JP6231107B2 - マクロライド誘導体、その製造およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
・処置時間を短縮することで、処置プロトコールへの順守を改善し、耐性細菌の発生を低減すること、
・非常に耐容性であり、新規な作用機序を介して作用し、したがって多剤耐性および/または超多剤耐性の菌株に対して有効であること、
・結核に対して活性であること、
・結核菌の生物学的蓄積の問題に取り組むため、短縮された潜在的結核(無症状の第1の感染)処置時間を有すること。
(3S,4S,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−[(4,5−ジヒドロキシ−4,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−7−ヒドロキシ−2−{1−[(5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]プロパン−2−イル}−10−[(3−ヒドロキシ−6−メチル−4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル)3−メチルブタノエート。
−Yは、水素原子、−(C=O)−NR2R3基または−(C=O)−O−R18基を表し;
−Zは、以下を表し:
・水素原子、
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR4基で置換されている−C1〜6−アルキル基、
・非置換であるかまたは−NH−(C=O)−R19基もしくは−NH−SO2−R20基で置換されている−C3〜7−シクロアルキル基、
・−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基、
・−NH−(C=O)−R5基;
−R1は、水素原子、−C2〜6−アルケニル基、−C2〜6−アルキニル基または−C1〜6−アルキル基を表し、前記−C1〜6−アルキル基は非置換であるかまたは−C1〜4−フルオロアルキル基もしくはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イルメチル基で置換されており;
−R2は、水素原子または−C1〜6−アルキル基を表し;
−R3は、以下を表し:
・非置換であるか、または−NH−SO2−R21基で置換されている−C1〜3−アルキル基で置換されている−C3〜7−シクロアルキル基、
・ヘテロアリール基、
・非置換であるかまたは以下から選択される基で置換されている、直鎖状または分岐状の−C1〜6−アルキル基:
・−NH−R6基、
・−NH−SO2−R7基、
・−NH−(C=O)−R8基、
・非置換であるかまたは−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基で置換されている−C3〜7−シクロアルキル基、
・−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基、
・非置換であるか、またはハロゲン原子および−C1〜4−フルオロアルキル基から独立して選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されているアリール基、
・非置換であるか、または−C1〜3−アルキル基、−C1〜4−アルコキシ基、−C1〜4−フルオロアルキル基もしくは−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基で置換されているヘテロアリール基、
・または代替として1つもしくはそれ以上の−C1〜4−アルコキシ基;
−または代替としてR2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒に:アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンから選択される−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基を構成し;前記ヘテロシクロアルキル基は非置換であるかまたはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−C1〜4−フルオロアルキル基で置換されており;
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・ハロゲン原子、
・−C3〜7−シクロアルキル基、
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の−R9基で置換されているアリール基、
・ヘテロアリール基、
・−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基、
・−C1〜4−アルコキシ基、
・−(C=O)−NH−R10基、
・−NH−R11基、
・−NH−(C=O)−R12基、
・または−NH(SO2)−R13基;
−R5は、ヘテロアリール基を表し;
−R6は、非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているヘテロアリール基を表し;
−R7は、−C1〜4−フルオロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、前記アリール基およびヘテロアリール基は非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR1’基で置換されており;
−R8は、非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR2’基で置換されているヘテロアリール基を表し;
−R9は、ハロゲン原子、−C1〜4−アルコキシ基、ホルミル基(CHO)、または非置換であるかまたはヒドロキシル基で置換されている−C1〜4−アルキル基を表し;
−R10は、非置換であるかまたは−C1〜3−アルキル基で置換されているヘテロアリール基を表し;
−R11は、以下を表し:
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のオキシド基で置換されている−C3〜10−ヘテロシクロアルキル基、
・ヘテロアリール基またはアリール−C1〜4−アルキル基、前記ヘテロアリール基またはアリール基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基および−C1〜3−アルキル基から独立して選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されており;
・−C1〜4−アルコキシ基、
・非置換であるかまたは−NR14R15基もしくはヘテロアリール基で置換されている−C1〜4−アルキル基、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−C1〜3−アルキル基で置換されており、
・非置換であるかまたは、ヒドロキシル基および−C1〜3−アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されているヘテロアリール基;
−R13は、以下を表し:
・−C1〜4−アルキル基、
・−C1〜4−フルオロアルキル基、
・非置換であるかまたはニトロ基で置換されているアリール基、
・または非置換であるかもしくは−NR16R17基で置換されているヘテロアリール基;
−R14、R15、R16およびR17は、各々独立して、以下を表し:
・水素原子、
・または−C1〜4−アルキル基;
−R18は、−C1〜4−アルキル基またはベンジル基を表し;
−R19は、アリール基またはヘテロアリール基を表し;
−R20は、−C1〜4−アルキル基またはアリール基を表し;
−R21は、アリール基を表し;
−R1’は、以下を表し:
・ハロゲン原子、
・−C1〜4−アルコキシ基、
・−C1〜4−フルオロアルキル基、
・−OCF3基、
・ニトロ基、
・−NH2基、
・−NHCH3基;
−R2’は、以下を表す:
・ヒドロキシル基、
・−C1〜6−アルキル基)。
・アルキルは、飽和の、直鎖状または分岐状の脂肪族基を表し;例えば、C1〜3−アルキル基は、1個から3個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す。同様に、C1〜4−アルキル基は、1個から4個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを表す。同様に、C1〜6−アルキル基は、1個から6個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルを表す。
・アルケニルは、二重結合の形態で少なくとも1つの不飽和を含むとともに2個から6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素水素系脂肪族基を表す。記述することができる例としては、ビニル基およびアリル基が挙げられる。
・アルキニルは、三重結合の形態で少なくとも1つの不飽和を含むとともに2個から6個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素水素系脂肪族基を表す。記述することができる例としては、エチニル基および2−プロピニル基が挙げられる。
・シクロアルキルは、3個から7個の炭素原子を含む飽和環状脂肪族基を表す。記述することができる例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
・ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
・フルオロアルキルは、1つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられている、1個から4個の炭素原子を含むアルキル基を表す。記述することができるフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、1,1−ジフルオロエチルおよび3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロピルが挙げられる。
・ヘテロシクロアルキルは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子など1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含めた飽和または部分飽和の単環式または多環式の、場合により置換されている3員から9員の環を表す。硫黄原子は、スルホキシドまたはスルホンの形態であってよい。例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジアゼパンもしくはアザビシクロオクタン、トロパン、3,6−ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、テトラヒドロフラン、3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンまたはテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドであってよい。
・アリールは、6個から14個の炭素原子を含む、単環式または多環式の場合により置換されている芳香族系を表す。本発明の一実施形態によると、アリール基は、6個から10個の炭素原子を含む。該系が多環式である場合、該環の少なくとも1つは芳香族である。記述することができるアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニルおよびアズレニルが挙げられる。
・ヘテロアリールは、単環式または多環式の、場合により置換されている5員から14員の芳香族系を表す。本発明の一実施形態によると、ヘテロアリールは5員から10員であり、窒素原子、酸素原子または硫黄原子など1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む。該系が多環式である場合、該環の少なくとも1つは芳香族である。記述することができる単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンが挙げられる。記述することができる多環式ヘテロアリールの例としては、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキナゾリン、フロ[3,2−c]ピリジン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンまたはテトラヒドロキナゾリンが挙げられる。
・アルコキシは、1個から4個の炭素原子を含む飽和の、直鎖状または分岐状の脂肪族鎖を含有するO−アルキル基を表す。記述することができるアルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
R1およびZは、式(I)の化合物について定義した通りである。
−Yは、水素原子、−(C=O)−NR2R3基または−(C=O)−OMe基を表し、
−Zは、以下を表し:
・水素原子、
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR4基で置換されている−C1〜6−アルキル基、
・シクロプロピル基、シクロブチル基、3−(ベンゾイルアミノ)シクロブチル基、3−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]シクロブチル基、3−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロブチル基、3−[(フェニルスルホニル)アミノ]シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
・テトラヒドロ−2H−ピラニル基、
・−NH−(C=O)−R5基;
−R1は、水素原子、エチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、または非置換であるかもしくは3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イルメチル基で置換されている1,2,3−トリアゾール基で置換されているメチル基を表し;
−R2は、水素原子またはメチル基を表し;
−R3は、以下を表し:
・シクロヘキシル基、1−{[(フェニルスルホニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル基または1−{[(フェニルスルホニル)アミノ]メチル}シクロペンチル基、
・5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イル基、
・または非置換であるか、もしくは以下から選択される基で置換されている直鎖状もしくは分岐状のC1〜4−アルキル基:
・−NH−R6、
・−NH−SO2−R7、
・−NH−(C=O)−R8、
・1−モルホリン−4−イルシクロペンチル基、
・テトラヒドロ−2H−ピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはモルホリン−4−イル基、
