SA518391334B1 - مـــشـتـقـات اثــيـر حــلـقـيـة مــن بــيـرازولـــو بـيــريــمـيـديـن -3- كــربـوكـسـامــيـد [1، 5-a] - Google Patents

مـــشـتـقـات اثــيـر حــلـقـيـة مــن بــيـرازولـــو بـيــريــمـيـديـن -3- كــربـوكـسـامــيـد [1، 5-a] Download PDF

Info

Publication number
SA518391334B1
SA518391334B1 SA518391334A SA518391334A SA518391334B1 SA 518391334 B1 SA518391334 B1 SA 518391334B1 SA 518391334 A SA518391334 A SA 518391334A SA 518391334 A SA518391334 A SA 518391334A SA 518391334 B1 SA518391334 B1 SA 518391334B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
alkyl
disorders
acid
dementia
Prior art date
Application number
SA518391334A
Other languages
English (en)
Inventor
باربارا بيرتانى
ريكاردو جيوفانينى
ساره فراتينى
جياكومو فوساتى
ماركو فيرارا
سكوت هوبسون
كريستوفر هونك
Original Assignee
بورينجر انجلهيم انترناشونال جى ام بى اتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بورينجر انجلهيم انترناشونال جى ام بى اتش filed Critical بورينجر انجلهيم انترناشونال جى ام بى اتش
Publication of SA518391334B1 publication Critical patent/SA518391334B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع بمشتقات اثير سبيروحلقية Spirocyclic ether derivatives من بيرازولو [1، 5-a] بيريميدين -3- كربوكساميد pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide لها الصيغة العامة (I) والتي تكون مثبطات فوسفودياستراز 2 phosphodiesterase 2، مفيدة في معالجة أمراض الجهاز العصبي المركزي central nervous system و الأمراض الأخرى. بالإضافة إلى ذلك، يتعلق الاختراع بعمليات لتحضير تركيبات دوائية بالإضافة إلى عمليات لتصنيع مركبات وفقاً للاختراع.

Description

مشتقات اثير حلقية من بيرازولو [1؛ ‎[a5‏ بيربميدين -3- كربوكساميد ‎Cyclic Ether Derivatives Of Pyrazolo[1,5-A ]Pyrimidine-3-Carboxyamide‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع بمشتقات اثير حلقية ‎cyclic ether derivatives‏ من بيرازولو [1؛ ‎[a=5‏ بيريبميدين =
3- كريوكساميد ‎pyrazolo[ 1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide‏ لها الصيغة العامة ‎(I)‏ التي تكون
مثبطات فوسفودياستراز 2 2 ‎cphosphodiesterase‏ مفيدة في معالجة أمراض الجهاز العصبي المركزي
‎central nervous system 5‏ و الأمراض الأخرى.
‏بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع بعمليات لتحضير تركيبات دوائية بالإضافة إلى عمليات لتصنيع
‏مركبات وفقاً للاختراع.
‏مثبطات فوسفودياستراز 2 2 ‎(PDE2) Phosphodiesterase‏ هي أداف علاجية واعدة لمعالجة الاعاقة
‏الادراكية في أمراض مثل القصام ‎«Schizophrenia‏ مرض الزهيمر ‎Alzheimer's disease‏ و الاكتئاب ‎depression 10‏ مثبطات فوسفودياستراز 2 قد برزت كمرشحات محتملة لتحسين اللدانة المتشابكة
‎synaptic plasticity‏ و وظيفة الذاكرة.
‏فوسفودياستراز ‎(PDE) Phosphodiesterase‏ تمثل تقريباً في كل الخلايا الثدية ‎-mammalian cells‏
‏حتى الآن تم تعريف أحد عشر عائلة من فوسفودياسترازات في الثدييات. لقد ثبت بالفعل أن
‏فوسفودياسترازات ‎(PDEs) Phosphodiesterases‏ متضمنة بصورة حرجة في ارسال اشارة الخلية. على وجه الخصوص؛ فوسفودياسترازات تكون معروفة لكي تبطل فاعلية أحادي فوسفات الأدينوسين
‏الحلقي ‎(cAMP) Cyclic adenosine monophosphate‏ و/ أو جوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي
‎.cyclic nucleotides ‏النيوكليوتيدات الحلقية‎ (cGMP) Cyclic guanosine monophosphate
‏فوسفودياستراز 2 تحلل كل من؛ جوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي و أحادي فوسفات الأدينوسين
‏الحلقي. و تم تمثيل ذلك بكثافة في المخ مما يشير إلى علاقتهم بوظيفة الجهاز العصبي المركزي . 0 إن المصطلح فوسفودياستراز 2 في قرن آمون ‎hippocampus‏ القشرة والجسم المخطط ‎striatum‏
‏تشير إلى التضمن في آلية التعلم و الذاكرة/الادراك. وهذا بدعم أكثر بحقيقة أن المستويات المتزايدة
‏من كل من جوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي وأحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي تكون متضمنة
‏في عملية تقوية التكوين القصيرة الأمد و تقوية التكوين الطويلة الأمد ‎long term potentiation‏
‎(LTP)‏ البيانات الأخرى التي تدعم التأثير المعرفي لفوسفودياستراز 2 و تأثير تآزري لفوسفودياستراز
‏2 على الادراك.
‏علاوة على ‎(ll)‏ المصطلح فوسفودياستراز 2 في النواة المتكئة ‎nucleus accumbens‏ (جزءِ من الجسم
‏المخطط)؛ البصلة الشمية ‎colfactory bulb‏ الحديبة الشمية ‎olfactory tubercle‏ و اللوزة ‎amygdala‏ ‏5 تدعم التضمن الاضافي لفوسفودياستراز 2 في الفسيولوجيا المرضية للقلق ‎pathophysiology of‏
‎anxiety‏ و الاكتئاب. هذا يدعم بالدراسات داخل الجسم الحي.
‏من المقبول بصفة ‎dale‏ (فرضية الدواء الحر ‎(free drug‏ أن تركيز الدواء الغير مربوط أو الحر عند
‏موضع التأثير يكون مسؤولا عن الفاعلية الدوائية داخل الجسم الحي في ‎dla‏ الثبات و؛ في غياب
‎.biomembrane ‏النشط» تركيز الدواء الحر يكون نفسه في أي غشاء حيوي‎ Jal
‏10 للأدوية ذات التأثير المقصود في الجهاز العصبي المركزي؛ من المفترض أن الدواء الغير مربوط في الفراغات البينية ‎(ISF) interstitial spaces‏ في المخ تكون في حالة اتصال مباشر أو في توازن مع موضع التأثير. لأن سائل المخ و النخاع الشوكي ‎(CSF) cerebrospinal fluid‏ يكون في حالة اتصال مباشر مع أنسجة المخ ؛ من المفترض أن يتم التوازن بالفعل مع تركيز سائل الأنسجة البينية بالمخ ‎brain interstitial fluid‏ بحيث أن تركيز سائل المخ و النخاع الشوكي يستخدم كقياس بديل
‏5 شائع لتركيز الدواء الغير مريوط في دراسات الصيدلة ما قبل الاكلينيكية. وفقاً لذلك؛ للمركبات ذات التأثير المقصود في الجهاز العصبي المركزي من الهام أنها تصل تركيز عالي من سائل المخ و النخاع الشوكي و نسبة عالية من سائل المخ و النخاع الشوكي إلى البلازما لكي تكون لها فاعلية دوائية في الجهاز العصبي المركزي.
‏0 في حالة الثبات و في غياب النقل النشط تركيز المخ الغير مربوط ‎unbound brain‏ يمكن ان يقدر أيضاً بالتجارب الأكثر سهولة في الولوج اليها لتركيز البلازما الغير مربوطة ‎unbound plasma‏ بقياس ارتباط بروتين البلازما ‎(PPB) plasma protein binding‏ عبر السلالات. غياب نفاذية الغشاء العالية و لعملية النقل النشط عند حاجز المخ و الدم ‎blood brain barrier‏
‎(BBB) 5‏ معاً مع ربط البلازما/نسيج المخ تعرف على أنها المحدد الأولي لميل الدواء داخل الجهاز العصبي المركزي.
الثبات الأيضي العالي يكون مرغوباً فيه لكي يحقق تعرض مميز من الدواء داخل الجسم. العدسي .من عائلات مثبطات فوسفودياستراز 2 تكون معروفة. إيميدازوتريازينونات 005 تكون مطلوب حمايتها في البراءة الدولية 068423/2002 لمعالجة على سبيل المثال نقص الذاكرة ¢ اضطرابات الادراك ‎ccognitive disorders‏ العته ‎dementia‏ و مرض الزهيمر. أوكسيندولات ‎Oxindoles‏ وصفوا في البراءة الدولية 041957/2005 لمعالجة العته. مثبطات فوسفودياستراز 2 الأخرى تكون معروفة في البراءة الدولية 121319/2007 لمعالجة القلق و الاكتئاب؛ من البراءة الدولية 034761/2013؛ البراءة الدولية 104293/2012 و البراءة الدولية 3 لمعالجة الاضطرابات العصبية و النفسية؛ من البراءة الدولية 072615/2006؛ 0 انببراءة الدولية 072612/2006. البراءة الدولية 024640/2006 و البراءة الدولية 113517/2005 لمعالجة التهاب المفاصل ‎carthritis‏ السرطان» التورم ‎edema‏ و الصدمة الهمجية ‎«septic shock‏ من البراءة الدولية 063723/2005 لمعالجة الفشل الكلوي ‎renal‏ و الكبدي ‎diver‏ اختلال وظيفة الكبد ‎liver dysfunction‏ متلازمة الساق الغير هادثة ‎restless leg syndrome‏ الاضطرابات الروماتيزمية ‎rheumatic disorders‏ التهاب المفاصل» التهاب الأنف متتتستطه الربى ‎asthma‏ و 5 السمنة ‎cobesity‏ من البراءة الدولية 041957/2005 لمعالجة السرطان و الاضطرايات التخثرية ‎cthrombotic disorders‏ من البراءة الدولية 102728/2006 لمعالجة الذبحة الصدرية ‎angina‏ ‎pectoris‏ و ارتفاع ضغط الدم ‎(hypertension‏ البراءة الدولية 043461/2008 لمعالجة اضطرابات القلب و الأوعية الدموية ‎cardiovascular disorders‏ اختلال وظيفة الانتصاب ‎erectile‏ ‎«dysfunction‏ الالتهاب ‎inflammation‏ و الفشل الكلوي ‎renal failure‏ و من البراءة الدولية 0 061497/2005 لمعالجة على سبيل المثال العته؛ اضطرابات الذاكرة؛ السرطان و هشاشة العظام ‎.0steoporosis‏ ‏مثبطات فوسفودياستراز 2 الشبيهة بالبنزوديايزيبينات ‎Benzodiazepine‏ وصفوا في البراءة الدولية 5 لمعالجة العامة لأمراض الجهاز العصبي المركزي متضمناً القلق؛ الاكتئاب؛ 5 متلازمة فرط الحركة و نقص الانتيأة ‎«(ADHD) attention deficit hyperactivity syndrome‏ تأكل الأعصاب ‎cneurodegeneration‏ مرض الزهيمر و الذهان ‎psychosis‏
عائلات مثبطات فوسفودياستراز 2 الأحدث وصفوا في البراءة الدولية 096651/2015؛ البراءة الدولية 060368/2015 و البراءة الدولية 012328/2015. الوصف العام للاختراع لقد وجد الآن أن مركبات الاختراع الحالي وفقاً للصيغة العامة (1) تكون فعالة مثبطات فوسفودياستراز 2 بالإضافة إلى خاصية التثبيط تجاه انزيمات فوسفودياستراز 2 ‎«phosphodiesterase 2 enzymes‏ مركبات الاختراع توفر خصائص مميزة أكثر مثل الاختيارية العالية فيما يتعلق بفوسفودياسترازات 0 الارتباط القليل ببروتين البلازما ‎plasma protein‏ عبر السلالات؛ النسبة العالية لساتل المخ و 0 النخاع الشوكي إلى البلازماء نفاذية الأنسجة الكافية و الثبات الأيضي العالي. على سبيل المثال مركبات الاختراع تظهر ارتباط قليل ببروتين البلازما عبر السلالات و كنتيجة لذلك ‎oa‏ كبير غير مرتبط في البلازماء تركيز عالي في سائل المخ و النخاع الشوكي و لها نسبة عالية من سائل المخ و النخاع الشوكي إلى البلازماء و التي تترجم إلى فاعلية الجرعات الفعالة ‎efficacious‏ ‎doses 5‏ الأقل من المركبات لمعالجة الأمراض و كنتيجة لذلك بالإضافة لذلك مميزات محتملة ‎Jie‏ ‏تقليل الأعراض الجانبية ‎side effects‏ للأدنى. علاوة على ذلك»؛ مركبات الاختراعات الحالية تظهر ثبات أيض جيد في كل من سلالات القوارض و سلالات غير القوارض؛ مع نفاذية غشاء جيدة بدون نقل نشط عند حاجز المخ و الدم. بالإضافة إلى ذلك مركبات الاختراع لها قيم أى سى 50 1050 عالية جداً لفوسفودياسترازات 10. 0 وققاً لذلك» جانب واحد من الاختراع يرجع إلى مركبات وفقاً للصيغة (آ)؛ أو أملاح منها على هيئة مثبطات فوسفودياستراز 2. جانب آخر من الاختراع يرجع إلى مركبات وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً كمثبطات فوسفودياستراز 2 و تصل إلى تركيزات عالية في سائل المخ و النخاع الشوكي و/ أو لها نسبة عالية 5 من سائل المخ و النخاع الشوكي إلى البلازما.
جانب ‎AT‏ من الاختراع يرجع إلى مركبات وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً كمثبطات فوسفودياستراز 2 مع ارتباط بروتين بلازما قليل و من ثم جزءِ عالي من الغير مرتبط عبر السلالات. جانب آخر من الاختراع يرجع إلى مركبات وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً كمثبطات فوسفودياستراز 2 وتظهر تفادي غشاء جيدة و هروب معملي قليل إلى متوسط. جانب آخر من الاختراع يرجع إلى وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً كمثبطات فوسفودياستراز 2 وتظهر ثبات أيض جيد. 0 في جانب آخر من هذا الاختراع يتعلق بتركيبات دوائية» يحتوي على الأقل على مركب واحد وفقاً للصيغة (1)؛ أو أملاح منها مقبولة دوائياً؛ اختيارياً معاً مع واحد أو أكثر من الحوامل الخاملة ‎inert‏ ‎carriers‏ 5[ أو المخففات ‎diluents‏ ‏جانب ‎AT‏ من الاختراع الحالي يتعلق بمركبات وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً أو 5 تركيبات دوائية تتضمن مركبات وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً للاستخدام في منع و/أو علاج الاضطرابات المتعلقة بفرط تفاعل فوسفودياستراز 2 و/ أو أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي و/ أو انخفاض وظيفة جوانوزين أحادي الفوسفات الحلقى. جانب آخر من الاختراع يتعلق بعمليات لتصنيع مركبات الاختراع.
جانب ‎AT‏ من الاختراع الحالي يتعلق بمركبات وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً أو تركيبات دوائية تتضمن مركبات وفقاً للصيغة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة دوائياً للإستخدام في منع و/أو علاج الأمراض أو الحالات التي يمكن أن تؤثر بفرط تفاعل فوسفودياستراز 2 و/ أو أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي و/ أو انخفاض وظيفة جوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي؛ ‎die‏ )1(
5 اضطرابات تتضمن أعراض نقص الادراك ‎¢symptom of cognitive deficiency‏ (2) عضوية؛ متضمناً الاضطرابات العرضية؛ العقلية؛ العته؛ (3) التخلف العقلي ‎‘mental retardation‏ )4( الاضطرابات العاطفية المزاجية ‎¢mood affective disorders‏ )5( العصبية ‎¢neurotic‏ المتعلقة بالإجهاد ‎stress‏ و الاضطرابات في الشكل الجسدي متضمناً اضطرابات القلق؛ (6) اضطرابات
سلوكية و وجدانية ببداية تحدث عادة في الطفولة و المراهقة؛ متلازمة فرط الحركة و نقص الانتباه الذي يتضمن اضطرابات طيف التوحد ‎¢Autism spectrum‏ (7) اضطرابات النمو النفسي ‎psychological development‏ اضطرايات نمو المهارات المدرسية؛ (8) الفصام و اضطرابات الذهان ‎psychotic disorders‏ الأخرى؛ )9( اضطرابات الشخصية و السلوك لدى البالغين؛ (10) الاضطرابات العقلية و السلوكية بسبب استخدام ‎of gall‏ ذات التأثير العقلي ‎‘psychoactive substance‏ )11( الاضطرابات الخارج هرمية و اضطرابات الحركة؛ (12) الاضطرابات العرضية و الارتيابية ‎¢paroxysmal‏ الصرع ‎epilepsy‏ )13( الضموران الجهازية ‎Systemic atrophies‏ التي تؤثر مبدثئياً على الجهاز العصبي المركزي؛ الترنح ‎ataxia‏ )14( المتلازمات السلوكية ‎Behavioural‏ ‎syndromes‏ المرتبطة بالاضطرابات الفسيولوجية ‎physiological disturbances‏ و العوامل المادية ‎¢physical factors 0‏ (15) العجز الجنسي ‎sexual dysfunction‏ الذي يتضمن الافراط في الدفع الجنسي ‎texcessive sexual drive‏ (16) اضطرابات صنعية ‎disorders‏ مدمتتتاعة]؛ (17) اضطرايات الوسواس القهري ‎tobsessive-compulsive disorders‏ )18( الاكتئاب؛ )19( أعراض عصبية نفسية ‎neuropsychiatric symptoms‏ (على سبيل المثال الأعراض الاكتئاب ‎depressive‏ ‎symptoms‏ في مرض الزهيمر)؛ (20) العته المخلوط ‎¢mixed dementia‏ (21) الاعاقة الادراكية ‎cognitive impairment 5‏ في الاضطراب المتأثر بالقصام ‎¢schizoaffective disorder‏ (22) الاعاقة الادراكية في الاضطراب ثنائي القطبية ‎bipolar disorder‏ (23) الاعاقة الادراكية في الاضطراب الاكتثابي الرئيسي ‎-major depressive disorder‏ بالإضافة إلى ذلك مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم لمعالجة؛ تخفيف و/ أو منع لإعاقة الادراك 0 التي تتعلق بالمعرفة؛ التركيز» الادراك» التعلم» الانتباه أو الذاكرة. بالإضافة إلى ذلك» مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم لتحسين العلاج و/ أو منع الاعاقة الادراكية المتعلقة بالعمر -المرتبطة بالتعلم و اعاقات الذاكرة؛ فقدان الذاكرة المرتبطة بالعمرء العته الوعائي ‎vascular dementia‏ اصابة قحفي دماغية ‎trauma‏ ل001006:010؛ السكتة الدماغية ‎(stroke‏ العته 5 الذي يحدث بعد السكتات الدماغية ‎strokes‏ (عته ما بعد السكتة الدماغية)؛ عته ما بعد الاصابة ‎cpost-traumatic dementia‏ اعاقات التركيز العامة ؛ اعاقات التركيز في الاطفال ذوي مشاكل التعلم
و ‎SIA‏ مرض الزهيمر؛ء عته جسم ليوي ‎«ic Lewy body dementia‏ مع تأكل ‎asad‏ ‏الأمامية ‎lobes‏ [00010» متضمنة متلازمة بيك ‎syndrome‏ 1065 مرض باركنسون ‎Parkinson's‏ ‎«disease‏ الشلل النووي المتفاقم ‎progressive nuclear palsy‏ العته مع التأكل القاعدي القشري ‎ccorticobasal degeneration‏ التصلب الوحشي الضموري ‎¢(ALS) amyotropic lateral sclerosis‏ مرض هانتنجتون ‎«Huntington's disease‏ التصلب المتعدد ‎«multiple sclerosis‏ تأكل المهاد المخي ‎«thalamic degeneration‏ عته ‎die (Creutzfeld-Jacob‏ فيروس العوز المناعي البشري ‎human‏ ‎«(HIV) immunodeficiency virus‏ القصام بالعته أو ذهان ‎Korsakoff’s‏ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم ‎dalled‏ مرض الزهيمر. 0 بالإضافة إلى ذلك مركبات الاختراع ‎Mall‏ يمكن أن تستخدم لمعالجة اضطرابات الالم ¢ متضمناً ولكن ليس قاصراً على الألم الالتهابي؛ الألم العصبي و ألم التهاب المفاصل العظمي والخشونة ‎.osteoarthritic pain‏ بالإضافة إلى ذلك؛ مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم ‎dalled‏ اضطرابات النوم؛ الاضطراب ثنائي القطبية؛ المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ السمنة؛ مرض البول السكري ‎diabetis‏ ‎mellitus 5‏ ارتفاع الجلوكوز في الدم ‎hyperglycemia‏ اختلال مستوى الدهون .في الدم ‎«dyslipidemia‏ سماحية الجلوكوز المعاقة ‎impaired glucose tolerance‏ أو أمراض الخصيتين ‎«gall «disease of testes‏ الأمعاء الدقيقة ‎(small intestine‏ العضلة التهيكلية ‎«skeletal muscle‏ القلب» الرئة ‎dung‏ الغدة الصعترية ‎thymus‏ أو الطحال ‎spleen‏ ‏ان الأهداف الأخرى للاختراع الحالي ستكون واضحة للرجل الماهر في المجال بصورة مباشرة من 0 الملاحات السابقة و التالية. في جانب أول يتعلق الاختراع ‎Jal‏ بمركبات لها الصيغة العامة )1(
‎R! R‏ ‎IN‏ ‎T i ٍ 5 R®‏ ‎NTN N R?‏ = \ ‎N‏ ‏3ج ‎(I)‏ ‏4 تختار من المجموعة ‎A®‏ تتكون من 0 0 ب ‎JO‏ ‎«x OF *‏ حيث المجموعات المذكورة سابقاً تكون مستبدلة مع 185 واحد و “18 واحد؛
1 ‎R‏ تختار من المجموعة “!8 تتكون من هالوجين ‎chalogen‏ ير©- الكيل - ‎Cis-alkyl-‏ و ‎—C36‏ سيكلوالكيل- مو ‎cycloalkyl-‏ ‏حيث ‎C15‏ الكيل - المذكورة سابقاًء و مجموعات م:©- سيكلوالكيل - يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من هالوجين؛ ‎—NC‏ و 10]-؛ 2 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من آريل الإتة و أريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ ‏حيث مجموعات آريل المذكورة سابقاً و آريل غير متجانس يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل +؛ 3 تختار من المجموعة “13 تتكون من ‎3-H‏ ير - الكيل -؛
— 0 1 — حيث مجموعات - ‎Crs‏ الكيل المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 7 بدائل بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة تتكون من هالوجين؛ 4 ‎055K‏ مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة “8 تتكون من هالوجين» 116- 110- ب©- الكيل - -المتتلقمن© و قر - الكيل -0- ‎Cia‏ ‎alkyl-O-‏ ‏حيث مجموعات - ب ©- الكيل - المذكورة سابقاً ‎Crap‏ الكيل -0 يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 110- و ‎¢—F‏ ‎RSA J ain R’‏ وو ‎٠‏ ‏تختار من المجموعة ”18 تتكون من 1- هالوجين؛ ©11-؛ ‎“HO‏ و ‎Cis‏ الكيل -؛ حيث مجموعات - ‎Crs‏ الكيل المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بد ائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من ‎—HO‏ و 5ج ‎R® Jor‏ معاً يشكلو ‎J‏ مجموعة 0-؛ ‎ain R®‏ 3 62 وو ‎٠‏ ‏تختار من المجموعة "18 تتكون من 1- هالوجين؛ ©11-؛ ‎“HO‏ و ‎Cis‏ الكيل -؛ حيث مجموعة ‎Crs‏ الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بد ائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من ‎—HO‏ و أو 5ج 3 ‎RS‏ معاً يشكلوا ‎de gana‏ 0= ¢ أو ملح منها
إلا إذا حدد غير ذلك المجموعات؛ بقايا “و بدائل على ‎dag‏ الخصوص نج ‎rR? «R3 «RZ‏ و 5ج عرفوا كما فى السابق و هنا لاحقاً. إذا كانت ‎(Glad‏ البدائل» أو المجموعات تحدث عدة مرات فى مركب يمكن أن يكون لها نفس المعاني أو معاني مختلفة. بعض المعاني المفضلة للمجموعات و بدائل مركبات وفقاً للاختراع ستكون معطاة هنا ‎Gay‏ .
— 1 1 — في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي 4 تختار من المجموعة ‎AP‏ تتكون من 66 ‎ - + *‏ * ¢ حيث المجموعات المذكورة سابقاً تكون مستبدلة مع ‎RY‏ واحد و ‎RE‏ واحد. في تجسيد آخر من الاختراع الحالي ‎A‏ تختار من المجموعة ‎AC‏ تتكون من 0 ‎R®‏ % 6 0 5 ‎R R"‏ ‎R®‏ ‎Rr’ M Rr" %‏ & في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي ‎A‏ تختار من المجموعة ‎AY‏ تتكون من ل" 5 ‎x rR’ * R‏ في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي ‎A‏ تختار من المجموعة ‎A‏ تتكون من 0 تب الا ‎x‏ ‏في تجسيد آخر من الاختراع الحالي ‎RY‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من ‎«=Cl «=F‏ در©- الكيل - و »و©- سيكلوالكيل -؛
— 2 1 — حيث مجموعات - ‎Crs‏ الكيل - المذكورة سابقاً و ‎—Cag‏ سيكلوالكيل يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 3 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من ‎TF‏ ‏في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 1 ‎R‏ تختار من المجموعة “!8 تتكون من ©-؛ ‎—H3C‏ و سيكلويروييل - ‎.cyclopropyl-‏ ‏في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 1 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RM‏ تتكون من ‎“HC‏ و سيكلويروييل -.
في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 2 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من كينولينيل ‎cquinolinyl‏ فينيل ‎phenyl‏ و بيربداينيل ‎«pyridynyl‏ ‎Cua‏ مجموعات - كينولون المذكورة سابقاً؛ فينيل و بيريديل ‎pyridyl‏ يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل ‎RY‏ ‏في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 2 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من فينيل و بيريديل؛ حيث مجموعات - فينيل المذكورة سابقاً و بيريديل يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 2 بدائل ‎RY‏ ‏0 في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 2 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RM‏ تكون
— 3 1 — ‎R‏ ‎rR‏ ‏ل ‏في تجسيد آخر من الاختراع الحالي ‎RK‏ تختار من المجموعة ‎RE‏ تكون ‎Rr!‏ ‏بن به خوج : 3 في تجسيد آخر من الاختراع الحالي ‎KR‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تكون ‎F F‏ في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي ‎KR‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من ‎«—H3C «—H‏ عا 12110 ‎“FHC‏ و ‎.—F3C‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي 3 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من
— 4 1 — ‎.—H3C 3-H‏ في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي 3 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RH‏ تكون 1]-. في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي 4 ‎R‏ تكون مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة ‎RY‏ تتكون من هالوجين» ب©- الكيل - و ‎C13‏ الكيل -0- حيث مجموعات ‎Crum‏ - الكيل - المذكورة سابقاً ‎Cras‏ الكيل -0 يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 110-؛ و ‎.—F‏ ‏5 ‏في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي 4 ‎055K‏ مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة “8 تتكون من هالوجين» ف - الكيل —« ‎«—O-F:HC «—O-F;C‏ ©:711[-0- و ‎«—O—H;C‏ ‏حيث مجموعات ‎Cra‏ الكيل المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 ‎.—F‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي 4 ‎R‏ تكون مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة ‎RY‏ تتكون من قلور ‎¢(F) fluorine‏ كلور ‎«(Br) bromine ag ¢«(Cl) chlorine‏ عات ‎«FHC‏ ‎«—FHC‏ نايتا 0-1-0 0-1110 ‎~O—FH2C‏ و ‎.—O—H3C‏ ‏0 في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 4 ‎055K‏ مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة “8 تتكون من فلورء كلورء ©:1-» 0-1:0- و ©:0-11-. في تجسيد آخر من الاختراع الحالي
— 5 1 — 4 ‎RN‏ تكون مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة ‎RY‏ تتكون من فلور و ‎TFC‏ ‏في تجسيد آخر من الاختراع الحالي
‎R‏ تختار من المجموعة ”187 تتكون من ‎"HO «—H‏ و مر©- الكيل - ‎«Cio-alkyl-‏ ‏حيث مجموعة د.©- الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 ‎«—F‏ ‏أو 5ج 3 ‎RS‏ معاً يشكلوا ‎٠ =0 de gana‏ في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 5 ‎R‏ تختار من المجموعة “1 تتكون من ‎.—HO 5-H‏ 5 في تجسيد ‎AT‏ من الاختراع الحالي 5 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تكون 0 -. في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 6 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من ‎9-H‏ مر©- الكيل — حيث مجموعة د.©- الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 ‎«—F‏ ‏أو توركع معاً يشكلوا ‎٠ =0 de gana‏ 0 في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 6 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من
— 6 1 — ‎«—HsC oH‏ حيث مجموعة ميثيل - ‎methyl-group‏ المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 73 -. في تجسيد آخر من الاختراع الحالي 6 تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من 1و 1:0]-. كل ‎AX‏ حاجن ‎Rx (RH (R3x (Rx‏ و حمج يمثل تجسيد مفرد للبديل المقابل كما وصف سابقاً. من ثم تم اعطاء التعريفات السابقة؛ التجسيدات الفردية للجانب الأول من الاختراع تكون مميزة بالكامل بواسطة المصطلح ‎R* (R*™ (R3* (RZ (RI <A)‏ و منج ‎٠‏ حيث لكل مؤشر ‎x‏ رقك فردي معطى يتراوح من ‎“a”‏ إلى ‎Jel‏ حرف معطى سابقاً. كل التجسيدات الفردية الموصوفة بواسطة المصطلح في أقواس مع تبادل كامل للمؤشرات ‎ox‏ تشير إلى التعريفات السابقة؛ ستتكون بالاختراع الحالي. 0 الجدول 1 التالي ‎gan‏ ان التجسيدات ‎1-E‏ إلى 39-1 من الاختراع ‎Ally‏ تعتبر مفضلة. التجسيد ‎39-E‏ ممثلة بالإدخالات في الصف الأخير من الجدول 1؛ هي أكثر تجسيد مفضل. الجدول 1: التجسيدات 1-8 إلى 39-1 من الاختراع ‎a)‏ احج اكع احج ‎cl‏ ‏نا ‎CC CC es‏ ‎CC OC ED‏ اش لقا ‎A‏ نضا ناا نشكا اش نض شت ‎CC CC‏ عه اهام ام ام ام اعم ‎CE‏ ‏شق ا نضا ناا لضان ‎CC‏ 1 طلقا شا ضاق نشل ‎cc‏ 0 شا كا ‎CC‏ شان نش شا
جع ام ام اه : 146 - 17 ض ‎Ein pu End‏ ‎c‏ ‎RP -‏ - ‎4d a‏ ‎b ¢‏ ‎b‏ ض ا : . 5 ‎ES‏ ‏: ِ 0 ‎R 1c‏ ض : - لدج 2 ض ‎RS R‏ :. - ع4 ِ ‎R 2 ©‏ ‎R# Ee RY‏ ض : ¢ ‎R b RZ‏ -0 ' ض ض ‎4f ES‏ ض ض : تس ‎R KE c Rd‏ -1 ض ض ض : « ‎R 0 RA‏ ‎c 2-‏ ' ض ض ب ‎4f‏ ‏ض « ‎R KE d Rd‏ ا 0 ‎i R#P‏ ض 30 ض . 20 ض ‎c 4-‏ ' ض ض ‎4b Ea‏ ض : : تس ‎R KE b Rd‏ ص ‎i R# Na‏ ‎3b -‏ ‎2e : :‏ ‎c 6-‏ ا ‎4d Ee‏ ض « ‎R ¢ RZ‏ ‎i 146 a‏ ض ض تس 26ج 0 ‎R‏ ‏-ع8 ¢ ‎ES‏ : ض ض ; « ‎c RZ‏ 9 : ض ض ض ض ض : ¢ ‎c RY‏ ‎c‏ ‎rR 2 - RY]‏ ض ; « ‎d R2e‏ ; - 151 ض ض + ‎R d R2e‏ -2 ِ ذ ض ‎R3‏ ‏ض ض ; « ‎c RZ‏ ‎R>¢ « : 0 :‏ ‎3d -‏ : : تس ‎R of‏ ‎R3b Rf R ~E‏ - : : ض ; — ‎Es‏ 6 ‎de a‏ ض - 2ج 26 . ِ. ض ‎b‏ ‎c ¢‏ ‎R d > : :‏ ‎c‏ ‎R3P :‏ ض ض - 2ج ‎—E‏ ‎ESE pL‏ ‎—E‏ ‏32 . ‎—E‏ ‎33-E‏
تمتك ‎CC CY RE‏ ‎A =)‏ © ‎PS‏ ا ا ا ا اج امه ‎dS‏ 8 © مإ م اه ‎HL‏ ا وفقاً لذلك» على سبيل المثال 1-1 تغطي مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‎A‏ تختار من المجموعة ‎AY‏ تتكون من < ؤي ب ‎SPR‏ ‎Cox *‏ *# * : حيث المجموعات المذكورة سابقاً تكون مستبدلة مع ‎RY‏ واحد و ‎RO‏ واحد؛ ‎RY‏ تختار من المجموعة “18 تتكون من هالوجين» :© - الكيل - و م.و©- سيكلوالكيل - ‎Cladus‏ الكيل - المذكورة ‎lila‏ و مجموعات :©- سيكلوالكيل - يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من هالوجين؛ © و 10-؛
‎RK‏ تختار من المجموعة 187 تتكون من آريل و آريل غير متجانس؛ حيث مجموعات - آريل المذكورة سابقاً و آريل غير متجانس يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل ‎R*‏ ‎RY‏ تختار من المجموعة ‎OTR‏ من
— 1 9 —
‎Cis 3-H‏ الكيل -؛ حيث مجموعات ‎Crs‏ الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 7 بدائل بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة تتكون من هالوجين؛
‎4
‎R‏ تكون مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة ‎RY‏ تتكون من هالوجين» ب:©- الكيل - و ‎Ci3‏ الكيل -0- ‎Cau‏ - الكيل - المذكورة سابقاً ومجموعات ‎Cis‏ الكيل -0- يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 10]- 64و ‎¢—F‏
‏تع جه ‎RA J‏ وذ ‎١‏ ‏تختار من المجموعة ‎RM‏ تتكون من 1- هالوجين؛ ©11-؛ ‎“HO‏ و ‎Cis‏ الكيل -؛ حيث مجموعة ‎Crs‏ الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 110- و 7- أو 5ج 3 ‎RS‏ معاً يشكلوا ‎de gana‏ 0= ¢
‎‘ERO J ‏جه‎ R® ‏تختار من المجموعة "18 تتكون من‎ ‏الكيل -؛‎ Cis ‏و‎ “HO ‏هالوجين؛ ©11-؛‎ -1 ‏الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى‎ Cr3 ‏حيث مجموعة‎ -7 ‏بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 110- و‎ ¢ =0 de gana ‏يشكلوا‎ Tae RS 3 ‏أو 5ج‎
‏5 أو ملح منها. ‎Tag‏ لذلك؛ على سبيل المثال 5-8 تغطي مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏4 تختار من المجموعة 8م تتكون من
٠ 2 0 ٠ 0 0 (30, © * } # Tox . * ¢ ‏حيث المجموعات المذكورة سابقاً تكون مستبدلة مع 185 واحد و “18 واحد؛‎ ‏تتكون مر‎ RY ‏تختار من المجموعة‎ RK ‏ر من المجموعة *1 تتكون من‎ ‏و بيريداينيل»‎ Jad ‏كينولينيل؛‎ ‏فينيل و مجموعات بيريديل - يمكن اختيارياً أن تستبدل‎ ila ‏حيث كينولين المذكورة‎
R* ‏مع 1 إلى 5 بدائل‎ 0 0 var 3c 4 . a R3 ‏تتكون من‎ RY ‏تختار من المجموعة‎ ‏1:0]-؟؛‎ 3-H 4 ‏مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة “8 تتكون من‎ 055K ‏و ©0-11:0-؛‎ —O-F3C —F3C ‏فلورء كلورء‎ ee gm bg |e ‏تع تختا‎ ‏تتكون من‎ RY ‏ر من المجموعة‎ ‏و مر©- الكيل -؛‎ “HO «—H ‏حيث مجموعة د.©- الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى‎ «—F
H =0 de gana ‏يشكلوا‎ Tae RS 3 ‏أو 5ج‎ 5 ‏.ا‎ gn Db ‏و‎ ٠ ١م ‏تختا‎ RS ‏تتكون من‎ RY ‏ر من المجموعة‎ ‏و مر©- الكيل -؛‎ -11 5 ‏حيث مجموعة د.©- الكيل - المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى‎ «—F ¢ =0 de gana ‏يشكلوا‎ Tae R®/R® ‏أو‎
— 1 2 — أو ملح منها. وفقاً لذلك» على سبيل المثال 39-1 تغطي مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏5 ‎A‏ تختار من المجموعة ‎A‏ تتكون من 0 يلب ‎x R‏ ¢ 1 ‎Juss R‏ من المجموعة “8 تتكون من و سيكلو بروييل -؟ ‎R?‏ 8 تختار من المجموعة 12 تكون ‎F F‏ ‎—N‏ ‏¢ ‎R3‏ ; تختار من المجموعة 134 تكون ‎¢—H‏ ‏5ج 8 تختار من المجموعة ‎RY‏ تكون ‎¢—HO‏ ‏10 ‏6 ‎R‏ تختار من المجموعة ‎RY‏ تتكون من ‎Wie 9H‏ —$ أو ملح منها. ما يفضل أكثر هى المركبات التالية المسرودة فى الجدول 2:
٠ 2 2 ٠ 0 0
F 7 N ? = F N= 94 IN : ‏يرك‎ 2 : NY 7 ‏عام‎ FoF 0 0 ‏ل‎ F N N=
ATH Ao ‏م‎ ‎N N 2 ‏اا‎ ,
F
ZZ
NS A
0 0 0 cl 7 N— F N= ‏ل‎ N= VI N - ‏سر‎ 7 ‏ل م‎ H Ww
N SN 7
F
Cl 0 0 0 y o ‏ب"‎ F N— = ‏التي‎ vm NS | wn
E = x N
F F Cl 0 0 7 N. ° _
C= ‏د"‎ X aaa IX oy ‏فيا‎ : ¢
N at 0 0 7 N 7 N — NK )— XII =H ‏لمر‎ XI ‏الب“‎ N =~ ‏ب ب ا‎ N ~ AN
N N
8 0 0 Ne 0 ‏مم‎ XIV 6. 0) ql xm
F = H © ‏ل‎ 0 F Br = ١
٠ 2 3 ٠ o 0 0 7 N=—
N >< XVI N= ‏سر‎ XV
F 0 ig N 7 SN N x F N cl ‏مر‎ F
F
0 0 0 0
F N— F N— = N= ) XVIII = Be ‏ال(‎ xvi a xy \ 4 xy
F F
FF For o 0 0 0 ‏ح‎ Ne F N= = ‏ب‎ (> XX = — XIX \ N x \ 0 N x
F F
FF ‏ا‎ F 0 0 0 0 ‏ل‎ N—
N N
Ny Deva XXII =\, Be ( > xxi ‏اي / الل“‎ \ 7 xy
J OF J OF
0 0 0 0
N— N— = ‏ب‎ XXIV = “= ‏ال>>(‎ xx \ N x \ 7 xy
F F
FF For 0 0 0 0
N— N— = Seva XXVI = Be ‏الك(‎ xxv 1 ‏ا‎ =v 1 ‏ل‎ SN
FF For
٠ 2 4 ٠ 0 0 0 0
N— ‏ل‎ ‎= A De XXVIII = ‏ب‎ (>> 1
NS ~ AN NS x
E N N E N
FF For 0 0 0 0
F N— N— “= ( > xxx ‏م‎ Be ( > xxix ~ 7 NS ~ oN
E N E N N
J OF JF
0 0 7 F 7 N - _
HD XXXII HO XXXI i x i AN
FF SF
0 0
F Q N
: _ ‏سك‎ XXXIV ‏ال(‎ xxx 3 — F xy
FF Ho ‏ملم‎ ‎1 ‎0 0
F
0 0 ‏ادبم‎ XXXVI He XXXV
F — F = ; >
Fe ‏الك مح اج الح‎ 0 0
FE 0 ‏م‎ XXXVII N Ns XXXVI
N —
Ryo cl XN J Fr N
N
0
F 7 N— 7 o
N
@ ‏7ط‎ (> XL Hs XXXIX
F 8 0 ‏ل‎ ‎ ‎JF © ‏يح‎
— 2 5 — 0 0 0 0
N— F N— = Bs ) | xu — Bs Da XLI ~ A N MN
I 1 i \ 4 =
FF JF
Q Q
0 0
N— N— ‏صل صل‎
Cn ‏"م‎ XLIV ® =N XLII
E N E N N
JF JF
0 7 0
NH oH 7
E 1 N—
F 2 XLVI —\ DY, N XLV - | N ‏ب الب“‎ x
N N F.
