EA035350B1 - ЦИКЛИЧЕСКИЕ ЭФИРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-3-КАРБОКСАМИДА - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к спироциклическим эфирным производным пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида общей формулы (I)которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 2, полезными при лечении заболеваний центральной нервной системы и других заболеваний. К тому же, изобретение относится к способам получения фармацевтических композиций, а также к способам получения соединений по изобретению.

Description

Область изобретения

Изобретение относится к циклическим эфирным производным пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида общей формулы (I), которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 2, полезными при лечении заболеваний центральной нервной системы и других заболеваний.

К тому же, изобретение относится к способам получения фармацевтических композиций, а также способам получения соединений по изобретению.

Предпосылки создания изобретения

Ингибиторы фосфодиэстеразы 2 (PDE2) являются перспективными терапевтическими мишенями для лечения когнитивных нарушений при таких заболеваниях, как шизофрения, болезнь Альцгеймера и депрессия. Ингибиторы PDE2 появились в качестве потенциальных кандидатов для улучшения синаптической пластичности и функции памяти.

Фосфодиэстеразы (PDE) экспрессируются почти во всех клетках млекопитающих. На сегодняшний день у млекопитающих идентифицировано 11 семейств фосфодиэстераз. Хорошо известно, что PDE существенным образом вовлечены в систему клеточных сигналов. В частности, известно, что PDE дезактивируют циклические нуклеотиды cAMP и/или cGMP.

PDE2 гидролизуют как cGMP, так и cAMP. Они в изобилии экспрессируются в мозге, что указывает на их актуальность в функции ЦНС.

Экспрессия PDE2 в гиппокампе, коре и в стриатуме носит характер участия в механизме обучения и памяти/познания. Это также подтверждается тем фактом, что в процессе формирования короткого и долгосрочного потенцирования (LTP) участвуют повышенные уровни как cGMP, так и cAMP. Дальнейшие данные поддерживают прокогнитивный эффект PDE2 и синергетический эффект PDE2 на познавательную способность. Кроме того, экспрессия PDE2 в прилежащем ядре (часть стриатума), обонятельной луковице, обонятельном бугорке и миндалине поддерживает дополнительное вовлечение PDE2 в патофизиологию тревожности и депрессии. Это подтверждается исследованиями in vivo.

Общепринятым (согласно гипотезе касательно лекарственного вещества, несвязанного с белками плазмы крови) является то, что концентрация лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови, в месте приложения действия, отвечает за фармакологическую активность in vivo в стабильном состоянии, и в отсутствие активного транспорта концентрация лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови, одинакова в любой биомембране.

Для препаратов с предполагаемым воздействием на центральную нервную систему (ЦНС) предполагается, что несвязанный препарат в интерстициальных пространствах (ISF) в головном мозге находится в прямом контакте или находится в равновесии с местом приложения действия. Поскольку цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) находится в непосредственном контакте с мозговой тканью, предполагается, что концентрация в ней легко уравновешивается с концентрацией в промежуточной жидкости в мозге, так что концентрация в ЦСЖ используется для обычной суррогатной процедуры определения концентрации несвязанного лекарственного вещества в доклинических фармакологических исследованиях. Соответственно, для соединений с предполагаемым действием в центральной нервной системе важно, чтобы они достигали высокой концентрации в ЦСЖ и высокого соотношения концентрации в ЦСЖ к концентрации в плазме, чтобы иметь высокую фармакологическую активность в ЦНС.

В стабильном состоянии и при отсутствии активного транспорта несвязанная концентрация в мозге также может быть оценена с помощью экспериментально более доступной несвязанной концентрацией в плазме путем измерения связывания с белками плазмы (PPB) по видам.

Высокая мембранная проницаемость и отсутствие активного процесса транспорта при BBB (гематоэнцефалическом барьере) вместе со связыванием плазмы/ткани мозга признаны в виде первичной детерминанты лекарственного средства в ЦНС.

Желательна высокая метаболическая стабильность для достижения значительного воздействия препарата на организм.

Известны несколько семейств ингибиторов PDE2. Имидазотриазиноны заявлены в WO 2002/068423 для лечения, например, нарушения памяти, когнитивных расстройств, деменции и болезни Альцгеймера. Оксиндолы описываются в WO 2005/041957 для лечения слабоумия. Другие ингибиторы PDE2 известны из WO 2007/121319 для лечения тревожности и депрессии, из WO 2013/034761, WO 2012/104293 и WO2013/000924 для лечения неврологических и психических расстройств, из WO 2006/072615, WO 2006/072612, WO 2006/024640 и WO 2005/113517 для лечения артрита, рака, эдемы и септического шока, из WO 2005/063723 для лечения почечной и печеночной недостаточности, дисфункции печени, синдрома беспокойных ног, ревматических расстройств, артрита, ринита, астмы и ожирения, из WO 2005/041957 для лечения рака и тромботических расстройств, из WO 2006/102728 для лечения стенокардии и гипертонии, из WO 2008/043461 для лечения сердечно-сосудистых нарушений, эректильной дисфункции, воспаления и почечной недостаточности и из WO 2005/061497 для лечения, например, слабоумия, нарушений памяти, рака и остеопороза.

Бензодиазепины, как ингибиторы PDE2, описываются в WO 2005/063723 для общего лечения заболеваний ЦНС, включая тревожность, депрессию, СДВГ, нейродегенерацию, болезнь Альцгеймера и психоз.

- 1 035350

Более новые семейства ингибиторов PDE2 описаны в WO 2015/096651, WO 2015/060368 и

Цель изобретения

В настоящее время установлено, что соединения по настоящему изобретению в соответствии с общей формулой (I) являются эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы 2. Помимо свойства ингибирования в отношении ферментов фосфодиэстеразы 2, соединения по настоящему изобретению проявляют дополнительные преимущества, такие как высокая селективность по отношению к PDE 10, низкий уровень связывания белка плазмы по видам, высокое соотношение ЦСЖ к плазме, адекватная проницаемость ткани и высокая метаболическая устойчивость.

Например, соединения по настоящему изобретению показывают низкое связывание с белками плазмы по видам и, как следствие, высокую несвязанную фракцию в плазме, высокую концентрацию в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и высокое соотношение концентрации в ЦСЖ к концентрации в плазме, что приводит к более низким эффективным дозам соединений для лечения заболеваний и, как следствие, к дополнительным потенциальным преимуществам, таким как минимизация побочных эффектов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают хорошей метаболической устойчивостью как у видов грызунов, так и не грызунов, хорошей проницаемостью через мембрану без активного транспорта на BBB. Кроме того, у соединений по настоящему изобретению очень высокие значения IC₅₀ для PDE 10.

Соответственно, один из аспектов изобретения относится к соединениям формулы (I) или их солям в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 2.

Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям в виде ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и достижению высоких концентраций в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и/или с высоким соотношением концентрации в ЦСЖ к концентрации в плазме.

Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), или их фармацевтически приемлемым солям в виде ингибиторов фосфодиэстеразы 2 с низким связыванием с белками плазмы и, следовательно, высокой несвязанной фракцией.

Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям в виде ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и демонстрирует хорошую мембранную проницаемость и in vitro эффлюкс от низкого до среднего.

Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям в виде ингибиторов фосфодиэстеразы 2 и демонстрирует хорошую метаболическую стабильность.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в профилактике и/или лечении расстройств, связанных с гиперактивностью PDE2 и/или гипофункцией cAMP и/или cGMP.

Другой аспект изобретения относится к способам получения соединений по настоящему изобретению.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли для применения в профилактике и/или лечении заболеваний или состояний, на которые может влиять ингибирование гиперактивности PDE2 и/или гипофункции cAMP и/или cGMP, таких как (1) расстройства, включающие симптом когнитивного дефицита; (2) органические расстройства, включая симптоматические, психические расстройства, деменцию; (3) умственная отсталость; (4) аффективные расстройства настроения; (5) невротические, стрессовые и соматоформные расстройства, включая тревожные расстройства; (6) поведенческие и эмоциональные расстройства с началом, обычно возникающим в детском и подростковом возрасте, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), включая нарушения спектра аутизма; (7) нарушения психологического развития, нарушения развития схоластических навыков; (8) шизофрения и другие психотические расстройства; (9) нарушения личности и поведения взрослых; (10) психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ; (11) экстрапирамидные и двигательные расстройства; (12) эпизодические и пароксизмальные расстройства, эпилепсия; (13) системные атрофии, главным образом поражающие центральную нервную систему, атаксия; (14) поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальная дисфункция, включающая чрезмерное сексуальное влечение; (16) фактологические нарушения; (17) обсессивно-компульсивные расстройства; (18) депрессия; (19) нейропсихиатрические симптомы (например, депрессивные симптомы при болезни Альцгеймера); (20) смешанное слабоумие; (21) когнитивные нарушения при шизоаффективном расстройстве; (22) когнитивные нарушения при биполярном расстройстве и (23) когнитивные нарушения при смешанной деменции.

- 2 035350

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения, улучшения и/или профилактики когнитивных нарушений, связанных с восприятием, концентрацией, познанием, обучением, вниманием или памятью.

К тому же, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения болезни Альцгеймера. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять для улучшения, лечения и/или профилактики когнитивных нарушений, ассоциированных с возрастом нарушений процесса обучения и памяти, возрастной потери памяти, сосудистой деменции, черепно-мозговой травмы, инсульта, деменции после инсультов (послеоперационная деменция), посттравматической деменции, нарушений общей концентрации, нарушений концентрации у детей с проблемами обучения и памяти, болезни Альцгеймера, деменции тела Льюис, слабоумия с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезни Паркинсона, прогрессирующего надъядерного паралича, деменции с кортикобазальной дегенерацией, бокового амиотропного склероза (БАС), болезни Хантингтона, рассеянного склероза, таламической дегенерации, деменции Крейтцфельдта-Якоба, деменции при болезни, вызванной ВИЧ, шизофрении с деменцией или психозом Корсакова. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения болезни Альцгеймера.

К тому же соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения болевых расстройств, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную, нейропатическую и остеоартритную боль.

К тому же, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения расстройств сна, биполярного расстройства, метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, или заболевания яичек, головного мозга, тонкой кишки, скелетной мышцы, сердца, легких, тимуса или селезенки.

Другие цели настоящего изобретения станут очевидными для специалиста непосредственно из вышеизложенного и следующих примечаний.

Подробное описание

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

(I) где A выбирают из группы A^a, которая состоит из

где вышеуказанные группы замещены одним R⁵ и одним R⁶;

R¹ выбирают из группы R^1a, которая состоит из галогена, С_1-3алкила и С_3-6циклоалкила, где вышеуказанные С_1-3алкильная и С_3-6циклоалкильная группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из галогена, NC- и HO-;

R² выбирают из группы R^2a, которая состоит из арила и гетероарила, где вышеуказанные арильная и гетероарильная группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями R⁴;

R³ выбирают из группы R^3a, которая состоит из H- и С_1-3алкила, где вышеуказанная С_1-3алкильная группа может быть необязательно замещена 1-7 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, которая состоит из галогена;

R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4a, которая состоит из галогена, NC-, HO-, С_1-4алкила- и С_1-3алкил-О-, где вышеуказанные С_1-4алкильная и С_1-3алкил-О- группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-;

R⁵ выбирают из группы R^5a, которая состоит из H-, галогена, N^, HO- и С_1-3алкила, где вышеуказанная С_1-3алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-; или

R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O=;

R⁶ выбирают из группы R^6a, которая состоит из H-, галогена, N^, HO- и С_1-3алкила, где вышеуказанная С_1-3алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-; или

R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O=, или их солям.

- 3 035350

Если не указано иное, группы, остатки и заместители, в частности R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, определены выше и далее. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения групп и заместителей соединений в соответствии с изобретением будут приведены ниже.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы A^b, которая состоит из

где вышеуказанные группы замещены одним R⁵ и одним R⁶.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения A выбирают из группы A^c, которая состоит из

В другом варианте осуществления настоящего изобретения A выбирают из группы A^d, которая состоит из

В другом варианте осуществления настоящего изобретения A выбирают из группы A^e, которая со-

стоит из .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы R^1b, которая состоит из F-, Cl-, ^далкила- и C_3-6циклоалкила, где вышеуказанные C_1-3алкильная и C_3-6циклоалкильная группы могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, которая состоит из F-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы R^1c, которая состоит из F-, H₃C- и циклопропила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы R^1d, которая состоит из H₃C- и циклопропила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы R^2b, которая состоит из хинолинила, фенила и пиридинила, где вышеуказанные хинолинильная, фенильная и пиридильная группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями R⁴. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы R^2c, которая состоит из фенила и пиридила, где вышеуказанные фенильная и пиридильная группы могут быть необязательно замещены 1-2 заместителями R⁴. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы R^2d, которая представляет собой

R⁴

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы R^2e, которая представляет собой

- 4 035350

2f

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R выбирают из группы R , которая представляет собой

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы R^3b, которая состоит из H-, H3C-, F3C-, F₂HC-, FH₂C- и F3C-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы R^3c, которая состоит из H- и H3C-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы R^3d, которая представляет собой H-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4b, которая состоит из галогена, ^цалкила- и ^^алкил-С-, где вышеуказанные ^^алкильная и ^^алкил-О- группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO-, и F-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4c, которая состоит из галогена, ^^алкила, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- и H3C-O-, где вышеуказанная ^^алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5F-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4d, которая состоит из F, Cl, Br, F3C-, F2HC-, FH2C-, H3C-, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- и H3C-O-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4e, которая состоит из F, Cl, F3C-, F₃C-O- и H3C-O-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4f, которая состоит из F и F₃C-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ выбирают из группы R^5b, которая состоит из H-, HO- и ^^алкила, где вышеуказанная ^^алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 F-, или R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O=. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ выбирают из группы R^5c, которая состоит из H- и HO-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ выбирают из группы R^5d, которая представляет собой HO-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ выбирают из группы R^6b, которая состоит из H- и ^^алкила, где вышеуказанная ^^алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 F-, или R5/R⁶ вместе образуют группу O=.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ выбирают из группы R^6c, которая состоит из Н и H₃C-, где вышеуказанная метильная группа может быть необязательно замещена 1-3 F-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ выбирают из группы R^6d, которая состоит из H- и H3C-.

Каждый A^x, R^1x, R^2x, R^3x, R^4x, R^5x и R^6x представляет собой характерный индивидуальный вариант осуществления для соответствующего заместителя, как описано выше. Таким образом, с учетом приведенных выше определений индивидуальные варианты осуществления первого аспекта изобретения полx 1x 2x 3x 4x 5x 6x ностью характеризуются параметром (a , r, R, R, R , R и r ), где для каждого индекса x предоставляется отдельная величина, которая колеблется от а до максимальной буквы, как указано выше. Все индивидуальные варианты осуществления, описанные параметром в круглых скобках с полной перестановкой индексов x, относящимися к вышеприведенным определениям, должны быть представлены настоящим изобретением.

Следующая табл. 1 показывает такие варианты осуществления изобретения E-1 - E-39, которые считаются предпочтительными. Вариант осуществления E-39, представленный позициями в последней строке табл. 1, является наиболее предпочтительным вариантом осуществления.

- 5 035350

Таблица 1

Варианты осуществления изобретения E-1 - E-39

	Ах	RiX	r2x	R3x	R4x	r5x	R6x
Е-1	Аа	Rla	R2a	R3a	K4b	R5 a	R6a
Е-2	Аа	Rla	R2a	R3b	R4b	R5 a	R6a
Е-3	Аа	Rlb	R2b	R3b	r4c	R5a	R6a
Е-4	Аа	Rlc	R2b	R3b	R4d	R5a	R6a
Е-5	Аа	Rlc	R2b	R3c	R4e	R5b	R6b
Е-6	Аь	Rlb	R2b	R3b	R4b	R5a	R6a
Е-7	Аь	Rlc	R2b	R3c	R4e	R5b	R6b
Е-8	Ас	Rlc	R2b	R3b	R4b	R5b	R6b
Е-9	Ас	Rlc	R2b	R3c	R4e	R5b	R6b
Е-10	Ас	Rlc	R2c	R3b	R4c	R5b	R6b
Е-11	Ас	Rld	r2c	R3c	R4d	R5b	R6b
Е-12	Ас	Rid	r2c	R3d	R4e	R5b	R6b
Е-13	Ас	Rid	r2c	R3d	R4f	r5c	R6c
Е-14	Ас	Rid	R2d	R3b	R4c	R5b	R6b
Е-15	Ас	Rid	R2d	R3c	R4d	R5b	R6b
Е-16	Ас	Rid	R2d	R3c	R4f	R5d	R6d
Е-17	Ас	Rid	R2d	R3d	R4e	R5b	R6b
Е-18	Ас	Rld	R2d	R3d	R4f	r5c	R6c
Е-19	Ас	Rid	R2e	R3b	R4b	R5b	R6b
Е-20	Ас	Rld	R2e	R3b	R4b	r5c	R6c
Е-21	Ас	Rld	R2e	R3c	R4d	R5b	R6b
Е-22	Ас	Rld	R2e	R3c	R4d	R5c	R6c
Е-23	Ас	Rld	R2e	R3c	R4e	R5b	R6b
Е-24	Ас	Rld	R2e	R3c	R4e	r5c	R6c
Е-25	Ас	Rld	R2e	R3d	R4e	R5b	R6b
Е-26	Ас	Rld	R2e	R3d	R4e	r5c	R6c
Е-27	Ас	Rld	R2f	R3c	-	R5d	R6d
Е-28	Ас	Rld	R2f	R3d	-	R5d	R6d
Е-29	Ad	Rlc	R2c	R3b	R4d	R5b	R6b
Е-30	Ad	Rlc	R2d	R3b	R4e	r5c	R6c
Е-31	Ad	Rlc	R2e	R3c	R4e	R5d	R6d
Е-32	Ad	Rld	R2f	r3c	-	R5d	R6d
Е-33	Ae	R1C	R2c	R3b	R4d	R5b	R6b
Е-34	Ae	R1C	R2d	R3b	R4e	r5c	R6c
Е-35	Ae	R1C	R2e	R3c	R4e	R5d	R6d
Е-36	Ae	R1C	R21	R3b	-	R5b	R6b
Е-37	Ae	Rld	r21	R3c	-	R5c	R6c
Е-38	Ae	Rld	R2t	R3c	-	R5d	R6d
Е-39	Ae	Rid	R2f	R3d	-	R5d	R6d

Соответственно, например E-1 охватывает соединения формулы (I), где A выбирают из группы A^a, которая состоит из

где вышеуказанные группы замещены одним R⁵ и одним R⁶;

R¹ выбирают из группы R^1a, которая состоит из галогена, ^^алкила и ^-щиклоалкила, где вышеуказанные ^^алкильная и ^-щиклоалкильная группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из галогена, NC- и HO-;

R² выбирают из группы R^2a, которая состоит из арила и гетероарила, где вышеуказанные арильная и гетероарильная группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями R⁴;

R³ выбирают из группы R^3a, которая состоит из H- и C_1-3алкила, где вышеуказанная C_1-3алкильная группа может быть необязательно замещена 1-7 заместителями, независимо друг от друга выбранными

- 6 035350 из группы, которая состоит из галогена;

R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4b, которая состоит из галогена, С1_₄алкила и

С1_залкил-О-, где вышеуказанные C₁.₄алкильная и C₁.залкил-O- группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO-, и F-;

R⁵ выбирают из группы R^5a, которая состоит из H-, галогена, NC-, HO- и C_1-3алкила, где вышеуказанная C_1-3алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-; или

R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O=;

R⁶ выбирают из группы R^6a, которая состоит из H-, галогена, NC-, HO- и C_1-3алкила, где вышеуказанная C_1-3алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-; или

R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O=, или их соли.

Соответственно, например E-5 охватывает соединения формулы (I), где

A выбирают из группы A^a, которая состоит из

где вышеуказанные группы замещены одним R⁵ и одним R⁶;

R² выбирают из группы R^2b, которая состоит из хинолинила, фенила и пиридинила, где вышеуказанные хинолинильная, фенильная и пиридильная группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями R⁴;

R³ выбирают из группы R^3c, которая состоит из H- и H₃C-;

R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы R^4e, которая состоит из F, Cl, F₃C-, F₃C-O- и H3C-O-;

R⁵ выбирают из группы R^5b, которая состоит из H-, HO- и C_1-2алкила, где вышеуказанная C_1-2алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5F-; или

R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O=;

R⁶ выбирают из группы R^6b, которая состоит из H- и C_1-2алкила, где вышеуказанная C_1-2алкильная группа может быть необязательно замещена 1-5 F-; или R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O, или их соли.