・非置換であるか、または塩素原子および−CF3基から独立して選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル基、4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル基、6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル基、非置換であるかまたは−CF3基もしくはモルホリン−4−イル基で置換されているピリジニル基、
・または代替として、1つまたはそれ以上のメトキシ基;
−または代替として、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒に:アゼチジン、モルホリン、4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジンから選択される−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基を構成し;
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・フッ素原子、
・シクロプロピル基、
・非置換であるか、またはフッ素原子、メトキシ基、−CH2OH基および−CHO基から独立して選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・ピリジル基、
・モルホリニル基、テトラヒドロ−2H−ピラニル基、
・メトキシ基、
・−(C=O)−NH−R10基、
・−NH−R11基、
・−NH−(C=O)−R12基、
・または−NH(SO2)−R13基;
−R5は、ピリジル基を表し;
−R6は、キノリル基を表し、前記キノリル基は非置換であるかまたは塩素原子で置換されており;
−R7は、−CF3基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル基またはインドリル基を表し、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル基またはインドリル基は、非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR1’基で置換されており;
−R8は、ピラジニル基を表し、前記ピラジニル基は非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR2’基で置換されており;
−R10は、メチル基で置換されている1,8−ナフチリジニル基を表し;
−R11は、テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド基、キノリル基、ピリジル基またはベンジル基を表し、前記キノリル基、ピリジル基またはベンジル基は、非置換であるかまたは塩素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメチル基で置換されており;
−R12は、以下を表し:
・tert−ブトキシ基、
・非置換であるかまたは−NR14R15基、ピリジルもしくはピラゾリルから選択される基で置換されている−C1〜4−アルキル基、前記ピリジル基またはピラゾリル基は非置換であるかまたはメチル基で置換されており、
・非置換であるか、またはヒドロキシル基およびメチル基から選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されている、ピラジニルまたはピリジル;
−R13は、以下を表し:
・−CF3基、
・非置換であるかもしくはニトロ基で置換されているフェニル基、
・または非置換であるかもしくは−NR16R17基で置換されているピリジル基;
−R14、R15、R16およびR17は、各々独立して、以下を表し:
・水素原子、
・メチル基またはイソプロピル基;
−R1’は、以下を表し:
・フッ素原子、塩素原子、
・メトキシ基、
・−CF3基、
・−OCF3基、
・ニトロ基、
・−NH2基、
・−NHCH3基;
−R2’は、以下を表す:
・ヒドロキシル基、
・メチル基;
−Yは、水素原子または−(C=O)−NR2R3基を表し、
−Zは、以下を表し:
・水素原子、
・メチル基、イソプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、
・CD3基、
・2−フルオロエチル基、
・シクロプロピルメチル基、
・2−フェニルエチル基、
・[(7−メチル−1,8−ナフチリジン−2−イル)アミノ]−4−オキソブチル基、
・2−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル基、
・シクロプロピル基、
・テトラヒドロ−2H−ピラニル基;
−R1は、水素原子、エチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基またはメチル基を表し;
−R2は、水素原子またはメチル基を表し;
−R3は、以下を表す:
・メチル基、
・2−{[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−1,1−ジメチルエチル基、
・1,1−ジメチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル基、
・2−{[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−1,1−ジメチルエチル基、
・1,1−ジメチル−2−({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル基、
・1,1−ジメチル−2−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル基、
・2−メチル−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]プロパン−2−イル基、
・2−メチル−1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル基、
・2−メチル−1−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル基、
・2−メチル−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル基、
・1−{[(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロパン−2−イル基、
・1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル基、
・ベンジル基、
・2−(4−ピリジル)エチル基;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−2−(1{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−4−シクロプロピル−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−7−{[(1−{[(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−7−({[2−(ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−シクロプロピル−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2H3)メチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−(2−フルオロエチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−(2,2−ジメチルプロピル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2−フェニルエチル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−7−{[(1−{[(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2−フェニルエチル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−[({2−メチル−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]プロパン−2−イル}カルバモイル)オキシ]−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−[({2−メチル−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]プロパン−2−イル}カルバモイル)オキシ]−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,5R,7R)−4−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−4−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,5R,7R)−4−(2,2−ジメチルプロピル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−(2,2−ジメチルプロピル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−{[(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−({[1,1−ジメチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]カルバモイル}オキシ)−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−{[(2−{[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−1,1−ジメチルエチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−({[1,1−ジメチル−2−({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル]カルバモイル}オキシ)−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−({(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−6−メチル−4−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミノ]テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル}オキシ)−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−10−{[(2S,3R,6R)−4−(エトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
[菌株の性質]
番号NRRL 3892でNorthern Regional Research Laboratory(NRRL)に寄託されている、FR2126108に記載されている菌株が使用され得る。
[式(A)のセクアナマイシンを単離するための発酵および精製]
Banque de Cellules de Travail(BCT)からの1バイアル
↓
工程1:前培養1
BCT 500μLを、培地5294 2×100mlを含む300mlの三角フラスコに入れた。混合物を96時間の間28℃で撹拌した。
↓
工程2:前培養2
工程1からの培養培地25mlを、2リットルの三角フラスコ中の培地5294 4×500mlに入れ、次いで混合物を72時間の間28℃で撹拌した。
↓
工程3:前培養3
工程2からの培養培地1.5Lを、42リットルのバイオリアクター中の培地5294 30リットルに入れ、次いで混合物を、pHをモニタリングせずに24時間の間28℃で撹拌および曝気した。
↓
工程4(主な培養):
工程3からの培養培地30kgを、800リットルのバイオリアクター中の培地5294−Seq1 500リットルに入れ、次いで混合物を、pHをモニタリングせずに96±5時間の間28℃で撹拌および曝気した。
↓
収穫
前培養1=250ml、種菌:BCTの1つのバイアル。
前培養2=フラスコ(2×2.5リットル)中に5リットル、前培養1から0.5%の種菌。
前培養3=600リットルのバイオリアクター中に培地400リットル、前培養2から1.25%の播種比率。
主培養=10000リットルのバイオリアクター中に培地7000リットル、前培養3から5.7%の播種比率。
下に記載されている工程において、通常の有機化学反応、殊に、John Wiley&Sons Incによって出版されたRichard C.Larockによる「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations」に記載されているものに従って行ってもよい。
Yが下記で水素原子を表し:
・a−1)式(IB)の化合物のヒドロキシル官能基の保護、
・a−2)大環状分子の7位におけるヒドロキシル官能基からのカルボニル中間体の形成、
・a−3)カルボニル中間体と式(II)HNR2R3の化合物との反応、
・a−4)ヒドロキシル官能基の脱保護。
・R1およびZは、式(I)の化合物について定義した通りであり;
・PG1およびPG2は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
・R1およびZは、式(I)の化合物について定義した通りであり;
・LGは、脱離基を表し;
・PG1およびPG2は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
・R1およびZは、式(I)の化合物について定義した通りである。
・R1およびZは、式(I)の化合物について定義した通りであり;
・PG1およびPG2は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す;
または
・R1およびZ式は、(I)の化合物について定義した通りであり;
・PG1およびPG2は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。
・R1およびZは、式(I)の化合物について定義した通りであり;
・PG1およびPG2は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。
・R1およびZは、式(I)の化合物について定義した通りであり;
・PG1およびPG2は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。