Le For 0 0 F
OH
FN = 5 1 2 I) XLVIII FN 2 XLVII
N N
‏ب‎ he 0 0 ‏يفحص لبي 2 زف"‎ > 0 F | NO on L AON y XLIX
N N F \ = NN 1 2 0 0
F F
. NH F i 0 QA x “1, LI ‏يع‎ 2. LI
N N
N \ ‏بها‎ 1
٠ 2 6 ٠ 0 3 0
OH 1 2 NH OH
Nes: Nes:
NT TN] Lv ‏م‎ A LI
N F 7 \\ N N
Be ‏م‎ ‎0 0
F
OH OH
FE NH NH
N N
N N
Le ‏ها‎ ‎0 0
F i 2 : uo wo x ‏لاا‎ ‎FN “7 Wl Lv i" “TW 0
N N N \ he Be 0 0 F 3 2 OH ‏ل 7 على‎ ‏ياسع‎ 8 LX i" “7 | LIX
N N N N
0 0
F
F ~ | hel F NH" x oN 2 AT, LXII 2 ‏رح‎ LXI
N N
N N
Le Ly
٠ 27 ٠ 0 0 2x N NA ‏بخ م‎ LXIV “I LXII
N N
0 0
OH
21 1, LXVI ‏يخ‎ COUN Lxv
N ‏ا‎ \\ \ 0
Io) 0 ‏ارا‎ 0 0 NA
Ty “I LXVII ‏ب‎ 2. LXVII
N
0 0
OH OH re Cm Nop. ‏بح ب ير مضه حل‎ LXIX
F | N N N ‏ص‎ 5 ‏نا‎ ‎0 ‎0 ‏اج‎ F ] nH = OH
Sy o F « | NH > i: | Nl LXXII F N SN LXXI
N F 7
N\ N N hy ‏بها‎ ‎9 0 0 \ 0 = N— 7 NN I LXXIV| § NH) | ‏نشم‎ ‎F F ‏ب‎ N F F ‏تب‎ N = N F N
— 8 2 — 0 0 ‎F 0 Da - 7 N=‏ ‎N‏ ‎PN LXXVI = ) LXXV‏ ‎N F ">‏ ‎N‏ أ 0 ‎F‏ ‎OF‏ £ 0 ‎F H 0 N=‏ ‎J =y LXXVII‏ ‎F‏ ‎OF‏ ‏أو ‎J‏ لأملاح منها . بعض المصطلحات المستخدمة سابقاً و هنا بعد لوصف مركبات وفقاً للاختراع سوف تعرف ‎OY)‏ ‏5 بصورة أكثر توضيحاً. المصطلحات الغير معرفة بالتحديد هنا يجب أن تعطى المعاني ‎Al‏ ستعطى لهم بواسطة واحد ذو مهارة في ضوءٍ التوضيح و السياق. كما استخدم في الوصف الكامل؛ على أي حال؛ إلا إذا حدد نقيض ذلك؛ المصطلحات التالية لها المعنى المشار و يتم التقيد بالاتفاقات التالية.
0 في المجموعات؛ الشطر ‎cradicals‏ أو الشقوق ‎moieties‏ المعرفة ‎ales‏ عدد ذرات الكربون ‎carbon‏ ‏غالباً ما يحدد قبل المجموعة؛ على سبيل المثال ‎—Cirp‏ الكيل ‎Crralkyl‏ تعني مجموعة الكيل أو شق ‎radical‏ له 1 إلى 6 ذرات كريون. بصفة ‎dale‏ لمجموعات تتضمن اثنين أو أكثر من المجموعات ‎(dic jill‏ المجموعة الفرعية الأخيرة هي نقطة اتصال الشطر ‎attachment point‏ لمعتف على سبيل المثال» البديل "آريل ‎Cia—‏ الكيل ‎aryl-Ci3-alkyl- "n_‏ تعني أن ‎Jol‏ مجموعة الذي
يرتبط إلى مجموعة ‎Crs‏ الكيل = الأخير منها يكون مرتبطاً بجيء القلب أو بالمجموعة التي يتصل بها البديل. ضمن ‎١‏ لاختراع الحالي؛ المصطلح “جزيء القلب ‎"core molecule‏ يعرف بالتركيب التالي :
— 9 2 — ‎NTN )‏ ‎H‏ \ ‎N‏ ‏بصفة عامة ؛ موضع الاتصال لمتبقى معطى إلى مجموعة أخرى ستكون متباينة؛ بمعنى أن أي ذرة قادرة؛ أن تحمل هيدروجينات ‎hydrogens‏ لكي تستبدل؛ بداخل هذا المتبقي يمكن أن تكون البقعة الواصلة ‎linking spot‏ بالمجموعة المتصلة؛ إلا إذا حدد غير ذلك. في حالة إذا ما وصف مركب الاختراع ‎Ja‏ في شكل اسم كيميائي أو على هيئة صيغة كيميائية في حالة أي تضارب فإن الصيغة هي التى تسود. ‎(Sa 0‏ استخدام العلامة النجمية في الصيغ الفرعية لتشير إلى الرابطة أو نقطة الاتصال التي تتصل بجزيء ‎ld‏ بباقي الجزيء أو بالبديل الذي ترتبط به كما عرف. إلا إذا حدد غير ذلك؛ خلال الوصف الكامل و عناصر الحماية الملحقة؛ الصيغة الكيميائية المعطاة أو الاسم سوف يتضمن توتوميرات ‎tautomers‏ و كل الأيسومرات ‎isomers‏ المجسمة؛ الضوئية و 5 الأيسومرات_الهندسية ‎Je)‏ سبيل المثال ابنانشومرات ‎enantiomers‏ دياستلايومرات ‎diastereomers‏ أيسومرات 8.. الخ) و الراسيمات ‎racemates‏ منها بالإضافة إلى مخالط بنسب مختلفة للاينانشومرات المنفصلة؛ مخالط من الدياستريومرات؛ أو مخالط من أي من الصيغ السابقة حيث تلك الأيسومرات و الاينانشومرات تتواجد؛ بالإضافة إلى أملاح؛ متضمناً الأملاح منها المقبولة دوائياً و مذابات ‎ie solvates‏ مثلا على سبيل المثال هيدرات ‎hydrates‏ متضمناً مذابات من 0 المركبات الحرة ‎free compounds‏ أو مذابات من ملح المركب. العبارة "مقبول دوائياً" أو “مقبول فسيولوجياً” توظف هنا لتشير إلى تلك المركبات؛ المواد؛ التركيبات؛ و/ أو صور الجرعة التي تكون؛ في اطار مجال الحكم الطبي القوي؛ و التي تكون مناسبة للاستخدام في اتصال مع أنسجة الانسان و الحيوانات بدون فرط سمية؛ التهييج ؛ استجابة الحساسية ؛ أو 5 مشكلة أخرى أو مضاعفات؛ و تتناسب مع نسبة فائدة/ خطورة معقولة.
كما استخدم هناء "أملاح مقبولة دوائياً" أو”أملاح مقبولة فسيولوجياً” يشير إلى مشتقات من المركبات الموصوفة حيث يعدل المركب الأصلي بعمل حمض أو قاعدة أملاح ‎base salts‏ منها. أمثلة أملاح
مقبولة دوائياً أو أملاح مقبولة فسيولوجياً تتضمن» ولكن ليست قاصرة على؛ أملاح حمض ‎acid salts‏ عضوي أو معدني من بقايا قاعدية ‎basic residues‏ مثل أمينات ‎¢amines‏ أملاح قلوية أو عضوية
من متخلفات حامضية ‎Jie‏ أحماض كربوكسيليك ‎scarboxylic acids‏ إلخ. على سبيل المثال» الأملاح تتضمن أملاح أموتيا ‎—L ammonia‏ أرجنين ‎L-arginine‏ بيتايين ‎cbetaine‏ بينيثامين ‎<benethamine‏ بنزاثين ‎cbenzathine‏ هيدروكسيد كالسيوم ‎¢calcium hydroxide‏ كولين ‎«choline‏ ‏ديانول ‎cdeanol‏ ثاني ايثانول امين )2 2'— ايمينو ثنائي (ايثانول)) -’2,2( ‎diethanolamine‏ ‎ciminobis(ethanol))‏ ثاني ايثيل ‎«diethylamine (pe!‏ 2-(ثاني ايثيل أمينو) -ايثانول -2
‎ «(diethylamino)-ethanol 0‏ 2- أمينو ايثانول 2-0001 ايثيلين ثاني ‎ml‏ ‎«ethylenediamine‏ 177-ايشل-جلوكامين ‎«(N-ethyl-glucamine‏ هيدرابامين ‎—1H <hydrabamine‏ ايميدازول ‎«1H-imidazole‏ ليسين ‎lysine‏ هيدروكسيد ماغنسيوم ‎«magnesium hydroxide‏ 4-(2- هيدروكسي ايثيل) -مورفولين ‎«4-(2-hydroxyethyl)-morpholine‏ بيبرازين 0106:2106 هيدروكسيد بوتاسيوم ‎«potassium hydroxide‏ 1-(2- هيدروكسي ايثيل) -بيروليدين ‎1-(2-hydroxyethyl)-‏
‎pyrrolidine 5‏ هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ ثلاثي ايثانول امين )2 2 ‎she?‏ ‏ثلاثي (ايثاتول)) ((01صهط10016)61تتم-“2, 2,2) ‎ctriethanolamine‏ تروميثامين ‎«tromethamine‏ ‏هيدروكسيد زنك ‎ezine hydroxide‏ حمض أسيتيك ‎cacetic acid‏ 2 2-ثاني كلورو-حمض أسيتيك
‎aes ‏181016ة»‎ acid ‏حمض الجينيك‎ adipic acid ‏عناءعة-2,2-01011010» حمض أديبيك‎ acid ‏بنزين حمض سلفونيك‎ L-aspartic acid ‏.,آ-حمض اسبارتيك‎ ascorbic acid ‏اسكوربيك‎
‎cbenzenesulfonic acid 0‏ حمض بنزويك ‎benzoic acid‏ 2 5-ثاني هيدرو حمض أوكسي بنزويك ‎«2,5-dihydroxybenzoic acid‏ 4-أسيتاميدو- حمض بنزونك ‎¢4-acetamido-benzoic acid‏ )+( -حمض كامفوريك ‎¢(+)-camphoric acid‏ )+( -كامفور -10- حمض سلفونيك ‎(+)-camphor-10-‏
‏0 ع001]ان» حمض كربونيك ‎carbonic acid‏ حمض سيناميك ‎ccinnamic acid‏ حمض ستربك
‎«citric acid‏ حمض سيكلاميك ‎ccyclamic acid‏ حمض ديكانويك ‎edecanoic acid‏ حمض دوديسيل كبريتيك ‎«dodecylsulfuric acid‏ ايثان-1» 1-حمض ثاني سلفونيك ‎cethane-1,2-disulfonic acid‏ حمض ايثان سلفونيك ‎cethanesulfonic acid‏ 2- هيدروكسي - حمض ايثان سلفونيك ‎2-hydroxy-‏ cethylenediaminetetraacetic acid ‏حمض ايثيلين ثاني امين رباعي أسيتيك‎ cethanesulfonic acid «galactaric acid ‏حمض جالاكتاريك‎ 018116 acid ‏حمض فيوماريك‎ formic acid ‏حمض فورميك‎ ‏1-حمض‎ «D-glucoheptonic acid ‏17-حمض جلوكوهبتونيك‎ «gentisic acid ‏حمض جينتيسيك‎ ‏حمض جلوتاميك‎ (D-glucuronic acid ‏حمض جلوكورونيك‎ —D «D-gluconic acid ‏جلوكونيك‎ ‎2-oxo-glutaric ‏أوكسو- حمض جلوتاريك‎ -2 «glutaric acid ‏عنسماداع» حمض جلوتاريك‎ acid 5 ‏ع:0طم1708100105ع» جليسين 17006ع» حمض جليكوليك‎ acid ‏حمض جليسروفوسفوريك‎ cacid ‏حمض‎ hippuric acid ‏حمض هيبيوريك‎ chexanoic acid ‏حمض هكساتويك‎ «glycolic acid ‏حمض أيزوبيوتيريك‎ hydrochloric acid ‏حمض هيد روكلوريك‎ chydrobromic acid ‏هيدرويروميك‎ ‎«lactobionic acid ‏حمض لاكتوبيوتيك‎ DL-lactic acid ‏آ-حمض لاكتيك‎ «isobutyric acid (-)-L- ‏حمض ماليك‎ -1- (=) «maleic acid ‏ليسين» حمض مالييك‎ dauric acid ‏حمض لوريك‎ 10 ‏حمض‎ «DL-mandelic acid ‏حمض مانديليك‎ —DL ¢malonic acid ‏حمض مالونيك‎ ¢malic acid ‏حمض جالاكتاريك؛ نافثالين-1؛ 5-حمض ثاني سلفونيك‎ (methanesulfonic acid ‏ميثان سلفونيك‎ «naphthalene-2-sulfonic acid ‏نافثالين —2— حمض سلفونيك‎ cnaphthalene-1,5-disulfonic acid nicotinic ‏حمض نيكوتينيك‎ ¢1-hydroxy-2-naphthoic acid ‏هيدروكسي -2-حمض نافثويك‎ -1 coleic acid ‏حمض أولييك‎ coctanoic acid ‏حمض أوكتانويك‎ nitric acid ‏لنعه؛ حمض نيتريبك‎ 5 «palmitic acid ‏حمض بالميتيك‎ coxalic acid ‏عناه:ه» حمض أوكساليك‎ acid ‏حمض أوروتيك‎ phosphoric ‏حمض فوسفوريك‎ ¢(embonic acid ‏(حمض امبونيك‎ pamoic acid ‏حمض بامونيك‎ (-)-L-pyroglutamic ‏-1-حمض بيروجلوتاميك‎ )-( «propionic acid ‏حمض برونيونيك‎ acid «4-amino-salicylic acid ‏أمينو - حمض ساليسيليك‎ -4 esalicylic acid ‏حمض ساليسيليك‎ cacid «succinic acid ‏حمض ساكسينيك‎ 5168116 acid ‏حمض ستياريك‎ sebacic acid ‏حمض سيباسيك‎ 20 (+)-L- ‏-.1-حمض طرطريك‎ (+) «tannic acid ‏حمض تانيك‎ sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ p-toluenesulfonic ‏حمض م-تولوين سلفونيك‎ cthiocyanic acid ‏حمض ثيوسيانيك‎ tartaric acid ‏لأملاح المقبولة دوائياً يمكن أن تشكل مع كاتيونات‎ | .undecylenic acid ‏و حمض آنديسيلينيك‎ 40 ‏الماغنسيوم‎ clithium ‏الالمونيوم ص«تتنصتتصتلة؛ الكالسيوم صتنعلده؛ الليثيوم‎ Jie ‏من فلزات‎ cations ‏و ما شابه (راجع أيضاً‎ zine ‏الزنك‎ sodium ‏الصوديوم‎ potassium ‏البوتاسيوم‎ magnesium 5
. (Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J.
Pharm.
Sci., (1977), 66, 1-19
— 2 3 — الأملاح المقبولة دوائياً بالاختراع الحالي يمكن أن تخلق من المركب الأصلي التي تتضمن شق قاعدي أو حمضي بطرق تقليدية كيميائية. عموماً؛ يمكن تحضير مثل تلك الأملاح المحضرة بتفاعل صور الحمض ‎free acid all‏ أو صور القاعدة الحرة ‎free base‏ من نلك المركبات مع كمية كافية من القاعدة أو الحمض الملائمة في ماء أو في مخفف عضوي مثل الاثير ‎cether‏ أسيتات ‎ethyl Ji)‏ ‎«ethanol Js cacetate‏ أيزويروبانول ‎isopropanol‏ أو أسيتونيتريل ‎cacetonitrile‏ أو خليط منها. أملاح الأحماض الأخرى غير تلك المذكورة سابقاً والتي على سبيل المثال تكون مفيدة لتنقية و عزل مركبات الاختراع (على سبيل المثال أملاح ثلاثي فلورو أسيتات ‎(trifluoro acetate salts‏ أيضاً 0 تتضمن ‎ga‏ من الاختراع.
المصطلح “مستبدل” كما استخدم هنا يعني أن أي واحد أو أكثر من الهيدروجينيات على الذرة المصممة يستبدل مع اختيار من المجموعة المشار اليهاء بشرط ان تكافؤ الذرة المبين المصمم لا
يتخطى» و أن الاستبدال يؤدي إلى مركب مستقر.
المصطلح “غير مشبع جزئاً” كما استخدم هنا يعني أنه في المجموعة أو الشق المصممة 1؛ 2؛ أو أكثرء الأفضل 1 أو 2؛ من الروابط المدموجة تكون موجودة. الأفضل؛ كما استخدم هناء المصطلح
“غير مشبع ‎"Win‏ لا يغطي المجموعات أو الشقوق الغير مشبعة ‎unsaturated groups‏ بالكامل. 0 المصطلح “هالوجين” يشير ‎dale‏ إلى فلور ‎¢(F) fluorine‏ كلور ‎¢«(Cl) chlorine‏ بروم ‎bromine‏ ‎(Br)‏ و يود ‎iodine‏ (1). المصطلح “ م ر©- الكيل اجكللة-..© ”» حيث« تكون عدد صحيح من 2 إلى ‎Wf <n‏ بمفرده أو متحداً مع شق آخر يشير إلى شق هيدروكربون ‎hydrocarbon radical‏ لاحلقي؛ مشبع ¢ متشعب أو خطي مع 1 إلى ‎en‏ ذرات ‎.C‏ على سبيل المثال المصطلح ©- الكيل ‎Cis-alkyl‏ يتضمن الشقوق ‎«—CH;—CH>—CH;—H3C »- (CH3)CH-HsC «—CH;—CH>—H3C «—CH>—Hs3C «—H3C‏ ‎—CH;—CH>—H3C «—2(CH3)C~HsC «—CH>~— (CH3)CH-HsC «— (CH3)CH-CH2~HsC‏ ‎—“H;C «CHz~ (CH3)CH-CH:-H3C «= (CH3)CH-CH>~CH>~H3C «~CH>~CHa‏
توريس) سس ضصست عيتصتقى (نتعات عبنت (ملل )حيتت ‎(CH3)CH—H:C‏
.- (CH2CH3)CH-CH>~H3C ‏و‎ - (CH3)CH-
المصطلح “ مي- سيكلوالكيل الرعللة10©©-.:© ”© حيث « تكون عدد صحيح من 4 إلى © إما بمفرده أو متحداً مع شق آخر يشير إلى شق هيدروكريون حلقي؛ مشبع؛ غير متشعب مع 3 إلى ‎n‏
ذرات ©. على سبيل المثال المصطلح دي©- سيكلوالكيل ‎Cig-cycloalkyl‏ يتضمن سيكلويروييل cyclohexyl ‏سيكلو هكسيلو‎ cyclopentyl ‏سيكلو بنتيل‎ ccyclobutyl ‏سيكلو بيوتيل‎ cyclopropyl
و سيكلى هبتيل ‎.cycloheptyl‏
0 المصطلح “آريل” كما استخدم هناء إما بمفرده أو متحداً مع شق آخرء تشير إلى مجموعة كربونية حلقية أروماتية أحادية الحلقة ‎carbocyclic aromatic monocyclic group‏ تحتوي على 6 ذرات كربون و التي يمكن أن تكون مدمجة أكثر بمجموعة كربونية حلقية أروماتية ثاني ذات 5- أو 6- أضلاع ‎Ally‏ يمكن أن تكون أروماتية مشبعة أو غير مشبعة. آريل تتضمن؛ ولا تقتصر علىء فينيل ابعص اندائيل 1نوصقعصن ‎cindenyl Jawai)‏ نافقيل ‎cnaphthyl‏ أنثراسينيل ‎canthracenyl‏ فينانثرينيل
‎cphenanthrenyl 5‏ رياعي هيدرو تافثيل ‎tetrahydronaphthyl‏ .و ثاني هيدرو نافثيل ‎.dihydronaphthyl‏ ‏المصطلح "آريل غير متجانس" يعني أنظمة حلقة ‎ring systems‏ أحادية - أو عديدة الحلقة ‎polycyclic‏ تحتوي على واحد أو أكثر من الذرات ‎pall‏ متجانسة ‎heteroatoms‏ المختارة من ‎ON‏
‏0 أو«5)0؛ حيث ‎0=r1‏ 1 أو 2؛ تتكون من 5 إلى 14 ذرات حلقة حيث على الأقل واحد من الذرات الغير متجانسة تكون ‎oie‏ من حلقة أروماتية ‎aromatic ring‏ المصطلح “آريل غير متجانس” يقصد منها أن تتضمن كل الصور الأيسومرية الممكنة. في تجسيد واحد؛ المصطلح "آريل غير متجانس” يعني نظام حلقة أحادي - أو ثنائي الحلقة الذي يحتوي على واحد إلى ثلاثة ذرات غير متجانسة مختارة من ‎ON‏ أو ‎SO)‏ حيث ‎Or‏ 1[ أو 2
‏5 تتكون من 5 إلى 10 ذرات غير متجانسة حيث على الأقل واحد من الذرات الغير متجانسة تكون جزء من حلقة أروماتية.
— 3 4 — ‏من ثم المصطلح “آريل غير متجانس ”> يتضمن التركيبات الممثلة التالية التي تكون غير موصوفة‎ ‏كشقوق حيث كل شكل يمكن أن يوصل من خلال رابطة تساهمية بأي ذرة طالما تم الحفاظ على‎ ‏التكافؤيات الملائمة:‎ 0 H
H 0 58 Il Os ,O H N
N 5 5 5 N ~ N
GO UO OOo ‏ل‎ ‎1 1 0 0 ON ‏و‎ ON EN > N > N 7 ‏أ‎ OF WU wr
N N
H
N
8 5 0 9-6 ‏خآ‎ N Sn 1 ‏ا‎ ‎79N \ \ ‏زر‎ ‎Or LW (A ‏نا‎ WA
N Ne AN Nx ‏و7‎ N N ool OO 2 ~ N
N
H 0 5 ‏ب‎ a
N N
Co Cry Cy Cor ‏يلها‎ ‎N 0 5 N 0
A \ N, N — N, ‏يجلا ل ب‎ A 4 N ~ 0 ~ 25 | =
S H N N N
Con Cp oo CR ‏ص‎ 1 N 7 1 NG N NF 1
N
‏بح‎ OY N > 2 7 N=N ال١‎ N =
Or ‏عن‎ Cov Cn OO
N= a a ZN ‏الح< كن‎
N
‏يل‎ CD ‏رجا 2 جلا .م‎ 2 <> N =z — N CX N <> Nx
N N oo Cy (rr Oud
H 5
HN HN HN HN HN HN
ZN ~~ <> 0 HN > | = <> >> ‏لا | > ل‎ 0) 2 | z N 7 : N N N
— 5 3 — يمكن استخدام العديد من المصطلحات المعطاة سابقاً بصورة متكررة في تعريف الصيغة أو المجموعة و فى كل حالة لها واحد من المعانى المعطاة ‎ily‏ بصورة مستقلة عن بعضها البعض. مركبات وفقاً للاختراع يمكن أن يتم الحصول عليها باستخدام طرق لتخليق معروف في ‎dash‏ الأفضل؛ المركبات محصول عليه بالطريقة التالية وفقاً للاختراع التي تكون موصوفة بتفصيل أكثر هنا لاحقاً. التحضير 0 المخططات التالية ستوضح عموماً كيف تصنع مركبات الاختراع على سبيل المثال. إلبدائل المختصرة يمكن أن تعرف كما عرفت سابقا إذا لم تكن تعرف بصورة أخرى داخل سياق المخططات. عملية التحضير يمكن أن تتضمن: 6 تفاعل مركب الصيغة 0 6ج 5ج ٍ , + ع ‎H,N‏ ‎(1m)‏ أو مشتقات منهاء مع مركب الصيغة ‎(II)‏
R 1 —N
NG —
N at 00
حيثلع) تع ‎(RP‏ عل كع و ‎A‏ هي كما عرفت سابقاً و ‎(SL‏ مجموعة مغادرة ‎Jie‏ ذرة هالوجين (على سبيل المثال كلور أو بروم) أو مجموعة هيدروكسيل ‎‘hydroxyl‏ ‏في حالة ‎=L‏ هالوجين؛ العملية أ) تتضمن بالضبط تفاعل مركب الصيغة ‎(I)‏ مع مركب الصيغة ‎(II)‏ في مذيب ملائم ‎Jie‏ أسيتونيتريل أو ‎(SENN‏ ميثيل فورماميد ‎N.N-dimethylformamide‏ ‏5 في وجود قاعدة ‎Jie‏ أمين ثلاثي ‎(TEA) triethylamine Jui!‏ أو ثاني أيزوبروييل ‎Jal‏ امين ‎(DIPEA) diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة الغرفة. في حالة ‎OH-L‏ ؛ العملية أ) تتضمن بالضبط تفاعل مركب الصيغة )11( مع مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏في مذيب ملائم ‎SENN Jie‏ ميثيل فورماميد و في وجود عامل اقتران ‎coupling agent‏ مناسب 0 (على سبيل المثال 0-(7- أزابنزوتريازول -1- يل) ‎(oly N NN N=‏ ميثيل يورونيوم - سادس فلور فوسفات ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’ N'-tetramethyluronium-‏ ‎(HATU) Hexafluorophosphate‏ أو 0-(بنزوتريازول-1- يل) ‎N=‏ آل ‎eb NN"‏ ميثيل يورونيوم رباعي فلورىو بورات | ‎O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’ N'-tetramethyluronium‏ ‎((TBTU) tetrafluoroborate‏
مركبات الصيغة ‎(IT)‏ تكون ‎Le)‏ متاحة تجارياً أو يمكن أن يحضر كما وصف في المخططات التالية؛ باتباع إجراءات معروفة مسرودة. المخطط 1:
— 7 3 — ‎Io‏ ‏ب" 7 1 - ست 4 ‎OF “0 SR‏ + تب لأياا ‎NH 0# N‏ ‎Pala‏ ‎H 0‏ 0 خطوة ؟ خطوة؟ ا ممح 5 الح اب > ‎N he‏ ‎OH N -‏ 0 0 في المخطط 1» الخطوة 1 ‎sale‏ ما تتضمن تفاعل مشتقات أمينو بيرازول ‎amino pyrazole‏ ‎z tall derivatives‏ تجارياً مع 2- برومو -مالونالدهيد ‎2-Bromo-malonaldehyde‏ في وجود حمض أسيتيك في مذيب مناسب ‎die‏ إيثانول ‎(EtOH) Ethanol‏ تحت التسخين. في الخطوة 2 مجموعة السيكلويروييل ‎cyclopropyl group‏ تدخل بواسطة اقتران متشابك بالاديوم ‎cross coupling‏ ‎palladium‏ التفاعل المحفز ‎catalyzed reaction‏ باستخدام على سبيل المثال سيكلويروييل ثلاثي فلورويورات بوتاسيوم ‎¢potassium cyclopropyltrifluoroborate‏ حفاز ‎palladium catalyst ag‏ مناسب مثل بالاديوم ‎(II)‏ أسيتات ‎Palladium(ID) acetate‏ و 2-ثاني سيكلوهكسيل فوسفينو - 2 0 6 ثاني أيزوي روبوكسي 1« 1”-ثنائي فينيل ‎2-dicyclohexylphosphino- 2',6-diisopropoxy‏ ‎1,1°-biphenyl‏ كجزيء ربط 40 في مذيب ملاثم ‎Jie‏ تولوين ‎toluene‏ تحت التسخين. في الخطوة 3 استر الايثيل ‎ethyl ester‏ يكون عندئذ تحلل تحت ظروف قاعدية باستخدام هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ أو أحادي هيدرات هيدروكسيد ليثيوم ‎lithium hydroxide‏ ‎monohydrate‏ في مذيب ملائم ‎Jie‏ إيثانول أو خليط من رياعي هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‎[(THF) 5‏ ماء. المخطط 2:
— 8 3 — خطوة؛ | ‎AE‏ 0-0 ‎ae‏ كم( بل ب مل سك + ; ‎N=‏ ‎N—N Fan N —‏ © ”0 ‎[ros‏ ‎Br‏ خط ءٍ* ‎Th‏ 2 - = خطوة ء = ‎i‏ ‎“un Zon‏ —- ب - سه 5 = ‎N‏ ‏0 مسح ‎oh‏ ‎oo” © 0‏ 0 في المخطط 2 الخطوة 1 ‎sale‏ ما تتضمن تفاعل مشتق أمينو بيرازول المتاح تجارياً مع ‎ol‏ 1؛ 3؛ 3. - رباعي ايثوكسي -برويان ‎tetracthoxy-propane‏ -.1,1,3,3 في وجود حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ إيتانول تحت التسخين. اضافة البرومية باستخدام بروم في حمض أسيتيك كمذيب عند درجة حرارة الغرفة توفر مشتق ‎bromo derivative gas nll‏ و ‎de gana‏ السيكلويروييل تكون ‎Nie‏ أدخل كما وصف في المخطط 1 . المخطط 3: 0 مب“ ‎Yu‏ 0_0 5 خطوة ‎١‏ 0 0 > ."9" : الا ‎—a‏ + : 0 مسر ‎N-N 0 N‏ 0 0 خطوة ؟ ‎A ~N‏ > ‎Tee‏ ا ‎OH‏ ‏0
في المخطط 3( الخطوة 1 عادة ما تتضمن تفاعل مشتق أمينو بيرازول المتاح تجارياً مع 1 1 3؛ 3 - رباعي اينوكسي -2- ميثيل -برويان ‎tetracthoxy-2-methyl-propane‏ -.1,1,3,3 في وجود حمض هيدروكلوريك في مذيب مناسب مثل إيثانول تحت التسخين. التحلل المائي القاعدي ‎Basic‏ ‎hydrolysis 5‏ يوفر مشتق حمض الكريوكسيليك ‎carboxylic acid derivative‏ المرغوب مركبات الصيغة (11) تكون إما متاحة تجارياً أو يمكن أن يحضر كما وصف في المخططات التالية. المخطط 4 ‎po ©‏ ‎pentane (J‏ م ‎AM‏ د 80 7 خطوة ‎١‏ 7 ‎١ RY “NH,‏ — ب ‎co‏ ‏مي ‎a‏ ‎oH 10‏ في المخطط 4؛ “18 تكون آريل أو آريل غير متجانس في المخطط 4؛ الخطوة 1 المتاح تجارياً كيتون يحول في المقابل 2- ميثيل -برويان -2- سلفينيل - ايمين ‎2-methyl-propane-2-sulfinyl-imine‏ باستخدام تيتانيوم ‎(IV)‏ ايتوكسيد ‎titanium (IV)‏ ‎ethoxide‏ و 2- ميثيل -برويان -2- اميد حمض سلفينيك ‎2-Methyl-propane-2-sulfinic acid‏ علنصة؛ كما وصف في البراءة الدولية 2005087751. المركب الوسيط المحصول عليه يكون عندئذ أضيف نقطة بنقطة إلى محلول من مشتقات الليثيوم العضوية ‎organo lithium derivatives‏ المحضر مسبقاً لمركبات هالوجين ‎(RX)‏ حيث 3 تكون بروم أو يود) المحضر باستخدام على سبيل المثال المتاح تجارياً محلول من ترت- بيوتيل ليثيوم ‎tert-butyllithium‏ أود - بيوتيل ليثيوم ‎n-buthyllitium‏ في هكسان ‎hexane‏ أو بنتان ‎pentane‏ عند 0 درجة حرارة منخفضة )757 م) في مذيب مناسب ‎die‏ تولوين أورباعي هيدرو فيوران ‎٠‏ شطر أميد سلفينيك ‎sulphinic amide‏ الناتج بالمعالجة مع حمض مثل 144 محلول من حمض الهيدروكلوريك ‎(HCI) hydrochloric acid‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ ديوكسان ‎dioxane‏ يوفر أمينات المركبات الوسيطة ‎intermediates amines‏ المرغوية.