Соответственно, например E-39 охватывает соединения формулы (I), где

A выбирают из группы A^e, которая состоит из ’

R¹ выбирают из группы R^1d, которая состоит из H₃C- и циклопропила-; R² выбирают из группы R^2f, которая представляет собой

R³ выбирают из группы R^3d, которая представляет собой H-;

R⁵ выбирают из группы R^5d, которая представляет собой HO-;

R⁶ выбирают из группы R^6d, которая состоит из H- и метила-; или их соли.

Кроме того, предпочтительными являются следующие соединения или их соли, перечисленные в табл. 2.

- 7 035350

Таблица 2

№	Структура	№	Структура
I		II
III	Λ Ή [—\ ζτ Ο	IV	./Я/d. N N V
V	Cl·	VI	F
VII	Cl	VIII

- 8 035350

IX		X	Λ z z XX O-V ° /\^4s
XI		XII	JI N=\ /=( J— \\ /N U. /N— /—\ о
XIII		XIV	F
XV	—0 F F	XVI	cr
XVII		XVIII
XIX		XX	F F
XXI	F F	XXII	.J’/tY F F

- 9 035350

XXIII	F F	XXIV	F F
XXV	F	XXVI
XXVII	F F	XXVIII
XXIX		XXX
XXXI		XXXII	F F
XXXIII	F	XXXIV	FBp,
XXXV		XXXVI	F F N

- 10 035350

XXXVII	Ax	XXXVIII	Ν V
XXXIX	N	XL	A^ F F
XLI		XLII	A^
XLIII	F F	XLIV
XLV		XL VI	fJAAT f ° jON Z N V
XLVII	A Z N	XLVIII	Ζά n^\S<OH fUCat F °A?n 4
XLIX	.CL ,,,ΖΧη OH uj V° F |z N N-N\J	L	m^Z\ GH FAA f 0 jA 4

- 11 035350

LI	fvXjCt ° jT> Z^N 4	LII	,° fa^ ° Z^N
LIII	A Z^N V	LIV	Z^N 4
LV	о OH vOCr F °npzN Z^N V	LVI	/°\ /^\z\ OH fXlt 0 jPzN Z^N L
LVII	0 X^OH \XjCr 0<ίΓΝμ F II Z N /~~N 4	LVIII	F Г | ./¾ 4
LIX	/¾ 4	LX	° OH FjQrY f>\^ ° jHn 4

- 12 035350

LXI	Л ч	LXII	F Г VX/N X. F > ° jX/ Z^*N V
LXIII	F \ Y Г Ο JP/ Z^N ч	LXIV	4
LXV	Ч	LXVI	OH F Г ° jT> Z N X
LXVII	Ч	LXVIII	°—1 f L II NH F^\ ° tXX F 1L ZN Z^-N 4
LXIX	он \ХУтн F X > ч	LXX	О------1 \ХУан F I zN '4
LXXI	О-----1 он Г N F II N V	LXXII	°—1 \XJth F^\Xn^ F X N У
LXXIII	F ^ΝΖ	LXXIV	,γα%> F N
LXXV	F	LXXVI	FW F F
LXXVII	fcx О F%/ F F

Некоторые термины, используемые выше и далее для описания соединений по изобретению, теперь будут определены более точно.

Терминам, не определенным конкретно в данном документе, должны быть даны значения, которые определит специалист в данной области в свете описания изобретения и контекста. Однако, как используется в описании, если не указано иное, следующие термины имеют указанное значение и соблюдаются

- 13 035350 следующие соглашения.

В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, С_1-6-алкил означает алкильную группу или радикал с 1-6 атомами углерода. В общем случае для групп, содержащих две или более подгруппы, последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикалов, например заместитель арил-С_1-3алкил- означает арильную группу, которая присоединена к C_1-залкильной группе, последняя из которых присоединена к молекуле ядра или к группе, к которой присоединен заместитель.

В рамках настоящего изобретения термин молекула ядра определяется следующей структурой:

В общем, место присоединения данного остатка к другой группе должно быть переменным, т.е. любой способный атом, несущий водород, который подлежит замене, внутри этого остатка может быть связывающей точкой с присоединенной группой, если не указано другое.

Если соединение по настоящему изобретению представлено в виде химического названия и изображено в виде формулы, в случае любого расхождения формула имеет преимущественную силу.

Символ звёздочки можно использовать в подформулах для обозначения точки связи или присоединения, которая присоединена к молекуле ядра, остатку молекулы или к заместителю, к которому она присоединена по определению.

Если специально не указано, в описании и прилагаемой формуле изобретения настоящая химическая формула или название должны включать в себя таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любой из вышеперечисленных форм, где такие изомеры и энантиомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.

Выражение фармацевтически приемлемый или физиологически приемлемый используется здесь для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений и соизмеримы с разумным соотношением выгоды/риска.

Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемые соли или физиологически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей или физиологически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочных или органических солей и кислых остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Например, такие соли включают соли аммиака, L-аргинина, бетаина, бенетамина, бензатина, гидроксида кальция, холина, деанола, диэтаноламин (2,2'-имино-бис-(этанола)), диэтиламина, 2-(диэтиламино)этанола, 2-аминоэтанола, этилендиамина, N-этилглюкамина, гидрабамина, Ш-имидазола, лизина, гидроксида магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, пиперазина, гидроксида калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, гидроксида натрия, триэтаноламина (2,2',2-нитрило-трис-(этанола)), трометамина, гидроксида цинка, уксусной кислоты, 2,2-дихлоруксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, L-аспарагиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, (+)-камфор10-сульфоновой кислоты, угольной кислоты, коричной кислоты, цитрической кислоты, циклической кислоты, декановой кислоты, додецилсерной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактариновой кислоты, гентизиновой кислоты, D-глюкогептоновой кислоты, D-глюконовой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, глицерофосфкамфорной кислоты, глицина, гликолевой кислоты, гексановой кислоты, гиппуровой кислоты, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, изомасляной кислоты, DL-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, лизина, малеиновой кислоты, (-^L-яблочной кислоты, малоновой кислоты, DL-миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, галакторовой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, никотиновой кислоты, нитрициновой кислоты, октановой кислоты, олеиновой кислоты, оротовой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты (эмбоновой кислоты), фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, (-)^-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, дубильной кислоты, (Э-Е-винной кислоты, тиоциановой кислоты,

- 14 035350 п-толуолсульфоновой кислоты и ундециленовой кислоты. Другие фармацевтически приемлемые соли могут образовываться катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (также см. Pharmaceutical salts, Berge, S.M. и др., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент обычными химическими методами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислоты или основных форм этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или их смеси.

Соли других кислот, отличающиеся от упомянутых выше, которые, например, пригодны для очистки или выделения соединений по настоящему изобретению (например, трифторацетаты), также составляют часть изобретения.

Используемый в данном документе термин замещенный означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме замещен на выбор из указанной группы при условии, что возможное валентное число выделенного атома не превышается, и что замещение приводит к стабильному соединению.

Используемый в данном документе термин частично ненасыщенный означает, что в обозначенной группе или фрагменте присутствуют 1, 2 или более, предпочтительно 1 или 2 двойные связи. Предпочтительно, как используется в данном документе, термин частично ненасыщенный не охватывает полностью ненасыщенные группы или фрагменты.

Термин галоген обычно обозначает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I).

Термин ’^-п-алкил, где n представляет собой целое число от 2 до n либо отдельно, либо в сочетании с другим радикалом, обозначает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с 1-п атомами C. Например, термин С_1-5алкил охватывает радикалы H₃C-, H₃CCH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, HsC-CHCCHsI-Cb-, H3CC(CH₃)₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂.C(CH₃)₂-, H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)- и H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

Термин C_3-n-циклоалкил, где n представляет собой целое число от 4 до п либо отдельно, либо в сочетании с другим радикалом, обозначает циклический, насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с 3-п атомами C. Например, термин Cv-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Используемый в данном документе термин арил либо отдельно, либо в сочетании с другим радикалом обозначает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, что может быть дополнительно конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается ими, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.

Термин гетероарил означает моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)_r, где r=0, 1 или 2, что содержит 5-14 атомов кольца, где по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Термин гетероарил предназначен для включения всех возможных изомерных форм.

В одном варианте осуществления термин гетероарил означает моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)_r, где r=0, 1 или 2, которая состоит из 5-10 атомов кольца, где по крайней мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца.

Таким образом, термин гетероарил включает следующие примерные структуры, которые не обозначены как радикалы, так как каждая форма может быть присоединена через ковалентную связь к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности:

- 15 035350

Многие из приведенных выше терминов могут неоднократно использоваться в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из значений, указанных выше, независимо друг от друга.

Соединения по изобретению могут быть получены с применением в принципе известных методов синтеза. Предпочтительно соединения получают следующими способами в соответствии с изобретением, которые более подробно описаны ниже.

Получение

Следующие схемы в целом иллюстрируют, как получать соединения по настоящему изобретению, в качестве примера. Сокращения заместителей могут быть такими, как определено выше, если они не оп ределены иначе в контексте схем.

Способ получения может включать: а) реакцию соединения формулы (II)

или его производных, с соединением формулы (III)

- 16 035350

где R¹, R², R³, R⁵, R⁶ и A определены выше и L является подходящей уходящей группой, такой как атом галогена (например, хлор или бром) или гидроксильная группа.

В случае L = галоге, способ a), как правило, включает реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил или Ы,Ы-диметилформамид, в присутствии основания, такого как ТЭА или ДИЭА, при комнатной температуре.

В случае L = OH способ а), как правило, включает реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в соответствующем растворителе, таком как Ы,Ы-диметилформамид, и в присутствии подходящего связующего агента (например, HATU или TBTU).

Соединения формулы (III) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены, как описано в следующих схемах, следуя общеизвестным методикам.

Схема 1

О

Стадия 2

На схеме 1, стадия 1, как правило, включает реакцию коммерчески доступных производных аминопиразола с 2-броммалональдегидом в присутствии уксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как EtOH, при нагревании. На стадии 2 циклопропильную группу вводят посредством реакции кросссочетания, катализированной палладием, используя, например, циклопропилтрифторборат калия, подходящий палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия (II), и 2-дициклогексилфосфино-2',6'диизопропокси 1,1'-бифенил в качестве лиганда в подходящем растворителе, таком как толуол, при нагревании. На стадии 3 этиловый эфир затем гидролизуют в щелочных условиях с применением гидроксида натрия или моногидрата гидроксида лития в подходящем растворителе, таком как EtOH или смесь ТГФ/вода.

- 17 035350

Схема 2

На схеме 2, стадия 1, как правило, включает реакцию коммерчески доступного производного аминопиразола с 1,1,3,3-тетраэтоксипропаном в присутствии соляной кислоты в подходящем растворителе, таком как EtOH, при нагревании. Бромирование с применением брома в уксусной кислоте в качестве растворителя при комнатной температуре дает бромпроизводное, и затем вводят циклопропильную группу, как описано на схеме 1.

Схема 3

N

Стадия 2

На схеме 3, стадия 1, как правило, включает реакцию коммерчески доступного производного аминопиразола с 1,1,3,3-тетраэтокси-2-метилпропаном в присутствии соляной кислоты в подходящем растворителе, таком как EtOH, при нагревании. Основной гидролиз дает желаемое производное карбоновой кислоты.

Соединения формулы (II) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены, как описано в следующих схемах.

Схема 4

На схеме 4 R² представляет собой арил или гетероарил.

На схеме 4, стадия 1, коммерчески доступный кетон конвертируют в соответствующий 2-метилпропан-2-сульфинилимин, используя этоксид титана(1У) и амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты, как описано в WO 200/5087751.

Полученное промежуточное соединение затем по каплям добавляют к предварительно приготовленному раствору литийорганических производных соответствующих галогеновых соединений (R2X, где X представляет собой бром или йод), полученному путем использования, например, коммерчески дос

- 18 035350 тупного раствора трет-бутиллития или н-бутиллития в гексане или пентане при низкой температуре (-75°C) в подходящем растворителе, таком как толуол или ТГФ. Расщепление полученного амида сульфиновой кислоты путем обработки кислотой, такой как 4н. раствор HCl, в подходящем растворителе, таком как диоксан, дает желаемые промежуточные амины.

Вышеописанный синтез применяется также для аналогов с 5- и 4-членным кольцом, начиная с коммерчески доступного циклопентанона и оксетан-3-она.

Схема 5

На схеме 5 R² представляет собой производные арила.

Стадия 1 включает реакцию кросс-сочетания Сузуки с коммерчески доступными производными бороновой кислоты или ее сложного пинаколового эфира и соответствующими производными галогена (X = Br или I), с применением, например 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II) в качестве катализатора, карбоната калия в качестве основания, в соответствующем растворителе, таком как смесь толуол/вода при нагревании. Стадию эпоксидирования проводят с использованием МХПБК в качестве окислителя в ДХМ при комнатной температуре. Желаемый аминоспирт промежуточного соединения затем получают путем раскрытия эпоксида по модифицированной методике Риттера с использованием трифторметансульфоновой кислоты и ацетонитрила с последующим щелочным гидролизом образовавшегося промежуточного соединения по аналогии с методикой, описанной в Tetrahedron Asymmetry, 1996, 5, 1501-1506.

Относительная стереохимия вышеуказанных аминоспиртов описана в разделе Экспериментальное описание.

Схема 6

главный второстепенный

Zn, nh₄cooh

На схеме 6 R² представляет собой арил или гетероарил.

На схеме 6 раскрытие эпоксида проводят с применением азида натрия в присутствии хлорида аммония при нагревании в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. После отделения двух региоизомеров (см. Экспериментальную часть) азидную группу затем конвертируют в аминогруппу путем восстановления, следуя хорошо известной описанной методике, такой как, например, с применением цинка и формиата аммония в подходящем растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре.

Относительная стереохимия вышеуказанных аминоспиртов описана в Экспериментальном описа нии.

- 19 035350

Схема 7

Окисление

На схеме 7 R² представляет собой арил или гетероарил

На схеме 7 региоизомерную смесь азидных промежуточных соединений, полученную в соответствии с методикой, описанной на схеме 6, восстанавливают в условиях каталитического гидрирования, с применением, например, Pd/C в подходящем растворителе, таком как этанол, и в присутствии ди-третбутилдикарбоната для получения защищенных производных аминоспиртов. Окисление до кетона проводят с использованием периодата Десса-Мартина в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при комнатной температуре или с использованием метода Сверна. Образование третичных спиртов осуществляют добавлением метилмагнийхлорида к соединению с карбонильной группой при низкой температуре (-20°C) в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Отщепление Boc защитной группы проводят в кислотных условиях, применяя, например, трифторуксусную кислоту в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при комнатной температуре.

Региоизомерное соотношение после раскрытия эпоксида и относительная стереохимия вышеописанных аминоспиртов приведены в Экспериментальном описании.

Схема 8

На схеме 8 R² представляет собой арил.

На схеме 8 желаемые тетрагидрофуран-3-ольные промежуточные соединения получают добавлением соответствующих производных лития, полученных реакцией подходящих галогенсодержащих соединений (R2X, где X = галоген) с коммерчески доступным раствором трет-бутиллития или н-бутиллития в гексане или пентане при низкой температуре (-75 °C) в подходящем растворителе, таком как толуол или ТГФ, к соединению с карбонильной группой. Обработка pTsOH в толуоле при нагревании с обратным холодильником обеспечивает производные с двойной связью, которые превращают в желаемые аминоспирты, следуя методикам, описанным на схеме 5.

Относительная стереохимия соединений аминоспиртов приведена в Экспериментальном описании.

Схема 9

Н₂, Pd/C, (ВОС)₂О

На схеме 9 R² представляет собой арил или гетероарил.

Желаемые аминоспирты получают в соответствии с методиками, описанными выше на схемах 6 и 7.

Региохимическое соотношение после раскрытия эпоксида и относительная стереохимия аминоспиртовых соединений приведены в Экспериментальном описании.

- 20 035350

Биологические примеры

Эффект in vitro.

Эффект in vitro активных соединений по изобретению может быть продемонстрирован с помощью следующих биологических анализов.

а) Анализ с использованием фосфодиэстеразы (PDE) 2A и 10 с флуоресцентным субстратом.

Принцип анализа.

Реакция PDE расщепляет cAMP до AMP. Систему IMAP (Molecular Device) с использованием флуоресцентной поляризации (ФП) в качестве принципа обнаружения использовали для измерения активности фермента. В качестве субстрата для реакции использовали флуоресцентный меченый cAMP, генерирующий меченый AMP. Флуоресцентный AMP специфически связывается с большими M(III)-основными наночастицами, что уменьшает скорость вращения субстрата и, следовательно, увеличивает его поляризацию.

Развёрнутый метод.

Ингибирование ферментативной активности PDE 2A или 10 оценивали с применением флуоресцентного меченого субстрата IFAP-фосфодиэстераза-cAMP (Molecular Devices, Кат. №. R7506), скрининга экспрессии IMAP TR-FRET (Molecular Devices, Кат. №. R8160, компонент TR-FRET не применяют) и белка PDE 2A или PDE10, экспрессируемого при бакуловирусной инфекции в клетках SF9. Клетки инкубировали после инфицирования в течение ~3 дней и подтверждали с помощью Western Blot. Клетки собирали центрифугированием и осадок замораживали в жидком азоте до того, как его ресуспендировали в PBS содержащем 1% Triton X-100 и ингибиторы протеазы. После 45-минутной инкубации на льду клеточный дебрис удаляли центрифугированием (13000 об/мин, 30 мин). Так как клетки SF9 не экспрессируют ферменты, гидролизующие cAMP, в значительной степени, дальнейшая очистка белка не требуется.

Все реакции проводили в 384-луночных планшетах, черных опти-планшетах Perkin Elmer и реакционном буфере IMAP с 0,1% Tween20 (компонент набора).

Соединения серийно разводили в ДМСО. При промежуточной стадии разбавления реакционным буфером концентрация ДМСО снижалась до достижения 1% ДМСО в реакционной среде для анализа. Проведение анализа начинали с 10 мкл фермента (~10 нг/лунка, в зависимости от предварительно подготовленной партии), 5 мкл соединения, реакцию начинали добавлением 5 мкл меченого cAMP (30 нМ, конечная концентрация), незамедлительно перемешивали в течение 15 с на Eppendorf mixmate (2000 об/мин) с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 90 мин в темноте. Реакцию останавливали добавлением 60 мкл связывающего буфера для FP/ cAMP (компонент набора). После по меньшей мере 90 мин дальнейшей инкубации (комнатная температура, темнота) анализ проводили при 485 нм возбуждении/525 нм эмиссии на многоканальном ридере Envision (PerkinElmer).

На каждом аналитическом планшете находились лунки с контрольным наполнителем (1% ДМСО) для измерения неингибированной реакции (= 100% контроль) и лунки без фермента в качестве 0% контроля.

Анализ данных проводили путем расчета процента ингибирования в присутствии тестируемого соединения по сравнению с образцами контрольного наполнителя (100% контроль, отсутствие ингибирования) и низкого контроля (контроль 0%, отсутствие фермента).

Значения IC₅₀ рассчитывали с помощью Assay Explorer или другого подходящего программного обеспечения на основе выравнивания экспериментальных данных по меньшей мере из 8 различных концентраций соединений. Концентрации соединений могут варьироваться в зависимости от требуемого диапазона, но обычно они охватывают диапазон от 10 мкМ до 0,1 пМ.

- 21 035350

Таблица 3 a

DE2A активность примеров (Ex), собранных в экспериментальной части, на основе вышеописанного анализа (IMAP-флуоресцентного)

Прим.	PDE2 1С50 [нМ]	Прим.	PDE2 1С50 [нМ]	Прим.	PDE2 1С50 [нМ]	Прим.	PDE2 1С50 [нМ|
1	14	27	534	53	100	81Ь	149
2	22	28	834	54	12	82а	1.2
3	266	29	661	55	21	82Ь	40
4	48	30	12	56	229	83а	5.9
5	258	31	30	57	103	83Ь	1820
6	199	32	67	58	14	84а	120
7	77	33	83	59	60	84Ь	2790
8	69	34	27	60	22	85а	130
9	117	35	31	61	19	86а	3.9
10	80	36	180	62	127	86Ь	2550
11	297	37	192	63	124	87а	1000
12	1650	38	331	64	496	87Ь	184
13	359	39	568	65	30	88а	32
14	456	40	84	66	25	88Ь	3030
15	746	41	291	67	50	89а	1000
16	537	42	130	68	24	90а	200
17	39	43	359	69	1740	90Ь	14
18	129	44	840	70	1250	91а	63
19	519	45	239	71	13	91Ь	1590
20	172	46	5.7	72	122	92а	93
21	74	47	240	73	1142	92Ь	712
22	119	48	1.35	74	2530	93а	И
23	232	49	70	75	42	93Ь	1520
24	754	50	596	80Ь	75
25	88	51	59	80а	313
26	174	52	231	81а	3.4

Таблица 3b

PDE10 активность примеров (Ex), собранных в экспериментальной части, на основе вышеописанного анализа (IMAP-флуоресцентного)

Прим.	PDE10 1С5о [нМ]	Прим.	PDE10 1С5о [нМ|	Прим.	PDE10 1С5о [нМ]	Прим.	PDE10 1С5о [нМ]
1	10100	27	>10000	53	>10000	81Ь	>10000
2	>10000	28	>10000	54	9670	82а	>10000
3	>10000	29	5930	55	>10000	82Ь	8461
4	550	30	>10000	56	>10000	83а	>10000
5	12200	31	>10000	57	>10000	83Ь	>10000
6	>10000	32	>10000	58	>10000	84а	>10000
7	9110	33	>10000	59	>10000	84Ь	>10000
8	>10000	34	10800	60	>10000	85а	>10000
9	>10000	35	>10000	61	6650	86а	>10000
10	9820	36	>10000	62	7160	86Ь	9940
11	1470	37	>10000	63	>10000	87а	>10000
12	>10000	38	6710	64	>10000	87Ь	>10000
13	9910	39	>10000	65	9760	88а	7560
14	8430	40	5730	66	>10000	88Ь	>10000
15	>10000	41	7950	67	>10000	89а	>10000
16	>10000	42	5590	68	>10000	90а	8590
17	6940	43	6860	69	>10000	90Ь	7350
18	8630	44	9680	70	>10000	91а	7700
19	>10000	45	7850	71	>10000	91Ь	5670
20	>10000	46	>10000	72	>10000	92а	>10000
21	>10000	47	>10000	73	>10000	92Ь	>10000
22	9920	48	6620	74	>10000	93а	>10000
23	>10000	49	>10000	75	>10000	93Ь	>10000
24	>10000	50	>10000	80Ь	5280
25	9070	51	9040	80а	7760
26	>10000	52	>10000	81а	>10000

Эффект in vivo.

Эксперименты на животных и анализ образцов (ЦСЖ).

Испытуемые соединения вводили животным (крысам) различными путями в дозах 10,0 или 5 мкмоль/кг (как перорально, так и внутривенно). Образцы ЦСЖ тщательно собирали путем прокола мостомозжечковой цистерны под анестезией. Сразу же после взятия образцов ЦСЖ кровь брали путем прокола сердца и мозг вырезали. Кровь собирали в Microvettes, покрытые ЭДТА, и плазму готовили центрифугированием. Концентрацию тестируемых соединений в плазме, ЦСЖ или гомогенате головного мозга определяли с использованием ВЭЖХ-МС-МС.

- 22 035350

Таблица 4

Концентрация в плазме, головном мозге и ЦСЖ

Пример	Время/*) (ч)	КОНЦ, в плазме	КОНЦ в головном	с (головной мозг)/	КОНЦ в ЦСЖ	С (ЦСЖ)/ С (плазма)
		(нмоль/л)	мозге (нмоль/л)	с (плазма)	(нмоль/л)
1	0.5	243	471	1.96	и	0.04
21	0.5	1210	1320	1.17	106	0.09
25	0.5	1040	957	0.92	111	0.12
81а	0.5	2460	1070	0.42	261	0.10
82а	0.5	3320	1180	0.36	157	0.05
83а	0.5	794	449	0.6	61	0.08

(*) Время между введением и выборкой ЦСЖ.

Специалистам в данной области техники очевидно, что соединения по настоящему изобретению являются не только мощными ингибиторами фосфодиэстеразы 2, но также достигают высоких концентраций ЦСЖ и адекватных соотношений ЦСЖ к плазме.

Связывание с белками плазмы (Определение связывания белка человека и крысы с равновесным диализом).

Этот метод равновесного диализа (ED) используется для определения приблизительного фракционного связывания in vitro тестируемых соединений с белками плазмы человека и крысы.

Использовали ячейки диализа Dianorm Tephon (микро 0,2). Каждая ячейка состоит из донорной и акцепторной камеры, разделенной ультратонкой полупроницаемой мембраной с отсечением по молекулярной массе 5 кДа.

Исходные растворы для каждого испытуемого соединения готовили в ДМСО при 1 мМ и разбавляли до конечной концентрации 1,0 мкм. Последующие диализные растворы готовили в объединенной плазме человека и крысы (с NaEDTA).

В буферную камеру распределяли аликвоты 200 мкл диализного буфера (100 мМ фосфата калия, pH 7,4). В плазменные камеры выдали аликвоты 200 мкл раствора для диализа тестируемого соединения. Инкубацию проводили в течение 2 ч при вращении при 37° C.

В конце периода диализа диализат переносили в реакционные трубки. Пробирки для буферной фракции содержали 0,2 мл ацетонитрила/воды (80/20). Аликвоты 25 мкл плазменного диализата переносили в пластины глубокой лунки и смешивали с 25 мкл ацетонитрила/воды (80/20), 25 мкл буфера, 25 мкл калибровочного раствора и 25 мкл раствора внутреннего стандарта. Выпадение белка проводили путем добавления 200 мкл ацетонитрила. Аликвоты 50 мкл буферного диализата переносили в планшеты с глубокими лунками и смешивали с 25 мкл пустой плазмы, 25 мкл внутреннего стандартного раствора и 200 мкл ацетонитрила.

Образцы измеряли на системах ВЭЖХ-МС/МС и оценивали с помощью Analyst-Software.

Процентное связывание рассчитывается по формуле: % связывания = (концентрация в плазме концентрация в буфере/концентрация в плазме) х 100, и % свободно рассчитывается как разница.

Таблица 5

PPB (связывание с белками плазмы) соединений по настоящему изобретению в плазме человека и крысы

Прим.	РРВ человека % СВЯЗЫВАНИЕ	РРВ крысы % СВЯЗЫВАНИЕ	Прим.	РРВ человека % СВЯЗЫВАНИЕ	РРВ крысы % СВЯЗЫВАНИЕ
2	91,5	94,7	70	79,4	-
1	96	96,8	71	81,1	-
31	95,3	97,6	51	46,9	-
35	92,4	93,7	53	81,7	-
37	94,4	93,50	88Ь	44,2	-
17	91,4	90,7	82а	78,7	86,5
25	75,4	83,1	81а	63,0	74,3
21	83,8	87,2	46	67,1	68,7
3	84,3	-	81Ь	65,3	66,2
68	84,4	-	83а	84,4	82,2
69	90,7	-	86а	89,5	93,5

Специалистам в данной области техники очевидно, что из представленных выше экспериментальных результатов соединения по настоящему изобретению являются не только мощными ингибиторами фосфодиэстеразы 2, но также имеют низкое связывание с белками плазмы.

- 23 035350

Оценка эффлюкса в клетках Мадин-Дарби почек собак, трансфицированных геном MDR1 человека (MDCK-анализ).

Измеряли коэффициенты проницаемости (PE) соединений через монослои клеток MDCK-MDR1 (pH 7.4, 37°C) в апикально-базальном (AB) и базально-апикальном (BA) направлении транспорта. Проницаемость AB (PEAB) представляет собой абсорбцию лекарственного средства из крови в мозг и эффлюкс лекарственного средства BA (PEBA) из головного мозга обратно в кровь с помощью как пассивной проницаемости, так и активных механизмов транспорта, опосредуемых транспортом эффлюкса и поглощения, которые выражаются на MDCK-MDR1, преимущественно с помощью сверхэкспрессируемого человеческого MDR1 P-gp. Соединения относят к классам проницаемости/абсорбции путем сравнения проницаемости AB с AB проницаемостями эталонных соединений с известной проницаемостью in vitro и пероральным всасыванием у человека. Идентичные или сходные проницаемости в обоих направлениях транспорта указывают на пассивное проникновение, векторная проницаемость указывает на дополнительные активные механизмы транспорта. Более высокий PEBA, чем PEAB, указывает на участие активного эффлюкса, опосредованного MDR1 P-gp. Активный транспорт зависит от концентрации.

Клетки MDCK-MDR1 (1-2х10⁵ клеток/1 см² площади) высевают на фильтровальные вкладыши (Costar transwell поликарбонатные или PET-фильтры, размер пор 0,4 мкм) и культивировали (DMEM) в течение 7 дней. Впоследствии экспрессию MDR1 повышали путем культивирования клеток с 5 мМ бутиратом натрия в полной среде в течение 2 дней. Соединения растворяют в подходящем растворителе (например, ДМСО, 1-20 мМ исходные растворы). Исходные растворы разбавляют буфером HTP-4 (128.13 мМ NaCl, 5.36 мМ KCl, 1 мМ MgSO₄, 1.8 мМ CaCl₂, 4.17 мМ NaHCO₃, 1.19 мМ Na^PO^n^, 0.41 мМ NaH₂PO₄xH₂O, 15 мМ HEPES, 20 мМ глюкозы, 0.25 % BSA, pH 7.4) для получения транспортировочных растворов (0,1 300 мкм соединения, конечный ДМСО <0,5%). Транспортировочный раствор (TL) применяется к апикальной или базолатеральной донорной стороне для измерения проницаемости A-B или B-A (3 фильтра), соответственно. Сторона приемника содержит тот же буфер, что и донорная сторона. Образцы собираются в начале и в конце эксперимента из донорной стороны и с различными временными интервалами в течение 2 ч также со стороны приемника для измерения концентрации с помощью ВЭЖХМС/МС или подсчета сцинтилляции. Отобранные объемы приемников заменяются свежим объемом для приемника. Рассчитывают коэффициент эффлюкса, деля значения Papp (b-a) на значения Papp (a-b).

Таблица 6

Papp (PEBA) и эффлюкс соединений настоящего изобретения

Пример	Рарр (а-Ь) знач. [10-6 см/с]	Коэффициент эффлюкса	Пример	Рарр (а-Ь) знач. [10-6 см/с]	Коэффициент эффлюкса
1	78	0.6	53	15	1.8
2	84	0.6	82а	59	1.0
37	86	0.5	51	И	5.0
17	85	0.6	81а	60	1.4
25	100	0.8	46	60	1.4
21	94	0.6	81Ь	64	1.2
3	97	0.7	83а	34	1.4
69	25	1.3	84а	31	2.2
70	20	2.1	84Ь	23	2.2
71	23	1.9

Для специалистов в данной области техники очевидно, что соединения по настоящему изобретению являются не только мощными ингибиторами фосфодиэстеразы 2, но также обладают хорошей мембранной проницаемостью от низкого до среднего эффлюкса in vitro.

Метаболическая устойчивость.

Метаболическая устойчивость соединений согласно изобретению была исследована следующим образом.

Метаболическую деградацию испытуемого соединения анализировали при 37°C с объединенными микросомами печени от различных видов. Конечный объем инкубации 100 мкл. Конечный объем инкубации 100 мкл на момент времени содержит буфер ТРИС с pH 7,6 при комнатной температуре (0.1 М), хлорид магния (5 мМ), микросомальный белок (1 мг/мл для человека и собаки, 0,5 мг/мл для других) и испытуемое соединение при конечной концентрации 1 мкм. После короткого преинкубационного периода при 37°C, реакции инициировали добавлением бетаникотинамидадениндинуклеотидфосфата, восстановленной формы (НАДФН, 1 мМ), и заканчивали переносом аликвоты в растворитель после различных временных точек. После центрифугирования (10000g, 5 мин), аликвоту супернатанта анализировали с помощью ЖХ₁₀ МС/МС на количество исходного соединения. Период полураспада определяют наклоном полулогарифмического графика профиля концентрации-времени.

- 24 035350

Таблица 7

Устойчивость соединений по настоящему изобретению в микросомах печени человека

Пример	Период полувыведения tl/2 [мин] человек	Пример	Период полувыведения tl/2 [мин] человек
1	>130	71	>130
2	120	51	>130
37	>130	53	120
17	>130	88Ь	>130
25	>130	82а	>130
21	>130	81а	>130
3	72	46	>130
68	>130	81Ь	>130
69	53	83а	>130
70	63	86а	>130

Для специалистов в данной области техники очевидно, что соединения по настоящему изобретению являются не только мощными ингибиторами фосфодиэстеразы 2, но также имеют хорошую метаболическую устойчивость.

Принимая во внимание их способность ингибировать активность активности фосфодиэстеразы 2 и их преимущественные фармакокинетические свойства, соединения общей формулы (I) по изобретению или их физиологически приемлемые соли пригодны для лечения и/или профилактического лечения всех тех заболеваний или состояний, на которые может влиять ингибирование гиперактивности PDE2 и/или гипофункции cAMP и/или cGMP. Поэтому соединения согласно изобретению, включая их физиологически приемлемые соли, особенно подходят для профилактики или лечения заболеваний, в частности, таких как (1) расстройства, включающие симптом когнитивного дефицита; (2) органические, включая симптоматические, психические расстройства, деменцию; (3) умственная отсталость; (4) аффективные расстройства настроения; (5) невротические, стрессовые и соматоформные расстройства, включая тревожные расстройства; (6) поведенческие и эмоциональные расстройства с началом, обычно возникающим в детском и подростковом возрасте, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), включая нарушения спектра аутизма; (7) нарушения психологического развития, нарушения развития схоластических навыков; (8) шизофрения и другие психотические расстройства; (9) нарушения личности и поведения взрослых; (10) психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ; (11) экстрапирамидные и двигательные расстройства; (12) эпизодические и пароксизмальные расстройства, эпилепсия; (13) системные атрофии, главным образом поражающие центральную нервную систему, атаксия; (14) поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальная дисфункция, включающая чрезмерное сексуальное влечение; (16) фактологические нарушения; (17) обсессивно-компульсивные расстройства; (18) депрессия;

(19) нейропсихиатрические симптомы (например, депрессивные симптомы при болезни Альцгеймера);

(20) смешанное слабоумие; (21) когнитивные нарушения при шизоаффективном расстройстве; (22) когнитивные нарушения при биполярном расстройстве и (23) когнитивные нарушения при смешанной деменции.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут использоваться для улучшения лечения и/или профилактики когнитивных нарушений, связанных с восприятием, концентрацией, познанием, обучением, вниманием или памятью.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять для улучшения, лечения и/или профилактики когнитивных нарушений, ассоциированных с возрастом нарушений процесса обучения и памяти, возрастной потери памяти, сосудистой деменции, черепно-мозговой травмы, инсульта, деменции после инсультов (послеоперационная деменция), посттравматической деменции, нарушений общей концентрации, нарушений концентрации у детей с проблемами обучения и памяти, болезни Альцгеймера, деменции тела Льюис, слабоумия с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезни Паркинсона, прогрессирующего надъядерного паралича, деменции с кортикобазальной дегенерацией, амиотропного бокового склероза (БАС), болезни Хантингтона, рассеянного склероза, таламической дегенерации, деменции Крейтцфельдта-Якоба, деменции при болезни, вызванной ВИЧ, шизофрении с деменцией или психозом Корсакова. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения болезни Альцгеймера.

К тому же, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения болевых расстройств, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную, нейропатическую и остеоартритную боль.

К тому же, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения расстройств сна, биполярного расстройства, метаболического синдрома, ожирения, сахарного диабета, гипергликемии, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе или заболевания яичек, головного мозга, тонкой кишки, скелетной мышцы, сердца, легких, тимуса или селезенки.

Предпочтительно соединения по изобретению пригодны для лечения болезни Альцгеймера и для

- 25 035350 лечения шизофрении.

Более предпочтительно соединения по настоящему изобретению пригодны для симптоматического лечения болезни Альцгеймера и для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.

В частности, соединения по изобретению пригодны для симптоматического лечения продромальной и лёгкой-умеренной степени тяжести болезни Альцгеймера и для лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, и симптоматического лечения когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.

В следующем аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний и состояний, причем этот способ включает введение человеку эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей.

Диапазон доз соединений общей формулы (I), применяемых в день, обычно составляет от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно 1-500 мг пероральным путем, в каждом случае вводят 1-4 раза в день.

Каждая единица дозы может обычно содержать 0,1-500 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг.

Фактическое фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза будут, конечно, зависеть от факторов, известных специалистам в данной области, таких как возраст и вес пациента, способ введения и тяжесть заболевания. В любом случае комбинация будет вводиться в дозах и способом, который позволяет получать фармацевтически эффективное количество в зависимости от индивидуального состояния пациента.

Подходящие составы для введения соединений формулы (I), включая их фармацевтически приемлемые соли, будут очевидны специалистам в данной области и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, лепешки, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, инъекционные, ингаляционные средства, порошки и т.д. Содержание фармацевтически активного соединения(ий) должно составлять от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно от 5,0 до 90 мас.% композиции в целом.

Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или нескольких соединений формулы (I) с известными эксципиентами, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.

С этой целью соединения формулы (I), полученные в соответствии с изобретением, могут быть приготовлены, необязательно вместе с другими активными веществами, вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителями, такими как, например, кукурузный крахмал, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, лимонная кислота, винная кислота, вода, поливинилпирролидон, вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жирные вещества, такие как твердый жир или их подходящие смеси.

Соединения по изобретению могут также использоваться в сочетании с другими активными веществами, в частности, для лечения и/или профилактики заболеваний и состояний, упомянутых выше. Другие активные вещества, которые подходят для таких комбинаций, включают, например, ингибиторы BACE; ингибиторы амилоидной агрегации (например, ELND-005); прямо или косвенно действующие нейрозащитные и/или модифицирующие болезни вещества; антиоксиданты (например, витамин E или гинколид); противовоспалительные вещества (например, ингибиторы ЦОГ, НПВС дополнительно или исключительно с понижающими свойствами Abeta); ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин); антагонисты NMDA рецепторов (например, мемантин); агонисты рецептора AMPA; AMPA-рецепторные позитивные модуляторы, ампакины, ингибиторы обратного захвата моноаминовых рецепторов, вещества, модулирующие концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; вещества, вызывающие секрецию гормона роста (например, ибутаморен мезилат и капророрелин); антагонисты рецептора CB-1 или обратные агонисты; антибиотики (например, миноциклин или рифампицин); ингибиторы PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10, обратные агонисты рецептора ГАМКА, антагонисты рецептора ГАМКА, агонисты никотиновых рецепторов или частичные агонисты или положительные модуляторы, агонисты никотиновых рецепторов альфа4бета2 или частичные агонисты или позитивные модуляторы, агонисты альфа-7 никотиновых рецепторов или частичные агонисты или позитивные модуляторы; антагонисты гистамина H3, агонисты 5 HT-4 или частичные агонисты, антагонисты 5HT-6, антагонисты альфа2-адренорецептора, антагонисты кальция, агонисты мускаринового рецептора M1 или частичные агонисты или позитивные модуляторы, антагонисты мускаринового рецептора M2, антагонисты мускаринового рецептора M4, позитивные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5, ингибиторы глицин-транспортера 1, антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и тразодон; анксиолитики, такие как лоразепам и оксазепам; антипсихотики, такие как арипипразол, клозапин, галоперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что эффективность и/или безопасность соединений по изобретению увеличивается и/или нежелательные побочные эффекты уменьшаются. Соединения по изобретению также можно применять в комбинации с иммунотерапией (например, активная иммунизация с помощью Abeta или их час- 26 035350 тей или пассивная иммунизация гуманизированными антителами анти-Abeta или наночастицами) для лечения вышеупомянутых заболеваний и состояний.

Полезная дозировка составных частей комбинации, упомянутых выше, составляет от 1/5 обычно рекомендованной наименьшей дозы до 1/1 рекомендованной дозы.

Поэтому в другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании по меньшей мере с одним из активных веществ, описанных выше, в виде составной части комбинации, для получения фармацевтической композиции, которая подходит для лечения или профилактики заболеваний или состояний, на которые могут влиять ингибиторы фосфодиэстеразы 2. Это предпочтительно патологии, связанные с гиперактивностью PDE2 и/или гипофункцией cAMP и/или cGMP, в частности с одним из вышеуказанных заболеваний или состояний, самым особенным образом продромальной и лёгкой-умеренной степени выраженности болезни Альцгеймера и когнитивных нарушений, связанных с шизофренией.

Использование соединения по изобретению в сочетании с другим активным веществом может происходить одновременно или в шахматном порядке, но особенно в течение короткого промежутка времени. Если они вводятся одновременно, два активных вещества даются пациенту вместе; в то время как если они используются в шахматном порядке, два активных вещества даются пациенту в течение времени, меньшего или равного 12 ч, но особенно меньшего или равного 6 ч.

Следовательно, в другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно из активных веществ, описанных выше в составных частях комбинации, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

Соединение по изобретению может одновременно присутствовать вместе в одной композиции, например таблетке или капсуле, или отдельно в двух идентичных или разных составах, например, в виде так называемого набора компонентов.

Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Химическое производство.

Сокращения:

ACN - ацетонитрил,

APCI - химическая ионизация при атмосферном давлении,

Д - день,

ЦГ - циклогексан,

ДХМ - дихлорметан,

ДИЭА - диизопропилэтиламин,

ДМФА - диметилформамид,

ESI - электрораспылительная ионизация (в МС),

EtOAc - этилацетат,

EtOH - этанол,

Прим. - пример,

ГХ - газовая хроматография,

ГХ-МС - газовая хроматография - масс-спектрометрия, ч - час(ы),

HATU - гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,

HCl - соляная кислота,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ВЭЖХ-МС - высокоэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,

ЖХ - жидкостная хроматография,

ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,

М - молярный (моль/л),

MeOH - метиловый спирт, мин - минута(ы),

МС - масс-спектрометрия,

NaOH - гидроксид натрия,

NMP - 1-метил-2-пирролидинон,

NOE - ядерный эффект Оверхаузера,

ПЭ - петролейный эфир,

к.т. - комнатная температура,

R_t - время удержания (в ВЭЖХ),

HATU - гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис-(диметиламино)метилен]-Ш-1,2,3-триазоло[4,5Ь]пиридиния,

TBTU - гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,

ТЭА - триэтиламин,

- 27 035350

ТФУ - трифторуксусная кислота,

ТГ Ф - тетрагидрофуран,

ТСХ - тонкослойная хроматография,

СВЭЖХ-МС - сверхэффективная жидкостная хроматография - масс-спектрометрия. Аналитические методы.

СВЭЖХ-МС, ВЭЖХ-МС, ЖХ-МС.

Метод 1.

Инструмент: ЖХ/МС ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, одноквадрупольный MSQ

Колонка: Synergi Hydro RP100A, 2,5 мкм, 3 x 50 мм

Подвижная фаза: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + NH₄COOH 10 мМ

В = CH₃CN 90% + Н₂О 10% + NH4COOH 10 мМ

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	100	0	1.2
0.50	100	0	1.2
6.50	0	100	1.2
7.50	0	100	1.2
8.00	100	0	1.2
9.00	100	0	1.2

УФ 254 нм

Детектирование:

Детектирование:

Источник ионов:

Finnigan MSQ, одноквадрупольный

APCI+/APCIМетод 2.

Диапазон развёртки:

100-900 а.е.м.

Инструмент: ЖХ/МС Waters Acquity UPLC System DAD, одноквадрупольный SQD

Колонка: ВЕН C18 1.7 мкм 2.1 χ 50 мм, Темп 35 °C

Подвижная фаза: А = Н₂О 90% + CH₃CN 10% + NH4COOH 5 мМ В = CH₃CN 90% + Н₂О 10%

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	100	0	0.7
1.20	0	100	0.7
1.45	0	100	0.7
1.55	100	0	0.7
1.75	100	0	0.7

Метод 3.

Детектирование:

Детектирование:

Источник ионов:

Диапазон развёртки:

УФ 254 нм

SQD, одноквадрупольный

ES+/ ES 90-900 а.е.м.

- 28 035350

Инструмент: ЖХ/МС Waters Alliance 2695 HPLC System DAD,

Quattro Micro, трёхквадрупольный

Колонка: Atlantis dC18 5mkm 4,6 x 50 мм, Темп 35°C

Подвижная фаза: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + CF₃COOH 0,05%

В = CH₃CN 90% + 10% H₂O

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	100	0	1.3
0.70	100	0	1.3
4.50	0	100	1.3
5.80	0	100	1.3
6.00	100	0	1.3

Детектирование: УФ 254 нм

Детектирование: Quattro Micro, трёхквадрупольный

Источник ионов: ES+

Диапазон развёртки: 90-1000 а.е.м.

Метод 4.

Инструмент: ЖХ/МС Waters Alliance 2695 HPLC System DAD,

Quattro Micro, трёхквадрупольный

Колонка: XBridge Phenyl 3.5 мкм 3x 30 мм, Темп 35°C

Подвижная фаза: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + NH4HCO3 5 мМ

В = CH₃CN 90% + 10% Н₂О

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	100	0	1.3
4.50	0	100	1.3
5.80	0	100	1.3
6.00	100	0	1.3

Детектирование:	УФ 254 нм
Детектирование:	Quattro Micro, трёхквадрупольный
Источник ионов:	ES+
Диапазон развёртки:	90-1000 а.е.м.

Метод 5.

Инструмент: ЖХ/МС Waters Acquity UPLC System DAD, SQD, одноквадрупольный

Колонка: ВЕН C18 1.7 мкм 2.1 χ 50 мм, Темп 35 °C

Подвижная фаза: А = Н₂О 90% + CH3CN 10% + NH4HCO3 5 мМ

В = CH₃CN 90% + Н₂О 10%

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	100	0	0.70
1.20	100	0	0.70
1.45	0	100	0.70
1.55	0	100	0.70
1.75	100	0	0.70

Детектирование:

Детектирование:

Источник ионов:

Диапазон развёртки:

УФ 254 нм

SQD, одноквадрупольный

ES+/ES 90-900 а.е.м.

- 29 035350

Метод 6.

Инструмент: одноквадрупольный

Колонка:

ЖХ/МС Waters Acquity System DAD, SQD,

Подвижная фаза:

XBridge С18 2.5 мкм 3.0 х 30 мм, Темп 60 °C

А = Н₂О + ТФУ 0.1%

В = CH₃CN

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	98	2	1.5
1.3	1	99	1.5
1.5	1	99	1.5
1.6	98	2	1.5

Метод 7.

Инструмент: одноквадрупольный

Колонка:

ЖХ/МС Waters Acquity System DAD, SQD,

Подвижная фаза:

XBridge C18 2.5 мкм 3.0 x 30 мм, Темп 60 °C a = h₂o + nh₄oho.i%

В = CH₃CN

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	95	5	1.5
1.3	1	99	1.5
1.5	1	99	1.5
1.6	95	5	1.5

Метол 8.

Инструмент:

Колонка:

ЖХ/МС Agilent 1100 System DAD

Sunfire C18 2.5 мкм 3.0 x 30 мм, Темп 60 °C

Подвижная фаза: А = Н₂О + ТФУ 0.1%

В = CH₃CN

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	98	2.0	2.0
1.2	0.0	100	2.0
1.4	0.0	100	2.0

Метод 10.

Инструмент:

Ion Trap

Колонка:

ЖХ/МС ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet

Подвижная фаза

Xselect CSH, 2.5 мкм, 4,6 x 50 мм

A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + HCOOH 0.1%

В = CH3CN 90% + H₂O 10% + HCOOH 0.1%

Время [мин]	%А	%В	Скорость потока [мл/мин]
0.00	100	0	1.4
4.00	0	100	1.4
5.30	0	100	1.4
5.50	100	0	1.4
6.00	100	0	1.4

Детектирование:

Детектирование:

Источник ионов:

УФ 254 нм

Finnigan Fleet, Ion Trap

ES+

Диапазон развёртки:

100-900 а.е.м.

- 30 035350

Метод ГХ/МС.

Метод 9.

Инструмент: ГХ/МС Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ

II MS, одноквадрупольный

Колонка: Agilent DB-5MS, 25 м x 0.25мм x 0.25 мкм

Газ-носитель: Гелий, 1 мл/мин, постоянный поток

Программа нагрева: 50 °C, до 100 °C при 10 °С/мин, до 200 °C при 20 °С/мин, до 320 °C при 30 °С/мин (держать 10 мин).

Детектирование: DSQ II MS, одноквадрупольный

Источник ионов: EI

Диапазон развёртки: 50- 450 а.е.м.

Методы хиральной ВЭЖХ.

Инструмент: ВЭЖХ Agilent 1100 (оборудованный DAD; УФ-детектирование: 230 нм); скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки: 25°C.

Метод C1.

Колонка: Daicel Chiralpack AD-H; элюент: гексан:изопропанол=70:30.

Метод C2.

Колонка: Daicel Chiralpack AD-H; элюент: гексан:изопропанол=60:40.

Метод C3.

Колонка: Daicel Chiralpack AD-H; элюент: гексан:изопропанол=80:20.

Метод C4.

Колонка: Daicel Chiralcel OJ-H; элюент: гексан:EtOH=80:20.

Метод C5.

Колонка: Daicel Chiralcel OJ-H; элюент: гексан:EtOH=85:15.

Метод C6.

Колонка: Daicel Chiralcel OJ-H; элюент: гексан:EtOH=70:30.

Метод C7.

Колонка: Daicel Chiralcel AS-H; элюент: гексан:EtOH=75:25.

ЯМР оборудование.

Спектры ¹H ЯМР регистрировали на приборе Bruker Avance III (500 МГц), или Varian 400 (400 МГц), или Varian Mercury (300 МГц) с применением дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-66) в качестве растворителя с тетраметилсиланом (ТМС) и пика остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги выражены в значениях δ (м.д.) по отношению к ТМС.

Очистка.

Наиболее подходящими способами очистки, применяемыми для очистки соединений по настоящему изобретению, являются флэш-хроматография на прямой фазе с силикагелем и хроматография на обращенной фазе, если специально не указано иное.

Общий комментарий относительно представления структур.

Соединения со стереогенным центром (центрами): структуры, изображенные в экспериментальном разделе, необязательно будут показывать все стереохимические возможности соединений, а только одну.

Структурное представление соединений в экспериментальном разделе покажет стереохимическую связь только в том случае, когда известна абсолютная стереохимия.

Структурное представление соединений в экспериментальном разделе с неизвестной абсолютной стереохимией покажет лежащую в одной плоскости связь плюс дополнительный комментарий, который указывает, является ли описанное соединение рацемической смесью, одним стереоизомером и, где применимо, относительную стереохимию.

Ниже приводятся два примера.

Пример 1. Представленная химическая структура изображается как:

Рацемическая смесь

Добавленный термин рацемическая смесь указывает на два стереохимических варианта, и, таким образом, полученные соединения представляют собой смесь:

Когда рацемические смеси вышеуказанных структур разделены, отдельные стереоизомеры изобра- 31 035350 жаются как:

Отдельный стереоизомер а

Отдельный стереоизомер b

Добавленный термин отдельный стереоизомер и лежащая в одной плоскости связь показывают, что абсолютная конфигурация неизвестна.

Отдельный стереоизомер а относится к первому элюирующему изомеру при выполнении хиральной ВЭЖХ, отдельный стереоизомер b относится ко второму элюирующему изомеру при выполнении хиральной ВЭЖХ.

Пример 2. Представленная химическая структура изображается как:

О—¹

ТРАНС-рацемическая смесь

Добавленный термин транс-рацемическая смесь указывает на два стереохимических варианта, и, таким образом, полученные соединения представляют собой смесь:

Те же принципы применяются к цис-рацемической смеси. Когда рацемические смеси вышеуказанных структур разделены, отдельные стереоизомеры изображаются как:

В

ТРАНС-отдельный стереоизомер а

ТРАНС-отдельный стереоизомер b

Добавленный термин транс-отдельный стереоизомер указывает на известную относительную конфигурацию (транс) и лежащая в одной плоскости связь указывает на неизвестную абсолютную конфигурацию.

Те же принципы применяются к цис-отдельному стереоизомеру'.

Отдельный стереоизомер а относится к первому элюирующему изомеру при выполнении хиральной ВЭЖХ, отдельный стереоизомер b относится ко второму элюирующему изомеру при выполнении хиральной ВЭЖХ.

Экспериментальный раздел

Следующие промежуточные соединения и примеры предназначены для иллюстрации изобретения, без изменения его объема.

Промежуточные соединения.

Промежуточное соединение 1:

К раствору 3-амино-4-карбэтоксипиразола (4 г, 25.27 ммоль) в абсолютном EtOH (40 мл) добавляли 1,1,3,3-тетраэтокси-2-метилпропан (6.34 г, 26.53 ммоль) и затем 13.90 мл 1 М раствора HCl в диоксане. Смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Растворители упаривали, затем добавляли ДХМ и воду. Фазы разделяли, органические вещества промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 5.17 г указанного в заголовке соединения

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.73 мин. МС (ESI полож.): m/z = 206 (M+H)⁺. Промежуточное соединение 2:

ОН

- 32 035350

Промежуточное соединение 1 (5 г) растворяли в смеси ТГФ/вода (1:1, 100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную суспензию разбавляли водой и добавляли 70 мл EtOAc. Фазы разделяли, водные фазы обрабатывали 4н. раствором HCl (приблизительно 20 мл). Образовалось белое твердое вещество. Смесь охлаждали при 0°C, затем образованное белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 65°C с получением 3.50 г указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 3): Rt = 1.62 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 178 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 3:

К раствору 2-броммалональдегида (9.73 г; 64 ммоль) в EtOH (100 мл) при 70°C добавляли 3-амино4-карбэтоксипиразол (10 г, 64 ммоль) и AcOH (100 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Растворители упаривали, остаток обрабатывали ДХМ (100 мл) и 1н. раствором NaOH (100 мл). Фазы разделяли, органические вещества промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент 10:1 ПЭ/EtOAc) с получением 15 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.98 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 271 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 4:

Промежуточное соединение 3 (5 г, 18.5 ммоль) суспендировали в сухом толуоле (50 мл) и добавляли 5 мл воды. К этой смеси добавляли циклопропилтрифторборат калия (4 г, 28 ммоль) и затем 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси 1,1'-бифенил (0.864 г, 1,85 ммоль), ацетат палладия (0.208 г, 0.93 ммоль) и карбонат калия (7.7 г, 55 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником при 130°C в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали AcOEt и затем EtOH. Растворитель упаривали в вакууме и сырой продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.9 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 232 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 5:

Промежуточное соединение 4 (4 г, 17.5 ммоль) суспендировали в 50 мл EtOH, 8 мл 4н. NaOH и 30 мл воды и перемешивали в течение ночи. EtOH упаривали и добавляли 4н. раствор HCl. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 70°C в течение ночи с получением 3.6 г указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 3): Rt = 2.75 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 204 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 6:

Промежуточное соединение 6 получали, как описано в WO 2010/007074, исходя из коммерчески доступного (Z) 3-(диэтиламино)-2-фторпроп-2-еналя (1.34 мл, 9.0 ммоль) и 3-амино-4-карбэтоксипиразола (2.1 г, 13.6 ммоль) с получением 0.53 г указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ м.д. 1.44-1.39 (t, 3H), 4.47-4.40 (q, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.8 (d, 1H).

- 33 035350

Промежуточное соединение 7:

К раствору этилового эфира 5-амино-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1 г, 5.91 ммоль) в абсолютном EtOH (25 мл) добавляли 1,1,3,3-тетраэтокси-2-метилпропан (1.4 г, 6.2 ммоль) и затем 1.63 мл 4н. раствора HCl в диоксане. Смесь нагревали при 80°C в течение 5 ч, оставляли при комнатной температуре на ночь и затем растворители упаривали до высыхания. Полученное фиолетовое твердое вещество растворяли в ДХМ, добавляли воду и фазы разделяли. Органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 1.26 г указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.79 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 224 (M+H)+.

Промежуточное соединение 8:

К раствору промежуточного соединения 7 (1.26 г, 5.75 ммоль) в ТГФ (25 мл) и воде (25 мл) добавляли 1.5 мл 1н. раствора гидроксида натрия и смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Растворитель упаривали, добавляли воду и 30 мл 12н. раствора HCl до значения pH 2. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили при 70°C в вакууме с получением 0.9 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.27 мин.

МС (APCI): m/z = 192 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 9:

К раствору этилового эфира 5-амино-3-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (4 г, 23.64 ммоль) в абсолютном EtOH (80 мл) добавляли 1,1,3,3-тетраэтоксипропан (5.96 мл, 23.64 ммоль) и 5.9 мл 4н. раствора HCl в диоксане. Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Растворители упаривали, остаток разбавляли ДХМ и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3.6 г).

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 263 мин.

МС (APCI): m/z = 206 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 10:

К раствору промежуточного соединения 9 (3.6 г, 17.54 ммоль) в AcOH (70 мл) по каплям добавляли бром (2.26 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем осторожно выливали в 500 мл воды и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органические фазы собирали и промывали 100 мл 5% раствора Na₂S₂O₃ и затем 100 мл насыщенного раствора NaCl, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: ДХМ/EtOAc; градиент от 100 до 70%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2.1 г).

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.52 мин.

МС (APCI): m/z = 284 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 11:

- 34 035350

К раствору промежуточного соединения 10 (2.05 г, 7.22 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли воду (4 мл) и затем циклопропилтрифторборат калия (1.6 г, 10.82 ммоль), ацетат палладия(П) (0.08 г, 0.36 ммоль), дициклогексилфосфино-2',6'-ди-м-пропокси-ди-1,1'-бифенил (RUPHOS, 0.34 г, 0.72 ммоль) и карбонат калия (3 г, 21.65 ммоль). Смесь нагревали при 130°C в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали AcOEt. Органический слой сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1.5 г), применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.92 мин. МС (ESI полож.): m/z = 246 (M+H)⁺. Промежуточное соединение 12:

К раствору промежуточного соединения 11 (1.5 г, 6.2 ммоль) в абсолютном EtOH (30 мл) добавляли воду (10 мл) и затем 7.7 мл 8н. раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель упаривали и добавляли 4н. раствора HCl до значения pH 1. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 70°C в течение ночи (1.5 г).

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.6 мин.

МС (APCI): m/z = 218 (M+H)⁺.

Промежуточное соединение 13:

К раствору 4-бром-3-фторбензотрифторида (585 мг, 2.36 ммоль) в 15 мл ТГФ, который перемешивали при -75°C в атмосфере азота, по каплям добавляли 1,53 мл (2.6 ммоль) 1.7 М раствора третбутиллития в пентане. Реакционную смесь перемешивали при -60°C в течение 15 мин, затем по каплям добавляли раствор (тетрагидропиран-4-илиден)амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (400 мг, 1.97 ммоль; получали, как описано в литературе: WO 2005/87751 А2) в 10 мл ТГФ. Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: циклогексан/AcOEt; градиент от 12 до 100% AcOEt). Полученное масло разбавляли в 2 мл 1,4-диоксана, добавляли 0.4 мл 4 М раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.90 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 264 (M+H)⁺.

Следующие аминные промежуточные соединения получали по аналогии с промежуточным соединением 13, исходя из соответствующего коммерчески доступного бромарильного/гетероарильного или йодарильного/гетероарильного производного.

- 35 035350

Исходное соединение	Аминное промежуточное соединение	MC m/z	Rt (мин)	Метод
4-хлор-2-фторйодбензол	14	,0 f Г J Агч	230,232 (M+H)+	0.79	Метод 2
4-йод- бензотрифторид	15	.0. f jo2 CIH О	246 (M+H)+	0.66	Метод 2
-	16 Коммерчески доступное от ENAMINE-BB (Кат. номер EN300-185595)	.Ck 1 1 CIH /^\ NH2 1O 0 /	-	-	-
2-бромхинолин	17	ίΓτ<ΝΗ2 /On (i J CIH	229 (M+H)+	0.69	Метод 2
-	18 Коммерчески доступное от ENAMINE-BB (Кат. номер EN300-50665)	,0 BrO	-	-	-

- 36 035350

4-бром-1(дифторметокси)-2фторбензол	19	.0. л. ΓΓΝΗ2 F ciH F	262 (M+H)+	0.68	Метод 2
4-хлор-З-фторйодбензол	20	.0 γγΧ CIH	230, 232 (M+H)+	0.77	Метод 2
2-бром-З-фтор- 5(трифторметил) пиридин	21	F Г J |<|^ΉΗ2 CIH F\ X.N X cih F F	265 (M+H)+	0.83	Метод 2
2-йод-5- (трифторметил) пиридин	22	,0 ^Y^NH2 cih f\ .n cih F f	247 (M+H)+	0.75	Метод 2
5-йод-2- (трифторметил) пиридин	23	.0 /Cy^NH, CIH f 1 1] cih -	247 (M+H)+	0.71	Метод 2
5-бром-3-φτορ- 2(трифторметил) пиридин	24	к F |< nh2 cih CIH F F	265 (M+H)+	0.81	Метод 2
2-хлор-4-фтор- йодбензол	25	.0 Cl L J fl] NH2 CIH	230,232 (M+H)+	0.59	Метод 2

Промежуточное соединение 26:

Промежуточное соединение 26 получали, как описано для Промежуточного соединения 13, исходя из коммерчески доступного 4-бром-3-фторбензотрифторида (560 мг, 2.30 ммоль) и [дигидропиран-(37)илиден]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (390 мг, 1.92 ммоль; получали по аналогии с (тетрагидропиран-4-илиден)амидом 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты, описанным в WO 2005/87751 А2) с получением 120 мг указанного в заголовке соединения, в виде рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.00 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 264 (M+H)⁺.

Следующие аминные промежуточные соединения получали по аналогии с промежуточным соединением 26, исходя из соответствующего коммерчески доступного бромарильного производного.

- 37 035350

Промежуточное соединение 29:

Промежуточное соединение 29 получали, как описано для Промежуточного соединения 13, исходя из коммерчески доступного 4-бром-3-фторбензотрифторида (462, г, 1.90 ммоль) и [дигидрофуран-(32)илиден]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (300 мг, 1.58 ммоль; получали по аналогии с (тетрагидропиран-4-илиден)амидом 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты, описаным в WO 2005/87751 А2) с получением 50 мг указанного в заголовке соединения, как рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.90 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 250 (M+H)⁺.

Следующие аминные промежуточные соединения получали по аналогии с Промежуточным соединением 29, исходя из соответствующего коммерчески доступного бромарильного/гетероарильного или йодарильного/гетероарильного производного.

Исходное соединение	Аминное промежуточное соединение	MC m/z	Rt (мин)	Метод
4-йодбензотрифторид	30 Рацемическая смесь	г-0 р Г/ NHz CIH	232 (M+H)+	0.83	Метод 2
4-хлор-2фторйодбензол	31 Рацемическая смесь	/—О F / \ mj NH* Cl CIH	216, 218 (M+H)+	0.75	Метод 2

- 38 035350

2-бром-З-фтор- 5(трифторметил) пиридин	32 Рацемическая смесь	/—О F / \ Y|jp^NH2 СП F\ As/N X cih F F	d 251 (M+H)+	0.76	Метод 2
5-йод-2(трифторметил) пиридин	33 Рацемическая смесь	О F |ZZZ^NH2 cii Vj/ cih F F	d 233 (M+H)+	0.68	Метод 2
2-йод-5(трифторметил) пиридин	34 Рацемическая смесь	/-° Υ^^ρ^ΝΗ2 cii F\ Ax/N Pn CIH F F	d 233 (M+H)+	0.70	Метод 2

Промежуточное соединение 35:

Стадия 1.

Сложный пинаколовый эфир 3.6-дигидро-2П-пиран-4-бориновой кислоты (5.62 г, 26.75 ммоль), 4-бром-3-фторбензотрифторид (5.00 г, 20.58 ммоль), карбонат калия (8.53 г, 61.73 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (753 мг, 1.03 ммоль) суспендировали в 50 мл 1,4-диоксана и 10 мл воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, растворители упаривали и сырой продукт экстрагировали этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: циклогексан/AcOEt; градиент от 40 до 100% AcOEt) с получением 4.0 г указанного в заголовке соединения, как чистого масла.

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 7.76 мин.

МС: m/z = 246 (M)+.

Стадия 2..К раствору 4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3,6-дигидро-2П-пирана (полученного, как описано на Стадии 1; 7.0 г, 25.18 ммоль) в 150 мл дихлорметана, который перемешивали при 0°C, добавляли порционно 3-хлорпероксибензойную кислоту (11.3 г, 50.37 ммоль). Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и образовавшийся осадок отфильтровали. Органический раствор промывали дважды водным насыщенным раствором карбоната калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: циклогексан/AcOEt; градиент от 50 до 100% AcOEt) с получением 4.2 г указанного в заголовке соединения.

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 7.68 мин.

МС: m/z = 262 (M)+.

Стадия 3.

К раствору 6-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3,7-диокса-бицикло[4.1.0]гептана (полученного, как описано на Стадии 2; 1.64 г, 6.25 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, который перемешивали в атмосфере азота при -45°C, по каплям добавляли трифторметансульфоновую кислоту (1.88 г, 12.5 ммоль). Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 2.5 ч. Добавляли 10 мл воды, нагревали реакционную смесь до 100°C и дистиллировали ацетонитрил. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в тече- 39 035350 ние ночи. Разбавляли реакционную смесь дихлорметаном и фазы разделяли. Водную фазу обрабатывали

М раствором NaOH до основного значения pH и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 290 мг конечного соединения (неочищенное бесцветное масло), 4-амино-4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)тетрагидропиран-3-ола, в виде рацемической смеси (транс/цис диастереоизомерное соотношение 85:15, определенное по ЯМР).

Сырой продукт применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.77 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 280 (M+H)+.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆): δ 7.59-7.47 (m, 3H), 4.74 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=11.7, 1.5 Гц, 1H), 3.90 (ddd, J=12.5, 11.0, 2.0 Гц, 1H), 3.74 (d, J=5.8 Гц, 1H), 3.67 (dd, J=11.1, 4.1 Гц, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.56 (m, 1H).

NOE: 2.09 (NH₂): 3.74; 4.04. 4.74 (OH): 3.55; 2.45.

Следующее аминоспиртовое промежуточное соединение получали по аналогии с Промежуточным соединением 34, исходя из соответствующего коммерчески доступного бромгетероарильного производного.

Исходное соединение	Амино-спиртовое промежуточное соединение	МС m/z	R, (мин)	Метод
5-бром-2(трифторметил)пиридин	36 ТРАНС рацемат	ОН /--1 ,NH2/=\ F	263 (М+Н)+	0.90	Метод 1

Относительная стереохимия промежуточного соединения 36, установленная с помощью ЯМР и NOE:

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОЛ₆): δ 8.87 (d, J=2.3 Гц, 1H, 13), 8.10 (ddd, J=8.3, 2.4, 0.8 Гц, 1H), 7.81 (dd, J=8.3, 0.8 Гц, 1H), 4.78 (d, J=5.9 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.6, 1.5 Гц, 1H), 3.91 (td, J=11.7, 2.3 Гц, 1H), 3.68 (ddd, J=11.1, 4.9, 2.2 Гц, 1H), 3.56 (dd, J=11.7, 2.4 Гц, 1H), 3.47 (d, J=5.9 Гц, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.49 (dd, J=13.1, 1.9 Гц, 1H).

NOE: 2.12 (NH₂): 3.47; 3.91; 4.05. 4.78 (OH): 3.56; 2.48.

Промежуточное соединение 37:

Стадия 1.

трет-Бутиллитий (21.8 мл, 1.7 М в пентане, 37.0 ммоль) по каплям добавляли к 4-бром-3фторбензотрифториду (5.00 г, 20.58 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -70°C. По истечении 1 ч по каплям добавляли 3-оксотетрагидрофуран (1.78 г, 20.58 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь нагревали до -10°C и гасили насыщенным раствором NH₄Cl. Добавляли этилацетат, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: циклогексан/AcOEt; градиент от 0 до 80% AcOEt) с получением 1.6 г 3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)тетрагидрофуранола.

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 7.58 мин.

МС: m/z = 250 (M)⁺.

Стадия 2.

Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1.75 г, 9.19 ммоль) добавляли к 3-(2-фтор-4трифторметилфенил)тетрагидрофуранолу (полученному, как описано на Стадии 1; 2.3 г, 9.19 ммоль) в толуоле (20 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч упаривали летучие вещества, добавляли ДХМ и воду, отделяли органический слой, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 2.0 г (содержание 77%) неочищенного продукта 3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-2,5дигидрофурана, который применяли без дополнительной очистки.

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 7.12-7.21 мин.

МС: m/z = 232 (M)⁺.

Стадия 3.

К раствору 3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-2,5-дигидрофурана (полученного, как описано на Стадии 2; 2.0 г, содержание 77%, 6,63 ммоль) в 50 мл дихлорметана, перемешиваемому при 0°C, добавляли порционно 3-хлорпероксибензойную кислоту (2.63 г, 15,26 ммоль). Реакционной смеси позволяли дос- 40 035350 тичь комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и образовавшийся осадок отфильтровали. Органический раствор промывали дважды водным насыщенным раствором карбоната калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: циклогексан/AcOEt; градиент от 50 до 100% AcOEt) с получением 1.2 г (содержание 98%) 1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3,6-диокса-бицикло[3.1.0]гексана.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ м.д. 3.91-3.95 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 3H), 7.37 (dd, J=10.2, 1.3 Гц,1И), 5 7.47 (dd, J=8.4, 1.1 Гц, 1H), 7.59 (m, 1H).

Стадия 4.

К раствору 1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3,6-диокса-бицикло[3.1.0]гексана (полученного, как описано на Стадии 3; 1.20 г, содержание 98%, 4,74 ммоль) в 20 мл ацетонитрила, перемешиваемому в атмосфере азота при -40°C, по каплям добавляли трифторметан сульфоновой кислоты (0.84 мл, 9.48 ммоль). Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 2.5 ч. Добавляли 20 мл воды, нагревали реакционную смесь до 100°C и дистиллировали ацетонитрил. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Разбавляли реакционную смесь дихлорметаном и фазы разделяли. Водную фазу обрабатывали 4 М раствором NaOH до основного значения pH и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 200 мг 4-амино-4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)тетрагидрофуран-3-ола, в виде рацемической смеси (транс/цис диастереоизомерное соотношение 88/12, определенное по ЯМР).

Сырой продукт применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 2.52-3.04 мин. МС (ESI полож.): m/z = 266 (M+H)+.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ₆): δ 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 5.08 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.29 (q, J=3.8 Гц, 1H), 4.25 (dd, J=8.8, 3.8 Гц, 1H), 4.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.95 (dd, J=8.0, 2.2 Гц, 1H), 3.65 (d, J=8.8 Гц, 1H), 2.06 (s, 2H).

NOE: 2.06 (NH₂): 3.95; 4.29; 4.25. 5.08 (OH): 4.14; 3.65.

Промежуточное соединение 38:

Стадия 1.

6-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)-3,7-диокса-бицикло[4.1.0]гептан (полученный, как описано на Стадии 2 при получении Промежуточного соединения 34; 4.20 г, 16.02 ммоль), азид натрия (2.08 г, 32.04 ммоль) и хлорид аммония (1.72 г, 32.04 ммоль) суспендировали в 50 мл метилового спирта и 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворители удаляли, сырой продукт суспендировали в воде и экстрагировали дважды этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4.70 г конечного соединения в виде смеси желаемого региоизомера 4-азидо-4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)тетрагидропиран-3-ола и нежелательного региоизомера 3-азидо-4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)тетрагидропиран-4-ола в региоизомерном соотношении 76/24, определенном по ЯМР. Региоизомерную смесь применяли на следующей стадии без отделения.

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 9.57 мин.

МС: m/z = 248 (M)⁺.

- 41 035350 ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆): δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 5.37 (d,

J=6.0 Гц, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.78 (dd, J=12.3, 1.5 Гц, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.65 (ddd, J=13.8, 11.9, 4.8 Гц, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H).

Стадия 2.

Смесь 4-азидо-4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)тетрагидропиран-3-ола и 3-азидо-4-(2-фтор-4трифторметилфенил)тетрагидропиран-4-ола (полученного, как описано на Стадии 1, 2.0 г, 6.55 ммоль), Pd/C (300 мг, 2.82 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1.86 г, 8.52 ммоль) суспендировали в 150 мл этилового спирта. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (2.5 бар) в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали на целитовой прокладке и органический раствор концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: циклогексан/AcOEt; градиент от 10 до 100% AcOEt) с получением 1.75 г указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество) в виде смеси желаемого региоизомера трет-бутилового эфира [4-(2фтор-4-трифторметилфенил)-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил]карбаминовой кислоты и нежелательного региоизомера трет-бутилового эфира [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-гидрокситетрагидропиран-3ил]карбаминовой кислоты в региоизомерном соотношении 85/15, определенном по ЯМР. Региоизомерную смесь применяли на следующей стадии без отделения.

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 10.92-10.99 мин.

МС: m/z = 323 (M)⁺.

Стадия 3.

Смесь трет-бутилового эфира [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3-гидрокситетрагидропиран-4ил]карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-гидрокситетрагидропиран-3-ил]карбаминовой кислоты (полученная как описано на Стадии 2, 3.7 г, 7.30 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, порционно добавляли перйодинан Десса-Мартина (2.18 г, 9.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната, промывали водным насыщенным раствором бисульфита натрия, органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: дихлорметан/AcOEt; градиент от 0 до 70% AcOEt) с получением 2.4 г целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.23-4.83 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 278 (фрагмент) (M+H)⁺.

Стадия 4.

трет-Бутиловый эфир [4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3 -оксотетрагидропиран-4ил]карбаминовой кислоты (полученный, как описано на Стадии 3; 340 мг, 0.9 ммоль) суспендировали в 10 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -20°C и по каплям добавляли 0.29 мл 3.4 М раствора метилмагнийбромида в метилтетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: дихлорметан/AcOEt; градиент от 0 до 30% AcOEt) с получением 200 мг указанного в заголовке соединения, трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-3метилтетрагидропиран-4-ил]карбаминовой кислоты, в виде рацемической смеси (транс/цис диастереоизомерное соотношение 82/12, определенное по ЯМР).

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 11.01 мин.

МС: m/z = 292 (фрагмент) (M)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ₆): δ 7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J=12.8 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.88 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.70 (t, J=6.7 Гц, 1H), 3.60 (q, J=12.8, 12.2 Гц, 1H), 3.28-3.26 (d, J=12.2 Гц, 1H), 2.88 (t, J=11.4 Гц, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.9 (s, 3H).

NOE: 6.92 (NH): 0.90; 3.88. 4.78 (OH): 2.88; 3.27.

Стадия 5.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-3-метилтетрагидропиран-4ил]карбаминовой кислоты (полученный, как описано на Стадии 4, в виде предпочтительного диастереоизомера; 200 мг, 0.51 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана. Добавляли трифторуксусную кислоту (0.39 мл, 5.1 ммоль), перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали дважды этиловым эфиром с получением 198 мг указанного в заголовке соединения, трифторацетат соли 4-амино-4-(2-фтор-4трифторметилфенил)-3-метилтетрагидропиран-3-ола, в виде рацемической соли (транс/цис диастереоизомерное соотношение 85/15, определенное по ЯМР).

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.35 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 294 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d/: δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (t, J=8.2 Гц, 1H), 7.81 (dd, J=13.3, 2.0 Гц, 1H), 7.707.66 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (ddd, J=13.3, 10.7, 2.8 Гц, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.62 (d, J=12.6 Гц, 1H), 3.40-3.38 (d, J=12.6 Гц, 1H), 2.99 (ddd, J=14.4, 10.7, 5.2 Гц, 1H), 1.79 (dt, J=14.4, 3.0 Гц, 1H), 1.11 (d,

- 42 035350

J=1.8 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 39:

Стадия 1.

Стадию 1 выполняли по аналогии со Стадией 1 при получении Промежуточного соединения 35, исходя из 2-бром-3-фтор-5-(трифторметил)пиридина (5 г, 20.49 ммоль) с получением 2-(3,6-дигидро-2Hпиран-4-ил)-3-фторметилпиридина (5.7 г).

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.17 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 248 (M+H)⁺.

Стадия 2.

Стадию 2 выполняли по аналогии со Стадией 2 при получении Промежуточного соединения 35, исходя из 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-3-фторметилпиридина (5.7 г, 23.06 ммоль) с получением

2-(3,7-диокса-бицикло[4.1.0]гепт-6-ил)-3-фтор-5-трифторметилпиридина (3.25 г).

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.95 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 264 (M+H)⁺.

Стадия 3.

Стадию 3 выполняли по аналогии со Стадией 1 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из 2-(3,7-диокса-бицикло[4.1.0]гепт-6-ил)-3-фтор-5-трифторметилпиридина (250 мг, 0.95 ммоль) с получением после очистки флэш-хроматографией (элюент: циклогексан/EtOAc; градиент от 0 до 30% EtOAc), 4-азидо-4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)тетрагидропиран-3-ола (160 мг) в виде основ ного региоизомера.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.05 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 307 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф): δ 8.90 (dq, J=2.0, 0.9 Гц, 1H), 8.39 (ddd, J=11.5, 1.9, 0.7 Гц, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 3H), 2.73 (ddd, J=14.6, 12.6, 4.9 Гц, 1H), 2.02 (dq, J=14.7, 2.0 Гц, 1H).

Также выделяли второстепенный региоизомер, 3-азидо-4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2ил)тетрагидропиран-4-ол (40 мг).

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.04 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 307 (M+H)⁺.

Стадия 4.

К раствору 4-азидо-4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)тетрагидропиран-3-ола (160 мг, 0.52 ммоль) в 5 мл метилового спирта, который перемешивали в атмосфере азота, добавляли формиат аммония (165 мг, 2.61 ммоль) и цинк (51.2 мг, 0.78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали реакционную смесь дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 115 мг 4-амино-4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)тетрагидропиран-3-ола, в виде трансрацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 5): R_t = 0.71 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 281 (M+H)⁺.

- 43 035350 ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆): δ 8.75 (dq, J=2.0, 1.0 Гц, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 4.80 (d, J=5.6 Гц, 1H),

4.01 (dd, J=11.7, 1.5 Гц, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.78 (dt, J=5.5, 1.9 Гц, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.55 (dd,

J=11.7, 1.7 Гц, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H).

NOE: 2.09 (NH₂): 3.55; 3.70; 3.78, 4.80 (OH): 1.61; 3.78.

Следующее промежуточное соединение получали по аналогии с Промежуточным соединением 39, исходя из 2-бром-5-трифторметилпиридина.

Исходное соединение	Амино-спиртовое промежуточное соединение	MC m/z	R. (мин)	Метод
2-бром-5трифторметилпиридин	40	ОН /--1 NH2z= F '----' f F	263	0.68	МЕТОД 2

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^₆): δ 8.89 (dq, J=2.6, 0.9 Гц, 1H), 8.13 (ddd, J=8.4, 2.5, 0.8 Гц, 1H), 7.69 (dt, J=8.4, 0.8 Гц, 1H), 4.69 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.4, 1.7 Гц, 1H), 3.84 (td, J=11.3, 2.4 Гц, 1H), 3.72 (ddd, J=10.9, 4.7, 2.7 Гц, 1H), 3.60 (ddd, J=5.7, 2.8, 1.4 Гц, 1H), 3.54 (dd, J=11.5, 2.8 Гц, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.62-1.52 (m, 1H).

NOE: 2.09 (NH₂): 3.55; 3.70; 3.78, 4.80 (OH): 1.61; 3.78.

Промежуточное соединение 41:

Стадия 3

Стадия 1.

Стадию 1 выполняли по аналогии со Стадией 1 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из 1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3,6-диоксабицикло[3.1.0]гексана (750, 3.02 ммоль, получали, как описано на Стадии 3 при получении Промежуточного соединения 37) с получением 4-азидо-4-(2фтор-4-трифторметилфенил)тетрагидрофуран-3-ола в виде основного региоизомера и 4-азидо-3-(2-фтор4-трифторметилфенил)тетрагидрофуран-3-ола в виде второстепенного региоизомера. (900 мг, региоизомерное соотношение 82/18, определенное по ЯМР).

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 9.22 мин.

МС: m/z = 190 (фрагмент) (M)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^₆): δ 7.82-7.77 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 5.72 (d, J=5.4 Гц, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.39 (dd, J=9.7, 1.8 Гц, 1H), 4.23 (d, J=9.7 Гц, 1H), 4.18 (dd, J=9.6, 4.1 Гц, 1H), 3.79-3.75 (d, 1H).

Стадия 2.

Стадию 2 выполняли по аналогии со Стадией 1 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из региоизомерной смеси, с получением трет-бутилового эфира [3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты в виде предпочтительного региоизомера и третбутилового эфира 4-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-гидрокситетрагидрофуран-3 -ил]карбаминовой кислоты (670 мг) (региоизомерное соотношение 80/20, определенное по ЯМР).

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 10.67 мин.

МС: m/z = 265 (фрагмент) (M)⁺.

Стадия 3.

Стадию 3 выполняли по аналогии со Стадией 3 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из региоизомерной смеси трет-бутилового эфира [3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4- 44 035350 гидрокситетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира 4-(2-фтор-4трифторметилфенил)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты (670 мг, 1.47 ммоль), с получением трет-бутилового эфира [3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-оксотетрагидрофуран-3ил]карбаминовой кислоты (455 мг).

ГХ-МС (Метод 9): R_t = 10.15 мин.