a’−1)式(IB)の化合物のヒドロキシル官能基が保護され、溶媒、例えばシクロヘキサン中および80℃から100℃の間の温度で、例えばN,N’−カルボニルジイミダゾールを用いて式(IB)の化合物をマイクロ波加熱することによって、大環状分子の7位におけるヒドロキシル官能基から、カルボニル中間体が形成されて、式の化合物が得られる:
a’−2)溶媒、例えばテトラヒドロフラン中における酸、例えば塩酸と式(XX)の化合物を接触させることによって、ヒドロキシル官能基が脱保護されて、式の化合物が得られる:
a’−3)式(XXI)の化合物を、R2およびR3が式(I)の化合物について定義した通りである式(II)HNR2R3の化合物と反応させる。
b−1)式(V):
・R1、R2およびR3は、式(I)の化合物について定義した通りである;)
の化合物を、酸化剤と反応させることで、式(VI):
R1、R2およびR3は、式(I)の化合物について定義した通りである;)
の化合物が得られる;
b−2)こうして得られた式(VI)の化合物を、式(VII):
ZNH2(VII)
(式中、Zは、化合物(I)について定義した通りである;)
の化合物と、還元剤の存在下で反応させることで、式(I)の予想化合物が得られる。
c−1)式(VIII):
・R1は、式(I)の化合物について定義した通りである;)
の化合物を、酸化剤と反応させることで、式(IX):
の化合物が得られる;
c−2)こうして得られた式(IX)の化合物を、式(VII):
ZNH2(VII)
(式中、Zは、化合物(I)について定義した通りである;)
の化合物と、低減剤の存在下で反応させることで、式(I)の予想化合物が得られる。
式(XXI):
の化合物と、R2およびR3が式(I)の化合物について定義した通りである式(II)HNR2R3の化合物とを、カルボニル誘導体の存在下で、下記の4つの工程に従って反応させることによって製造される:
・d−1)式(VIII)の化合物のヒドロキシル官能基の保護、
・d−2)大環状分子の7位におけるヒドロキシル官能基の活性化による活性化中間体の形成、
・d−3)活性化中間体と式(II)HNR2R3の化合物との反応、
・d−4)ヒドロキシル官能基の場合による脱保護。
・R1は、式(I)の化合物について定義した通りであり;
・PG1、PG2、PG3およびPG4は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
・R1は、式(I)の化合物について定義した通りであり;
・LGは、脱離基を表し;
・PG1、PG2PG3およびPG4は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。
−工程d−1−1)式(VIII)の化合物のヒドロキシル官能基がアシルイミダゾール官能基で保護されて、10分から3時間の時間の間および室温から80℃の間の温度で無極性非プロトン性溶媒、例えばトルエン中において1,1’−カルボニルジイミダゾールと化合物(VIII)を接触させることによって式(XII)の化合物を形成する:
−工程d−1−2)ヒドロキシル官能基は、典型的に室温でおよび2時間から24時間の時間の間、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)中において、酸、一般に塩酸と式(XII)の化合物を接触させることによって脱保護されることで、例えば、下記の式(XIII)の化合物を形成する:
以下の実施例は、本発明による所定の特定の化合物の製造を記載している。これらの例は、本発明を限定しているのではなく、単に例示しているだけである。
EtOAc:酢酸エチル
TLC:薄層クロマトグラフィー
CHCl3:クロロホルム
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
TEA:トリエチルアミン
NaIO4:メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム
K2CO3:炭酸カリウム
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4Ac:酢酸アンモニウム
THF:テトラヒドロフラン
RT:室温
合成反応の進行は、TLCによってモニタリングした。プレートはガラス製であり、Merck60F254シリカゲルで被覆されていた。溶出後、プレートを254nmでの紫外線下で観察し、次いで、5Mの硫酸/水溶液をスプレーし続いて加熱することによって明確にした。
質量分光分析法(MS):
方法a:
・スペクトルをWaters UPLC−SQD機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・クロマトグラフィー条件:
・カラム:Acquity BEH C18−1.7μm−2.1×50mm、
・溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸)、
・カラム温度:50℃、
・流量:1ml/min、
・勾配(2分):0.8分かけて5%から50%のB;1.2分:100%のB;1.85分:100%のB;1.95:5%のB。
・スペクトルをWaters UPLC−SQD機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・クロマトグラフィー条件:
・カラム:Acquity BEH C18−1.7μm−2.1×50mm、
・溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸)、
・カラム温度:50℃、
・流量:0.8ml/min、
・勾配(2.5分):1.8分かけて5%から100%のB;2.40分:100%のB;2.45分:100%のB;0.05分かけて100%から5%のB。
・スペクトルをWaters ZQ機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・クロマトグラフィー条件:
・カラム:XBridge C18−2.5μm−3×50mm、
・溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸)、
・カラム温度:70℃、
・流量:0.9ml/min、
・勾配(7分):5.3分かけて5%から100%のB;5.5分:100%のB;6.3分:5%のB。
・スペクトルをWaters UPLC−SQD機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・クロマトグラフィー条件:
・カラム:Acquity BEH C18−1.7μm−2.1×50mm、
・溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸)、
・カラム温度:50℃、
・流量:1ml/min、
・勾配(5分):4.2分かけて5%から100%のB;4.6分:100%のB;4.8分:5%のB。
・スペクトルをWaters ZQ機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・クロマトグラフィー条件:
・Xselect C18カラム、3.5μm−3×50mm、
・溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸)、
・カラム温度:60℃、
・流量:1ml/min、
・勾配(7分):4.5分かけて10%から100%のB;4.85分:100%のB;6.5分:10%のB。
・スペクトルをAgilent 6110機またはShimadzu 2010機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・Xtimate C18カラム、2.1×30mm、3μm、
・溶媒:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)、B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL)、
・カラム温度:50℃、
・流量:1.2ml/min、
・勾配(2分):0.9分かけて10%から80%のB;1.5分:80%のB;1.51分:10%B;2分:10%のB。
・スペクトルをShimadzu 2010機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・Merck RP−18e 2×25mmカラム、
・溶媒:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)、B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL)、
・カラム温度:50℃、
・流量:0分から0.08分まで1.0ml/min;0.08分から1.50分まで1.5ml、
・勾配(1.50分):0分から0.08分まで5%のB;0.08分から0.7分まで5%から95%のB;1.10分:95%B;1.11:5%B;1.5分:5%B。
・スペクトルをAgilent 6110機またはShimadzu 2010機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・Xtimate C18カラム、2.1×30mm、3μm、
・溶媒:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)、B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL)、
・カラム温度:50℃、
・流量:1.2ml/min、
・勾配(2分):0.9分かけて30%から90%のB;1.5分:90%のB;1.51分:30%のB;2分:30%のB。
・スペクトルをAgilent 6110機上で獲得した;
・イオン化:ポジティブモードおよび/またはネガティブモード(ES+/−)におけるエレクトロスプレー;
・カラムA:Durashell C18、2.1×30mm、3μm;B:Xbrige RP18、2.1×50mm、5μm、
・溶媒:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL)、
・カラム温度:50℃、
・流量:1.2ml/min、
・勾配(2分):0.9分かけて10%から80%のB;1.5分:80%のB;1.51分:10%のB;2分:10%のB。
1H核磁気共鳴(NMR)
下に記載されている例に関する中間体の製造:
製造1:
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2R,4R,5S,6S)−4,5−ジヒドロキシ−4,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=4.87;[M+Na]+:m/z 1014;[M−H+HCO2H]−:m/z 1036。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.81(d,J=6.8Hz,3H);0.93〜1.01(m,15H);1.07(d,J=7.0Hz,3H);1.09〜1.13(m,9H);1.17(d,J=6.0Hz,3H);1.18(d,J=6.0Hz,3H);1.24(s,3H);1.44(dd,J=10.8および14.4Hz,1H);1.68〜1.76(m,2H);1.81(d,J=14.4Hz,1H);1.88(dd,J=11.5および15.9Hz,1H);1.96〜2.06(m,3H);2.07〜2.20(m,4H);2.73(五重線,J=7.0Hz,1H);2.81(t,J=9.0Hz,1H);2.89〜2.97(m,2H);3.03(ddd,J=2.5および7.3および9.5Hz,1H);3.18(q,J=6.8Hz,1H);3.34〜3.36(m,2H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(dq,J=6.2および9.4Hz,1H);3.60(s,1H);3.62〜3.65(m,1H);3.66(t,J=2.5Hz,1H);3.71〜3.77(m,1H);3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.81〜3.84(m,1H);3.87(m,1H);4.39〜4.46(m,3H);4.50(s,1H);4.72(d,J=8.3Hz,1H);4.78(d,J=8.3Hz,1H);4.84(d,J=7.3Hz,1H);4.87(d,J=3.8Hz,1H);5.19(d,J=4.4Hz,1H)。
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2R,4R,5S,6S)−4,5−ジヒドロキシ−4,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=1.27;[M+Na]+:m/z 1140。
1H NMRスペクトル(400MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.81(d,J=6.8Hz,3H);0.91〜1.01(m,15H);1.02(s,3H);1.03〜1.12(m,12H);1.21(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.50(dd,J=10.5および14.5Hz,1H);1.72〜1.94(m,6H);1.96〜2.10(m,8H);2.12〜2.18(m,3H);2.22(s,3H);2.77(m,1H);3.02(dd,J=2.7および8.1Hz,1H);3.08(m,1H);3.16(q,J=7.1Hz,1H);3.36(m,1H);3.39(s,3H);3.41(s,3H);3.45(m,1H);3.63〜3.72(m,2H);3.76(広幅なs,4H);3.80(m,1H);3.85(t,J=2.7Hz,1H);4.11(m,1H);4.17(s,1H);4.35(dd,J=2.7および10.3Hz,1H);4.42(m,2H);4.52(d,J=8.1Hz,1H);4.63(d,J=7.3Hz,1H);4.69(d,J=9.0Hz,1H);4.75(d,J=9.0Hz,1H);4.93(d,J=4.0Hz,1H);5.00(d,J=7.3Hz,1H)。
保持時間Tr(分)=1.29;[M+Na]+:m/z 1182。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.81(d,J=6.9Hz,3H);0.91〜1.02(m,18H);1.06(m,6H);1.10(d,J=6.9Hz,3H);1.19〜1.26(m,6H);1.35(s,3H);1.44(dd,J=10.5および14.5Hz,1H);1.79(m,1H);1.84〜2.09(m,15H);2.11〜2.18(m,6H);2.73(m,1H);3.02(dd,J=2.7および7.8Hz,1H);3.06〜3.20(m,3H);3.35〜3.42(m,8H);3.60〜3.69(m,2H);3.77(広幅なs,4H);3.80(m,1H);3.85(t,J=2.7Hz,1H);4.16(m,1H);4.36(dd,J=2.7および9.9Hz,1H);4.48〜4.53(m,3H);4.59(d,J=7.1Hz,1H);4.73〜4.80(m,2H);4.87(d,J=4.3Hz,1H);5.00(d,J=7.1Hz,1H)。
a)アミン(ベンジルアミン)の縮合
製造2.3で得られた化合物1.5gを、100mlの丸底フラスコ中のDMF 30mlに入れ、ベンジルアミン0.61mlを次いで添加した。混合物を24時間の間室温で撹拌し、続いて、氷100gおよび水100mlを添加した。形成された沈殿物を吸引によって濾別し、最小量の水で洗浄した。オーブン内にて真空下35℃で乾燥させた後、予想化合物1.18gが得られた。
前の工程で得られた化合物1.18gをMeOH 20mlに入れ、K2CO3 0.63gを添加した。不均質の媒体を室温で3時間の間撹拌し、次いで4番の焼結漏斗に通して濾過した。濾液をEtOAc 100ml中に溶かし、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させた。粗化合物1.05gが得られ、この生成物を、30/70から60/40のEtOAc/ヘプタン溶出勾配を用いるMerckカラム(15〜40μmのシリカ30g)でのクロマトグラフィーによって精製した。予想生成物0.466gが得られた。
保持時間Tr(分)=5.21;[M+H]+:m/z 1125;ベースピーク:m/z 981[M−H+HCO2H]−:m/z 1169。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.80(d,J=6.8Hz,3H);0.92(d,J=6.8Hz,3H);0.96〜1.02(m,9H);1.05(m,6H);1.08〜1.15(m,9H);1.18(m,6H);1.67〜2.18(m,10H);1.73(s,3H);2.18(d,J=6.8Hz,2H);2.59〜2.67(m,1H);2.80(t,J=8.8Hz,1H);2.92(dd,J=2.7および8.1Hz,1H);2.94〜3.06(m,3H);3.27〜3.35(部分的にマスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.41(d,J=9.8Hz,1H);3.45(s,3H);3.49〜3.56(m,1H);3.60〜3.72(m,4H);3.80(s,3H);3.82(m,1H);3.87(広幅なd,J=5.4Hz,1H);4.01〜4.17(m,3H);4.34〜4.39(m,2H);4.45(d,J=7.8Hz,1H);4.50〜4.57(m,2H);4.85(d,J=7.3Hz,1H);4.93(d,J=2.4Hz,1H);5.13(広幅なs,1H);7.18〜7.36(m,6H)。
保持時間Tr(分)=1.22;[M+H]+:m/z 1206;[M−H+HCOOH]−:m/z 1250。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.80(d,J=6.8Hz,3H);0.83(d,J=7.3Hz,3H);0.90(d,J=6.8Hz,3H);0.98(dt,J=3.2および6.4Hz,9H);1.03(d,J=7.3Hz,3H);1.13(d,J=6.8Hz,3H);1.16(d,J=6.4Hz,3H);1.24(t,J=2.9Hz,6H);1.29(d,J=5.9Hz,3H);1.53(m,4H);1.78(m,1H);1.84〜1.91(m,1H);1.98(m,1H);2.02〜2.11(m,3H);2.16(m,3H);2.21(m,1H);2.34(dd,J=5.9および14.2Hz,1H);2.73(dq,J=7.2および7.3Hz,1H);3.08〜3.17(m,3H);3.38(m,1H);3.41(s,3H);3.44(s,3H);3.56(d,J=5.9Hz,1H);3.66〜3.74(m,5H);3.78(ddd,J=2.9および6.0および11.6Hz,1H);3.96(m,1H);4.07〜4.20(m,3H);4.39(s,1H);4.58(m,2H);4.63(d,J=9.3Hz,1H);4.76(d,J=9.8Hz,1H);4.91(s,2H);5.22(d,J=6.8Hz,1H);7.12(d,J=10.3Hz,2H);7.61(d,J=1.5Hz,2H);8.29(d,J=8.8Hz,2H)。
保持時間Tr(分)=1.19;[M+Na]+:m/z 1040;[M−H+HCOOH]−:m/z 1062。
1H NMRスペクトル(400MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.80(d,J=6.8Hz,3H);0.95(m,15H);1.03〜1.17(m,12H);1.23(s,3H);1.30(d,J=5.9Hz,3H);1.45(m,1H);1.52(s,3H);1.78〜1.89(m,2H);1.90〜2.24(m,8H);2.37(dd,J=5.1および13.9Hz,1H);2.79(m,2H);2.91(m,1H);3.03(ddd,J=2.7および6.8および9.5Hz,1H);3.13(q,J=6.7Hz,1H);3.32(マスクされたm,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,2H);3.63〜3.72(m,3H);3.80(s,3H);3.92(t,J=3.9Hz,1H);4.00(ddd,J=3.2および6.1および11.7Hz,1H);4.08(m,1H);4.15(m,1H);4.34(s,1H);4.45(d,J=8.1Hz,1H);4.63(d,J=9.8Hz,1H);4.68(d,J=4.2Hz,1H);4.76(d,J=9.5Hz,1H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.98(dd,J=5.1および9.0Hz,1H);5.43(d,J=3.9Hz,1H)。
保持時間Tr(分)=1.29;
[M+H]+:m/z 1102;[M−H+HCOOH]−:m/z 1146。
1H NMRスペクトル(400MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.81(d,J=7.3Hz,3H);0.95(m,15H);1.06(m,6H);1.11(d,J=6.6Hz,3H);1.20(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.29(d,J=3.9Hz,3H);1.41〜1.54(m,4H);1.77〜1.91(m,2H);1.96〜2.09(m,10H);2.11〜2.23(m,4H);2.36(m,1H);2.79(m,1H);3.02(m,2H);3.13(m,1H);3.35(m,1H);3.38(s,3H);3.41(s,3H);3.52(d,J=7.1Hz,1H);3.64〜3.73(m,2H);3.74〜3.83(m,5H);3.86(広幅なs,1H);4.06〜4.14(m,2H);4.33〜4.40(m,2H);4.52(d,J=8.1Hz,1H);4.65(d,J=9.8Hz,1H);4.76(m,2H);4.97(dd,J=5.3および8.9Hz,1H);5.02(d,J=6.1Hz,1H)。
保持時間3.4.a:Tr(分)=1.1[M+H]+:1251;3.4.b:Tr(分)=1.3[M+Na]+:1187。
製造3.4で得られた化合物の混合物0.64gを、DMF 16ml中に溶解させ、続いて、N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド二塩酸塩401mg(国際特許出願WO2009/29439A1に記載されているプロセスに従って製造された)およびTEA 374μlを添加した。混合物を4日間室温で撹拌し、EtOAc 75mlを次いで添加した。混合物を水50mlおよび次いで飽和NaCl水溶液50mlで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物0.7gが得られ、この生成物を、60/40のヘプタン/EtOAc混合物で溶出するシリカカラム(Merck、15〜40μmのシリカ30g)でのクロマトグラフィーによって精製した。
前の工程で得られた化合物140mgを、MeOH 3mlに入れた。K2CO3 70mgを、得られた溶液に添加した。混合物を24時間の間室温で撹拌した。EtOAc 15mlを次いで添加した。混合物を水10mlおよび次いで飽和NaCl水溶液10mlで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想生成物0.114gが得られた。
ES+:m/z 1137(ベースピーク)
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.93(m,9H);1.01(d,J=6.8Hz,3H);1.10(m,18H);1.17(m,9H);1.64(s,3H);1.80(m,5H);1.99(m,4H);2.13(m,3H);2.65(m.1H);2.82(m,2H);2.96(m,5H);3.30(マスクされたm,1H);3.37(s,3H);3.40(d,J=9.8Hz,1H);3.46(s,3H);3.51(m,1H);3.60(m,2H);3.67(m,2H);3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.85(m,1H);4.08(広幅なs,1H);4.36(m,2H);4.44(d,J=8.3Hz,1H);4.56(m,2H);4.80(d,J=6.4Hz,1H);4.99(広幅なd,J=2.0Hz,1H);5.09(d,J=3.9Hz,1H);6.33(s,1H);6.86(m,1H);8.07(広幅なs,1H);14.52(m,1H)。
製造3.4で得られた化合物の混合物0.64gを、DMF 15mlに入れた。N−(2−アミノ−2−プロピルメチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩462mg(Tetrahedron Letters、2009年、50巻、28、4050〜4053頁に記載されているプロセスに従って製造された)および次いでTEA 249μlを、得られた溶液に添加した。混合物を3日間室温で撹拌し、EtOAc 75mlを次いで添加した。混合物を水50mlおよび次いで飽和NaCl水溶液50mlで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物0.57gが得られ、この生成物を、55/45のヘプタン/EtOAc混合物で溶出するシリカ(15〜40μmのシリカ30g)でのクロマトグラフィーによって精製した。
前の工程で得られた化合物0.24gを、MeOH 4mlに入れた。炭酸カリウム119mgを、得られた溶液に添加した。懸濁液を室温で24時間の間撹拌した。EtOAc 20mlを添加し、混合物を水10mlおよび次いで飽和NaCl水溶液20mlで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。予想生成物0.197gが得られた。
ES+:m/z 1147(ベースピーク)
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.90〜0.95(m,9H);1.01(d,J=6.8Hz,3H);1.04〜1.14(m,18H);1.15〜1.20(m,9H);1.64(s,3H);1.67〜1.88(m,5H);1.92〜2.05(m,4H);2.09〜2.18(m,3H);2.65(m,1H);2.81(t,J=9.0Hz,1H);2.89〜3.12(m,6H);3.31(部分的にマスクされたm,1H);3.37(s,3H);3.40(d,J=9.5Hz,1H);3.45(s,3H);3.51(m,1H);3.59〜3.63(m,2H);3.65〜3.71(m,2H);3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.85(dd,J=4.7および6.5Hz,1H);4.07(広幅なs,1H);4.36(d,J=6.5Hz,1H);4.38(d,J=8.9Hz,1H);4.43(d,J=7.9Hz,1H);4.52〜4.61(m,2H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.99(広幅なd,J=2.9Hz,1H);5.11(広幅なd,J=4.7Hz,1H);6.32(広幅なs,1H);7.77〜8.05(m,5H)。
ES−:[M−H+HCO2H]−:m/z 1296。
1H NMRスペクトル(400MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.81(d,J=6.8Hz,3H);0.96(d,J=6.4Hz,9H);1.00(m,6H);1.07(d,J=7.3Hz,3H);1.08〜1.13(m,9H);1.17(m,6H);1.24(s,3H);1.46(m,1H);1.69〜1.75(m,2H);1.79〜1.91(m,2H);1.95〜2.20(m,7H);2.73(m,1H);2.81(m,1H);2.89〜2.97(m,2H);3.03(m,1H);3.19(広幅なq,J=6.8Hz,1H);3.27〜3.38(部分的にマスクされたm,2H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.60(広幅なs,1H);3.62〜3.68(m,2H);3.72(m,1H);3.76〜3.85(m,2H);3.86〜3.94(m,2H);4.26(t,J=9.3Hz,1H);4.38〜4.46(m,3H);4.50(s,1H);4.72(d,J=8.3Hz,1H);4.78(d,J=8.6Hz,1H);4.82(m,3H);4.89(広幅なd,J=3.8Hz,1H);5.10(s,2H);5.12〜5.20(m,2H);6.97(dt,J=2.2および8.4Hz,1H);7.27(広幅なd,J=8.4Hz,1H);7.37〜7.51(m,2H);8.22(s,1H)。
化合物1
化合物1−a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