التخليقات الموصوفة مسبقاً توظف أيضاً للمتشابهات مع حلقة ذات 5 و 4 عضوء بادثاً من سيكلو بنتانون ‎cyclopentanone‏ و أوكسيتان -3-ون ‎oxetane-3-one‏ المتاحة تجارياً. المخطط 5
لد ‎R? R? Ro‏ 0ري0 حا ‎R2X, Pd (Il) , ligand 2 MCPBA DCM i's a.
Triflic acid, CH,CN‏ 2 ‎Ob NaOH 0‏ 0 0 في المخطط 5؛ ‎OER?‏ مشتقات آريل. الخطوة 1 تتضمن تفاعل اقتران متشابك سوزوكي مع حمض بورونيك ‎boronic acid‏ المتاح تجارياً 0 أو مشتقات استر بيناكول ‎pinacol ester derivatives‏ و مشتقات هالوجين الملائمة ‎=X)‏ بروم أو يود) باستخدام على سبيل المثال 1» 1”-بيس (ثاني فينيل فوسفينو) فيروسين ثاني كلورو بالاديوم ‎1,17-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloro palladium(II) (II)‏ كحفاز ‎ccatalyst‏ كريونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ كقاعدة في مذيب ملائم مثل خليط من تولوين/ماء تحت التسخين. خطوة الايبوكسيدية ‎epoxidation‏ تتم باستخدام ‎al‏ سى بى بى أيه ‎MCPBA‏ كعامل مؤكسد ‎oxidating agent 5‏ في ثاني كلوروميثان ‎(DCM) dichloromethane‏ عند درجة حرارة الغرفة. كحول أمينو المركب الوسيط ‎amino alcohol intermediate‏ المرغوب يكون ‎Jaane Nie‏ عليه بفتح الايبوكسيد ‎epoxide‏ مع اجراء ‎Ritter‏ المعدل باستخدام ثلاثي فلورو ميثان حمض سلفونيك ‎trifluoromethane sulfonic acid‏ و أسيتونيتريل متبوعاً بالتحلل المائي القاعدي للمركب الوسيط المشكل» في طريقة مشابهة للاجراء الموصوف في -1501 ,5 ,1996 ‎Tetrahedron Asymmetry,‏ 0 1506. الكيمياء المجسمة ‎stereochemistry‏ النسبية لكحولات الأمينو ‎aminoalcohols‏ الموصوفة سابقاً تكون مسرودة في الوصف التجرببي. المخطط 6
— 1 4 — ‎Na: Ns R2‏ ‎SR Sng, HO‏ 0 حب ‎NaN,, NH,CI, solvent‏ © 0 0 0 ‎major minor‏ ‎Zn, NH,COOH‏ ‎R2‏ ‎HO‏ ‏0 ‏في المخطط 6 ‎R?‏ تكون آريل أو ‎Jol‏ غير متجانس . في المخطط 6 ‘ يتم عمل فتحة ‎١‏ لايبوكسيد باستخدام أزيد صوديوم ‎sodium azide‏ فى وجود كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ تحت التسخين فى مذيب مناسب»؛ ‎die‏ ثانى ميثيل فورماميد ‎.dimethyl formamide‏ بعد فصل ‎١‏ لأيسومرين الموضعيين ‎regioisomers‏ الاثنين» (راجع القسم ‎of anal‏ تحول مجموعة الأزيد عندئذ إلى مجموعة أمينو بالاختزال باتباع الاجراء المسرود المعروف جيداً مثل على سبيل المثال باستخدام زنك و فورمات أمونيوم ‎ammonium formate‏ فى مذيب مناسب ‎ie‏ ميثانول ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة. 0 الكيمياء المجسمة النسبية لكحوليات الأمينو الموصوفة سابقاً تقرر فى فى الوصف التجريبى. المخطط 7 6 6 : ِ كالم لملا 32 ‎AA‏ #اليم يرا ‎R2‏ ا 0 ‎NaN,, NH,CI, solvent “0 5 . H,, Pd/C, (BOC),0 “0 ie‏ 00 0 0 0 0 © ‎oxidation‏ ض ‎Os OH‏ ‎T > ;‏ وم ‎F F F Se TFA, DCM or MeMgBr, THF Ao,‏ 0 - —-
في المخطط 7< ‎dol sR?‏ أو آريل غير متجانس في المخطط 7؛ الخليط ‎١‏ لأيسومري الموضعي ‎regioisomeric mixture‏ لمركبات ‎al‏ الوسيطة ‎cazide intermediates‏ محصول عليه وفقاً للنهج الموصوف في المخطط 6؛ يختول تحت هدرجة حفزية ‎catalytic hydrogenation‏ باستخدام على سبيل المثال 0/00 في مذيب مناسب ‎Jie‏ ايثانول و في وجود ثاني. ترت- بيوتيل ثاني كريونات ‎ditert-butyldicarbonate‏ للحصول على مشتقات كحولات الأمينو المحمية ‎protected amino alcohols‏ تمت أكسدة كيتون ‎ketone‏ باستخدام 1668 ‎Martin‏ بيريودينان ‎periodinane‏ في مذيب مناسب مثلثاني كلوروميثان عند درجة حرارة الغرفة أو باستخدام اجراء ‎Swern’s‏ تكوين الكحولات الثالثية ‎tertiary alcohols‏ تتم باضافة كلوريد ماغنسيوم ‎methyl magnesium chloride‏ ميثيل إلى مجموعة الكريونيل ‎carbonyl‏ عند درجة حرارة منخفضة 0 (20 م) في مذيب مناسب مثل رباعي هيدرو فيوران. إن شطر مجموعة ‎Boc‏ الواقية يتم تحت روف حمض باستخدام على سبيل المثال حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎(TFA) trifluoroacetic acid‏ في مذيب مناسب مثلثاني كلوروميثان عند درجة حرارة الغرفة. النسبة الأيزوميرية الموضعية من فتحة الايبوكسيد و الكيمياء المجسمة النسبية لكحولات الأمينو الموصوفة سابقاً تكون مذكورة في الوصف التجريبي. المخطط 8 0 R25H R2 R2
AN R,X 5 p-TsOH AN TfOH, CH,CN CS — - > 4 OH 5 tBuLi, 7112 5 NaOH 5 ‏في المخطط 128 تكون آريل.‎ 0 في المخطط 8 ‎el)‏ هيدرو فيوران -3-ول- المركبات الوسيطة ‎tetrahydro furan-3-ol-‏ ‎intermediates‏ المرغوب تكون محصول عليها بإضافة مشتقات الليثيوم الملائمة؛. محضرة بتفاعل مركبات هالوجين مناسبة ‎=X RX)‏ هالوجين) مع المتاح تجارياً محلول من ترت- بيوتيل ليثيوم أو« - بيوتيل ليثيوم في هكسان أو بنتان عند درجة حرارة منخفضة (-75 م) في مذيب مناسب ‎ie‏ تولوين أورباعي هيدرو فيوران» إلى مجموعة الكربونيل. المعالجة مع 015011 في تولوين تحت
— 3 4 — مرجع يوفر مشتقات الرابطة المزدوجة التي تنقل إلى كحولات أمينو المرغوية باتباع الطرق الموصوفة فى المخطط 5. الكيمياء المجسمة النسبية لمركبات كحولات الأمينو تكون مسرودة فى الوصف التجريبى. المخطط 9 - جلا ‎R2 R2 ~ Nay R2 Nan HO R2‏ هاا ‎BPN‏ حم ان ‎ON‏ ‎MCPBA NaN;, NH,CI‏ <> 0 0 0 0 ‎H,, Pd/C, (BOC),0‏ ~ 0 0 يم 0 ° ‎HY R2 NY ro‏ ‎HO o N 1 R2 5"‏ ‎MeMgBr 1 - HO o o‏ .1 ‎O Dess-Martin periodinane 1‏ ———= 0 ‎TFA 0‏ .2
في المخطط 9؛ ‎R?‏ تكون آريل أو آريل غير متجانس. كحولات أمينو المرغوية تكون محصول عليها باتباع الطرق الموصوفة سابقاً في المخطط 6 و 7. إن نسبة كيمياء التجسيم لفتحة الايبوكسيد و الكيمياء المجسمة النسبية لمركبات كحولات الأمينو الأمثلة الحيوية التأثير المعملى:
5 التأثير المعملي للمركبات الفعالة من الاختراع يمكن أن تكون مبينة مع الاختبارات و المعايرات الحيوية التالية. ‎(a‏ اختبار فوسفودياستراز 512 10 مع ركيزة لصفية
: ‏الاختبار‎ Tae 20
إن تفاعل فوسفودياستراز يشطر أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي إلى أيه أم بى ‎AMP‏ نظام آى ‎al‏ أيه بى 1487 ‎(Molecular Device)‏ باستخدام الاسقطاب اللصفي ‎fluorescence polarization‏ ‎(FP)‏ كمبداً كشف استخدم لقياس الفاعلية الانزيمية ‎enzyme activity‏ استخدم أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي المميزة باللصف كركيزة ‎substrate‏ للتفاعل» مولداً ‎AMP‏ المميز. ترتبط ‎AMP‏ ‏5 اللصفية على وجه الخصوص لجزيئات ‎(HM‏ الكبيرة -معتمداً على نانو- ‎large M(IT)-based‏ ‎ls nano-particles‏ تخفض السرعة الدوارة ‎rotational speed‏ للركيزة و من ثم تزيد من استقطابها. الطريقة التفصيلية: إن تثبيط فاعلية انزيم فوسفودياستراز 2 أو 10 تم تقييمه باستخدام ركيزة ‎IMAP‏ -فوسفودياستراز - 10 أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي المميزة بالوصف ‎«(Order No.
R7506 «Molecular Devices)‏ ‎and‏ سريع ‎«Order No. 28160 «Molecular Devices) FRET “IMAP TR‏ مكون ‎FRET-TR‏ ‏لن يستخدم) و بروتين فوسفودياستراز 2 أو فوسفودياستراز 10 الممثل على الفيروس العصوي باكيولو ‎baculovirus infection‏ في خلايا أس أف 9 ‎LSF9‏ احتضتت الخلايا بعد العدوى لمدة ~3 أيام و انتاج البروتين تم تأكيده بواسطة اللطخة الغربية ‎Western Blot‏ جمعت ‎LIAN‏ بالطرد المركزي و جمدت الكرية في نيتروجين سائل ‎liquid nitrogen‏ قبل اعادة تعليقها في بى بى أس ‎PBS‏ تتضمن ‎Triton X- 1007.1‏ و مثبطات بروتياز ‎protease inhibitors‏ بعد 45 دقيقة احتضان على ثلج؛ ‎Jal‏ ‎plas‏ الخلية ‎cell debris‏ بالطرد المركزي )000.13 دورة في الدقيقة؛ 30 دقيقة). حيث أن خلايا ‎SF‏ ‏9 لا تمثل الانزيمات المحللة ل أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي إلى أعلى مدى؛ لم يحتاج إلى تنقية أكثر للبروتين. 0 تمت كل التفاعلات في أطباق ذات 384 تجويف؛ أطباق ‎Perkin Elmer‏ البصرية السوداء و منظم ‎IMAP Je las‏ مع 1.0 ‎Tween’‏ 20 (مكون طاقم) تم تخفيف المركبات بتسلسل في ثاني ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethylsulfoxide‏ مع تخفيف خطوة المركب الوسيط مع تركيز منظم تفاعل ‎(SU reaction buffer‏ ميثيل سلفوكسيد تم تخفيضه 5 ليحقق 21 ثاني ميثيل سلفوكسيد في تفاعل الاختبار بدا اعداد الاختبار مع 10 ميكرولتر انزيم (-10نانوجم/ تجويف؛ معتمدا على تشغيل التحضير)؛ مركب 5 ميكرولتر؛ بدأ التفاعل بإضافة 5
ميكرولتر أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي مميز (30 نانومول؛ تركيز نهائي)؛ خلط على الفور لمدة 15 ثانية على خلاط ‎Eppendorf mixmate‏ )2000 دورة في الدقيقة) متبوعاً بالاحتضان عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة في الظلام. أوقف التفاعل بإضافة 60 ميكرولتر منظم ربط ‎binding‏ ‎buffer‏ للاسقطاب اللصفي/ أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي (مكون طاقم). بعد على الأقل 90 دقيقة لاحتضان أكثر ‎day)‏ حرارة الغرفة؛ ظلام) تم قياس الاختبار عند 485 نانومول تحفيز/525 نانومول انبعاث في قاريء ‎Envision‏ متعدد علامات التمييز ‎(PerkinElmer)‏ ‏كل طبق اختبار احتوى على تجاويف مع تحكمات الناقل المرجعية ‎vehicle controls‏ (71 ثاني ميثيل سلفوكسيد) لقياس التفاعل ‎yall‏ مثبط ‎non-inhibited reaction‏ )=7100 تحكم مرجعي) و 0 تجاويف بدون انزيم على هيئة 70 تحكمات مرجعية. تم تحليل البيانات بحساب النسبة المئوية للتثبيط في وجود مركب الاختبار بالمقارنة بعينات التحكم المرجعي للناقل (7100 تحكم مرجعي؛ بدون تثبيط) و تحكم مرجعي قليل (70 تحكم مرجعي؛ بدون انزيم). 5 حسبت قيم 1050 مع برنامج ‎Assay Explorer‏ أو برنامج ‎Lge AT‏ على تثبيت منحنى لنتائج على الأقل 8 تركيزات مركب مختلفة. يمكن أن يتباين تركيز المركب وفقاً للمدى المرغوب؛ ولكن بالضبط تغطي مدى بين 10 ميكرومتر و 1.0 بيكومول. الجدول ‎a3‏ فاعلية فوسفودياستراز 2 للأمثلة ‎(Ex)‏ مجموعة في ‎gall‏ التجريبي؛ معتمداً على 0 الاختبار الموصوف سابقاً ‎(IMAP ial)‏ فوسفودياستراز فوسفودياستراز فوسفودياستراز فوسفودياستراز مثال | 2 مثال | 2 مثال | 2 مثال | 2 ‎[nMIICs0 [nM]ICso [nMI]ICs0 [nMIICs0‏
- ‏لقا‎ mss] e732] 199] 6 2790[v84| Go| 59] 3] | 77] 7] - ‏ااال‎ me] 27% e] 8# sw lal ales] nf 25501086 127] 62 180] 36] 80 10] 1000 1630 1000 88 | 25[ 66] s4[ 40] 456] 14] 1000 - 20:90 - 24 68| 10] 42 5] Ie) [wo] 1740 6| - 39943 | 7 1250 159 1142 1520 [eso s6[so| - 4 sm[w0 ‏|3ا؟3‎ ss| 25)
IE ‏لاس سا‎ ‏التجرببي؛ معتمداً على الاختبار و‎ gall ‏الجدول 3ب: فاعلية أمثلة فوسفودياستراز 10 المفسرة في‎ (IMAP ‏المعايرة الموصوفة (لصف‎ مثال فوسفودياستراز فوسفودياستراز فوسفودياستراز فوسفودياستراز مثال | 10 مثال | 10 مثال | 10 [nM]ICso [nMIICs0 [nMIICs0 [nMIICs0 10000> 10000> 10000> 10100 10000> 9670 10000> 10000> 8461 10000> 5930 10000> 10000> 10000> 10000>
10000< 10000< 10000< 12200 10000> 10000> 10000> 10000> | 6 10000> 10000> 10000> 9110 10000> 10000>| 60] 0 10000> | 8 10000> 6650 10000> 10000>| 9 9940 7160 10000> 9820 10000> 10000> 10000> 1470 10000> 10000> 6710 10000> 7560 9760 10000> 9910 10000> 10000> | 66 | 5730 8430 10000> 10000> 7950 10000> 859090 | 10000> | 68 | 5590 10000> 7350 [690 | 10000> | 69 | 6860 6940 7700 10000> 9680 8630 5670 10000> 7850 10000> 10000> 10000> 10000> 10000> 10000> 10000> 10000> 10000> 10000> 10000> 6620 9920 10000> 10000> 10000> 10000>
I I 8 10000> 10000> ‏اا‎ 9040 9070
I | | 0006 10000> 10000> التأثير المعملي: تجارب الحيوانات و تحليل العينة (سائل المخ و النخاع الشوكي): مركبات ‎f‏ لاختبار أعطيت للحيوانات (فأر) بطرق مختلفة عند جرعات 0.10 أو 5 ميكرومول/كجم (كل من عبر الفم و في الوريد ‎(intravenous‏ جمعت عينات سائل المخ و النخاع الشوكي بحرص بالوخز لسيستيرنا ماجنا ‎cisterna magna‏ تحت تخدير ‎.anesthaesia‏ على الفور بعد أخذ عينة سائل المخ و النخاع الشوكي؛ أخذت عينة دم بوخز القلب و تم تشريح أنسجة المخ بعيداً. جمع الدم في أنابيب مكسوة ‎coated microvettes‏ ب - إى دى تى أيه 20778 و حضرت البلازما بالطرد المركزي. 0 تركيز مركبات الاختبار في البلازماء سائل المخ و النخاع الشوكي أو المخ كانت متجانسة محددة باستخدام كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎—(HPLC) high performance liquid chromatography‏
— 8 4 — مطياف الكتلة ‎—(MS) mass spectrometry‏ مطياف الكتلة. الجدول 4: تركيز البلازماء المخ و سائل المخ و النخاع الشوكي مثال | الزمن (*) | بلازما مركزة | مخ | مركز اء(مخ)/ ‏ ا سائل المخ و | ‎Blue‏ ‏(ساعة) | (نانومول/ل) ‎١‏ (نانومول/ل) | ء(بلازما) ‎١‏ النخاع المخغ . و الشوكي مركز | التخاع (نانومول/ل) | الشوكي)/ ©»(بلازما) نم حك ل لس ‎CC CC)‏ (*) الزمن بين التناول و أخذ عينة سائل المخ و النخاع الشوكي من الواضح للمدرب في المجال من النتائج التجريبية المبينة سابقاً أن مركبات الاختراع الحالي ليست فقط مثبطات فوسفودياستراز 2 فعالة و لكن أيضاً تصل إلى مستويات عالية من التركيز في سائل المخ و النخاع الشوكي و لنسب سائل المخ و النخاع الشوكي إلى بلازما كافية.
ارتباط بروتين البلازما (تعيين ارتباط بروتين البلازما البشري و الجرذي مع الديازة المتوازنة) تستخدم تقنية هذه الديلزة المتوازنة ‎(ED) equilibrium dialysis‏ لتعيين الارتباط التقريبي الجزئي المعملي لمركبات الاختبار لبروتينات ‎plasma proteins Loyd‏ الانسان و الجرذ.
استخدمت ‎LAS‏ ديلزة ‎Dianorm Teflon dialysis cells‏ (ميكرو 2.0). كل خلية تتكون من غرفة ‎donor il‏ و غرفة مستقبل ‎cacceptor chamber‏ مفصولة بواسطة غشاء ‎Chal‏ منفذ ‎($l‏ الرفع ‎ultrathin semipermeable membrane‏ مع وزن >= قطعي 5 كيلو دالتون. تم تحضير محاليل التشغيلة ‎Stock solutions‏ لكل مركب اختبار فيثاني ميثيل سلفوكسيد عند ‎ImM‏ ‏5 و خفف إلى التركيز النهائي 0.1 ميكرومول. تم تحضير محاليل الديلزة ‎dialysis solutions‏ التالية في بلازما مجمعة لانسان و لجرذ (مع ‎(NaEDTA‏ ‏تم توزيع أقسام 200 ميكرولتر من منظم ديلزة ‎Ale 100) dialysis buffer‏ مول فوسفات بوتاسيوم ‎phosphate‏ 001290 الرقم الهيدروجينى 4.7) داخل غرفة المنظم ‎chamber‏ ©501756. تم توزيع أقسام 0 ميكرولتر من محلول ديلزة ‎dialysis solution‏ مركب الاختبار داخل غرف البلازما ‎chambers 0‏ م0»دام. تم الاحتضان لمدة 2 ساعات تحت التدوير عند 37 م عند نهاية فترة الديلزة؛ نقلت الديالة إلى أنابيب التفاعل ‎reaction tubes‏ أنابيب جزءٍ المنظم ‎buffer‏ ‏8 تحتوي 2.0 مل أسيتونيتريل/ ماء (20/80). نقلت أقسام 5 ميكرولتر من ديالة البلازما ‎plasma dialysate‏ إلى أطباق تجويف عميق و خلطت مع 25 ميكرولتر أسيتونيتريل/ ماء )20/80(« ميكرولتر منظم» 25 ميكرولتر محلول معايرة ‎calibration solution‏ و 25 ميكرولتر محلول 5 قياسي داخلي ‎Standard solution‏ ل101602. تم ترسيب البروتين بإضافة 200 ميكرولتر أسيتونيتريل. تم نقل أقسام من 50 ميكرولتر من ديالة المنظم إلى أطباق تجويف عميق و خلطت مع 25 ميكرولتر بلازما فارغة ‎cblank plasma‏ 25 ميكرولتر محلول قياسي داخلي و 200 ميكرولتر أسيتونيتريل. تم قياس العينات على أنظمة كروماتوجراف سائل عالي الأداء مقترن ب - مطياف الكتلة ‎high‏ ‎performance liquid chromatography-mass spectrometry‏ (©.1,15-1101)/مطياف الكتلة و قيم مع برمجية التحليل ‎-Software~Analyst‏ ‏تم حساب النسبة المئوية المرتبطة مع الصيغة: 7 المرتبط- (بلازما التركيز - تركيز المنظم/ تركيز البلازما) ‎100X‏ و 7 الخالية حسبت كفرق. الجدول 4: ربط بروتين البلازما لمركبات الاختراع الحالي في بلازما الانسان و الجرذ.
حم مد لات نت ‎EZ‏
ربط . بروتين | ربط > بروتين ريط ريط ‎HUM DL‏ | البلازما ‎RAT‏ بروتين بروتين البلازما | البلازما ‎RAT HUM‏ 2 كاه تلق 39470 ‎I‏ ‏ااا الت تنه ال ‎I‏ ‏3 دوق - 376 0 93 ‎I‏ ‎2d) 5‏ ]7 73 ‎ess] oad) 7‏ )3/44 ‎esa) | ms) 0‏ 662 ‎sal] o] sd)‏ ]22 ‎EE 3|860 00 07| ©‏ من الواضح للمدرب في المجال من النتائج التجريبية المبينة سابقاً أن مركبات الاختراع الحالي ليست مثبطات فوسفودياستراز 2 فعالة فقط و لكن لها أيضاً ارتباط قليل ببروتين البلازما. تقييم التدفق في خلايا ‎JAS‏ كلاب ‎Darby—Madin‏ المطعمة بجين ‎al‏ دى آر 1 100181 البشري (اختبار أم دى سى كيه ‎(MDCK‏ ‏تقاس معاملات النفاذية ‎permeability coefficients‏ الواضحة ‎(PE)‏ للمركبات عبر طبقات ‎Wa‏ ‏أحادية ‎MDR1-MDCK cell monolayers‏ (الرقم الهيدروجينى 4.7 37 5 م) في اتجاه النقل من 0 القاعدة - إلى — القمة ‎(AB) apical-to-basal‏ و القمة- إلى — القاعدة ‎.(BA) basal-to-apical‏ نفاذية القاعدة - إلى — القمة ‎(PEAB) permeability apical-to-basal‏ يمثل امتصاص الدواء من الدم إلى المخ و نفاذية القمة- إلى — القاعدة ‎(PEBA) permeability basal-to-apical‏ تدفق الدواء
‎drug efflux‏ من المخ مرة أخرى إلى الدم عبر كل من النفاذية السلبية بالإضافة إلى آليات النقل الفعال الناشئة عبر ناقلات التدفق و ناقلات التي تكون ممثلة على خلايا ‎MDRI-MDCK‏ في الغالب بواسطة ‎P-gp‏ 10081 البشري فائق التمثيل. يتم تعيين المركبات للنفاذية/ امتصاص الفئات بمقارنة نفاذيات القاعدة - إلى - القمة مع نفاذيات القاعدة - إلى - القمة للمركبات المرجعية مع النفاذية المعملية المعروفة و الامتصاص عبر الفم في الانسان. النفاذيات المتطابقة أو المتماثلة في كل من الاتجاهات التي تشير إلى النفاذية السلبية؛ النفاذية المتجهية تشير إلى آليات النقل الفعال. كلما ارتفع نفاذية القمة- إلى - القاعدة أعلى من نفاذية القاعدة - إلى - القمة تشير إلى تضمن التدفق الفعال الناشيء بواسطة ‎P-gp‏ 800181. النقل الفعال يكون قابل للتشبع بصورةٍ معتمدة على
‏- التركيز.
‏10 ‏خلايا ‎x 2-1) 100181 “MDCK‏ 10 خلايا/1«» 2 مساحة) بلورت على حشوات ترشيح (بولي كريونات ‎Costar polycarbonate‏ عبر التجويف أو مرشحات ‎filters‏ بى إى تى ‎«PET‏ 4.0 ميكرومتر حجم الثقب) و استزرعت دى أم إى ‎(DMEM) of‏ لمدة 7 أيام. بالتالي؛ فإن تمثيل 11011 يعزز باستزراع الخلايا مع 5 مللي مول بيوتيرات صوديوم ‎sodium butyrate‏ في وسط كامل لمدة 2
‏15 يوم. أذيبت المركبات في مذيب ملاتم (مثل ثاني ميثيل سلفوكسيد؛ 1 -20 ‎Me‏ مول محاليل تشغيل). خففت محاليل التشغيل مع منظم اتش تى بى-4 1117-4 )13.128 ‎Ale‏ مول كلوريد الصوديوم ‎¢(NaCl) Sodium chloride‏ 36.5 مللي مول كلوريد البوتاسيوم ‎Potassium chloride‏ ‎Ma 1 (KCI)‏ مول كبريتات المغنيسيوم ‎Magnesium sulfate‏ (50ع08؛ 8.1 مللي مول كلوريد الكالسيوم (ل1عة0) ‎Jee JA 17.4 «Calcium chloride‏ بيكريونات الصوديوم ‎Sodium‏ ‎bicarbonate 0‏ (0ع1ته04 « 19.1 ‎Ale‏ مول ‎H07 x NaHPOs‏ 41.0_مللي مول ‎NaHLPOXH20‏ 15 مللي مول اتش إى بى إى أس ‎HEPES‏ 20 مللي مول جلوكوز ‎«glucose‏ 25.0 بى أس أيه 857 ؛ الرقم الهيدروجينى 4.7) لتحضير محاليل النقل ‎transport‏ ‎solutions‏ )1.0 - 300 ميكرومول ‎(She‏ نهائي ثاني ميثيل سلفوكسيد> = 5.0 7). وظف محلول النقل ‎(TL) transport solution‏ على الجانب القمي أو الجانب الماتح القاعدي للخارج ‎basolateral‏ ‎donor side 5‏ لقياس نفاذية ه- 3 ‎A= Bgl‏ )3 نسخ مرشح)؛ على الترتيب. الجانب المستقبل يتضمن نفس المنظم ‎Jie‏ الجانب المانح. جمعت العينات عند بداية و نهاية التجرية من المانح و على فترات
— 2 5 — زمنية مختلفة حتى 2 ساعة ‎Lead‏ قياسات الجانب المستقبل التركيز بواسطة كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء- مطياف الكتلة/مطياف الكتلة أو عد و حساب الومضة. استبدلت أحجام العينات المأخوذة من المستقبل مع محلول المستقبل الطازج ‎fresh receiver solution‏ حسبت نسبة الهروب بقسمة قيم ‎Papp‏ (-ة) بواسطة قيم ‎.(b—a) Papp‏
الجدول 5: ‎Papp‏ (نفاذية القمة-- إلى - القاعدة) و تدفق مركبات الاختراع الحالي متوسط | ‎(b—a) Papp‏ نسبة متوسط نسبة [10- قحس ‎[s/‏ الهروب ‎(b=a)Papp‏ | الهروب مثال مثال [6-10 ‎[s/cm‏ ‎EC dC 15:‏ ‎Cd eC 0‏ بن ‎IC] EL I)‏ ‎cl Cs‏ ‎dC I I‏ 0 ‎RE) Gl NC 2‏ ‎i) EX I 5 8‏ 320 ل 7 أن ا ‎I‏ ‏من الواضح للمدرب في المجال من النتائج التجريبية المبينة سابقاً أن مركبات الاختراع الحالي ليست 0 مثبطات فوسفودياستراز 2 فعالة فقط و لكن لها أيضاً نفاذية غشاء جيدة و تدفق معملى قليل إلى متوسط. ثبات أيضي
— 3 5 — الثبات الأيضي لمركبات وفقاً للاختراع قد تم فحصه كما يلي: تم اختبار التأكل الأيضي ‎metabolic degradation‏ لمركب الاختبار عند 37 م مع ميكروسومات الكبد المجمعة ‎pooled liver microsomes‏ من السلالات المختلفة. حجم الاحتضان النهائي هو 0 ميكرولتر في نقاط زمن تحتوي تى آر أى أس ‎TRIS‏ منظم الرقم الهيدروجينى 6.7 عند درجة حرارة الغرفة )1.0 مولار)؛ كلوربد ماغنسيوم ‎Ae 5) magnesium chloride‏ مول)؛ بروتين ميكروسومي ‎microsomal protein‏ (1 مجم/ مل للانسان و ‎sll‏ 5.0 مجم/ مل للسلالات الأخرى) و مركب الاختبار عند التركيز النهائي ل 1 ميكرومول. متبعاً فترة ما قبل الاحتضان قصيرة 0 عند 37 م»_بدأت_التفاعلات بإضافة_بيتا نيكوتيناميد أدينين ثانى نيوكليوتيد فوسفات ‎adenine dinucleotide phosphate‏ عاعندسممنامعن0ها؛_مختزل من (نيكوتيناميد أدينين ثاني نيوكليوتيد فوسفات ‎(NADPH) nicotinamide adenine dinucleotide phosphate‏ 1 مللي مول)؛ و أنهيت بنقل قسم داخل مذيب بعد نقاط زمنية مختلفة. بعد الطرد المركزي )10000 جم؛ 5 4282( تم اختبار قسم من ‎gall‏ الطافي ‎supernatant‏ بواسطة كروماتوجراف سائل 10 10 ‎liquid‏ ‎(LC 10) chromatography 5‏ مطياف الكتلة/مطياف الكتلة لكمية المركب ‎١‏ لأصلي ‎OK.‏ عمر - النتصف معرفا بواسطة الخط المنحدر للمخطط النصف لوغاربتمي ‎semi-logarithmic plot‏ لمخطط التركيز الزمن. الجدول 4: ثبات مركبات الاختراع الحالي في ميكروسومات الكبد البشري ‎human liver‏ ‎microsomes 0‏ عمر النصف ‎t‏ 2/1 [دقيقة] بشري عمر النصف 2/11 [دقيقة] بشري
‎EI‏ 00 الا ا ‎EN I I) 9‏ ا للمدرب في المجال فإنه من الواضح من النتائج التجريبية المبينة سابقاً أن مركبات الاختراع الحالي ليست فقط مثبطات فوسفودياستراز 2 فعالة و لكن أيضاً ثبات أيض جيد.
من منظور مقدرتهم على تثبيط فاعلية فوسفودياستراز 2 و خصائصهم الدوائية المميزة المركبات التي لها الصيغة العامة )1( وفقاً للاختراع؛ أو الأملاح منها المقبولة فسيولوجياً؛ تكون مناسبة لمعالجة و/ أو المعالجة الوقائية لكل هذه الأمراض أو الحالات التي يمكن أن تؤثر بفرط تفاعل فوسفودياستراز 2 ى أو أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي و/ أو انخفاض وظيفة جوانوزين أحادي الفوسفات الحلقي. لذلك» المركبات وفقاً للاختراع» متضمنة الأملاح منها المقبولة فسيولوجياً؛ تكون على وجه
0 الخصوص مناسبة لمنع أو ‎dallas‏ الأمراض؛ على وجه الخصوص (1) اضطرابات تتضمن أعراض نقص الادراك؛ )2( عضوية؛ متضمناً الاضطرابات العرضية؛ العقلية؛ العته؛ (3) التخلف العقلي؛ (4) الاضطرابات العاطفية المزاجية؛ (5) العصبية؛ المتعلقة بالإجهاد و الاضطرابات في الشكل الجسدي متضمناً اضطرابات القلق؛ (6) اضطرابات سلوكية و وجدانية ببداية تحدث ‎sale‏ في الطفولة و المراهقة؛ متلازمة فرط الحركة و نقص الانتباه متضمناً اضطرابات طيف التوحد؛ (7) اضطرابات 5 النمو النفسي»؛ اضطرابات نمو المهارات المدرسية؛ )8( القصام و اضطرابات الذهان الأخرى؛ (9) اضطرابات الشخصية و السلوك لدى البالغين؛ (10) الاضطرابات العقلية و السلوكية بسبب استخدام المواد ذات التأثير العقلي؛ (11) الاضطرابات الخارج هرمية و اضطرابات الحركة؛ )12( الاضطرابات العرضية و الارتيابية؛ الصرع؛ (13) الضمورات الجهازية التي تؤثر مبدئياً على الجهاز العصبي ‎«(Gall‏ الترنح؛ )14( المتلازمات السلوكية المرتبطة بالاضطرابات الفسيولوجيةو العوامل 0 المادية؛ )15( العجز الجنسي الذي يتضمن الافراط في الدفع الجنسي؛ (16) اضطرابات صنعية؛ (17) اضطرابات الوسواس القهري؛ (18) الاكتئاب؛ (19) أعراض عصبية نفسية (على سبيل المثال الأعراض الاكتئابية في مرض الزهيمر)؛ )20( العته المخلوط؛ (21) الاعاقة الادراكية في الاضطراب
المتأثر بالفصام؛ (22) الاعاقة الادراكية في الاضطراب ثنائي القطبية و (23) الاعاقة الادراكية في الاضطراب الاكتثابي الرئيسي. بالإضافة إلى ذلك؛ مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم لمعالجة؛ تخفيف و/ أو ‎aie‏ لإعاقة الادراك التي تتعلق بالمعرفة؛ التركيز» الادراك» التعلم» الانتباه أو الذاكرة.
بالإضافة إلى ‎lly‏ مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم لتحسين العلاج و/ أو منع الاعاقة الادراكية المتعلقة بالعمر -المرتبطة بالتعلم و اعاقات الذاكرة؛ فقدان الذاكرة المرتبطة بالعمرء العته الوعائي؛ اصابة قحفية دماغية؛ السكتة الدماغية؛ العته الذي يحدث بعد السكتات الدماغية (عته ما بعد السكتة الدماغية)؛ عته ما بعد الاصابة؛ اعاقات التركيز العامة؛ اعاقات التركيز في الاطفال ذوي مشاكل التعلم و ‎SIAN‏ مرض ‎die adil)‏ جسم ليوي؛ ‎die‏ مع تأكل الفصوص الأمامية؛ متضمنة
0 متلازمة بيك مرض باركنسون؛ الشلل النووي المتفاقم؛ العته مع التآكل القاعدي القشري؛ التصلب الوحشي الضموري» مرض هانتنجتون» التصلب المتعدد» تأكل المهاد المخي؛ عته ‎Creutzfeld-‏ ‎die (Jacob‏ فيروس العوز المناعي البشري؛ الفصام بالعته أو ذهان ‎.Korsakoff’s‏ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم لمعالجة مرض الزهيمر.
5 بالإضافة إلى ذلك مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تستخدم لمعالجة اضطرابات الالم» متضمناً ولكن ليس قاصراً على الألم الالتهابي؛ الألم العصبي و ألم التهاب المفاصل العظمي والخشونة. بالإضافة إلى ذلك؛ مركبات الاختراع يمكن أن تستخدم لمعالجة اضطرابات النوم؛ الاضطراب ثنائي القطبية؛ المتلازمة الأيضية؛ السمنة؛ مرض البول السكري؛ ارتفاع الجلوكوز في الدم؛ اختلال مستوى
0 الدهون في الدم؛ سماحية الجلوكوز المعاقة؛ ‎alia gf‏ الخصيتين؛ المخ؛ الأمعاء الدقيقة؛ العضلة الهيكلية؛ القلب؛ الرئة؛ الغدة الصعترية أو الطحال. الأفضل مركبات وفقاً للاختراع تكون مناسبة لمعالجة مرض الزهيمر و لمعالجة الفصام.
5 الأكثر تفضيلا مركبات وفقاً للاختراع تكون مناسبة للمعالجة العرضية لمرض الزهيمر و لمعالجة اعاقة الادراك المرتبطة بالفصام.
