: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 mM B = CH3CN 90% + H2O 10% Detecção: UV 254 nm Detecção: SQD, quadrupolo simples Fonte de íon: ES+/ ES - Faixa de varredura: 90-900 amu Método 3: Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Quadrupolo triplo Coluna: Atlantis dC18 5μ m 4,6 x 50 mm, Temp 35°C Fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + CF3COOH 0,05% B = CH3CN 90% + 10% H2O Detecção: UV 254 nm Detecção: Quattro Micro, quadrupolo triplo Fonte de íon: ES+ Faixa de varredura: 90-1000 amu Método 4: Instrumento: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro Quadrupolo triplo Coluna: XBridge Fenila 3,5μ m 3x 30 mm, Temp 35°C Fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + NH4HCO3 5mM B = CH3CN 90% + 10% H2O Detecção: UV 254 nm Detecção: Quattro Micro, quadrupolo triplo Fonte de íon: ES+ Faixa de varredura: 90-1000 amu Método 5: Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, Quadrupolo simples SQD Coluna: BEH C18 1,7 μ m 2,1 x 50 mm, Temp 35 °C Fase móvel: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4HCO3 5 mM B = CH3CN 90% + H2O 10% Detecção: UV 254 nm Detecção: SQD, quadrupolo simples Fonte de íon: ES+/ ES - Faixa de varredura: 90-900 amu Método 6: Instrumento: LC/MS Waters Acquity System DAD, Quadrupolo simples SQD Coluna: XBridge C18 2,5 μ m 3,0 x 30 mm, Temp 60 °C Fase móvel: A = H2O + TFA 0,1% B = CH3CN Método 7: Instrumento: LC/MS Waters Acquity System DAD, Quadrupolo simples SQD Coluna: XBridge C18 2,5 μ m 3,0 x 30 mm, Temp 60 °C Fase móvel: A = H2O + NH4OH 0,1% B = CH3CN Método 8-: Instrumento: LC/MS Agilent 1100 System DAD Coluna: Sunfire C18 2,5 μ m 3,0 x 30 mm, Temp 60 °C Fase móvel: A = H2O + TFA 0,1% B = CH3CN Método 10: Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap Coluna: Xselect CSH, 2,5 μm, 4,6 x 50 mm Fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + HCOOH 0,1% B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0,1% Detecção: UV 254 nm Detecção: Finnigan Fleet, Ion Trap Fonte de íon: ES+ Faixa de varredura: 100-900 amu Método de GC/MS Método 9: Instrumento: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, Quadrupolo simples DSQ II MS Coluna: Agilent DB-5MS, 25 m x 0,25 mm x 0,25 um Gás transportador: Hélio, 1 mL/min fluxo constante Programa de forno: 50 °C, a 100 °C em 10 °C/min, a 200 °C em 20 °C/min, a 320 °C em 30 °C/min (retenção de 10 min). Detecção: Quadrupolo simples DSQ II MS Fonte de íon: EI Faixa de varredura: 50- 450 amu Métodos de HPLC quiral: Instrumento: HPLC Agilent 1100 (DAD equipado; detecção de UV: 230 nm); taxa de fluxo: 1 mL/min; temperatura de coluna: 25°C. Método C1 coluna: Daicel Chiralpack AD-H; eluente: Hexano:Isopropanol=70:30 Método C2 coluna: Daicel Chiralpack AD-H; eluente: Hexano:Isopropanol=60:40 Método C3 coluna: Daicel Chiralpack AD-H; eluente: Hexano:Isopropanol=80:20 Método C4 coluna: Daicel Chiralcel OJ-H; eluente: Hexano:EtOH=80:20 Método C5 coluna: Daicel Chiralcel OJ-H; eluente: Hexano:EtOH=85:15 Método C6 coluna: Daicel Chiralcel OJ-H; eluente: Hexano:EtOH=70:30 Método C7 coluna: Daicel Chiralcel AS-H; eluente: Hexano:EtOH=75:25 Equipamento de RMN:
[0170] Os espectros de 1H RMN foram registrados em um instrument Bruker Avance III (500 MHz) ou Varian
[0171] 400 (400 MHz) ou Varian Mercury (300MHz) usando dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) como o solvente com tetrametilsilano (TMS) e pico de solvente residual como um padrão interno. Mudanças químicas são reportadas em valores δ (ppm) com relação ao TMS.
Purificação:
[0172] As técnicas de purificação mais adequadas aplicada para a purificação dos compostos da presente invenção são cromatografia rápida de sílica gel de fase reversa, a menos que de outro modo especificamente estabelecido.
[0173] Comentário Geral Envolvendo a Apresentação das Estruturas
[0174] Compostos com centro(s) estereogênico: As estruturas descritas na seção experimental não mostrarão necessariamente todas as possibilidades estereoquímicas dos compostos, porém apenas uma.
[0175] A apresenção estrutural dos compostos na seção experimental mostrará uma ligação estereoquímica apenas em caso onde a estereoquímica absoluta é conhecida.
[0176] A apresentação estrutural dos compostos na seção experimental com estereoquímica absoluta desconhecida mostrará uma ligação planar mais um comentário adicional que indica se o composto descrito é a mistura racêmica, um estereoisômero simples e onde aplicável a estereoquímica relativa.
[0177] Dois exemplos são fornecidos abaxo.Exemplo 1: a estrutura química apresentada é descrita como:
Mistura racêmica
[0178] 0 termo adicionado "mistura racêmica" aponta para as duas opções estereoquímicas e, desse modo, os compostos fabricados são uma mistura de:
[0179] Quando misturas racêmicas das estruturas descritas acima são separadas, os estereoisômeros simples são descritos como:
Estereoisômero simples a Estereoisômero simples b
[0180] 0 termo adicionado ‘estereoisômero simples’ e a ligação planar indica que a configuração absoluta é desconhecida.
[0181] Estereoisômero simples a é designado ao primeiro isômero de eluição em HPLC quiral, estereoisômero simples b é designado para o segundo isômero de eluição em HPLC quiral.Exemplo 2: a estrutura química apresentada é descrita como:
Mistura TRANS racêmica
[0182] O termo adicionado ‘mistura TRANS racêmica’ aponta para as duas opções estereoquímicas e, desse modo, os compostos fabricados é uma mistura de:
[0183] Os mesmos princípios se aplicam à ‘mistura CIS racêmica’.
[0184] Quando as misturas racêmicas de estruturas acima descritas são separadas, os estereoisômeros simples são descritos como:
[0185] o termo adicionado ‘TRANS estereoisômero simples’ indica uma configuração relativa conhecida (trans) e a ligação planar indica a configuração absoluta desconhecida.
[0186] os mesmos princípios se aplicam ao estereoisômero ‘CIS simples’.
[0187] o estereoisômero simples a é designado ao primeiro isômero de eluição em HPLC quiral, o estereoisômero simples b é designado ao segundo isômero de eluição em HPLC quiral.
Experimental
[0188] os seguintes intermediários e exemplos são destinados a ilustrar a invenção, sem restringir seu escopo. Intermediários Intermediário 1:
[0189] A uma solução de 3-amino-4-carboxipirazol (4 g, 25,27 mmol) em EtOH absoluto (40 mL), 1,1,3,3-teletraetóxi-2-metil-propano (6,34 g, 26,53 mmol) foi adicionado seguido por 13,90 mL de uma solução de 1M de HCl em hexano. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. Os solventes foram evaporados, em seguida DCM e água foram adicionados. As fases foram separadas, os materiais orgânicos foram lavados com uma solução saturada de NaCl, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para obter 5,17 g do composto do título. LC-MS (Método 2): Rt = 0,73 minutos. MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+. Intermediário 2
[0190] O Intermediário 1 (5g) foi dissolvido em uma mistura de THF/água (1:1, 100 mL) e secado em temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão resultante foi diluída com água e 70 mL de EtOAc foram adicionados. As fases foram separadas, as fases aquosas foram tratadas com uma solução de HCl a 4 N (aproximadamente 20 mL). Um sólido branco formou-se. A mistura foi resfriada a 0oC, em seguida o sólido branco formado foi coletado por filtração e secado sob vácuo a 65oC para obter 3,50 g do composto do título. LC-MS (Método 3): Rt = 1,62 minutos. MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+. Intermediário 3:
[0191] A uma solução de 2-bromo-malonaldeído (9,73 g; 64 mmol) em EtOH (100 mL) a 70°C, 3-amino-4-carboxipirazol (10 g, 64 mmol)_e AcOH (100 mL) foram adicionados e a mistura agitada a 70oC durante 1 hora. Os solventes foram evaporados, o resíduo tratado com DCM (100 mL) e uma solução a 1N de NaOH (100 mL). As fases foram separadas, os materiais orgânicos foram lavados com uma solução saturada de NaCl, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente 10:1 PE/EtOAc) para obter 15 g do composto do título como sólido branco. LC-MS (Método 2): Rt = 0,98 minutos. MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)+. Intermediário 4:
[0192] O Intermediário 3 (5g, 18,5 mmol) foi suspenso em tolueno seco (50 mL) e 5 mL de água foram adicionados. A esta mistura, ciclopropiltrifluoroborato de potássio (4 g, 28 mmol) foi adicionado seguido por 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6'-diisopropóxi-1,1’-bifenila (0,864 g, 1,85 mmol), acetato de paládio (0,208 g, 0,93 mmol) e carbonato de potássio (7,7g, 55 mmol). A mistura foi refluxada a 130° C durante 3 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente, filtrada sobre celite e lavada com AcOEt e em seguida EtOH. O solvente foi evaporado sob vácuo e o material bruto usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (Método 2): Rt = 0,9 minuto. MS (ESI pos): m/z = 232 (M+H)+. Intermediário 5:
[0193] O Intermediário 4 (4 g, 17,5 mmol) foi suspenso em 50 ml de EtOH, 8 ml de NaOH a 4N e 30 ml de água e secado durante a noite. EtOH foi evaporado e uma solução de HCl a 4 N adicionada. O sólido formado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo a 70 °C durante a noite para obter 3,6 g do composto do título. LC-MS (Método 3): Rt = 2,75 minutos. MS (ESI pos): m/z = 204 (M+H)+. Intermediário 6:
[0194] O Intermediário 6 foi preparado como descrito no WO 2010/007074 partindo de (Z) 3-(dietilamino)-2-fluoroprop-2-enal comercialmente disponível (1,34mL, 9,0 mmol) e 3-amino-4-carboxipirazol (2,1 g, 13,6 mmol) para obter 0,53 g do composto do título.