化合物1−b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.26;[M+H]+:m/z 989;[M−H+HCO2H]−:m/z 1033(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.89〜1.01(m,15H);1.03(d,J=6.8Hz,3H);1.05〜1.10(m,9H);1.11(d,J=6.1Hz,3H);1.13(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.48(dd,J=11.4および14.7Hz,1H);1.70〜2.08(m,8H);2.10〜2.22(m,3H);2.18(広幅なs,3H);2.36(m,1H);2.57(m,1H);2.70(d,J=13.6Hz,1H);2.75(m,1H);2.83(dd,J=2.9および16.6Hz,1H);2.92(dd,J=2.7および8.0Hz,1H);3.03(m,1H);3.12(q,J=6.8Hz,1H);3.30(部分的にマスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.58〜3.72(m,4H);3.80(s,3H);3.89(m,2H);4.26(m,1H);4.31(s,1H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.65(広幅なd,J=9.8Hz,1H);4.70(d,J=4.6Hz,1H);4.74(d,J=9.6Hz,1H);4.86(d,J=7.1Hz,1H);4.93(dd,J=3.1および9.5Hz,1H);5.33(d,J=4.6Hz,1H)。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.26;[M−H+HCO2H]−:m/z 1033(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.82(d,J=6.8Hz,3H);0.91〜1.32(m,36H);1.44〜1.51(m,1H);1.80〜1.87(m,1H);1.96〜2.37(m,10H);2.76〜2.80(m,2H);2.77(s,3H);2.85(dd,J=3.1および16.8Hz,1H);2.93(dd,J=2.7および8.0Hz,1H);3.00〜3.07(m,2H);3.12〜3.18(m,1H);3.28(d,J=13.7Hz,1H);3.31〜3.36(m,1H);3.40(s,3H);3.48(s,3H);3.51〜3.58(m,2H);3.64〜3.70(m,2H);3.82(s,3H);3.86〜3.90(m,1H);3.94〜4.02(m,2H);4.31〜4.37(m,1H);4.47(d,J=7.9Hz,1H);4.66〜4.77(m,3H);5.12(dd,J=5.8および8.9Hz,1H)。
化合物2
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−7−({[2−(ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.46;[M+H]+:1073
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(s,3H);0.91(m,6H);0.97(m,9H);1.02(d,J=6.6Hz,3H);1.07(m,12H);1.19(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.49(dd,J=11.7および14.5Hz,1H);1.82(m,4H);1.98(m,4H);2.05(s,3H);2.08(s,3H);2.16(m,3H);2.20(s,3H);2.44(dd,J=9.9および14.4Hz,1H);2.64(m,1H);2.74(m,2H);3.03(m,2H);3.12(q,J=6.7Hz,1H);3.35(dd,J=4.9および10.1Hz,1H);3.39(s,3H);3.41(s,3H);3.55(d,J=8.0Hz,1H);3.67(m,2H);3.79(m,2H);3.78(s,3H);3.86(t,J=2.7Hz,1H);4.14(m,1H);4.31(s,1H);4.37(dd,J=2.5および9.9Hz,1H);4.52(d,J=8.0Hz,1H);4.65(d,J=9.8Hz,1H);4.76(d,J=9.5Hz,1H);4.79(d,J=6.8Hz,1H);4.88(dd,J=3.4および8.6Hz,1H);5.01(d,J=6.8Hz,1H)。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.46;[M+H]+:1073
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6+TFA+AcOD単位):0.82(d,J=6.8Hz,3H);0.95(m,15H);1.06(m,9H);1.20(m,6H);1.25(s,3H);1.30(d,J=6.9Hz,3H);1.48(m,1H);1.84(m,1H);1.94〜2.36(m,10H);2.08(s,6H);2.75(m,1H);2.76(s,3H);3.06(m,3H);3.15(q,J=6.5Hz,1H);3.20(d,J=13.7Hz,1H);3.37(dd,J=4.7および9.7Hz,1H);3.40(s,3H);3.43(s,3H);3.54(m,1H);3.60(m,1H);3.68〜3.77(m,2H);3.81(m,1H);3.79(s,3H);3.87(t,J=2.4Hz,1H);3.91(m,1H);4.26(m,1H);4.38(dd,J=2.4および9.9Hz,1H);4.54(d,J=8.0Hz,1H);4.67(d,J=9.5Hz,1H);4.72(m,2H);5.04(d,J=6.6Hz,1H);5.09(dd,J=5.1および8.9Hz,1H)。
保持時間Tr(分)=1.16 ES+:[M+2H]2+ m/z 611(ベースピーク);ES−:[M−H+HCO2H]−:m/z 1265(ベースピーク)
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.89〜1.11(m,30H);1.17(m,3H);1.64〜2.18(m,12H);1.67(s,3H);2.07(s,3H);2.08(s,3H);2.27(s,3H);2.44(d,J=13.2Hz,1H);2.55(マスクされたm,1H);2.70(m,3H);2.85(m,1H);3.02(m,5H);3.35(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.41(s,3H);3.67(m,3H);3.80(m,2H);3.78(s,3H);3.86(s,1H);4.14(m,1H);4.37(dd,J=2.2および9.9Hz,1H);4.52(d,J=8.0Hz,1H);4.57(d,J=9.6Hz,1H);4.64(d,J=9.3Hz,1H);4.75(d,J=6.6Hz,1H);4.96(m,1H);5.01(d,J=6.6Hz,1H);6.89(広幅なt,J=5.4Hz,1H);7.18〜7.23(m,2H);8.43(d,J=5.5Hz,2H)
2mlに入れた。1時間30分の間室温で撹拌した後、EtOAc 20mlを反応媒体に添加した。結果として得られた混合物を、飽和NaCl水溶液20mlで洗浄した。沈降による相の分離後、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発乾固させた。予想化合物24mgが得られた。
保持時間Tr(分)=0.97;[M+2H]2+:569(ベースピーク);[M−H+HCO2H]−:m/z 1181。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.78(d,J=6.9Hz,3H);0.96〜1.15(m,33H);1.64〜1.87(m,6H);1.92〜2.19(m,9H);2.25(s,3H);2.42(d,J=13.4Hz,1H);2.55(マスクされたm,1H);2.70(m,3H);2.85(m,2H);2.92(dd,J=2.3および8.1Hz,1H);3.01(m,2H);3.12(m,2H);3.30(マスクされたm,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.61(m,2H);3.68(広幅なs,1H);3.80(m,4H);3.97(m,2H);4.28(m,1H);4.44(d,J=8.0Hz,1H);4.53〜4.65(m,2H);4.69(d,J=4.7Hz,1H);4.86(d,J=7.1Hz,1H);4.99(m,1H);5.38(d,J=4.7Hz,1H);6.89(m,1H);7.23(d,J=5.2Hz,2H);8.43(d,J=5.5Hz,2H)。
化合物3
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=1.33;[M+H]+:1144
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.92(m,6H);0.96(d,J=6.6Hz,6H);1.05(m,18H);1.17〜1.19(m,3H);1.69〜2.03(m,9H);1.71(s,3H);2.05(s,3H);2.08(s,3H);2.13(m,3H);2.21(s,3H);2.44〜2.49(マスクされたm,1H);2.72(m,6H);2.84(広幅なs,3H);3.03(m,3H);3.33(マスクされた,1H);3.39(s,3H);3.42(s,3H);3.65(m,3H);3.77(s,3H);3.80(m,1H);3.86(t.J=2.6Hz,1H);3.89(d,J=4.3Hz,1H);4.10(m,1H);4.37(dd,J=2.5および9.9Hz,1H);4.52(d,J=8.0Hz,1H);4.59(d,J=10.1Hz,1H);4.69(d,J=9.6Hz,1H);4.73(d,J=7.3Hz,1H);4.83(dd,J=3.8および7.9Hz,1H);5.00(d,J=7.3Hz,1H)。
保持時間Tr(分)=1.12;[M+H]+:1060。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.78(d,J=6.9Hz,3H);0.92(m,6H);0.96(d,J=6.6Hz,6H);1.01〜1.14(m,21H);1.70〜2.06(m,9H);1.71(s,3H);2.09〜2.17(m,3H);2.19(s,3H);2.38(dd,J=9.4および14.0Hz,1H);2.59(m,1H);2.79(m,9H);2.92(dd,J=2.6および8.0Hz,1H);3.02(m,2H);3.30(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.51(m,1H);3.63(dd,J=4.4および9.6Hz,1H);3.67(広幅なs,1H);3.71(d,J=6.9Hz,1H);3.77(d,J=5.4Hz,1H);3.83(m,4H);3.89(t,J=4.9Hz,1H);4.21(m,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.62(m,3H);4.88(m,2H);5.24(d,J=4.6Hz,1H)。
化合物4
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=1.06;[M+Na]+:1278
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):ジアステレオ異性体の70/30混合物,0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.91(d,J=6.8Hz,3H);0.95(m,9H);1.02〜1.16(m,27H);1.68(広幅なs,3H);1.71〜1.90(m,4H);1.93〜2.21(m,8H);2.36(広幅なs,2.1H);2.46(広幅なs,0.9H);2.61(m,1H);2.69〜3.06(m,9H);3.30(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.49〜3.64(m,2.3H);3.67(t,J=2.6Hz,1H);3.72(m,1H);3.78〜3.91(m,2.7H);3.80(s,3H);4.30(m,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.57〜4.67(m,3H);4.83(d,J=6.8Hz,1H);4.96(dd,J=3.0および9.2Hz,0.7H);5.04(dd,J=4.8および8.6Hz,0.3H);5.26(広幅なs,0.7H);5.36(広幅なs,0.3H);6.32(広幅なs,1H);6.70 m,1H);7.89〜7.93(m,1H)。
化合物5
化合物5−a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
化合物5−b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.16;[M+H]+:1288
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.90(d,J=6.8Hz,3H);0.92〜0.97(m,9H);1.00〜1.17(m,27H);1.62〜1.70(m,4H);1.71〜1.85(m,4H);1.89〜2.08(m,4H);2.13(s,3H);2.19(s,3H);2.39(dd,J=9.7および14.2Hz,1H);2.59(m,1H);2.74(m,2H);2.83〜3.11(m,6H);3.28(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.52(五重線,J=6.2Hz,1H);3.62(dd,J=4.4および9.8Hz,1H);3.68(m,2H);3.76(d,J=4.5Hz,1H);3.82(m,5H);4.26(五重線,J=7.2Hz,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.59(d,J=9.9Hz,1H);4.68(m,2H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.91(dd,J=2.8および9.2Hz,1H);5.23(d,J=4.4Hz,1H);6.28(s,1H);7.91(m,5H)。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.16;[M+H]+:1288
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.90(d,J=7.0Hz,3H);0.95(d,J=6.7Hz,9H);1.00(d,J=6.7Hz,3H);1.05(m,9H);1.09(d,J=6.2Hz,3H);1.13(m,9H);1.24(s,3H);1.66(s,3H);1.78(m,4H);1.99(m,4H);2.13(m,4H);2.25(s,3H);2.42(d,J=13.0Hz,1H);2.53(m,1H);2.74(五重線,J=7.3Hz,1H);2.87(m,4H);2.98(q,J=6.4Hz,1H);3.07(m,2H);3.32(マスクされたm,1H);3.37(s,3H);3.46(s,3H);3.52(m,1H);3.62(m,2H);3.67(t,J=2.5Hz,1H);3.80(m,4H);3.88(m,2H);4.29(五重線,J=7.8Hz,1H);4.44(d,J=7.9Hz,1H);4.58(d,J=9.3Hz,1H);4.63(d,J=9.4Hz,1H);4.72(d,J=4.5Hz,1H);4.83(d,J=7.2Hz,1H);5.00(dd,J=4.5および9.1Hz,1H);5.35(d,J=4.5Hz,1H);6.27(広幅なs,1H);7.74〜8.05(m,5H)。
化合物6
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−(2−フルオロエチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=1.28;[M−H+HCO2H]−:m/z 1198。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):ジアステレオ異性体の70/30混合物 0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.91(d,J=6.9Hz,3H);0.94(d,J=7.3Hz,3H);0.98(dd,J=1.6および6.6Hz,6H);1.01〜1.16(m,21H);1.60〜2.22(m,15H);2.52(マスクされたm,1H);2.59(d,J=5.0Hz,1H);2.68〜3.08(m,9H);3.28(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.52(m,1H);3.64(m,2H);3.72〜3.93(m,7H);4.10(d,J=6.0Hz,2H);4.24(m,1H);4.41(m,3H);4.56〜4.72(m,3H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.88(m,0.7H);4.99(dd,J=4.0および9.1Hz,0.3H);5.13(d,J=4.6Hz,0.7H);5.31(d,J=4.6Hz,0.3H);7.28(m,5H)。
化合物7
化合物7−a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
化合物7−b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.31;[M−H+HCO2H]−:m/z 1166(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6+CD3COOD):0.81(d,J=6.9Hz,3H);0.93(d,J=6.8Hz,3H);0.95〜1.02(m,9H);1.05〜1.17(m,15H);1.24(d,J=6.0Hz,3H);1.30(d,J=6.6Hz,3H);1.74(m,7H);2.04(m,3H);2.18(m,5H);2.78(s,3H);2.79(m,1H);2.89(d,J=14.8Hz,1H);2.93(dd,J=2.5および8.0Hz,1H);3.03(m,2H);3.13(m,1H);3.35(m,2H);3.40(s,3H);3.45(m,1H);3.48(s,3H);3.51(m,2H);3.68(m,2H);3.82(s,3H);3.87(m,2H);3.94(d,J=4.9Hz,1H);4.13(d,J=5.7Hz,2H);4.45(m,2H);4.62(m,3H);5.12(dd,J=4.5および8.4Hz,1H);7.28(m,6H)。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.32;[M−H+HCO2H]−:m/z 1166(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6+CD3COOD):0.82(d,J=6.9Hz,3H);0.94(d,J=6.8Hz,3H);1.02(m,9H);1.08(m,6H);1.14(m,9H);1.22(d,J=6.1Hz,3H);1.34(d,J=6.8Hz,3H);1.75(s,3H);1.82(m,3H);1.90〜1.95(マスクされたm,1H);1.99(m,2H);2.09(m,1H);2.19(m,3H);2.35(m,2H);2.69(m,1H);2.79(s,3H);2.96(m,2H);3.04(m,2H);3.15(dd,J=9.6および13.6Hz,1H);3.23(d,J=13.6Hz,1H);3.32(dd,J=4.8および9.7Hz,1H);3.40(s,3H);3.48(s,3H);3.53(m,2H);3.66(m,2H);3.70(t,J=1.0Hz,1H);3.80(m,4H);3.94(d,J=5.2Hz,1H);4.06(広幅なs,1H);4.14(m,2H);4.38(m,1H);4.47(d,J=7.9Hz,1H);4.56(m,3H);5.15(m,1H);7.21〜7.33(m,6H)。
保持時間Tr(分)=3.67;[M+H]+:1271
保持時間Tr(分)=3.41;[M+H]+:1083
化合物8
化合物8−a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,5R,7R)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
化合物8−b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,5S,7R)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=1.63;[M+H]+:1300
保持時間Tr(分)=1.56;[M−H+HCO2H]−:m/z 1156(基準ピーク)。
保持時間Tr(分)=1.68;[M−H+HCO2H]−:m/z 1195(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.88〜1.01(m,12H);1.05(m,6H);1.11(m,6H);1.14(d,J=6.0Hz,3H);1.30(d,J=5.5Hz,3H);1.52(s,3H);1.67〜1.86(m,4H);1.71(s,3H);1.94〜2.10(m,4H);2.15(m,4H);2.36(dd,J=5.1および13.6Hz,1H);2.77(m,2H);2.92(dd,J=2.5および8.0Hz,1H);3.01(m,2H);3.27〜3.32(マスクされたm,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,2H);3.61〜3.68(m,2H);3.80(s,3H);3.84(d,J=6.9Hz,1H);3.95(m,2H);4.13(m,3H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.55(d,J=9.9Hz,1H);4.65(m,2H);4.87(d,J=7.1Hz,1H);4.99(dd,J=5.4および8.4Hz,1H);5.43(m,1H);7.26(m,5H);7.38(広幅なt,J=6.0Hz,1H)。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.3;[M−H+HCO2H]−:m/z 1152(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.78(d,J=6.6Hz,3H);0.91(d,J=6.9Hz,3H);0.95(d,J=7.1Hz,3H);0.99(d,J=6.6Hz,6H);1.03〜1.12(m,21H);1.75(m,8H);1.99(m,4H);2.15(m,3H);2.50(マスクされたm,1H);2.68〜2.94(m,5H);3.01(m,2H);3.29(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.61〜3.90(m,6H);3.80(s,3H);4.10(m,3H);4.45(d,J=7.7Hz,1H);4.62(m,3H);4.86(d,J=7.1Hz,1H);4.95(m,1H);5.26(d,J=4.4Hz,2H);7.20〜7.32(m,5H);7.36(t,J=6.0Hz,1H)。
MS:方法b
保持時間Tr(分)=1.12;[M−H+HCO2H]−:m/z 1152(ベースピーク)。
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.78(d,J=6.9Hz,3H);0.91(d,J=6.6Hz,3H);0.98(m,9H);1.03〜1.16(m,21H);1.69〜2.20(m,12H);1.72(s,3H);2.71(m,3H);2.92(m,2H);3.01(m,3H);3.10(m,1H);3.34(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.63(dd,J=4.5および9.7Hz,1H);3.67(広幅なs,1H);3.71〜3.81(m,3H);3.79(s,3H);3.87(t,J=4.7Hz,1H);4.09(m,3H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.60(m,3H);4.83(d,J=6.9Hz,1H);5.01(m,1H);5.14(d,J=3.6Hz,1H);7.20〜7.35(m,6H)。
化合物70
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−((S)−1−(((2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)−10−(((2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−(((2−メチル−1−((フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カルバモイル)オキシ)−6,14−ジオキソ−12−(((2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル)オキシ)オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=4.01;[M+H]+:1073
工程9.1で製造された化合物4.2gを、DCM(150ml)に入れた。ピリジン(5.43ml)を添加し、混合物を0℃に冷却した。トリクロロメチルクロロホルメート(ジホスゲン)(842.40μl)を添加し、撹拌を3時間の間0℃で続けた。4−ジメチルアミノピリジン(507.03mg)を添加し、次いで混合物を、室温に加温させておき、撹拌を一晩続けた。結果として得られた混合物を、真空下で蒸発乾固させた。粗反応生成物を以下の段階のために得られたままで使用した。
DMF(70ml)を、上記の工程で得られた粗製の反応媒体に添加した。暗茶色の懸濁液が得られた。TEA(4.91ml)を単一分量で添加し、続いて、N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(2.80g)を単一分量で添加した。反応混合物を磁気的に室温で24時間の間撹拌した。EtOAc 400mlを添加した。混合物を水200mlおよび次いで飽和NaCl水溶液200mlで洗浄した。水性相をEtOAc 400mlで再抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、焼結漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮した。茶色の油8gを回収した。
MeOH(40ml)を、上記で得られた茶色の油8gに添加した。オレンジ溶液が得られた。炭酸カリウム(1.30g)を単一分量で添加した。反応混合物を磁気的に室温で2時間30分の間撹拌した。DCM 150mlを添加した。混合物を水75mlおよび次いで飽和NaCl水溶液75mlで洗浄した。水性相をDCM 150mlで再抽出した。有機相を合わせ、次いでMgSO4上で乾燥させ、最終的に焼結漏斗に通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、オレンジの泡3.5gを回収した。生成物を以下の条件下で分取HPLCよって精製した:
・器具:Waters 4000
・静止相:Kromasil C18、10μm、300×50mm
・移動相:B:70/30 v/vのアセトニトリル/H2O+酢酸アンモニウム10mM
・流量:120ml/min
・UV検出:210nm・細胞長さ:2.5mm
予想生成物に対応する黄色の粉末の形態で800mg。
保持時間Tr(分)=1.15;[M+H]+:1243
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.77(d,J=6.6Hz,3H);0.88〜0.97(m,12H);1.00〜1.15(m,27H);1.62〜1.82(m,4H);1.67(s,3H);1.90〜2.05(m,4H);2.09〜2.20(m,4H);2.19(s,3H);2.39(dd,J=9.7および13.9Hz,1H);2.59(m,1H);2.68〜2.79(m,3H);2.83〜2.93(m,3H);2.98(広幅なq,J=6.6Hz,1H);3.03(m,1H);3.30(m,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.59〜3.69(m,3H);3.76(広幅なd,J=4.1Hz,1H);3.80(s,3H);3.83(m,1H);3.88(t,J=4.8Hz,1H);4.28(m,1H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.59(d,J=9.9Hz,1H);4.68(m,2H);4.87(d,J=7.1Hz,1H);4.91(dd,J=2.6および9.2Hz,1H);5.27(d,J=4.8Hz,1H);6.22(s,1H);7.51(広幅なt,J=6.6Hz,1H);7.58(t,J=7.5Hz,2H);7.63(t,J=7.5Hz,1H);7.78(d,J=7.5Hz,2H)。
化合物72
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−10−{[(2S,3R,6R)−4−{[(1−{[(5R)−3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ]イミノ}−3−ヒドロキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
ES−:[M−H+HCO2H]−:m/z 1293
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.93(d,J=6.8Hz,6H);0.95〜1.00(m,9H);1.02(d,J=6.6Hz,3H);1.05〜1.14(m,15H);1.24(s,3H);1.48(m,1H);1.69〜1.80(m,2H);1.83〜2.07(m,6H);2.11〜2.21(m,3H);2.17(s,3H);2.35(dd,J=9.4および14.1Hz,1H);2.56(m,1H);2.69(d,J=12.6Hz,1H);2.75(m,1H);2.83(dd,J=3.0および16.5H,1H);2.92(dd,J=2.6および7.9Hz,1H);3.03(m,1H);3.12(広幅なq,J=6.8Hz,1H);3.30(部分的にマスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.59〜3.73(m,4H);3.82〜3.94(m,3H);4.22〜4.28(m,2H);4.31(s,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.66(d,J=9.7Hz,1H);4.68(d,J=4.7Hz,1H);4.74(d,J=9.4Hz,1H);4.82(d,J=5.3Hz,2H);4.86(d,J=7.2Hz,1H);4.91(dd,J=3.1および9.4Hz,1H);5.11(s,2H);5.15(m,1H);5.30(d,J=4.7Hz,1H);6.97(dt,J=2.3および8.4Hz,1H);7.27(dd,J=1.5および8.4Hz,1H);7.40〜7.47(m,2H);8.21(s,1H)。
化合物88
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−((S)−1−(((2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパン−2−イル)−10−(((2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−7−((メトキシカルボニル)オキシ)−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−(((2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7イル)オキシ)オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート。
保持時間Tr(分)=1.19;[M+H]+:1271
1H NMR(ppm単位,DMSO−d6)−Brueker分光計:0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.85(d,J=7.1Hz,3H);0.90〜0.95(m,12H);1.01(d,J=6.9Hz,3H);1.06〜1.14(m,9H);1.17(d,J=6.3Hz,3H);1.25(d,J=6.3Hz,3H);1.75〜1.87(m,3H);1.92(s,3H);1.94〜2.18(m,9H);2.20(s,3H);2.47(m,1H);2.65〜2.81(m,3H);3.07〜3.19(m,3H);3.37(m,1H);3.41(s,3H);3.44(s,3H);3.63〜3.78(m,3H);3.72(s,3H);3.93〜4.00(m,2H);4.10〜4.17(m,2H);4.56〜4.64(m,3H);4.69(d,J=9.6Hz,1H);4.84(m,1H);5.00(d,J=7.4Hz,1H);5.24(d,J=7.4Hz,1H);7.10(dd,J=0.8および1.6Hz,1H);7.12(dd,J=0.8および1.6Hz,1H);7.15(広幅なs,1H);7.46〜7.47(t,J=1.6Hz,1H);7.62(t,J=1.6Hz,1H);7.64(t,J=1.6Hz,1H);8.12(広幅なs,1H);8.28(広幅なs,1H);8.30(広幅なs,1H)。
保持時間Tr(分)=1.02;[M+H]+:1083
保持時間Tr(分)=1.07;[M+H]+:1047
1H NMRスペクトル(500MHz,ppm単位,DMSO−d6):0.76〜0.81(m,3H);0.89〜0.94(m,6H);0.96(d,J=6.6Hz,6H);0.99〜1.17(m,21H);1.73〜1.82(m,6H);1.85(m,1H);1.91〜2.06(m,5H);2.11〜2.21(m,6H);2.38(dd,J=14.0,9.6Hz,1H);2.53〜2.66(m,1H);2.66〜2.77(m,2H);2.81〜2.89(m,1H);2.92(dd,J=7.8,2.6Hz,1H);2.98〜3.06(m,2H);3.27〜3.31(マスクされたm,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.48〜3.56(m,1H);3.58〜3.71(m,6H);3.74〜3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.82〜3.92(m,2H);4.26(d,J=6.3Hz,1H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.59(d,J=10.2Hz,1H);4.63〜4.75(m,2H);4.81〜4.94(m,2H);5.29〜5.34(m,1H)。
本発明の対象である一般式(I)に対応する化合物に微生物学的試験を行って、治療上の活性物質としてのそれらの価値を示した。詳細には、それらは、マイコバクテリアに、殊に、第一選択抗生物質に特に感受性および耐性を有するマイコバクテリアまたはコリネバクテリウムの菌株に、静菌作用および/または殺菌作用を有する。
材料および方法
使用された試験は生物発光試験であり、この狙いは、アデノシン三リン酸(ATP)の量の定量化によって、ストレプトコッカス・ニューモニエの細菌の成長の阻害を測定することである。詳細には、ATPは、生培地を特徴付ける細胞代謝の非常に多くの反応の主要且つ必須のエネルギー中間体である。
使用されたインビトロ試験は、結核菌H37Rvの菌株に抗菌活性を有する分子を同定するのを可能にした。これは、バイオハザードカテゴリ3の細菌である。
使用された試験はアラマーブルー(MABA)であった。これは、抗細菌剤のMIC(最小阻害濃度)を決定するのを可能にする比色試験である。アラマーブルーは、細菌の成長の場合に青色からピンクに変化する酸化還元指示薬である。レサズリン(青色および非蛍光性)は、生細菌によってレゾルフィン(ピンクおよび蛍光性)に還元される。プレートは、したがって、視覚的にまたは蛍光測定によって読み取られる。蛍光強度は、生細菌数に比例する。
本発明による化合物50.0mg
マンニトール223.75mg
クロスカルメロースナトリウム6.0mg
コーンスターチ15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.25mg
ステアリン酸マグネシウム3.0mg
Claims (17)
- 式(I)の化合物:
−Yは、水素原子、−(C=O)−NR2R3基または−(C=O)−O−R18基を表し;
−Zは、以下を表し:
・水素原子、
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR4基で置換されている−C1〜6−アルキル基、
・非置換であるかまたは−NH−(C=O)−R19基もしくは−NH−SO2−R20基で置換されている−C3〜7−シクロアルキル基、
・−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基、
・−NH−(C=O)−R5基;
−R1は、水素原子、−C2〜6−アルケニル基、−C2〜6−アルキニル基または−C1〜6−アルキル基を表し、前記−C1〜6−アルキル基は非置換であるかまたは−C1〜4−フルオロアルキル基もしくはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロア
リール基は非置換であるかまたは3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イルメチル基で置換されており;
−R2は、水素原子または−C1〜6−アルキル基を表し;
−R3は、以下を表し:
・非置換であるか、または−NH−SO2−R21基で置換されている−C1〜3−アルキル基で置換されている−C3〜7−シクロアルキル基、
・ヘテロアリール基、
・非置換であるかまたは以下から選択される基で置換されている、直鎖状または分岐状の−C1〜6−アルキル基:
・−NH−R6基、
・−NH−SO2−R7基、
・−NH−(C=O)−R8基、
・非置換であるかまたは−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基で置換されている−C3〜7−シクロアルキル基、
・−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基、
・非置換であるか、またはハロゲン原子および−C1〜4−フルオロアルキル基から独立して選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されているアリール基、
・非置換であるか、または−C1〜3−アルキル基、−C1〜4−アルコキシ基、−C1〜4−フルオロアルキル基もしくは−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基で置換されているヘテロアリール基、
・または1つもしくはそれ以上の−C1〜4−アルコキシ基;
−またはR 2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒に:アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンから選択される−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基を構成し;前記ヘテロシクロアルキル基は非置換であるかまたはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−C1〜4−フルオロアルキル基で置換されており;
−R4は、独立して、以下から選択される基を表し:
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・ハロゲン原子、
・−C3〜7−シクロアルキル基、
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の−R9基で置換されているアリール基、
・ヘテロアリール基、
・−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基、
・−C1〜4−アルコキシ基、
・−(C=O)−NH−R10基、
・−NH−R11基、
・−NH−(C=O)−R12基、
・または−NH(SO 2 )−R13基;
−R5は、ヘテロアリール基を表し;
−R6は、非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているヘテロアリール基を表し;
−R7は、−C1〜4−フルオロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、前記アリール基およびヘテロアリール基は非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR1’基で置換されており;
−R8は、非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR2’基で置換されているヘテロアリール基を表し;
−R9は、ハロゲン原子、−C1〜4−アルコキシ基、ホルミル基(CHO)、または非置換であるかまたはヒドロキシル基で置換されている−C1〜4−アルキル基を表し;
−R10は、非置換であるかまたは−C1〜3−アルキル基で置換されているヘテロアリール基を表し;
−R11は、以下を表し:
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のオキシド基で置換されている−C3〜10−ヘテロシクロアルキル基、
・ヘテロアリール基またはアリール−C1〜4−アルキル基、前記ヘテロアリール基またはアリール基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基および−C1〜3−アルキル基から独立して選択された1つもしくはそれ以上の基で置換されており;
−R12は、以下を表し:
・−C1〜4−アルコキシ基、
・非置換であるかまたは−NR14R15基もしくはヘテロアリール基で置換されている−C1〜4−アルキル基、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−C1〜3−アルキル基で置換されており、
・非置換であるかまたは、ヒドロキシル基および−C1〜3−アルキル基から選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されているヘテロアリール基;
−R13は、以下を表し:
・−C1〜4−アルキル基、
・−C1〜4−フルオロアルキル基、
・非置換であるかまたはニトロ基で置換されているアリール基、
・または非置換であるかもしくは−NR16R17基で置換されているヘテロアリール基;
−R14、R15、R16およびR17は、各々独立して、以下を表し:
・水素原子、
・または−C1〜4−アルキル基;
−R18は、−C1〜4−アルキル基またはベンジル基を表し;
−R19は、アリール基またはヘテロアリール基を表し;
−R20は、−C1〜4−アルキル基またはアリール基を表し;
−R21は、アリール基を表し;
−R1’は、以下を表し:
・ハロゲン原子、
・−C1〜4−アルコキシ基、
・−C1〜4−フルオロアルキル基、
・−OCF3基、
・ニトロ基、
・−NH2基、
・−NHCH3基;
−R2’は、以下を表す:
・ヒドロキシル基、
・−C1〜6−アルキル基)。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって:
−Yは、水素原子、−(C=O)−NR2R3基または−(C=O)−OMe基を表し;
−Zは、以下を表し:
・水素原子、
・非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR4基で置換されている−C1〜6−アルキル基、
・シクロプロピル基、シクロブチル基、3−(ベンゾイルアミノ)シクロブチル基、3−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]シクロブチル基、3−[(メチルスルホニル)アミノ]シクロブチル基、3−[(フェニルスルホニル)アミノ]シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
・テトラヒドロ−2H−ピラニル基、
・−NH−(C=O)−R5基;
−R1は、水素原子、エチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、または非置換であるかもしくは3−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イルメチル基で置換されている1,2,3−トリアゾール基で置換されているメチル基を表し;
−R2は、水素原子またはメチル基を表し;
−R3は、以下を表し:
・シクロヘキシル基、1−{[(フェニルスルホニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル基または1−{[(フェニルスルホニル)アミノ]メチル}シクロペンチル基、
・5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イル基、
・または非置換であるか、もしくは以下から選択される基で置換されている直鎖状もしくは分岐状のC1〜4−アルキル基:
・−NH−R6、
・−NH−SO2−R7、
・−NH−(C=O)−R8、
・1−モルホリン−4−イルシクロペンチル基、
・テトラヒドロ−2H−ピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはモルホリン−4−イル基、
・非置換であるか、または塩素原子および−CF3基から独立して選択される1つ
もしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル基、4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2−イル基、6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル基、非置換であるかまたは−CF3基もしくはモルホリン−4−イル基で置換されているピリジニル基、
・または1つもしくはそれ以上のメトキシ基;
−またはR 2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒に:アゼチジン、モルホリン、4−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジンから選択される−C3〜6−ヘテロシクロアルキル基を構成し;
−R4は、独立して、以下から選択される基を表し:
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・フッ素原子、
・シクロプロピル基、
・非置換であるか、またはフッ素原子、メトキシ基、−CH2OH基および−CHO基から独立して選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・ピリジル基、
・モルホリニル基、テトラヒドロ−2H−ピラニル基、
・メトキシ基、
・−(C=O)−NH−R10基、
・−NH−R11基、
・−NH−(C=O)−R12基、
・または−NH(SO2)−R13基;
−R5は、ピリジル基を表し;
−R6は、キノリル基を表し、前記キノリル基は非置換であるかまたは塩素原子で置換されており;
−R7は、−CF3基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル基またはインドリル基を表し、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル基またはインドリル基は、非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR1’基で置換されており;
−R8は、ピラジニル基を表し、前記ピラジニル基は非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上のR2’基で置換されており;
−R10は、メチル基で置換されている1,8−ナフチリジニル基を表し;
−R11は、テトラヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド基、キノリル基、ピリジル基またはベンジル基を表し、前記キノリル基、ピリジル基またはベンジル基は、非置換であるかまたは塩素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメチル基で置換されており;
−R12は、以下を表し:
・tert−ブトキシ基、
・非置換であるかまたは−NR14R15基、ピリジルもしくはピラゾリルから選択される基で置換されている−C1〜4−アルキル基、前記ピリジル基またはピラゾリル基は非置換であるかまたはメチル基で置換されており、
・非置換であるか、またはヒドロキシル基およびメチル基から選択される1つもしくはそれ以上の基で置換されている、ピラジニルまたはピリジル;
−R13は、以下を表し:
・−CF3基、
・非置換であるかもしくはニトロ基で置換されているフェニル基、
・または非置換であるかもしくは−NR16R17基で置換されているピリジル基;
−R14、R15、R16およびR17は、各々独立して、以下を表し:
・水素原子、
・メチル基またはイソプロピル基;
−R1’は、以下を表し:
・フッ素原子、塩素原子、
・メトキシ基、
・−CF3基、
・−OCF3基、
・ニトロ基、
・−NH2基、
・−NHCH3基;
−R2’は、以下を表す:
・ヒドロキシル基、
・メチル基
ことを特徴とする前記化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって:
−Yは、水素原子または−(C=O)−NR2R3基を表し;
−Zは、以下を表し:
・水素原子、
・メチル基、イソプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、
・CD3基、
・2−フルオロエチル基、
・シクロプロピルメチル基、
・2−フェニルエチル基、
・[(7−メチル−1,8−ナフチリジン−2−イル)アミノ]−4−オキソブチル基、
・2−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル基、
・シクロプロピル基、
・テトラヒドロ−2H−ピラニル基;
−R1は、水素原子、エチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基またはメチル基を表し;
−R2は、水素原子またはメチル基を表し;
−R3は、以下を表す:
・メチル基、
・2−{[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−1,1−ジメチルエチル基、
・1,1−ジメチル−2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル基、
・2−{[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−1,1−ジメチルエチル基、
・1,1−ジメチル−2−({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル基、
・1,1−ジメチル−2−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エチル基、
・2−メチル−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]プロパン−2−イル基、
・2−メチル−1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル基、
・2−メチル−1−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル基、
・2−メチル−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル基、
・1−{[(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−メチ
ルプロパン−2−イル基、
・1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル基、
・ベンジル基、
・2−(4−ピリジル)エチル基
ことを特徴とする前記化合物。 - 以下の化合物:
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−2−(1{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−4−シクロプロピル−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−7−{[(1−{[(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,5R,7R)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−7−({[2−(ピリジン−4−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[
(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−シクロプロピル−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2H3)メチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−(2−フルオロエチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−{4−[(7−メチル−1,8−ナフチリジン−2−イル)アミノ]−4−オキソブチル}−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[
(ベンジルカルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−(2,2−ジメチルプロピル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2−フェニルエチル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−7−{[(1−{[(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(5−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(2−フェニルエチル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−7−ヒドロキシ−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−
イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−{[(2−メチル−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン−2−イル)カルバモイル]オキシ}−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−[({2−メチル−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]プロパン−2−イル}カルバモイル)オキシ]−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−2−(1−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}プロパン−2−イル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−7−[({2−メチル−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]プロパン−2−イル}カルバモイル)オキシ]−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,5R,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−12−{[(2S,7R)−4−イソプロピル−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,5R,7R)−4−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニル
スルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,7R)−4−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−12−{[(2S,5S,7R)−4−(シクロプロピルメチル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,5R,7R)−4−(2,2−ジメチルプロピル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−[({1,1−ジメチル−2−[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}カルバモイル)オキシ]−12−{[(2S,7R)−4−(2,2−ジメチルプロピル)−2,5−ジメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキ
ソオキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)−7−{[(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イルエチル)カルバモイル]オキシ}−2−(2−{[(2R,3R,4R,5R,6R)−5−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−1−メチルエチル)−10−{[(2S,3R,6R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシイミノ)−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−3,5,7,9,11,13−ヘキサメチル−6,14−ジオキソ−12−{[(2S,7R)−2,4,5−トリメチル−1,4−オキサゼパン−7−イル]オキシ}オキサシクロテトラデカン−4−イル3−メチルブタノエート;
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に対応することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 塩基または酸付加塩の形態における請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含むことを特徴とする医薬。
- 塩基または酸付加塩の形態における請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、およびその上少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- グラム陽性微生物およびマイコバクテリアによって引き起こされる細菌感染の予防および/または処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 結核、ハンセン病、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染およびマイコバクテリア症から選択される感染性疾患の予防および/または処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
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