— 6 5 — على ‎day‏ الخصوص مركبات وفقاً للاختراع تكون مناسبة للمعالجة العرضية مرض الزهيمر بادري و خفيف إلى متوسط و لمعالجة الاعاقة الادراكية المرتبطة بالفصام و العلاج العرضي لإعاقة الادراك المرتبطة بالفصام. في جانب آخر من الاختراع الحالي يتعلق الاختراع الحالي بطرق لمعالجة أو منع الأمراض و الحالات
المذكورة سابقاً؛ تلك الطريقة تتضمن إعطاء كمية فعالة من مركب له الصيغة العامة (1)؛ أو الأملاح منها المقبولة ‎(Lala‏ إلى كائن بشري. متراوح الجرعة للمركبات التي لها الصيغة العامة )1( قابلة للتطبيق لكل يوم يكون عادة من 1.0 إلى
0 1000 مجم؛ الأفضل من 1 إلى 500 مجم بطريق التناول عبر الفم؛ في كل حالة تتناول 1 إلى 4 مرات في اليوم. كل وحدة جرعة ‎dosage unit‏ يمكن للملائمة أن تتضمن من 1.0 إلى 500 مجم؛ الأفضل 1 إلى 0 مجم.
الكمية الفعالة دوائياً الفعلية أو ‎de yall‏ العلاجية ‎therapeutic dosage‏ ستعتمد بالطبع على العوامل المعروفة بواسطة هؤلاء المدريين في المجال ‎Jie‏ العمر و ‎U9‏ المربيض 3 طريق التناول و شدة المرض. في أي حالة سيتم تناول الاتحاد بجرعات و بطريقة تسمح لكمية فعالة دوائياً لكي تسلم
معتمدة على ‎Als‏ المريض الفريدة.
المستحضرات المناسبة لتناول مركبات الصيغة ‎of‏ متضمناً الأملاح منها المقبولة دوائياً؛» ستكون واضحة لههؤلاء ذوي المهارة العادية فى المجال و تتضمن على سبيل المثال ‎Gall‏ حبوب؛ كبسولات؛ أقماع؛ أقراص استحلاب ‎<lozenges‏ باستيلية ‎ctroches‏ محاليل؛ أشرية؛ الكسيرات؛ أكياس » قابلات للحقن؛ قابلات للإستنشاق» مساحيق؛ الخ. محتوى للمركب (ات) الفعالة دوائياً يجب أن تتراوح من
5 1.0 إلى 95 وزن -7؛ الأفضل 0.5 إلى 90 وزن -7 من التركيبة ككل. يمكن الحصول على الأقراص المناسبة؛ على سبيل ‎(JE‏ بخلط واحد أو ‎AST‏ من مركبات وفقاً للصيغة 1 مع سواغات ‎excipients‏ معروفة؛ على سبيل المثال مخففات خاملة ‎cinert diluents‏ نواقل؛
مفككات ‎cdisintegrants‏ اضافات»؛ ميلات توتر سطحي ‎csurfactants‏ روابط ‎binders‏ 5[ أو القات ‎(lubricants‏ يمكن للأقراص أيضاً أن تتكون من طبقات عديدة. لهذا الغرض» مركبات الصيغة 1 المحضرة وفقاً للاختراع يمكن أن ‎of lai‏ اختيارياً معاً مع مواد فعالة أخرى؛ معاً مع واحد أو أكثر من النواقل و/ أو المخففات الخاملة التقليدية؛ على سبيل المثال مع نشا ذرة؛ لاكتوز ‎lactose‏ جلوكوز» سليلوز دقيق التبلر ‎cellulose‏ عصتللة1110007751» ستيارات ماغنسيوم ‎cmagnesium stearate‏ حمض ستريك» حمض طرطربك؛ ‎cele‏ بولي فينيل بيروليدون ‎«Js [ela cpolyvinylpyrrolidone‏ ماء/ جليسرول ‎[ele glycerol‏ سوربيتول 1م0:11» ‎[ele‏ ‏بولي ايثيلين جليكول؛ بروبيلين جليكول ‎cpolyethylene glycol‏ كحول سيتيل ستياريلي ‎cetylstearyl‏ ‎caleohol 0‏ كريوكسي ميقيل سليلوز ‎carboxymethylcellulose‏ أو مواد دهنية ‎fatty substances‏ مثل دهن صلب أو مخالط مناسبة منها. مركبات وفقاً للاختراع يمكن أن تستخدم أيضاً مرتبطة مع مواد فعالة أخرى؛ على وجه الخصوص لمعالجة و/ أو منع الأمراض و الحالات المذكورة سابقاً. المواد الفعالة الأخرى التي تكون مناسبة لتلك الاتحادات تتضمن؛ على سبيل المثال» مثبطات بى أيه سى إى ‎$BACE‏ مثبطات تكتل الأميلويد ‎amyloid aggregation inhibitors‏ (على سبيل المثال إى أل أن دى ‎¢(005—ELND‏ المواد الواقية للأعصاب و/ أو المواد المعدلة للأمراض ‎disease-modifying substances‏ التي تعمل بصورة مباشرة أو غير مباشرة؛ مضادات الأكسدة ‎anti-oxidants‏ (على سبيل المثال فيتامين ‎BE‏ أو ‎Wein‏ ‎¢(ginkolide‏ مواد مضادة للالتهاب ‎Ae) anti-inflammatory substances‏ سبيل المثال مثبطات ‎«Cox 0‏ أن أس أيه آى دى أس ‎NSAIDs‏ لها بالإضافة غلى ذلك أو بصورة حصرية خصائص مخفضة ل ‎¢(Abeta‏ اتش ‎al‏ جى ‎HMG‏ مثبطات ربداكتاز ‎HMG-CoA reductase CoA—‏ 05 (ستاتينات ‎(statins‏ ؛ مثبطات أسيتيل كولينستراز ‎acetylcholinesterase inhibitors‏ (على سبيل المثال؛ دونوييزل ‎cdonepezil‏ ربفاستيجمين ‎erivastigmine‏ تاكرين ‎ctacrine‏ جالانتامين ‎(galantamine‏ ¢ مضادات مستقبل ‎receptor antagonists‏ أن ‎al‏ دى أيه ‎Ae) NMDA‏ سبيل المثال ميمانتين ‎(memantine‏ منبهات مستقبل أيه أم بى أيه ‎SAMPA‏ معدلات مستقبل ‎AMPA‏ موجبة؛ ‎AMPA‏ كينات ‎(AMPAkines‏ مثبطات ‎sale)‏ التقام ‎reuptake inhibitors‏ مستقبل ‎gala)‏ أمين
¢neurotransmitters ‏المواد المعدلة للتركيز أو اطلاق الناقلات العصبية‎ cmonoamine receptor
مواد تحث افراز هرمون النمو ‎Ae) growth hormone‏ سبيل المثال؛ ميسيلات ايبيوتامورين ‎ibutamoren mesylate‏ و كابروموريلين ‎(capromorelin‏ ؛ منبهات مستقبل سى بى-1 03-1 أو منبهات عكسية ‎inverse agonists‏ مضادات حيوية ‎antibiotics‏ (على سبيل المثال؛ مينوسيكلين
‎minocyclin 5‏ أو نيفامبيسين ‎¢(rifampicin‏ مثبطات فوسفودياستراز 2 فوسفودياستراز 4؛ فوسفودياستراز 5؛ فوسفودياستراز 9 فوسفودياستراز 10( منبهات مستقبل جى أيه بى أيه أيه ‎GABAA‏ العكسية؛ منبهات مستقبل ‎«GABAA‏ منبهات مستقبل نيكوتيني ‎nicotinic receptor‏ ‎agonists‏ أو منبهات جزئية ‎partial agonists‏ أو معدلات موجبة ‎¢positive modulators‏ منبهات مستقبل نيكوتيني الفا 4 بيتا 2 ‎alphadbeta? nicotinic receptor agonists‏ أو منبهات جزئية أو
‏0 معدلات موجبة؛ منبهات مستقبل نيكوتيني الفا 7 ‎alpha? nicotinic receptor agonists‏ منبهات مستقبل نيكوتيني أو منبهات جزئية أو معدلات موجبة؛ مضادات 113 هيستامين 113 ‎histamine‏ ‎antagonists‏ منبهات 5 اتش تى-4 ‎SHT-4‏ أو منبهات جزئية؛ منبهات 5 اتش تى-6 5111-6 مضادات مستقبل الفا 2 الأدربناليني ‎calpha2-adrenoreceptor antagonists‏ مضادات الكالسيوم ‎ccalcium antagonists‏ منبهات مستقبل 141 االماسكريني ‎muscarinic receptor 1 agonists‏ أو
‏15 منبهات جزئية أو معدلات موجبة؛ مضادات مستقبل 142 الماسكريني؛ مضادات مستقبل ‎M4‏ ‏االماسكريني ‎٠.‏ معلات مستقبل جلوتامات ميتابوتروبي 5 الموجب ‎metabotropic glutamate-‏ ‎receptor 5 positive‏ مثبطات ناقل جليسين 1 ‎glycine transporter 1 inhibitors‏ مضادات الاكتئاب ‎Jie cantidepressants‏ سيتالويرام ‎«citalopram‏ فلوكسيتين عصدناع«000»_ باروكسيتين ‎paroxetine‏ سيرترالين ‎sertraline‏ و تراودون ‎trazodone‏ مضادات القلق ‎Jie canxiolytics‏ 0 لوورازييام ‎lorazepam‏ أوكسازيبام ‎¢oxazepam‏ مضادات الذهان ‎Jie cantiphychotics‏ أريبيبرازول ‎caripiprazole‏ كلوزابين ع10مة2م1ء» ‎chaloperidol Jer mela‏ أولانزابين ‎colanzapine‏ كوبتيابين
‎quetiapine‏ ريسبيريدون ‎risperidone‏ و زيبراسيدون ‎cziprasidone‏ و مواد أخرى و الاتي تعدل مستقبلات أو انزيمات بطريقة بحيث أن الفاعلية و/ أو أمان المركبات وفقاً للإختراع تزداد و/ أو الأعراض الجانبية الغير مرغوب فيها تخفض. مركبات ‎Ty‏ للاختراع يمكن أن تستخدم أيضاً متحداً
‏25 مع العلاجات المناعية ‎Je) immunotherapies‏ سبيل المثال؛ التطعيم النشط ‎active‏ ‎immunisation‏ مع ‎Abeta‏ أو أجزاء منها أو التطعيم السلبي ‎passive immunisation‏ بالأجسام
— 9 5 — المضادة البشرية المضادة ل - ‎humanised anti-Abeta antibodies Abeta‏ أو أجسام نانو المضادة ‎(nanobodies‏ لمعالجة الأمراض و الحالات المذكورة سابقاً. درعة شركاء الاتحاد المذكورة سابقاً تكون بصورة مفيدة 5/1 من أدنى جرعة موصى بها طبيعياً إلى 1/1 من الجرعة الموصي بها طبيعياً. لذلك» في جانب ‎HAT‏ يتعلق هذا الاختراع باستخدام مركب وفقاً للاختراع أو ملح منها مقبول دوائياً المدمج مع على الأقل واحد من المواد الفعالة الموصوفة سابقاً على هيئة شربك اتحاد؛ لتحضير تركيبة دوائية والتي تكون ثابتة لمعالجة أو منع الأمراض أو الحالات التي يمكن أن تتأثر بمثبطات
0 فوسفودياستراز 2. هذه هي أفضل علم أمراض متعلق بفرط تفاعل فوسفودياستراز 2 و/ أو أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقى و/ أو انخفاض وظيفة جوانوزين أحادي الفوسفات الحلقى؛ على ‎dag‏ ‏الخصوص واحد من الأمراض أو الحالات المذكورة ‎(iba‏ غالباً على ‎dag‏ الخصوص مرض الزهيمر بادري و خفيف إلى متوسط و اعاقة الادراك المرتبطة بالفصام. استخدام المركب وفقاً للاختراع متحداً مع مادة فعالة أخرى يمكن ان يحدث بصورة متزامنة أو في
5 أوقات متداخلة؛ ولكن على وجه الخصوص خلال فترة قصيرة من الزمن. إذا تم اعطاؤهم في وقت واحد» المادتين الفعالتين الاثنتين يعطوا للمريض معاً؛ بينما اذا استخدموا فى أوقات متداخلة المادتين الفعالتين الاثنتين يعطوا للمريض خلال فترة أقل من أو تساوي 12 ساعة؛ ولكن على وجه الخصوص أقل من أو يساوي 6 ساعات.
بناء على ذلك؛ في جانب آخرء يتعلق هذا الاختراع بتركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ ‎lly‏ تتضمن مركب وفقاً للاختراع أو ملح منها مقبول دوائياً و على الأقل واحد من المواد الفعالة الموصوفة سابقاً كشركاء اتحاد؛ اختيارياً معاً مع واحد أو أكثر من الحوامل الخاملة و/ أو المخففات. المركب وفقاً للاختراع يمكن كل من أن يكون موجوداً معاً في صيغة واحدة؛ على سبيل المثال قرص
5 أو كبسولة؛ ‎of‏ بصورة منفصلة فى اثنين من الصياغات المتطابقة أو المختلفة؛ على سبيل المثال كما يسمى طاقم من أجزاء .
الأمثلة الأمثلة التالية يقصد منها توضيح الاختراع؛ بدون تقييد مجاله. التصنيع الكيميائي
الاختصارات: ‎ACN‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ ‎APCI‏ تأين كيميائي بالضغط الجوي ‎Atmospheric pressure chemical ionization‏ ‎d‏ يوم ‎Cy 10‏ سيكلوهكسان ‎cyclohexane‏ ‎DCM‏ ثاني كلوروميثان ‎DIPEA‏ ثاني أيزوبروبيل ايثيل امين ‎DMF‏ ثاني ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ‎ESI‏ تأين رش كهريائي ‎electrospray ionization‏ (في مطياف الكتلة) ‎EtOAc 5‏ أسيتات ‎ethylacetate Jai‏ ‎EtOH‏ ايثانول ‎Exp.‏ مثال ‎GC‏ كروماتوجراف غاز ‎gas chromathography‏ ‎MS - GC‏ كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة ‎coupled gas chromatography-‏ ‎mass spectrometry | 0‏ ‎h‏ ساعة (ات) ‎HATU‏ 0-(7- أزابنزوتريازول -1- يل) ‎ely NNN N=‏ ميثيل يورونيوم - سادس ‎Hold‏ فوسفات ‎HCI‏ حمض هيدروكلوريك ‎HPLC 5‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء ©145-101 كروماتوجراف سائل عالي الأداء مقترن ب - مطياف الكتلة ‎LC‏ كروماتوجراف سائل ‎liquid chromatography‏
‎MS - 10‏ كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة ‎liquid chromatography - mass‏ ‎spectrometry‏ ‎M‏ مولار (لتر/مول) ‎MeOH‏ ميثانول ‎methanol‏ ‏د ‎min‏ دقيقة (دقائق) ‎MS‏ مطياف الكتلة ‎NaOH‏ هيدروكسيد صوديوم ‎sodiumhydroxide‏ ‎NMP‏ 1- ميثيل -2-بيروليدينون ‎1-methyl-2-pyrrolidinone‏ ‎NOE‏ تأثير أوفرهاور تنووي ‎Nuclear Overhauser effect‏ ‎PE 0‏ اثير بتروتلي ‎petroleum ether‏ ‎rt‏ درجة حرارة الغرفة 18 وقت الاحتفاظ (في كروماتوجراف سائل عالي الأداء) ‎HATU‏ 1-[بيس(ثاني ميثيل أمينو) ميثيلين] -111 ‎I=‏ 2 3-ثلاثي ازولو ]4 ‎[b=5‏ ‏بيريدينيوم 3-أكسيد ‏ سادس فلور فوسفات ‎1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-‏ ‎triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate 5‏ ‎TBTU‏ ©0-(بنزوتريازول-1- يل) ‎GN" (NN‏ '17-رباعي ميثيل يورونيوم رباعي فلورو بورات ‎TEA‏ أمين ثلاثي الايثيل ‎TFA‏ حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎ol) THF 0‏ هيدرو فيوران ‎TLC‏ كروماتوجراف رقيق الطبقي ‎thin-layer chromatography‏ ‎MS —UPLC‏ كروماتوجراف سائل فائق الأداء مقترن ب - مطياف الكتلة ‎ultra performance‏ ‎liquid chromatography - mass spectrometry‏ الطرق التحليلية: كروماتوجراف سائل فائق الأداء مقترن ب - مطياف الكتلة؛ كروماتوجراف سائل عالي الأداء مقترن ب - مطياف الكتلة؛ كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة:
طريقة 1: الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة ‎ThermoFinnigan‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ ‏الأداء ‎Surveyor DAD‏ أم أس كيو ‎MSQ‏ واحد ‎ely‏ الأضلاع العمود: ‎<A100Synergi Hydro RP‏ 2؛ 5 ميكرومتر» ‎x3‏ 50 مم الطور القابل للحركة ‎4CN + NH3 01410 + 7900 2 H=A :Mobile phase‏ 1000011 مللي مول ‎NH/100 2 + HZ90CN 3 CH=B‏ + 10000114 مللي مول
I I I) 0 0 0 0
I I) الكشف: ‎UV 254 nm‏ الكشف: ‎Finnigan MSQ‏ واحد رباعي الأضلاع مصدر الأيون ‎source‏ 100: . تأين كيميائي بالضغط الجوي+/تأين كيميائي بالضغط الجوي- مدى المسح ‎:Scan range‏ 5900-100 كذ طريقة 2: الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة ‎Waters Acquity‏ كروماتوجراف سائل ‎Sle‏ ‏الأداء ‎System DAD‏ أس كيو دى 500 واحد ‎ely‏ الأضلاع العمود: © ‎18BEH‏ 7.1 ميكرومتر 1.2 ‎50x‏ مم» درجة حرارة 435 م 0 الطور القابل للحركة: م- 11:0 790 1:01 + 111100011710 + 5 ‎Ale‏ مول
‎H20 790 CHsCN =B‏ + 710 سدم الس نس - -- ت- ن- الكشف: ‎UV 254 nm‏ الكشف: ‎SQD‏ واحد رباعي الأضلاع مصدر الأيون: ‎ES [ES+‏ - مدى المسح: 900-90و ك ذ طريقة 3: 0 الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة 2695 ‎Waters Alliance‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء ‎Quattro Micro «System DAD‏ ثلاثي رباعي الأضلاع العمود: ‎Atlantis dC‏ 18 5 ميكرومتر 4 6 ‎50x‏ مم درجة حرارة 35 م الطور القابل للحركة: ‎CH3CN + CF;COOH 710 + 790 H,0 =A‏ 0« 705
H>0 710 + 790 CH5CN =B
I) 0 0 0 ‏سنس نس‎ we
٠ 6 4 ٠
UV 254 nm ‏الكشف:‎ ‏ثلاثي =« الأضلاع‎ «Quattro Micro ‏الكشف:‎ ‎ES+ : ‏مصدر ا لأيون‎ 3d ‏مدى المسح: 1000-90و‎ 5 :4 ‏طريقة‎ ‏كروماتوجراف سائل‎ Waters Alliance 2695 ‏الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة‎ ‏ثلاثي رباعي الأضلاع‎ Quattro Micro «System DAD ‏عالى الأداء‎ 2 35 ‏مم درجة حرارة‎ 30x 3 ‏فينيل 5.3 ميكرومتر‎ XBridge : ‏العمود‎ 10 ‏كالم‎ CH;CN + ‏ممتابتت1‎ 710 + 790 11.0 =A :ةكرحلل ‏الطور القابل‎ 11:0 710 + 790 CHsCN =B ‏سل عق اميت‎ ‏نس‎ CY) ‏نك‎ ‏نك‎ ‏ما سس نس‎
UV 254 nm ‏الكشف:‎ 5 ‏ثلاثي =« الأضلاع‎ «Quattro Micro ‏الكشف:‎ ‎ES+ : ‏لأيون‎ f ‏مصدر‎ ‎kK) Sl ‏مدى المسح: 000-90 1 و‎ :5 ‏طريقة‎ 0 ‏كروماتوجراف سائل فائق الأداء‎ Waters Acquity ‏الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة‎ ‏واحد رباعي الأضلاع‎ 500 System DAD
العمود: © ‎18BEH‏ 7.1 ميكرومتر 1.2 ‎50x‏ مم» درجة حرارة 435 م الطور القابل للحركة: ‎Ale 5 + 1111:1160: 710 + CH3CN 790 11:0 =A‏ مول 07-3ي1 790 11:0 + 710 ‎TT)‏ 09 0 0 0 ن-
الكشف: ‎UV 254 nm‏ الكشف: ‎SQD‏ واحد رباعي الأضلاع مصدر الأيون: ‎ES [ES+‏ - مدى المسح: 900-90و ك ذ
طريقة 6: الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة ‎SQD «Waters Acquity System DAD‏ واحد ‎ely‏ الأضلاع العمود: © ‎18XBridge‏ 2.5 ميكرومتر 0.3 ‎30x‏ مم؛ درجة حرارة 60 4 م 5 الطور القابل للحركة: ‎=A‏ + 11:0 حمض ثلاثي فلورو أسيتيك 71.0 ‎=B‏ اميت ‎oo‏ ا ا 7 7
— 6 6 — ‎Ba‏ ‏طريقة 7: الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة ‎SQD «Waters Acquity System DAD‏ واحد ‎el‏ الأضلاع العمود: © ‎18XBridge‏ 2.5 ميكرومتر 0.3 ‎30x‏ مم؛ درجة حرارة 460 م الطور القابل للحركة: ‎71.00H 4 11:0 + NH=A‏ ‎=B‏ 5 ‎ET‏ ‏7 ‏7 ‏0 طريقة 8: الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة ‎System DAD 1100 Agilent‏ العمود: © ‎18Sunfire‏ 2.5 ميكرومتر 0.3 « 30 مم » درجة حرارة 60 ‎ad‏ ‏الطور القابل للحركة: ‎=A‏ + 11:0 حمض ثلاثي فلورو أسيتيك 71.0 ‎=B‏ 5
‎EE‏ ‏ب ‏ب ‏طريقة 10:
الجهاز: كروماتوجراف سائل/مطياف الكتلة ‎ThermoFinnigan‏ كروماتوجراف سائل ‎Sle‏ ‏الأداء ‎LCQFleet «Surveyor DAD‏ مصيدة أيون العمود: ‏ سى أس اتش 0511 ‎Xselect‏ 2.5 ميكرومتر» 4 6 « 50 مم الطور القابل للحركة: م- 1:0 790 + 710 ‎CHsCN + HCOOH‏ 71.0 ‎=B 5‏ تاعيلت 790 ‎HCOOH 710 + H20‏ + 71.0
‎we‏ ا لسن نا — ‎or‏ ‎or‏ ‎Cw we‏ الكشف: ‎UV 254 nm‏ الكشف: ‎(Finnigan Fleet‏ مصيدة أيون
‏0 مصدر الأيون: ‎ES+‏ ‏مدى المسح: 900-100و ‎3d‏ ‏طريقة كروماتوجراف غاز/مطياف الكتلة
‏5 طريقة 9: الجهاز: كروماتوجراف غاز /مطياف الكتلة ‎DSQ II «Thermo Scientific TRACE GC ULTRA‏ واحد رباعي الأضلاع العمود: ‎¢<MS5-Agilent DB‏ 25م ‎25.0mm x 25.0 x‏ ميكرومتر الغاز الحامل ‎Carrier gas‏ هيليوم ‎«Helium‏ 1 مل/ دقيقة تدفق ثابت
‏0 برنامج الفرن: 50 8 ‎ep‏ إلى 100 2 م في 10 4 م/ دقيقة؛ إلى 200 5 م في 20 5 ‎fa‏ دقيقة؛ إلى 0م في 430 ‎dads [a‏ ( 101010 دقيقة).
— 8 6 — الكشف: 5 050 واحد رباعي الأضلاع مصدر الأيون: إى آى ‎EI‏ ‏مدى المسح: 50- 5450 ‎3d‏ ‏5 طرق كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرال: الجهاز: كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎Agilent‏ 1100 (مزودة بدى أيه دى ‎DAD‏ الكشف عن الاشعة فوق البنفسجية ‎(UV) ultraviolet‏ 230 نانومول)؛ معدل التدفق: 1 مل/ دقيقة؛ درجة حرارة العمود: 25 م 0 طريقة 1ع العمود: ‎¢H—Daicel Chiralpack AD‏ المروق: هكسان: أيزوبروبانول ‎Isopropanol‏ 70: 30 طريقة ‎C2‏ ‏العمود: ‎¢H—Daicel Chiralpack AD‏ المروق: هكسان: أيزوبروبانول =60: 40
طريقة ‎C3‏ ‏العمود: ‎¢H—Daicel Chiralpack AD‏ المروق: هكسان: أيزوبروبانول =80: 20 طريقة ‎C4‏ ‏0 العمود: ‎¢H—Daicel Chiralcel OJ‏ المروق: هكسان: إيثانول<80: 20 طريقة ‎C5‏ ‏العمود: ‎¢H—Daicel Chiralcel OJ‏ المروق: هكسان: إيثانول-<865: 15 ‎C6 dik 5‏ العمود: ‎¢H—-Daicel Chiralcel OJ‏ المروق: هكسان: إيثانول-<70: 30 طريقة ‎C7‏
— 9 6 — العمود: ‎¢tH-Daicel Chiralcel AS‏ المروق: هكسان: إيثانول-<75: 25 معدات أن ‎:NMR Bl al‏ أطياف ‎TH NMR‏ سجلت على ‎Bruker Avance Ill‏ (11112500 ) أى 400 صفتتة 17 ‎MHz)‏ 400( أو ‎(300MHz) Varian Mercury‏ الجهاز_باستخدام ثاني ميثيل سلفوكسيد ديوتيري ‎deuterated‏ ‎dimethylsulfoxide‏ (06-01150) حيث أن المذيب مع رباعي ميثيل سيلان ‎tetramethylsilane‏ ‎(TMS)‏ و قمة المذيب المتبقي كقياسي داخلي. سردت الحيودات الكيميائية في قيم 5 (جزءِ في المليون) بالنسبة لرباعي ميثيل سيلان. 0 التنقية: أفضل تقنيات التنقية المناسبة وظفت لتنقية مركبات الاختراع الحالي هي كروماتوجراف وميض ‎flash‏ ‎chromatography‏ جل سليكا ‎phase silica gel shall‏ المباشر و كروماتوجراف عكسي الطور ‎reverse phase chromatography‏ إلا إذا ذكر غير ذلك بالتحديد. 5 التعليق العام فيما يتعلق بتمثيل التركيبات مركبات بمركز (مراكز) تناظر مجسم ‎stereogenic centre(s)‏ التركيبات الموصوفة في الجزء التجريبي لن يبين بالضرورة كل احتمالات كيمياء التجسيم للمركبات ولكن واحدة فقط. التمثيل التركيبي للمركبات في القسم التجرببي ستبين رابطة تجسيم كيميائي ‎stereochemical bond‏ 0 فقط فى حالة ما اذا كانت كيمياء التجسيم المطلقة معروفة. التمثيل التركيبى للمركبات فى القسم التجريبى ذات كيمياء التجسيم المطلقة الغير معروفة ستبين رابطة مستوية ‎planar bond‏ زائد تعليق اضافي والتي تشير إذا المركبات الموصوفة كانت خليط راسمي ‎racemic mixture‏ الايزومر مجسم مفرد ‎single stereoisomer‏ حيث قابلية التطبيق ‎cle! 5‏ التجسيم النسبية. تم اعطاء مثالين اثنين لاحقاً.