[0195] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1,44-1,39 (t, 3H), 4,474,40 (q 2H) 8,57 (s,1H) 8,7 (m, 1H), 8,8 (d, 1H) Intermediário 7:
[0196] A uma solução de etil éster de ácido 5-amino-3-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (1 G, 5,91 mmol) em EtOH absoluto (25 mL), 1,1,3,3-teletraetóxi-2-metil-propano (1,4 g, 6,2 mmol) foi adicionado seguido por 1,63 mL de uma solução de HCl a 4 N em hexano. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 5 horas, deixa da em temperatura ambiente durante a noite e em seguida os solventes foram evaporados até secura. O sólido violeta obtido foi dissolvido em DCM, água foi adicionada e as fases separadas.
[0197] As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para obter 1,26 g do composto usado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (Método 2): Rt = 0,79 minuto. MS (ESI pos): m/z = 224 (M+H)+. Intermediário 8:
[0198] A uma solução de intermediário 7 (1,26g, 5,75 mmol) em THF (25 mL) e água (25 mL), 1,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio foram adicionados e a mistura aquecida a 60 °C for 2 horas. O solvente foi evaporado, água foi adicionada e 30 ml de uma solução de HCl adicionada até o pH 2. O sólido formado foi filtrado, lavado com água e secada a 70 °C sob vácuo para obter 0,9 g do composto como sólido branco. LC-MS (Método 1): Rt = 0,27 minuto. MS (APCI): m/z = 192 (M+H)+. Intermediário 9:
[0199] A uma solução de etil éster de ácido 5-amino-3-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (4 g, 23,64 mmol) em EtOH absoluto (80 mL), 1,1,3,3-tetraetoxipropano solução de HCl a 4 N resultante foi aquecida evaporados, o resído foi diluído com DCM e água. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para obter o composto do título como sólido branco (3,6g) LC-MS (Método1): MS (APCI): Intermediário 10:
[0200] A uma solução de intermediário 9 ( 3,6 g, 17,54 mmol) em AcOH (70 mL) brometo (2,26 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida cuidadosamente despejada em 500 mL de água e extraída com EtOAc (3x100 mL). As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com 100 mL de uma solução a 5 % de Na2S2O3 e em seguida com 100 mL de uma solução saturada de NaCl, secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo.
[0201] O material bruto foi purificado por cromatografia rápida (eluente: DCM/EtOAc; gradiente de 100 % a 70%) para obter o composto do título como sólido branco (2,1g). LC-MS (Método 1): Rt = 3,52 minutos MS (APCI): m/z = 284 (M+H)+. Intermediário 11:
[0202] A uma solução de intermediário 10 (2,05g, 7,22 mmol) em tolueno (40 mL) água (4 mL) foi adicionada seguida por ciclopropiltrifluroborato de potássio (1,6 g, 10,82 mmol), acetato de paládio(II) (0,08 g, 0,36 mmol), diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi di- 1,1’-bifenila (RUPHOS, 0,34 g, 0,72 mmol) e carbonato de potássio (3 g, 21,65 mmol). A mistura foi aquecida a 130 °C durante 3 horas, em seguida, resfriada para temperatura ambiente, filtrada sobre celite e lavada com AcOEt. A camada orgânica foi secada e evaporada para obter o composto do título (1,5 g) usado para a etapa seguinte sem outra purificação.LC-MS (Método 2): Rt = 0,92 minutos. MS (ESI pos): m/z = 246 (M+H)+. Intermediário 12:
[0203] A uma solução de intermediário 11 (1,5 g, 6,2 mmol) em EtOH absoluto (30 mL) água (10 mL) foi adicionada seguida por 7,7 mL de uma solução a 8 N de NaOH. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida o solvente evaporado e uma solução de HCl a 4 N adicionada até pH = 1. O sólido formado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo a 70 °C durante a noite (1,5 g). LC-MS (Método 1): Rt = 0,6 minuto. MS (APCI): m/z = 218 (M+H)+. Intermediário 13:
[0204] A uma solução de 4-bromo-3-fluoro-benzotrifluoreto (585 mg, 2,36 mmol) em 15 mL de THF, agitada a -75°C sob atmosfera de nitrogênio, 1,53 mL (2,6 mmol) de uma solução a 1,7 M de terc-butilítio em pentano foram adicionados gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -60 °C durante 15 minutos, em seguida uma solução de ácido-(tetra-hidro-piran-4-ilideno)-amida 2-metil-propano-2-sulfínico (400 mg, 1,97 mmol; preparada como descrita na literatura: WO2005/87751 A2) em 10 mL de THF foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi deixada alcançar temperatura ambiente e secada durante 1 hora. Uma solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada e a mistuta reacional foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram coletadas, secadas sob sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo-hexano/AcOEt; gradiente de 12 % a 100 % de AcOEt). O óleo obtido foi diluído em 2 mL de 1,4-dioxano, 0,4 mL de uma solução a 4 M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada sob vácuo para obter 100 mg do composto do título como sólido branco.LC-MS (Método 2): Rt = 0,90 minutos. MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)+.
[0205] Os seguintes intermediários de amina foram preparados em analogia com o Intermediário 13, partindo do derivado de bromo- arila/heteroarila ou iodo-arila/heteroarila comercialmente disponível correspondente: Intermediário 26:
[0206] O Intermediário 26 foi preparado como descrito para o Intermediário 13, partindo do 4-bromo-3-fluoro-benzotrifluoreto comercialmente disponível (560 mg, 2,30 mmol) e [di-hidro-piran-(3Z)- ilideno]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (390 mg, 1,92 mmol; preparado em analogia ao ácido-(tetra-hidro-piran-4-ilideno)- amida 2-metil-propano-2-sulfínico, descrito no WO2005/87751 A2) para obter 120 mg do composto do título, como mistura racêmica. LC-MS (Método 2): Rt = 1,00 minuto.MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)+
[0207] Os seguintes intermediários de amina foram preparados em analogia com o Intermediário 26 partindo do derivado de bromo-arila comercialmente disponível correspondente:Intermediário 29:
[0208] O Intermediário 29 foi preparado como descrito para o Intermediário 13, partindo do 4-bromo-3-fluoro-benzotrifluoreto comercialmente disponível (462 mg, 1,90 mmol) e ácido 2-metil-propano-2- sulfínico [di-hidro-furan-(3Z)-ilideno]-amida (300 mg, 1,58 mmol; preparado em analogia ao ácido-(tetra-hidro-piran-4-ilideno)-amida 2- metil-propano-2-sulfínico, descrito no WO2005/87751 A2) para obter 50 mg do composto do título, como mistura racêmica. LC-MS (Método 2): Rt = 0,90 minuto MS (ESI pos): m/z = 250 (M+H)+
[0209] Os seguintes intermediários de amina foram preparados em analogia com o Intermediário 29 partindo do derivado de bromo-arila/ heteroarila ou iodo-arila/heteroarila comercialmente disponível correspondente: Intermediário 35:Legenda da Figura: Etapa. Etapa 1:
[0210] Éster de pinacol de ácido 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (5,62 g, 26,75 mmol), 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoreto (5,00 g, 20,58 mmol), carbonato de potássio (8,53 g, 61,73 mmol) e 1,1’-bis(dife- nilfosfino)ferrocenodicloro paládio(II) (753 mg, 1,03 mmol) foram suspensos em 50 mL de 1,4-dioxano e 10 mL de água. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas, os solventes foram evaporados e o produto bruto foi extraído com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada sob sulfato de sódio e evaporada. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo-hexano/AcOEt; gradiente de 40 % a 100 % de AcOEt) para obter 4,0 g do composto do título. como óleo claro. GC-MS (Método 9): Rt = 7,76 minutos. MS: m/z = 246 (M)+. Etapa 2:
[0211] A uma solução de 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,6-di- hidro-2H-pirano (obtida como descrito na Etapa 1; 7,0 g, 25,18 mmol) em 150 mL de diclorometano, agitada a 0°C, ácido 3- cloropero- xibenzoico (11,3 g, 50,37 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada alcançar temperatura ambiente e secada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e o precipitado formado foi filtrado. A solução orgânica foi lavada duas vezes com uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio, secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo-hexano/AcOEt; gradiente de 50 % a 100 % de AcOEt) para obter 4,2 g do composto do título.GC-MS (Método 9): Rt = 7,68 minutos. MS: m/z = 262 (M)+. Etapa 3:
[0212] A uma solução de 6-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,7-dio- xa-biciclo[4,1,0]heptano (obtida como descrito na Etapa 2; 1,64 g, 6,25 mmol) em 10 mL de acetonitrila, agitada sob atmosfera de nitrogênio a -45°C, ácido trifluorometano sulfônico (1,88 g, 12, 5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada alcançar temperatura ambiente e secada durante 2,5 horas. 10 mL de água foram adicionados, a mistura reacional foi aquecida para 100 °C e acetonitrila foi destilada. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 5 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e secada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e as fases foram separadas. A fase aquosa foi tratada com uma solução a 4 M de NaOH até o pH básico e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer 290 mg do composto final (óleo incolor bruto), 4-amino-4-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-tetra-hidro-piran-3-ol, como mistura racêmica (85:15 de relação diastereoisomérica de TRANS/CIS, determinada por RMN).
[0213] O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (MÉTODO 2): Rt = 0,77 minuto. MS (ESI pos): m/z = 280 (M+H)+.
[0214] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 - 7,47 (m, 3H), 4,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 12,5, 11,0, 2,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 11,1, 4,1 Hz, 1H), 3,56 - 3,51 (m, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 2,09 (br s, 1H), 1,56 (m, 1H).
[0215] NOE: 2,09 (NH2): 3,74; 4,04. 4,74 (OH): 3,55; 2,45.
[0216] O seguinte intermediário de amino-álcool foi preparado em analogia com o Intermediário 34, partindo do bromo-heteroarila comercialmente disponível correspondente:
[0217] Estereoquímica relativa de intermediário 36 determinada por RMN e NOE:
[0218] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H, 13), 8,10 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,6, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (td, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H), 3,68 (ddd, J = 11,1, 4,9, 2,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,12 (s, 2H), 1,49 (dd, J = 13,1, 1,9 Hz, 1H).
[0219] NOE: 2,12 (NH2): 3,47; 3,91;4,05. 4,78 (OH): 3,56; 2,48. Intermediário 37Legenda da Figura: Etapa. Etapa 1:
[0220] Terc-butillítio (21,8 mL, 1,7 M em pentano, 37,0 mmol) foi adicionado gota a gota ao 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoreto (5,00 g, 20,58 mmol) em THF (50 mL) a -70 °C. Após 1 hora, 3 -oxotetra- hidrofurano (1,78 g, 20,58 mmol) em THF foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para -10 °C e saciad a com solução saturada de NH4Cl. Acetato de etila foi adicionado, a camada orgânica foi separada, secada sob sulfato de sódio e evaporada. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo- hexano/AcOEt; gradiente de 0 % a 80 % de AcOEt) para obter 1,6 g do 3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetra-hidro-furan-ol. GC-MS (Método 9): Rt = 7,58 minutos. MS: m/z = 250 (M)+. Etapa 2:
[0221] O mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,75 g, 9,19 mmol) foi adicionado ao 3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetra-hidro-fu- ran-ol (obtida como descrito na Etapa 1; 2,3 g, 9,19 mmol) em tolueno (20 mL). Após refluxo durante 1 hora, os voláteis foram evaporados, DCM e água foram adicionados, a camada orgânica foi separada, secada sob sulfato de sódio e evaporada para obter 2,0 g (77 % de teor) de 3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-di-hidro-furano bruto, que foi usado sem outra purificação. GC-MS (Método 9): Rt = 7,12-7,21 minutos. MS: m/z = 232 (M)+. Etapa 3:
[0222] A uma solução de 3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2,5-di- hidro-furano (obtida como descrito na Etapa 2; 2,0 g 77 % de teor, 6,63 mmol) em 50 mL de diclorometano, agitada a 0 °C, ác ido 3- cloroperoxibenzoico (2,63 g, 15,26 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada alcançar temperatura ambiente e secada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e o precipitado formado foi filtrado. A solução orgânica foi lavada duas vezes com uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio, secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo- hexano/AcOEt; gradiente de 50 % a 100 % de AcOEt) para obter 1,2 g (98% de teor) de 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dioxa- biciclo[3,1,0]hexano.
[0223] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3,91-3,95 (m, 2H), 4,06-4,19 (m, 3H) 7,37 (dd, J = 10,2, 1,3 Hz ,1H), δ 7,47 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H)
[0224] Etapa 4:
[0225] A uma solução de 1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dio- xa-biciclo[3,1,0]hexano (obtida como descrito na Etapa 3; 1,20 g, 98% de teor, 4,74 mmol) em 20 mL de acetonitrila, agitada sob atmosfera de nitrogênio a -40 °C, ácido trifluorometano sulfô nico (0,84 mL, 9,48 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada alcançar temperatura ambiente e secada durante 2,5 horas. 20 mL de água foram adicionados, a mistura reacional foi aquecida para 100 °C e acetonitrila foi destilada. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 20 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e secada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e as fases foram separadas. A fase aquosa foi tratada com uma solução a 4 M de NaOH até o pH básico e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer 200 mg de 4-amino-4-(2-fluoro- 4-trifluorometil-fenil)-tetra-hidro-furan-3-ol, como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 88/12, determinada por RMN).
[0226] O material bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 2,52-3,04 minutos. MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)+.
[0227] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 5,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 3,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 2H).
[0228] NOE: 2,06 (NH2): 3,95; 4,29; 4,25. 5,08 (OH): 4,14; 3,65. Intermediário 38:Legenda da Figura: Etapa. Etapa 1:
[0229] 6-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3,7-dioxa-biciclo[4,1,0]hepta- no (obtida como descrito na Etapa 2 na preparação de Intermediário 34; 4,20 g, 16,02 mmol), azida de sódio (2,08 g, 32,04 mmol) e cloreto de amônio (1,72 g, 32,04 mmol) foram suspensos em 50 mL de metanol e 10 mL de água. A mistura reacional foi agitada até o refluxo durante 18 horas. Os solventes foram removidos, o produto bruto foi suspenso em água e extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer 4,70 g do composto final como uma mistura do regioisômero 4-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetra-hidro-piran- 3-ol desejado e o indesejado regioisômero 3-azido-4-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-tetra-hidro-piran-4-ol em uma relação regioisomérica de 76/24 determinada por RMN. A mistura regioisomérica foi usada na etapa seguinte sem separação.GC-MS (MÉTODO 9): Rt = 9,57 minutos. MS: m/z = 248 (M)+.
[0230] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 5,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 12,3, 1,5 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 2,65 (ddd, J = 13,8, 11,9, 4,8 Hz, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H). Etapa 2:
[0231] Uma mistura de 4-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-te- tra-hidro-piran-3-ol e 3-azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetra-hi- dro-piran-4-ol (obtida como descrito na Etapa 1, 2,0 g, 6,55 mmol), Pd/C (300 mg, 2,82 mmol) e di-terc-butildicarbonato (1,86 g, 8,52 mmol) foram suspensos em 150 mL de etanol. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (2,5 bar) durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada em uma almofada de celite e a solução orgânica foi concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: ciclo- hexano/AcOEt; gradiente de 10 % a 100 % de AcOEt) para obter 1,75 g do composto do título. (sólido amarelo) como uma mistura do regioisômero terc-butil éster de ácido [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)- 3-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il]-carbâmico desejado e o regioisômero terc-butil éster de ácido [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidróxi-tetra- hidro-piran-3-il]-carbâmico indesejado em uma relação regioisomérica de 85/15 determinada por RMN. A mistura regioisomérica foi usada na etapa seguinte sem separação. GC-MS (MÉTODO 9): Rt = 10,92-10,99 minutos. MS: m/z = 323 (M)+. Etapa 3:
[0232] Uma mistura de terc-butil éster de ácido [4-(2-fluoro-4-tri- fluorometil-fenil)-3-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il]-carbâmico e terc-butil éster de ácido 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidróxi-tetra-hidro-piran- 3-il]-carbâmico (obtida como descrito na Etapa 2, 3,7 g, 7,30 mmol) foi dissolvida em 20 mL de diclorometano, periodinano de Dess-Martin (2,18 g, 9,5 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonado aquosa, lavada com solução saturada de bissulfeto de sódio aquoso, a camada orgânica foi separada, secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: diclorometano/AcOEt; gradiente de 0 % a 70 % de AcOEt) para fornecer 2,4 g do composto desejado. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,23-4,83 minuto. MS (ESI pos): m/z = 278 (fragmento) (M+H)+. Etapa 4:
[0233] Terc-butil éster de ácido [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3- oxo-tetra-hidro-piran-4-il]-carbâmico (obtida como descrito na Etapa 3; 340 mg, 0,9 mmol) foi suspenso em 10 mL de THF seco. A mistura reacional foi agitada a -20 °C e 0,29 mL de uma sol ução de 3,4 M de brometo de metilmagnésio em metil-tetra-hidrofurano foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a -20 °C durante 1 hora, em seguida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: diclorometano/AcOEt; gradiente de 0 % a 30 % de AcOEt) para fornecer 200 mg do composto do título, éster de terc-butil de ácido 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-hidróxi-3-metil- tetra-hidro-piran-4-il]-carbâmico, como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 82/12, determinada por RMN). GC-MS (MÉTODO 9): Rt = 11,01 minutos MS: m/z = 292 (fragmento) (M)+.
[0234] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,45 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,88 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 12,8, 12,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,26 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,9 (s, 3H). NOE: 6,92 (NH): 0,90; 3,88. 4,78 (OH): 2,88; 3,27. Etapa 5:
[0235] Terc-butil éster de ácido 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3- hidróxi-3-metil-tetra-hidro-piran-4-il]-carbâmico (obtida como descrito na Etapa 4, como diastereoisõmero preferido; 200 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano. O ácido trifluoroacético (0,39 mL, 5,1 mmol) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi extraído duas vezes com etil éter para fornecer 198 mg do composto do título, sal de trifluoroacetato de 4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-metil-tetra-hidro-piran-3-ol como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 85/15, determinada por RMN).LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,35 minutos. MS (ESI pos): m/z = 294 (M+H)+.
[0236] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 3H), 7,96 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 13,3, 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,98 (ddd, J = 13,3, 10,7, 2,8 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,62 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,40-3,38 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 14,4, 10,7, 5,2 Hz, 1H), 1,79 (dt, J = 14,4, 3,0 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 1,8 Hz, 3H).Intermediário 39:Legenda da Figura: Etapa. Etapa 1:
[0237] A Etapa 1 foi realizada em analogia à Etapa 1 na preparação de Intermediário 35, partindo de 2-bromo-3-fluoro-5- (trifluorometil) piridina (5 g, 20,49 mmol) para obter 2-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-3-fluorometil-piridina (5,7 g).LC-MS (MÉTODO 2): Rt = 1,17 minuto. MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+. Etapa 2:
[0238] A Etapa 2 foi realizada em analogia à Etapa 2 na preparação de Intermediário 35, partindo de 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-3-fluorometil-piridina (5,7 g, 23,06 mmol) para obter 2-(3,7-dioxa- biciclo [4,1,0]hept-6-il)-3-fluoro-5-trifluorometil-piridina (3,25 g).LC-MS (MÉTODO 2): Rt = 0,95 minuto. MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)+. Etapa 3:
[0239] A Etapa 3 foi realizada em analogia à Etapa 1 na preparação de Intermediário 38, partindo de 2-(3,7-dioxa- biciclo[4,1,0]hept-6-il)-3-fluoro-5-trifluorometil-piridina (250 mg, 0,95 mmol) para obter, após purificação por cromatografia rápida (eluente: ciclo-hexano/ EtOAc; gradiente de 0% a 30% de EtOAc), 4-azido-4-(3- fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-tetra-hidro-piran-3-ol (160 mg) como regioisômero principal.LC-MS (MÉTODO 2): Rt = 1,05 minuto. MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)+.
[0240] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (dq, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (ddd, J = 11,5, 1,9, 0,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3, 78 - 3,64 (m,3H), 2,73 (ddd, J = 14,6, 12,6, 4,9 Hz, 1H), 2,02 (dq, J = 14,7, 2,0 Hz, 1H).
[0241] O regioisômero menor, 3-azido-4-(3-fluoro-5-trifluorometil- piridin-2-il)-tetra-hidro-piran-4-ol, foi também isolado (40 mg).LC-MS (MÉTODO 2): Rt = 1,04 minuto. MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)+. Etapa 4:
[0242] A uma solução de 4-azido-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin- 2-il)-tetra-hidro-piran-3-ol (160 mg, 0,52 mmol) em 5 mL de metanol agitado sob atmosfera de nitrogênio, formiato de amônio (165 mg, 2,61 mmol) e zinco (51,2 mg, 0,78 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. Uma solução de cloreto de amônio saturada foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sob sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer 115 mg de 4-amino-4-(3-fluoro- 5-trifluorometil-piridin-2-il)-tetra-hidro-piran-3-ol, como TRANS-mistura racêmica. LC-MS (MÉTODO 5): Rt = 0,71 minuto MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+.
[0243] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (dq, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 1H), 4,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,78 (dt, J = 5,5, 1,9 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 11,7, 1,7 Hz, 1H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,09 (s, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 1H).
[0244] NOE: 2,09 (NH2): 3,55; 3,70; 3,78 4.80 (OH): 1,61; 3,78.
[0245] O intermediário seguinte foi preparado em analogia ao Intermediário 39, partindo de 2-bromo-5-trifluorometil-piridina.
[0246] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (dq, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (ddd, J = 8,4, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,4, 1,7 Hz, 1H), 3,84 (td, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 10,9, 4,7, 2,7 Hz, 1H), 3,60 (ddd, J = 5,7, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 11,5, 2,8 Hz, 1H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 2,02 (s, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 1H).
[0247] NOE: 2,09 (NH2): 3,55; 3,70; 3,78 4.80 (OH): 1,61; 3,78 Intermediário 41:Legenda da Figura: Etapa.Etapa 1:
[0248] A Etapa 1 foi realizada em analogia à Etapa 1 na preparação de Intermediário 38, partindo de 1-(2-fluoro-4-trifluorometil- fenil)-3,6-dioxa-biciclo[3,1,0]hexano (750, 3,02 mmol, preparado como descrito na Etapa 3 na preparação de Intermediário 37) para obter 4- azido-4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetra-hidro-furan-3-ol como regio- isômero principal e 4-azido-3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-tetra-hidro- furan-3-ol como regioisõmero menor. (900 mg, relação de regioisômero de 82/18 determinada por RMN) GC-MS (MÉTODO 9): Rt = 9,22 minutos.MS: m/z = 190 (fragmento) (M)+.
[0249] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 5,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,55 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 3,79 - 3,75 (d, 1H).Etapa 2:
[0250] A Etapa 2 foi realizada em analogia à Etapa 1 na preparação de Intermediário 38, partindo da mistura regioisomérica, para obter terc-butil éster de ácido [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4- hidróxi-tetra-hidro-furan-3-il]-carbâmico como regioisômero preferido e terc-butil éster de ácido 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidróxi-tetra- hidro-furan-3-il]-carbâmico (670 mg) (relação de regioisômero de 80/20 determinada por RMN).GC-MS (MÉTODO 9): Rt = 10,67 minutos. MS: m/z = 265 (fragmento) (M)+ .Etapa 3:
[0251] A Etapa 3 foi realizada em analogia à Etapa 3 na preparação de Intermediário 38, partindo da mistura regioisomérica de terc-butil éster de ácido [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidróxi-tetra- hidro-furan-3-il]-carbâmico e terc-butil éster de ácido 4-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-4-hidróxi-tetra-hidro-furan-3-il]-carbâmico (670 mg, 1,47 mmol), para obter terc-butil éster de ácido [3-(2-fluoro-4-trifluo- rometil-fenil)-4-oxo-tetra-hidro-furan-3-il]-carbâmico (455 mg). GC-MS (MÉTODO 9): Rt = 10,15 minutos. MS: m/z = 249 (fragmento) (M)+ . Etapa 4:
[0252] A Etapa 4 foi realizada em analogia à Etapa 4 na preparação de Intermediário 38, partindo do terc-butil éster de ácido [3- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-oxo-tetra-hidro-furan-3-il]-carbâmico (455 mg, 1,23) para obter éster de terc-butil de ácido [3-(2-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-4-hidróxi-4-metil-tetra-hidro-furan-3-il]-carbâmico como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 91/9, determinada por RMN), (365 mg).LC-MS (MÉTODO 10): Rt = 3,46-3,62 minutos MS (ESI pos): m/z =280 (fragmento) (M+H)+ .
[0253] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 12H).
[0254] NOE: 7,04 (NH): 3,94; 4,13; 1,31 4,98 (OH): 1,31; 4,68 1,31 (Me): 7,04; 4,13; 4,98. Etapa 5:
[0255] A Etapa 5 foi realizada em analogia à Etapa 5 na preparação de Intermediário 38, partindo do terc-butil éster de ácido [3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-hidróxi-4-metil-tetra-hidro-furan-3-il]- carbâmico (365 mg, 1,0 mmol) para obter trifluoroacetato de 4-amino- 4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-metil-tetra-hidro-furan-3-ol, como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 90/10, determinada por RMN), (378 mg). LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 2,91-3,19 minutos. MS (ESI pos): m/z =280 (M+H)+.
[0256] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 3H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,62 (dd, J = 10,0, 1,1 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 1,3 Hz, 3H).Intermediário 42:
[0257] O Intermediário 42 foi preparado em analogia ao Intermediário 35, partindo do 4-iodobenzotrifluoreto (3 g, 10,7 mmol) para obter, após purificação cromatográfica na terceira Etapa (eluente: ciclo-hexano/EtOAc; gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc), 105 mg do composto, como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 93/7, determinada por RMN). LC-MS (MÉTODO 5): Rt = 0,77 minuto. MS (ESI pos): m/z =262 (M+H)+.
[0258] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 - 7,67 (m, 2H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,5, 1,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,67 (ddd, J = 11,1, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,48 (dq, J = 5,7, 1,5 Hz, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,49 - 1,42 (m, 1H).
[0259] NOE 1,97 (NH2): 3,48; 4,05; 1,47 4.58 (OH): 2,46; 3,55 3,48 (CH): 1,97; 3,89. Intermediário 43:Legenda da Figura: Etapa. Etapa 1:
[0260] A Etapa 1 foi realizada em analogia à Etapa 2 na preparação de Intermediário 38, partindo do 4-azido-4-(3-fluoro-5- trifluorometil-piridin-2-il)-tetra-hidro-piran-3-ol (1,7g, 4,77 mmol) para obter, após filtração em síilica, 1,3 g do composto do título como TRANS-mistura racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,93 minutos MS (APCI): m/z = 381 (M+H)+. Etapa 2:
[0261] A uma solução de cloreto de oxalila (0,25 mL, 2,6 mmol) em DCM seco (20 mL) at -55°C, DMSO (0,37mL, 0,51 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 20 minutos, uma solução de terc-butil éster de ácido (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-hidróxi-tetra-hidro- piran-4-il]-carbâmico (1,0 g, 2,37 mmol) dissolvido em 3 mL de DCM seco foi adicionada gota a gota.
[0262] A mistura é agitada durante 1 hora a -70 °C, em seguida TEA foi adicionado gota a gota, agitada durante 1,30 horas a -40 °C e em seguida deixada alcançar temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo diluído com 50 mL de acetato de etila e lavado com 3 x 10 mL de água. A fase orgãnica foi separada, secada sob sulfato de sódio para obter 0,92 g do composto desejado usado na etapa seguinte de outra purificação. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,79 minutos. MS (APCI): m/z = 475 (M+H)+ Etapa 3:
[0263] Etapa 3 foi realizada em analogia à Etapa 4 na preparação de Intermediário 38, partindo do terc-butil éster de ácido 4-(3-fluoro-5- trifluorometil-piridin-2-il)-3-oxo-tetra-hidro-piran-4-il]-carbâmico (0,92g, 2,41 mmol) para obter após purificação cromatográfica (eluente: ciclo- hexano/EtOAc; gradiente de 100 % a 40 % de EtOAc), 0,190 g de CIS estereoisômero e 0,35 g de TRANS estereoisômero, ambos como mistura racêmica.LC-MS (MÉTODO 9): Rt = 10,49 minutos (CIS estereoisômero).MS (ESI): m/z = 394 (M+H)+.
[0264] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (s, 3 H) 1,22 - 1,38 (m, 9 H) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 2,80 (td, J=13,54, 4,65 Hz, 1 H) 3,25 - 3,29 (m, 1 H) 3,54 - 3,63 (m, 2 H) 3,78 (br dd, J=11,37, 3,42 Hz, 1 H) 5,31 (s, 1 H) 6,40 (br s, 1 H) 8,18 (br d, J=11,61 Hz, 1 H) 8,81 - 8,86 (m, 1 H). NOE: 6,40 (NH): 5,31 5,31 (OH): 6,40 LC-MS (MÉTODO 9): Rt = 10,76 minutos (TRANS estereoisômero). MS (ESI): m/z = 394 (M+H)+.
[0265] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=2,93 Hz, 3 H) 1,10 - 1,44 (m, 9 H) 1,96 - 2,03 (m, 1 H) 3,06 - 3,18 (m, 1 H) 3,24 (d, J=11,98 Hz, 1 H) 3,54 - 3,69 (m, 1 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 4,71 (s, 1 H) 7,01 (br s, 1 H) 8,09 (br d, J=11,74 Hz, 1 H) 8,79 (s, 1 H). NOE: 7,01 (NH): 1,02; 3,62; 3,77 4,71 (OH): 3,12; 3,24. Etapa 4:
[0266] Etapa 4 foi realizada em analogia à Etapa 5 na preparação de Intermediário 38, partindo de TRANS terc-butil éster de ácido [(R)- 4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-hidróxi-3-metil-tetra-hidro-piran- 4-il]-carbâmico (0,350 g, 0,89 mmol) para obter 0,25 g do intermediário desejado 42, 4-amino-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-metil-te- tra-hidro-piran-3-ol, como sal de trifluoroacetato. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 2,90 minutos. MS (APCI): m/z = 295 (M+H)+.
[0267] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 (s, 3 H) 1,87 - 1,93 (m, 1 H) 3,14 (ddd, J=14,49, 9,72, 4,65 Hz, 1 H) 3,39 - 3,43 (m, 1 H) 3,66 - 3,69 (m, 1 H) 3,81 - 3,88 (m, 1 H) 4,04 (dt, J=11,86, 4,34 Hz, 1 H) 5,48 (br s, 1 H) 8,43 - 8,48 (m, 1 H) 8,72 (br s, 3 H) 8,94 (s, 1 H).
[0268] NOE: 8,72 (NH3+): 1,00; 1,90; 3,68; 3,84 1,0 (Me):8,72; 1,89; 3,66.Intermediário 44:
[0269] Terc-butil éster de ácido [4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3- oxo-tetra-hidro-piran-4-il]-carbâmico (obtido da Etapa 3 na preparação de Intermediário 38; 90 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em 1 mL de 1,4- dioxano. 1,67 mL de uma solução de 1,4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano foi adicionado, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi extraído duas vezes com etil éter para fornecer 70 mg do composto do título, usado na Etapa seguinte de outra purificação. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,70 minuto MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+. Compostos de Exemplo Exemplo 1:
[0270] A uma suspensão de Intermediário 5 (40,68 mg, 0,20 mmol) em 1,0 mL de DMF seco, HATU (82,47 mg, 1,3 mmol) e DIPEA (0,11 mL 0,67 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Uma solução de Intermediário 13 (50 mg, 0,17 mmol) em 1,0 mL de DMF seco foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi tratada com alumina básica e concentrada sob vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 100 % de acetonitrila) para fornecer 62 mg do composto desejado.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,78 minutos. MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)+.
[0271] Os seguintes exemplos foram preparados em analogia com o Exemplo 1 e purificados aplicando a técnica de purificação mais adequada, partindo do ácido correspondente e dos intermediários de amina correspondentes: Exemplo 46:
[0272] O Exemplo 46 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (34,6 mg, 0,2 mmol) e Intermediário 35 de aminoálcool (65 mg, 0,19 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 100 % de acetonitrila), 27 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,70 minuto. MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+.
[0273] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (d, J=1,00 Hz, 3 H) 2,59 - 2,73 (m, 2 H) 3,62 - 3,71 (m, 1 H) 3,79 - 3,85 (m, 2 H) 3,82 (br d, J=11,62 Hz, 2 H) 4,02 (br d, 1 H) 4,10 (m, 1 H) 5,33 (br s, 1 H) 7,46 - 7,50 (m, 1 H) 7,55 (d, J=7,99 Hz, 1 H) 7,73 (t, J=8,19 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,81 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 9,19 (dd, J=1,96, 1,10 Hz, 1 H).
[0274] NOE: 8,42 (NH): 4,10; 4,03; 3,65; 3,82 5,33 (OH): 4,10; 3,70. Exemplo 47:
[0275] Outra eluição da coluna na preparação do Exemplo 46 fornece 5 mg do composto do título, como mistura Cis-racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,97 minutos. MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+.
[0276] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 - 2,48 (m, 4 H) 3,12 (br d, J=14,18 Hz, 1 H) 3,47 (br t, J=11,86 Hz, 1 H) 3,58 (t, J=10,76 Hz, 1 H) 3,72 (br dd, J=11,62, 2,57 Hz, 1 H) 3,74 - 3,84 (m, 1 H) 4,10 (dd, J=10,03, 5,14 Hz, 1 H) 5,66 (s, 1 H) 7,47 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 8,76 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,21 (dd, J=2,08, 1,10 Hz, 1 H).
[0277] NOE: 8,62 (NH): 4,10; 5,66; 2,49; 3,78; 3,12 5,66(OH): 8,62; 4,10; 3,78; 3,12.
[0278] Os seguintes exemplos foram preparados em analogia com o Exemplo 46 e o Exemplo 47 partindo do ácido correspondente e intermediários de aminoálcool:Estereoquímica relativa determinada por RMN:Exemplo 50:
[0279] O Exemplo 50 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (100 mg, 0,56 mmol) e intermediário de aminoálcool 36 (171,4 mg, 0,62 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 0 % a 60 % de acetonitrila), 209 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,04 minutos. MS (ESI pos): m/z = 422 (M+H)+.
[0280] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3 H) 2,45 - 2,48 (m, 1 H) 2,64 - 2,74 (m, 1 H) 3,63 - 3,75 (m, 1 H) 3,76 - 3,87 (m, 2 H) 3,94 (br d, J=4,89 Hz, 1 H) 4,08 (d, J=11,74 Hz, 1 H) 5,30 (d, J=5,67 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,31, 1,66 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,82 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,85 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 9,20 (dd, J=1,96, 0,98 Hz, 1 H).
[0281] NOE: 8.44 (NH): 4,08; 3,94; 3,68; 2,48 5,32(OH): 8,58; 3,78, 2,68 3,94 (CH): 8,44; 2,48.
[0282] Os seguintes exemplos foram preparados em analogia com o Exemplo 50 partindo do ácido correspondente e intermediários de aminoálcool:Estereoquímica relativa determinada por RMN:Exemplo 53:
[0283] O Exemplo 53 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 5 (98 mg, 0,48 mmol) e intermediário de aminoálcool 38 (198 mg, 0,48 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 80 % de acetonitrila), 7 mg do composto do título, como mistura Cis-racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,45 minutos. MS (ESI pos): m/z = 479 (M+H)+.
[0284] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 - 1,07 (m, 4 H) 1,12 (s, 3 H) 2,12 (tt, J=8,38, 5,20 Hz, 1 H) 2,72 (br t, J=11,98 Hz, 1 H) 2,98 (br d, J=13,69 Hz, 1 H) 3,47 (d, J=11,25 Hz, 1 H) 3,56 (br t, J=11,74 Hz, 1 H) 3,72 - 3,76 (m, 1 H) 3,76 - 3,87 (m, 1 H) 5,38 (s, 1 H) 7,46 - 7,56 (m, 2 H) 7,70 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,72 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,88 - 8,95 (m, 1 H) 9,12 (d, J=2,20 Hz, 1 H). NOE: 8,92 (NH): 5,38; 3,80 5,38(OH): 8,92; 3,80. Exemplo 54:
[0285] Outra eluição da coluna fornece 29 mg do composto do título, como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 92/8 determinada por RMN). LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,45 minutos.MS (ESI pos): m/z = 479 (M+H)+.
[0286] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 - 1,07 (m, 4 H) 1,10 (d, 3 H) 2,12 (tt, J=8,44, 5,14 Hz, 1 H) 2,51 - 2,56 (m, 1 H) 3,03 (td, J=12,65, 4,28 Hz, 1 H) 3,53 - 3,65 (m, 2 H) 3,74 - 3,76 (m, 1 H) 3,88 (d, J=12,23 Hz, 1 H) 5,10 (s, 1 H) 7,44 - 7,48 (dd, 1 H) 7,53 (d, J=8,27 Hz, 1 H) 7,66 (t, J=8,05 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,79 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 9,16 (d, J=2,20 Hz, 1 H).
[0287] NOE: 8.48 (NH): 1,09; 3,88; 2,53 5,10(OH): 3,04, 3,57 1,09 (Me): 8.48; 3,57; 2,53; 3,88.Exemplo 55:
[0288] O Exemplo 55 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (304 mg, 1,68 mmol) e intermediário de aminoálcool 38 (700 mg, 1,68 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 100 % de acetonitrila), 300 mg do composto do título, como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 96/4 determinada por RMN).LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,02 minutos. MS (ESI pos): m/z = 453 (M+H)+.
[0289] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (d, J=1,00 Hz, 3 H) 2,41 (d, J=0,86 Hz, 3 H) 2,52 - 2,58 (m, 1 H) 3,03 (br d, J=4,16 Hz, 1 H) 3,46 - 3,66 (m, 2 H) 3,72 - 3,82 (m, 1 H) 3,88 (d, J=12,23 Hz, 1 H) 5,10 (s, 1 H) 7,46 (br d, J=12,72 Hz, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 1 H) 7,67 (t, J=8,23 Hz, 1 H) 8,35 - 8,39 (m, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,83 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,18 - 9,24 (m, 1 H) NOE: 8,50 (NH): 1,10; 3,89; 3,64 5,10(OH): 3,03, 3,58 1,10 (Me): 8,50; 3,56; 3,89 Exemplo 56:
[0290] O Exemplo 56 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (36 mg, 0,21 mmol) e intermediário de aminoálcool 39 (55 mg, 0,2 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10% a 65% de acetonitrila), 52 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,57 minuto. MS (ESI pos): m/z = 440 (M+H)+.
[0291] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 2,42 - 2,48 (m, 1 H) 2,89 (td, J=13,35, 4,40 Hz, 1 H) 3,65 (br t, J=11,30 Hz, 1 H) 3,79 - 3,89 (m, 2 H) 4,01 (d, J=12,42 Hz, 1 H) 4,09 (s, 1 H) 5,35 (br s, 1 H) 8,11 (d, J=11,84 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,81 (d, J=1,76 Hz, 2 H) 9,20 (s, 1 H). Exemplo 57:
[0292] O Exemplo 57 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 5 (42 mg, 0,21 mmol) e intermediário de aminoálcool 39 (55 mg, 0,2 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 70 % de acetonitrila), 48 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,00 minutos MS (ESI pos): m/z = 466 (M+H)+.
[0293] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 - 1,11 (m, 4 H) 2,07 - 2,15 (m, 1 H) 2,47 (m, 1 H) 2,89 (td, J=13,11, 4,11 Hz, 1 H) 3,64 (br t, J=11,54 Hz, 1 H) 3,78 - 3,89 (m, 2 H) 4,01 (d, J=12,52 Hz, 1 H) 4,09 (br s, 1 H) 5,35 (br s, 1 H) 8,11 (d, J=11,93 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,14 (d, J=1,96 Hz, 1 H).Exemplo 58:
[0294] O Exemplo 58 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (187 mg, 1,06 mmol) e intermediário de aminoálcool 41 (378 mg, 0,96 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: diclorometano/MeOH; gradiente de 0% a 60% de MeOH), 22 mg do composto do título, como mistura racêmica (relação diastereoisomérica de TRANS/CIS de 91/9) LC-MS (MÉTODO 10): Rt = 3,16 minutos.MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+.
[0295] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,56 (s, 3 H) 2,40 (d, J=0,73 Hz, 4 H) 3,78 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 3,90 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 4,39 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 4,90 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 5,31 (s, 1 H) 7,48 - 7,56 (m, 2 H) 7,71 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,82 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,09 - 9,26 (m, 1 H) 9,21 (dd, J=2,08, 1,10 Hz, 1 H).NOE: 8,67 (NH): 1,56; 3,90; 4,38 5,31(OH): 3,78, 4,90 1,56 (Me): 8,67. Exemplo 59:
[0296] O Exemplo 59 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, intermediário de ácido 2 (35,6 mg, 0,20 mmol) e de aminoálcool 42 (50 mg, 0,19 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 65% de acetonitrila), 42 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,77 minutos. MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+.
[0297] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (d, J=0,98 Hz, 3 H) 2,51 - 2,54 (m, 1 H) 2,62 - 2,70 (m, 1 H) 3,67 (td, J=11,68, 1,83 Hz, 1 H) 3,75 - 3,82 (m, 2 H) 3,82 - 3,89 (m, 1 H) 4,06 (d, J=11,49 Hz, 1 H) 5,14 (br d, J=4,16 Hz, 1 H) 7,62 - 7,70 (m, 4 H) 8,35 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,80 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 9,19 (dd, J=2,08, 1,10 Hz, 1 H).Exemplo 60:
[0298] O Exemplo 60 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 5 (40,8 mg, 0,2 mmol) e intermediário de aminoálcool 42 (50 mg, 0,19 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 70 % de acetonitrila), 39 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,07 minutos MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+.
[0299] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 - 1,06 (m, 4 H) 2,07 - 2,14 (m, 1 H) 2,51 - 2,53 (m, 1 H) 2,62 - 2,70 (m, 1 H) 3,66 (td,J=11,74, 1,71 Hz, 1 H) 3,75 - 3,87 (m, 3 H) 4,07 (d, J=11,25 Hz, 1 H) 5,14 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 7,62 - 7,70 (m, 4 H) 8,35 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,76 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=2,20 Hz, 1 H) Exemplo 61:
[0300] O Exemplo 61 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 12 (82 mg, 0,29 mmol) e intermediário de aminoálcool 39 (66,7 mg, 0,31 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 70 % de acetonitrila), 110 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,22 minutos. MS (ESI pos): m/z = 480 (M+H)+.
[0301] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 - 1,06 (m, 4 H) 2,09 (tt, J=8,44, 5,14 Hz, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 2,47 (m, 1 H) 2,88 (td, J=13,27, 4,28 Hz, 1 H) 3,59 - 3,67 (m, 1 H) 3,77 - 3,88 (m, 2 H) 4,01 - 4,05 (m, 1 H) 4,08 (br d, J=5,14 Hz, 1 H) 5,32 (d, J=5,62 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=11,86, 1,59 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 8,71 (d, J=2,36 Hz, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 9,03 (d, J=2,20 Hz, 1 H).
[0302] NOE: 8,69 (NH): 4,08; 2,47 3,64 5,32(OH): 3,82, 2,88 4,08 (CH): 8,69; 2,47. Exemplo 62:
[0303] O Exemplo 62 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 12 (103 mg, 0,6 mmol) e intermediário de aminoálcool 43 (250 mg, 0,6 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10% a 70% de acetonitrila), 115 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,40 minutos MS (ESI pos): m/z = 494 (M+H)+.
[0304] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 - 1,06 (m, 4 H) 1,21 (d, J=3,18 Hz, 3 H) 2,10 (tt, J=8,47, 5,23 Hz, 1 H) 2,30 - 2,36 (m, 1 H) 2,47 - 2,49 (m, 3 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,49 - 3,54 (m, 1 H) 3,62 (br t, J=10,88 Hz, 1 H) 3,76 - 3,88 (m, 2 H) 4,96 (s, 1 H) 8,08 (dd, J=11,98, 1,47 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) 9,05 (d, J=2,20 Hz, 1 H).NOE: 8.78 (NH): 1,21; 2,34; 3,62 4,96(OH): 3,51, 3,35 1,21 (Me): 8,78; 2,34. Exemplo 63:
[0305] O Exemplo 63 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 5 (45 mg, 0,22 mmol) e intermediário de aminoálcool 40 (55 mg, 0,21 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila;gradiente de 10 % a 70 % de acetonitrila), 55 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica. LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 3,82 minutos MS (ESI pos): m/z = 448 (M+H)+.
[0306] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 - 1,08 (m, 4 H) 2,06 - 2,17 (m, 1 H) 2,41 - 2,48 (m, 1 H) 2,76 - 2,84 (m, 1 H) 3,65 -3,76 (m, 2 H) 3,92 (dt, J=11,23, 3,58 Hz, 1 H) 3,95 - 4,00 (m, 1 H) 4,04 (br s, 1 H) 5,24 (d, J=4,03 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,50, 2,02 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,76 (d, J=2,08 Hz, 1 H) 8,88 (dd, J=1,53, 0,79 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=2,20 Hz, 1 H).NOE 8,43 (NH): 4,04; 2,44; 3,98 8,43; 2,44.Exemplo 64:
[0307] O Exemplo 64 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (39mg, 0,22 mmol) e intermediário de aminoálcool 40 (55 mg, 0,21 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 65% de acetonitrila), 31 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica.LC-MS (MÉTODO 10): Rt = 2,66 minuto. MS (ESI pos): m/z = 422(M+H)+.
[0308] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H) 2,42 (br s, 1 H) 2,76 - 2,85 (m, 1 H) 3,64 - 3,77 (m, 2 H) 3,90 - 3,95 (m, 1 H) 3,97 (br d, J=12,23 Hz, 1 H) 4,05 (br s, 1 H) 5,24 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,11 (dd, J=8,47, 2,11 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,80 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 9,19 (s, 1 H).NOE: 8,45 (NH): 4,05; 2,44; 3,98; 3,68 5,24(OH): 3,72; 3,97; 2,80 4,05 (CH): 8,45; 2,44. Exemplo 65:
[0309] O Exemplo 65 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 12 (78mg, 0,36 mmol) e intermediário de aminoálcool 40 (90 mg, 0,34 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 10 % a 70 % de acetonitrila), 110 mg do composto do título, como mistura TRANS-racêmica.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,07 minutos MS (ESI pos): m/z = 462(M+H)+.
[0310] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 - 1,07 (m, 4 H) 2,09 (tt, J=8,59, 4,98 Hz, 1 H) 2,42 - 2,47 (m, 4 H) 2,79 (ddd, J=13,66, 11,34, 4,34 Hz, 1 H) 3,64 - 3,76 (m, 2 H) 3,91 (dt, J=11,28, 3,59 Hz, 1 H) 3,99 (d, J=12,35 Hz, 1 H) 3,98 - 3,99 (m, 1 H) 4,02 (br s, 1 H) 5,21 (d, J=4,52 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,44 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=8,50, 2,14 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=10,11 Hz, 2 H) 8,88 (dd, J=1,47, 0,73 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=1,83 Hz, 1 H).Exemplo 66:
[0311] Exemplo 66 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 5 (16,8 mg, 0,08 mmol) e intermediário de aminoálcool 44 (20 mg, 0,08 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 0 % a 100 % de acetonitrila), 11 mg do composto do título.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,78 minuto. MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)+. Exemplo 67:
[0312] Exemplo 67 foi sintetizado em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (19,7mg, 0,11 mmol) e intermediário de aminoálcool 44 (35 mg, 0,11 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 0 % a 100 % de acetonitrila), 24 mg do composto do título.LC-MS (MÉTODO 1): Rt = 4,40 minutos. MS (ESI pos): m/z = 437 (M+H)+. Exemplos 68, 69, 70, 71:
[0313] Os exemplos 68, 69, 70 e 71 foram sintetizados em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 5 (150 mg, 0,74 mmol) e intermediário de aminoálcool 37 (230 mg, 0,71 mmol) para fornecer, após a purificação cromatográfica rápida (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 0 % a 80 % de acetonitrila), 143 mg de mistura dos compostos título, que foram obtidos como como estereoisômeros únicos por separação HPLC quiral. Estereoquímica relativa determinada por RMN: Exemplos 72, 73, 74, 75
[0314] Os exemplos 72, 73, 74 e 75 foram sintetizados em analogia ao Exemplo 1, partindo de intermediário de ácido 2 (92 mg, 0,52 mmol) e intermediário de aminoálcool 37 (160 mg, 43% de teor, 0,26 mmol) para fornecer, após purificações cromatográficas rápidas subsequentes (eluente: água/acetonitrila; gradiente de 0% a 80% de acetonitrila; eluente: DCM/álcool isopropílico; gradiente de 0 % a 30 % de álcool isopropílico), 110 mg de mistura dos compostos título, que foram obtidos como como estereoisômeros únicos por separação HPLC quiral.
