KR102611558B1 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시아미드의 사이클릭 에테르 유도체 - Google Patents

피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시아미드의 사이클릭 에테르 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중추신경계 질환 및 기타 질환의 치료에 유용한 포스포디에스테라제 2의 저해제인 일반 화학식 (I)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시아미드의 스피로사이클릭 에테르 유도체에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조 방법 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시아미드의 사이클릭 에테르 유도체
본 발명은 중추신경계 질환 및 기타 질환 치료에 유용한, 포스포디에스테라제 2의 저해제인 화학식 (I)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복시아미드의 사이클릭 에테르 유도체에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조 방법 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 2(PDE2) 저해제는 정신분열병, 알츠하이머병 및 우울증과 같은 질환에서 인지 손상의 치료를 위한 전도유망한 치료학적 표적이다. PDE2의 저해제는 시냅스 가소성 및 기억 기능을 개선시키기 위한 잠재적 후보자로서 나타났다.
포스포디에스테라제(PDE)는 거의 모든 포유동물 세포에서 발현된다. 지금까지 11개 부류의 포스포디에스테라제가 포유동물에서 확인되었다. PDE가 중요하게 세포 신호전달에 관련된다는 것이 잘 확립되어 있다. 특히, PDE는 사이클릭 뉴클레오티드 cAMP 및/또는 cGMP를 불활성화시키는 것으로 공지되어 있다.
PDE2는 cGMP 및 cAMP 둘 다를 가수분해한다. 이는 뇌에서 풍부하게 발현되고, CNS 기능의 관련성을 나타낸다.
해마, 피질 및 선조체에서 PDE2의 발현은 학습 및 기억/인지 기전에서 관련을 나타낸다. 이는 추가로 cGMP 및 cAMP 둘 다의 증가된 수준이 단기간 및 장기간 강화작용(LTP; short and long term potentiation) 형성 과정에서 관련된다는 사실에 의해 뒷받침된다. 추가 데이터는 PDE2의 전인지적(procognitive) 효과 및 인지에 대한 PDE2의 상승 효과를 뒷받침한다.
추가로, 측중격핵(nucleus accumbens)(선조체의 부분), 후각망울, 후각결절 및 편도에서 PDE2의 발현은 불안 및 우울증의 병리생리학에서 PDE2의 추가적 관련성을 뒷받침한다. 이는 생체내 연구에 의해 뒷받침된다.
유리된(unbound) 또는 유리(free) 약물 농도가 작용 부위에서 생체내 정상상태에서 약리학적 활성에 원인이 있고, 능동 수송의 부재하에, 유리 약물 농도는 임의의 생체막에서와 동일하다는 것이 통상 허용된다(유리 약물 가설).
중추신경계(CNS)에서 의도된 작용을 하는 약물에 대해, 뇌의 사이질 공간(ISF)에서 유리된 약물이 작용 위치와 직접 접촉 상태이거나 평형 상태라는 것을 가정한다. 뇌척수액(CSF)이 뇌 조직과 직접 접촉 상태이기 때문에, 뇌 사이질 유체 농도와 용이하게 평형을 이루어서 CSF 농도가 전-임상 약리학 연구에서 약물 유리된 농도에 대한 공통의 대리 측정치(common surrogate measure)로서 사용된다고 가정한다. 따라서, 화합물 중추신경계에서 의도된 작용을 하는 화합물에 대해, CNS에서 높은 약리학적 활성을 갖기 위해 높은 CSF 농도 및 높은 CSF 대 혈장 비에 도달하는 것이 중요하다.
정상상태에서 능동 수송의 부재하에, 유리된 뇌 농도는 또한 종 전체에 걸쳐서 혈장 단백질 결합(PPB)을 측정하여 실험상 보다 접근가능한 유리된 혈장 농도로 평가될 수 있다.
BBB(혈액 뇌 장벽)에서 혈장/뇌 조직 결합과 함께 높은 막 투과성 및 능동 수송 프로세스의 부재는 CNS 내의 약물 배치의 주요 결정 요인으로서 인식된다.
높은 대사 안정성은 체내 약물의 상당한 노출을 성취하기 위해 바람직하다.
수개 부류의 PDE2 저해제가 공지되어 있다. 이미다조트리아지논은 WO 2002/068423에서 예를 들면, 기억 결핍, 인지 장애, 치매 및 알츠하이머병의 치료를 위해 주장된다. 옥신돌은 WO 2005/041957에서 치매의 치료를 위해 기술된다. PDE2의 추가의 저해제는 WO 2007/121319에서 불안 및 우울증의 치료를 위해, WO 2013/034761, WO 2012/104293 및 WO2013/000924에서 신경학적 및 정신과적 장애의 치료를 위해, WO 2006/072615, WO 2006/072612, WO 2006/024640 및 WO 2005/113517에서 관절염, 암, 부종 및 패혈성 쇼크의 치료를 위해, WO 2005/063723에서 신장 및 간 기능상실, 간 기능장애, 하지 불안 증후군, 류마티스성 장애, 관절염, 비염, 천식 및 비만의 치료를 위해, WO 2005/041957에서 암 및 혈전 장애의 치료를 위해, WO 2006/102728에서 협심증 및 고혈압의 치료를 위해 WO 2008/043461에서 심혈관 장애, 발기 부전, 염증 및 신부전의 치료를 위해 및 WO 2005/061497에서 예를 들면, 치매, 기억 장애, 암 및 골다공증의 치료를 위해 공지되어 있다.
PDE2 저해제와 같은 벤조디아제핀은 WO 2005/063723에 불안, 우울증, ADHD, 신경변성, 알츠하이머병 및 정신병을 포함하는 CNS 질환의 일반적 치료를 위해 기술되어 있다.
최신 PDE2 저해제 부류가 WO 2015/096651, WO 2015/060368 및 WO 2015/012328에 기술되어 있다.
본 발명의 목적
본 발명에 이르러 본 발명의 일반 화학식 (I)에 따른 화합물이 포스포디에스테라제 2의 효과적인 저해제인 것을 발견하였다.
포스포디에스테라제 2 효소에 대한 저해 특정 이외에, 본 발명의 화합물은 PDE 10에 대한 높은 선택도, 종에 걸친 낮은 혈장 단백질 결합, 높은 CSF 대 혈장 비, 적합한 조직 투과성 및 높은 대사 안정성과 같은 추가의 유리한 성질을 제공한다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 종에 걸친 낮은 혈장 단백질 결합 및 결과적으로 혈장에서 유리된 높은 분획, 뇌척수액(CSF)에서 높은 농도를 나타내고, 높은 CSF 대 혈장 비를 갖고, 이는 질환 치료를 위해 화합물의 더 낮은 효과적 용량 및 결과적으로 부작용의 최소화와 같은 추가의 잠재적 이점으로 번역된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 설치류 및 비-설치류 종 둘 다에서 우수한 대사 안정성, BBB에서 능동 수송이 없는 우수한 막 투과성을 나타낸다. 추가로 본 발명의 화합물은 PDE 10에 대한 매우 높은 IC50 값을 갖는다.
따라서, 본 발명의 하나의 양상은 포스포디에스테라제 2의 저해제로서 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 뇌척수액(CSF)에서 높은 농도를 갖고 및/또는 높은 CSF 대 혈장 비를 갖는 포스포디에스테라제 2의 저해제로서 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 낮은 혈장 단백질 결합을 갖고 이에 따라 종에 걸쳐 유리된 높은 분획을 갖는 포스포디에스테라제 2의 저해제로서 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 우수한 막 투과성을 나타내고 낮거나 중간정도인 시험관내 유출물(efflux)을 나타내는 포스포디에스테라제 2의 저해제로서 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 우수한 대사 안정성을 나타내는 포스포디에스테라제 2의 저해제로서 화학식 (I), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 본 발명의 양상은 PDE2 과다활동 및/또는 cAMP 및/또는 cGMP 기능저하에 관련된 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양상은 (1) 인지 결핍 증상을 포함하는 장애; (2) 증후성, 정신 장애를 포함하는 기질 치매; (3) 정신 지체; (4) 기분 정동 장애; (5) 불안 장애를 포함하는 신경증, 스트레스-관련 및 신체형 장애; (6) 아동기 및 청소년기에 보통 발병되는 행동 및 정서 장애, 자폐증 스펙트럼 장애를 포함하는 주의력 결핍 과다활동 증후군(ADHD); (7) 심리 발달 장애, 학업 기술의 발달 장애; (8) 정신분열병 및 다른 정신병 장애; (9) 성인 인격 및 행동 장애; (10) 정신작용 물질 사용으로 인한 정신 및 행동 장애; (11) 추체외로 및 운동 장애; (12) 우발성 및 발작 장애, 간질; (13) 중추신경계에 주로 영향을 미치는 전신 위축, 실조; (14) 생리적 교란 및 신체적 요인에 관련된 행동 증후군; (15) 성욕과다를 포함하는 성 기능장애; (16) 인위 장애; (17) 강박 장애; (18) 우울증; (19) 신경정신병 증상(예를 들면, 알츠하이머병에서 우울 증상); (20) 혼합 치매; (21) 분열정동 장애에서 인지 손상; (22) 양극성 장애에서 인지 손상 및 (23) 주요 우울 장애에서 인지 손상과 같은 PDE2 과다활동의 저해 및/또는 cAMP 및/또는 cGMP 기능저하에 영향을 미칠 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 지각, 집중력, 인지, 학습, 주의력 또는 기억에 관련된 인지 손상의 치료, 개선 및/또는 예방을 위해 사용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 노인성 학습 및 기억 손상에 관련된 인지 손상, 노인성 기억 손상, 혈관 치매, 두개뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생되는 치매(뇌졸중후 치매), 외상후 치매, 일반 집중력 손상, 학습 및 기억 문제를 갖는 어린이에서 집중력 손상, 알츠하이머병, 루이소체 치매, 픽 증후군을 포함하는 전두엽의 변성을 갖는 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성마비, 피질기저(corticobasal) 변성을 갖는 치매, 근위축측삭경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매를 갖는 정신분열병 또는 코르사코프 정신병의 치료 개선 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
추가로 본 발명의 화합물은 이에 제한되는 것은 아니지만 염증성, 신경병증 및 골관절염 통증을 포함하는 통증 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 수면 장애, 양극성 장애, 대사 증후군, 비만, 진성 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능장애, 또는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 가슴샘 또는 비장의 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 및 하기 언급으로부터 직접적으로 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
상세한 설명
첫번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
.화학식 (I)
Figure 112018046683291-pct00001
상기 화학식 (I)에서,
A는
Figure 112018046683291-pct00002
로 이루어진 그룹 Aa로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 그룹은 하나의 R5 및 하나의 R6으로 치환되고;
R1은 할로겐, C1 -3-알킬- 및 C3 -6-사이클로알킬-로 이루어진 그룹 R1a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-, 및 C3 -6-사이클로알킬- 그룹은 할로겐, NC- 및 HO-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R2a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴-그룹은 1 내지 5개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 H- 및 C1 -3-알킬-로 이루어진 그룹 R3a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-그룹은 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 할로겐, NC-, HO-, C1 -4-알킬- 및 C1 -3-알킬-O-로 이루어진 그룹 R4a로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -4-알킬- 및 C1 -3-알킬-O-그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H-, 할로겐, NC-, HO- 및 C1 -3-알킬-로 이루어진 그룹 R5a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성하고;
R6은 H-, 할로겐, NC-, HO- 및 C1 -3-알킬-로 이루어진 그룹 R6a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성한다.
달리 기재되지 않는 한, 그룹, 잔기, 및 치환체, 특히 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 및 하기에 정의된 바와 같다. 잔기, 치환체, 또는 그룹이 화합물 내에 수회 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 그룹 및 치환체의 수개의 바람직한 의미는 하기에 제공될 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
A는
Figure 112018046683291-pct00003
로 이루어진 그룹 Ab로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 그룹은 하나의 R5 및 하나의 R6로 치환된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
A는
Figure 112018046683291-pct00004
로 이루어진 그룹 Ac로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
A는
Figure 112018046683291-pct00005
로 이루어진 그룹 Ad로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
A는
Figure 112018046683291-pct00006
로 이루어진 그룹 Ae로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R1은 F-, Cl-, C1 -3-알킬- 및 C3 -6-사이클로알킬-로 이루어진 그룹 R1b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬- 및 C3 -6-사이클로알킬-그룹은 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R1은 F-, H3C- 및 사이클로프로필-로 이루어진 그룹 R1c로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R1은 H3C- 및 사이클로프로필-로 이루어진 그룹 R1d로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R2는 퀴놀리닐, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹 R2b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 퀴놀린, 페닐 및 피리딜-그룹은 1 내지 5개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R2는 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹 R2c로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 페닐 및 피리딜-그룹은 1 내지 2개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R2는
Figure 112018046683291-pct00007
인 그룹 R2d로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R2는
Figure 112018046683291-pct00008
인 그룹 R2e로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R2는
Figure 112018046683291-pct00009
인 그룹 R2f로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R3은 H-, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C- 및 F3C-로 이루어진 그룹 R3b로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R3은 H- 및 H3C-로 이루어진 그룹 R3c로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R3은 H-인 그룹 R3d로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R4는 할로겐, C1 -4-알킬- 및 C1 -3-알킬-O-로 이루어진 그룹 R4b로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -4-알킬- 및 C1 -3-알킬-O-그룹은 HO-, 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R4는 할로겐, C1 -3-알킬-, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- 및 H3C-O-로 이루어진 그룹 R4c로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-그룹은 1 내지 5개의 F-로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R4는 F, Cl, Br, F3C-, F2HC-, FH2C-, H3C-, F3C-O-, F2HC-O-, FH2C-O- 및 H3C-O-로 이루어진 그룹 R4d로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R4는 F, Cl, F3C-, F3C-O- 및 H3C-O-로 이루어진 그룹 R4e로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R4는 F 및 F3C-로 이루어진 그룹 R4f로부터 서로 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R5는 H-, HO- 및 C1 -2-알킬-로 이루어진 그룹 R5b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -2-알킬-그룹은 1 내지 5개의 F-로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R5는 H- 및 HO-로 이루어진 그룹 R5c로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R5는 HO-인 그룹 R5d로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R6은 H- 및 C1 -2-알킬-로 이루어진 그룹 R6b으로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -2-알킬-그룹은 1 내지 5개의 F-로 임의로 치환될 수 있거나, R5/R6은 함께 그룹 O=를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R6은 H 및 H3C-로 이루어진 그룹 R6c로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 메틸-그룹은 1 내지 3개의 F-로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태에서,
R6은 H- 및 H3C-로 이루어진 그룹 R6d로부터 선택된다.
각각의 Ax, R1x, R2x, R3x, R4x, R5x 및 R6x는 상기와 상응하는 치환체에 대해 특성화된 개별적인 실시형태를 나타낸다. 따라서, 상기 정의에 제공된 본 발명의 첫번재 양상의 개별적인 실시형태는 용어(Ax, R1x, R2x, R3x, R4x, R5x 및 R6x)에 의해 완전히 특정화되고, 여기서, 각 지수 x에 대해 독립적인 수가 "a" 내지 상기 제공된 가장 높은 수치 범위로 제공된다. 상기 정의에 언급된 지수 x의 완전한 순열을 갖는 괄호 안의 용어에 의해 기술된 모든 독립적인 실시형태가 본 발명에 포함되어야 한다.
다음 표 1은 바람직한 것으로 고려되는 이러한 본 발명의 실시형태 E-1 내지 E-39를 나타낸다. 표 1의 마지막 행의 항목으로 나타낸 실시형태 E-39는 가장 바람직한 실시형태이다.
표 1: 본 발명의 실시형태 E-1 내지 E-39
Figure 112018046683291-pct00010
Figure 112018046683291-pct00011
따라서, 예를 들면, E-1은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 여기서,
A는
Figure 112018046683291-pct00012
로 이루어진 그룹 Aa로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 그룹은 하나의 R5 및 하나의 R6으로 치환되고;
R1은 할로겐, C1 -3-알킬- 및 C3 -6-사이클로알킬-로 이루어진 그룹 R1a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-, 및 C3 -6-사이클로알킬- 그룹은 할로겐, NC- 및 HO-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R2a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴-그룹은 1 내지 5개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 H- 및 C1 -3-알킬-로 이루어진 그룹 R3a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-그룹은 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 할로겐, C1 -4-알킬- 및 C1 -3-알킬-O-로 이루어진 그룹 R4b로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -4-알킬- 및 C1 -3-알킬-O-그룹은 HO-, 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 H-, 할로겐, NC-, HO- 및 C1 -3-알킬-로 이루어진 그룹 R5a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성하고;
R6은 H-, 할로겐, NC-, HO- 및 C1 -3-알킬-로 이루어진 그룹 R6a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -3-알킬-그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성한다.
따라서, 예를 들면, E-5는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 여기서,
A는
Figure 112018046683291-pct00013
로 이루어진 그룹 Aa로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 그룹은 하나의 R5 및 하나의 R6으로 치환되고;
R2는 퀴놀리닐, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹 R2b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 퀴놀린, 페닐 및 피리딜-그룹은 1 내지 5개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있고;
R3은 H- 및 H3C-로 이루어진 그룹 R3c로부터 선택되고;
R4는 F, Cl, F3C-, F3C-O- 및 H3C-O-로 이루어진 그룹 R4e로부터 서로 독립적으로 선택되고;
R5는 H-, HO- 및 C1 -2-알킬-로 이루어진 그룹 R5b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -2-알킬-그룹은 1 내지 5개의 F-로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성하고:
R6은 H- 및 C1 -2-알킬-로 이루어진 그룹 R6b으로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1 -2-알킬-그룹은 1 내지 5개의 F-로 임의로 치환될 수 있거나, R5/R6은 함께 그룹 O=를 형성한다.
따라서, 예를 들면, E-39는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 여기서,
A는
Figure 112018046683291-pct00014
로 이루어진 그룹 Ae로부터 선택되고;
R1은 H3C- 및 사이클로프로필-로 이루어진 그룹 R1d로부터 선택되고;
R2는
Figure 112018046683291-pct00015
인 그룹 R2f로부터 선택되고;
R3은 H-인 그룹 R3d로부터 선택되고;
R5는 HO-인 그룹 R5d로부터 선택되고;
R6은 H- 및 메틸-로 이루어진 그룹 R6d로부터 선택된다.
추가로 다음 표 2에 열거된 다음 화합물 또는 이의 염이 바람직하다 :
Figure 112018046683291-pct00016
Figure 112018046683291-pct00017
Figure 112018046683291-pct00018
Figure 112018046683291-pct00019
Figure 112018046683291-pct00020
Figure 112018046683291-pct00021
Figure 112018046683291-pct00022
본 발명에 따른 화합물을 기술하기 위해 상기 및 하기에 사용된 일부 용어가 이제 보다 자세히 정의될 것이다.
본원에 특정하게 정의되지 않은 용어는 개시 및 문맥에 비추어 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 이러한 용어에 제공될 수 있는 의미가 주어져야 한다. 명세서에 사용된 바와 같이, 그러나 달리 반대로 명시되지 않는다면, 다음 용어는 지시된 의미를 갖고 다음 관례를 준수한다.
하기 정의된 그룹, 라디칼, 또는 모이어티(moieties)에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹에 앞서 명시되는데, 예를 들면, C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 또는 그 이상의 하위그룹을 갖는 그룹에 대해, 마지막 명명된 하위그룹이 라디칼 부착 지점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1 -3-알킬-"은 C1 -3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 코어 분자 또는 치환체가 결합된 그룹에 결합된다.
본 발명에서, 용어 "코어 분자(core molecule)"는 다음 구조로 정의된다:
Figure 112018046683291-pct00023
일반적으로, 제공된 잔기의 또다른 그룹으로의 부착 위치는 변수이여야 하고, 즉, 이러한 잔기 내에 대체된 될 수소를 갖는 임의의 가능한 원자는, 달리 지시하지 않는 한, 부착되는 그룹에 연결 위치일 수 있다.
본 발명의 화합물이 화학명의 형태로 도시되는 경우, 그리고 화학식에서 임의의 차이가 있는 경우 화학식이 우선하여야 한다.
별표는 결합 또는 부착 지점을 나타내기 위해 하위-화학식에서 사용될 수 있고, 이는 코어 분자, 분자의 나머지 또는 정의된 바와 같은 결합된 치환체와 연결된다.
달리 구체적으로 지시하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐서, 제공된 화학식 또는 명칭은 호변체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 상기한 형태 어느 것의 혼합물을 포함하여야 하고, 여기서, 이러한 이성체 및 에난티오머는, 뿐만 아니라, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 용매화물을 포함하는 염, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물로 존재한다.
구절 "약제학적으로 허용되는" 또는 "생리학적으로 허용되는"은 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여형(dosage form)을 언급하기 위해 본원에 사용되고, 이는 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합하다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물을 이의 산 또는 염기 염을 만들어서 개질시킨다. 약제학적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 예를 들면, 이러한 염은 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민 (2,2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 칼륨 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타아민, 아연 하이드록사이드, 아세트산, 2,2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도-벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 데카노산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 글리신, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜모산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산로부터의 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다[문헌 참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19].
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 용이한 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물과 같은 유기 희석제 중 적합한 염기 또는 산의 충분한 양과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 산의 염도 또한 본 발명의 부분에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되고, 단, 지정된 원자의 가능한 원자가 수를 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화된"은 지정된 그룹 또는 모이어티에서 1, 2, 또는 그 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의, 이중 결합이 존재하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "부분 불포화된"은 완전 불포화된 그룹 또는 모이어티를 포함하지 않는다.
용어 "할로겐"은 일반적으로 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 나타낸다.
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 결합하여, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 아사이클릭, 포화된, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 결합하여, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3 -7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 본원에 사용된 단독으로 또는 또다른 라디칼과 결합하여, 6개의 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 언급하고, 이는 추가로 방향족, 포화된 또는 불포화될 수 있는 두번째 5- 또는 6-원 카보사이클릭 그룹에 융합될 수 있다. 아릴은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14 환 원자로 이루어진 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 부분이다. 용어 "헤테로아릴"은 가능한 모든 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
하나의 실시형태에서, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2이다)로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 환 원자로 이루어진 모노- 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 부분이다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은 다음 예시적인 구조를 포함하고, 이는 각 형태가 공유결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있기 때문에 적합한 원가가가 유지되는 한 라디칼로서 도시되지 않는다:
Figure 112018046683291-pct00024
Figure 112018046683291-pct00025
상기 제공된 다수의 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복하여 사용될 수 있고, 각각의 경우 서로에게 독립적으로 상기 제공된 의미 중 하나를 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 원리에 공지된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 하기 보다 상세하게 기술되는 본 발명에 따른 다음 방법으로 수득한다.
제조
다음 반응식은 일반적으로 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예의 방식으로 나타내어야 한다. 단축된 치환체는 반응식의 문맥 내에서 달리 정의되지 않는 경우 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
제조 방법은:
a) 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 유도체와 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
화학식 (II)
Figure 112018046683291-pct00026
화학식 (III)
Figure 112018046683291-pct00027
상기 화학식들에서,
R1, R2, R3, R5, R6 및 A는 상기 정의한 바와 같고, L은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자(예를 들면, 염소 또는 브롬) 또는 하이드록실 그룹이다.
L= 할로겐의 경우, 방법 a)는 전형적으로 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 염기, 예를 들면, TEA 또는 DIPEA의 존재하에 실온에서 반응시킴을 포함한다.
L= OH의 경우, 방법 a)는 전형적으로 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드에서 적합한 커플링제(예를 들면, HATU 또는 TBTU)의 존재하에 반응시킴을 포함한다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되거나 다음 반응식에 기재된 바와 같이 공지된 보고된 절차에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1:
Figure 112018046683291-pct00028
반응식 1에서, 단계 1은 전형적으로 시판되는 아미노 피라졸 유도체와 2-브로모-말론알데히드를 아세트산의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, EtOH에서 가열하에 반응시킴을 포함한다. 단계 2에서, 사이클로프로필 그룹을, 예를 들면, 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시 1,1'-비페닐을 리간드로서 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔에서 가열하에 가교 커플링 팔라듐 촉매된 반응으로 도입한다. 단계 3에서 에틸 에스테르는 이어서 염기성 조건하에 수산화나트륨 또는 수산화리튬 일수화물을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, EtOH 또는 THF/물의 혼합물에서 가수분해한다.
반응식 2:
Figure 112018046683291-pct00029
반응식 2에서, 단계 1은 전형적으로 시판되는 아미노 피라졸 유도체와 1,1,3,3,-테트라에톡시-프로판을 염산의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, EtOH에서 가열하에 반응시킴을 포함한다. 브롬을 사용하여 용매로서 아세트산에서 실온에서 브롬화하여 브로모 유도체를 제조하고, 이어서, 사이클로프로필 그룹을 반응식 1에 기재된 바와 같이 도입한다.
반응식 3:
Figure 112018046683291-pct00030
반응식 3에서, 단계 1은 전형적으로 시판되는 아미노 피라졸 유도체와 1,1,3,3,- 테트라에톡시-2-메틸-프로판을 염산의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, EtOH에서 가열하에 반응시킴을 포함한다. 염기성 가수분해로 목적하는 카복실산 유도체를 제조한다.
화학식 (II)의 화합물은 시판되거나 다음 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure 112018046683291-pct00031
반응식 4에서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
반응식 4, 단계 1에서, 시판되는 케톤을 상응하는 2-메틸-프로판-2-설피닐-이민에서 티탄 (IV) 에폭사이드 및 2-메틸-프로판-2-설핀산 아미드를 사용하여, WO 2005087751에 기재된 바와 같이 변환시킨다.
이어서, 수득된 중간체를, 예를 들면, 3급-부틸리튬 또는 n-부틸리튬의 헥산 또는 펜탄 중 시판되는 용액을 사용하여 제조된 적합한 할로겐 화합물(R2X, 여기서, X는 브롬 또는 요오드이다)의 유기 리튬 유도체의 사전에 제조된 용액에 저온(-75℃)에서 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 THF 중에 적가한다. 산, 예를 들면, HCl의 4N 용액으로 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산에서 처리하여 수득한 설핀산 아미드를 개열하여 목적하는 중간체 아민을 제조한다.
상기한 합성은 또한 시판되는 사이클로펜탄온 및 옥세탄-3-온으로부터 출발하여 5 및 4 원 환과 유사하게 적용한다.
반응식 5
Figure 112018046683291-pct00032
반응식 5에서, R2는 아릴 유도체이다.
단계 1은, 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II)을 촉매로서 사용하고, 탄산칼륨을 염기로서 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔/물의 혼합물에서 가열하에 시판되는 보론산 또는 피나콜 에스테르 유도체 및 적합한 할로겐 유도체(X= Br 또는 I)와의 가교 커플링 스즈키 반응을 포함한다. 에폭시화 단계를 MCPBA를 산화제로서 사용하여 DCM에서 실온에서 수행한다. 이어서, 목적하는 아미노 알콜 중간체를 에폭사이드를 개질된 리터(Ritter) 절차로 트리플루오로메탄 설폰산 및 아세토니트릴를 사용하여 개환(opening)하고, 이어서, 형성된 중간체를 염기성 가수분해하여, 문헌[참조: Tetrahedron Asymmetry, 1996, 5, 1501-1506]에 기재된 절차와 유사하게 수득한다.
상기한 아미노알콜의 상대적 입체화학을 실험 기술에서 보고한다.
반응식 6
Figure 112018046683291-pct00033
반응식 6에서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
반응식 6에서, 에폭사이드의 개환을 나트륨 아지드를 사용하여 염화암모늄의 존재하에 가열하에 적합한 용매, 예를 들면, 디메틸 포름아미드에서 수행한다. 2개의 구조이성체의 분리 후, (실험 참조), 이어서, 아지드 그룹을 잘 공지된 보고된 절차에 따라, 예를 들면, 아연 및 암모늄 포메이트를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올에서 실온에서 환원시켜 아미노 그룹으로 전환시킨다.
상기한 아미노 알콜의 상대적 입체화학은 실험 기술에 보고된다.
반응식 7
Figure 112018046683291-pct00034
반응식 7에서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
반응식 7에서, 반응식 6에 기재된 접근법에 따라 수득된 아지드 중간체의 구조이성체 혼합물을, 촉매적 수소화 조건하에, 예를 들면, Pd/C를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올에서 디.3급-부틸디카보네이트의 존재하에 환원시켜 보호된 아미노 알콜 유도체를 수득한다. 케톤으로의 산화를 데스 마르틴 퍼요오디난을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, DCM에서 실온에서 또는 스웬(Swern) 절차를 사용하여 수행한다. 3급 알콜의 형성을 메틸 마그네슘 클로라이드를 카보닐 그룹으로 저온(-20℃)에서 적합한 용매, 예를 들면, THF에서 첨가하여 수행한다. Boc 보호 그룹의 개열을 산 조건하에 예를 들면, 트리플루오로아세트산을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, DCM에서 실온에서 수행한다.
에폭사이드 개환의 구조이성체 비 및 상기한 아미노 알콜의 상대적 입체화학을 실험 기술에서 보고한다.
반응식 8
Figure 112018046683291-pct00035
반응식 8에서, R2는 아릴이다.
반응식 8에서, 목적하는 테트라하이드로 푸란-3-올- 중간체를 적합한 할로겐 화합물(R2X, X=할로겐)과 3급-부틸리튬 또는 n-부틸리튬의 헥산 또는 펜탄 중 시판되는 용액을 저온(-75℃)에서 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 THF에서 반응시켜 제조된 적합한 리튬 유도체를, 카보닐 그룹으로 첨가하여 수득한다. pTsOH로 톨루엔에서 환류하에 처리하여 이중 결합 유도체를 제공하고, 이를 반응식 5에 기술된 접근법에 따라서 목적하는 아미노알콜로 변형시킨다.
아미노알콜 화합물의 상대적 입체화학을 실험 기술에 보고한다.
반응식 9
Figure 112018046683291-pct00036
반응식 9에서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
목적하는 아미노 알콜을 상기 반응식 6 및 7에 기재된 접근법에 따라서 수득한다.
에폭사이드 개환의 위치화학 비 및 아미노알콜 화합물의 상대적 입체화학을 실험 기술에 보고한다.
생물학적 실시예
시험관내 효과:
본 발명의 활성 화합물의 시험관내 효과를 다음 생물학적 검정으로 나타낼 수 있다.
a) 형광성 기질을 사용한 포스포디에스테라제(PDE) 2A 및 10 검정
검정 원리:
PDE 반응은 cAMP를 AMP로 개열한다. 검출 원리로서 형광성 극성(FP)을 사용하는 IMAP 시스템(Molecular Device)을 사용하여 효소 활성을 측정하였다. 형광성 표지된 cAMP를 반응을 위한 기질로서 사용하여, 표지된 AMP를 생성하였다. 형광성 AMP는 특이적으로 거대 M(III)-기반 나노-입자에 결합하고, 기질의 회전 속도를 감소시키고, 이에 따라 이의 극성을 증가시킨다.
상세한 방법:
PDE 2A 또는 10 효소 활성의 저해를 IMAP-포스포디에스테라제-cAMP 형광성 표지된 기질(Molecular Devices, Order No. R7506), IMAP TR-FRET 스크리닝 익스프레스(screening express)(Molecular Devices, Order No. R8160, TR-FRET 컴포넌트가 사용될지 않을 것이다) 및 SF9 세포에서 바큘로바이러스 감염시 발현된 PDE 2A 또는 PDE10 단백질을 사용하여 평가하였다. 세포를 감염 후 약 3일 동안 인큐베이팅하고, 단백질 생산을 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다. 세포를 원심분리로 수집하고, 펠릿을 액체 질소에 냉동시키고, 이후에 1% Triton X-100 및 프로테아제 저해제를 함유하는 PBS에 재현탁시켰다. 얼음 상 45 min 인큐베이션 후, 세포 데브리스를 원심분리(13.000 rpm, 30 min)로 제거하였다. Since SF 9 세포가 cAMP 가수분해 효소를 높은 정도로 발현하지 않기 때문에, 단백질의 어떠한 추가 정제도 필요하지 않았다.
모든 반응을 384 웰 플레이트, Perkin Elmer 블랙 옵티플레이트 및 0.1% Tween20을 갖는 IMAP 반응 완충제(키트 성분)에서 수행하였다.
화합물을 DMSO 중에 일련으로 희석하였다. 반응 완충제로 중간 희석 단계를 사용하여 DMSO 농도를 감소시켜 검정 반응에서 1% DMSO를 성취하였다. 검정의 셋업을 10μl 효소(약 10ng/웰, prep. 배치에 좌우됨), 5 μl 화합물로 시작하고, 반응을 5 μl 표지된 cAMP(30 nM, 최종 농도)를 첨가하고, 즉시 15초 동안 에펜도르프(Eppendorf) 믹스메이트(2000 rpm)에서 혼합하여 시작하고, 이어서, 실온에서 90분 동안 암실에서 인큐베이션하였다. 반응을 FP/cAMP(키트 성분)에 대해 60 μl 결합 완충제를 첨가하여 정지시켰다. 적어도 90분의 추가 인큐베이션(실온, 알실) 후, 검정을 다중라벨 판독기(PerkinElmer)에서 485 nm 여기/525 nm 방출에서 측정하였다.
각 검정 플레이트는 비-저해 반응(=100% 대조군)측정하기 위한 비히클 대조군(1% DMSO)을 갖는 웰 및 0% 대조군으로서 효소 없는 웰을 포함하였다.
데이터의 분석을 비히클 대조군 샘플(100% 대조군, 저해 없음) 및 낮은 대조군(0% 대조군, 효소 없음)과 비교하여, 시험 화합물의 존재하에 저해 백분율을 계산하여 수행하였다.
IC50 값을 적어도 8개의 상이한 화합물 농도의 결과의 곡선 피팅을 기초로 하여 Assay Explorer 또는 다른 적합한 소프트웨어로 계산한다. 화합물 농도는 필요한 범위에 따라 변할 수 있지만, 전형적으로 10μM 내지 0.1pM 범위를 포함한다.
표 3a: 상기한 검정(IMAP 형광성)을 기초로 한 실험 부분에서 편집된 실시예(Ex)의 PDE2A 활성.
Figure 112018046683291-pct00037
표 3b: 상기한 검정(IMAP 형광성)을 기초로 한 실험 부분에서 편집된 실시예(Ex)의 PDE10 활성.
Figure 112018046683291-pct00038
생체내 효과:
동물 실험 및 샘플 분석 (CSF):
시험 화합물을 동물(래트)에게 상이한 경로로 10.0 또는 5 μmol/kg의 용량으로 투여하였다(경구 및 정맥내 둘 다). CSF 샘플을 대수조(cisterna magna)의 천자에 의해 마취하에 조심스럽게 수집하였다. CSF 샘플링 후 즉시, 혈액을 심장 천자로 수집하고, 뇌를 해부하였다. 혈액을 EDTA-코팅된 마이크로베트에서 수집하고, 혈장을 원심분리로 제조하였다. 시험 화합물의 혈장, CSF 또는 뇌 호모게네이트 중 농도를 HPLC-MS-MS를 사용하여 측정하였다.
표 4 : 혈장, 뇌 및 CSF 농도
Figure 112018046683291-pct00039
당해 기술 분야의 숙련가에게 본 발명의 화합물이 잠재적 포스포디에스테라제 2 저해제일 뿐만 아니라 높은 CSF 농도 및 적합한 CSF 대 혈장 비에 도달한다는 것이 상기 나타낸 실험 결과로부터 명백하다.
혈장 단백질 결합(평형 투석으로 사람 및 래트 혈장 단백질 결합의 측정)
이러한 평형 투석(ED) 기술을 사용하여 사람 및 래트 혈장 단백질에 대한 시험 화합물의 적합한 시험관내 부분 결합을 측정한다.
Dianorm Teflon 투석 세포(micro 0.2)를 사용한다. 각 세포는 공여체 및 수용체 챔버로 이루어지고, 5 kDa 분자량 컷오프를 갖는 초박 반투과 막으로 분리된다.
각 시험 화합물에 대한 스톡 용액을 DMSO에서 1mM로 제조하고, 1.0 μM의 최종 농도로 희석한다. 후속 투석 용액을 풀링된 사람 및 래트 혈장(NaEDTA를 사용함)에서 제조한다
투석 완충제의 200μL 분취량(100 mM 칼륨 포스페이트, pH 7.4)를 완충제 챔버 내로 분배한다. 시험 화합물 투석 용액의 200μL 분취량을 혈장 챔버 내로 분배한다. 인큐베이션을 2시간 동안 회전하에 37℃에서 수행한다.
투석 기간의 말기에, 투석물을 반응 튜브로 옮긴다. 완충제 분획을 위한 튜브는 0.2ml 아세토니트릴/물(80/20)을 포함한다. 혈장 투석물의 25μL 분취량을 딥 웰 플레이트로 옮기고, 25μl 아세토니트릴/물(80/20), 25μl 완충제, 25μL 칼리브레이션 용액 및 25μl 내부 표준 용액과 혼합한다. 단백질 침전을 200 μl 아세토니트릴을 첨가하여 수행한다.
완충제 투석물의 50μl 분취량을 딥 웰 플레이트 내로 옮기고, 25μl 블랭크 혈장, 25μl 내부 표준 용액 및 200μl 아세토니트릴과 혼합한다.
샘플을 HPLC-MS/MS-Systems에서 측정하고, Analyst-Software로 평가하였다.
결합된 백분율을 다음 화학식: 결합된% = (혈장 농도 - 완충제 농도/ 혈장 농도) X 100으로 계산하고, 유리%를 차이로서 계산한다.
표 4 : 사람 및 래트 혈장에서 본 발명의 화합물의 PPB (혈장 단백질 결합)
Figure 112018046683291-pct00040
당해 기술 분야의 숙련가에게 본 발명의 화합물이 잠재적 포스포디에스테라제 2 저해제일 뿐만 아니라 낮은 혈장 단백질 결합을 갖는다는 것이 상기 나타낸 실험 결과로부터 명백하다.
사람 MDR1 유전자로 형질감염된 마딘-다비(Madin-Darby) 개 신장 세포 중 유출물의 평가(MDCK 검정)
MDCK-MDR1 세포 일층에 걸친 화합물의 명백한 투과 계수(PE)를 선단-에서-기저로(apical-to-basal)(AB) 및 기저-에서-선단으로(BA)의 수송 방향으로 측정한다(pH 7.4, 37℃). AB 투과성(PEAB)은 혈액으로부터 뇌 내로 약물 흡수 및 수동 투과성 뿐만 아니라 대부분 과발현된 사람 MDR1 P-gp에 의해 MDCK-MDR1 세포에서 발현되는 유출 및 흡수 운반체에 의해 매개된 능동 수송 기전 둘 다를 통한 뇌 후방(back)으로부터 혈액으로 BA 투과성(PEBA) 약물 유출물을 나타낸다. 화합물을 상기 AB 투과성을 사람에서 공지된 시험관내 투과성 및 경구 흡수를 갖는 참조 화합물의 AB 투과성과 비교하여 투과성/흡수 등급을 할당한다. 둘 다의 수송 방향에서 동일하거나 유사한 투과성은 수동 투과를 나타내고, 벡터(vectorial) 투과성은 추가의 능동 수송 기전을 지시한다. PEAB 보다 더 높은 PEBA는 MDR1 P-gp에 의해 매개된 능동 유출물의 관련을 나타낸다. 능동 수송은 농도-의존적으로 포화가능하다.
MDCK-MDR1 세포(1-2 x 10e5 세포/1 cm2 영역)를 필터 인서트(Costar 트랜스웰 폴리카보네이트 또는 PET 필터, 0.4 μm 기공 크기)에 시딩하고, 7일 동안 배양(DMEM)한다. 후속적으로, MDR1 발현을 세포를 5 mM 나트륨 부티레이트로 완전한 배지에서 2일 동안 배양하여 부스팅한다. 화합물을 적합한 용매(DMSO와 같은, 1 -20 mM 스톡 용액)에 용해시킨다. 스톡 용액을 HTP-4 완충제(128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4 x 7H2O, 0.41 mM NaH2PO4xH2O, 15 mM HEPES, 20 mM 글루코스, 0.25% BSA, pH 7.4)로 희석하여 수송 용액(0.1 - 300 μM 화합물, 최종 DMSO <= 0.5%)을 제조한다. 수송 용액(TL)을 A-B 또는 B-A 투과성(3 필터 복제)을 각각 측정하기 위해 선단 또는 기저외측 공여체 측에 적용한다. 리시버(receiver) 측은 공여체 측과 동일한 완충제를 포함한다. 샘플을 공여체로부터의 실험 시작 및 말기에 수집하고, 다양한 시간 간격으로 2시간 이하 동안 또한 HPLC-MS/MS 또는 신틸레이션 카운팅에 의한 농도 측정을 위한 리시버 측으로부터 수집하였다. 샘플링된 리시버 용적을 새로운 리시버 용액으로 교체한다. 유출물 비를 Papp (b-a) 값을 Papp (a-b) 값으로 나누어 계산한다.
표 5: 본 발명의 화합물의 Papp (PEBA) 및 유출물
Figure 112018046683291-pct00041
당해 기술 분야의 숙련가에게 본 발명의 화합물이 잠재적 포스포디에스테라제 2 저해제일 뿐만 아니라 우수한 막 투과성 및 낮거나 중간정도인 시험관내 유출을 갖는다는 것이 상기 나타낸 실험 결과로부터 명백하다.
대사 안정성
본 발명의 대사 안정성에 따른 화합물을 하기와 같이 조사하였다:
시험 화합물의 대사 분해를 다양한 종으로부터 풀링된 간 마이크로솜을 사용하여 37℃에서 검정하였다. 시점당 100 μl의 최종 인큐베이션 용적은 TRIS 완충제 pH 7.6 실온(0.1 M), 마그네슘 클로라이드(5 mM), 마이크로솜 단백질 (1mg/mL 사람 및 개에 대해, 0.5mg/mL 다른 종에 대해) 및 시험 화합물을 1 μM의 최종 농도로 포함한다. 37℃에서 ?F은 프리인큐베이션 기간 후, 반응을 베타니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원된 형태(NADPH, 1 mM)를 첨가하여 개시하고, 다양한 시점 후 분취량을 용매 내로 이동시켜 종결시켰다. 원심분리(10000g, 5 min) 후, 상청액의 분취량을 LC10 MS/MS로 모 화합물의 양에 대해 검정하였다. 반감기를 농도-시간 프로파일의 반-대수 플롯의 기술기로 측정하였다.
표 4: 사람 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 안정성.
Figure 112018046683291-pct00042
당해 기술 분야의 숙련가에게 본 발명의 화합물이 잠재적 포스포디에스테라제 2 저해제일 뿐만 아니라 우수한 대사 안정성을 갖는다는 것은 상기 나타난 실험 결과로부터 명백하다.
포스포디에스테라제 2 활성의 활성을 저해하는 능력 및 이의 유리한 약동학적 특성에 비추어, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은, PDE2 과다활동의 저해 및/또는 cAMP 및/또는 cGMP 기능저하에 의해 영향을 받을 수 있는 모든 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방적 치료에 적합하다. 따라서, 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 본 발명에 따른 화합물은, 질환, 특히 (1) 인지 결핍 증상을 포함하는 장애; (2) 증후성, 정신 장애를 포함하는 기질 치매; (3) 정신 지체; (4) 기분 정동 장애; (5) 불안 장애를 포함하는 신경증, 스트레스-관련 및 신체형 장애; (6) 아동기 및 청소년기에 보통 발병되는 행동 및 정서 장애, 자폐증 스펙트럼 장애를 포함하는 주의력 결핍 과다활동 증후군(ADHD); (7) 심리 발달 장애, 학업 기술의 발달 장애; (8) 정신분열병 및 다른 정신병 장애; (9) 성인 인격 및 행동 장애; (10) 정신작용 물질 사용으로 인한 정신 및 행동 장애; (11) 추체외로 및 운동 장애; (12) 우발성 및 발작 장애, 간질; (13) 중추신경계에 주로 영향을 미치는 전신 위축, 실조; (14) 생리적 교란 및 신체적 요인에 관련된 행동 증후군; (15) 성욕과다를 포함하는 성 기능장애; (16) 인위 장애; (17) 강박 장애; (18) 우울증; (19) 신경정신병 증상(예를 들면, 알츠하이머병에서 우울 증상); (20) 혼합 치매; (21) 분열정동 장애에서 인지 손상; (22) 양극성 장애에서 인지 손상 및 (23) 주요 우울 장애에서 인지 손상의 예방 또는 치료에 특히 적합하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 지각, 집중력, 인지, 학습, 주의력 또는 기억에 관련된 인지 손상의 치료, 개선 및/또는 예방을 위해 사용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 노인성 학습 및 기억 손상에 관련된 인지 손상, 노인성 기억 손상, 혈관 치매, 두개뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생되는 치매(뇌졸중후 치매), 외상후 치매, 일반 집중력 손상, 학습 및 기억 문제를 갖는 어린이에서 집중력 손상, 알츠하이머병, 루이소체 치매, 픽 증후군을 포함하는 전두엽의 변성을 갖는 치매, 파킨슨병, 진행성 핵성마비, 피질기저 변성을 갖는 치매, 근위축측삭경화증(ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매를 갖는 정신분열병 또는 코르사코프 정신병의 치료 개선 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
추가로 본 발명의 화합물은 이에 제한되는 것은 아니지만 염증성, 신경병증 및 골관절염 통증을 포함하는 통증 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 수면 장애, 양극성 장애, 대사 증후군, 비만, 진성 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능장애, 또는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 가슴샘 또는 비장의 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머병 및 정신분열병의 치료를 위해 적합하다.
보다 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머병의 증상 치료를 위해 및 정신분열병 관련 인지 손상의 치료를 위해 적합하다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 전구 및 경증-내지-중등도 알츠하이머병의 증상 치료를 위해 및 정신분열병 관련 인지 손상의 치료를 위해 및 정신분열병 관련 인지 손상의 증상 치료를 위해 적합하다.
추가의 본 발명의 양상에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 사람에게 투여함을 포함한다.
1일당 적용가능한 화학식 (I)의 화합물의 용량 범위는 보통 경구 경로로 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg이고, 각각의 경우 1일 1 내지 4회 투여된다.
각 용량 단위는 용이하게 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 포함할 수 있다.
실제 약제학적으로 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 좌우될 것이다. 임의의 경우 병용제(combination)가 소정 용량으로 그리고 약제학적으로 유효량이 환자의 특정 상태를 기초로 하여 전달되게 하는 방식으로 투여될 것이다.
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하여 화학식 I의 화합물을 투여하기 위해 적합한 제제는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐제, 좌제, 로젠지제, 트로키, 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 사쉐제, 주사제, 흡입제, 분제 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 95 wt.-%, 바람직하게는 5.0 내지 90 wt.-%의 범위이어야 한다.
적합한 정제를, 예를 들면, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 함께 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층으로 이루어질 수 있다.
이러한 목적을 위해, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 임의로 다른 활성 물질과 함께, 하나 이상의 불활성 통상의 담체 및/또는 희석제와 함께, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 시트르산, 타르타르산, 물, 폴리비닐피롤리돈, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 특히 상기 언급한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 다른 활성 물질과 함께 사용할 수 있다. 이러한 병용을 위해 적합한 다른 활성 물질은, 예를 들면, BACE 저해제; 아밀로이드 응집 저해제(예를 들면, ELND-005); 직접 또는 간접적으로 작용하는 신경보호작용 및/또는 질환-개질 물질; 항산화제(예를 들면, 비타민 E 또는 징코라이드); 소염성 물질(예를 들면, Cox 저해제, Abeta 저하 특성을 추가로 또는 독점적으로 갖는 NSAIDs); HMG-CoA 리덕타제 저해제(스타틴); 아세틸콜린스테라제 저해제(예를 들면, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민); NMDA 수용체 길항제(예를 들면, 메만틴); AMPA 수용체 작용제; AMPA 수용체 양성 조절제, AMPAkines, 모노아민 수용체 재흡수 저해제, 신경전달물질의 농도 또는 방출을 조절하는 물질; 성장 호르몬 분비를 유도하는 물질(예를 들면, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린); CB-1 수용체 길항제 또는 역 작용제; 항생제(예를 들면, 미노사이클린 또는 리팜피신); PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10 저해제, GABAA 수용체 역 작용제, GABAA 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제 또는 부분 작용제 또는 양성 조절제, 알파4베타2 니코틴 수용체 작용제 또는 부분 작용제 또는 양성 조절제, 알파7 니코틴 수용체 작용제 또는 부분 작용제 또는 양성 조절제; 히스타민 H3 길항제, 5 HT-4 작용제 또는 부분 작용제, 5HT-6 길항제, 알파2-아드레날린수용체 길항제, 칼슘 길항제, 무스카린성 수용체 M1 작용제 또는 부분 작용제 또는 양성 조절제, 무스카린성 수용체 M2 길항제, 무스카린성 수용체 M4 길항제, 대사성 글루타메이트-수용체 5 양성 조절제, 글리신 운반체 1 저해제, 항우울제, 예를 들면, 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린 및 트라조돈; 항불안약, 예를 들면, 로라제팜 및 옥사제팜; 항정신병약, 예를 들면, 아리피프라졸, 클로자핀, 할로페리돌, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈, 및 수용체 또는 효소를 조절하는 다른 물질을, 본 발명에 따른 화합물의 효능 및/또는 안전성이 증가되고 및/또는 원치않는 부작용이 감소되는 방식으로, 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 상기 언급된 질환 및 상태의 치료를 위해 면역요법제(예를 들면, Abeta 또는 이의 부분를 사용한 능동 예방접종 또는 사람화 항-Abeta 항체 또는 나노바디를 사용한 수동 예방접종)와 병용하여 사용할 수 있다.
상기 언급된 병용 파트너의 용량은 유효하게 정상 권장 용량의 1/1 이하로 보통 권장되는 최저 용량의 1/5이다.
따라서, 또다른 양상에서, 본 발명은 포스포디에스테라제 2의 저해제에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기한 활성 물질 중 적어도 하나를 병용 파트너로서 병용한 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 이는 바람직하게는 PDE2 과다활동 및/또는 cAMP 및/또는 cGMP 기능저하 관련 병리학이고, 특히 상기 열거된 질환 또는 상태 중 하나, 가장 특히 전구 및 경증-내지-중등도 알츠하이머병 및 정신분열병 관련 인지 손상이다.
또다른 활성 물질과 병용된 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 두고 일어날 수 있지만, 특히 단시간 내에 일어날 수 있다. 이들이 동시에 투여되는 경우, 2개의 활성 물질은 환자에게 함께 제공되고; 반면에 이들이 시차를 두고 사용되는 경우, 2개의 활성 물질은 12시간 이하, 그러나 특히 6시간 이하의 기간 내에 환자에게 제공된다.
결과적으로, 또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 병용 파트너로서 상기한 활성 물질 중 적어도 하나를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 하나의 제형으로 함께, 예를 들면, 하나의 정제 또는 캡슐제로, 또는 개별적으로 2개의 동일한 또는 상이한 제형으로, 예를 들면, 소위 키트-오브-파트(kit-of-parts)로서 둘 다로 함께 존재할 수 있다.
실시예
다음 실시예는 이의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명하는 것을 의도한다.
화학적 제조
약어:
ACN 아세토니트릴
APCI 대기압 화학적 이온화
d 일
Cy 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
Exp. 실시예
GC 기체 크로마토그래피
GC-MS 결합된 기체 크로마토그래피 - 질량 분광계
h 시(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-MS 결합된 고성능 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계
LC 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계
M 몰농도(molar) (mol/L)
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량 분광계
NaOH 수산화나트륨
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
NOE 핵 오버하우저(Nuclear Overhauser) 효과
PE 페트롤리움 에테르
rt 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC- MS 초성능 액체 크로마토그래피 - 질량 분광계
분석 방법:
UPLC-MS, HPLC-MS, ,LC-MS :
방법 1 :
장치: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, MSQ 단일 사중극자
컬럼: Synergi Hydro RP100A, 2,5 μm, 3 x 50 mm
이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4COOH 10 mM
B = CH3CN 90% + H2O 10% + NH4COOH 10 mM
Figure 112018046683291-pct00043
검출: UV 254 nm
검출: Finnigan MSQ, 단일 사중극자
이온 공급원: APCI+/APCI-
스캔 범위: 100-900 amu
방법 2 :
장치: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD 단일 사중극자
컬럼: BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm, Temp 35℃
이동상: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4COOH 5 mM
B = CH3CN 90% + H2O 10%
Figure 112018046683291-pct00044
검출: UV 254 nm
검출: SQD, 단일 사중극자
이온 공급원: ES+/ ES -
스캔 범위: 90-900 amu
방법 3 :
장치: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro 삼중 사중극자
컬럼: Atlantis dC18 5μm 4,6 x 50 mm, Temp 35℃
이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + CF3COOH 0,05%
B = CH3CN 90% + 10% H2O
Figure 112018046683291-pct00045
검출: UV 254 nm
검출: Quattro Micro, 삼중 사중극자
이온 공급원: ES+
스캔 범위: 90-1000 amu
방법 4:
장치: LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD, Quattro Micro 삼중 사중극자
컬럼: XBridge Phenyl 3.5μm 3x 30 mm, Temp 35℃
이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + NH4HCO3 5mM
B = CH3CN 90% + 10% H2O
Figure 112018046683291-pct00046
검출: UV 254 nm
검출: Quattro Micro, 삼중 사중극자
이온 공급원: ES+
스캔 범위: 90-1000 amu
방법 5:
장치: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, SQD 단일 사중극자
컬럼: BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm, Temp 35℃
이동상: A = H2O 90% + CH3CN 10% + NH4HCO3 5 mM
B = CH3CN 90% + H2O 10%
Figure 112018046683291-pct00047
검출: UV 254 nm
검출: SQD, 단일 사중극자
이온 공급원: ES+/ ES -
스캔 범위: 90-900 amu
방법 6:
장치: LC/MS Waters Acquity System DAD, SQD 단일 사중극자
컬럼: XBridge C18 2.5 μm 3.0 x 30 mm, Temp 60℃
이동상: A = H2O + TFA 0.1%
B = CH3CN
Figure 112018046683291-pct00048
방법 7:
장치: LC/MS Waters Acquity System DAD, SQD 단일 사중극자
컬럼: XBridge C18 2.5 μm 3.0 x 30 mm, Temp 60℃
이동상: A = H2O + NH4OH 0.1%
B = CH3CN
Figure 112018046683291-pct00049
방법 8-:
장치: LC/MS Agilent 1100 System DAD
컬럼: Sunfire C18 2.5 μm 3.0 x 30 mm, Temp 60℃
이동상: A = H2O + TFA 0.1%
B = CH3CN
Figure 112018046683291-pct00050
방법 10:
장치: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, LCQFleet Ion Trap
컬럼: Xselect CSH, 2.5 μm, 4,6 x 50 mm
이동상: A = H2O 90% + 10% CH3CN + HCOOH 0.1%
B = CH3CN 90% + H2O 10% + HCOOH 0.1%
Figure 112018046683291-pct00051
검출: UV 254 nm
검출: Finnigan Fleet, Ion Trap
이온 공급원: ES+
스캔 범위: 100-900 amu
GC/MS 방법
방법 9:
장치: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS 단일 사중극자
컬럼: Agilent DB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25 um
담체 기체: 헬륨, 1mL/min 일정한 흐름
오븐 프로그램: 50℃에서 100℃로 10℃/min에서, 200℃로 20℃/min에서, 320℃로 30℃/min에서 (10 min 유지).
검출: DSQ II MS 단일 사중극자
이온 공급원: EI
스캔 범위: 50- 450 amu
키랄 HPLC 방법:
장치: HPLC Agilent 1100 (DAD 장착됨; UV 검출: 230 nm); 유속: 1mL/min; 컬럼 온도: 25℃.
방법 C1
컬럼: Daicel Chiralpack AD-H; 용리액: 헥산:이소프로판올=70:30
방법 C2
컬럼: Daicel Chiralpack AD-H; 용리액: 헥산:이소프로판올=60:40
방법 C3
컬럼: Daicel Chiralpack AD-H; 용리액: 헥산:이소프로판올=80:20
방법 C4
컬럼: Daicel Chiralcel OJ-H; 용리액: 헥산:EtOH=80:20
방법 C5
컬럼: Daicel Chiralcel OJ-H; 용리액: 헥산:EtOH=85:15
방법 C6
컬럼: Daicel Chiralcel OJ-H; 용리액: 헥산:EtOH=70:30
방법 C7
컬럼: Daicel Chiralcel AS-H; 용리액: 헥산:EtOH=75:25
NMR 장비:
1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance III (500 MHz) 또는 Varian 400 (400 MHz) 또는 Varian Mercury (300MHz) 장치 상에서 테트라메틸실란(TMS)을 포함한 중수소화 디메틸설폭사이드(DMSO-d6)를 용매로서 사용하고 및 잔여 용매 피크를 내부 표준으로 사용하여 기록하였다. 화학적 이동을 TMS에 대해 δ 값 (ppm)으로 기록한다.
정제:
본 발명의 화합물의 정제를 위해 적용되는 가장 적합한 정제 기술은 구체적으로 달리 나타내지 않는 한 직접 상 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 및 역상 크로마토그래피이다.
구조의 제시에 관한 일반적 언급
입체 중심(들)을 갖는 화합물: 실험 부분에서 도시된 구조는 반드시 화합물의 모든 가능한 입체화학을 나타내지는 않고 단지 하나를 나타낼 것이다.
실험 부분에서 화합물의 구조적 제시는 절대 입체화학이 공지된 경우 입체화학 결합만을 나타낼 것이다.
미공지 절대 입체화학을 갖는 실험 부분에서의 화합물의 구조적 제시는 추가 언급을 더하여 평면 결합을 나타낼 것이고, 이는 기재된 화합물이 라세미 혼합물, 단일 입체이성체 및 가능한 경우 상대적 입체화학인 경우를 나타낸다.
2가지 예를 하기에 제공한다.
예 1: 제시된 화학 구조가 다음과 같이 도시된다:
Figure 112018046683291-pct00052
라세미 혼합물
추가 용어 라세미 혼합물은 2개의 입체화학 선택을 지시하고 이에 따라 제조된 화합물은 하기의 혼합물이다:
Figure 112018046683291-pct00053
상기 도시된 구조의 라세미 혼합물이 분리되는 경우, 단일 입체이성체는 다음과 같이 도시된다:
Figure 112018046683291-pct00055
단일 입체이성체 a 단일 입체이성체 b
추가 용어 '단일 입체이성체' 및 평면 결합은 절대 배치가 미공지됨을 나타낸다.
단일 입체이성체 a는 키랄 HPLC에서 첫번째 용리되는 이성체에 할당되고, 단일 입체이성체 b는 키랄 HPLC에서 두번째 용리되는 이성체에 할당된다.
예 2 : 제시된 화학 구조가 다음과 같이 도시된다:
Figure 112018046683291-pct00056
트랜스-라세미 혼합물
추가 용어 '트랜스-라세미 혼합물'은 2개의 입체화학 선택을 지시하고, 이에 따라 제조된 화합물이 하기의 혼합물이다:
Figure 112018046683291-pct00057
동일한 원리를 '시스-라세미 혼합물'에 적용한다.
상기 도시된 구조의 라세미 혼합물을 분리하는 경우, 단일 입체이성체가 하기와 같이 도시된다:
Figure 112018046683291-pct00059
트랜스-단일 입체이성체 a 트랜스-단일 입체이성체 b
추가 용어 '트랜스-단일 입체이성체'는 공지된 상대 배치(트랜스)를 나타내고, 평면 결합은 미공지 절대 배치를 나타낸다.
동일한 원리를 '시스-단일 입체이성체'에 적용한다.
단일 입체이성체 a는 키랄 HPLC에서 첫번째 용리되는 이성체로 할당되고, 단일 입체이성체 b는 키랄 HPLC에서 두번째 용리되는 이성체로 할당된다.
실험
다음 중간체 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것을 의도한다.
중간체
중간체 1:
Figure 112018046683291-pct00060
3-아미노-4-카브에톡시피라졸(4g, 25.27mmol)의 무수 EtOH(40mL) 중 용액에, 1,1,3,3-테트라에톡시-2-메틸-프로판(6.34g, 26.53mmol)을 첨가하고, 이어서, HCl의 디옥산 중 1M 용액 13.90mL을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 이어서, DCM 및 물을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기물을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 5.17g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.73 min
MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+
중간체 2
Figure 112018046683291-pct00061
중간체 1(5g)을 THF/물의 혼합물(1:1, 100mL)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 물로 희석하고, 70mL의 EtOAc를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 HCl의 4N 용액(약 20mL)으로 처리하였다. 백색 고체를 형성하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각하고, 이어서, 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 65℃에서 건조시켜 3.50g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62 min
MS (ESI pos): m/z = 178 (M+H)+
중간체 3:
Figure 112018046683291-pct00062
70℃에서 2-브로모-말론알데히드(9.73 g; 64mmol)의 EtOH(100mL) 중 용액에, 3-아미노-4-카브에톡시피라졸(10g, 64mmol) 및 AcOH(100mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(100mL) 및 NaOH의 1N 용액(100mL)으로 처리하였다. 상을 분리시키고, 유기물을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액 10:1 PE/EtOAc)로 정제하여 15g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98 min
MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)+
중간체 4:
Figure 112018046683291-pct00063
중간체 3(5g, 18.5mmol)을 무수 톨루엔(50mL)에 현탁시키고, 5mL의 물을 첨가하였다. 이러한 혼합물에, 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(4g, 28mmol)를 첨가하고, 이어서, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시 1,1'-비페닐(0.864g, 1,85mmol), 팔라듐 아세테이트(0.208g, 0.93mmol) 및 탄산칼륨(7.7g, 55mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 환류시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, AcOEt, 이어서, EtOH로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.9 min
MS (ESI pos): m/z = 232 (M+H)+
중간체 5:
Figure 112018046683291-pct00064
중간체 4(4g, 17.5mmol)를 50mL의 EtOH, 8mL의 4N NaOH 및 30mL의 물에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. EtOH를 증발시키고, HCl의 4 N 용액을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 70℃에서 밤새 건조시켜 3.6g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.75 min
MS (ESI pos): m/z = 204 (M+H)+
중간체 6:
중간체 6을 시판되는 (Z) 3-(디에틸아미노)-2-플루오로프로프-2-에날(1.34mL, 9.0mmol) 및 3-아미노-4-카브에톡시피라졸(2.1g, 13.6mmol)로부터 출발하여 WO 2010/007074에 기재된 바와 같이 제조하여 0.53g의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 7:
Figure 112018046683291-pct00067
5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스테르(1g, 5.91mmol)의 무수 EtOH(25mL) 중 용액에, 1,1,3,3-테트라에톡시-2-메틸-프로판(1.4g, 6.2mmol)을 첨가하고, 이어서, HCl의 디옥산 중 4N 용액 1.63mL를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 정치하고, 이어서, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 수득된 자색 고체를 DCM에 용해시키고, 물을 첨가하고, 상을 분리하였다.
유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 1.26g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.79 min
MS (ESI pos): m/z = 224 (M+H)+
중간체 8:
Figure 112018046683291-pct00068
중간체 7(1.26g, 5.75mmol)의 THF(25mL) 및 물(25mL) 중 용액에 수산화나트륨의 1N 용액 1.5mL를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, HCl의 12N 용액 30mL를 pH 2가 될 때까지 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 70℃에서 진공하에 건조시켜 0.9g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.27 min
MS (APCI): m/z = 192 (M+H)+
중간체 9:
Figure 112018046683291-pct00069
5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스테르(4g, 23.64mmol)의 무수 EtOH(80mL) 중 용액에, 1,1,3,3-테트라에톡시프로판(5.96mL, 23.64mmol) 및 HCl의 디옥산 중 4N 용액 5.9mL를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물 DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.6g)로서 수득하였다.
LC-MS (방법1): Rt = 263 min
MS (APCI): m/z = 206 (M+H)+
중간체 10:
Figure 112018046683291-pct00070
중간체 9( 3.6g, 17.54mmol)의 AcOH(70mL) 중 용액에 브롬(2.26mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 500mL의 물로 조심스럽게 붓고, EtOAc(3x100mL)로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, Na2S2O3의 5% 용액 100mL, 이어서, NaCl의 포화 용액 100mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다.
조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc; 100% 내지 70% 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.1g)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.52 min
MS (APCI): m/z = 284 (M+H)+
중간체 11:
중간체 10(2.05g, 7.22mmol)의 톨루엔(40mL) 중 용액에 물(4mL)을 첨가하고, 이어서, 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(1.6g, 10.82mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.08g, 0.36mmol), 디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시 디- 1,1'-비페닐(RUPHOS, 0.34g, 0.72mmol) 및 탄산칼륨(3g, 21.65mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(1.5g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92 min
MS (ESI pos): m/z = 246 (M+H)+
중간체 12:
Figure 112018046683291-pct00072
중간체 11(1.5g, 6.2mmol)의 무수 EtOH(30mL) 중 용액에 물(10mL)을 첨가하고, 이어서, NaOH의 8N 용액 7.7mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 용매를 증발시키고, HCl의 4N 용액을 pH=1이 될 때까지 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 70℃에서 밤새 건조시켰다(1.5g).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.6 min
MS (APCI): m/z = 218 (M+H)+
중간체 13 :
-75℃에서 질소 분위기하에 교반된 4-브로모-3-플루오로-벤조트리플루오라이드(585mg, 2.36mmol)의 15mL의 THF 중 용액에, 3급-부틸리튬의 펜탄 중 1.7M 용액 1,53mL(2.6mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 2-메틸-프로판-2-설핀산-(테트라하이드로-피란-4-일리덴)-아미드(400mg, 1.97mmol; 문헌: WO2005/87751 A2에 기재된 바와 같이 제조함)의 10mL의 THF 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/AcOEt; AcOEt 12% 내지 100% 구배)로 정제하였다. 수득한 오일을 2mL의 1,4-디옥산에서 희석하고, 1,4-디옥산 중 염산의 4 M 용액 0.4mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공하에 농축시켜 100mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.90 min
MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)+
다음 아민 중간체를 상응하는 시판되는 브로모-아릴/헤테로아릴 또는 요오도-아릴/헤테로아릴 유도체로부터 출발하여 중간체 13과 유사하게 제조하였다:
Figure 112018046683291-pct00074
Figure 112018046683291-pct00075
Figure 112018046683291-pct00076
중간체 26 :
Figure 112018046683291-pct00077
중간체 26을 시판되는 4-브로모-3-플루오로-벤조트리플루오라이드(560mg, 2.30mmol) 및 2-메틸-프로판-2-설핀산 [디하이드로-피란-(3Z)-일리덴]-아미드(390mg, 1.92mmol; WO2005/87751 A2에 기재된 2-메틸-프로판-2-설핀산-(테트라하이드로-피란-4-일리덴)-아미드와 유사하게 제조됨)로부터 출발하여 중간체 13에 기재된 바와 같이 제조하여 120mg의 표제 화합물을, 라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.00 min
MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)+
다음 아민 중간체를 상응하는 시판되는 브로모-아릴 유도체로부터 출발하여 중간체 26과 유사하게 제조하였다:
Figure 112018046683291-pct00078
중간체 29 :
Figure 112018046683291-pct00079
중간체 29를 시판되는 4-브로모-3-플루오로-벤조트리플루오라이드(462 ,g, 1.90mmol) 및 2-메틸-프로판-2-설핀산 [디하이드로-푸란-(3Z)-일리덴]-아미드(300mg, 1.58mmol; WO2005/87751 A2에 기재된 2-메틸-프로판-2-설핀산-(테트라하이드로-피란-4-일리덴)-아미드와 유사하게 제조함)로부터 출발하여 중간체 13에 기재된 바와 같이 제조하여 50mg의 표제 화합물을, 라세미 혼합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.90 min
MS (ESI pos): m/z = 250 (M+H)+
다음 아민 중간체를 상응하는 시판되는 브로모-아릴/헤테로아릴 또는 요오도-아릴/헤테로아릴 유도체로부터 출발하여 중간체 29와 유사하게 제조하였다:
Figure 112018046683291-pct00080
중간체 35:
Figure 112018046683291-pct00081
단계 1:
3.6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(5.62g, 26.75mmol), 4-브로모-3-플루오로벤조트리플루오라이드(5.00g, 20.58mmol), 탄산칼륨(8.53g, 61.73mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II)(753mg, 1.03mmol)을 50mL의 1,4-디옥산 및 10mL의 물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/AcOEt; AcOEt의 40% 내지 100% 구배)로 정제하여 4.0 g의 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 7.76 min
MS : m/z = 246 (M)+
단계 2:
0℃에서 교반된 4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피란(단계 1에 기재된 바와 같이 수득됨; 7.0g, 25.18mmol)의 150mL의 디클로로메탄 중 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산(11.3g, 50.37mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과제거하였다. 유기 용액을 탄산칼륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/AcOEt; AcOEt의 50% 내지 100% 구배)로 정제하여 4.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 7.68 min
MS : m/z = 262 (M)+
단계 3:
질소 분위기하에 -45℃에서 교반된 6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄(단계 2에 기재된 바와 같이 수득됨; 1.64g, 6.25mmol)의 10mL의 아세토니트릴 중 용액에, 트리플루오로메탄 설폰산(1.88g, 12.5mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 10mL의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 NaOH의 4M 용액으로 염기성 pH가 될 때까지 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 290mg의 최종 화합물(조 무색 오일), 4-아미노-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-3-올을, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 85:15, NMR로 측정됨)로서 수득하였다.
조 물질을 다음 단계에서 어떠한 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77 min
MS (ESI pos): m/z = 280 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00082
NOE: 2.09 (NH2): 3.74; 4.04. 4.74 (OH): 3.55; 2.45
다음 아미노-알콜 중간체를 상응하는 시판되는 브로모-헤테로아릴로부터 출발하여 중간체 34와 유사하게 제조하였다:
NMR 및 NOE로 할당된 중간체 36의 상대적 입체화학:
NOE : 2.12 (NH2): 3.47; 3.91;4.05. 4.78 (OH): 3.56; 2.48
중간체 37
Figure 112018046683291-pct00085
단계 1:
3급-부틸리튬(21.8mL, 펜탄 중 1.7M, 37.0mmol)을 THF(50mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조트리플루오라이드(5.00g, 20.58mmol)에 -70℃에서 적가하였다. 1시간 후, THF 중 3-옥소테트라하이드로푸란(1.78g, 20.58mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 혼합물로 가온하고, NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/AcOEt; AcOEt 0% 내지 80% 구배)로 정제하여 1.6g의 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-푸란-올을 수득하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 7.58 min
MS : m/z = 250 (M)+
단계 2:
p-톨루엔설폰산 일수화물(1.75g, 9.19mmol)을 톨루엔(20mL) 중 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-푸란-올(단계 1에 기재된 바와 같이 수득됨; 2.3g, 9.19mmol)에 첨가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, 휘발성 물질을 증발시키고, DCM 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 2.0g(77% 함량)의 조 물질 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5-디하이드로-푸란을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 7.12-7.21 min
MS : m/z = 232 (M)+
단계 3:
0℃에서 교반된, 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5-디하이드로-푸란(단계 2에 기재된 바와 같이 수득됨; 2.0 g 77% 함량, 6,63mmol)의 50mL의 디클로로메탄 중 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산(2.63g, 15,26mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과제거하였다. 유기 용액을 탄산칼륨의 포화 수용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/AcOEt; AcOEt 50% 내지 100% 구배)로 정제하여 1.2g(98% 함량)의 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산을 수득하였다.
Figure 112018046683291-pct00086
단계 4:
질소 분위기하에 -40℃에서 교반된 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산(단계 3에 기재된 바와 같이 수득됨; 1.20g, 98% 함량, 4,74mmol)의 20mL의 아세토니트릴 중 용액에, 트리플루오로메탄 설폰산(0.84mL, 9.48mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 20mL의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가온시키고, 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 염기성 pH가 될 때까지 NaOH의 4M 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 200mg의 4-아미노-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-푸란-3-올을, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 88/12, NMR로 측정됨)로서 수득하였다.
조 물질을 다음 단계에서 어떠한 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.52-3.04 min
MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00087
NOE: 2.06 (NH2): 3.95; 4.29; 4.25. 5.08 (OH): 4.14; 3.65
중간체 38:
Figure 112018046683291-pct00088
단계 1:
6-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄 (중간체 34의 제조에서 단계 2에 기재된 바와 같이 수득됨; 4.20g, 16.02mmol), 나트륨 아지드(2.08g, 32.04mmol) 및 염화암모늄(1.72g, 32.04mmol)을 50mL의 메탄올 및 10mL의 물에서 현탁시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4.70g의 최종 화합물을 목적하는 구조이성체 4-아지도-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-3-올 및 목적하지 않는 구조이성체 3-아지도-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-4-올의 혼합물로서 NMR로 측정된 76/24의 구조이성체 비로 수득하였다. 구조이성체 혼합물을 다음 단계에서 분리 없이 사용하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 9.57 min
MS : m/z = 248 (M)+
Figure 112018046683291-pct00089
단계 2:
4-아지도-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-3-올 및 3-아지도-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-피란-4-올의 혼합물(단계 1에 기재된 바와 같이 수득됨, 2.0g, 6.55mmol), Pd/C(300mg, 2.82mmol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(1.86g, 8.52mmol)를 150mL의 에탄올에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(2.5 bar)하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 유기 용액을 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/AcOEt; AcOEt 10% 내지 100% 구배)로 정제하여 1.75 g의 표제 화합물(황색 고체)를 목적하는 구조이성체 [4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 목적하지 않는 구조이성체 [4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물로서 NMR로 측정된 85/15의 구조이성체 비로 수득하였다. 구조이성체 혼합물을 다음 단계에서 분리 없이 사용하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 10.92-10.99 min
MS : m/z = 323 (M)+
단계 3:
[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-피란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(단계 2에 기재된 바와 같이 수득됨, 3.7g, 7.30mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼요오디난(2.18g, 9.5mmol)을 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 비카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 비설페이트 포화 수용액으로 세척하고, 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/AcOEt; AcOEt 0% 내지 70% 구배)로 정제하여 2.4g의 목적하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.23-4.83 min
MS (ESI pos): m/z = 278 (단편)(M+H)+
단계 4:
[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(단계 3에 기재된 바와 같이 수득됨; 340mg, 0.9mmol)를 10mL의 무수 THF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 -20℃에서 교반하고, 메틸마그네슘 브로마이드의 메틸-테트라하이드로푸란 중 3.4M 용액 0.29mL를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/AcOEt; AcOEt 0% 내지 30% 구배)로 정제하여 200mg의 표제 화합물, 4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 82/12, NMR로 측정됨)로서 수득하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 11.01 min
MS : m/z = 292 (단편)(M)+
Figure 112018046683291-pct00090
NOE: 6.92 (NH): 0.90; 3.88. 4.78 (OH): 2.88; 3.27
단계 5:
4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(단계 4에 기재된 바와 같이 수득됨, 바람직한 부분입체이성체로서; 200mg, 0.51mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.39mL, 5.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 에틸 에테르로 2회 스트립핑하여 198mg의 표제 화합물, 4-아미노-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-테트라하이드로-피란-3-올 트리플루오로아세테이트 염을 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 85/15, NMR로 측정됨)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.35 min
MS (ESI pos): m/z = 294 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00091
중간체 39:
Figure 112018046683291-pct00092
단계 1:
단계 1을 2-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(5g, 20.49mmol)로부터 출발하여 중간체 35의 제조에서 단계 1과 유사하게 수행하여, 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로메틸-피리딘(5.7g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17 min
MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+
단계 2:
단계 2를 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-플루오로메틸-피리딘(5.7g, 23.06mmol)로부터 출발하여 중간체 35의 제조에서 단계 2와 유사하게 수행하여, 2-(3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-6-일)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘(3.25g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95 min
MS (ESI pos): m/z = 264 (M+H)+
단계 3:
단계 3을 2-(3,7-디옥사-바이사이클로[4.1.0]헵트-6-일)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘(250mg, 0.95mmol)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 1과 유사하게 수행하여, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/EtOAc; EtOAc 0% 내지 30% 구배)로 정제 후, 4-아지도-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-3-올(160mg)을 주요 구조이성체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05 min
MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00093
미량 구조이성체, 3-아지도-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-4-올을 또한 단리하였다(40mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04 min
MS (ESI pos): m/z = 307 (M+H)+
단계 4:
질소 분위기하에 교반된 4-아지도-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-3-올(160mg, 0.52mmol)의 5mL의 메탄올 중 용액에, 암모늄 포메이트(165mg, 2.61mmol) 및 아연(51.2mg, 0.78mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 포화된 염화암모늄 물 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 115mg의 4-아미노-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-3-올을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.71 min
MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00094
NOE: 2.09 (NH2): 3.55; 3.70; 3.78 4.80 (OH): 1.61; 3.78
다음 중간체를 2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 중간체 39와 유사하게 제조하였다.
Figure 112018046683291-pct00095
Figure 112018046683291-pct00096
NOE: 2.09 (NH2): 3.55; 3.70; 3.78 4.80 (OH): 1.61; 3.78
중간체 41:
Figure 112018046683291-pct00097
단계 1:
단계 1을 1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산(750, 3.02mmol, 중간체 37의 제조에서 단계 3에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 1과 유사하게 수행하여, 주요 구조이성체로서 4-아지도-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-푸란-3-올 및 미량 구조이성체로서 4-아지도-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-테트라하이드로-푸란-3-올을 수득하였다. (900mg, 구조이성체 비 82/18, NMR로 측정됨)
GC-MS (방법 9): Rt = 9.22 min
MS : m/z = 190 (단편)(M)+
단계 2:
단계 2를 구조이성체 혼합물로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 1과 유사하게 수행하여, 바람직한 구조이성체로서 [3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(670mg)(구조이성체 비 80/20, NMR로 측정됨)를 수득하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 10.67 min
MS : m/z = 265 (단편)(M)+
단계 3:
단계 3을 [3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르 및 4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 구조이성체 혼합물(670mg, 1.47mmol)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 3과 유사하게 수행하여, [3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(455mg)를 수득하였다.
GC-MS (방법 9): Rt = 10.15 min
MS : m/z = 249 (단편)(M)+
단계 4:
단계 4를 [3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(455mg, 1.23)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 4와 유사하게 수행하여, [3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 -라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 91/9, NMR로 측정됨)로서 수득하였다. (365mg).
LC-MS (방법 10): Rt = 3.46-3.62 min
MS (ESI pos): m/z =280 (단편) (M+H)+
NOE: 7.04 (NH): 3.94; 4.13; 1.31 4.98 (OH): 1.31; 4,68 1.31 (Me): 7.04; 4.13; 4.98
단계 5:
단계 5는 [3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-4-하이드록시-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(365mg, 1.0mmol)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 5와 유사하게 수행하여, 4-아미노-4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-테트라하이드로-푸란-3-올 트리플루오로아세테이트를, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 90/10, NMR로 측정됨)로서 수득하였다. (378mg)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.91-3.19 min
MS (ESI pos): m/z =280 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00100
중간체 42:
Figure 112018046683291-pct00101
중간체 42를 4-요오도벤조트리플루오라이드(3g, 10.7mmol)로부터 출발하여 중간체 35과 유사하제 제조하여, 세번째 단계에서 크로마토그래피 정제(용리액: 사이클로헥산/EtOAc; EtOAc 0% 내지 100% 구배) 후, 105mg 표제 화합물을, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 93/7, NMR로 측정됨)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.77 min
MS (ESI pos): m/z =262 (M+H)+
NOE 1.97 (NH2): 3.48; 4.05; 1.47 4.58 (OH): 2.46; 3.55 3.48 (CH): 1.97; 3.89
중간체 43:
단계 1:
단계 1을 4-아지도-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피란-3-올(1.7g, 4.77mmol)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 2와 유사하게 수행하여, 실리카 상 여과 후, 1.3g의 표제 화합물을 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.93 min
MS (APCI): m/z = 381 (M+H)+
단계 2:
-55℃에서의 옥살릴클로라이드(0.25mL, 2.6mmol)의 무수 DCM(20mL) 중 용액에, DMSO(0.37mL, 0.51mmol)를 적가하였다. 20분 후, 3mL의 무수 DCM에 용해시킨 (3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 2.37mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서, 교반하고, 이어서, TEA를 적가하고, 1.30시간 동안 -40℃에서 교반하고, 이어서, 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 50mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 3 x 10mL의 물로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨 상에 건조시켜 0.92g의 목적하는 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.79min
MS (APCI): m/z = 475 (M+H)+
단계 3:
단계 3을 4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.92g, 2.41mmol)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 4와 유사하게 수행하여, 크로마토그래피 정제(용리액: 사이클로헥산/EtOAc; EtOAc 100% 내지 40% 구배) 후, 0.190g의 CIS 입체이성체 및 0.35g의 트랜스 입체이성체를 둘 다 라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 9): Rt = 10.49min (CIS 입체이성체)
MS (ESI): m/z = 394 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00104
NOE : 6.40 (NH): 5.31 5.31 (OH): 6.40
LC-MS (방법 9): Rt = 10.76min (트랜스 입체이성체)
MS (ESI): m/z = 394 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00105
NOE : 7.01 (NH): 1.02; 3.62; 3.77 4.71 (OH): 3.12; 3.24
단계 4:
단계 4를 트랜스 [(R)-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.350g, 0.89mmol)로부터 출발하여 중간체 38의 제조에서 단계 5와 유사하게 수행하여, 0.25g의 목적하는 중간체 42를, 4-아미노-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-메틸-테트라하이드로-피란-3-올을, 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.90min
MS (APCI): m/z = 295 (M+H)+
NOE : 8.72 (NH3+): 1.00; 1.90; 3.68; 3.84 1.0 (Me):8.72; 1.89; 3.66
중간체 44:
Figure 112018046683291-pct00107
[4-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-테트라하이드로-피란-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(중간체 38의 제조에서 단계 3으로부터 수득됨; 90mg, 0.23mmol)를 1mL의 1.4-디옥산에 용해시켰다. 염화수소의 1.4-디옥산 중 1.4M 용액 1.67mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 에틸 에테르로 2회 스트립핑하여 70mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.70 min
MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+
실시예 화합물::
실시예 1:
중간체 5(40.68mg, 0.20mmol)의 1.0mL의 무수 DMF 중 현탁액에, HATU(82.47mg, 1.3mmol) 및 DIPEA(0.11mL 0.67mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 중간체 13(50mg, 0.17mmol)의 1.0mL의 무수 DMF 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 알루미나로 처리하고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 100% 구배)로 정제하여 62mg의 목적하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.78 min
MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)+
다음 실시예들을 상응하는 산 및 상응하는 아민 중간체로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하고 가장 적합한 정제 기술을 적용하여 정제하였다:
Figure 112018046683291-pct00109
Figure 112018046683291-pct00110
Figure 112018046683291-pct00111
Figure 112018046683291-pct00112
Figure 112018046683291-pct00113
Figure 112018046683291-pct00114
실시예 46:
Figure 112018046683291-pct00115
실시예 46을 산 중간체 2(34.6mg, 0.2mmol) 및 아미노 알콜 중간체 35(65mg, 0.19mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 100% 구배) 후, 27mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.70 min
MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+
NOE: 8.42 (NH): 4.10; 4.03; 3.65; 3.82 5.33 (OH): 4.10; 3.70
실시예 47:
Figure 112018046683291-pct00117
실시예 46의 제조에서 컬럼으로부터 추가 용리하여 5mg의 표제 화합물을, 시스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.97 min
MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00118
다음 실시예들을 상응하는 산 및 아미노 알콜 중간체로부터 출발하여 실시예 46 및 실시예 47과 유사하게 제조하였다:
NMR에 의해 할당된 상대적 입체화학:
Figure 112018046683291-pct00121
실시예 50:
Figure 112018046683291-pct00122
실시예 50을 산 중간체 2(100mg, 0.56mmol) 및 아미노 알콜 중간체 36(171.4mg, 0.62mmol)으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 0% 내지 60% 구배) 후, 209mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.04 min
MS (ESI pos): m/z = 422 (M+H)+
다음 실시예들을 상응하는 산 및 아미노 알콜 중간체로부터 출발하여 실시예 50과 유사하게 제조하였다:
Figure 112018046683291-pct00124
NMR에 의해 할당된 상대적 입체화학:
Figure 112018046683291-pct00125
실시예 53:
Figure 112018046683291-pct00126
실시예 53을 산 중간체 5(98mg, 0.48mmol) 및 아미노 알콜 중간체 38(198mg, 0.48mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 80% 구배) 후, 7mg의 표제 화합물을, 시스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.45 min
MS (ESI pos): m/z = 479 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00127
실시예 54:
Figure 112018046683291-pct00128
실시예 53의 제조에서 컬럼으로부터 추가 용리하여 29mg의 표제 화합물을, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 92/8, NMR로 측정됨)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.45 min
MS (ESI pos): m/z = 479 (M+H)+
NOE: 8.48 (NH): 1.09; 3,88; 2.53 5.10(OH): 3,04, 3.57 1.09 (Me): 8.48; 3,57; 2.53; 3.88
실시예 55:
Figure 112018046683291-pct00130
실시예 55를 산 중간체 2(304mg, 1.68mmol) 및 아미노 알콜 중간체 38(700mg, 1.68mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 100% 구배) 후, 300mg의 표제 화합물을, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 96/4, NMR로 측정됨)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.02 min
MS (ESI pos): m/z = 453 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00131
실시예 56:
Figure 112018046683291-pct00132
실시예 56을 산 중간체 2(36mg, 0.21mmol) 및 아미노 알콜 중간체 39(55mg, 0.2mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 65% 구배) 후, 52mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.57 min
MS (ESI pos): m/z = 440 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00133
실시예 57:
Figure 112018046683291-pct00134
실시예 57을 산 중간체 5(42mg, 0.21mmol) 및 아미노 알콜 중간체 39(55mg, 0.2mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 70% 구배) 후, 48mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.00 min
MS (ESI pos): m/z = 466 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00135
실시예 58:
Figure 112018046683291-pct00136
실시예 58을 산 중간체 2(187mg, 1.06mmol) 및 아미노 알콜 중간체 41 (378mg, 0.96mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 디클로로메탄/MeOH; MeOH 0% 내지 60% 구배) 후, 22mg의 표제 화합물을, 라세미 혼합물(트랜스/시스 부분입체이성체 비 91/9)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 3.16 min
MS (ESI pos): m/z = 439 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00137
실시예 59:
Figure 112018046683291-pct00138
실시예 59를 산 중간체 2(35.6mg, 0.20mmol) 및 아미노 알콜 중간체 42(50mg, 0.19mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 65% 구배) 후, 42mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.77 min
MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00139
실시예 60:
Figure 112018046683291-pct00140
실시예 60을 산 중간체 5(40.8mg, 0.2mmol) 및 아미노 알콜 중간체 42(50mg, 0.19mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 70% 구배) 후, 39mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.07 min
MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00141
실시예 61:
Figure 112018046683291-pct00142
실시예 61을 산 중간체 12(82mg, 0.29mmol) 및 아미노 알콜 중간체 39(66.7mg, 0.31mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 70% 구배) 후, 110mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.22 min
MS (ESI pos): m/z = 480 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00143
실시예 62:
Figure 112018046683291-pct00144
실시예 62를 산 중간체 12(103mg, 0.6mmol) 및 아미노 알콜 중간체 43 (250mg, 0.6mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 70% 구배) 후, 115mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.40min
MS (ESI pos): m/z = 494 (M+H)+
실시예 63:
Figure 112018046683291-pct00146
실시예 63을 산 중간체 5(45mg, 0.22mmol) 및 아미노 알콜 중간체 40(55mg, 0.21mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 70% 구배) 후, 55mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.82 min
MS (ESI pos): m/z = 448 (M+H)+
Figure 112018046683291-pct00147
실시예 64:
Figure 112018046683291-pct00148
실시예 64를 산 중간체 2(39mg, 0.22mmol) 및 아미노 알콜 중간체 40(55mg, 0.21mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 65% 구배) 후, 31mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.66 min
MS (ESI pos): m/z = 422(M+H)+
Figure 112018046683291-pct00149
NOE: 8.45 (NH): 4.05; 2.44; 3.98; 3.68 5.24(OH): 3.72; 3.97; 2.80 4.05 (CH): 8.45; 2.44
실시예 65:
Figure 112018046683291-pct00150
실시예 65를 산 중간체 12(78mg, 0.36mmol) 및 아미노 알콜 중간체 40(90mg, 0.34mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 10% 내지 70% 구배) 후, 110mg의 표제 화합물을, 트랜스-라세미 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.07 min
MS (ESI pos): m/z = 462(M+H)+
실시예 66:
Figure 112018046683291-pct00152
실시예 66을 산 중간체 5(16.8mg, 0.08mmol) 및 아미노 알콜 중간체 44(20mg, 0.08mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 0% 내지 100% 구배) 후, 11mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.78 min
MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)+
실시예 67:
Figure 112018046683291-pct00153
실시예 67을 산 중간체 2(19.7mg, 0.11mmol) 및 아미노 알콜 중간체 44(35mg, 0.11mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 0% 내지 100% 구배) 후, 24mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 4.40 min
MS (ESI pos): m/z = 437 (M+H)+
실시예 68, 69, 70, 71:
실시예 68, 69, 70 및 71를 산 중간체 5(150mg, 0,74mmol) 및 아미노 알콜 중간체 37(230mg, 0.71mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 0% 내지 80% 구배) 후, 표제 화합물의 혼합물 143mg을 수득하고, 이를 단일 입체이성체로서 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
NMR에 의해 할당된 상대적 입체화학:
Figure 112018046683291-pct00155
Figure 112018046683291-pct00156
실시예 72, 73, 74, 75
실시예 72, 73, 74 및 75를 산 중간체 2(92mg, 0.52mmol) 및 아미노 알콜 중간체 37(160mg, 43% 함량, 0.26mmol)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 합성하여, 2회의 후속 플래쉬 크로마토그래피 정제(용리액: 물/아세토니트릴; 아세토니트릴 0% 내지 80% 구배; 용리액: DCM/이소프로필 알콜; 이소프로필 알콜 0% 내지 30% 구배) 후, 표제 화합물의 혼합물 110mg을 수득하고, 이를 단일 입체이성체로서 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.
Figure 112018046683291-pct00157
다음 실시예들을 상응하는 라세미 혼합물의 키랄 HPLC 분리에 의해 단일 입체이성체로서 수득하였다:
Figure 112018046683291-pct00158
Figure 112018046683291-pct00159
Figure 112018046683291-pct00160
Figure 112018046683291-pct00161
Figure 112018046683291-pct00162
Figure 112018046683291-pct00163
NMR에 의해 할당된 상대적 입체화학:
Figure 112018046683291-pct00166
Figure 112018046683291-pct00167
Figure 112018046683291-pct00168
Figure 112018046683291-pct00169
Figure 112018046683291-pct00170
Figure 112018046683291-pct00171

Claims (45)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 (I)
    Figure 112021112537781-pct00172

    상기 화학식 (I)에서,
    A는
    Figure 112021112537781-pct00173
    로 이루어진 그룹 Aa로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 그룹은 하나의 R5 및 하나의 R6으로 치환되고;
    R1은 할로겐, C1-3-알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-로 이루어진 그룹 R1a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-3-알킬- 및 C3-6-사이클로알킬- 그룹은 할로겐, NC- 및 HO-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R2a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴- 그룹은 1 내지 5개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 H- 및 C1-3-알킬-로 이루어진 그룹 R3a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-3-알킬- 그룹은 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 7개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 할로겐, NC-, HO-, C1-4-알킬- 및 C1-3-알킬-O-로 이루어진 그룹 R4a로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-4-알킬- 및 C1-3-알킬-O- 그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 H-, 할로겐, NC-, HO- 및 C1-3-알킬-로 이루어진 그룹 R5a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-3-알킬- 그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성하고;
    R6은 H-, 할로겐, NC-, HO- 및 C1-3-알킬-로 이루어진 그룹 R6a로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-3-알킬- 그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112021112537781-pct00174
    로 이루어진 그룹 Ab로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 그룹은 하나의 R5 및 하나의 R6으로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112021112537781-pct00175
    로 이루어진 그룹 Ac로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F-, Cl-, C1-3-알킬- 및 C3-6-사이클로알킬-로 이루어진 그룹 R1b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-3-알킬- 및 C3-6-사이클로알킬- 그룹은 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 F-, H3C- 및 사이클로프로필-로 이루어진 그룹 R1c로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 퀴놀리닐, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹 R2b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 퀴놀린, 페닐 및 피리딜- 그룹은 1 내지 5개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐 및 피리딜로 이루어진 그룹 R2c로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 페닐 및 피리딜- 그룹은 1 내지 2개의 치환체 R4로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H-, H3C-, F3C-, F2HC-, FH2C- 및 F3C-로 이루어진 그룹 R3b로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로겐, C1-4-알킬- 및 C1-3-알킬-O-로 이루어진 그룹 R4b로부터 서로 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-4-알킬- 및 C1-3-알킬-O- 그룹은 HO- 및 F-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H-, HO- 및 C1-2-알킬-로 이루어진 그룹 R5b로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-2-알킬- 그룹은 1 내지 5개의 F-로 임의로 치환될 수 있거나, R5 및 R6은 함께 그룹 O=을 형성하는, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H- 및 C1-2-알킬-로 이루어진 그룹 R6b으로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 C1-2-알킬- 그룹은 1 내지 5개의 F-로 임의로 치환될 수 있거나, R5/R6은 함께 그룹 O=을 형성하는, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112021112537781-pct00177

    Figure 112021112537781-pct00178

    Figure 112021112537781-pct00179

    Figure 112021112537781-pct00180

    Figure 112021112537781-pct00181

    Figure 112021112537781-pct00182

    .
  13. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00184
    의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00185
    의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00186
    의 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00187
    의 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00188
    의 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00189
    의 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00190
    의 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00191
    의 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00192
    의 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00193
    의 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00194
    의 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00195
    의 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00196
    의 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00197
    의 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00198
    의 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00199
    의 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00200
    의 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00201
    의 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00202
    의 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00203
    의 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00204
    의 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00205
    의 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00206
    의 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00207
    의 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00208
    의 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00209
    의 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00210
    의 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00211
    의 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00212
    의 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 화학식
    Figure 112021112537781-pct00213
    의 화합물.
  43. 제12항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제3항 및 제12항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, (1) 인지 결핍 증상을 포함하는 장애; (2) 증후성 정신 장애를 포함하는 기질 치매; (3) 정신 지체; (4) 기분 [정동] 장애; (5) 불안 장애를 포함하는 신경증적, 스트레스-관련 및 신체형 장애; (6) 아동기 및 청소년기에 보통 발병되는 행동 및 정서 장애, 주의력 결핍 과다활동 증후군(ADHD) 및 자폐 스펙트럼 장애; (7) 심리 발달 장애, 학업 기술의 발달 장애; (8) 정신분열병 및 다른 정신병 장애; (9) 성인 인격 및 행동 장애; (10) 정신작용 물질 사용으로 인한 정신 및 행동 장애; (11) 추체외로 및 운동 장애; (12) 우발성 및 발작 장애, 간질; (13) 중추신경계에 주로 영향을 미치는 전신 위축, 실조; (14) 생리적 교란 및 신체적 요인에 관련된 행동 증후군; (15) 성욕과다를 포함하는 성 기능장애; (16) 인위 장애; (17) 지각, 집중력, 인지, 학습 또는 기억에 관련된 인지 손상; (18) 노인성 학습 및 기억 손상에 관련된 인지 손상; (19) 노인성 기억 상실; (20) 혈관 치매; (21) 두개뇌 외상; (22) 뇌졸중; (23) 뇌졸중 후 발생되는 치매 (뇌졸중 후 치매); (24) 외상 후 치매; (25) 일반 집중력 손상; (26) 학습 및 기억 문제를 갖는 어린이에서 집중력 손상; (27) 알츠하이머병; (28) 루이 소체 치매; (29) 픽 증후군을 포함하는 전두엽의 변성을 갖는 치매; (30) 파킨슨병; (31) 진행성 핵성 마비; (32) 피질 기저 (corticobasal) 변성을 갖는 치매; (33) 근위축 측삭 경화증 (ALS); (34) 헌팅턴병; (35) 다발성 경화증; (36) 시상 변성; (37) 크로이펠트-야콥 치매; (38) HIV 치매; (38) 치매를 갖는 정신 분열병 또는 코르사코프 정신병; (39) 수면 장애; (40) 양극성 장애; (41) 대사 증후군; (42) 비만; (43) 진성 당뇨병; (44) 고혈당증; (45) 이상 지질혈증; (46) 내당능 장애; (47) 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 가슴샘 또는 비장의 질환; (48) 통증 장애; (49) 신경 정신병 증상 (예를 들어, 알츠하이머병에서의 우울 증상); (50) 혼합 치매; (51) 분열 정동 장애에서의 인지 손상; (52) 양극성 장애에서의 인지 손상; (53) 주요 우울 장애에서의 인지 손상; (54) 정신 분열병 관련 인지 손상; (55) 알츠하이머병의 증상; (56) 전구 및 경증 내지 중등도 알츠하이머병의 증상; (57) 헌팅턴병에서의 인지 손상; (58) 자폐 스펙트럼 장애에서의 인지 손상; (59) 파킨슨병에서의 인지 손상; (60) 뇌졸중 후 인지 손상 (뇌졸중 후 치매); 또는 (61) 혈관 치매에서의 인지 손상의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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