‎Jal‏ 1: التركيب الكيميائي المقدم يكون موصوفا على هيئة: .© 0 الخليط الراسمي
المصطلح المضاف الخليط الراسمي يشير إلى خيارين كيميائيين مجسمين اثنين و من ثم المركبات المصنعة تكون خليط من: ‎San‏ ‏0 و 0
عندما تكون الخلائط الراسيمية ‎racemic mixtures‏ للتركيبات الموصوفة سابقاً منفصلة»؛ الأيسومرات ‎stereoisomers‏ المجسمة المفردة تكون موصوفة على هيئة: ‎adn‏ ‏0 0 5 ايسومر مجسم مفرد ‎a‏ ايسومر مجسم مفرد ‎b‏ ‏المصطلح المضاف “أيسومر مجسم مفردٍ و الرابطة المستوية تشير إلى أن الشكل المطلق غير معروف. الايزومر المجسم المفرد ‎a‏ يعزى إلى الايزومر المروق ‎١ eluting isomer‏ لأول في كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء كيرال؛ الايزومر المجسم المفرد ‎b‏ يعزى إلى الايزومر المروق الثاني في كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرال. المثال 2: التركيب الكيميائي المقدم تكون موصوفة على هيئة: م ‎on‏ ‏0
— 1 7 — تى آر أيه أن أس ‎Ida I-TRANS‏ الراسمي المصطلح المضاف ‎—TRANS‏ الخليط الراسيمي ”يشير إلى خيارين كيميائين مجسمين اثنين و من ثم المركبات المصنعة تكون خليط من:
م م “نم07 0 0 و نفس المبادئ تطبق على سى آى أس 15©*-الخليط الراسيمي”. 0 عندما تكون الخلائط الراسيمية للتركيبات الموصوفة سابقاً منفصلة؛ الأيسومرات المجسمة المفردة تكون كما وصفت : م م ‎on on‏ 0 0 5ه - الأيزومر مجسم مفرد ب ‎TRANS‏ الايزومر مجسم مفرد أ المصطلح المضاف 7188115*-أيسومر مجسم مفرد تشير إلى شكل نسبي معروف (ترانس) و الرابطة المستوية تشير إلى الشكل المطلق الغير معروف . نفس المباديء تطبق على ‎CIS‏ -أيسومر مجسم مفرد. الايسومر المجسم المفرد ‎a‏ يعزى إلى الأيسومر المروق الأول في كروماتوجراف سائل عالي الأداء كيرال؛ الايسومر المجسم المفرد ‎b‏ يعزى إلى الأيسومر المروق الثاني في كروماتوجراف سائل ‎Sle‏ ‏الأداء كيرال. 0 التجريبي المركبات الوسيطة و الأمثلة التالية يقصد منها توضيح الاختراع؛ بدون تقييد مجاله. المركبات الوسيطة
المركب الوسيط 1: ‎rr‏ ‏ص 0 إلى محلول من 3- أمينو -4-كربيثوكسي بيرازول ‎3-amino-4-carbethoxypyrazole‏ )4 جم ملي مول) في إيثانول مطلق )40 ‎(Je‏ أضيف 1» ‎el‏ 3 3-رباعي ايثوكسي -2- ميثيل 5 -برويان ‎<a» 34.6) 1,1,3,3-Tetracthoxy-2-methyl-propane‏ 53.26 مللي مول) متبوعاً بواسطة 90.13 مل من [مولار محلول من حمض الهيدروكلوربك في ديوكسان. سخن الخليط عند 0 م طول الليل. بخرت المذيبات؛ عندئذ ثاني كلوروميثان و ماء أضيفوا. فصلت الأطوار» غسلت العضويات مع محلول مشبع ‎saturated solution‏ من كلوربد الصوديوم» جففت فوق كبريتات صوديوم ‎sodium sulphate‏ و بخرت للحصول على 17.5 جم من مركب العنوان 0 كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 73.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 206 =z /m :(pos‏ * المركب الوسيط 2 ‎or‏ ‎NA‏ ‎N‏ ‏5 المركب الوسيط 1 )5 جم) أذيب في خليط من رباعي هيدرو فيوران/ ماء (1: 1 100 ‎(Je‏ و قلب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 48 ساعة. المعلق الناتج ‎suspension‏ خفف مع ماء و 70 مل من أسيتات ايثيل أضيفوا. فصلت الأطوارء عولجت الأطوار الماثية ‎aqueous phases‏ مع ‎N4‏ محلول من حمض الهيدروكلوريك (مكافئ 20 مل). تكون راسب أبيض. برد الخليط عند 0 م؛ عندئذ الصلب الأبيض المتكون جمع بالترشيح و جفف تحت تفريغ عند 65 م للحصول على 850.3 من مركب 0 العنوان. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 3): وقت الاحتفاظ = 62.1 دقيقة
— 3 7 — مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 178 =z [m :(pos‏ * المركب الوسيط 3: ‎Br _N‏ ‎ZN \‏ ‎NAS‏ ‎N‏ ‏2 0 إلى محلول من 2- برومو -مالونالدهيد ‎2-Bromo-malonaldehyde‏ )73.9 جم؛ 64مللي مول) في إيثانول )100 ‎‘a 70 xe (Je‏ أضيف 3- أمينو -4-كربيثوكسي بيرازول ‎3-amino-4-‏ ‎can 10) carbethoxypyrazole‏ 64مللي مول) و حمض الاسيتيك ‎(AcOH) Acetic acid‏ )100 مل) و قلب الخليط عند 70 م لمدة 1 ساعة المذيبات بخرت؛ عولج المتبقي مع ثاني كلوروميثان )100 مل) و ‎NT‏ محلول من هيدروكسيد صوديوم )100 ‎(de‏ فصلت الأطوار؛ غسلت العضويات مع محلول مشبع من كلوريد الصوديوم»؛ جففت فوق كبريتات صوديوم و بخرت. نقي الخام بكروماتوجراف وميض (المروق 10: 1 اثير بترولي/أسيتات ايثيل) للحصول على 15 جم من مركب العنوان على هيئة صلب أبيض. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 98.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 271 =z [m :(pos‏ *
المركب الوسيط 4: ‎—N‏ ‎°N N‏ ~~ ‎NA‏ ‎N‏ ‏أ“ 0 المركب الوسيط 3 (5 ‎can‏ 18. كمللي مول) علق في تولوين جاف (50 مل) و أضيف 5 مل من 0 الماء. إلى هذا الخليط» سيكلويروييل ثلاثي فلوروبورات بوتاسيوم | ‎potassium‏ ‎cyclopropyltrifluoroborate‏ )4 جم» 28مللي مول) أضيف متبوعاً بواسطة 2- ثاني سيكلوهكسيل
— 4 7 — فوسفينو - 2؛ ‎SEO‏ أيزوي روبوكسي 1« 1 -ثنائي فينيل ‎dicyclohexylphosphino- 2',6"-di‏ -2 ‎isopropoxy 1,1’-biphenyl‏ )864.0 جم» 1.85 مللي مول) « أسيتات بلاديوم ‎palladium acetate‏ ‎‘a> 208 .0(‏ 0. 3مللي مول) و كريونات بوتاسيوم (7. 7 جم ذكمللي مول) . ارتجع الخليط عند ‎C130‏ © لمدة 3 ساعات؛ عندئذ برد إلى درجة حرارة الغرفة؛ رشح فوق سيلايت ‎gcelite‏ غسل مع أسيتات الإيثيل ‎Ethyl acetate‏ 600) و عندئذ إيثانول. بخر المذيب تحت تفريغ و الخام استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أكثر. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 9.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 232 =z [m :(pos‏ * المركب الوسيط 5: ‎_N‏ ‎ZN N‏ ‎NA‏ ‎N‏ ‎H‏ ‎o 0‏ المركب الوسيط 4 (4 ‎cpa‏ 17.ك5مللي مول) علق في 50 مل من إيثانول؛ 8 مل من 487هيدروكسيد صوديوم و 30 مل من الماء و قلب طول الليل. بخر إيثانول و أضيف 417 محلول من حمض 5 الهيدروكلوريك. رشح الصلب المتكون؛ غسل مع ماء و جفف تحت تفريغ عند 70م طول الليل كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 3): وقت الاحتفاظ = 75.2 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 204 =z [m :(pos‏ * 0 المركب الوسيط 6: ‎F ~N‏ ‎ZN \‏ ‎NA‏ ‎N‏ ‎OLi‏ ‏| 0
المركب الوسيط 6 حضر كما وصف في البراءءة الدولية 007074/2010 ‎Bal‏ من المتاح تجارياً
(2) 3- (ثاني ايثيل أمينو) -2- فلورو بروب-2-ينال ‎(diethylamino)-2-fluoroprop-2-enal‏ -3
3-amino-4- ‏و 3- أمينو -4-كربيثوكسي بيرازول‎ (Use le 0.9 «de 34.1)
‎carbethoxypyrazole‏ )1.2 جم؛ 6.13مللي مول) للحصول على 53.0 جم من مركب العنوان. ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 ppm 1.44-1.39 (t, 3H), 447-440 (q 2H) 8.57 (s,1H) 8.7 5‏
‎(m, 1H), 8.8 (d, 1H)
‏المركب الوسيط 7:
‎or ‎NA ‎A ‎0 ‏أ‎
‏10 ‏إلى محلول من 5- أمينو -3-ميثيل-111-بيرازول -4-استر ايثيل حمض كريوكسيليك ‎5-amino-3-‏ ‎methyl-1H-pirazole-4-carboxylic acid ethyl ester‏ (1 جم» 91.5 مللي مول) في إيثانول مطلق ‎(de 25)‏ 1 1 3 3-رباعي ايثوكسي -2- ميثيل -برويان ‎1,1,3,3-Tetraethoxy-2-methyl-‏ ‎aa 4.1( propane‏ 2.6 مللي مول) أضيف متبوعاً بواسطة 63.1 مل من محلول 417 من حمض الهيدروكلوريك في ديوكسان. سخن الخليط عند 80 م لمدة 5 ساعات»؛ ترك عند درجة حرارة الغرفة طول الليل وعندتذ المذيبات بخرت إلى الجفاف. الصلب البنفسجي محصول عليه أذيب في ثاني
‏كلوروميثان؛ أضيف الماء و فصلت الأطوار. جففت الأطوار العضوية ‎organic phases‏ فوق كبربتات صوديوم و ركز تحت فراغ للحصول على 26.1 جم من مركب العنوان المستخدم للخطوة التالية بدون تنقية أكثر. 0 كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 79.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 224 =z [m :(pos‏ * المركب الوسيط 8:
‎Tr‏ ‏~= ~~ ‎N‏ ‏إلى محلول من المركب الوسيط 7 )26.1 جم» 75.5مللي مول) في رياعي هيدرو فيوران )25 ‎(de‏ ‏و ماء )25 ‎(de‏ 5.1 مل من محلول ‎NT‏ من من هيدروكسيد صوديوم أضيفوا و سخن الخليط عند 60م لمدة 2 ساعة. بخر المذيب؛ أضيف ‎ele‏ وأضيف 30 مل من محلول 1112 من حمض الهيدروكلوريك حتى أصبح الرقم الهيدروجينى 2. رشح الصلب المتكون؛ ‎dud‏ مع ماء ‎Ching‏ عند 0 م تحت تفريغ للحصول على 9.0 جم من مركب العنوان على هيئة صلب أبيض. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 27.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين كيميائي بالضغط الجوي): ‎(M+H) 192 =z fm‏ + المركب الوسيط 9: or > Na
A
0 ‏أ‎ إلى محلول من 5- أمينو-3-ميثيل-111- بيرازول-4- استر ايثيل حمض كربوكسيليك ‎5-amino-‏ ‎can 4) 3-methyl- 1H-pyrazole-4-carboxilic acid ethyl ester 5‏ 64.23مللي مول) في إيثانول مطلق )80 ‎«(Je‏ 1 1 3 3-رباعي ايتوكسي برويان ‎«de 96.5) 1,1,3,3-tetracthoxypropane‏ ‎AU64.23‏ مول) و 9.5 مل من محلول ‎AN‏ من حمض الهيدروكلوريك في ديوكسان أضيفوا. سخن ‏الخليط الناتج عند 80 م 3 ساعات. المذيبات بخرت»؛ خفف المتبقي مع ثاني كلوروميثان و ماء. ‏فصلت الطبقة العضوية ‎Organic layer‏ جففت فوق كبريتات صوديوم و بخرت للحصول على 0 مركب العنوان على هيئة صلب أبيض (6.3 جم) ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ = 263 دقيقة ‏مطياف الكتلة (تأين كيميائي بالضغط الجوي): ‎(M+H) 206 =z /m‏ *
— 7 7 — 10 ‏المركب الوسيط‎
Br _N
ZN \
NA
N
0 ‏ث‎ إلى محلول من المركب الوسيط 9 (3. 6 ‎FEN‏ 17 .54 مول) في حمض الاسيتيك (70 مل) أضيف بروم (26.2 ‎(Je‏ نقطة بنقطة. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ‎die‏ صب بحرص داخل 500 مل من الماء و استخلص مع أسيتات ايثيل ‎100x3)‏ مل). جمعت الأطوار العضوية و غسل مع 100 مل من محلول 75 من ثيوسلفات الصوديوم ‎(Naz$i03)‏ و ‎Bde‏ مع 0 مل من محلول مشبع من كلوريد الصوديوم» جفف فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ. 0 نقي الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق ‎eluent‏ ثاني كلوروميثان/أسيتات ايثيل؛ تدريج من 7100 إلى 770) للحصول على مركب العنوان على هيئة صلب أبيض )1.2 جم) كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 52.3 دقيقة مطياف الكتلة (تأين كيميائي بالضغط الجوي): ‎(M+H) 284 =z /m‏ * 5 المركب الوسيط 11: —N =~ °N N
NAS
N
0 ‏أ“‎ ‏22.7مللي مول) في تولوين (40 مل) ماء (4 مل)‎ can 05.2( 10 ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ potassium ‏أضيف متبوعاً بواسطة. بوتاسيوم سيكلويروييل ثلاثي فلورو بورونات‎ ‎cyclopropyltrifluroborate 0‏ )6.1 جم» 52.10مللي مول)؛ بالاديوم ‎(IN)‏ أسيتات ‎palladium(I)‏ ‎«aa 08.0) acetate‏ 6.0 مول)؛ ثانى سيكلوهكسيل فوسفينو -2» 6'-ثانى - [- برونوء جم : ني ني بوكسي
— 8 7 — ثاني - 1 1-ثنائي ‎dicyclohexylphosphino-2",6'-di-i-propoxy dI- 1,1'-biphenyl (iu‏ (أر يو بى اتش ‎sgl‏ أس 05 34.0 جم؛ 0 مللي مول) و كريونات بوتاسيوم )3 جم؛ 1 مالي مول). سخن الخليط عند 130 م لمدة 3 ساعات عندئذ برد إلى درجة حرارة الغرفة؛ رشح فوق سيلايت و غسل مع أسيتات الإيثيل. جففت الطبقة العضوية و بخر للحصول على مركب العنوان (5.1 جم) المستخدم للخطوة التالية بدون تنقية أكثر. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 92.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 246 =z [m :(pos‏ * المركب الوسيط 12: ‎—N‏ ‎ZN N‏ ‎NA‏ ‎N‏ ‎OH‏ ‏10 © إلى محلول من المركب الوسيط 11 (5.1 جم؛ 2.6مللي مول) في إيثانول مطلق )30 ‎(de‏ أضيف ماء )10 ‎(Je‏ متبوعاً بواسطة محلول 7.7 مل ‎8N‏ من هيدروكسيد صوديوم. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول ‎(ll‏ عندئذ بخر المذيب وأضيف محلول 43 من حمض الهيدروكلوريك حتى الرقم الهيدروجينى ‎d=‏ رشح الصلب المتكون غسل مع ماء و جفف تحت تفريغ عند 70 م طول الليل (5.1 جم). كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 6.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين كيميائي بالضغط الجوي): ‎(M+H) 218 =z fm‏ * 0 المركب الوسيط 13: 0 ‎Keo Ar Br F‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎E E . NH,‏ > ‎CIH‏ !و 0 ‎a‏
إلى محلول من 4- برومو -3- فلورو - بنزو ثلاثي فلوريد ‎4-bromo-3-fluoro-benzotrifluoride‏ ‎cane 585(‏ 36.2 مللي ‎(Use‏ في 15 مل من ‎ely‏ هيدرو فيوران؛ قلب عند -75م تحت جو نيتروجين» 1 53 مل (6.2 مللي مول) محلول 7.1 مولار من ترت - بيوتيل ليثيوم في بنتان أضيفوا نقطة بنقطة. قلب خليط التفاعل عند -60 م لمدة 15 دقيقة عندئذ محلول من 2- ميثيل - برويان -2-حمض سلفينيك -(رياعي هيدرو - بيران -4- يليدين) ‎2-methyl-propane-2- awl‏ ‎sulfinic acid-(tetrahydro-pyran-4-ylidene)-amide‏ )400 مجم» 97.1 مللي مول؛ محضر كما وصف في الفن: البراءة الدولية 87751/2005 أ2) في 10 مل من رباعي هيدرو فيوران أضيف نقطة بنقطة. ترك خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة و قلب لمدة 1 ساعة. أضيف محلول مشبع من كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ و استخلص خليط التفاعل مع أسيتات ايثيل. جمعت الأطوار العضوية؛ جففت فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ. الخام المحصول عليه نقي بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 12 7 إلى 7100 من أسيتات الإيثيل). الزيت المحصول عليه خفف في 2 مل من ‎<I‏ 4- ديوكسان ع0ة»1,4-010 4.0 مل محلول من 4 مولار حمض هيدروكلوريك في 1 4- ديوكسان أضيفواء قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة و عندئذ ركز تحت فراغ للحصول على 100 مجم من مركب العنوان 5 على هيئة صلب أبيض. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 90.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 264 =z [m :(pos‏ * مركبات الأمين الوسيطة ‎Amine Intermediates‏ التالية حضروا بطريقة تشابه المركب الوسيط 13 0 بدثاً من المقابل المتاح تجارياً برومو - ‎dul‏ الا:ة-0:0010/آريل غير متجانس أو مشتق يودو- آريل 1ة-1000/آريل غير متجانس: وقت ‎MS‏ ‏الباديء مركب الأمين الوسيط 20 الاحتفاظ | طريقة
— 0 8 — © 230 4كلورو-2- فلورو - ‎F‏ ‏14 232 79.0 2 يودوينزين ‎١ NH 4-Chloro-2-‏ طريقة ‎(M+H) 2‏ ‎fluoro-iodobenzene‏ 0 2 + 0 ‎sm 4‏ بنزو ثلاثي 26 فلوريد لمهم ‎(M-+H) E NH, 15١‏ طريقة ‎FN CH benzotrifluoride‏ + 2 16 المتاح تجارياً .> 0 ص 0 ‎NH, —“ENAMINE‏ ‎BB‏ . (رقم التشغيلة 0 إى أن 300- 185595( 0 229 - - كينولين -2 برومو — كينولين 17 الله ‎(MH)‏ طردقة ‎ZN Bromo-quinoline‏ 1 ‎CH‏ * 2 18 المتاح تجارياً 0 من ‎NH, —“ENAMINE‏ ‎BB‏ ‎Br | . fee -‏ (رقم التشغيلة إى أن
٠ 8 1 ٠ -0 (50665 0 ‏برومو -1-(ثاني فلورو‎ -4 2 ‏لوكسي) -2- فلور‎ ‏مينوه 2 فلورو بنزين‎ i 68.0 | (M+H F NH, 19| = ‏طريقة‎ ( ) PY 4-Bromo-1- 2 + 8 0 010 (difluoromethoxy)-2-
F fluorobenzene 0 : - ‏4كلورو-3- فلورو‎ ia 77.0 232 F 20 ‏طريقة‎ . (MH) NH, 4-Chloro-3- ‏يودوينزين‎ ‎2 fluoro-iodobenzene + Cl CH 265 : © -5- ‏برومو -3- فلورو‎ 2 ‏ا طريقة‎ 83.0 | (MH) NE GACT 21 | ‏(ثلاثي فلورو ميثيل) بيربدين‎ ١ 2 + ‏الها ح‎ on 2-Bromo-3-fluoro-5-
F (trifluoromethyl)pyridine 0 247 ‏يودو -5-(ثلاثي فلورو‎ -2 ‏الا ] غم لي | 75.0 طريقة‎ 0 22 | 2 Jodo-5- ‏ميثيل) بيريدين‎ 8 ‏د‎ ‎2 tle . CH (trifluoromethyl)pyridine 0 247 ‏يودو -2-(ثلاثي فلورو‎ -5 ‏طريقة‎ 71.0 | (M+H) . = | NH, CH 23 | 5 Jodo-2- ‏يثيل) بيربدين‎ “ ‏د‎ ‎2 tle . N CH (trifluoromethyl)pyridine 0 . 265 -2- ‏برومو -3- فلورو‎ -5 ‏طريقة‎ 81.0 | (M+H) 1 NF [NH CH 24 | ‏(ثلاثي فلورو ميثيل) بيربدين‎ 2 + SN CIH 5-Bromo-3-fluoro-2-
FF (trifluoromethyl)pyridine 0 30 : cl - ‏كلورو-4- فلورو‎ 2 i. 59.0 232 25 ‏طريقة‎ . (MH) NH, 2-Chloro-4- ‏يودوينزين‎ ‎2 fluoro-iodobenzene + F CH
— 2 8 — المركب الوسيط 26 ‎F‏ ‏مح ‎A‏ ‎F‏ " م وى 0 امن ‎N F‏ ‎CIH‏ ‎Fe‏ ‏المركب الوسيط 26 حضر كما وصف للمركب الوسيط 13 بادثاً من المتاح تجارياً 4- برومو -3- فورو - بنزو ثلاثي فلوريد (560 مجم؛ 30.2 مللي مول) و 2- ميثيل -بروبان -2-حمض سلفينيك [ثاني هيدرو - بيران -(23) - يليدين] — أميد ‎2-methyl-propane-2-sulfinic acid [dihydro-‏ ‎pyran-(3Z)-ylidene]-amide‏ )390 مجم» 92.1 مللي مول؛ محضر بطريقة مشابهة ل 2- ميثيل -برويان -2-حمض سلفينيك -(رباعي هيدرو - بيران -4- يليدين) - أميد ‎2-methyl-propane-‏ ‎ acid-(tetrahydro-pyran-4-ylidene)-amide‏ عنصت5اة-2» موصوفة. في ‎sell‏ الدولية 0 87751/2005 أ2) للحصول على 120 مجم من مركب العنوان؛ على هيئة الخليط الراسيمي. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ = 00.1 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 264 =z [m :(pos‏ * مركبات الأمين الوسيطة التالية حضروا بطريقة تشابه المركب الوسيط 26 بادئاً من مشتق برومو - 5 آريل المقابل المتاح تجارياً: وقت ‎MS‏ ‏البادئ مركب الأمين الوسيط الاحتفاظ صا طريقة (دقيقة) ‎١‏ ‎sen 4‏ - بنزو ثلائي |27 1 26 الخليط ب فلوريد ‎(M+H) 3 NH, 0 4-Bromo-‏ 92.0 طريقة ‎benzotrifluoride‏ الراسمي ‎TFN‏ 2
٠ 8 3 ٠ 28 LANE A _ 262 0 ‏برومو 4 (ثلاثي فلورو‎ 1 0 BIER)
‎(Sine‏ بنزين ‎(M+H) 4 NH, CIH 1 1-Bromo-4-‏ 95.0 طريقة
‎2 +H ‏الراسمي 9 م‎ (trifluoromethoxy)benzene
‏المركب الوسيط 29
‎i Br 9‏ ‎i 1‏ 0 ‎F‏ 0 ‎NH,‏ 1 ل" ‎XS F‏ ‎N 27 — CIH‏ ‎FF‏ ‏حضر المركب الوسيط 29 كما وصف للمركب الوسيط 13 بادثاً من المتاح تجارياً 4- برومو -3- فلورو - بنزو ثلاثي فلوريد ‎4-bromo-3-fluoro-benzotrifluoride‏ )¢462 جم» 90.1 مللي مول)
‏و 2- ميثيل -برويان -2-حمض سلفينيك [ثاني هيدرو -فيوران -(23) - يليدين] - أميد -2
‎58.1 cans 300) methyl-propane-2-sulfinic acid [dihydro-furan-(3Z)-ylidene]-amide
‏مللي مول؛ محضر بطريقة مشابهة ل 2- ميثيل -برويان -2-حمض سلفينيك -(رياعي هيدرو -
‏بيران -4- يليدين) — ‎2-methyl-propane-2-sulfinic acid-(tetrahydro-pyran-4-ylidene)- uel‏ 0 1 200106 موصوفة في البراءة الدولية 1/2005 8775 2 للحصول على 50 مجم من مركب العنوان 3
‏على هيئة الخليط الراسمى.
‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 90.0 دقيقة
‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 250 =z [m :(pos‏ * 5 الأمين التالي المركبات الوسيطة حضروا بطريقة تشابه المركب الوسيط 29 بادئاً من مشتق برومو
‏- آريل/آريل غير متجانس أو يودو - آريل/آريل غير متجانس المقابل المتاح تجارياً:
— 4 8 — وقت البادئ مركب الأمين الوسيط ‎z/MSm‏ | الاحتفاظ | طريقة (دقيقة) 0 232 0 ‎bd KY) “a 3 -4‏ بد . بقة يودو يدرو دنسي فلورن الخليط ‎pe 83.0 (M+H) - NH,‏ ‎H 4-Todobenzotrifluoride‏ 2 الراسمي ‎C‏ ح 5 + ‎Q‏ 216 4-كلورو -2- فلورو | 31 3 0 الخليط 218 م م ‎kl‏ ‏يودوينزين ‎١ NH, ١ 4-Chloro-2-‏ 2 ‎fluoroiodobenzene‏ الراسمي ‎(MH)‏ ‎CIH .‏ ان + 2- برومو -3- فلورو - ‎x ENE‏ 8 9 5-إثلاثي فلورو ميثيل) | 32 ‎i‏ 251 - : بقة بيربدين ‎2-Bromo-3-‏ الخليط | ‎I NH, GH‏ _ ع | ‎١ 2 76.0 (M+H)‏ ‎fluoro-5-‏ الراسمي 001 يسما + ‎(trifluoromethyl)pyridin‏ ‏ع ‏5- يودو -2-(ثلاثي فلورو 33 9 223 ‎du . :‏ ميثيل) بيريدين -5-1600-2 | الخليط ‎CH‏ وال | 2 ع | ‎(M+H)‏ 68.0 ري ‎NY‏ ‎(trifluoromethyDpyridin‏ | الراسمي ‎LON om‏ 2 ع 34 0 2 يودو <-5- (ثلاثي فلورو | الخليط 233 ا ‎i 2 $‏ ‎NH, CH 0‏ 2 70.0 " ميثيل) بيريدين -2-1000-5 الراسي 2 0 | ‎(M+H) NPN‏ 2 ‎(trifluoromethyl)pyridin‏ |5 مي ع =
:35 ‏المركب الوسيط‎ ‏ل‎ ‏م اح"‎ | F F 1 F F | F 3 > ‏ان‎ A 2 Fa F ‏5ك‎ EN 1 Y ‏خطوة ؟ خطوة‎ HO
Br 0 0 0 2 :1 ‏الخطوة‎ 6.3-ثاني هيدرو -112- بيران -4-استر بيناكول حمض بورونيك ‎3.6-Dihydro-2H-pyran-4-‏ ‎boronic acid pinacol ester‏ )62.5 جم» 75.26 مللي مول)؛ 4- برومو -3-فلوروينزو ثلاثي فلوريد ‎(Ae 58.20 «aa 00.5) 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoride‏ مول)؛ كريونات بوتاسيوم ‎aa 53.8)‏ 73.61 مللي مول) و ‎cD‏ 1”-بيس ‎SB)‏ فينيل فوسفينو) فيروسين ثاني كلورو بالاديوم ‎(IN)‏ )753 مجم 03.1 مللي مول) علقوا في 50 مل من 1؛ 4- ديوكسان و 10 مل من الماء. 0 ارتجع خليط التفاعل لمدة 3 ساعات؛ بخرت المذيبات و استخلص الخام مع أسيتات ايثيل (50 مل) و ماء (50 مل). فصلت الطبقة العضوية؛ جففت فوق كبربتات صوديوم و بخرت. نقي الخام المحصول عليه بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 0 إلى 7100 من أسيتات الإيثيل) للحصول على 0.4جم من مركب العنوان على هيئة زيت رائق. 5 كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ - 76.7 دقيقة مطياف الكتلة: ‎*(M) 246 =z [m‏ الخطوة 12 إلى محلول من 4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3؛ 6-ثاني هيدرو ‎“2H‏ بيران ‎4-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3,6-dihydro-2H-pyran | 20‏ (محصول عليه كما وصف في الخطوة 1؛ 0.7 جم؛ 18.25 مللي مول) في 150 مل من ثاني كلوروميثان؛ قلب عند 0 م؛ 3<-حمض كلوروبيروكسي بتزويك ‎3-chloroperoxybenzoic acid‏ )3.11 جم» 37.50 مللي مول)
أضيف جزءاً بجزء . ترك خليط التفاعل ‎dead‏ إلى درجة حرارة الغرفة و قلب طول الليل. برد خليط التفاعل إلى 0 م و رشح الراسب المكون. غسل المحلول العضوي ‎organic solution‏ مرتين مع محلول مائي مشبع ‎aqueous saturated solution‏ من كربونات بوتاسيوم» جففت فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ. نقي الخام المحصول عليه بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 50 7 إلى 7100 من أسيتات الإيثيل) للحصول على 4جم من مركب العنوان. كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ - 68.7 دقيقة مطياف الكتلة: ‎=z [m‏ 262 (11) + 0 الخطوة 3: إلى محلول من 6-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) ‎3m‏ 7-ثائي أوكسا -ثنائي سيكلو [0.1.4] هبتان ‎6-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3,7-dioxa-bicyclo[4.1.0]heptane‏ ‏(محصول عليه كما وصف في الخطوة 2؛ 64.1 ‎can‏ 25.6 مللي مول) في10 مل من أسيتونيتريل؛ قلب تحت جو نيتروجين عند -45 .م أضيف ثلاثي فلورو ميثان حمض سلفونيك (88.1 جم؛ 5 5.12 مللي مول) نقطة بنقطة. ترك خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة و قلب لمدة 5.2 ساعة. أضيف 10 مل ‎cele‏ دفيء خليط التفاعل إلى 100 م و قطر أسيتونيتريل بعيداً. قلب خليط التفاعل عند 100 م لمدة 5 ساعات؛ عندئذ برد إلى درجة حرارة الغرفة و قلب طول الليل. خليط التفاعل خفف مع ثاني كلوروميثان و فصلت الأطوار . عولج الطور المائي ‎aqueous phase‏ مع 4 مولار_ محلول من هيدروكسيد صوديوم حتى الرقم الهيدروجينى قاعدي و استخلص مع ثاني 0 كوروميثان. جففت الطبقة العضوية فوق كبربتات صوديوم و ركزت تحت فراغ لتعطي 290 مجم من المركب النهائي ‎mre cu)‏ اللون خام)؛ 4- أمينو -4-(2- فلورو-4- ثلاثي فلورو ميثيل - ‎ely (Jud‏ هيدرو - بيران -3-ول ‎4-Amino-4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-‏ ‎ctetrahydro-pyran-3-ol‏ على هيئة الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ 85: 15( المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ ‏5 استخدم الخام في الخطوة التالية بدون أي تنقية أكثر. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ = 77.0 دقيقة
٠ 8 7 ٠ * (M+H) 280 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) § 7.59 — 7.47 (m, 3H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J =11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 12.5, 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.56 — 3.51 (m, 1H), 2.51 — 2.44 (m, 1H), 2.09 (brs, 1H), 5 1.56 (m, 1H). : 2.09 (NH2): 3.74; 4.04. 4.74 (OH): 3.55; 2.45 ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ ‏التالي المركب الوسيط حضروا بطريقة تشابه المركب الوسيط‎ Amino-alcohol ‏الأمينو — الكحول‎ ‏وقت‎ ‏الطري‎ MS ) ‏البادئ أمينو - الكحول المركب الوسيط الاحتفاظ‎ ‏قة‎ z/m (1259 36 263 OH da ‏برومو -2-(ثلاثي‎ -5 3 ‏ترانس‎ ‎a NH, ‏بر‎ F 1 . ‏طري‎ Me) | AM 5- ‏فلورو ميثيل) بيريدين‎ 1 ‏أ‎ 7 Dg | ‏راسيما‎ ١ + ( N ‏ع‎ Bromo-2- ‏ت‎ (trifluoromethyl)pyridin ‏ع‎ ‎:bromo-heteroaryl ‏من المقابل المتاح تجارياً برومو -آريل غير متجانس‎ tal 34 10 ‏و تأثير أوفرهاور نووي:‎ NMR ‏الكيمياء المجسمة النسبية من المركب الوسيط 36 المعينة بواسطة‎ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) & 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 13), 8.10 (ddd, 1- 8.3,24, 15 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.1, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.49 — 2.44 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.49 (dd, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H).
: 2.12 (NH2): 3.47; 3.91;4.05. 4.78 (OH): 3.56; 2.48 ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ 37 ‏المركب الوسيط‎
‎F | F F | F F F F F 2‏ 0 ‎Fo HH,‏ خطوة ؛ 9 ' ‎Be Gh Figs‏ ‎o 7‏ ل ل ‎or‏ ‏الخطوة 1: أضيف ترت- بيوتيل ليثيوم )8.21 مل؛ 7.1 مولار في ‎(oli‏ 0.37 مللي مول) نقطة بنقطة إلى 4- برومو -3-فلوروينزو ثلاثي فلوريد )00.5 جم؛ 58.20 مللي مول) في رباعي هيدرو فيوران ‎(Je 50)‏ عند -70 ‎a‏ بعد 1 ساعة؛ أضيف 3-أوكسو_رياعي هيدرو فيوران -3 ‎oxotetrahydrofuran‏ )78.1 جم» 58.20 مللي مول) في رباعي هيدرو فيوران نقطة بنقطة. دفيء خليط التفاعل إلى -10 4 م و أخمد مع محلول كلوريد ‎١‏ لأمونيوم ‎(NH4C1) Ammonium chloride‏ مشبع. أضيف أسيتات ‎(J)‏ فصلت الطبقة العضوية؛ جففت فوق كبريتات صوديوم و بخرت. نقي 0 الخام المحصول عليه بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 0 7 إلى 780 من أسيتات الإيثيل) للحصول على 6.1جم من 3-(2- فلورو-4-ثلاثي فلورو ميثيل- فينيل) -رياعي هيدرو -فيوران -ول ‎3-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-‏ ‎.tetrahydro-furan-ol‏ ‏كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ = 58.7 دقيقة 5 مطياف الكتلة: ‎=z [m‏ 250 (1) + الخطوة 2: أضيف أحادي هيدرات ‎ass‏ ب — تولوين سلفوتيك ‎p-Toluenesulfonic acid monohydrate‏ (75.1 جم؛ 19.9 مللي مول) إلى 3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -رباعي هيدرو 0 ضيوران -ول (محصول عليه كما وصف في الخطوة 1؛ 3.2 جم؛ 19.9 مللي مول) في تولوين )20 مل). بعد الارتجاع لمدة 1 ساعة؛ بخرت المتطايرات؛ أضيف ثاني كلوروميثان و ‎cole‏ فصلت الطبقة العضوية؛ جففت فوق كبريتات صوديوم و بخرت للحصول على 0.2جم (777 محتوى) خام
من 3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -2؛ 5-ثاني هيدرو -فيوران ‎3-(2-fluoro-4-‏ ‎ctrifluoromethyl-phenyl)-2,5-dihydro-furan‏ الذي استخدم بدون ‎dan‏ أكثر. كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ = 21.7-12.7 دقيقة مطياف الكتلة: ‎(M) 232 -2 fm‏ +
الخطوة 3: إلى محلول من 3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -2؛ 5-ثاني هيدرو -فيوران (محصول عليه كما وصف في الخطوة 2؛ 0.2جم 777 محتوى؛ 6؛ 63 مللي ‎(Use‏ في 50 مل من ثاني كلوروميثان؛ قلب عند 0 ‎cp‏ 3-حمض كلوروبيروكسي بنزويك )63.2 ‎an‏ 15( 26 مللي 0 مول) أضيف جزءاً بجزء. ترك خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة و قلب طول الليل. برد خليط التفاعل إلى 0م و رشح الراسب المكون. غسل المحلول العضوي مرتين مع محلول ‎Sle‏ ‏مشبع من كريونات بوتاسيوم» جففت فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ. الخام المحصول عليه نقي بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 50 7 إلى 0 من أسيتات الإيثيل) للحصول على 2.1جم (798 ‎(sine‏ من 1-(2- فلورو -4- ثلاثي 5 فلورو ميثيل - ‎(did‏ -3؛ 6-ثاني أوكسا -ثنائي سيكلو ]0.1.3[ هكسان ‎1-(2-fluoro-4-‏ ‎.trifluoromethyl-phenyl)-3,6-dioxa-bicyclo[3.1.0]hexane‏ ‎'H NMR (300 MHz, 1150-4: 6 ppm 3.91-3.95 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 3H) 7.37 (dd, J‏ ‎Hz ,1H), 6 7.47 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H)‏ 1.3 ,10.2 = الخطوة 4: إلى محلول من 1-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3؛ 6-ثاني أوكسا -ثنائي سيكلو ]0.1.3[ هكسان (محصول عليه كما وصف في الخطوة 3؛ 20.1 ‎can‏ 798 محتوى» 4 74 مللي ‎(Use‏ في 20 مل من أسيتونيتريل» قلب تحت جو نيتروجين عند -40 ‎a‏ أضيف ثلاثي فلورو ميثان حمض سلفونيك )84.0 ‎ce‏ 48.9 مللي مول) نقطة بنقطة. ترك خليط التفاعل ليصل إلى 5 درجة حرارة الغرفة و قلب لمدة 2.5 ساعات. 20 مل من الماء أضيفواء دفيء خليط التفاعل إلى 0م و قطر أسيتونيتريل بعيداً. قلب خليط ‎Jeli‏ عند 100 م لمدة 20 ساعات؛ عندئذ برد إلى درجة حرارة الغرفة و قلب طول الليل. خليط التفاعل خفف مع ثاني كلوروميثان و فصلت الأطوار.
— 0 9 — عولج الطور المائي مع 4 مولار محلول من هيدروكسيد صوديوم حتى أصبح قاعديا الرقم الهيدروجينى و استخلص مع ثاني كلوروميثان. جففت الطبقة العضوية فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ ليعطي 200 مجم من 4- أمينو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) ‎ely‏ هيدرو -فيوران -3- -ول - ‎4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-tetrahydro-furan-3-‏ ‎ol 5‏ على هيئة الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ 12/88 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ ‏استخدم الخام في الخطوة التالية بدون أي تنقية أكثر. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 04.3-52.2 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 266 =z [m :(pos‏ * 10 ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.59 — 7.54 (m, 1H), 7.52 — 7.45 (m, 2H), 5.06 (d, J =‏ 111 ‎Hz, 1H), 4.29 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.6 Hz,‏ 4.8 ‎1H), 3.95 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 2H).‏ تأثير أوفرهاور نووي 3.65 ;4.14 ‎(NH2): 3.95; 4.29; 4.25. 5.08 (OH):‏ 2.06 : المركب الوسيط 138 ‎F F F F F‏ عدج ‎FTF‏ جملج ‎F——F FF‏ ‎BD‏ 0 ل : | 0 ‎١:‏ ‎Ho FE =‏ = - خا ‎a Woe‏ ‎HD F‏ و ‎o . Shi Hen F 8 Wo F ¥ I ghd HO u‏ 0 خطوة + ‎F F‏ ج جملج ‎F——F‏ ‎F F‏ ب ‎١‏ ما > | ‎be‏ ‎Ee‏ ‎FOF F WF 8 0‏ ‎F‏ ب خطوة : 2 خطوة ‎a‏ 0“ ]1[ —_- —- ,1 ل
الخطوة 1: 6-- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3؛ 7-ثاني ‎LS‏ -ثنائي سيكلو [0.1.4] هبتان ‎ 6-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3,7-dioxa-bicyclo[4.1.0]heptane‏ (محصول عليه كما وصف في الخطوة 2 في التحضير من المركب الوسيط 34؛ 20.4 ‎can‏ 02.16 مللي مول)؛ أزيد صوديوم (08.2 جم؛ 04.32 مللي مول) و كلوريد أمونيوم )72.1 ‎can‏ 04.32 مللي مول) علقت في 50 مل من ميثانول و 10 مل من الماء . قلب خليط التفاعل عند مرجع لمدة 18 ساعات. أزيلت المذيبات؛ علق الخام في ماء و استخلص مرتين مع أسيتات ايثيل. الطبقة العضوية جففت فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ ليعطي 70.4جم من المركب النهائي على هيئة خليط من الأيسومر الموضعي المرغوية 4-أزيدو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -رياعي 0 هيدرو - بيران -3ول ‎4-Azido-4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-tetrahydro-pyran-‏ ‏3-01 و الأيسومر الموضعي الغير مرغوب 3-أزيدو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) ‎ely‏ هيدرو - بيران -4-ول ‎3-azido-4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-‏ ‎tetrahydro-pyran-4-ol‏ في النسبة الأيسومرية الموضعية من 24/76 المعرفة بواسطة ‎NMR‏ الخليط الأيسومري الموضعي استخدم في الخطوة ‎ID‏ بدون فصل 5 كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ - 57.9 دقيقة مطياف الكتلة: ‎*(M) 248 =z [m‏ ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 7.77 — 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.67 -‏ ‎(m, 1H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 — 3.89 (m, 1H), 3.85 — 3.80 (m, 1H), 3.78‏ 7.64 ‎(dd, J = 12.3, 1.5 Hz, 1H), 3.74 — 3.66 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 13.8, 11.9, 4.8 Hz, 1H), 0‏ ‎(m, 1H).‏ 1.95 — 2.02 الخطوة 2: خليط من 4-أزيدو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -رباعي هيدرو - بيران - 5 3-ول و 3-أزيدو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -رياعي هيدرو - بيران - 4-ول (محصول عليه كما ‎Chay‏ في الخطوة 1 0.2 ‎can‏ 55.6 مللي مول)» ‎300)C [Pd‏ مجم 2 مللي مول) و ثاني - ترت- بيوتيل ثاني كريونات ‎di-tert-butyldicarbonate‏ )86.1 جم 8 مللي مول) علقت في 150 مل من الايثانول. قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة تحت
جو من الهيدروجين (2.5 بار) لمدة 1 ساعة. رشح خليط التفاعل على وسادة سيلايت و المحلول العضوي ركز تحت تفريغ. نقي الخام المحصول عليه بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 10 7 إلى 7100 من أسيتات الإيثيل) للحصول على 1 جم من مركب العنوان (صلب أصفر) على هيئة خليط من الأيسومر الموضعي المرغوبة [4- (2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3- هيدروكسي -رباعي هيدرو - بيران -4- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎[4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3-hydroxy-‏ ‎ tetrahydro-pyran-4-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ الأيسومر الموضعي الغير مرغوب [4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4- هيدروكسي -رباعي هيدرو - بيران -3- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎[4-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-‏ ‎tetrahydro-pyran-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester 0‏ في النسبة الأيسومرية الموضعية من 5 المعرفة بواسطة 100418. الخليط الأيسومري الموضعي استخدم في الخطوة التالية بدون فصل. كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ - 99.10-92.10 دقيقة مطياف الكتلة: ‎*(M) 323 =z [m‏ 5 الخطوة 3: خليط من [4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3- هيدروكسي -رباعي هيدرو - بيران -4- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرباميك و 4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - ‎(Jad‏ -4- هيدروكسي -رباعي هيدرو - بيران -3- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك (محصول عليه كما وصف في الخطوة 2 7.3 ‎can‏ 30.7 مللي مول) أذيب في 20 مل من ثاني 0 كلوروميثان» ‎Martin—Dess‏ بيريودينان ‎Dess-Martin periodinane‏ )18.2 جم 5.9 مللي مول) أضيف جزءاً بجزء و قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2 ساعة. خليط التفاعل خفف مع ثاني كلوروميثان» ‎dud‏ مع محلول مشبع من بيكريونات مائية ‎bicarbonate‏ 201016005 غسل مع محلول مشبع من بيكبريتيت صوديوم مائية ‎caqueous sodium bisulfite‏ فصلت الطبقة العضوية؛ جففت فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ. الخام المحصول عليه نقي بواسطة كروماتوجراف 5 وميض (لمروق: ثاني كلوروميثان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 70 إلى 770 من أسيتات ‎(BAY)‏ ‏ليعطي 4.2جم من المركب المرغوب.
كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 83.4-23.4 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎=z [m :(pos‏ 278 (شظية) ‎(M+H)‏ * الخطوة 4:
[4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3- أوكسو -رباعي هيدرو - بيران -4- يل] - استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎[4-(2-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3-ox0-‏ ‎tetrahydro-pyran-4-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ (محصول عليه كما وصف في الخطوة ‎cane 340 3‏ 9.0مللي مول) علق في 10 مل من رباعي هيدرو فيوران جاف. قلب خليط التفاعل عند -20 .م و أضيف 29. مل من محلول 3.4 مولار من ميثيل في ‎Magy‏ ماغنسيوم
‎methylmagnesium bromide 0‏ ميثيل - ‎ely‏ هيدرو فيوران ‎methyl-tetrahydrofurane‏ نقطة بنقطة. قلب خليط التفاعل عند -20 م لمدة 1 ساعة؛ عندئذ أخمد مع محلول مائي مشبع من كلوريد أمونيوم. فصلت الطبقة العضوية؛ جففت فوق كبريتات صوديوم و ركزت تحت فراغ. الخام المحصول عليه نقي بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: ثاني كلوروميثان/أسيتات الإيثيل؛ تدريج من 70 إلى 730 من أسيتات الإيثيل) ليعطي 200 مجم من مركب العنوان» 4-(2- فلورو -4- ‎GN‏ ‏5 فلورو ميثيل - فينيل) -3- هيدروكسي -3- ميثيل -رياعي هيدرو - بيران -4- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-‏ ‎ctetrahydro-pyran-4-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ على هيئة الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ 12/82 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ ‏كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ = 01.11 دقيقة 0 مطياف الكتلة: ‎=z [m‏ 292 (شظية) (1) + ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87.58 — 7.53 (m, 1H), 7.52 — 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, 1 =‏ ‎Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz,‏ 12.8 ‎1H), 3.60 (q, J = 12.8, 12.2 Hz, 1H), 3.28 — 3.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.88 (t,J = 11.4‏ ‎Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.9 (s, 3H). 5‏ تأثير أوفرهاور نووي 3.27 :2.88 ‎(NH): 0.90; 3.88. 4.78 (OH):‏ 6.92 : الخطوة 5:
4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميقيل - فينيل) -3- هيدروكسي -3- ميثيل -رباعي هيدرو -
بيران -4- ‎[ds‏ -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك (محصول عليه كما وصف في الخطوة 4؛
على هيئة دياستريو أيسومر ‎tdiastereoisomer‏ 200 مجم؛ 51.0 مللي مول) أذيب في 5 مل من
ثاني كلوروميثان ‎dichloromethane‏ أضيف حمض ثلاثي فلورو أسيتيك (39.0 مل « 1.5 مللي
مول)؛ قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة و عندئذ ركز تحت فراغ. تم تجريد
الخام المحصول عليه مرتين مع اثير ايثيل ‎aad ethyl ether‏ 198 مجم من مركب العنوان» 4-
أمينو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3- ميقيل -رياعي هيدرو - بيران -3-
ول ملح ثلاتي فلورو أسيتات ‎4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3-methyl-‏
‎tetrahydro-pyran-3-ol trifluoroacetate salt‏ على هيئة الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS 0‏ 15/85 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏
‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 35.3 دقيقة
‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 294 =z [m :(pos‏ *
‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.61 (s, 3H), 7.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 13.3, 2.0 Hz, 1H), 7.70 — 7.66 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.98 (ddd, J = 13.3, 10.7, 2.8 Hz, 15
‎1H), 3.92 — 3.85 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.40-3.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.99
‎(ddd, J - 14.4. 10.7, 3.2 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
‏المركب الوسيط 39:
— 5 9 — ‎F F‏ ‎F | F F i . F——F F‏ 1 = يد ٍ : . ‎F‏ ‏- ب 0 ل | ص ل 2 ‎F F‏ ‎F‏ 3 - ‎F ed F oH Nagy, HO‏ ان 1 ‎im [) ras 5‏ عض" ]4[ ]4[ خطوةٍ + 0 ‎L,‏ خطوة ‎Be‏ ‎F‏ ‏مملج ‏ب ‎i‏ ‎HH‏ ‎HO‏ ‏8 ‏الخطوة 1: الخطوة 1 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 1 في التحضير من المركب الوسيط 35 بادثاً من 2- برومو -3- فلورو -5-(ثلاثي فلورو ميثيل) بيريدين ‎2-bromo-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine‏ ‏5 (5 جم؛ 49.20مللي ‎(Use‏ للحصول على 2-(3؛ 6-ثاني هيدرو -12- بيران -4- يل) -3- فلورو ميثيل -بيريدين ‎2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluoromethyl-pyridine‏ (3. 7جم). كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 17.1 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 248 =z [m :(pos‏ * 10 الخطوة 2: الخطوة 2 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 2 في التحضير من المركب الوسيط 35؛ بادثاً من 2-(3؛ 6-ثاني هيدرو -211- بيران -4- يل) -3- فلورو ميثيل -بيريدين ‎2-(3,6-Dihydro-2H-pyran-‏ ‎4-yl)-3-fluoromethyl-pyridine‏ (7.5 جم 06.23 ‎(Ae‏ مول) للحصول على 2-(3؛ 7-ثاني أوكسا-ثنائي سيكلو ]0.1.4[ هبت-6- يل) -3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين -2-3,7 ‎dioxa-bicyclo[4.1.0]hept-6-y1)-3-fluoro-3-trifluoromethyl-pyridine‏ (3. 25جم). كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ - 95.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 264 =z [m :(pos‏ *
الخطوة 3: الخطوة 3 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 1 في التحضير من المركب الوسيط 38 ‎Bal‏ من 2-(3؛ 7-ثاني أوكسا -ثنائي سيكلو [0.1.4] هبت -6- يل) -3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل - بيريدين ‎2-(3,7-Dioxa-bicyclo[4.1.0]hept-6-yl)-3-fluoro-5-trifluoromethyl-pyridine‏ )250 مجم؛ 95.0 مللي مول) للحصول بعد التنقية بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات ايثيل؛ تدريج من 70 إلى 730 من أسيتات ايثيل)» على 4-أزيدو -4-(3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين-2- يل) -رباعي هيدرو - بيران -3-ول -3)-4-02000-4 ‎fluoro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-tetrahydro-pyran-3-ol‏ )160 مجم) على هيئة أيسومر 0 موضعي رئيسي كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة ‎dala)‏ 2): وقت الاحتفاظ = 05.1 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 307 =z [m :(pos‏ * ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) § 8.90 (dq, J =2.0,0.9 Hz, 1H), 8.39 (ddd, J =11.5,1.9, 15‏ ‎Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 — 3.86 (m, 1H), 3. 78 — 3.64 (m,3H), 2.73‏ 0.7 ‎(ddd, J =14.6, 12.6, 4.9 Hz, 1H), 2.02 (dq, J = 14.7, 2.0 Hz, 1H).‏ الأيسومر الموضعي الصغيرء 3-أزيدو -4-(3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيربدين-2- 0 يل) -رباعي هيدرو - بيران -4حول ‎3-Azido-4-(3-fluoro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-‏ ‎ctetrahydro-pyran-4-ol‏ عزل ‎Lead‏ (40 مجم). كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 2): وقت الاحتفاظ = 04.1 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 307 =z [m :(pos‏ *
الخطوة 4: إلى محلول من 4-أزيدو -4-(3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين-2- يل) -رباعي هيدرو - بيران -3-ول (160 ‎(Ae 52.0 cane‏ مول) في 5 مل من ميثانول قلب تحت جو نيتروجين؛ فورمات أمونيوم )165 مجم؛ 61.2 مللي مول) و زنك )2.51 ‎cane‏ 78.0 مللي مول)
— 7 9 — أضيفوا. قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل و ركز. أضيف محلول مشبع من كلوريد ‎J‏ لأمونيوم ماء و استخلص خليط ‎Je tal)‏ مع ثاني كلوروميثان . فصلت الطبقة العضوية غسل مع براين ‎«brine‏ جففت فوق كبريتات صوديوم و ركز تحت فراغ ليعطي 5 1 1 مجم من 4- أمينو _ 4-(3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين-2- يل) -رباعي هيدرو - بيران -3-ول -4 ‎<Amino-4-(3-fluoro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-tetrahydro-pyran-3-ol ~~ 5‏ على ‎dua‏ ‏65 - الخليط الراسيمي . كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 6 : وقت الاحتفاظ = 71.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 281 =z [m :(pos‏ * ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) § 8.75 (dq, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.18 — 8.12 (m, 1H), 0‏ ‎(d,J=5.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.89 — 3.83 (m, 1H), 3.78 (dt, J‏ 4.80 ‎Hz, 1H), 3.74 — 3.66 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.61 (m,‏ 1.9 ,5.5 - ‎1H), 2.09 (s, 2H), 1.65 — 1.58 (m, 1H).‏ تأثير أوفرهاور نووي 3.78 ;1.61 ‎(NH2): 3.55; 3.70; 3.78 4.80 (OH):‏ 2.09 : المركب الوسيط التالي حضر بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 39 ‎Bal‏ من 2- برومو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين ‎2-Bromo-5-trifluoromethyl-pyridine‏ ‎cdg | MS )‏ الاحتفاظ الباديء مركب أمينو -كحول الوسيط طريقة = م (دقيقة) - ‎OH‏ ‎a NH, — F ENT _‏ 2- برومو -5- ثلاثي | 40 ‎YHA‏ 3 | 68.0 طرد : : 2 فلورو ميثيل بيريدين ‎NRT‏ ‏20 ‎NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 8.89 (dq, 1 2.6, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J] = 8.4, 2.5,‏ 111 ‎Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4,‏ 0.8 ‎Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 10.9, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 3.60‏ 1.7 ‎1H), 2.02‏ به 2.51 — 2.56 ‎(ddd, J=5.7,2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H),‏ ‎(s,2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H). 25‏ تأثير أوفرهاور نووي 3.78 ;1.61 ‎(NH2): 3.55; 3.70; 3.78 4.80 (OH):‏ 2.09 :
— 8 9 — المركب الوسيط 41: ‎F EF 5 F F‏ ‎FF F—F FF a.‏ ب ‎i = = oli =‏ ‎EE 7‏ مادم لا "2 ‎NB wl‏ م ‎meg) eye hy‏ خطوة + ‎F F F‏ ‎F—F F FF‏ ‎١ L‏ 0 .0 ‎A, os‏ خطوة ؛ 7 1 | 1 و ‎FOF Fo oeighi‏ د ب الخطوة 1: الخطوة 1 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 1 في التحضير من المركب الوسيط 38 بادئاً من 1-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3» 6-ثاني ‎LS‏ -ثنائي سيكلو [0.1.3] هكسان )750 3 . 02 مللي مول 3 حضرت كما وصف في الخطوة 3 في التحضير من المركب الوسيط 7 3 للحصول على 4-أزيدو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -رباعي هيدرو -فيوران -3-ول ‎Ae 4-azido-4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-tetrahydro-furan-3-ol 0‏ هيئة أيسومر موضعي رئيسي و 4-أزيدو -3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -رباعي هيدرو - فيوران -3-ول على هيئة الأيسومر الموضعي الصغير. )900 ‎cane‏ نسبة أيسومر موضعي 18/82 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ ‏كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ - 22.9 دقيقة 5 مطياف الكتلة: ‎=z fm‏ 190 (شظية) (1) +*
‎NMR (500 MHz, DMSO-d6) § 7.82 — 7.77 (m, 1H), 7.66 — 7.60 (m, 2H), 5.72 (d, J =‏ 111 ‎Hz, 1H), 4.59 — 4.55 (m, 1H), 4.39 (dd, 12 9.7, 1.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H),‏ 5.4 ‎(dd, J =9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (d, 1H).‏ 4.18 الخطوة 2: الخطوة 2 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 1 في التحضير من المركب الوسيط 38, ‎Bal‏ من الخليط الأيسومري الموضعي؛ للحصول على [3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4- هيدروكسي -رباعي هيدرو -فيوران -3- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎[3-(2-fluoro-‏ ‎4-trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-tetrahydro-furan-3-yl]-carbamic acid tert-butyl‏ ‎segulSester 0‏ موضعي مفضل و 4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4- هيدروكسي ‎ely‏ هيدرو -فيوران -3- ‎[dy‏ -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎4-(2-Fluoro-4-‏ ‎trifluoromethyl-phenyl)-4-hydroxy-tetrahydro-furan-3-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ )670 مجم) (نسبة أيسومر موضعي 20/80 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ ‏كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ = 67.10 دقيقة 5 مطياف الكتلة: ‎fm‏ 2- 265 (شظية) ‎(M)‏ + الخطوة 3: الخطوة 3 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 3 في التحضير من المركب الوسيط 38 ‎idly‏ من الخليط الأيسومري الموضعي من [3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4- 0 هيدروكسي ‎el‏ هيدرو -فيوران -3- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك و 4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4- هيدروكسي -رباعي هيدرو -فيوران -3- يل] - استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك (670 ‎come‏ 47.1 مللي مول)؛ للحصول على [3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4-أوكسو-رياعي هيدرو -فيوران -3- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎[3-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-4-oxo-tetrahydro-furan-3-‏ ‎yl]-carbamic acid tert-butyl ester 5‏ (455 مجم). كروماتوجراف غاز مقترن ب - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ = 15.10 دقيقة مطياف الكتلة: ‎=z /m‏ 249 (شظية) ‎(M)‏ + الخطوة 4:
الخطوة 4 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 4 في التحضير من المركب الوسيط 38 بادئاً من [3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4-أوكسو-رباعي هيدرو -فيوران - 3- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك (455 مجم؛ 23.1) للحصول على [3-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -4- هيدروكسي -4- ميثيل -رياعي هيدرو -فيوران -3- يل] -ترت- بيوتيل حمض كرباميك على هيئة استر - الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ 9/91 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ (365 مجم). كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 10): ‎cdg‏ الاحتفاظ = 62.3-46.3 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎280=z /m :(pos‏ (شظية) ‎(M+H)‏ * ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 7.64 (t,] = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.04 0‏ ‎(s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 — 4.65 (m, 1H), 4.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz,‏ ‎1H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H).‏ تأثير أوفرهاور نووي ;7.04 ‎(NH): 3.94; 4.13; 1.31 4.98 (OH): 1.31; 4,68 1.31 (Me):‏ 7.04 : 5 4.13;498 الخطوة 5: الخطوة 5 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 5 في التحضير من المركب الوسيط 38 بادئاً من [3-(2- فلورو-4- ثلاثي فلوروميثيل- فينيل) -4- هيدروكسي -4- ميثيل -رباعي 0 هيدرو -فيوران -3- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك )365 ‎ane‏ 0.1 مللي مول) للحصول على 4- أمينو -4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3- ميثيل ‎ely‏ هيدرو - فيوران -3-ول ثلاثي فلورى أسيتات ‎4-amino-4-(2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl)-3-‏ ‎«methyl-tetrahydro-furan-3-ol trifluoroacetate‏ على هيئة الخليط الراسيمي ‎dad)‏ دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ 10/90 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ )378 مجم) 5 كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): ‎cdg‏ الاحتفاظ = 19.3-91.2 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 280=z /m :(pos‏ + ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 56 8.67 (s, 3H), 7.88 — 7.79 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5,‏ ‎Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 10.0, 1.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H),‏ 1.9 ‎(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 1.3 Hz, 3H).‏ 3.98
المركب الوسيط 42:
F
‏لج‎
H,N
HO
0 المركب الوسيط 42 حضر بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 35 بادثاً من 4-يودو بنزو ثلاثي فلوريد ‎aa 3) 4-iodobenzotrifluoride‏ 7.10 مللي مول) للحصول على؛ بعد التنقية الكروماتوجرافية في الخطوة التالية (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات ايثيل؛ تدريج من 70 إلى 7100 من أسيتات ايثيل)؛ 5 مجم مركب العنوان»؛ على هيئة الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ ‏3؛ المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 5): وقت الاحتفاظ = 77.0 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 262=z [m :(pos‏ * ‎1H NMR (500 MHz, 01150-06( § 7.71 — 7.67 (m, 2H), 7.65 — 7.61 (m, 2H), 4.58 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 3.92 — 3.86 (m, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.1, 4.9,‏ 5.9 ‎Hz, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (dq, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 2.49 — 2.41 (m, 1H), 1.97‏ 2.3 ‎(s, 2H), 1.49 — 1.42 (m, 1H).‏ تأثير أوفرهاور نووي ;1.97 ‎(NH2): 3.48; 4.05; 1.47 4.58 (OH): 2.46; 3.55 3.48 (CH):‏ 1.97 3.89 المركب الوسيط 143
‎F F‏ ‎FF Fo) FF‏ م ملا ‎SL | Dw‏ = ل ‎i.‏ ‏ل بير ‎eB‏ ‎N F F‏ ‎F 0 oN‏ كن 3 ‎HO HO Y‏ ‎a‏ خطوة ؟ 0 خطيةت؛ 0 خطوة ‎Tr‏ ‎ed E‏ راجح ‎FF 0. ©‏ ل | ماد 1 ل ؤ ‎A =F‏ 3 قطوة £ 0 ‎HO = H,N d‏ 0+ "— ‎Ly‏ ‏الخطوة 1: الخطوة 1 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 2 في التحضير من المركب الوسيط 38 ‎Bal‏ من 4-أزيدو -4-(3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين-2- يل) ‎ely‏ هيدرو - بيران -3-ول (7.1 ‎cpa‏ 77.4مللي مول) للحصول على بعد الترشيح على سليكا زازه 3.1 جم من مركب العنوان على هيئة 1188115- الخليط ‎sal)‏ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 93.3 دقيقة مطياف الكتلة (تأين كيميائي بالضغط الجوي): ‎(M+H) 381 =z /m‏ *
الخطوة 2: إلى محلول من كلوريد اوكساليل ‎«de 25.0) oxalylchloride‏ 6.2مللي مول) في ثاني كلوروميثان جاف )20 ‎(de‏ عند -55 م؛ أضيف ثاني ميثيل سلفوكسيد )37.0 ‎cde‏ 51.0مللي مول) نقطة
بنقطة. بعد 20 دقيقة؛ محلول من (3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين-2- يل) -3- هيدروكسي -رياعي هيدرو - بيران -4- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎(3-fluoro-5-‏ ‎trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-3-hydroxy-tetrahydro-pyran-4-yl]-carbamic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ) 1 جم؛ 37.2 مول) أذيب في 3 مل من ثاني كلوروميثان جاف أضيف نقطة بنقطة. 85 الخليط لمدة ‎dela]‏ عند -70 8 م؛ عندئذ أضيف أمين ثلاثي الايثيل نقطة بنقطة؛ قلب لمدة
1 ساعة عند -40 5 م و عندئذ تركت لتصل إلى درجة حرارة الغرفة. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة. بخر المذيب؛ خفف المتبقي مع 50 مل من أسيتات ايثيل و غسل مع 3 مل من الماء. فصلت الطبقة العضوية؛ جففت فوق كبريتات صوديوم للحصول على 92.0 جم من المركب المرغوب المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أكثر.
0 كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 79.3 دقيقة مطياف الكتلة (تأين كيميائي بالضغط الجوي): ‎(M+H) 475 =z fm‏ + الخطوة 3: الخطوة 3 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 4 في التحضير من المركب الوسيط 38
بادثاً من 4-(3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين-2- يل) -3-أوكسو-رياعي هيدرو - بيران -4- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك ‎4-(3-fluoro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-‏ ‎can 92.0) yl)-3-oxo-tetrahydro-pyran-4-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ 41.2مللي مول) للحصول على بعد ‎LED‏ الكروماتوجرافية (المروق: سيكلوهكسان/أسيتات ايثيل؛ تدريج من 0 إلى 740 من أسيتات ‎(di)‏ 190.0 جم من ايسومر مجسم ‎CIS‏ و 35.0 جم من ايسومر
0 مجسم ‎(TRANS‏ حيث كل من الخليط الراسيمي. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 9): وقت الاحتفاظ = 49.10 دقيقة (ايسومر مجسم ‎(CIS‏ ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي): ‎(M+H) 394 =z /m‏ +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 0.88 (s, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 9 H) 2.26 - 2.42 ‏بس)‎ ‎1 H) 2.80 (td, J=13.54, 4.65 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H) 3.78 (br dd, J=11.37,3.42 Hz, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 6.40 (brs, 1 H) 8.18 (brd, J=11.61 Hz, 1 H) 8.81 -8.86 (m, 1 H)
تأثير أوفرهاور نووي 6.40 ‎(NH): 5.31 5.31 (OH):‏ 6.40 : كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 9): ‎cig‏ الاحتفاظ = 76.10 دقيقة (ايسومر مجسم ‎(TRANS‏ ‏5 مطياف الكتلة (تأين رش كهريائي): ‎(M+H) 394 =z /m‏ + ‎IH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.03 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 1.10 - 1.44 (m, 9 H)‏ ‎(m, 1 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 1 H)‏ 2.03 - 1.96 ‎(m, 2H) 4.71 (s, 1 H) 7.01 (brs, 1 H) 8.09 (br d, J=11.74 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1‏ 3.86 - 3.72 ‎H 10‏ تأثير أوفرهاور نووي 3.24 ;3.12 ‎(NH): 1.02; 3.62; 3.77 4.71 (OH):‏ 7.01 : الخطوة 4: الخطوة 4 تمت بطريقة مشابهة للخطوة 5 في التحضير من المركب الوسيط 38 ‎tab 5‏ من ‎(R)]ITRANS‏ -4-(3- فلورو -5- ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين-2- يل) -3- هيدروكسي -3- ‎die‏ -رياعي هيدرو - بيران -4- يل] -استر ترت- بيوتيل حمض كرباميك ‎[(R)-4-(3-Fluoro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-3-hydroxy-3-methyl-tetrahydro-pyran-‏ ‎4-yl]-carbamic acid tert-butyl ester‏ )350.0 جم؛ 59.0مللي مول) للحصول على 25.0 جم من المركب الوسيط المرغوب 42 4- أمينو -4-(3- فلورو -5-ثلاثي فلورو ميثيل -بيريدين- 0 2- يل) -3- ميثيل -رياعي هيدرو - بيران -3-ول ‎4-Amino-4-(3-fluoro-5-trifluoro methyl-‏ 3-01-صدم-0ل0نيطة3-006171-16-(0171010-2-21» على هيئة ملح ‎EN‏ فلورو أسيتات. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 90.2 دقيقة مطياف الكتلة (تأين كيميائي بالضغط الجوي): ‎(M+H) 295 =z /m‏ *
‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) & ppm 1.00 (s, 3 H) 1.87 - 1.93 (m, 1 H) 3.14 (ddd,‏ ‎J=14.49, 9.72, 4.65 Hz, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.66 - 3.69 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1‏ ‎H) 4.04 (dt, J=11.86, 4.34 Hz, 1 H) 5.48 (brs, 1 H) 8.43 - 8.48 (m, 1 H) 8.72 (br s, 3 H)‏ ‎(s, 1 H)‏ 8.94
تأثير أوفرهاور نووي 3.66 ;1.89 ‎(NH3+): 1.00; 1.90; 3.68; 3.84 1.0 (Me):8.72;‏ 8.72 :
المركب الوسيط 44: ‎F‏ ‏¢ ‎CIH F‏ ‎H,N‏ ‏0 ‏0 ‏[4-(2- فلورو -4- ثلاثي فلورو ميثيل - فينيل) -3- أوكسو-رباعي هيدرو - بيران -4- يل] - استر ترت- بيوتيل حمض كرياميك (محصول عليه من الخطوة 3 في التحضير من المركب الوسيط 90438 مجم 23.0 مللي ‎(Use‏ أذيب في 1 مل من 4.1- ديوكسان. 67.1 مل من 4.1 مولار محلول من في كلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ أضيف 4.1- ديوكسان؛ قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 1 ساعة و عندئذ ركز تحت فراغ. الخام المحصول عليه تم تقشيره مرتين مع اثير ايثيل ليعطي 70 مجم من مركب العنوان؛ استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أكثر. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 70.3 دقيقة 0 مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 278 =z [m :(pos‏ * مركبات المثال: ‎Jedd‏ 1: 0 0 ‎F N—‏ ‎N‏ ‎NK 1 J‏ ‎N‏ . ‎For 15‏ إلى معلق من المركب الوسيط 5 )68.40 مجم؛ 20.0 مللي مول) في 0.1 مل من ثاني ميثيل فورماميد ‎«ils‏ 0-(7- أزابنزوتريازول -1- يل) -7» ل ‎oN‏ '18-رياعي ميثيل يورونيوم -سادس فلور فوسفات (47.82 مجم 3.1 مللي مول) و ثاني أيزوبروبيل ايثيل امين )11.0 مل 67.0 مللي مول) أضيفوا و قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. محلول من المركب الوسيط 13 (50 0 مجم؛ 17.0 مللي مول) في 0.1 مل أضيف ثاني ميثيل فورماميد جاف؛ و قلب خليط التفاعل عند
درجة حرارة الغرفة طول الليل. خليط التفاعل عولج مع الومينا قاعدية ‎basic alumina‏ و ركز تحت فراغ. الخام المحصول عليه نقي بواسطة كروماتوجراف وميض (المروق: ماء/ أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 7100 من أسيتونيتريل) ليعطي 62 مجم من المركب المرغوب. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 78.4 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 463 =z [m :(pos‏ * الأمثلة التالية حضروا بطريقة تشابه المثال 1 و نقيت موظفة أكثر تقنية تنقية مناسبة؛ ‎Bol‏ من الحمض المقابل و الأمين المقابل المركبات الوسيطة: ‎wd‏ ‏54 9 ‎[MS m 3 3.‏ و ‎dae] 7 ١‏ التركيب الاحتفاظ ‎[M+H] 5‏ + طريقة (دقيقة) 0 0 ‎F N—‏ ‎NO 2| 13] 2‏ 423 453/7 أطريقة ‎F ١‏ 1 ع م 0 0 ‎F N—‏ ‎NO 30 3‏ 427 0 طريقة يك : 10 وي 0 ‎F 0‏ ‎N‏ ‏14 41 \ / © | 403 كيرح صل طريقة ب 0
0 0
F N= ‏م 389 4328 طريقة‎ s| 14| 2 1 SN cl ‏مويكان 415 |4.67 أطريقة‎ 25 5 1 : ١ ‏أطريقة‎ 48| 41 Sr 70 14] 5 1 a ‏طريقة‎ 498] 431 SK )—< 15] 5 1 A 0 7 N ‏م 5 ]440 طريقة‎ 15] 2 1 “A, ‏ب‎ F 7 N=— ‏طريقة‎ 80.0 411 N aes 10 16] 5 7 ‏ل“‎ ‏6م 4248 213 طريقة‎ De! (> 11١ 17| 2 wu 862 388 = ‏ري‎ 2) 17] 2 10
IEEE ELE
‏طريقة‎ ‎8 ‏|طريقة‎ 3.54 447 So 14] 19 5 ‏نر‎ + 0 7 N ‏طريقة‎ 326] 421 HO 15 190 2 10 ‏قر‎ + ‏موا : 415 ]470 أطريقة‎ 16 20| 5 1 0 ) 0
F 7 N
GoL| 493 464 - ١! = (> 17 21 2 pe \ ‏ابر‎ xy 1 ‏ا‎ ‎0 ‎F 7 N — N — ‏كم )438 )338 طريقة‎ Seva 181 21
N
10 "
JF
0
F 7 N — N — ah| 327 424 = HO 19] 21] 2
N
10 j
JF
0
F 7 N ‏ب = 450 3-59 طريقة‎ (> 200 212] 5 pe \ ‏ار‎ xy 10 ‏ا‎
0 7 N ‏طريقة‎ 4.52 446 (NX p< 21] 22 12 pe \ Va x 1 “A, 0 7 N ‏طريقة‎ 323] 40) (= Pea 22| 2 10 “XK, 0 7 N ‏طريقة‎ 34s] 432| ‏اود >( ب م‎ 2| 5 pe \ Va x 10 “A, 0 7 ‏ل‎ ‎1 3.121 406 ‏ا24 / ب حم‎ 2| 2 ‏طريقة‎ NN oa 10 ;
JF
0 7 N ‏طريقة‎ 4.75 446 0 Bea 25 23] 2 1 “A, 0 7 N 3.13 420 =F ‏ب كح‎ 26| 3 ‏طريقة‎ 4 pela ;
JF
0 7 N ‏م 4322 332 اطريقة‎ (> 27| 3 5 10 “A,
0 ‎N‏ 7 ‎a 28 3 2‏ @ 406 3.01 طريقة ‎Va ١‏ 10 عم 0 ‎N‏ 7 12 |24 اود >( ‎Be‏ ,|46 )370 طريقة ‎٠‏ 10 0 30 : |26 الخيط | >>( ب 449 3.37 طريقة الراسيمي 4 10 0 31 0 ‎F N—‏ و 266 ‎Lisl‏ م 3 3.60 أطريقة و م الراسيمي 10 عم 32 7 و ابد ‎wu| 47s] MN NK p< Lil‏ ‎SN‏ +453 7 الراسيمي ا 3 33 5 |2 الخليط | >( ب 447 4.83 طريقة الراسيمي ملم 3 34 " 5 و29 ‎١‏ الخليط ماكر 435 4.92 طريقة الراسيمي ~~ يكح 1 ‎a 35‏ 0 2 ١و2‏ ا لخليط ابا 409 3.441 طريقة ب 3 ‎pe‏ ‏الراسيمي | ‎SAT‏ م 10
36 0 0 72 30 لخليط ابا 31 336 طريقة ب ‎pe F‏ الراسيمي ‎es SAT]‏ 10 37 ; ‎١ 0 5‏ الخليط ‎TH‏ 417 4.77 طريقة الراسيمي مرك ‎FF‏ 1 ‎a 38‏ 311 الخليط متم 1 471 ‎wn‏ ‏| لراسيمي ‎pa.‏ راج 0 1 39 م ‎M+N 9 .‏ ‎١ 1 2‏ الخليط ‎oo oN‏ 2.81 طريقة _ 1 الراسيمي 7 ‎cl NN‏ 4 0 ‎F 7 N 40‏ 2 5 الخليط | لك 0“ 7( ]450 3-63 طريقة الراسيمي ‎“A‏ 10 0 41 م ‎o‏ 1 )3 الخليط ‎Seva‏ 7( 424 3327 طريقة ‎N‏ “ الراسيمي ‎“A,‏ 10 ‎F‏ ‎Q‏ ‏42 0 2 530 الخليط | لك م 432 347 طربقة الراسيمي ‎“A‏ 10 0 43 م ‎o‏ ‎١ 3‏ الخليط ‎Sea‏ ذم 406 314 طريقة ‎N‏ 9 الراسيمي ‎ya‏ 10 ‎F‏
0 44 0 32 الخليط ب أ ‎١‏ - 2 ‎Be! C 34‏ .© 406 3.25 طريقة الراسيمي ‎i‏ 10 عم 3 2 ١4د‏ _االخليط ‎Dey > ١‏ هم 432 353 طريقة الراسيمي ‎A‏ 10 المتال 46: 0 ‎F‏ ‎OH‏ ‎NH‏ : .2< "م ‎N N‏ ‎Ly‏ ‏5 المثال 46 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1 بادئاً من حمض المركب الوسيط 2 )6.34 مجم؛ 0 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط ‎amino alcohol Intermediate‏ 35 (65 مجم 0 مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق: ماء /أسيتونيتريل؛ تدريج من 0 إلى 7100 من أسيتونيتريل)» 27 مجم من مركب العنوان» على هيئة ‎“TRANS‏ الخليط الراسيمي. 0 1 كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1( : وقت ‎f‏ لاحتفاظط = 3 70 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 439 =z [m :(pos‏ * ‎ppm 2.40 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.59 - 2.73 (m, 2 H)‏ ة ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1 H) 3.79 - 3.85 (m, 2 H) 3.82 (br d, J=11.62 Hz, 2 H) 4.02 (br d, 1 H)‏ 3.71 - 3.62 ‎(m, 1 H) 5.33 (brs, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.55 (d, 127.99 Hz, 1 H) 7.73 (1, J=8.19‏ 4.10 ‎Hz, 1H) 8.34 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 9.19 (dd, J=1.96, 1.10 Hz, 1 15‏ ‎H)‏ ‏تأثير أوفرهاور نووي 3.70 ;4.10 ‎(NH): 4.10; 4.03; 3.65; 3.82 5.33 (OH):‏ 8.42 :
:47 ‏المتال‎ ‎0 ‎F ‎OH ‎. NH 0 >
N
N
Le
CIS ‏الترويق الأكثر من العمود في تحضير المثال 46 أعطى 5 مجم من مركب العنوان؛ على هيئة‎ ‏الخليط الراسيمي.‎ - ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ = 97.3 دقيقة‎ * (M+H) 439 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) & ppm 2.35 - 2.48 (m, 4 H) 3.12 (br d, J=14.18 Hz, 1 H) 3.47 (brt,J=11.86 Hz, 1 H) 3.58 (t, J=10.76 Hz, 1 H) 3.72 (br dd, J=11.62, 2.57 Hz, 1 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 4.10 (dd, J=10.03, 5.14 Hz, 1 H) 5.66 (s, H) 7.47 - 7.59 (m, 2H) 0 7.61 -7.67 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.76 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H) : 8.62 (NH): 4.10; 5.66; 2.49; 3.78; 3.12 5.66(0H): 8.62; 4.10; 3.78; ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ 3.12 ‏من الحمض المقابل و كحول‎ Bab 47 ‏الأمثلة التالية حضروا بطريقة تشابه المثال 46 و المثال‎ ‏الأمينو المركبات الوسيطة:‎ ‏وقت‎ 2 1 2/115 m 72 3 ‏مثال التركيب الاحتفاظ | الطريقة‎ El 2 p + = _ ay, [M+H] 3. & ‏(دقيقة)‎ 5
Q
0 46 ‏لبن‎ ‎; ~TRANS 1 ‏ايه 2< 4652 4 | طريقة‎ 35 5 \\ p - ‏الراسيمي‎ ‎0 ‎49 ‎OH ‎; 1 -5 1 ‏طريقة‎ | 4 465 | FN 00 ‏ان‎ 35S \\ p - ‏الراسيمي‎ ‎‘NMR ‏الكيمياء المجسمة النسبية المعينة بواسطة‎ ‏تأثير أوفرهاور‎ NMR- 113١ shes ‏مثال التجسيم نووي‎ ‏النسبية‎ ‎IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) & ppm 0.94 - 1.11 (m, 4 H) 2.11 (i,
J=8.47, 5.10 Hz, 1 H) 2.56 - : 276 (m, 2 H) 3.66 (td, ; :(NH 40.8 (NH) J=11.68, 2.08 Hz, 1 H) 3.81 | TRANS os 09.4 | (brd, J=11.25Hz, 2H) 4.03 | ‏الخليط‎ | * (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.09 FN “0 | 48 :(OH)33.5 | (m, 1 H) 5.33 (brs, 1 H) 7.46 | ‏الراسيمي‎ J) 00.4 | 750 (m1 H) 754 © "7 1J=8.03 Hz, 1 H) 7.73 (,
J=7.98 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.77 (d, J=2.20
Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) & ppm 0.86 - (NH) 58.8 1.07 (m, 4 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 3.58 ؛66.5‎ | 3.12 ) d, J=14.18 Hz, 1 H) 0 3.26 - 3.29 (m, 1 H) 3.47 (br i 12.3 «47.3 | J=1198 Hz, 1 H) 3.58 (t,| ~CIS| _ he
J=10.76 Hz, 1 H) 3.65 - 3.75 2. : . ‏الخليط‎ | © (OR)66-3 ١ ‏يو‎ 1100 3.78 (dd, 1-119 ٍ x ARE 3.77 ¢58.8|5.14 Hz, 1 H) 4.09 (dd, ‏الراسيه‎ \_/
J=10.27,5.14 Hz, 1 H) 5.66 | ~ :(CH) 09.4١ (brs, 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 2 5.46 0 7:60-7.65 ‏بس‎ 1 H) 8.48 ١ (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.71 (d,
J=2.20 Hz, 1 H) 9.14 (d,
J=1.71 Hz, 1 H) :50 ‏المتال‎ ‎0 ‎= OH > 0 N
N N
‏نا‎ ‎5 ‏المثال 50 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادئاً من حمض المركب الوسيط 2 (100 مجم؛‎ ‏مللي مول) ليعطي؛‎ 62.0 cane 4.171( 36 ‏مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط‎ 0 ‏بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق:_ماء/ أسيتونيتريل؛ تدريج من 70 إلى 760 من‎ . ‏الخليط الراسيمي‎ —TRANS dua ‏أسيتونيتريل) « 209 مجم من مركب العنوان على‎ 10 ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 04.3 دقيقة‎ * (M+H) 422 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 1H NMR (400 MHz, 1150-06 ‏ة‎ ppm 2.41 (s, 3 H) 2.45 - 2.48 (m, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 1H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 3.94 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=11.74
Hz, 1 H) 5.30 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.31, 1.66 Hz, 1 5
‎H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.82 (d, 121.96 Hz, 1 H) 8.85 (d, 121.76 Hz, 1 H) 9.20 (dd,‏ ‎J=1.96, 0.98 Hz, 1 H)‏ تأثير أوفرهاور نووي 3.94 2.68 ,3.78 ;8.58 ‎(NH): 4.08; 3.94; 3.68; 2.48 5.32(0H):‏ 8.44 : ‎(CH): 8.44; 2.48‏ الأمثلة التالية حضروا بطريقة تشابه المثال 50 بادثاً من الحمض المقابل و كحول الأمينو المركبات الوسيطة . ‎i‏ ‏0 وقت ‎z [MS m 7 3.‏ ‎dul 4 0| 8‏ التركيب الاحتفاظط | الطريقة ‎[M+H] =, 3‏ * 3 (دقيقة) 8+[ 51 0 ‎Aon —TRANS‏ : 4 طريقة 12 36 ابن ‎DE‏ لم ]462 87.3 ‎N-N__‏ ‏الراسيمي مد 0 52 ‎Sen ~TRANS‏ ‎FN A 36| 5‏ 448 58.3 طريقة الخليط ‎j I‏ 1 _ا الراسيمي ِ لكيمياء المجسمة النسبية المعينة بواسطة ‎‘NMR‏ ‏المتال 53:
كيمياء | ‎NMR- 1H‏ مثال التجسيم النسبية
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 0.86 - 1.07 (m, 4 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) o 2.47 (s, 3 H) 2.49-2.5 (m, 1H) 2.68 (td, | TRANS
J=12.57,440 Hz, 1 H) 3.64 - 372 (m, 1١ ‏قاض | لخليط‎
H) 3.77 - 3.88 (m, 3 H) 4.10 ‏,ه)‎ 1-3 XN DE 51
Hz, 1 H) 5.28 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 7.83 (d, | ‏لراسيمي‎ ١ © ‏هي‎ ‎1-8.22 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.73 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.71 (d, 11.96 Hz, 1 H) 8.83 (s. 1 H) 9.03 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 0.91 - 1.09 (m, 4 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) o 2.46 (s, 1 H) 2.59 - 2.78 (m, 1 H) 3.64 - | TRANS 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H) 3.92 (br ‏كا‎ NH" d, J=4.21 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=11.93 Hz, 1 ‏حل لخليط‎ 0 5
H) 5.29 (d,J=5.77 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.31 ‏الر‎ i at
Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.12, 2.15 Hz, 1 H) | 7 !_ 8.37 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.77 (d, 1-5
Hz, 1 H) 8.84 (d, 11.96 Hz, 1 H) 9.14 (d,
J=2.15 Hz, 1 H) 0
Nes:
OH
. NH 0
N
N he 48.0 ‏المثال 53 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1 بادئاً من حمض المركب الوسيط 5 )98 مجم؛‎ 5 ‏مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية‎ 48.0 cane 198) 38 ‏مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط‎ Ale 7 ‏أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 780 من أسيتونيتريل)»‎ [ole ‏بكروماتوجراف وميض (المروق:‎ ‏الخليط الراسيمي.‎ - CIS ‏مجم من مركب العنوان؛ على هيئة‎ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 45.4 دقيقة‎ * (M+H) 479 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 0
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) § ppm 0.94 - 1.07 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 H) 2.12 (tt, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 2.72 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.98 (br ‏به‎ J=13.69 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=11.25
Hz, 1 H) 3.56 (br ‏با‎ J=11.74 Hz, 1 H) 3.72 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 5.38 (s, 1
H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.88-8.95(m, 1 H)9.12(d,J=2.20Hz, 1H) 5 : 8.92 (NH): 5.38; 3,80 5.38(OH): 8.92; 3,80 ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ :54 ‏المتال‎ ‎0 ‎F ‎OH ‎- NH 0
N
N he ‏الترويق الأكثر من العمود في تحضير المثال 53 أعطى 29 مجم من مركب العنوان؛ على هيئة‎ (NMR ‏المعرفة بواسطة‎ 8/92 TRANS/CIS ‏الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية‎ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 45.4 دقيقة‎ * (M+H) 479 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) § ppm 0.95 - 1.07 (m, 4 H) 1.10 (d, 3H) 2.12 (it, J=8.44, 15 5.14 Hz, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 1 H) 3.03 (td, J=12.65, 4.28 Hz, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.76 (m, 1 H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.44 - 7.48 (dd, 1 H) 7.53 (d,
J=8.27 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.79 (d, J=2.20 Hz, 1
H) 9.16 (d, J=2.20 Hz, 1 H) : 8.48 (NH): 1.09; 3,88; 2.53 5.10(0H): 3,04, 3.57 1.09 (Me): 8.48; ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ 3,57; 2.53; 3.88 :55 ‏المتال‎
0 ‎F‏ ‎OH‏ ‎NH‏ . ‎N‏ 0 ‎N‏ ‎N‏ ‎Le‏ ‏المتال 55 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادثئاً من حمض المركب الوسيط 2 )304 مجم؛ 1 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 38 (700 مجم؛ 68.1 مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق:_ماء/ أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 7100 من أسيتونيتريل)» 300 مجم من مركب العنوان» على هيئة الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ 4/96 المعرفة بواسطة ‎(NMR‏ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ = 02.4 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 453 =z [m :(pos‏ * ‎ppm 1.10 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 2.41 (d, J=0.86 Hz, 3 10‏ ة ‎NMR (500 MHz, DMSO-d6)‏ 111 ‎H) 2.52 - 2.56 (m, 1 H) 3.03 (brd, J=4.16 Hz, 1 H) 3.46 - 3.66 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 1‏ ‎H) 3.88 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.46 (br d, J=12.72 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1‏ ‎H) 7.67 (t, J=8.23 Hz, 1 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H)‏ ‎(m, 1 H)‏ 9.24 - 9.18 5 تأثير أوفرهاور نووي ;8.50 ‎(NH): 1.10; 3,89; 3.64 5.10(0H): 3,03, 3.58 1.10 (Me):‏ 8.50 : 3.89 ;3,56 المتال 56: 0 ‎F‏ ‎NH OH‏ = ‎F I‏ لاا 0 ‎N N‏ ‎Ly‏ ‏20 المثال 56 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادثاً من حمض المركب الوسيط 2 )36 ‎ane‏ 21.0 مللي ‎(se‏ و كحول الأمينو المركب الوسيط 39 (55 ‎cane‏ 2.0 مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية
52 ‏أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 765 من أسيتونيتريل)»‎ [ole ‏بكروماتوجراف وميض (المروق:‎ ‏الخليط الراسيمي.‎ “TRANS ‏مجم من مركب العنوان» على هيئة‎ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 57.3 دقيقة‎ * (M+H) 440 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 2.40 ) 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.89 (td, 5
J=13.35,4.40 Hz, 1 H) 3.65 ) t, J=11.30 Hz, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.01 (d, J=12.42
Hz, 1 H) 4.09 (s, 1 H) 5.35 (brs, 1 H) 8.11 (d, J=11.84 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.46 (s, 1
H) 8.81 (d, J=1.76 Hz, 2 H) 9.20 (s, 1 H) :57 ‏المتال‎ ‎0 ‎3 ‎i = NH OH > ‏لاا‎ ‎0 ‎N N he 21.0 ‏من حمض المركب الوسيط 5 )42 مجم؛‎ Bly ‏المثال 57 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛‎ ‏مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية‎ 2.0 cane 55( 39 ‏و كحول الأمينو المركب الوسيط‎ (se ‏مللي‎ ‎48 ‏أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 770 من أسيتونيتريل)»‎ [ole ‏بكروماتوجراف وميض (المروق:‎ 5 ‏الخليط الراسيمي.‎ “TRANS ‏مجم من مركب العنوان» على هيئة‎ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 00.4 دقيقة‎ * (M+H) 466 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.87 - 1.11 (m, 4 H) 2.07 - 2.15 (m, 1 H) 2.47 (m, 1 H) 2.89 (td, J=13.11,4.11 Hz, 1 H) 3.64 (br ‏با‎ J=11.54 Hz, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 0
H) 4.01 (d, J=12.52 Hz, 1 H) 4.09 (brs, 1 H) 5.35 (brs, 1 H) 8.11 (d, J=11.93 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.14 (d, J=1.96 Hz, 1 H) :58 ‏المتال‎ ‎25
0 على ‎OH‏ ‎F NH‏ > 0 ‎N‏ ‎N‏ ‎Ly‏ ‏المثال 58 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ ‎Goby‏ من حمض المركب الوسيط 2 )187 مجم؛ 1 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 41 (378 مجم؛ 96.0 مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق: ثاني كلوروميثان/ميثانول؛ تدريج من 70 إلى 760 من ميثانول)» 22 مجم من مركب العنوان؛ على هيئة الخليط الراسيمي (نسبة دياستريو أيسومرية ‎TRANS/CIS‏ 9/91( كروماتوجراف سائل _ مطياف الكتلة (طريقة 0 1 ( : وقت الاحتفاظ = 3 6 1 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 439 =z [m :(pos‏ * ‎ppm 1.56 (s, 3 H) 2.40 (d, J=0.73 Hz, 4 H) 3.78 (d,‏ ة ‎1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 1 H) 3.90 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 4.90 (d, ]=8.80 Hz, 1 0‏ 1-9.05 ‎H) 5.31 (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.71 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 8.37 ) 1 H) 8.67 (s, 1 H)‏ ‎(d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.09 - 9.26 (m, 1 H) 9.21 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H)‏ 8.82 تأثير أوفرهاور نووي 8.67 ‎(NH): 1.56; 3,90; 4.38 5.31(OH): 3,78, 4.90 1.56 (Me):‏ 8.67 : 5 المثال 59: 0 ‎OH‏ ‎Nap:‏ ‏0 ‎N N‏ ‎Le‏ ‏المتال 59 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادثئاً من حمض المركب الوسيط 2 )6.35 مجم؛ 0 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 42 (50 ‎cane‏ 19.0 مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض ‎[ole Beall)‏ أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 765 من أسيتونيتربل) « 42 مجم من مركب العنوان على ‎—TRANS dua‏ الخليط الراسيمي .
‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 77.3 دقيقة‎ * (M+H) 421 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 2.40 (d, 1-0.98 Hz, 3 H) 2.51 - 2.54 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.67 (td, J=11.68, 1.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 4.06 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 5.14 (br d, J=4.16 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 5
H) 8.37 (s., 1 H) 8.80 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.19 (dd, 122.08, 1.10 Hz, 1 H) :60 ‏المتال‎ ‎0 ‎Ney: OH
NH
F
0
N
N ng ‏المثال 60 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادثئاً من حمض المركب الوسيط 5 )8.40 مجم؛‎ 10 ‏19.0مللي مول) ليعطي؛ بعد‎ (ane 50) 42 ‏مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط‎ 0 ‏أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 770 من‎ [ole Beall) ‏التنقية بكروماتوجراف وميض‎ ‏الخليط الراسيمي.‎ ~TRANS ‏أسيتونيتريل)» 39 مجم من مركب العنوان؛ على هيئة‎ ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 07.4 دقيقة‎ * (M+H) 424 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 5 1H NMR (500 MHz, 014150-16 ‏ة‎ ppm 0.86 - 1.06 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.51 - 2.53 (m, 1 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 3.66 (td, J=11.74, 1.71 Hz, 1 H) 3.75 - 3.87 (m, 3 H) 4.07 (d,J=11.25 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 4 H) 8.35 (s, 1 H) 8.36 (s. 1 H) 8.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H) :61 ‏المتال‎
0
F
OH
1 = NH
UN
0 N
F c | N
N
N he ‏المثال 61 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادئاً من حمض المركب الوسيط 12 )82 مجم؛‎ ‏مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 39 (7.66 مجم؛ 31.0مللي مول) ليعطي؛ بعد‎ 0 ‏أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 770 من‎ [ole Beall) ‏التنقية بكروماتوجراف وميض‎ . ‏الخليط الراسيمي‎ —TRANS dua ‏مجم من مركب العنوان على‎ 110 « (yi gaa 5 ‏كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ = 22.4 دقيقة‎ * (M+H) 480 =z [m :(pos ‏مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي‎ 111 NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.90 - 1.06 (m, 4 H) 2.09 (tt, 1-8.44, 5.14 Hz, 1
H) 2.45 (s,3 H) 2.47 (m, 1 H) 2.88 (td, J=13.27, 4.28 Hz, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 -3.88(m,2H)4.01 -4.05(m, 1 H)4.08 (brd, J=5.14 Hz, 1 H) 5.32 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 10 8.11 (dd, J=11.86, 1.59 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.71 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (d, 1=2.20 Hz, 1 H) : 8.69 (NH): 4.08; 2.47 3.64 5.32(0H): 3,82, 2.88 4.08 (CH): 8.69; 2.47 ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ :62 ‏المثال‎ 5 0
F
OH
1 = NH >< ‏لاا‎ ‎0 ‎F c | N oN he
المثال 62 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1 بادئاً من حمض المركب الوسيط 12 (103 ‎cane‏ 0 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 43 (250 مجم؛ 6.0مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض ‎[ole Beall)‏ أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 770 من أسيتونيتريل)؛ 115 مجم من مركب العنوان» على هيئة ‎“TRANS‏ الخليط الراسيمي. كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 40.4 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 494 =z [m :(pos‏ * 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.92 - 1.06 (m, 4 H) 1.21 (d, 123.18 Hz, 3 H) 2.10 (tt, J=8.47, 5.23 Hz, 1 H) 2.30 - 2.36 (m, 1 H) 2.47 - 2.49 (m, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1
H) 3.49 - 3.54 (m, 1 H) 3.62 (br t, J=10.88 Hz, 1 H) 3.76 - 3.88 (m, 2 H) 4.96 (s, 1 H) 8.08 (dd, J=11.98, 1.47 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.05 0 (d,J=2.20 Hz, 1 H) : 8.78 (NH): 1.21; 2.34; 3.62 4.96(0H): 3.51, 3.35 1.21 (Me): 8.78; ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ 2.34 5 المثال 63: 0
F
> ‏لاا‎ ‎0 A
N
N ne 22.0 ‏تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادئاً من حمض المركب الوسيط 5 )45 مجم؛‎ 63 JU مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 40 )55 ‎cane‏ 21.0مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق: ‎[ole‏ أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 770 من أسيتونيتريل)» 55 مجم من مركب العنوان على ‎—TRANS dua‏ الخليط الراسيمي . كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 82.3 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 448 =z [m :(pos‏ * 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.91 - 1.08 (m, 4 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 2 H) 3.92 (dt, J=11.23, 3.58 Hz, 1 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) 4.04 (brs, 1 H) 5.24 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.75 (d, 128.44 Hz, 1 H) 5
8.11 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.76 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.88
(dd, J=1.53, 0.79 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
8.43 (NH): 4.04; 2.44; 3.98 5.24(OH): 3.66, 2.80 4.04 (CH): 8.43; 2.44 ‏تأثير أوفرهاور نووي‎
المثال 64 0 اا > 0 ‎N‏ ‎N‏ ‏نا
المثال 64 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادثاً من حمض المركب الوسيط 2 (39 مجم؛ 22.0
مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 40 )55 ‎cane‏ 21.0مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية
بكروماتوجراف وميض (المروق: ‎[ole‏ أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 765 من أسيتونيتريل)» 31 مجم من مركب العنوان على ‎—TRANS dua‏ الخليط الراسيمي .
كروماتوجراف سائل _ مطياف الكتلة (طريقة 0 1 ( : وقت الاحتفاظ = 2 66 دقيقة
مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H)422 -2 [m :(pos‏ +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.42 (brs, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.90 - 3.95 (m, 1 H) 3.97 (br d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.05 (brs, 1 H) 5
5.24 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.47, 2.11 Hz, 1 H) 8.33 (s,
1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.80 (d, J=1.90 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H)
: 8.45 (NH): 4.05; 2.44; 3.98; 3.68 5.24(OH): 3.72; 3.97; 2.80 4.05 ‏تأثير أوفرهاور نووي‎ (CH): 8.45;2.44 0
المتال 65:
0 ‎Nes: )‏ ‎F‏ ‎NGA)‏ ‏0 ‎N N‏ ‎he‏ ‏المتال 65 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ بادثئاً من حمض المركب الوسيط 12 )78 مجم؛ 0 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 40 (90 مجم؛ 34.0مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض ‎[ole Beall)‏ أسيتونيتريل؛ تدريج من 710 إلى 770 من ‎(yi gaa 5‏ « 110 مجم من مركب العنوان على ‎—TRANS dua‏ الخليط الراسيمي . كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ = 07.4 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H)462 =z [m :(pos‏ * ‎1H NMR (500 MHz, 1150-06 8 ppm 0.90 - 1.07 (m, 4 H) 2.09 (tt, 1-8.59, 4.98 1‏ ‎H) 2.42 - 2.47 (m, 4 H) 2.79 (ddd, 1213.66, 11.34, 4.34 Hz, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 3.91‏ ‎(dt, J=11.28, 3.59 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 3.98 - 3.99 (m, 1 H) 4.02 (brs, 1 0‏ ‎H) 5.21 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.50, 2.14 Hz, 1 H) 8.69‏ ‎(d, J=10.11 Hz, 2 H) 8.88 (dd, J=1.47, 0.73 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.83 Hz, 1 H)‏ المتال 66: ‎F‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏0 ‎N‏ ‎N 0‏ ‎N‏ ‎I‏ ‏5 المثال 66 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1 بادئاً من حمض المركب الوسيط 5 )8.16 مجم؛ 0مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 44 )20 مجم 08.0مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق:_ماء/ أسيتونيتريل؛ تدريج من 70 إلى 7100 من أسيتونيتريل)؛ 11 مجم من مركب العنوان.
كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 78.4 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 463 =z [m :(pos‏ * المتال 67: ‎F‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏0 ‎N‏ ‎N 0‏ ‎N‏ ‏7 ‏5 ‎Jd)‏ 67 تم تخليقه بطريقة مشابهة للمثال 1؛ ‎Bal‏ من حمض المركب الوسيط 2 )7.19 مجم؛ 0 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 44 )35 ‎cane‏ 11.0مللي مول) ليعطي؛ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق: ‎[ole‏ أسيتونيتريل؛ تدريج من 70 إلى 7100 من أسيتونيتريل)؛ 24 مجم من مركب العنوان.
0 كروماتوجراف سائل - مطياف الكتلة (طريقة 1): وقت الاحتفاظ - 40.4 دقيقة مطياف الكتلة (تأين رش كهربائي ‎(M+H) 437 =z [m :(pos‏ * الأمتلة 68 69 70 71:
الأمثلة 68» 69« 70 و 71 خلقوا بطريقة مشابهة للمثال 1؛ ‎ge Bal‏ حمض المركب الوسيط 5 )150 مجم؛ 0؛ 74 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 37 (230 مجم؛ 71.0 مللي ‎(Use‏ ‎and‏ بعد التنقية بكروماتوجراف وميض (المروق: ماء/ أسيتونيتريل؛ تدريج من 70 إلى 780 من أسيتونيتريل)؛ 143 مجم خليط من من مركبات العنوان؛ التي حصل عليها على هيئة أيسومرات مجسمة مفردة بواسطة فصل كروماتوجراف سائل عالى الأداء كيرال.
‎m‏ 2/1415 | وقت . الاحتفاظ مثال التركيب وقت الاحتفاظ (دقيقة) ‎[M+H]‏ * | (دقيقة)
[كروماتوجراف | [طريقة كروماتوجراف سائل - مطياف | ‎die‏ عالي الأداء الكتلة طريقة] . | كيرال] 68 0 ‎CIS‏ ‎J re a‏ 66.9 : رح 4518 ‎28.4١‏ طريقة 1 ‎١‏ ‎Ba| Cf‏ 0" 0 69 - ‎i ne CIS‏ ايسومر 30.11 رح % 4511 28.41 طريقة 1 مجسم معرد ‎[3C] N N‏ ل ‎b‏ ‎f° 70‏ = ‎me TRANS‏ ‎FE‏ ‏ايسومر 32.16 4511 21.41 طريقة 1 مجسم معرد ‎[3C] NN‏ ‎js‏ ‎a‏ ‎=f 71‏ ‎me TRANS‏ ‎FE‏ ‏ايسومر 71.22 رح 4511 ‎23.4١‏ طريقة 1 مجسم مفرد | ا » ]3[ ل ‎b‏ ‏الكيمياء المجسمة النسبية المعينة بواسطة ‎‘NMR‏
‏تأثير‎ NMR- 1H Ep ( ‏هي‎ 3 kt & ‏دي‎ ‏النسببة أوفرهاور‎ Jie ‏ا نووي‎ 1 1 .9 IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.94 :(NH) | - 1.06 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 3.58 (dd, ‏34.6؛‎ | 12029, 5.14 Hz, 1 H) (14.4 | 402 (dd, 929, 7 0
Hz, 1 H) 4.14 )4,1-8 CIS 3 58.3 [Hz 1H) 440 (brs. 1H) | ‏م | ايسومر مجنم‎ NH 4.80 (d, J=10.03 Hz, 1 i Ar
H(OH)34-6 | Hy 6.34 (brs, 1 H) 7.54 a ie| OF | ‏ان‎ ‎11.0 | 7.63 ‏2س‎ H) 7.63 - N ‏ر‎ ‎7.68 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 (14.4 | H)8.72(d, J=2.20 Hz, 1
H) 9.09 - 9.13 (m, 2 H) 40.4 58.3 :(CH) 80.4 1 1 .9 IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.94 :(NH) | - 1.06 (m, 4 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 3.58 (dd, ‏34.6؛‎ | 12029, 5.14 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=9.29, 5.87 0 44 i
Hz, 1 H) 4.14 (d, ]=9.78
CIS oH 58.3 | Hz, 1 H) 4.40 (brs, 1 H) : NH 4.80 (d, J=10.03 Hz, 1 | ‏ايسومر مجسم‎ i o 1 :)01(34.6 | Hy 6.34 (brs, 1 H) 7.54 ‏ب"‎ F | ‏ا‎ ‎11.0 | 7.63 ‏يس‎ 2 H) 7.63 - ‏مر‎ ١ 7.68 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 (14.4 | H)8.72(d, J=2.20 Hz, 1
H) 9.09 - 9.13 (m, 2 H) 40.4 58.3 :(CH) 80.4
‏8.م2‎ IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.92 :(NH) | - 1.07 (m, 4 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.25 (dd, 69.4 | 12978, 4.40 Hz, 1 H) 0 4.35 )1,1-8.80 Hz, 1 H) F $76.4 4.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) TRANS ‏لمن‎ ‎25.4 [4.76 (brs, 1H) 5.64 (br | ‏ايسومر مجسم‎ | 1 70 s, 1 H) 7.51 -7.56 (m, 2 ‏ا + ل‎ :)01(64.5 | Hy7.73 (1, 1=7.82 Hz, 1 a ‏مفرد‎ Se (35.4 108.28 6.110 8.36 5, 2 111( 8.74 )4, J=1.96 Hz, 76.4 76.3 | 1 H) 9.09 - 9.11 (m, 1
H) :(CH) 28.8 28.8 IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.92 :(NH) | - 1.07 (m, 4 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.25 (dd, 69.4 | 12978, 4.40 Hz, 1 H) 0 «76.4 4.35 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5 4.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) TRANS me 25.4 [4.76 (brs, 1H) 5.64 (br | ‏ايسومر مجسم‎ | 1 71 s, 1 H) 7.51 -7.56 (m, 2 ‏ا + ل‎ :)01(64.5 | Hy7.73 (1, 1=7.82 Hz, 1 b ‏مفرد‎ Se 35.4 11828 01110 8.36 21 ١ 111( 8.74 (d, J=1.96 Hz, 76.4 76.3 | 1 H) 9.09 - 9.11 (m, 1
H) :(CH) 28.8 75 74 273 (72 ‏الأمقلة‎ ‎2 ‏من حمض المركب الوسيط‎ Talo] ‏الأمثلة 72( 73 74 و 75 خلقوا بطريقة مشابهة للمثال‎ ‏مجم؛ 52.0 مللي مول) و كحول الأمينو المركب الوسيط 37 )160 مجمء؛ 3 محتوىء‎ 92( 5 [elo ‏مللي مول) ليعطي؛ بعد اثنين من تنقيات كروماتوجراف الوميض اللاحقة (المروق:‎ 0
أسيتونيتريل؛ تدريج من 70 إلى 780 من أسيتونيتريل؛ المروق: ثاني كلوروميثان/ كحول أيزوبروبيلي ‎tisopropyl alcohol‏ تدريج من 70 إلى 730 من كحول أيزوبروبيلي)؛ 0 مجم خليط من من مركبات العنوان؛ التي حصل عليها على هيئة أيسومرات مجسمة مفردة بواسطة فصل كروماتوجراف سائل عالى الأداء كيرال.
وقت . الاحتفاظ وقت الاحتفاظ (نقيقة) (دقيقة) ‎z [MS m‏ [طريقة مثال التركيب [كروماتوجراف ‎[M+H]‏ + كروماتوجراف سائل - مطياف سائل عالى الأداء الكتلة طريقة] كيرال] 72 0 ‎CIS‏ 1 ‎OH‏ ‏ايسومر ‎Nor.‏ 84.3 08.12 ‎F 0 | > N‏ 425 مجسم مقفرد 3 | َي 1 طريقة 1 ‎[3C]‏ ‏ها ‏0 ‏73 1 ‎OH CIS‏ ‎F 0 )'‏ 85.3 41.13 ‎ea‏ رخذ ٍّ م )425 ‎١00‏ بقة 1 30 مجسم مفرد ‎N N b‏ طرد ] [ 5 0 ‎F 74‏ ‎OH TRANS‏ ايسومر ‎F‏ 75.3 22.54 = 425 ‎Fo I‏ طريقة 1 ‎[3C]‏ ‏مجسم مفرد | ا » . 5
0 75 ح ‎OH TRANS‏ ‎F |‏ 78.3 59.26 سومر ‎F . I‏ 425 ‎i )‏ 1 30 مجسم مفرد ‎N N b‏ طرد ] [
الأمثلة التالية تم الحصول عليها على هيئة أيسومرات مجسمة مفردة بواسطة فصل كروماتوجراف سائل عالى الأداء كيرال للخليط الراسيمى المقابل: وقت وقت الاحتفاظ الاحتفاظ ‎MS‏ (دقيقة) مثال الخليط (دقيقة) ‎z fm‏ [طريقة الراسيمي مثال التركيب [كروماتوجر ) ‎١‏ نتبت كروماتوجر البادىء 1 اف سائل - إ اف سائل مطياف الكتلة عالى الأداء طريقة] ‎١‏ ‏كيرال] ‏280 : ايسومر حر ‎KA‏ 89.3 98.5 ‎i‏ ري ا مجسم ‎N‏ 1 طريقة 10 ‎١‏ [16] مفرد 2 ا ‎b80‏ 3 حر ‎KM‏ 89.3 76.6 ايسومر ‎Bro‏ 450 بقة 10 10 مجسم ل طرد 1] مفرد ‎b‏
0 281 46 19-11 67.3 : ‏اب‎ TRANS ‏ا‎ —TRANS 439 PNA | ‏ا - اييومر‎ [4c] 1 ‏طريقة‎ F F x ‏الخليط‎ ‏الراسيمر = نا‎ a ‏مفرد‎ ‎0 ‎1 b81 46 99:13 67.3 : "7 TRANS ‏ا‎ —TRANS 439 PNA | ‏ا - اييومر‎ 46١ ١ ‏تريقة‎ - xT
Le = ‏الراسيمر‎ ‎b ‏مفرد‎ ‎0 ‎: ‎on 282 48 78.11 41.3 i iy TRANS | —TRANS ‏د‎ : 5
HA 10 ‏وات طريقة‎ “I ‏الخليط ايسومر‎
N
١ \ ae 4 ٍ ‏الراسيمي‎ ‎a ‏مفرد‎ ‎0 ‎: ‎on b82 48 41.3 i iy TRANS | —TRANS 22.14 ١ 465 E 0% | _
F | ON | ‏يسومر‎ i ‏طريقة‎ a ‏الخليط‎ ‎fac 9 ‏الراسيمي‎ ‎b ‏مفرد‎ ‎0 ‎1 83 55
OH a 7101] 1 ‏طرقة‎ | 453] °F “nn TRANS | TRANS/CIS ‏ا‎ F © NY | - | Lash 4/96 [3C] " \ | N ‏جور‎ i /
Le ‏الراسيمي مجسم‎ a ‏مفرد‎
0 : 0 b83 55 90.26 07.4| 453] " “nn TRANS | TRANS/CIS " - ] | - | ‏الخليط‎ 6
Bcl| 1 ‏يط ايسومر | الى ار طريقة‎ /
Le ‏الراسيمي مجسم‎ b ‏مفرد‎ ‎0 ‎: ‎OH a84 55 67.13 07.4] 453| F I ‏ون‎ TRANS/CIS 1 NT I ‏الخليط‎ 6 ]36[١ 1 ‏ب طريقة‎ asad
Le ‏الراسيمي‎ ‏مجسم‎ i a ‏مفرد‎ ‎0 ‎: ‎OH b84 55 13.18 07.4 | 453 ° |" ‏ون-‎ | TRANS/CIS 1 ‏يي‎ To ‏الخليط‎ 6
Bcl| 1 ‏لم طريقة‎ esd ‏الراسيمي نا‎ ‏مجسم‎ ‎b ‏مفرد‎ ‎0 ‎: ‎OH a85 54
NH
46.5 48.4 4791 °F 2 ‏اقنى-‎ CI/TRANS
F A\ N ]16[١ 1 ‏طريقة‎ j . LO ‏ايسومر‎ 8/925 \_/ he ‏الخليط مجسم‎ a Lhe ‏الراسيمي‎
0 : 0 ‏85م‎ 54
NH
73.6 48.4 4791 °F 2 ‏اقنى-‎ CI/TRANS
F Ny [cl] 1 ‏طريقة‎ ’ . LO ‏ايسومر‎ 8/925 \_/ he ‏الخليط مجسم‎ b ‏الراسيمي مفرد‎ 0 : 0 286 54
NH
08.6 48.4 479] ' ‏قلف جم‎ C1/TRANS
F 0 Ny | — [cl| 1 ‏طريقة‎ i Hf] 8/925 \_/ ‏مجسم‎ ‎Tl ‏هم‎ ‎8 ‏الراسيمي برد‎ 0 : 0 ‏86م‎ 54
NH
75.10 48.4 | 479] " ‏م‎ TRANS ‏ا‎ c1/TRANS
F 0 Ny | — [cl] 1 ‏طريقة‎ i HET gos \_/ ‏مجسم‎ ‎To ‎a. ‎7 ‏الراسيمي‎ ‎0 ‎287 50 08.3 i 1 rw | TRANS | TRANS 97.9 - ta | | 2 ‏الخليط وير‎ [6C] " ‏ب‎ ‏الرا = نا‎ ‏لراسيمي‎ ‎a ‏مفرد‎
0 b87 50 2 0 08.3 Nap: - | TRANS | ‏ومع‎ ‎98.12 422 E 0 | ‏إل‎ ya goa} - . oa| HE { =
N
Le = ‏الراسيمي‎ ‎b ‏مفرد‎ ‎0 ‎"َ oH a88 51 87 ‏إ:‎ 3 F AH TRANS —-TRANS 71.7 462 | FN 7 ] | ‏ايسومر‎ - na| EE ‏الخليط اه‎ 0 7 \ / ‏الراسيمي مجسم‎ a ha 0 ‏ب‎ oH b88 51 87 ‏إ:‎ 3 F | AH TRANS —-TRANS 49.9 462 | FN 7 ] | ‏ايسومر‎ - 010 1 ‏الخليط نجهم طريقة‎ 0 7 \
J ‏الراسيمي مجسم‎ b ‏مفرد‎ ‎0 ‎"َ oH a89 52 60 3 F a AH TRANS —-TRANS 82.11 448 | FN TT | ‏ايسومر‎ - ‏انم‎ EE J = ١ \
J ‏الراسيمي مجسم‎ a ha 0 oH b89 52
N= NH 16 60.3 OT TRANS | “TRANS 448 | ' b= [6C] 1 ‏طريقة‎ F . | a ‏الخليط يسومر‎ ‏الراسيمي مجسم‎ b ‏مفرد‎
0 3
OH a90 61 ‏ع‎ [Cw TRANS | _ 9.4 22.4 SAN AA TRANS 480 | © ' | ON | ‏ايسومر‎ ‎]70 1 ‏طريقة‎ / N ‏خليط‎ if 7 tz a ‏مفرد‎ ‎0 ‎3 ‎OH b90 61 ‏ع‎ [Cw TRANS | _ 54.5 22.4 ‏لاح‎ 5 4 TRANS 480 | FF | ON | ‏إ: ايسومر‎ ]70[١ 1 ‏الخليط ا طريقة‎ 7 17 ~ b ‏مفرد‎ ‎0 ‎3 ‎OH a91 62 ‏ع‎ [Cw TRANS | _ 68.6 4.4 x -N 5 4 TRANS 494 | F *' | ON | ‏إ: ايسومر‎ ]1© 1 ‏طريقة‎ N ‏الخليط‎ ‎7 ‎{lz ~ a ‏مفرد‎ ‎0 ‎3 ‎OH b91 62 ‏ا ل[ ] ع‎ TRANS | _ 94.12 4.4 ‏لاح‎ 5 4 TRANS 494 | F | ON | ‏إ: ايسومر‎ [cl] 1 ‏الخليط ا طريقة‎ ‏ب‎ ‏ا‎ ‎b ‏مفرد‎ ‎0 292 58
F
CIS
76.4 16.3 ers ‏ايسومر‎ CI/TRANS [1cl| 10 ‏رخذ ع + طريقة‎ | 5 7 * * ‏ا‎ ‎J ‏لخليط‎ ‏د‎ ‎0 ‏الراسيمي‎
‏ا‎ AN A I —
F
0 ‏2م‎ 58 ‏م‎ CIS | c1/TRANS 24.8 16.3 F | J 43 9 F N N ‏صومر‎ 9/9 1 S
J. \ ‏رم‎ ‎[cl| 10 ‏طريقة‎ Ly ‏الخد مجسم‎ ‏ا‎ ‎7 ‏الراسيمي‎ ‎0 ‎on 293 58 j A TRANS | c1/TRANS 20.7 16.3 F | °N ‏أن‎ ‎43 9 1 N N ‏صومر‎ 9/9 1 S i. \ [cl| 10 ‏طريقة‎ Ly ‏الخد مجسم‎ 8 ‏الراسيمي برد‎ 0
F
0 ‏3م‎ 58 5 I TRANS | c1/TRANS 60.16 16.3 Fe 9 ‏للا‎ ١ ‏ايسومر‎ ‎43 9 N N 9/9 1 S “oe \ y [cl| 10 ‏طريقة‎ Ly ‏الخد مجسم‎ ‏ا‎ ‎7 ‏الراسيمي‎ ‎‘NMR ‏الكيمياء المجسمة النسبية المعينة بواسطة‎ ٍِ ‏كيمياء التجسيم‎ ‏أوفرهاور‎ 1H-NMR ‏مثال‎ ‏التسبية‎ ‏نووي‎
42.8 111 NMR (500 MHz, :(NH) | DMSO-d6) § ppm 2.40 08.4 (s,3H)2.60-2.71 (m, 2 ] 08:4 1H) 3.63 - 3.69 (m, 1 H) : «03.4 | 3-82 (br ‏به‎ 1211.98 Hz, TRANS on 2 H) 4.03 (d, J=11.74 Nar: 65.3 | Hz, 1 H) 4.08 - 4.11 (mn, | ‏كم | ايسومر مجسم‎ AY a81 1H) 5.32 (d, J=5.38 Hz, N 32.5 82.3 ١ 1117.46 -7.56 (m, 2 H) 8 ‏ها مفرد‎ :)00( 7.73 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 ¢10.4 | H) 8.81 (d, J=2.20 Hz, 1
H) 9.17 - 9.19 (m, 1 70.3 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.93 - 1.06 (m, 4 H) 2.10 (it,
J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 2.59-2.71 (m, 2 H) 3.66 40.8 | (td, J=11.68, 2.08 Hz, 1 : ©
H) 3.81 (br d, J=11.25 on : (NH) Hz, 2 H) 4.03 (, —TRANS Nar:
J=11.86 Hz, 1 H) 4.09 0 0 09.4 or ‏وم يرن‎ Hz, 1 my | ‏مدم‎ ood | © + oF a82 (OH)32.5 | 5:32 (d, 1-5.38 Hz, 1 H) a ‏مفرد‎ 5: 7.48 (d, 1-1247 1 09.4 | Hy 7.54 (dd, 128.31 1.22 Hz, 1 H) 7.73 (,
J=8.19 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.13 (s. 1H) 50.8 | IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) & ppm 1.10 0 :(NH) | (d, J=2.57 Hz, 3 H) 1 1 (d, J=0.73 Hz, 3 H) 2 ~TRANS wo 10-11 2.57 (m, 1 1) 3.03 (br 5 ١ ‏و8‎ ‎88.3 | d.1=4.40 Hz, 1H) 3.56 | ©5725 ‏ينج‎ LL) - 3.58 (m, 1 H) 3.60 - 8 ‏مفرد‎ Lo 53.21 3.65 (m, 1 H) 3.75 (br dd, J=11.49, 2.57 Hz, 1 :)00(10.5 | ‏وير‎ 3.88 (d, J=12.23 Hz,
3.57 | 1 5.10 (s, 1 H) 6 (dd, J=12.78, 1.41 Hz, 1 10.103.3 | H) 7.53 (dd, 128.31 134 Hz, 1 H) 7.67 (, ‘(Me) | j=8 25 Hz, 1 H) 8.39 (s, 50.8 | 1 H) 8.50 (s. 1 H) 3 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 9.23 «88.3 | (dd, 121.96, 1.10 Hz, 1
H) 53.2 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) & ppm 1.12 (s, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 3 96.8 | H) 2.67 - 2.84 (m, 1 H) 2.98 (br d, J=14.18 Hz,
NH) | 1 Hy 3.47 (d, 1=11.00 °C 39.5 Hz, 1 H) 3.56 (br t, Ness
J=11.98 Hz, 1 H) 375 | ‏ايسومر‎ —CIS| * NH 73.2 | (br dd, J=11.37, 3.55 : AY a84
Hz, 1 H) 3.81 (d,| ‏مجسممفردة‎ © 3 :)01139.5 | 1211.5 Hz, 1 H) 5.39 ‏ها‎ ‎06.8 | © 1H) 7.46 -7.55 (m. 2
H) 7.70 (t, J=8.07 Hz, 1 73.2 | H) 8.35 (s, 1 H) 8.77 (d,
J=1.96 Hz, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.18 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H) 111 NMR (500 MHz,
DMSO-d6) & ppm 1.12 96.8 | (s,2 H) 2.36 - 2.47 (m, 3
H) 2.67 - 2.84 (m, 1 H) *(NH) | 5 98 (br d, J=14.18 Hz, CC 39.5 | 1 H) 3.47 (d, J=11.00 Ness
Hz, 1 H) 3.56 (br t, ‏ايسومر‎ —CIS F NH 73.2 | 1-11.98 Hz, 1 H) 3.75 : AY ‏84م‎ ‎(br dd, 1211.37, 355 | b ‏أ“ © مجسم مفرد‎ :)01139.5 ‏2ت ا‎ 1 my 3.81 ) ‏ها‎ ‎«06.8 ‏تنح‎ Hz. 1 H) 5.39 (s, 1H) 7.46 - 7.55 (m, 2 73.2 | H) 7.70 (t, 1=8.07 Hz, 1
H) 8.35 (s, 1 H) 8.77 d,
J=1.96 Hz, 1 H) 8.96 (s,
1 H) 9.18 (dd, J=2.08, 1.10 Hz, 1 H) 50-8 | 1H NMR (500 MHz, (NH) DMSO-d6) 6 ppm 1.10 (d, J=2.57 Hz, 3 H) 2.41 ¢10.1 | (d, J=0.73 Hz, 3 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 3.03 (br 88.3 | d, J=4.40 Hz, 1 H) 3.56 0 53. | 3-58 (m. 1 H) 3.60 - i 3.65 (m, 1 H) 3.75 (br ~TRANS OH :(OH)10.5 | dd. J=11.49, 2.57 Hz, 1 ‏ع‎ iH
H) 3.88 (4, J=1223 Hz, | ‏ايسومر مجسم‎ | XC AY b83 3.57 | 1 H) 5.10 (s, 1 H) 7.46 at 10.1 03.3 | 0121278. 141 Hz, 1 b ‏مفرد‎ Le ١ - |H) 7.53 (dd, 18.31, (Mc) | 134 Hz, 1H) 7.67 ‏ب‎ ‎J=8.25 Hz, 1 H) 8.39 (s, ¢50.8 | 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 d, J=2.08 Hz, 1 H) 9.23 88.3 | ¢ ~ 1H) (dd, J=1.96, 1.10 Hz, 1 53.2 H) 92.8 | IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.94 - (NH) | 1.07 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 (38.5 | HD) 2:12 (it, J=8.38, 5.20
Hz, 1 H) 2.72 (br t, «81.3 | 111.98 Hz, 1 H) 2.98 CC (br d, J=13.69 Hz, 1 H) on 56.3 | 3.47 (d, J=11.25 Hz, 1 eis] | NH _ ‏أيسومر‎ — .(OH)38.5 H) 3.56 (br t, J=11.74 2 PNY, ‏وي ا‎
Hz 1 H) 375 (br ‏ا“ مقرو ل‎ ‏92.8؛‎ | 1-11.37, 3.30 Hz, 1 H) \ 3.81 (d, J=11.25 Hz, 1 12.1 | H) 5.38 (s, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 (t, {(Me) | 1g 07 Hz, 1 H) 8.35 (s, 47.3 | 1H) 8.72 (d, 1=2.20 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.12 72.2 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
48.8 | IH NMR (500 MHz, (NH) DMSO-d6) 6 ppm 0.95 - 1.07 (m, 5 H) 1.10 (d, ¢10.1 | J=2.57 Hz, 2 H) 2.12 (tt,
J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) ‘88.3 | 2.51-2.56 (m, 1 H) 3.03 ° 53.9 41212.65, 4.28 Hz, 1 F
H) 3.54 - 3.59 (m, 1 H) “TRANS | OH :(OH)10.5 | 3.62 (1, 211.25 Hz, 1 ‏د‎ ‎H) 3.75 (brdd, J=11.25, | ‏ايسومر مجسم‎ | © ١+ | ‏ل‎ 6 ‏57.3؛‎ 12.45 Hz, 1 H) 3.88 (d, / \ 10.1 03.3 | 21223 Hz 1 H) 5.10 a ee % ١ “|, 1 1 746 (br d, (Me) | 1212.96 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 - 7.71 ¢48.8 | (m, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.79 gg.3 | | ‏بت .م 3.48 ل‎ (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.16 53.2 (d,J=2.20Hz, 1 H) 92.8 | IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.94 - (NH) | 1.07 (m, 4 H) 1.12 (s, 3 (38.5 | H) 2:12 (tt, J=8.38, 5.20
Hz, 1 H) 2.72 (br ‏ا‎ ‎¢81.3 | J=11.98 Hz, 1 H) 2.98 : © (br d, J=13.69 Hz, 1 H) on 56.3 | 347 (d, J=11.25 Hz, 1 es] Cf NH
H) 3.56 (br t, J=11.74 | ‏الشف‎ ‎:(OH)38.5 ) 3.56 ( rt J F . AY b85