МС: m/z = 249 (фрагмент) (M)⁺.

Стадия 4.

Стадию 4 выполняли по аналогии со Стадией 4 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из трет-бутилового эфира [3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-оксотетрагидрофуран-3ил]карбаминовой кислоты (455 мг, 1.23) с получением трет-бутилового эфира [3-(2-фтор-4трифторметилфенил)-4-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-3-ил]карбаминовой кислоты в виде рацемической смеси (транс/цис диастереоизомерное соотношение 91/9, определенное по ЯМР) (365 мг).

ЖХ-МС (Метод 10): R_t = 3.46-3.62 мин.

МС (ESI полож.): m/z =280 (фрагмент) (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6): δ 7.64 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.51 (d, J=9.5 Гц, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.13 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.94 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.60 (d, J=8.8 Гц, 1H), 1.31 (s, 12H).

NOE: 7.04 (NH): 3.94; 4.13; 1.31 4.98 (OH): 1.31; 4,68 1.31 (Me): 7.04; 4.13; 4.98.

Стадия 5.

Стадию 5 выполняли по аналогии со Стадией 5 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из трет-бутилового эфира [3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-

3-ил]карбаминовой кислоты (365 мг, 1.0 ммоль) с получением трифторацетата 4-амино-4-(2-фтор-4трифторметилфенил)-3-метилтетрагидрофуран-3-ола, в виде рацемической соли (транс/цис диастереоизомерное соотношение 90/10, определенное по ЯМР). (378 мг).

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 2.91-3.19 мин.

МС (ESI полож.): m/z =280 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): δ 8.67 (s, 3H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.70 (dd, J=8.5, 1.9 Гц, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.62 (dd, J=10.0, 1.1 Гц, 1H), 4.19 (dd, J=10.0, 1.5 Гц, 1H), 3.98 (d, J=9.6 Гц, 1H), 3.80 (d, J=9.6 Гц, 1H), 1.48 (d, J=1.3 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 42:

Промежуточное соединение 42 получали по аналогии с Промежуточным соединением 35, исходя из

4-йодбензотрифторида (3 г, 10.7 ммоль) с получением, после хроматографической очистки на третьей стадии (элюент: циклогексан/EtOAc; градиент от 0 до 100% EtOAc), 105 мг указанного в заголовке соединения, в виде рацемической соли (транс/цис диастереоизомерное соотношение 93/7, определенное по ЯМР).

ЖХ-МС (Метод 5): R_t = 0.77 мин.

МС (ESI полож.): m/z =262 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): δ 7.71-7.67 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.9 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.5, 1.5 Гц, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.67 (ddd, J=11.1, 4.9, 2.3 Гц, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.48 (dq, J=5.7, 1.5 Гц, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H).

NOE 1.97 (NH₂): 3.48; 4.05; 1.47 4.58 (OH): 2.46; 3.55 3.48 (CH): 1.97; 3.89

- 45 035350

Промежуточное соединение 43:

Стадия 3

Стадия 1.

Стадию 1 выполняли по аналогии со Стадией 2 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из 4-азидо-4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)тетрагидропиран-3-ола (1.7 г, 4.77 ммоль) с получением после фильтрации на силикагеле, 1.3 г указанного в заголовке соединения в виде трансрацемическая смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.93 мин.

МС (APCI): m/z = 381 (M+H)+.

Стадия 2.

К раствору оксалилхлорида (0.25 мл, 2.6 ммоль) в сухом ДХМ (20 мл) при -55°C по каплям добавляли ДМСО (0.37 мл, 0.51 ммоль). По истечении 20 мин по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира (3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил]карбаминовой кислоты (1.0 г, 2.37 ммоль), растворенного в 3 мл сухого ДХМ. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°C, затем по каплям добавляли ТЭА, перемешивали в течение 1.30 ч при -40°C и затем позволяли достичь комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель упаривали, остаток разбавляли 50 мл этилацетата и промывали 3x10 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия с получением 0.92 г целевого соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.79 мин.

МС (APCI): m/z = 475 (M+H)⁺.

Стадия 3.

Стадию 3 выполняли по аналогии со Стадией 4 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из трет-бутилового эфира 4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-оксотетрагидропиран-4ил]карбаминовой кислоты (0.92 г, 2.41 ммоль) с получением после хроматографической очистки (элюент: циклогексан/EtOAc; градиент от 100 до 40% EtOAc), 0.190 г цис-стереоизомера и 0.35 г трансстереоизомера, обоих в виде рацемической соли.

ЖХ-МС (Метод 9): R_t = 10.49 мин (цис-стереоизомер).

МС (ESI): m/z = 394 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66): δ м.д. 0.88 (s, 3H), 1.22-1.38 (m, 9H), 2.26-2.42 (m, 1H), 2.80 (td, J=13.54, 4.65 Гц, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.78 (br dd, J=11.37, 3.42 Гц, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 8.18 (br d, J=11.61 Гц, 1H), 8.81-8.86 (m, 1H).

NOE: 6.40 (NH): 5.31 5.31 (OH): 6.40.

ЖХ-МС (Метод 9): R_t = 10.76 мин (транс-стереоизомер).

МС (ESI): m/z = 394 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^₆): δ м.д. 1.03 (d, J=2.93 Гц, 3H), 1.10-1.44 (m, 9H), 1.96-2.03 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.24 (d, J=11.98 Гц, 1H), 3.54-3.69 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 8.09 (br d, J=11.74 Гц, 1H), 8.79 (s, 1H).

- 46 035350

NOE: 7.01 (NH): 1.02; 3.62; 3.77 4.71 (OH): 3.12; 3.24.

Стадия 4.

Стадию 4 выполняли по аналогии со Стадией 5 при получении Промежуточного соединения 38, исходя из трет-бутилового эфира транс-[(Я)-4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-гидрокси-3метилтетрагидропиран-4-ил]карбаминовой кислоты (0.350 г, 0.89 ммоль) с получением 0.25 г желаемого промежуточного соединения 42, 4-амино-4-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-3-метилтетрагидропиран-3-ола, в виде трифторацетатной соли.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 2.90 мин.

МС (APCI): m/z = 295 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 1.00 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 1H), 3.14 (ddd, J=14.49, 9.72, 4.65 Гц, 1H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.04 (dt, J=11.86, 4.34 Гц, 1H), 5.48 (br s, 1H), 8.43-8.48 (m, 1H), 8.72 (br s, 3H), 8.94 (s, 1H).

NOE: 8.72 (NH₃ ⁺): 1.00; 1.90; 3.68; 3.84 1.0 (Me): 8.72; 1.89; 3.66.

F

F

Промежуточное соединение 44:

F(I CIH

Η,Ν оЗ трет-Бутиловый эфир [4-(2-фтор

О

-4-трифторметилфенил)-3-оксотетрагидропиран-4ил]карбаминовой кислоты (полученный на Стадии 3 при получении Промежуточного соединения 38; 90 мг, 0.23 ммоль) растворяли в 1 мл 1.4-диоксана. Добавляли 1.67 мл 1.4 М раствора хлористого водорода в 1.4-диоксане, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали дважды этиловым эфиром с получением 70 мг указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.70 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 278 (M+H)⁺.

Пример 1:

Соединения - Примеры

К суспензии промежуточного соединения 5 (40.68 мг, 0.20 ммоль) в 1.0 мл сухого ДМФА добавляли HATU (82.47 мг, 1.3 ммоль) и ДИЭА (0.11 мл 0.67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли раствор Промежуточного соединения 13 (50 мг, 0.17 ммоль) в 1.0 мл сухого ДМФА и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали основным оксидом алюминия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали с помощью ФХ (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 100% ацетонитрила) с получением 62 мг целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.78 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 463 (M+H)⁺.

Следующие примеры получали по аналогии с Примером 1 и очищали с применением наиболее подходящего способа очистки, исходя из соответствующей кислоты и соответствующих аминных промежуточных соединений:

- 47 035350

Исходная кислота	Исходный амин	Пример	Структура	MC m/z [M+H] +	Rt (мин)	Метод
2	13	2	I/O \-( Ν ν/ \- /=4 н // i /) U 'N Fl7 N F F	423	4,53	МЕТОД 1
6	13	3		427	3,50	МЕТОД 10
8	14	4	..Ay N'X^NZ Y	403	0.90	МЕТОД 6
2	14	5	A Г—\ ZI ° Ajk ш о	389	4,28	МЕТОД 1
5	25	6	F	415	4,67	МЕТОД 1
5	14	7	Αχ- Cl	415	4,78	МЕТОД 1
5	15	8	F /--V N	431	4,98	МЕТОД 1
2	15	9	.0^ Ad> F\/ F F	405	4,40	МЕТОД 1
5	16	10	AA;>	411	0.80	МЕТОД 7

- 48 035350

12	17	11		428	3.21	МЕТОД 10
2	17	12	V J ° II N=\ /=\ H J) \ Л U'N V 7 N	388	2.86	МЕТОД 10
5	18	13	AUh· b< л	441	0.87	МЕТОД 8
5	19	14	F	447	3,54	МЕТОД 10
2	19	15	F	421	3,26	МЕТОД 10
5	20	16	Cl	415	4,70	МЕТОД 1
12	21	17	Cr Ac	464	4,93	МЕТОД 1
8	21	18		438	3,38	МЕТОД 10

- 49 035350

2	21	19	pOdO Fx/ F F	424	3,27	МЕТОД 10
5	21	20	CA \\ N L χΝ—f У—У F\/ / F	450	3,59	МЕТОД 10
12	22	21	A-	446	4,52	МЕТОД 1
8	22	22	f %N А/	420	3,23	МЕТОД 10
5	22	23	CA Л /N L· ZN-- У—У Fx/ F F	432	3,45	МЕТОД 10
2	22	24	CA у--У Ν Fx/ F F	406	3,12	МЕТОД 10
12	23	25		446	4,75	МЕТОД 1

- 50 035350

8	23	26		420	3,13	МЕТОД 10
5	23	27	\ J о JI N=\ .—( -/ λ—ΛΙ /=\ н ул \ /) U /Ν F / Ν Ν F	432	3,32	МЕТОД 10
2	23	28		406	3,01	МЕТОД 10
12	24	29	о. \ J о II Ν=\ _/=\ Η ул /) 41 F V- ΝΖ	464	3,70	МЕТОД 10
5	26	30 Рацемическая смесь	y^o \ J ο F JJ Ν=\ /=\ н ул Ά / U Ν F /--V Ν	449	3,87	МЕТОД 10
2	26	31 Рацемическая смесь	ιζΖ\—ο ζ^0 /1 V	423	3,60	МЕТОД 10
5	27	32 Рацемическая смесь	V > ° y<^ ii Ν=\ /=\ н ул // У--У Ρχ/ F F	[M+Na]+ 453	4,78	МЕТОД 3
5	28	33 Рацемическая смесь	фЧл F——О F	447	4,83	МЕТОД 3

- 51 035350

5	29	34 Рацемическая смесь	О-—-, F F Ν V	435	4,92	МЕТОД 1
2	29	35 Рацемическая смесь	о—1 F X J f \ Η N F /\ V F F N	409	3,44	МЕТОД 10
2	30	36 Рацемическая смесь	O-——, /° f /==\ \ F F N	391	3,36	МЕТОД 10
5	30	37 Рацемическая смесь	о—1 F F Ν V	417	4,77	МЕТОД 1
5	31	38 Рацемическая смесь	O-——. F \ cr 4· Ν V	401	4,71	МЕТОД 1
2	31	39 Рацемическая смесь	О— F \ N	[M+Na]+ 397	2,81	МЕТОД 4
12	32	40 Рацемическая смесь	,—О / / О F yS JI N=\ \__/ \--X] /=\ н // 41 //Ν X ζΝ F V__7	450	3,63	МЕТОД 10
8	32	41 Рацемическая смесь	ι—° C / ° F JI Ν=χ \ / э— / \ Η r \ J/ V //Ν У---(/ Ν F\/	424	3,32	МЕТОД 10
12	33	42 Рацемическая смесь	.-° / ) О II Ν=\ /=\ Η ΎΑ -7^ Ά F /φ /Ν F /—Ν Ν	432	3,47	МЕТОД 10

- 52 035350

8	33	43 Рацемическая смесь	.—о < / ° уС JI N=\ \ /) A ζΝ^ F Ν Ν AF	406	3,14	МЕТОД 10
8	34	44 Рацемическая смесь	1—° ii N=\ /А н Ах // \\ // А / у--7 F F	406	3,25	МЕТОД 10
12	34	45 Рацемическая смесь		432	3,53	МЕТОД 10

Пример 46:

Пример 46 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (34.6 мг, 0.2 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 35 (65 мг, 0.19 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 100% ацетонитрила), 27 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.70 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 439 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆): δ м.д. 2.40 (d, J=1.00 Гц, 3H), 2.59-2.73 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.82 (br d, J=11.62 Гц, 2H), 4.02 (br d, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.99 Гц, 1H), 7.73 (t, J=8.19 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.08 Гц, 1H), 9.19 (dd, J=1.96, 1.10 Гц, 1H).

NOE: 8.42 (NH): 4.10; 4.03; 3.65; 3.82 5.33 (OH): 4.10; 3.70.

Пример 47:

Дальнейшее элюирование из колонки при получении Примера 46 дало 5 мг указанного в заголовке соединения в виде цис-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.97 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 439 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): δ м.д. 2.35-2.48 (m, 4H), 3.12 (br d, J=14.18 Гц, 1H), 3.47 (br t, J=11.86 Гц, 1H), 3.58 (t, J=10.76 Гц, 1H), 3.72 (br dd, J=11.62, 2.57 Гц, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 4.10 (dd, J=10.03, 5.14 Гц, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.96 Гц, 1H), 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Гц, 1H).

NOE: 8.62 (NH): 4.10; 5.66; 2.49; 3.78; 3.12 5.66(OH): 8.62; 4.10; 3.78; 3.12.

Следующие примеры получали по аналогии с Примером 46 и Примером 47 исходя из соответствующих кислотных и аминоспиртовых промежуточных соединений:

- 53 035350

Исходная кислота	Исходный аминоспирт	Пример	Структура	МС m/z [М+Н] +	R, (мин)	Метод
5	35	48 ТРАНСРацемическая смесь	Ж F V ° Ν \	465	4.12	МЕТОД 1
5	35	49 ЦИС- Рацемическая смесь	А А ° ]А	465	4.33	МЕТОД 1

Относительная стереохимия, установленная с помощью ЯМР:

8.40 (NH): 4.09

5.33(ОН): 4.09

Относительная стереохимия

8.58 (NH): 5.66:

3,58; 3.47; 3.12

5.66(ОН): 8.58:

3,77 4.09 (СН):

1Н ЯМР (500 МГц.

ДМСО-аб) δ м.д. 0.94

- 1.11 (ш, 4 Н) 2.11 (11.

1=8.47, 5.10 Гц, 1 Н)

2.56 - 2.76 (ш, 2 Н)

3.66 (Id, 1=11.68, 2.08

Гц, 1 Н) 3.81 (br d.

1=11.25 Гц, 2 Н) 4.03 (d, 1=11.74 Гц, 1 Н)

4.09 (ш, 1 Н) 5.33 (br s, 1 Н) 7.46 - 7.50 (m, 1

Н) 7.54 (d, 1=8.03 Гц.

Н) 7.73 (1, 1=7.98 Гц.

Н) 8.33 (s, 1 Н) 8.40 (s, 1 Н) 8.77 (d, 1=2.20

Гц, 1 Н) 9.13 (d.

1=2.20 Гц, 1 Н)

1Н ЯМР (500 МГц.

ДМСОЩб) δ м.д. 0.86

- 1.07 (m, 4 Н) 2.06 2.16 (m, 1 Н) 2.42 2.48 (ш, 1 Н) 3.12 (br d, 1=14.18 Гц, 1 Н)

3.26 - 3.29 (ш, 1 Н)

3.47 (br 1, 1=11.98 Гц.

Н) 3.58 (1, 1=10.76

Гц, 1 Н) 3.65 - 3.75 (ш.

Н) 3.78 (dd, 1=11.49.

5.14 Гц, 1 Н) 4.09 (dd.

1=10.27, 5.14 Гц, 1 Н)

5.66 (br s, 1 Н) 7.48 7.60 (m, 2 Н) 7.60 7.65 (ш, 1 Н) 8.48 (s, 1

Н) 8.58 (s, 1 Н) 8.71 (d, 1=2.20 Гц, 1 Н)

9.14 (d, 1=1.71 Гц, 1

- 54 035350

Пример 50:

Пример 50 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (100 мг, 0.56 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 36 (171.4 мг, 0.62 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 0 до 60% ацетонитрила), 209 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.04 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 422 (M+H)+.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ м.д. 2.41 (s, 3H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.94 (br d, J=4.89 Гц, 1H), 4.08 (d, J=11.74 Гц, 1H), 5.30 (d, J=5.67 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.22 Гц, 1H), 8.10 (dd, J=8.31, 1.66 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.96 Гц, 1H), 8.85 (d, J=1.76 Гц, 1H), 9.20 (dd, J=1.96, 0.98 Гц, 1H).

NOE: 8.44 (NH): 4.08; 3,94; 3.68; 2.48 5.32(OH): 8.58; 3,78, 2.68 3.94 (CH): 8.44; 2.48.

Следующие примеры получали по аналогии с Примером 50, исходя из соответствующих кислотных и аминоспиртовых промежуточных соединений:

Исходная кислота	Исходный аминоспирт	Пример	Структура	МС m/z [М+Н] +	Rt (мин)	Метод
12	36	51 ТРАНСРацемическая смесь	.о/ ί LL	462	3.87	МЕТОД 1
5	36	52 ТРАНСРацемическая смесь	о он vOa F ° J0N ч	448	3.58	МЕТОД 1

- 55 035350

Относительная стереохимия, установленная с помощью ЯМР:

Пример	Относительная стереохимия	1Н-ЯМР
51	о оцту	ТРАНС Рацемическая смесь	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.86 - 1.07 (m, 4 Н) 2.03 - 2.17 (т, 1 Н) 2.47 (s, 3 Н) 2.49-2.5 (т, 1Н) 2.68 (td, >12.57, 4.40 Гц, 1 Н) 3.64 - 3.72 (т, 1 Н) 3.77 - 3.88 (т, 3 Н) 4.10 (d, >12.13 Гц, 1 Н) 5.28 (d, >5.67 Гц, 1 Н) 7.83 (d, >8.22 Гц, 1 Н) 8.08 (d, >7.73 Гц, 1 Н) 8.65 (s, 1 Н) 8.71 (d, >1.96 Гц, 1 Н) 8.83 (s, 1 Н) 9.03 (d, >1.96 Гц, 1 Н)
52	E	ТРАНС Рацемическая смесь	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ м.д. 0.91 - 1.09 (т, 4 Н) 2.08 - 2.15 (т, 1 Н) 2.46 (s, 1 Н) 2.59 - 2.78 (т, 1 Н) 3.64 - 3.75 (т, 1 Н) 3.76 - 3.86 (т, 2 Н) 3.92 (br d, >4.21 Гц, 1 Н) 4.08 (d, >11.93 Гц, 1 Н) 5.29 (d, >5.77 Гц, 1 Н) 7.83 (d, >8.31 Гц, 1 Н) 8.10 (dd, >8.12, 2.15 Гц, 1 Н) 8.37 (s, 1 Н) 8.43 (s, 1 Н) 8.77 (d, >2.15 Гц, 1 Н) 8.84 (d, >1.96 Гц, 1 Н) 9.14 (d, >2.15 Гц, 1 Н)

Пример 53:

Пример 53 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 5 (98 мг, 0.48 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 38 (198 мг, 0.48 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 80% ацетонитрила), 7 мг указанного в заголовке соединения, в виде цис-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.45 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 479 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆): δ м.д. 0.94-1.07 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 2.12 (tt, J=8.38, 5.20 Гц, 1H), 2.72 (br t, J=11.98 Гц, 1H), 2.98 (br d, J=13.69 Гц, 1H), 3.47 (d, J=11.25 Гц, 1H), 3.56 (br t, J=11.74 Гц, 1H), 3.723.76 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.70 (t, J=8.07 Гц, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.20 Гц, 1H), 8.88-8.95 (m, 1H), 9.12 (d, J=2.20 Гц, 1H).

NOE: 8.92 (NH): 5.38; 3,80 5.38(OH): 8.92; 3,80.

Пример 54:

К

Дальнейшее элюирование из колонки при получении Примера 53 дало 29 мг указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси (транс/цис диастереоизомерное соотношение 92/8 определенном по ЯМР).

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 4.45 мин.

MC (ESI полож.): m/z = 479 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg): δ м.д. 0.95-1.07 (m, 4H), 1.10 (d, 3H), 2.12 (tt, J=8.44, 5.14 Гц, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 3.03 (td, J=12.65, 4.28 Гц, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.88 (d, J=12.23 Гц, 1H), 5.10 (s, 1H), 7.44-7.48 (dd, 1H), 7.53 (d, J=8.27 Гц, 1H), 7.66 (t, J=8.05 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.79 (d, J=2.20 Гц, 1H), 9.16 (d, J=2.20 Гц, 1H).

NOE: 8.48 (NH): 1.09; 3,88; 2.53 5.10(OH): 3,04, 3.57 1.09 (Me): 8.48; 3,57; 2.53; 3.88.

- 56 035350

Пример 55:

Пример 55 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (304 мг, 1.68 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 38 (700 мг, 1.68 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 100% ацетонитрила), 300 мг указанного в заголовке соединения, в виде рацемической соли (транс/цис диастереоизомерное соотношение 96/4, определенное по ЯМР).

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 4.02 мин.

MC (ESI полож.): m/z = 453 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 1.10 (d, J=1.00 Гц, 3H), 2.41 (d, J=0.86 Гц, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.03 (br d, J=4.16 Гц, 1H), 3.46-3.66 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.88 (d, J=12.23 Гц, 1H), 5.10 (s, 1H), 7.46 (br d, J=12.72 Гц, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.67 (t, J=8.23 Гц, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.96 Гц, 1H), 9.18-9.24 (m, 1H).

NOE: 8.50 (NH): 1.10; 3,89; 3.64 5.10 (OH): 3,03, 3.58 1.10 (Me): 8.50; 3,56; 3.89.

Пример 56:

Пример 56 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (36 мг, 0.21 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 39 (55 мг, 0.2 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 65% ацетонитрила), 52 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 3.57 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 440 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ₆): δ м.д. 2.40 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.89 (td, J=13.35, 4.40 Гц, 1H), 3.65 (br t, J=11.30 Гц, 1H), 3.79-3.89 (m, 2H), 4.01 (d, J=12.42 Гц, 1H), 4.09 (s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 8.11 (d, J=11.84 Гц, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.76 Гц, 2H), 9.20 (s, 1H).

Пример 57:

Пример 57 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 5 (42 мг, 0.21 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 39 (55 мг, 0.2 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 70% ацетонитрила), 48 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 4.00 мин.

MC (ESI полож.): m/z = 466 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆): δ м.д. 0.87-1.11 (m, 4H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.89 (td, J=13.11, 4.11 Гц, 1H), 3.64 (br t, J=11.54 Гц, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 4.01 (d, J=12.52 Гц, 1H), 4.09 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 8.11 (d, J=11.93 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.14 (d, J=1.96 Гц, 1H).

- 57 035350

Пример 58 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (187 мг, 1.06 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 41 (378 мг, 0.96 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: дихлорметан/MeOH; градиент от 0 до 60%

MeOH), 22 мг указанного в заголовке соединения, в виде рацемической соли (транс/цис диастереоизомерное соотношение 91/9).

Пример 58:

ЖХ-МС (Метод 10): R_t = 3.16 мин.

MC (ESI полож.): m/z = 439 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6): δ м.д. 1.56 (s, 3H), 2.40 (d, J=0.73 Гц, 4H), 3.78 (d, J=9.05 Гц, 1H), 3.90 (d, J=9.05 Гц, 1H), 4.39 (d, J=8.80 Гц, 1H), 4.90 (d, J=8.80 Гц, 1H), 5.31 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.71 (t, J=8.07 Гц, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.96 Гц, 1H), 9.09-9.26 (m, 1H), 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Гц,

1H).

NOE: 8.67 (NH): 1.56; 3,90; 4.38 5.31(OH): 3,78, 4.90 1.56 (Me): 8.67.

Пример 59:

Пример 59 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислоты Промежуточного соединение 2 (35.6 мг, 0.20 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 42 (50 мг, 0.19 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 65% ацетонитрила), 42 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.77 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 421 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^): δ м.д. 2.40 (d, J=0.98 Гц, 3H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.67 (td, J=11.68, 1.83 Гц, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.06 (d, J=11.49 Гц, 1H), 5.14 (br d, J=4.16 Гц, 1H), 7.62-7.70 (m, 4H), 8.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.96 Гц, 1H), 9.19 (dd, J=2.08, 1.10 Гц, 1H).

Пример 60:

Пример 60 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 5 (40.8 мг, 0.2 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 42 (50 мг, 0.19 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 70% ацетонитрила), 39 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.07 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 424 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): δ м.д. 0.86-1.06 (m, 4H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.66 (td, J=11.74, 1.71 Гц, 1H), 3.75-3.87 (m, 3H), 4.07 (d, J=11.25 Гц, 1H), 5.14 (d, J=5.62 Гц, 1H), 7.62-7.70 (m, 4H), 8.35 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.20 Гц, 1H), 9.13 (d, J=2.20 Гц, 1H).

- 58 035350

Пример 61:

Пример 61 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 12 (82 мг, 0.29 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 39 (66.7 мг, 0.31 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 70% ацетонитрила), 110 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.22 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 480 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ м.д. 0.90-1.06 (m, 4H), 2.09 (tt, J=8.44, 5.14 Гц, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.88 (td, J=13.27, 4.28 Гц, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.08 (br d, J=5.14 Гц, 1H), 5.32 (d, J=5.62 Гц, 1H), 8.11 (dd, J=11.86, 1.59 Гц, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.36 Гц, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.03 (d, J=2.20 Гц, 1H).

NOE: 8.69 (NH): 4.08; 2.47 3.64 5.32 (OH): 3,82, 2.88 4.08 (CH): 8.69; 2.47.

Пример 62:

Пример 62 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 12 (103 мг, 0.6 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 43 (250 мг, 0.6 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 70% ацетонитрила), 115 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.40 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 494 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^: δ м.д. 0.92-1.06 (m, 4H), 1.21 (d, J=3.18 Гц, 3H), 2.10 (tt, J=8.47, 5.23 Гц, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.62 (br t, J=10.88 Гц, 1H), 3.76-3.88 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 8.08 (dd, J=11.98, 1.47 Гц, 1H), 8.72 (d, J=1.96 Гц, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.20 Гц, 1H).

NOE: 8.78 (NH): 1.21; 2.34; 3.62 4.96 (OH): 3.51, 3.35 1.21 (Me): 8.78; 2.34.

Пример 63:

t>

Пример 63 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 5 (45 мг, 0.22 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 40 (55 мг, 0.21 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 70% ацетонитрила), 55 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 3.82 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 448 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de): δ м.д. 0.91-1.08 (m, 4H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.92 (dt, J=11.23, 3.58 Гц, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 5.24 (d, J=4.03 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.44 Гц, 1H), 8.11 (dd, J=8.50, 2.02 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.76 (d,

- 59 035350

J=2.08 Гц, 1H), 8.88 (dd, J=1.53, 0.79 Гц, 1H), 9.13 (d, J=2.20 Гц, 1H).

NOE 8.43 (NH): 4.04; 2.44; 3.98 5.24(OH): 3.66, 2.80 4.04 (CH): 8.43; 2.44. Пример 64:

Пример 64 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (39мг, 0.22 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 40 (55 мг, 0.21 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 65% ацетонитрила), 31 мг указанного в заголовке соединения, в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 10): R_t = 2.66 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 422(M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^₆): δ м.д. 2.40 (s, 3H), 2.42 (br s, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.97 (br d, J=12.23 Гц, 1H), 4.05 (br s, 1H), 5.24 (d, J=5.56 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.44 Гц, 1H), 8.11 (dd, J=8.47, 2.11 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.90 Гц, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.19 (s, 1H).

NOE: 8.45 (NH): 4.05; 2.44; 3.98; 3.68 5.24 (OH): 3.72; 3.97; 2.80 4.05 (CH): 8.45; 2.44.

Пример 65:

Пример 65 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 12 (78мг, 0.36 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 40 (90 мг, 0.34 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 10 до 70% ацетонитрила), 110 мг указанного в заголовке соединения в виде транс-рацемической смеси.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 4.07 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 462 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-0₆): δ м.д. 0.90-1.07 (m, 4H), 2.09 (tt, J=8.59, 4.98 Гц, 1H), 2.42-2.47 (m, 4H), 2.79 (ddd, J=13.66, 11.34, 4.34 Гц, 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.91 (dt, J=11.28, 3.59 Гц, 1H), 3.99 (d, J=12.35 Гц, 1H), 3.98-3.99 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 5.21 (d, J=4.52 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.44 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=8.50, 2.14 Гц, 1H), 8.69 (d, J=10.11 Гц, 2H), 8.88 (dd, J=1.47, 0.73 Гц, 1H), 9.02 (d, J=1.83 Гц, 1H).

Пример 66:

Пример 66 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 5 (16.8мг, 0.08 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 44 (20 мг, 0.08 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 0 до 100% ацетонитрила), 11 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.78 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 463 (M+H)⁺.

- 60 035350

Пример 67:

Пример 67 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (19.7 мг, 0.11 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 44 (35 мг, 0.11 ммоль) с получением, после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 0 до 100% ацетонитрила), 24 мг указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 4.40 мин.

МС (ESI полож.): m/z = 437 (M+H)⁺.

Примеры 68-71.

Примеры 68-71 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 5 (150 мг, 0,74 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 37 (230 мг, 0.71 ммоль) с получением после очистки флэш-хроматографией (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 0 до 80% ацетонитрила) 143 мг смеси указанных в названии соединений, которые получали в виде отдельных стереоизомеров с помощью разделения хиральной ВЭЖХ.

Пример №	Структура	MC m/z [M+H] +	Rt (мин) [Метод ЖХ-МС]	Rt (мин) [Метод Хиральной ВЭЖХ]
68 ЦИС отдельный стереоизомер а	□-	451	4.28 МЕТОД 1	9.66 [СЗ]
69 ЦИС отдельный стереоизомер b	О F / 1 F f ϊ| F > ч	451	4.28 МЕТОД 1	11.30 [СЗ]
70 ТРАНС отдельный стереоизомер а	о F / 1 f Г ii ΐΗ 4	451	4.21 МЕТОД 1	16.32, [СЗ]
71 ТРАНС отдельный стереоизомер b	о f / | ^ЧЧ><С^Н F f Tl 4	451	4.23 МЕТОД 1	22.71 [СЗ]

- 61 035350

Относительная стереохимия, установленная с помощью ЯМР:

Пример	Относительная стереохимия	1Н-ЯМР	NOE
68	о F / 1 F Η T N Ν\ 4	цис отдельный стереоизомер а	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.94 - 1.06 (m, 4 Н) 2.07 2.14 (ш, 1 Н) 3.58 (dd, .1=9.29, 5.14 Гц, 1 Н) 4.02 (dd, .1=9.29, 5.87 Гц, 1 Н) 4.14 (d, .1=9.78 Гц, 1 Н) 4.40 (br s, 1 Н) 4.80 (d, 1=10.03 Гц, 1 Н) 6.34 (br s, 1 Н) 7.54 - 7.63 (ш, 2 Н) 7.63 - 7.68 (ш, 1 Н) 8.39 (s, 1 Н) 8.72 (d, .1=2.20 Гц, 1 Н) 9.09 - 9.13 (ш, 2 Н)	9.11 (NH): 6.34; 4.14; 3.58 6.34(ОН): 9.11, 4.14 ; 3.58 4.40 (СН): 4.80
69	Ο F / 1 X. ><^ΟΗ FxXjX F Η N N Ν\ 4	ЦИС отдельный стереоизомер b	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.94 - 1.06 (ш, 4 Н) 2.07 2.14 (ш, 1 Н) 3.58 (dd, .1=9.29, 5.14 Гц, 1 Н) 4.02 (dd, .1=9.29, 5.87 Гц, 1 Н) 4.14 (d, .1=9.78 Гц, 1 Н) 4.40 (br s, 1 Н) 4.80 (d, 1=10.03 Гц, 1 Н) 6.34 (br s, 1 Н) 7.54 - 7.63 (ш, 2 Н) 7.63 - 7.68 (ш, 1 Н) 8.39 (s, 1 Н) 8.72 (d, .1=2.20 Гц, 1 Н) 9.09 - 9.13 (ш, 2 Н)	9.11 (NH): 6.34; 4.14; 3.58 6.34(ОН): 9.11, 4.14 ; 3.58 4.40 (СН): 4.80
70	0 f / Ί vOCr F ΛΝ\ 4	ТРАНС отдельный стереоизомер а	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.92 - 1.07 (ш, 4 Н) 3.71 3.80 (ш, 1 Н) 4.25 (dd, .1=9.78, 4.40 Гц, 1 Н) 4.35 (d, J=8.80 Гц, 1 Н) 4.69 (d, J=8.80 Гц, 1 Н) 4.76 (br s, 1 Н) 5.64 (br s, 1 Н) 7.51 7.56 (ш, 2 Н) 7.73 (1, .1=7.82 Гц, 1 Н) 8.28 (s, 1 Н) 8.36 (s, 1 Н) 8.74 (d, J=1.96 Гц, 1 Н) 9.09 - 9.11 (ш, 1 Н)	8.28 (NH): 4.69; 4.76; 4.25 5.64(ОН): 4.35; 3.76 4.76 (СН): 8.28
71	0 F / 1 vOCk cz\ F Η N Лч ч	ТРАНС отдельный стереоизомер b	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.92 - 1.07 (ш, 4 Н) 3.71 3.80 (ш, 1 Н) 4.25 (dd, .1=9.78, 4.40 Гц, 1 Н) 4.35 (d, J=8.80 Гц, 1 Н) 4.69 (d, J=8.80 Гц, 1 Н) 4.76 (br s, 1 Н) 5.64 (br s, 1 Н) 7.51 7.56 (ш, 2 Н) 7.73 (1, .1=7.82 Гц, 1 Н) 8.28 (s, 1 Н) 8.36 (s, 1 Н) 8.74 (d, J=1.96 Гц, 1 Н) 9.09 - 9.11 (ш, 1 Н)	8.28 (NH): 4.69; 4.76; 4.25 5.64(ОН): 4.35; 3.76 4.76 (СН): 8.28

Примеры 72-75.

Примеры 72-75 синтезировали по аналогии с Примером 1, исходя из кислотного Промежуточного соединения 2 (92 мг, 0.52 ммоль) и аминоспиртового Промежуточного соединения 37 (160 мг, содержание 43%, 0.26 ммоль) с получением после двух последующих очисток флэш-хроматографии (элюент: вода/ацетонитрил; градиент от 0 до 80% ацетонитрила; элюент: ДХМ/изопропиловый спирт; градиент от 0 до 30% изопропилового спирта) 110 мг смеси указанных в названии соединений, которые получили в виде отдельных стереоизомеров с помощью разделения хиральной ВЭЖХ.

- 62 035350

Пример №	Структура	MC m/z [M+H] +	Rt (мин) [Метод ЖХМС]	Rt (мин) [Метод хиральной ВЭЖХ]
72 ЦИС отдельный стереоизомер а	/¾ Ν NX Vz	425	3.84 МЕТОД 1	12.08 [СЗ]
73 цис отдельный стереоизомер b	/¾ Fy oyp.N N NX A/	425	3,85 МЕТОД 1	13,41 [СЗ]
74 ТРАНС отдельный стереоизомер а	Άγ. Λ °/r,N N \ Ap	425	3,75 МЕТОД 1	22,54 [СЗ]
75 ТРАНС отдельный стереоизомер b	Ac Z^N N \ Ac	425	3,78 МЕТОД 1	26,59 [СЗ]

- 63 035350

Следующие примеры получили в виде отдельных стереоизомеров с помощью разделения хиральной ВЭЖХ соответствующей рацемической смеси:

Исходная рацемическая смесь Пример №	Пример №	Структура	МС m/z [М+Н] +	Rt (мин) [Метод ЖХМС]	Rt (мин) [Метод хиральной ВЭЖХ]
40	80 а Отдельный стереоизомер а	у X	450	3.89 МЕТОД 10	5.98 [С1]
40	80Ь отдельный стереоизомер b	Лу^ у X	450	3.89 МЕТОД 10	6.76 [С1]
46 ТРАНСРацемическая смесь	81а ТРАНСотдельный стереоизомер а	о f Г | Χχζ^ΟΗ F Г у у ° ιΠν Ζ^Ν Ν \ Vz	439	3.67 МЕТОД 1	11.19 [С4]
46 ТРАНСРацемическая смесь	81Ь ТРАНСотдельный стереоизомер b	о f г i f XX г Z^N N \ Vz	439	3.67 МЕТОД 1	13.99 [С4]

- 64 035350

48 ТРАНСРацемическая смесь	82а ТРАНСотдельный стереоизомер а	Ж Z^N ч	465	3.41 МЕТОД 10	11.78 [С4]
48 ТРАНСРацемическая смесь	82Ь ТРАНСотдельный стереоизомер b	.0. f Г | Г Π NH F\k. 1] Ϊ F 0 JP/N Z^N 4	465	3.41 МЕТОД 10	14.22 [С4]
55 ТРАНС /ЦИС 96/4 Рацемическая смесь	83а ТРАНСотдельный стереоизомер а	0 F Г lz/ F ГТ Г f 0 jTA Z^N N \ Vz	453	МЕТОД 1	11.71 [СЗ]
55 ТРАНС /ЦИС 96/4 Рацемическая смесь	83Ь ТРАНСотдельный стереоизомер b	0 F Г lz/ f ГТ г 0 jTA Z^N N \ Vz	453	4.07 МЕТОД 1	26.90 [СЗ]
55 ТРАНС /ЦИС 96/4 Рацемическая смесь	84а ЦИСотдельный стереоизомер а	F 1 и F ГТ Г 0 Z^N N \ Vz	453	4.07 МЕТОД 1	13.67 [СЗ]

- 65 035350

55 ТРАНС /ЦИС 96/4 Рацемическая смесь	84Ь ЦИСотдельный стереоизомер b	О F ί и F ° jTd Z^N Ν \ Vz	453	4.07 МЕТОД 1	18.13 [СЗ]
54 ТРАНС/ЦИС 92/8 Рацемическая смесь	85а ЦИСотдельный стереоизомер а	.о. F ί Ίζ г Π ΝΗ II Ϊ f ° jTd Z^N	479	4.48 МЕТОД 1	5.46 [С1]
54 ТРАНС/ЦИС 92/8 Рацемическая смесь	85Ь ЦИСотдельный стереоизомер b	о F Г ]/ г ιΓ ΝΗ f\L. 1] Ϊ f° р Z Ν	479	4.48 МЕТОД 1	6.73 [С1]
54 ТРАНС/ЦИС 92/8 Рацемическая смесь	86а ТРАНСотдельный стереоизомер а	F Г ]/ г ιΓ ΝΗ f\L. Ι| Ϊ f° jCn Z Ν	479	4.48 МЕТОД 1	6.08 [С1]
54 ТРАНС/ЦИС 92/8 Рацемическая смесь	86Ь ТРАНСотдельный стереоизомер b	F Г Ίζ/ r ιΓ ΝΗ f\L. IJ ϊ f / ° ]ΠΝ Ζ^Ν	479	4.48 МЕТОД 1	10.75 [С1]

- 66 035350

				os	OH
50	87а	F		J	4NH
ТРАНС-	ТРАНС-					422	3.08	9.97 [С6]
Рацемическая	отдельный		F			МЕТОД 1
смесь	стереоизомер				Z N N \
	а				Vz
				o4	OH
50	87Ь	F		ΙΪ	SNH
ТРАНС-	ТРАНС-		Zxs „			422	3.08	12.98 [С6]
Рацемическая	отдельный	F^	F			МЕТОД 1
смесь	стереоизомер				Z^N N \
	b				Vz
				O,	OH
					4NH
51	88а	F		I]
ТРАНС-	ТРАНС-	F^				462	3.87	7 71
Рацемическая	отдельный				JL / Z N		МЕТОД 1	ГСП
смесь	стереоизомер
	а
				O4	OH
					4NH
51	88Ь	F		I]
ТРАНС-	ТРАНС-	F^			AN	462	3.87	9.49 ГСП
Рацемическая	отдельный		F		II /N Z N		МЕТОД 1
смесь	стереоизомер b				4
				o4	OH
					4NH
52	89а	F		I]
ТРАНС-	ТРАНС-	F^			|Πν	448	3.60	11 82
Рацемическая	отдельный				IL / Z N	МЕТОД 1	[С6]
смесь	стереоизомер
	а				t

- 67 035350

52 ТРАНСРацемическая смесь	89Ь ТРАНСотдельный стереоизомер b	А An ч	448	3.60 МЕТОД 1	16 £С61
61 ТРАНСРацемическая смесь	90а ТРАНС отдельный стереоизомер а	An А Z—N N \ Vz	480	4.22 МЕТОД 1	4.9 ГС71
61 ТРАНСРацемическая смесь	90Ь ТРАНС отдельный стереоизомер b	An А /Ν N \ ч	480	4.22 МЕТОД 1	5.54 ГС71
62 ТРАНСРацемическая смесь	91а ТРАНС отдельный стереоизомер а	-О F Г 1х F f ¥ Г / A ° ]An Z~~N N \ 4	494	4.4 МЕТОД 1	6.68 ГСП
62 ТРАНСРацемическая смесь	91Ь ТРАНС отдельный стереоизомер b	f Г lx OH f г it г / A ° JiA Z~~N N \ 4	494	4.4 МЕТОД 1	12.94 ГСП
			439	3.16	4.76

- 68 035350

58 ТРАНС/ЦИС 91/9 Рацемическая смесь	92а ЦИС Отдельный стереоизомер а	о. F / 1/ FjTjT Г F Η N N \ w		МЕТОД 10	LCi]
58 ТРАНС/ЦИС 91/9 Рацемическая смесь	92Ь ЦИС Отдельный стереоизомер b	CL F / ]/ Α/>ς ΟΗ F ГJ F H ,N N N\	439	3.16 МЕТОД 10	8.24 LCi]
58 ТРАНС/ЦИС 91/9 Рацемическая смесь	93а ТРАНС Отдельный стереоизомер а	0 F / 1/ vOCr F J N Z~~N N \	439	3.16 МЕТОД 10	7.20 LCi]
58 ТРАНС/ЦИС 91/9 Рацемическая смесь	93Ь ТРАНС Отдельный стереоизомер b	О F / 1/ FvU 1 θ *^SS^Tr****^' F Η N N \ Vz	439	3.16 МЕТОД 10	16.60 LCi]

Относительная стереохимия, установленная с помощью ЯМР:

Пример	Относительная стереохимия	1Н-ЯМР	NOE
81a	A F f ° /“Μ N \	ТРАНС-отдельный стереоизомер а	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 2.40 (S, 3 Н) 2.60 - 2.71 (ш, 2 Н) 3.63 - 3.69 (ш, 1 Н) 3.82 (br d, J=11.98 Гц, 2 Н) 4.03 (d, 1=11.74 Гц, 1 Н) 4.08 - 4.11 (ш, 1 Н) 5.32 (d, 1=5.38 Гц, 1 Н) 7.46 - 7.56 (ш, 2 Н) 7.73 (t,	8.42 (NH): 4.08; 4.03; 3.65; 3.82 5.32 (ОН): 4.10; 3.70.

- 69 035350

			J=7.51 Гц, 1 Н) 8.34 (s, 1 Н) 8.42 (s, 1 Н) 8.81 (d, 1=2.20 Гц, 1 Н) 9.17 - 9.19 (ш, 1)
82а	л Z^N	ТРАНС-отдельный стереоизомер a	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 0.93 - 1.06 (ш, 4 Н) 2.10 (tt, 1=8.38, 5.20 Гц, 1 Н) 2.59 - 2.71 (ш, 2 Н) 3.66 (td, 1=11.68, 2.08 Гц, 1 Н) 3.81 (brd, 1=11.25 Гц, 2 Н) 4.03 (d, 1=11.86 Гц, 1 Н) 4.09 (br d, 1=4.65 Гц, 1 Н) 5.32 (d, 1=5.38 Гц, 1 Н) 7.48 (d, 1=12.47 Гц, 1 Н) 7.54 (dd, 1=8.31, 1.22 Гц, 1 Н) 7.73 (t, 1=8.19 Гц, 1 Н) 8.33 (s, 1 Н) 8.40 (s, 1 Н) 8.77 (d, 1=2.20 Гц, 1 Н) 9.13 (s, 1 Н)	8.40 (NH): 4.09 5.32(ОН): 4.09
83а	о F ί ]/ У<Э^ОН f X j г f^v> ° |p/N Z^N Ν \	ТРАНС-отдельный стереоизомер a	1Н ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ м.д. 1.10 (d, 1=2.57 Гц, 3 Н) 2.41 (d, 1=0.73 Гц, 3 Н) 2.52 - 2.57 (ш, 1 Н) 3.03 (brd, 1=4.40 Гц, 1 Н) 3.56 - 3.58 (ш, 1 Н) 3.60 - 3.65 (ш, 1 Н) 3.75 (br dd, 1=11.49, 2.57 Гц, 1 Н) 3.88 (d, 1=12.23 Гц, 1 Н) 5.10 (s, 1 Н) 7.46 (dd, 1=12.78, 1.41 Гц, 1 Н) 7.53 (dd, 1=8.31, 1.34 Гц, 1 Н) 7.67 (t, 1=8.25 Гц, 1 Н) 8.39 (s, 1 Н) 8.50 (s, 1 Н) 8.83 (d, 1=2.08 Гц, 1 Н) 9.23 (dd, 1=1.96, 1.10 Гц, 1 Н)	8.50 (NH): 1.10; 3.88; 2.53 5.10(OH): 3,57, 3.03 1.10 (Me): 8.50; 3.88; 2.53
84а	F 1 |z y<f^OH F r J Г ° ]ΠΝ Z^N	ЦИС-отдельный стереоизомер а	1Н ЯМР (500 МГц, ДМССМб) δ м.д. 1.12 (S, 2 Н) 2.36 - 2.47 (ш, 3 Н) 2.67 - 2.84 (ш, 1 Н) 2.98 (brd, 1=14.18 Гц, 1 Н) 3.47 (d, 1=11.00 Гц, 1 Н) 3.56 (brt, 1=11.98 Гц, 1 Н) 3.75 (br dd, 1=11.37, 3.55 Гц, 1 Н) 3.81 (d, 1=11.25 Гц, 1 Н) 5.39 (S, 1 Н) 7.46 - 7.55 (ш, 2 Н) 7.70 (t, 1=8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (s, 1 Н) 8.77 (d, 1=1.96 Гц, 1 Н) 8.96 (s, 1 Н) 9.18 (dd,	8.96 (NH): 5.39; 2.73 5.39(OH): 8.96; 2.73

- 70 035350

			J=2.08, 1.10 Гц, 1 Н)
84b	F 1 Ί/ F r J j ° X Z^N	ЦИС-отдельный стереоизомер b	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОДб) δ м.д. 1.12 (s, 2 Н) 2.36 - 2.47 (ш, 3 Н) 2.67 - 2.84 (ш, 1 Н) 2.98 (brd, 1=14.18 Гц, 1 Н) 3.47 (d, 1=11.00 Гц, 1 Н) 3.56 (brt, 1=11.98 Гц, 1 Н) 3.75 (br dd, 1=11.37, 3.55 Гц, 1 Н) 3.81 (d, 1=11.25 Гц, 1 Н) 5.39 (s, 1 Н) 7.46 - 7.55 (ш, 2 Н) 7.70 (1, 1=8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (s, 1 Н) 8.77 (d, J=1.96 Гц, 1 Н) 8.96 (s, 1 Н) 9.18 (dd, 1=2.08, 1.10 Гц, 1 Н)	8.96 (NH): 5.39; 2.73 5.39(ОН): 8.96; 2.73
83b	о F I |z χ\ χ/Ρ^ΟΗ F JL J T F^V> ° ]pN Z^N N \	ТРАНС-отдельный стереоизомер b	1Н ЯМР (500 МГц, дмсо-аб) δ м.д. 1.Ю (d, .1=2.57 Гц, 3 Н) 2.41 (d, J=0.73 Гц, 3 Н) 2.52 - 2.57 (ш, 1 Н) 3.03 (brd, 1=4.40 Гц, 1 Н) 3.56 - 3.58 (ш, 1 Н) 3.60 - 3.65 (ш, 1 Н) 3.75 (br dd, 1=11.49, 2.57 Гц, 1 Н) 3.88 (d, 1=12.23 Гц, 1 Н) 5.10 (s, 1 Н) 7.46 (dd, 1=12.78, 1.41 Гц, 1 Н) 7.53 (dd, J=8.31, 1.34 Гц, 1 Н) 7.67 (1, 1=8.25 Гц, 1 Н) 8.39 (s, 1 Н) 8.50 (s, 1 Н) 8.83 (d, 1=2.08 Гц, 1 Н) 9.23 (dd, J=1.96, 1.10 Гц, 1 Н)	8.50 (NH): 1.10; 3.88; 2.53 5.10(ОН): 3,57, 3.03 1.10 (Ме): 8.50; 3.88; 2.53
85a	О F I 1/ zk /X< O H F r J / F ° jpN Z N	ЦИС-отдельный стереоизомер а	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.94 - 1.07 (ш, 4 Н) 1.12 (s, 3 Н) 2.12 (tt, 1=8.38, 5.20 Гц, 1 Н) 2.72 (brt, 1=11.98 Гц, 1 Н) 2.98 (brd, 1=13.69 Гц, 1 Н) 3.47 (d, 1=11.25 Гц, 1 Н) 3.56 (brt, 1=11.74 Гц, 1 Н) 3.75 (br dd, 1=11.37, 3.30 Гц, 1 Н) 3.81 (d, 1=11.25 Гц, 1 Н) 5.38 (s, 1 Н) 7.46 7.56 (ш, 2 Н) 7.70 (1, 1=8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (s, 1 Н) 8.72 (d, J=2.20 Гц, 1 Н) 8.92 (s, 1 Н) 9.12 (d, J=2.20 Гц, 1 Н)	8.92 (NH): 5.38; 3.81; 3.56 5.38(ОН): 8.92; 1.12 (Ме): 3.47; 2.72

- 71 035350

86а	z°4 F Γ Ί/ >Χ<^ΟΗ F r J r F ° J0 Z^N	ТРАНС-отдельный стереоизомер a	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 0.95 - 1.07 (m, 5 Η) 1.10 (d, 1=2.57 Гц, 2 Η) 2.12 (tt, 1=8.44, 5.14 Гц, 1 Η) 2.51 - 2.56 (m, 1 Η) 3.03 (td, 1=12.65, 4.28 Гц, 1 Η) 3.54 - 3.59 (m, 1 Η) 3.62 (t, 1=11.25 Гц, 1 Η) 3.75 (brdd, 1=11.25, 2.45 Гц, 1 Η) 3.88 (d, 1=12.23 Гц, 1 Η) 5.10 (s, 1 Η) 7.46 (brd, 1=12.96 Гц, 1 Η) 7.47 - 7.56 (m, 1 Η) 7.59 - 7.71 (m, 1 Η) 8.35 - 8.40 (m, 1 Η) 8.48 (s, 1 Η) 8.79 (d, 1=2.20 Гц, 1 Η) 9.16 (d, 1=2.20 Гц, 1 Η)	8.48 (NH): 1.10; 3.88; 2.53 5.10(ОН): 3.57; 3.03 1.10 (Me): 8.48; 3.88; 2.53
85b	о F I 1/ \<; 0 H F r J J ° ]ΠΝ Z^N N \ ^Z>	ЦИС-отдельный стереоизомер b	1Η ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 0.94 - 1.07 (m, 4 Н) 1.12 (s, 3 Н) 2.12 (tt, 1=8.38, 5.20 Гц, 1 Н) 2.72 (br t, 1=11.98 Гц, 1 Н) 2.98 (brd, 1=13.69 Гц, 1 Н) 3.47 (d, 1=11.25 Гц, 1 Н) 3.56 (br t, 1=11.74 Гц, 1 Н) 3.75 (brdd, 1=11.37, 3.30 Гц, 1 Н) 3.81 (d, 1=11.25 Гц, 1 Н) 5.38 (s, 1 Н) 7.46 7.56 (m, 2 Н) 7.70 (t, 1=8.07 Гц, 1 Н) 8.35 (s, 1 Н) 8.72 (d, 1=2.20 Гц, 1 Н) 8.92 (s, 1 Н) 9.12 (d, 1=2.20 Гц, 1 Н)	8.92 (NH): 5.38; 3.81; 3.56 5.38(ОН): 8.92; 1.12 (Me): 3.47; 2.72
86b	/°\ f I Z JX^^OH F r J r F / ° ]ΠΝ Z^N	ТРАНС-отдельный стереоизомер b	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 0.95 - 1.07 (т, 5 Н) 1.10 (d, 1=2.57 Гц, 2 Н) 2.12 (tt, 1=8.44, 5.14 Гц, 1 Н) 2.51 - 2.56 (т, 1 Н) 3.03 (td, 1=12.65, 4.28 Гц, 1 Н) 3.54 - 3.59 (т, 1 Н) 3.62 (t, 1=11.25 Гц, 1 Н) 3.75 (brdd, 1=11.25, 2.45 Гц, 1 Н) 3.88 (d, 1=12.23 Гц, 1 Н) 5.10 (s, 1 Н) 7.46 (brd, 1=12.96 Гц, 1 Н) 7.47 - 7.56 (т, 1 Н) 7.59 - 7.71 (т, 1 Н) 8.35 - 8.40 (т, 1 Н) 8.48 (s, 1 Н) 8.79 (d, 1=2.20 Гц, 1 Н) 9.16	8.48 (NH): 1.10; 3.88; 2.53 5.10(OH): 3.57; 3.03 1.10 (Me): 8.48; 3.88; 2.53

- 72 035350

			(d, J=2.20 Гц, 1 Η)
87а	О F F ° ]ΠΝ Z^N	ТРАНС-отдельный стереоизомер a	1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 2.41 (S, 3 Н) 2.47 (ш, 1 Н) 2.63 - 2.74 (ш, 1 Н) 3.63 - 3.75 (ш, 1 Н) 3.76 - 3.87 (ш, 2 Н) 3.94 (brd, J=4.89 Гц, 1 Н) 4.08 (d, 1=11.74 Гц, 1 Н) 5.30 (d, .1=5.67 Гц, 1 Н) 7.83 (d, .1=8.22 Гц, 1 Н) 8.10 (dd, J=8.31, 1.66 Гц, 1 Н) 8.38 (s, 1 Н) 8.44 (s, 1 Н) 8.82 (d, J=1.96 Гц, 1 Н) 8.85 (d, J=1.76 Гц, 1 Н) 9.20 (dd, J=1.96, 0.98 Гц, 1 Н)	8.44 (NH): 4.08; 3,94; 2.47 5.30(ОН): 3,81, 2.68 3.94 (СН): 8.44; 2.47
88а	о KI^\XX^OH F ° ]f> Z-N N \	ТРАНС-отдельный стереоизомер a	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.87 - 0.99 (ш, 2 Н) 1.00 1.06 (ш, 2 Н) 2.10 (11, J=8.47, 5.10 Гц, 1 Н) 2.46 (s, 3 Н) 2.51 - 2.53 (ш, 1 Н) 2.64 - 2.71 (ш, 1 Н) 3.64 - 3.72 (ш, 1 Н) 3.77 - 3.88 (ш, 3 Н) 4.10 (d, 1=11.49 Гц, 1 Н) 5.29 (br s, 1 Н) 7.84 (d, J=8.07 Гц, 1 Н) 8.08 (dd, J=8.19, 2.08 Гц, 1 Н) 8.65 (s, 1 Н) 8.71 (d, J=2.20 Гц, 1 Н) 8.83 (d, J=2.20 Гц, 1 Н) 9.04 (d, J=1.71 Гц, 1 Н)	-
89b	/°\ F y?vH ° jOn Z^N	ТРАНС-отдельный стереоизомер b	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 0.92 - 1.07 (ш, 4 Н) 2.12 (11, J=8.47, 5.10 Гц, 1 Н) 2.44 - 2.48 (ш, 1 Н) 2.64 - 2.72 (ш, 1 Н) 3.65 - 3.73 (ш, 1 Н) 3.76 - 3.86 (ш, 2 Н) 3.92 (brd, J=5.87 Гц, 1 Н) 4.09 (d, 1=11.49 Гц, 1 Н) 5.29 (d, J=6.11 Гц, 1 Н) 7.83 (d, .1=8.07 Гц, 1 Н) 8.10 (dd, J=8.19, 2.08 Гц, 1 Н) 8.37 (s, 1 Н) 8.43 (s, 1 Н) 8.77 (d, .1=2.20 Гц, 1 Н) 8.84 (d, .1=2.20 Гц, 1 Н) 9.14 (d, J=2.20 Гц, 1 Н)	-

Claims (45)

1. Соединение формулы (I)

где A выбирают из группы, которая состоит из:

где вышеуказанные группы замещены одним R⁵ и одним R⁶;

R¹ выбирают из группы, которая состоит из галогена, C₁.₃алкила и Р-щиклоалкила, где вышеуказанные C₁.₃алкильная и р.щиклоалкильная группы необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из галогена, NC- и HO-;

R² выбирают из группы, которая состоит из арила и гетероарила, где вышеуказанные арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1-5 заместителями R⁴, где арильная группа обозначает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, и гетероарильная группа означает моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О или S(O)_r, где r=0, 1 или 2, состоящую из 5-14 атомов кольца, где по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца;

R³ выбирают из группы, которая состоит из H- и C_1-3алкила, где вышеуказанная C_1-3алкильная группа необязательно замещена 1-7 заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена;

R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, которая состоит из галогена, NC-, HO-, C_1-^kkto и C_1-^km-O-, где вышеуказанные C_1-4алкильная и C_1-3алкил-O- группы необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-;

R⁵ выбирают из группы, которая состоит из H-, галогена, NC-, HO- и C_1-3алкила, где вышеуказанная C_1-3алкильная группа необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-;

R⁶ выбирают из группы, которая состоит из H-, галогена, NC-, HO- и C_1-3алкила, где вышеуказанная C_1-3алкильная группа необязательно замещена 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HO- и F-; или

R⁵ и R⁶ вместе образуют группу O=, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где A выбирают из группы, которая состоит из:

и одним R⁶, где вышеуказанные группы замещены одним R⁵ или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где A выбирают из группы, которая состоит из

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R¹ выбирают из группы, которая состоит из F-, Cl-, C_1-^kkto и Р-щиклоалкила, где вышеуказанные C_1-3алкильная и Р-щиклоалкильная группы необязательно замещены 1-3 атомами F-, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где R¹ выбирают из группы, которая состоит из F-, H₃C- и циклопропила, или его фармацевтически приемлемая соль.

- 74 035350

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R² выбирают из группы, которая состоит из хинолинила, фенила и пиридинила, где вышеуказанные хинолинильная, фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены 1-5 заместителями R⁴, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где R² выбирают из группы, которая состоит из фенила и пиридинила, где вышеуказанные фенильная и пиридинильная группы необязательно замещены 1-2 заместителями R⁴, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R³ выбирают из группы, которая состоит из H-, H₃C-, F2HC-, FH₂C- и F₃C-, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, которая состоит из галогена, О_-4алкила- и C_1-^k^-O-, где вышеуказанные C_1-4алкильная и C_1-^km-O- группы необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из HOи F-, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R⁵ выбирают из группы, которая состоит из H-, HO- и C_1-2алкила, где вышеуказанная C_1-2алкильная группа необязательно замещена 1-5 F-, или R⁵ и R⁶ вместе образуют группу О=, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где R⁶ выбирают из группы, которая состоит из H- и C_1-2алкила-, где вышеуказанная C_1-2алкильная группа необязательно замещена 1-5 F-, или R⁵ и R⁶ вместе образуют группу О=, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение, выбранное из группы, которая состоит из:

- 75 035350

- 76 035350

- 77 035350

- 78 035350

- 79 035350

- 80 035350

13. Соединение формулы

14. Соединение формулы

15. Соединение формулы

16. Соединение формулы

- 81 035350

17. Соединение формулы

18. Соединение формулы

19. Соединение формулы

20. Соединение формулы

21. Соединение формулы

22. Соединение формулы

- 82 035350

23. Соединение формулы

24. Соединение формулы

25. Соединение формулы

26. Соединение формулы

27. Соединение формулы

28. Соединение формулы

- 83 035350

29. Соединение формулы

30. Соединение формулы

31. Соединение формулы

32. Соединение формулы

33. Соединение формулы

34. Соединение формулы:

- 84 035350

35. Соединение формулы

36. Соединение формулы

37. Соединение формулы

38. Соединение формулы

39. Соединение формулы

- 85 035350

40. Соединение формулы

41. Соединение формулы

42. Соединение формулы

43. Фармацевтически приемлемая соль любого из соединений по пп.12-42.

44. Применение соединения по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, ингибирующего фосфодиэстеразу 2.

45. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по одному или нескольким из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, обладающая активностью ингибиторов фосфодиэстеразы 2.