[0315] Os seguintes exemplos foram obtidos como estereoisômeros únicos por separação HPLC quiral da mistura racêmica correspondente:
[0316] Estereoquímica relativa determinada por RMN:

Claims (48)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) em que A é selecionado do grupo Aa que consiste em em que grupos acima mencionados são substituídos com um R5 e um R6; R1 é selecionado do grupo R1a que consiste em halogênio, C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila em que os grupos C1-3-alquila, e C3-6-cicloalquila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, NC- e HO-; R2 é selecionado do grupo R2a que consiste em arila e heteroarila, em que os grupos arila e heteroarila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes R4; R3 é selecionado do grupo R3a que consiste em H- e C1-3-alquila, em que os grupos C1-3-alquila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 7 substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em halogênio; R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4a que consiste em halogênio, NC-, HO-, C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- em que os grupos C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO- e F-; R5 é selecionado do grupo R5a que consiste em H-, halogênio, NC-, HO- e C1-3-alquila, em que o grupo C1-3-alquila acima mencionado pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO- e F- ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=; R6 é selecionado do grupo R6a que consiste em H-, halogênio, NC-, HO- e C1-3-alquila, em que o grupo C1-3-alquila acima mencionado pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO- e F- ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=; ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo Ab que consiste em em que os grupos acima mencionados são substituídos com um R5 e um R6, ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo Ac que consiste em ou um sal do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo R1b que consiste em F-, Cl-, C1-3-alquila e C3-6-cicloalquila, em que os grupos C1-3 alquila e C3-6 cicloalquila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em F-, ou um sal do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo R1c que consiste em F-, H3C- e ciclopropila, ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo R2b que consiste em quinolinila, fenila e piridinila, em que os grupos quinolina, fenila e piridila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes R4, ou um sal do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo R2c que consiste em fenila e piridila, em que os grupos fenila e piridila acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 2 substituintes R4, ou um sal do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo R3b que consiste em H-, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C- e F3C-, ou um sal do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é independentemente um do outro selecionado do grupo R4b que consiste em halogênio, C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- em que os grupos C1-4-alquila e C1-3-alquil-O- acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HO-, e F-, ou um sal do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo R5b que consiste em H-, HO- e C1-2-alquila, em que o grupo C1-2-alquila acima mencionado pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 F-, ou R5 e R6 juntamente formam um grupo O=, ou um sal do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo R6b que consiste em H- e C1-2- alquila, em que o grupo C1-2 alquila acima mencionado pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 F-, ou R5/R6 juntamente formam um grupo O=, ou um sal do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em ou um sal do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
21. Composto de acordo com a caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
32. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
35. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
43. Sal, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 12 a 42.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
45. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 45, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de (1) distúrbios compreendendo os sintomas de deficiência cognitiva; (2) distúrbios orgânicos, incluindo sintomáticos, mentais, demência; (3) retardo mental; (4) distúrbios de humor [afetivos]; (5) transtornos somatoforme e relacionados ao estresse, neuróticos incluindo distúrbios de ansiedade; (6) distúrbios comportamentais e emocionais com o início ocorrendo usualmente na infância e adolescência, síndrome de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e distúrbios de espectro de autismo; (7) distúrbios de desenvolvimento fisicológico, distúrbios de desenvolvimento de habilidades escolares; (8) esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; (9) distúrbios de comportamento e personalidade adulta; (10) distúrbios mentais e comportamentais devido ao uso de substância psicoativa; (11) distúrbios extrapiramidais e de movimento; (12) distúrbios episódicos e paroxísticos, epilepsia; (13) atrofias sistêmicas primeiramente afetando o sistema nervoso central, ataxia; (14) síndromes comportamentais associadas com distúrbios fisiológicos e fatores físicos; (15) disfunção sexual compreendendo impulso sexual excessivo; (16) distúrbios facciosos; (17) Tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado à percepção, concentração, cognição, aprendizado ou memória; (18) Tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado a comprometimentos de memória e aprendizado associados com a idade; (19) Perdas de memória associada com a idade; (20) demência vascular; (21) Trauma craniocerebral; (22) Acidente vascular cerebral; (23) Demência que ocorre após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-acidente vascular cerebral); (24) Demência pós-traumática; (25) Comprometimentos de concentração geral; (26) Comprometimentos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória; (27) doença de Alzheimer; (28) Demência de corpo de Lewy; (29) Demência com degeneração dos lóbulos frontais; incluindo síndrome de Pick; (30) doença de Parkinson; (31) Paralisia nuclear progressiva; (32) Demência com degeneração corticobasal; (33) Esclerose lateral amiotrófica (ALS); (34) Doença de Huntington; (35) Esclerose múltipla; (36) Degeneração talâmica; (37) Demência de Creutzfeld-Jacob; (38) Demência por HIV; (39) esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff; (40) distúrbios do sono; (41) Distúrbio bipolar; (42) Síndrome metabólica; (43) Obesidade; (44) Diabete melito; (45) Hiperglicemia; (46) Dislipidemia; (47) Tolerância à glicose prejudicada; (48) Doença dos testículos, cérebro, intestino delgado, músculo esqueletal, coração, pulmão, timo ou baço; (49) distúrbios de dor; (50) sintomas neuropsiquiátricos (por exemplo, sintomas depressivos em doença de Alzheimer); (51) demência mista; (52) comprometimento cognitivo em distúrbio esquizoafetivo; (53) comprometimento cognitivo em distúrbio bipolar; e (54) comprometimento cognitivo em distúrbio depressivo maior e (55) comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia; (56) tratamento sintomático da doença de Alzheimer; (57) tratamento sintomático da doença de Alzheimer prodrômica e leve a moderada; (58) comprometimento cognitivo na doença de Huntington; (59) comprometimento cognitivo em transtornos do espectro do autismo; (60) comprometimento cognitivo na doença de Parkinson (61) comprometimento cognitivo após acidente vascular cerebral (demência pós-AVC); (62) comprometimento cognitivo na demência vascular.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 45, caracterizado(a) pelo fato de que o composto é administrado em conjunto com outras substâncias ativas para o tratamento ou prevenção das doenças e condições, como definidas na reivindicação 46.
48. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de uma composição farmacêutica como definido na reivindicação 45, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição ou um medicamento para prevenção ou tratamento de (1) distúrbios compreendendo os sintomas de deficiência cognitiva; (2) distúrbios orgânicos, incluindo sintomáticos, mentais, demência; (3) retardo mental; (4) distúrbios de humor [afetivos]; (5) transtornos somatoforme e relacionados ao estresse, neuróticos incluindo distúrbios de ansiedade; (6) distúrbios comportamentais e emocionais com o início ocorrendo usualmente na infância e adolescência, síndrome de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e distúrbios de espectro de autismo; (7) distúrbios de desenvolvimento fisicológico, distúrbios de desenvolvimento de habilidades escolares; (8) esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; (9) distúrbios de comportamento e personalidade adulta; (10) distúrbios mentais e comportamentais devido ao uso de substância psicoativa; (11) distúrbios extrapiramidais e de movimento; (12) distúrbios episódicos e paroxísticos, epilepsia; (13) atrofias sistêmicas primeiramente afetando o sistema nervoso central, ataxia; (14) síndromes comportamentais associadas com distúrbios fisiológicos e fatores físicos; (15) disfunção sexual compreendendo impulso sexual excessivo; (16) distúrbios facciosos; (17) Tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado à percepção, concentração, cognição, aprendizado ou memória; (18) Tratamento, melhora e/ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado a comprometimentos de memória e aprendizado associados com a idade; (19) Perdas de memória associada com a idade; (20) demência vascular; (21) Trauma craniocerebral; (22) Acidente vascular cerebral; (23) Demência que ocorre após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-acidente vascular cerebral); (24) Demência pós-traumática; (25) Comprometimentos de concentração geral; (26) Comprometimentos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória; (27) doença de Alzheimer; (28) Demência de corpo de Lewy; (29) Demência com degeneração dos lóbulos frontais; incluindo síndrome de Pick; (30) doença de Parkinson; (31) Paralisia nuclear progressiva; (32) Demência com degeneração corticobasal; (33) Esclerose lateral amiotrófica (ALS); (34) Doença de Huntington; (35) Esclerose múltipla; (36) Degeneração talâmica; (37) Demência de Creutzfeld-Jacob; (38) Demência por HIV; (39) esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff; (40) distúrbios do sono; (41) Distúrbio bipolar; (42) Síndrome metabólica; (43) Obesidade; (44) Diabete melito; (45) Hiperglicemia; (46) Dislipidemia; (47) Tolerância à glicose prejudicada; (48) Doença dos testículos, cérebro, intestino delgado, músculo esqueletal, coração, pulmão, timo ou baço; (49) distúrbios de dor; (50) sintomas neuropsiquiátricos (por exemplo, sintomas depressivos em doença de Alzheimer); (51) demência mista; (52) comprometimento cognitivo em distúrbio esquizoafetivo; (53) comprometimento cognitivo em distúrbio bipolar e (54) comprometimento cognitivo em distúrbio depressivo maior e (55) comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia.
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