Hz, 1H) 375 (br dd, | 5, v 97.8 | 1=11.37, 3.30 Hz, 1 H) \ 3.81 (d, J=11.25 Hz, 1 12.1 | Hy 5.38 (s, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 (t, {(Me) | 1g 07 Hz, 1 H) 8.35 (s, 47.3 | 1H) 8.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.12 72.2 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
48.8 | 1H NMR (500 MHz, (NH) DMSO-d6) 6 ppm 0.95 - 1.07 (m, 5 H) 1.10 (d, ¢10.1 | 122.57 Hz, 2 H) 2.12 (ut,
J=8.44, 5.14 Hz, 1 H) ‘88.3 | 2.51-2.56 (m, 1 H) 3.03 0 53.9 | (td. 1-12.65, 428 Hz, 1 F
H) 3.54 - 3.59 (m, 1 H) “TRANS | + OH :(OH)10.5 | 3.62 (t, 111.25 Hz, 1
H) 3.75 (br dd, 1211.25, | ‏ايسومر مجسم‎ | + °° 7 On 6 ¢57.3 12.45 Hz, 1 H) 3.88 (d, / \ 10.1 03.3 | /=1223 Hz, 1 H) 5.10 b ye 2 ١ “|, 1 1 746 (br d, (Me) | 1-1296 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 - 7.71 ¢48.8 | (m, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.79 gg.3 | | 848 GED (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.16 53.2 (d,J=2.20Hz, 1 H) 44.8 | 1TH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) ‏ة‎ ppm 2.41 (NH) | ‏بس 2.47 ردي‎ 1 H) 3 «08.4 2.63-2.74 (m, 1 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 0 47.2 ‏94؛‎ | 3.87 (m, 2 H) 3.94 (br d,
J=4.89 Hz, 1 H) 4.08 (d, —TRANS NF wo :(OH)30.5 | \_ F
J=11.74 Hz, 1 H) 5.30 ‏ب‎ ١ | ‏دي‎ ‎81 ‏مط .425 اق‎ 1073/7770 OU) ‏ما"‎ ‎N ‎(d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.10 2 ‏مفرد‎ ١ 94.3 68.2 | (dd, J=8.31, 1.66 Hz, 1
H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (s, *(CH) | | 1) 8.82 (d, J=1.96 Hz, «44 .8 1 H) 8.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.20 (dd, J=1.96, 47.2 0.98 Hz, 1 H)
IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.87 - 0.99 (m, 2 H) 1.00 - 1.06 (m, 2 H) 2.10 (tt, J=8.47, 5.10 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 o
H) 2.51 - 2.53 (m, 1 H) 2.64-2.71 (m, 1 H) 3.64 “TRANS |, NS on - 3.72 (m, 1 H) 3.77 - S 3.88 (m, 3 H) 4.10 (d, | ‏أ © | ايسومر مجسم‎ 25 288
J=11.49 Hz, 1 H) 5.29 ‏بي‎ ‎(br s, 1 H) 7.84 (d, a ‏مغرد‎ \_/
J=8.07 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.19, 2.08 Hz, 1
H) 8.65 (s, 1 H) 8.71 (d,
J=2.20 Hz, 1 H) 8.83 (d,
J=2.20 Hz, 1 H) 9.04 (d,
J=1.71 Hz, 1 H)
IH NMR (500 MHz,
DMSO-d6) 6 ppm 0.92 - 1.07 (m, 4 H) 2.12 (,
J=8.47, 5.10 Hz, 1 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 3.65 - © 3.73 (m, 1 H) 3.76 - 3.86 on (m, 2 H) 3.92 (br ‏ب‎ “TRANS | ‏شع لك د‎ 1-5.87 Hz, 1 H) 4.09 (d, |r > AY 189
J=11.49 Hz, 1 H) 5.20 | 775 = F L/ (d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.83 b ‏مفرد‎ : (d, 128.07 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.19, 2.08 Hz, 1
H) 8.37 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.20 Hz, 1 H)

Claims (5)

عناصر الحماية
1. مركب الصيغة ‎(I)‏ ‎R! R‏ ‎TI Er‏ ‎ag OR‏ ‎H‏ \ ‎N=‏ ‏3م ‏0 ‏حيث ‎AS‏ تختار من المجموعة “م تتكون من ‎~g © Q‏ 0 نب ,70 ) ل * 5# * * ‘ حيث المجموعات المذكورة سابقاً تكون مستبدلة مع "8 واحد و 89 واحد؛ ‎RY‏ تختار من المجموعة ‎RI‏ تتكون من هالوجين ‎Cis chalogen‏ الكيل - ‎Crs-alkyl-‏ و مو©- سيكلوالكيل ‎cycloalkyl-—‏ مو 0 حيث ‎Cis‏ الكيل - ‎Crs-alkyl-‏ المذكورة سابقاًء و مجموعات مو©- سيكلوالكيل - مو ‎cycloalkyl- groups‏ يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من هالوجين ‎—NC chalogen‏ و ‎¢—HO‏ ‎R?‏ تختار من المجموعة ‎R™‏ تتكون من آريل الإتة و ‎dol‏ غير متجانس ‎cheteroaryl‏ ‏5 حيث ‎aryl dof‏ المذكورة سابقاً و مجموعات آربل غير متجانس - ‎heteroaryl-groups‏ يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل ‎RY‏ ‏| تختار من المجموعة “18 تتكون من
‎—H‏ و ‎C13‏ الكيل - -ابملتلقير؛ حيث مجموعات ‎_Ci3‏ الكيل - ‎Cj3-alkyl-groups‏ المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 7 بدائل بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة تتكون من هالوجين ‎thalogen‏ ‎RY‏ تكون مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة ‎RH‏ تتكون من هالوجين ‎«—NC <halogen‏ 110- يبر©- الكيل - ‎Cra-alkyl-‏ و ‎Cis-alkyl-—O— JS _Ci3‏ 0 حيث بر© - الكيل - ‎y-alkyl-‏ ,© المذكورة سابقاً و مجموعات ‎Crs‏ الكيل -0- ‎Ci3-alkyl-O-‏ ‎(Sagroups‏ اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 110- و ‎~F‏ ‎RY 0‏ تختار من المجموعة ‎R™‏ تتكون من ‎—H‏ هالوجين دمتعملفط» ‎“HO «—NC‏ و ير©- الكيل - ‎«Ci3-alkyl-‏ ‎Cus‏ مجموعة ‎Crs‏ الكيل - 00ه:ع-1والة-د,ر© المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 110- و 7- 5ه 85 معاً يشكلوا مجموعة 0-؛ ‎RS 5‏ تختار من المجموعة ‎R®‏ تتكون من ‎<—H‏ هالوجين ‎“HO «—NC «halogen‏ و مر©- الكيل - -امولتلقير؛ ‎Cus‏ مجموعة ‎Crs‏ الكيل - 00ه:ع-1والة-د,ر© المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 110- و 7- 5ه 85 معاً يشكلوا مجموعة 0-؛ ‏0 أو ملح منها.
2. مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎A‏ تختار من المجموعة ‎AP‏ تتكون من ‎SHIGA ‎Ne ‎* ‏اا‎ # *
حيث المجموعات المذكورة سابقاً تكون مستبدلة مع ‎RY‏ واحد و ‎RS‏ واحد. أو ملح منها.
3. مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cuno]‏ ‎AS‏ تختار من المجموعة ‎AT‏ تتكون من ‎O 1 ٍِ R"‏ 0 له عل" هل ‎rR" - R® *‏ + ¢ أو ملح منها.
4 مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Gun]‏ ‏0 م تختار من المجموعة “م تتكون من — 0 ‎Tle CA‏ مل 0 ‎R® * R® * R‏ * ¢ أو ملح منها.
5. مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cuno]‏ ‏5 لي تختار من المجموعة ‎RP‏ تتكون من ‎«—F‏ ل©- ير©-_ الكيل - -انإكللة-ي:© و ‎—=C36‏ سيكلوالكيل - ‎«Cs¢-cycloalkyl-‏ ‏حيثي© - الكيل - ‎Cys-alkyl-‏ المذكورة سابقاً و مجموعات م :©- سيكلوالكيل - مين ‎cycloalkyl-groups‏ يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 3 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من ‎«—F‏ ‏0 أو ملح منها
6. مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Gun]‏
‎R!‏ تختار من المجموعة ‎RI‏ تتكون من ‎—H3C «=F‏ و سيكلويروييل - ‎«cyclopropyl-‏ ‏أو ملح منها .
7. مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cuno]‏ ‎R?‏ تختار من المجموعة ‎R?‏ تتكون من كينوليئيل ‎cquinoliny]l‏ فيتيل ‎phenyl‏ و بيربداينيل ‎«pyridynyl‏ ‏حيث كينولين ‎quinoline‏ المذكورة سابقاً فينيل ‎phenyl‏ و مجموعات ‎pyridyl-groups - Jatin‏ يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل ‎RY‏ ‏10 أو ملح منها .
8. مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Gun]‏ ‎R?‏ تختار من المجموعة “1 تتكون من فينيل ‎phenyl‏ و بيريديل ‎«pyridyl‏ ‏5 حيث ‎phenyl did‏ المذكورة سابقاً و مجموعات بيريديل - ‎pyridyl-groups‏ يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 2 بدائل ‎R*‏ ‏أو ملح منها .
9. مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cuno]‏ ‏0 يج تختار من المجموعة ‎RP‏ تتكون من ‎“FH.C .—FoHC «—F3:C «—H3C «—H‏ و ‎«—F3C‏ ‏أو ملح منها .
0. مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 ‎Cus‏ ‎RY 5‏ تكون مختارة بصورة مستقلة من بعضها البعض من المجموعة ‎RY‏ تتكون من هالوجين ‎—Ci4 chalogen‏ الكيل - -1كللة-م© و ير©- الكيل -0- ‎Cis-alkyl-O-‏
حيثبر6 - الكيل - ‎g-alkyl-‏ ,© المذكورة سابقاً و مجموعات ‎C3‏ الكيل -0- ‎Cis-alkyl-0-‏ ‎groups‏ يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 بدائل بصورة مستقلة مختارة من المجموعة تتكون من 1]10-) و ‎«—F‏ ‏أو ملح منها.
1. مركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث
"1 . تختار من المجموعة ”187 تتكون من ‎«—H‏ 110- و مر©- الكيل - -ململلمينى؛ حيث مجموعة ‎Cp‏ الكيل - ‎Cro-alkyl-group‏ المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 0 إلى ‎—F5‏ ‎RS‏ 0 85 معاً يشكلوا مجموعة 0=( أو ملح منها.
2. مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 ‎Cus‏ ‎RS 5‏ تختار من المجموعة ‎RP‏ تتكون من ‎—H‏ و مر©- الكيل - -المللقي؛ ‎Cua‏ مجموعة د :©- الكيل - 00ه«ع-01الة-2ر© المذكورة سابقاً يمكن اختيارياً أن تستبدل مع 1 إلى 5 ٠-؛‏ أو 85/85 معاً يشكلوا مجموعة 0-؛ 0 أو ملح منها.
3. مركب مختار من المجموعة المتكونة من 0 0 »م # 1 م # 1 > ٍ » ٍ ‎Ae Ie‏
0 A 0 0 0 N F N N=— ATH ea N N : ‏مر‎ ‏ب‎ i F 0 0 7 F 7 cl N— = N N = p 4 H ‏وم‎ ‎N SN N 2 1 cl 0 0 0 \ ° = F ‏دم‎ ‎0 1 HO E N > N ‏و2‎ ‎3 F Cl 0 lo) 7 N 0 _ ‏ا ابي‎ ‏ط‎ H — N 7 i x N a 0 0 7 N 7 0 = HO . ‏رم‎ ‏الل‎ N xy \ / N x 0 ‏د‎ 0 B= ‏مرا‎ ‎: ‏الي‎ 6. / ‏ل‎ 0 F Br > N 1 0 0 0 0 Ne N— 2A a FAL F = N ‏و2‎ N F > N 1 cl ‏ل‎ 0 F F
0 0 0 0 F ‏ا‎ F N=— Wa 0. Wa Sy F F FF For o 0 0 0 F NC F N=— BU SI WS : \ ‏ار‎ x i NN xy FoF JF 0 0 0 0 ‏دام‎ N— Ao] Io N N . ‏الب“‎ N xy i \ / N x ZF JF 0 0 0 0 ‏زم‎ N— = ‏ب‎ Da = ‏ب‎ )< Wa xy Wa Sy F F FF For 0 0 0 0 ‏لير‎ - = ١ Y= = Be ‏مر‎ ‎N N & >< ‏ب بل‎ FoF For 0 0 0 0 Reva N— N N & >< NEARS FF For
° 0 0 0 F N= N= ‏مولي مص‎ ~ AN F \ / ~ AN E N E N N JF JF 0 0 0 7 N= F ‏لا‎ ‏!ا مر ب‎ <_ — ‏الا ارا‎ F F F F OF ° 0 FE 0 0 ‏ل‎ ‎N ‎Rao Rea 3 ‏حَ ب‎ = 2 ‏ملم مك‎ ِ 0 0 F 0 0 F ‏ب‎ F = 77 Pu Fe SN Fe St 0 6 ‏ح‎ 0 ‏ناا 5 م‎ N Na F — " ‏با‎ N ‏ير‎ ‎cl < ‏كار‎ Fr N N R 0 F 7 N= 1 N Nt )< N N \ 7 1 xy H ‏اكه‎ ~
F. Cl NUN ‏يب‎ ‏عم‎ nN” o Q 0 0 ‏ا‎ F N= ipa ‏مرا‎ ‎N ‎\ 7 x ‏ب لب‎ N xy F F FF JF
Q Q 0 0 ‏لم‎ N= N N Aol ‏ليم‎ ‎A xy \ V ‏وت‎ ‎F F JF J OF 0 0 NH OH fo) N=— ‏محال‎ ‎0 ‎F F 3 \ / N x WN F Le hat 0 0 F OH NH ‏اع‎ IF | nH 5 > 0 N 0 A F N N a 5 0 0 OH re NT [NH NF HOH N F ‏مي‎ ‎F 0 QA N F LA F Lo N N F \ NN hy NN 0 0 F F . NH F a F 0 N N N N WZ ‏بها‎ 0 0 ‏ح‎ 0 oH i = NH OH 2 RI I IC | NH F © ‏يخ‎ 0 : ‏و‎ oF " ‏ذه‎ ‎he Ly
0 0 3 OH OH FE NH NH 0 0 Q N N N N Le ‏نا‎ ‎0 0 F i OH or NGA 0 N 0 > FR N ‏إ ىع‎ N NN NN he ae 0 0 F 3 OH x N 0 0 N N N N he ae 0 0 F i = 0 OH : ‏لبن‎ ‎nN ‎0 0 N ‏ار | "م‎ % | N N N N N Ly Ly 0 0 i 2 ') ‏ابن‎ i 2 ') ‏ابن‎ ‏لاا<*‎ x oN 0 0 Fh > ‏يا‎ | > N N ‏ل ل‎ he he
58 0 = NH ‏ع‎ Cr 74 1 h xn oN F 0 > ‏بل | ° بن‎ F MN N N \ ‏أ‎ ‏ها‎ hy 0 0 2 NH OH = 0 OH F 4 / 3 ‏ب‎ / N Ng \ N 0 0 OH Nery 0 Nop. xX No Q NT ‏نم‎ F ‏بح‎
‎F . 0 F N N ‏ل‎ ‎N \ ‏به‎ 0 9 0 OH ce © TNH = OH 4 5 | NH N 0 ‏يخ‎ > Fk | ON ‏كم‎ ١ 8 ‏ص‎ \ N 5 0 0 \ 0 F — 0 N N— ‏"ع وس جح‎ F N _ =< F ~ oN F ‏كم‎ ‎F N ,- F x 0 0 F H 0 N= 7 N— F ‏دص‎ ea N F N 7 > 7 0 N F N F OF
0 وان ض ب 0 : أو ملح منها بك
4. مركب وفقاً لأي واحد من عناصر الحماية 1 إلى 13؛ أو ملح منها مقبول دوائياً للاستخدام كدواء .
15. التركيبات الدوائية المحتوية على مركب واحد على الأقل وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 1 أو ملح منها مقبول دوائياً معاً مع واحد أو أكثر من الحوامل المقبولة دوائياً.
6. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 13( أو ملح منها مقبول دوائياً أو تركيبة دوائية وفقاً لعنصر الحماية 15 للاستخدام في منع أو معالجة )1( اضطرابات تتضمن أعراض نقص 0 الادراك ‎‘cognitive deficiency‏ )2( عضوية؛ متضمناً الاضطرابات العرضية؛ العقلية؛ العته ‎¢dementia‏ (3) التخلف العقلي ‎¢mental retardation‏ (4) الاضطرابات [العاطفية] المزاجية ‎¢mood [affective] disorders‏ )5( العصبية ‎neurotic‏ المتعلقة بالإجهاد والاضطرابات في الشكل الجسدي متضمناً اضطرابات القلق ‎anxiety disorders‏ )6( اضطرابات سلوكية و وجدانية ببداية تحدث عادة في الطفولة و المراهقة؛ متلازمة فرط الحركة و نقص الانتباه ‎attention deficit‏ ‎(ADHD) hyperactivity syndrome 5‏ و اضطرايات طيف التوحد ‎¢Autism spectrum disorders‏ )7( اضطرابات النمو النفسي ¢ اضطرابات نمو المهارات المدرسية؛ )8( الفصام ‎schizophrenia‏ و اضطرابات الذهان ‎psychotic disorders‏ الأخرى ؛ (9) اضطرابات الشخصية و السلوك لدى البالغين؛ (10) الاضطرابات_العقلية و السلوكية بسبب استخدام_المواد ذات التأثير العقلي ‎psychoactive substance‏ (11) الاضطرابات الخارج هرمية و اضطرابات الحركة؛ )12( 0 الاضطرابات العرضية و ‎Auli)‏ الصرع ‎tepilepsy‏ (13) الضمورات الجهازية ‎Systemic‏ ‎atrophies‏ التي تؤثر مبدثياً على الجهاز العصبي المركزي ‎«central nervous system‏ الترنح ‎tataxia‏ )14( المتلازمات السلوكية ‎Behavioural syndromes‏ المرتبطة بالاضطرابات الفسيولوجية
و العوامل الجسدية ‎physical factors‏ )15( العجز الجنسي ‎sexual dysfunction‏ الذي يتضمن الافراط في الدفع الجنسي ؛ (16) اضطرابات صنعية ‎disorders‏ مدمتاناءه]؛ )17( معالجة؛ تخفيف و/ أو منع لإعاقة الادراك التي تتعلق بالمعرفة؛ التركيز» الادراك؛ التعلم أو الذاكرة؛ )18( تحسين العلاج و/ أو ‎aie‏ الاعاقة الادراكية ‎cognitive impairment‏ المتعلقة بالعمر -المرتبطة
بالتعلم و اعاقات الذاكرة ‎¢memory impairments‏ (19) فقدانات الذاكرة المرتبطة بالعمر؛ (20) العته الوعائي ‎Vascular dementia‏ )21( اصابة قحفية دماغية ‎¢Craniocerebral trauma‏ )22( السكتة الدماغية ‎¢Stroke‏ )23( العته ‎Dementia‏ الذي يحدث بعد السكتات الدماغية ‎die) strokes‏
ما بعد السكتة الدماغية ‎die )24( ¢(post stroke dementia‏ ما بعد الاصابة ‎Post-traumatic‏ ‎¢dementia‏ (25) اعاقات التركيز العامة ‎¢General concentration impairments‏ )26( اعاقات
0 التركيز ‎Concentration impairments‏ في الاطفال ذوي مشاكل التعلم و المذاكرة؛ )27( مرض الزهيمر ‎tAlzheimer's disease‏ )28( عته جسم ليوي ‎die )29( ¢Lewy body dementia‏ ‎z= Dementia‏ تأكل الفصوص الأمامية ‎¢frontal lobes‏ متضمنة متلازمة بيك ‎¢Pick's syndrome‏ )30( مرض باركنسون ‎¢Parkinson's disease‏ )31( الشلل النووي المتفاقم ‎Progressive nuclear‏ ‎¢palsy‏ )32( العته ‎Dementia‏ مع التأكل القاعدي القشري ‎¢corticobasal degeneration‏ )33(
5 التصلب الوحشي الضموري ‎¢(ALS) Amyotropic lateral sclerosis‏ )34( مرض هانتنجتون ‎¢Huntington's disease‏ )35( التصلب المتعدد ‎Multiple sclerosis‏ )36( تأكل المهاد المخي ‎¢Creutzfeld-Jacob dementia Creutzfeld-Jacob 4ie (37) ¢Thalamic degeneration‏ )38(
(38) ¢(HIV) human immunodeficiency virus ‏فيروس العوز المناعي البشري‎ dementia ‏عته‎
القصام ‎Schizophrenia‏ بالعته ‎dementia‏ أو ذهان ‎¢Korsakoff's psychosis Korsakoff’s‏ )39( 0 اضطرابات النوم؛ (40) الاضطراب ثنائي القطبية ‎Bipolar disorder‏ )41( المتلازمة الأيضية ‎Metabolic syndrome‏ )42( السمنة ‎¢Obesity‏ (43) مرض البول السكري ‎¢Diabetis mellitus‏
)44( ارتفاع الجلوكوز في الدم ‎¢Hyperglycemia‏ )45( اختلال مستوى_ الدهون ‎(A‏ الدم ‎¢Dyslipidemia‏ )46( سماحية الجلوكوز المعاقة ‎‘Impaired glucose tolerance‏ )47( أمراض
الخصيتين ‎«gall Disease of testes‏ الأمعاء الدقيقة ؛ العضلة الهيكيلية ؛ القلب؛ الرئة ‎dung‏
5 الغدة الصعترية ‎thymus‏ أو الطحال ‎tspleen‏ )48( اضطرابات الالم ¢ )49( ‎abel‏ عصبية نفسية ‎neuropsychiatric symptoms‏ (على سبيل المثال الأعراض الاكتثابية ‎depressive‏
‎symptoms‏ في مرض الزهيمر ‎¢(Alzheimer's disease‏ )50( العته المخلوط ‎‘mixed dementia‏ ‎(ST)‏ الاعاقة الادراكية ‎cognitive impairment‏ في الاضطراب المتأثر بالقصام ‎schizoaffective‏ ‎disorder‏ )52( الاعاقة الادراكية ‎cognitive impairment‏ في الاضطراب ثنائي القطبية ‎bipolar‏ ‎disorder‏ و )53( الاعاقة الادراكية ‎cognitive impairment‏ في الاضطراب الاكتثابي الرئيسي
‎.major depressive disorder 3‏
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391334A 2015-10-13 2018-04-11 مـــشـتـقـات اثــيـر حــلـقـيـة مــن بــيـرازولـــو بـيــريــمـيـديـن -3- كــربـوكـسـامــيـد [1، 5-a] SA518391334B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15189600.8A EP3156405A1 (en) 2015-10-13 2015-10-13 Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
PCT/EP2016/074380 WO2017064082A1 (en) 2015-10-13 2016-10-12 Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391334B1 true SA518391334B1 (ar) 2021-03-29

Family

ID=54293164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391334A SA518391334B1 (ar) 2015-10-13 2018-04-11 مـــشـتـقـات اثــيـر حــلـقـيـة مــن بــيـرازولـــو بـيــريــمـيـديـن -3- كــربـوكـسـامــيـد [1، 5-a]

Country Status (30)

Country Link
US (5) US10023575B2 (ar)
EP (2) EP3156405A1 (ar)
JP (1) JP6626965B2 (ar)
KR (1) KR102611558B1 (ar)
CN (2) CN114181213A (ar)
AU (1) AU2016338602B2 (ar)
BR (1) BR112018004347B1 (ar)
CA (1) CA3001929C (ar)
CL (1) CL2018000856A1 (ar)
CO (1) CO2018003756A2 (ar)
DK (1) DK3362453T3 (ar)
EA (1) EA035350B1 (ar)
ES (1) ES2912223T3 (ar)
HK (1) HK1254651A1 (ar)
HR (1) HRP20220595T1 (ar)
IL (1) IL258070B (ar)
LT (1) LT3362453T (ar)
MA (1) MA42988B1 (ar)
MX (1) MX2018004524A (ar)
MY (1) MY195169A (ar)
NZ (1) NZ740119A (ar)
PE (2) PE20190778A1 (ar)
PH (1) PH12018500796A1 (ar)
PL (1) PL3362453T3 (ar)
PT (1) PT3362453T (ar)
RS (1) RS63218B1 (ar)
SA (1) SA518391334B1 (ar)
SI (1) SI3362453T1 (ar)
UA (1) UA124576C2 (ar)
WO (1) WO2017064082A1 (ar)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
RU2671964C1 (ru) * 2017-08-30 2018-11-08 Сиа Эволед Пиразоло[1,5-а]пиримидинкарбоксилаты гадолиния и органические светодиоды на их основе
TWI745836B (zh) 2019-01-18 2021-11-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為mcl-1抑製劑的大螺環醚
CN110339197A (zh) * 2019-06-24 2019-10-18 中山大学 一种防治血管性痴呆的磷酸二酯酶9a抑制剂的用途

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
ES2635838T3 (es) * 2002-08-26 2017-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto modulador de receptores de calcio y su uso
WO2005041957A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
UA83091C2 (en) 2003-12-16 2008-06-10 Пфайзер Продактс Инк. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors
EP1548011A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
WO2005087751A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
EP1791543B1 (en) 2004-09-02 2010-06-16 Nycomed GmbH Triazolophthalazines
NZ555661A (en) 2005-01-05 2010-11-26 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors
AU2006204451C1 (en) 2005-01-05 2012-05-24 Takeda Gmbh Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors
BRPI0502411A (pt) 2005-03-31 2006-11-28 Univ Minas Gerais processo de desenvolvimento de substáncias como inibidores potentes e seletivos de isoformas de fosfodiesterases dos tipos 1 a 5 (pde1,pde2,pde3, pde4, pde5) na base de diocleìna, fluranol ou análogos e suas composições farmacêuticas para o estudo e tratamento de doenças cardiovasculares e produtos associados
JP4847275B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
EP1945220A1 (en) 2005-10-21 2008-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
BRPI0617659A2 (pt) * 2005-10-21 2011-08-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina e composição farmacêutica que o contém
WO2007121319A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 University Of California Compostions and methods for determining and predicting treatment responses for depression and anxiety
AR061793A1 (es) * 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
TWI419889B (zh) * 2006-07-05 2013-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN102271515B (zh) 2008-10-31 2014-07-02 健泰科生物技术公司 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
WO2012021615A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013034761A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Pyridine compounds and uses thereof
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014025651A1 (en) * 2012-08-06 2014-02-13 Amgen Inc. Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
US20160159808A1 (en) 2013-07-24 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015060368A1 (ja) 2013-10-23 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3087060B1 (en) 2013-12-23 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as pde2 inhibitors
EP3156405A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
JP2017095366A (ja) * 2015-11-18 2017-06-01 持田製薬株式会社 新規ビアリールアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20210032259A1 (en) 2021-02-04
PE20190778A1 (es) 2019-06-06
CN108137602A (zh) 2018-06-08
EA035350B1 (ru) 2020-05-29
CO2018003756A2 (es) 2018-07-10
ES2912223T3 (es) 2022-05-25
PE20181447A1 (es) 2018-09-12
PL3362453T3 (pl) 2022-07-25
WO2017064082A1 (en) 2017-04-20
KR102611558B1 (ko) 2023-12-11
JP2018534279A (ja) 2018-11-22
CA3001929C (en) 2023-11-28
KR20180063316A (ko) 2018-06-11
US10875867B2 (en) 2020-12-29
BR112018004347A2 (pt) 2018-10-09
EP3362453A1 (en) 2018-08-22
DK3362453T3 (da) 2022-06-07
US20230286993A1 (en) 2023-09-14
UA124576C2 (uk) 2021-10-13
HK1254651A1 (zh) 2019-07-26
CA3001929A1 (en) 2017-04-20
MY195169A (en) 2023-01-11
US10023575B2 (en) 2018-07-17
HRP20220595T1 (hr) 2022-06-10
US20180134720A1 (en) 2018-05-17
MX2018004524A (es) 2018-06-27
EA201890922A1 (ru) 2018-11-30
US20200039991A1 (en) 2020-02-06
MA42988B1 (fr) 2022-04-29
EP3156405A1 (en) 2017-04-19
IL258070A (en) 2018-05-31
US10479794B2 (en) 2019-11-19
PH12018500796A1 (en) 2018-10-29
JP6626965B2 (ja) 2019-12-25
IL258070B (en) 2020-06-30
EP3362453B1 (en) 2022-03-30
MA42988A (fr) 2021-04-07
CN108137602B (zh) 2021-09-28
CN114181213A (zh) 2022-03-15
PT3362453T (pt) 2022-05-04
US20170101411A1 (en) 2017-04-13
LT3362453T (lt) 2022-05-25
AU2016338602B2 (en) 2020-07-16
BR112018004347B1 (pt) 2023-12-05
SI3362453T1 (sl) 2022-06-30
RS63218B1 (sr) 2022-06-30
CL2018000856A1 (es) 2018-07-27
US11691977B2 (en) 2023-07-04
NZ740119A (en) 2022-02-25
AU2016338602A1 (en) 2018-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019222758B2 (en) Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
TWI552752B (zh) 雜芳基化合物及其用途
JP5542196B2 (ja) １−複素環−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
US9549927B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
SA518391334B1 (ar) مـــشـتـقـات اثــيـر حــلـقـيـة مــن بــيـرازولـــو بـيــريــمـيـديـن -3- كــربـوكـسـامــيـد [1، 5-a]
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
US20130065892A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
SG181962A1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3174882B1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
CA2881806A1 (en) Pyrazolopyrimidine compound
AU2014228206A1 (en) Substituted xanthines and methods of use thereof
MX2010010821A (es) Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a.
CA2957898C (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
CA3139277A1 (en) Jak inhibitors
KR20190067788A (ko) Pde2 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
US9067932B2 (en) Pyrazolopyridine kinase inhibitors
AU2014317157C1 (en) 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2015193228A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe
AU2009279611A1 (en) Aminopyridine kinase inhibitors
WO2021055591A1 (en) Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
CA2909735C (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligands
IL296700A (en) Process, preparations and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds
EA044967B1 (ru) Макроциклы в качестве модуляторов муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, их фармацевтические композиции, применение их для лечения муковисцидоза и способ их изготовления
NZ623858B2 (en) 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives
NZ623858A (en) 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives