CN104797588B - 大环内酯衍生物、其制备及其治疗用途 - Google Patents
大环内酯衍生物、其制备及其治疗用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104797588B CN104797588B CN201380060052.1A CN201380060052A CN104797588B CN 104797588 B CN104797588 B CN 104797588B CN 201380060052 A CN201380060052 A CN 201380060052A CN 104797588 B CN104797588 B CN 104797588B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- epoxide
- bases
- group
- pyrans
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C1)O[C@](C)CC1=[*+] Chemical compound CC(C1)O[C@](C)CC1=[*+] 0.000 description 2
- MITTXOQZFARFDJ-JFUIIKGHSA-N CC(C)CC(O[C@H]1[C@@H](C)C([C@](C)(C[C@H](C)[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]([C@H]2C)O)O)=O)=[O][C@H]1[C@@H]([C@@H](C)CO[C@@H](C(C1)OC)[U][C@H](C)C1=O)OC2=O Chemical compound CC(C)CC(O[C@H]1[C@@H](C)C([C@](C)(C[C@H](C)[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]([C@H]2C)O)O)=O)=[O][C@H]1[C@@H]([C@@H](C)CO[C@@H](C(C1)OC)[U][C@H](C)C1=O)OC2=O MITTXOQZFARFDJ-JFUIIKGHSA-N 0.000 description 1
- BYDQTAOGSAISHM-UDNWOFFPSA-N CCCC(CC(O[C@H]1OC)=C)C1O Chemical compound CCCC(CC(O[C@H]1OC)=C)C1O BYDQTAOGSAISHM-UDNWOFFPSA-N 0.000 description 1
- TZLPBIUKGHJSPL-ZGTJOOQQSA-N CC[C@H](CC(C[C@@H](CC(C)C)O[C@H](CNC)C1)[C@@H]1C(O[C@@H]([C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C1=O)OC(CC(C)C)=O)C(C)(C)CO[C@@H](C[C@@H]2OC)O[C@H](C)[C@H]2O)=O)[C@@H](C)C[C@]1(C)OC([n]1cncc1)=O Chemical compound CC[C@H](CC(C[C@@H](CC(C)C)O[C@H](CNC)C1)[C@@H]1C(O[C@@H]([C@H](C)[C@H]([C@@H](C)C1=O)OC(CC(C)C)=O)C(C)(C)CO[C@@H](C[C@@H]2OC)O[C@H](C)[C@H]2O)=O)[C@@H](C)C[C@]1(C)OC([n]1cncc1)=O TZLPBIUKGHJSPL-ZGTJOOQQSA-N 0.000 description 1
- XMISOISSNIOWRN-SSDOTTSWSA-N C[C@H](C1)[O]=C(C)CC1=C Chemical compound C[C@H](C1)[O]=C(C)CC1=C XMISOISSNIOWRN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- INJAKXHZWIALPY-ZDLURKLDSA-N C[C@H](CC1=O)O[C@@H](C)[C@@H]1O Chemical compound C[C@H](CC1=O)O[C@@H](C)[C@@H]1O INJAKXHZWIALPY-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- YPWSTFMLLOHUDO-BRPSZJMVSA-N C[C@H](C[C@H](C)C1)C[C@@H]1OC Chemical compound C[C@H](C[C@H](C)C1)C[C@@H]1OC YPWSTFMLLOHUDO-BRPSZJMVSA-N 0.000 description 1
- DGIJQIBWHQLXDD-CWKFCGSDSA-N C[C@H]([C@H]([C@H]1OC)O)[O]=C[C@@H]1OC Chemical compound C[C@H]([C@H]([C@H]1OC)O)[O]=C[C@@H]1OC DGIJQIBWHQLXDD-CWKFCGSDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
本专利申请涉及下式(I)化合物:
Description
本发明涉及大环内酯衍生物、其制备和治疗用途。根据本发明的化合物具有显著的(substantial)抗微生物活性,主要是对革兰氏阳性微生物,并且还对分支杆菌(mycobacteria),尤其是在治疗结核中。
由于抗性的出现,开发新的抗菌剂对于使得有可能杀死或阻止分枝杆菌(特别是引起结核的那些)生长是必要的。
目前,结核仍然是世界范围内威胁健康的疾病。在全球范围内,三分之一人口感染了结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。尽管事实上治疗存在且疾病是可以治愈的,但在2008年结核使大约182万人丧生,且其全球发病率每年以1%增加,估计在2008年有940万申报疾病的全年新发病例。此外,还有正确处方和治疗方案依从性的困难,以及结核分枝杆菌的多重耐药菌株的出现。对于共同感染的患者,药物-药物相互作用也干扰AIDS和结核的最佳治疗。
用于遏制结核分枝杆菌的敏感菌株的常见治疗方案主要是基于三个或更经常地四个分子的联合:异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)。这些药物构成“一线”治疗。
在最近几十年中,结核对这些分子的每一个均已产生抗性。至少对异烟肼和利福平产生抗性的菌株被称为“多重耐药”(MDR-TB)。最近,已出现对较大数量的分子产生抗性的新菌株:对异烟肼、利福平、氟喹诺酮类和至少一种二线注射药物产生抗性的那些被定义为“超级耐药”(XDR-TB)。
根据2009年WHO做出的估计,2007年有50万例MDR-TB。其它评估报告多重耐药菌株的相对发病率占结核的所有新发病例的约11%。
肺结核治疗中的另一治疗缺点是利福平与遏制HIV(人类免疫缺陷病毒)的治疗的相互作用,其代表在治疗合并感染结核和HIV的患者中的障碍。目前,抗HIV治疗建议倾向于将联合蛋白酶抑制剂(PI)或非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)与两种核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)的抗逆转录病毒三联疗法作为一线治疗。PI和NNRTI由CYP3A4代谢。抗逆转录病毒药物(ATRV)和某些联合药物之间的代谢相互作用已被证实。因此,利福平(其是肠和肝的CYP3A4的有力诱导剂)降低ATRV的浓度。
迫切需要开发遏制结核的改善疗法。这些新的抗结核治疗应该能够满足以下一个或多个标准:
·缩短治疗时间以改善对治疗方案的依从性并减少耐药菌的出现,
·良好耐受,通过新的作用机制起作用,从而对多重耐药和/或超级耐药菌株有效,
·对结核有效,
·具有缩短的潜伏性结核(无症状首次感染)治疗时间,以便解决结核分枝杆菌的生物库问题。
FR 2 126 108和Arnoux等人(Journal of the American Chemical Society102(10),1980,3605)描述了sequanamycin(A),其具有以下结构:
(3S,4S,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-[(4,5-二羟基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-7-羟基-2-{1-[(5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]吡喃-2-基}-10-[(3-羟基-6-甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基)3-甲基丁酸酯。
该化合物在其中描述为抗微生物剂并且尤其能够治疗结核。然而,该化合物可显示出不稳定性,特别是在酸性或碱性含水介质中,和/或也可显示代谢不稳定性,其使得它难以作为药物使用。
因此,有必要开发具有改善的和/或更有效的药代动力学性质的化合物,以便它们能够作为药物使用。
本发明的主题特别是大环内酯衍生物,其具有抑菌和/或杀菌作用,主要是对革兰氏阳性微生物,并且还对分枝杆菌,尤其是抗对一线抗生素(first-line antibiotic)产生抗性的敏感分枝杆菌或棒状杆菌(Corynebacterium)的菌株,及其制备和治疗用途。
[化合物]
本发明涉及符合式(I)的化合物:
其中:
-Y表示氢原子、基团-(C=O)-NR2R3或基团-(C=O)-O-R18;
-Z表示:
·氢原子,
·基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被一个或多个基团R4取代,
·基团-C3-7-环烷基,其是未取代的或被基团-NH-(C=O)-R19或基团-NH-SO2-R20取代,
·基团-C3-6-杂环烷基,
·基团-NH-(C=O)-R5;
-R1表示氢原子、基团-C2-6-烯基、基团-C2-6-炔基或基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被基团-C1-4-氟烷基或杂芳基取代,其杂芳基是未取代的或被基团-(3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基取代;
-R2表示氢原子或基团-C1-6-烷基;
-R3表示:
·基团-C3-7-环烷基,其是未取代的或被基团-C1-3-烷基取代,所述-C1-3-烷基被基团-NH-SO2-R21取代,
·杂芳基,
·直链或支链基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被选自以下的基团取代:
·基团-NH-R6,
·基团-NH-SO2-R7,
·基团-NH-(C=O)-R8,
·基团-C3-7-环烷基,其是未取代的或被基团-C3-6-杂环烷基取代,
·基团-C3-6-杂环烷基,
·芳基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自卤原子和基团-C1-4-氟烷基的基团取代,
·杂芳基,其是未取代的或被基团-C1-3-烷基、基团-C1-4-烷氧基、基团-C1-4-氟烷基或基团-C3-6-杂环烷基取代,
·或任选地具有一个或多个基团-C1-4-烷氧基(or alternatively withone ormore groups-C1-4-alkoxy);
-或任选地R2和R3与它们所连接的氮原子一起构成基团-C3-6-杂环烷基,其选自:氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或哌嗪;所述杂环烷基是未取代的或被杂芳基取代,所述杂芳基是未取代的或被基团-C1-4-氟烷基取代;
-R4独立地表示选自以下的基团:
·羟基,
·氘,
·卤原子,
·基团-C3-7-环烷基,
·芳基,其是未取代的或被一个或多个基团-R9取代,
·杂芳基,
·基团-C3-6-杂环烷基,
·基团-C1-4-烷氧基,
·基团-(C=O)-NH-R10,
·基团-NH-R11,
·基团-NH-(C=O)-R12,
·或基团-NH(SO2)-R13;
-R5表示杂芳基;
-R6表示杂芳基,其是未取代的或被一个或多个卤原子取代;
-R7表示基团-C1-4-氟烷基、芳基或杂芳基,所述芳基和杂芳基是未取代的或被一个或多个基团R1'取代;
-R8表示杂芳基,其是未取代的或被一个或多个基团R2'取代;
-R9表示卤原子、基团-C1-4-烷氧基、甲酰基(CHO)或基团-C1-4-烷基,其是未取代的或被羟基取代;
-R10表示杂芳基,其是未取代的或被基团-C1-3-烷基取代;
-R11表示:
·基团-C3-10-杂环烷基,其是未取代的或用一个或多个氧化基团(oxidegroups)取代,
·杂芳基或芳基-C1-4-烷基,所述杂芳基或芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自卤原子、羟基、硝基和基团-C1-3-烷基的基团取代;
-R12表示:
·基团-C1-4-烷氧基,
·基团-C1-4-烷基,其是未取代的或被基团-NR14R15或杂芳基取代,所述杂芳基是未取代的或被基团-C1-3-烷基取代,
·杂芳基,其是未取代的或被一个或多个选自羟基和基团-C1-3-烷基的基团取代;
-R13表示:
·基团-C1-4-烷基,
·基团-C1-4-氟烷基,
·芳基,其是未取代的或被硝基取代,
·或杂芳基,其是未取代的或被基团-NR16R17取代;
-R14、R15、R16和R17各自独立地表示:
·氢原子,
·或基团-C1-4-烷基;
-R18表示基团-C1-4-烷基或苄基;
-R19表示芳基或杂芳基;
-R20表示基团-C1-4-烷基或芳基;
-R21表示芳基;
-R1'表示:
·卤原子,
·基团-C1-4-烷氧基,
·基团-C1-4-氟烷基,
·基团-OCF3,
·硝基,
·基团-NH2,
·基团-NHCH3;
-R2'表示:
·羟基,
·基团-C1-6-烷基。
通式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳。因此,它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱或酸加成盐的形式存在。这类加成盐构成本发明的一部分。
有利地,用药学上可接受的酸制备这些盐,但例如用于纯化或分离通式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
根据本发明的式(I)化合物也包含其中一个或多个氢、碳或卤原子,特别是氯或氟原子已被它们的放射性同位素替换的那些,例如氘或氚替换氢或碳-14替换碳-12。这类标记的化合物可用于科研、代谢或药代动力学研究中,以及作为工具用于生物和药理试验中。
在本发明的上下文中:
·烷基表示饱和的、直链或支链脂族基团;例如,基团C1-3-烷基表示1至3个碳原子的直链或支链碳基链,特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。类似地,基团C1-4-烷基表示1至4个碳原子的直链或支链碳基链,特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。类似地,基团C1-6-烷基表示1至6个碳原子的直链或支链碳基链,特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基或异己基。
·烯基表示包含至少一种双键形式的不饱和键且包含2至6个碳原子的直链或支链烃基脂族基团。可提及的实例包括乙烯基和烯丙基。
·炔基表示包含至少一种三键形式的不饱和键且包含2至6个碳原子的直链或支链烃基脂族基团。可提及的实例包括乙炔基和2-丙炔基。
·环烷基表示包含3至7个碳原子的饱和环状脂族基团。可提及的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
·卤素表示氟、氯、溴或碘原子。
·氟烷基表示包含1至4个碳原子的烷基,其中一个或多个氢原子用氟原子替换。可提及的氟烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、3,3,3-三氟丙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,1-二氟乙基和3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基。
·杂环烷基表示饱和或部分饱和的、单环或多环的、包括一个或多个杂原子诸如氮、氧或硫原子的任选取代的3-至9-元环。硫原子可以是亚砜或砜的形式。例如,杂环烷基可以是吡咯烷、吗啉、哌嗪、二氮杂环丁烷、二氢吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、咪唑烷、硫代吗啉、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、二氮杂环庚烷(diazepane)或氮杂双环辛烷、托品烷、3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷、四氢呋喃、3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷或四氢噻吩1,1-二氧化物。
·芳基表示单环或多环的、包含6至14个碳原子的任选取代的芳族体系。根据本发明的一个实施方案,芳基包含6至10个碳原子。当体系是多环的,至少一个环是芳族的。可提及的芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、蒽基和薁基(azulenyl)。
·杂芳基表示单环或多环的、任选取代的5-至14-元芳族体系。根据本发明的一个实施方案,杂芳基是5-至10-元的且包含一个或多个杂原子诸如氮、氧或硫原子。当体系是多环的,至少一个环是芳族的。可提及的单环杂芳基的实例包括噻唑、噻二唑、噻吩、咪唑、三唑、四唑、吡啶、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡咯、吡唑、嘧啶、哒嗪和吡嗪。可提及的多环杂芳基的实例包括吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、吲唑、喹唑啉、酞嗪、喹喔啉、二氮杂萘、2,3-二氢-1H-吲哚、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢异喹唑啉、呋喃并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或四氢喹唑啉。
·烷氧基表示含有饱和的、直链或支链脂族链的基团O-烷基,所述脂族链包含1至4个碳原子。可提及的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
根据本发明,卓著的(distinguished)的化合物是式(I)的那些,其中Y表示基团-(C=O)-NR2R3,具有式(IA):
其中R1、R2、R3和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
根据本发明,卓著的化合物还是式(I)的那些,其中Y表示氢原子,具有式(IB):
其中R1和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
根据式(IA)的第一个变体,R2表示氢原子且R3表示直链C1-6-烷基(Alk),其是未取代的或用如式(I)化合物所定义的基团取代,则所述化合物具有下式(IC):
其中R1和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
在式(IC)的化合物中,卓著的化合物是下式(ID)的那些,其中Alk表示用苯基取代的甲基:
且R1和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
根据式(IA)的第二个变体,卓著的化合物是式(IE)的那些,其中R2表示氢原子且R3表示支链C1-6-烷基(-C(CH3)2-Alk’),其是未取代的或被如式(I)化合物所定义的基团取代:
且R1和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
在式(IE)的化合物中,卓著的化合物是下式(IG)的那些,其中Alk'表示[(苯基磺酰基)氨基]甲基:
且R1和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
根据式(IA)的第三个变体,R2和R3表示未取代的-C1-6-烷基(Alk),则所述化合物具有下式(IF):
其中R1和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
根据式(IA)的第四个变体,R2表示氢原子且R3表示未取代的-C3-7-环烷基(cycloAlk),则所述化合物具有下式(IH):
其中R1和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
根据本发明,卓著的化合物还是式(I)的那些,其中Y表示基团-(C=O)-OR18,具有式(Ii):
其中R1、R18和Z如式(I)化合物所定义;
以碱或酸加成盐的形式。
根据本发明,卓著的化合物是式(I)的那些,其中:
-Y表示氢原子、基团-(C=O)-NR2R3或基团-(C=O)-OMe;
-Z表示:
·氢原子,
·基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被一个或多个基团R4取代,
·环丙基、环丁基、3-(苯甲酰基氨基)环丁基、3-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]环丁基、3-[(甲基磺酰基)氨基]环丁基、3-[(苯基磺酰基)氨基]环丁基、环戊基、环己基,
·四氢-2H-吡喃基,
·基团-NH-(C=O)-R5;
-R1表示氢原子、乙基、2,2,2-三氟乙基或甲基,其是未取代的或被1,2,3-三唑基团取代,所述1,2,3-三唑基团被3-(3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基甲基取代;
-R2表示氢原子或甲基;
-R3表示:
·环己基、1-{[(苯基磺酰基)氨基]甲基}环己基或1-{[(苯基磺酰基)氨基]甲基}环戊基,
·5,6,7,8-四氢喹啉-5-基,
·或直链或支链基团C1-4-烷基,其是未取代的或被选自以下的基团取代:
·-NH-R6,
·-NH-SO2-R7,
·-NH-(C=O)-R8,
·1-吗啉-4-基环戊基,
·四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或吗啉-4-基,
·苯基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自氯原子和基团-CF3的基团取代,
·1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基、6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基、吡啶基,其是未取代的或被基团-CF3或吗啉-4-基取代,
·或任选地具有一个或多个甲氧基;
-或任选地R2和R3与它们所连接的氮原子一起构成基团-C3-6-杂环烷基,其选自:氮杂环丁烷、吗啉、4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪;
-R4独立地表示选自以下的基团:
·羟基,
·氘,
·氟原子,
·环丙基,
·苯基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自氟原子、甲氧基、-CH2OH基团和-CHO基团的基团取代,
·吡啶基,
·吗啉基、四氢-2H-吡喃基,
·甲氧基,
·基团-(C=O)-NH-R10,
·基团-NH-R11,
·基团-NH-(C=O)-R12,
·或基团-NH(SO2)-R13;
-R5表示吡啶基;
-R6表示喹啉基,所述喹啉基是未取代的或被氯原子取代;
-R7表示-CF3基团、苯基、吡啶基、吡唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或吲哚基,所述苯基、吡啶基、吡唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或吲哚基是未取代的或被一个或多个基团R1'取代;
-R8表示吡嗪基,所述吡嗪基是未取代的或被一个或多个基团R2'取代;
-R10表示被甲基取代的1,8-二氮杂萘;
-R11表示1,1-二氧代四氢噻吩基、喹啉基、吡啶基或苄基,所述喹啉基、吡啶基或苄基是未取代的或被氯原子、羟基、硝基或甲基取代;
-R12表示:
·叔丁氧基,
·基团-C1-4-烷基,其是未取代的或被选自基团-NR14R15、吡啶基或吡唑基的基团取代,所述吡啶基或吡唑基是未取代的或被甲基取代,
·吡嗪基或吡啶基,其是未取代的或被一个或多个选自羟基和甲基的基团取代;
-R13表示:
·基团-CF3,
·苯基,其是未取代的或被硝基取代,
·或吡啶基,其是未取代的或被基团-NR16R17取代;
-R14、R15、R16和R17各自独立地表示:
·氢原子,
·甲基或异丙基;
-R1'表示:
·氟原子、氯原子,
·甲氧基,
·基团-CF3,
·基团-OCF3,
·硝基,
·基团-NH2,
·基团-NHCH3;
-R2'表示:
·羟基,
·甲基;
以碱或酸加成盐的形式。
根据本发明,卓著的化合物是式(I)的那些,其中:
-Y表示氢原子或基团-(C=O)-NR2R3;
-Z表示:
·氢原子,
·甲基、异丙基、2,2-二甲基丙基,
·基团CD3,
·2-氟乙基,
·环丙基甲基,
·2-苯基乙基,
·[(7-甲基-1,8-二氮杂萘-2-基)氨基]-4-氧代丁基,
·2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基,
·环丙基,
·四氢-2H-吡喃基;
-R1表示氢原子、乙基、2,2,2-三氟乙基或甲基;
-R2表示氢原子或甲基;
-R3表示:
·甲基,
·2-{[(2,6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1,1-二甲基乙基,
·1,1-二甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)乙基,
·2-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1,1-二甲基乙基,
·1,1-二甲基-2-({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基,
·1,1-二甲基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基,
·2-甲基-1-[(苯基磺酰基)氨基]丙烷-2-基,
·2-甲基-1-{[(5-硝基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基,
·2-甲基-1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基,
·2-甲基-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基,
·1-{[(5-羟基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2-甲基丙烷-2-基,
·1,1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基,
·苄基,
·2-(4-吡啶基)乙基;
以碱或酸加成盐的形式。
在根据本发明的化合物中,可特别提及下面的化合物:
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-2-(1{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-4-环丙基-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-7-{[(1-{[(5-羟基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,5R,7R)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-7-({[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-环丙基-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2H3)甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-(2-氟乙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-{4-[(7-甲基-1,8-二氮杂萘-2-基)氨基]-4-氧代丁基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-(2,2-二甲基丙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2-苯基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-7-{[(1-{[(5-羟基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(5-硝基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2-苯基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-[({2-甲基-1-[(苯基磺酰基)氨基]丙烷-2-基}氨基甲酰基)氧基]-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-[({2-甲基-1-[(苯基磺酰基)氨基]丙烷-2-基}氨基甲酰基)氧基]-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-12-{[(2S,7R)-4-异丙基-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,5R,7R)-4-(环丙基甲基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-4-(环丙基甲基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,5S,7R)-4-(环丙基甲基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,5R,7R)-4-(2,2-二甲基丙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-(2,2-二甲基丙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-{[(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-{[(2-{[(2,6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-({[1,1-二甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-{[(2-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-({[1,1-二甲基-2-({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-({[1,1-二甲基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-({(2S,3R,6R)-3-羟基-6-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}氧基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-10-{[(2S,3R,6R)-4-(乙氧基亚氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
以碱或酸加成盐的形式。
[制备]
[菌株的性质]
可使用FR 2 126 108中描述的以编号NRRL 3892存放于Northern RegionalResearch Laboratory(NRRL)的菌株。
也可使用名称为Allokutzneria albata以识别编号(identificationreference)ST108942由集团Sanofi-Aventis(Sanofi Aventis Deutschland GmbH,IndustrieparkH831,65926 Frankfurt am Main)存放于Deutsche Sammlung VonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)的菌株。
[发酵和纯化以分离式(A)的sequanamycin]
FR 2 126 108中描述的发酵和纯化方法使得有可能从菌株Allokutzneriaalbata分离式(A)的sequanamycin。这可通过应用以下方案来进行。该方案作为非限制性说明给出:它可适用于其他条件。
因此,下面描述的发酵方法进行500升,但可适用于更小或更大比例。
使用的预培养基(名称为“培养基5294”)通常是以下:
组分 | g/L |
葡萄糖 | 4 |
酵母提取物 | 4 |
麦芽提取物 | 10 |
CaCO3 | 2 |
灭菌前培养基的pH是7.2。
使用的主要培养基(名称为“培养基5254-Seq01”)通常是以下:
组分 | g/L |
葡萄糖 | 15 |
大豆粉 | 10 |
玉米浸渍水 | 3 |
CaCO3 | 1 |
NaCl | 5 |
发酵方法通常如下:
来自Banque de Cellules de Travail(BCT)的1小瓶
↓
步骤1:预培养1
将500μL的BCT置于包含两倍100ml培养基5294的300ml锥形瓶中。将混合物在28℃搅拌96小时。
↓
步骤2:预培养2
将来自步骤1的25ml培养基置于2升锥形瓶中的4倍500ml培养基5294中,然后将混合物在28℃搅拌72小时。
↓
步骤3:预培养3
将来自步骤2的1.5L培养基置于42升生物反应器中的30升培养基5294中,然后将混合物在28℃搅拌并充气24小时,未监测pH。
↓
步骤4(主要培养):
将来自步骤3的30kg培养基置于800升生物反应器中的500升培养基5294-Seq1中,然后将混合物在28℃搅拌并充气96±5小时,未监测pH。
↓
收获
上述发酵方法进行500升,但可适用于更小或更大比例。例如,它可以7000升的规模使用相同培养基如下进行:
预培养1=250ml,接种物:一小瓶BCT。
预培养2=烧瓶中5升(2×2.5升),来自预培养1的0.5%的接种物。
预培养3=600升生物反应器中的400升培养基,来自预培养2的1.25%的播种量。
主培养=10000升生物反应器中的7000升培养基,来自预培养3的5.7%的播种量。
发酵方法之后是下面的纯化方法(在上述500升发酵液上进行)。
一旦发酵完成,使用圆筒状种子分级机(seed grader)将发酵液分离成培养上清液和菌丝体。分离获得约440升培养上清液。
在分离的批次中,将其中包含大环内酯(sequanamycin(A))的100-120升培养上清液置于填充有吸附树脂(填充有苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的玻璃柱,内直径为200,长度约180mm,流速250ml/min)的柱上。然后用30%2-丙醇洗涤树脂。
sequanamycin(A)通过用以下洗脱梯度洗脱柱进行分离:30-70%B,经45分钟;70%B,经10分钟;100%B,经25分钟;A=H2O,B=2-丙醇,改性剂:1体积%NH4Ac 50g/L,调节至pH 7)。
合并包含sequanamycin(A)的级分并蒸发掉2-丙醇。将获得的溶液的pH调节至高于7.5,然后用EtOAc萃取溶液两次。合并有机相并蒸发掉溶剂。在硅胶(40mm×260mm柱)上纯化获得的油状物(每100升培养上清液约10g),其中用正庚烷至30/70正庚烷/EtOAc梯度洗脱柱45分钟,随后用30/70正庚烷/EtOAc维持约40分钟(以100ml/分钟的流速)。可通过薄层色谱法,用EtOAc洗脱并用试剂诸如香兰醛显示sequanamycins(以蓝色斑点的形式)进行纯化的监测。
根据单个100升批次中sequanamycin(A)的浓度,每批次获得具有68-75%纯度(通过NMR测定)的约2.5至3.5g的sequanamycin(A)。
如果需要更高的纯度,可通过反相色谱法在具有50×100mm、5μ柱的WatersAtlantis机器上再纯化获得的sequanamycin(A)。使用H2O(A)和乙腈(B)以及调节至pH 7的1体积%NH4Ac 50g/L的洗脱梯度(40%-60%B,经30分钟,流速140ml/min)。通过光散射电信号监测色谱。合并包含sequanamycin(A)的级分并在蒸发掉乙腈后冻干。该最终纯化步骤后sequanamycin(A)收率为57%,根据NMR分析具有85%纯化合物。
由式(A)的sequanamycin制备根据本发明的式(I)化合物。
[由式(A)的sequanamycin制备式(I)化合物的方法]
在下述步骤中,可遵照常规的有机化学反应,尤其是“Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations”,Richard C.Larock主编,John Wiley&Sons Inc出版中描述的那些。
在下文的文本中,术语“保护基团PG”是指可首先在合成过程中保护反应性官能团诸如羟基或胺,其次在合成结束时再生成完整的反应性官能团的基团。保护基团的实例以及保护和脱保护方法在Protective Groups in Organic Synthesis,Greene等人,第4版(John Wiley&Sons,Inc.,New York),2007中给出。
在下文的文本中,术语“离去基团LG”是指可通过丢失电子对断开(breaking)异裂键容易地从分子断裂(cleaved)的基团。因此该基团可容易地用另一基团取代,例如在取代反应过程中。这类离去基团为,例如,卤素或活化羟基诸如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。离去基团的实例以及制备它们的参考在Advanced OrganicChemistry,M.B.Smith和J.March,第6版,Wiley Interscience,2007,第496-501页中给出。
依照本发明,其中Y表示基团–(C=O)-NR2R3的式(I)化合物可根据以下方法制备,其特征在于:
式(I)化合物,其中Y表示氢原子:
并且R1和Z如式(I)化合物所定义,与式(II)化合物HNR2R3,其中R2和R3如式(I)化合物所定义,在羰基衍生物和碱存在下反应。
将表示基团-(C=O)-NR2R3的基团Y引入到式(IB)化合物中通常包括以下四个连续步骤:
·a-1)式(IB)化合物的羟基官能团的保护,
·a-2)由大环的7位的羟基官能团形成羰基中间体,
·a-3)羰基中间体与式(II)化合物HNR2R3的反应,
·a-4)羟基官能团的脱保护。
在步骤a-1)中,将式(IB)化合物的羟基官能团进行保护以形成下式(III)的化合物,其中大环的7位的羟基官能团(将引入基团Y到其上)保持游离:
其中:
·R1和Z如式(I)化合物所定义;
·PG1和PG2独立地表示羟基-官能团保护基团。
在步骤a-2)中,式(III)的化合物的大环的7位的羟基官能团用于形成下式(IV)的羰基中间体:
其中:
·R1和Z如式(I)化合物所定义;
·LG表示离去基团;
·PG1和PG2独立地表示羟基-官能团保护基团。
在步骤a-3)中,式(IV)的羰基中间体与式(II)化合物HNR2R3反应,其中R2和R3如式(I)化合物所定义。
步骤a-3)通常在极性溶剂,例如二甲基甲酰胺(DMF)中和在室温下通常进行10至48小时。
在步骤a-4)中,使步骤a-3)中获得的化合物的羟基官能团脱保护。
步骤a-4)通常根据Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973或Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,TheodoraW.Greene主编,John Wiley&Sons Inc.出版,2006中描述的脱保护方法进行。
关于步骤a-1),对化合物(IB)的羟基官能团进行保护,例如,用乙酸酯官能团。该保护反应可通过使式(IB)化合物与乙酸酐在碱,特别是氮碱,例如吡啶存在下,在室温下接触来进行,其中大环的7位的羟基官能团(将引入基团Y到其上)保持游离,以形成下式(IIIα)的化合物:
其中:
·R1和Z如式(I)化合物所定义。
在步骤a-2)的第一个实施方案中,如上所定义的式(III)化合物例如与4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和氯甲酸三氯甲酯,通常在碱,特别是氮碱,例如吡啶存在下,在非极性非质子溶剂,例如二氯甲烷中,在-20℃与室温之间的温度下反应5与30小时之间的时间,以形成下式(IVα)和(IVβ)的两个羰基中间体:
其中:
·R1和Z如式(I)化合物所定义;
·PG1和PG2独立地表示羟基-官能团保护基团;
或
其中:
·R1和Z如式(I)化合物所定义;
·PG1和PG2独立地表示羟基-官能团保护基团,例如乙酸酯官能团。
在步骤a-2)的第二个实施方案中,式(III)化合物例如与咪唑和双光气反应以形成下式(IVγ)的羰基中间体:
其中:
·R1和Z如式(I)化合物所定义;
·PG1和PG2独立地表示羟基-官能团保护基团,例如乙酸酯官能团。
在步骤a-2)的第三个实施方案中,式(III)的化合物例如与双光气反应以形成下式(IVδ)的羰基中间体:
其中:
·R1和Z如式(I)化合物所定义;
·PG1和PG2独立地表示羟基-官能团保护基团,例如乙酸酯官能团。
尤其是,步骤a-1)、a-2)、a-3)和a-4)可同时或以相反的顺序进行。因此,例如:
a'-1)对式(IB)化合物的羟基官能团进行保护,并通过在溶剂,例如环己烷中和在80℃~100℃的温度微波加热式(IB)化合物与例如N,N'-羰基二咪唑,由大环的7位的羟基官能团形成羰基中间体,以获得下式的化合物:
其中Z和R1如式(I)化合物所定义;
a'-2)羟基官能团通过使式(XX)的化合物与酸,例如盐酸,在溶剂,例如四氢呋喃中接触来脱保护,以获得下式的化合物:
其中Z和R1如式(I)化合物所定义;
a'-3),式(XXI)化合物与式(II)化合物HNR2R3反应,其中R2和R3如式(I)化合物所定义。
步骤a'-3)通常在极性溶剂,例如二甲基甲酰胺(DMF)中,在碱,例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下和在室温下通常进行10至48小时。
依照本发明,其中Y表示基团–(C=O)-NR2R3的式(I)化合物也可根据以下方法制备,其特征在于:
b-1)式(V)化合物:
其中:
·R1、R2和R3如式(I)化合物所定义;
与氧化剂反应以获得式(VI)化合物:
其中:
R1、R2和R3如式(I)化合物所定义;
b-2)由此获得的式(VI)化合物与式(VII)化合物:
ZNH2(VII)
其中Z如化合物(I)所定义,在还原剂存在下反应,以获得预期的式(I)化合物。
在步骤b-1)中,式(V)化合物的氧化通过氧化剂,例如高碘酸钠的作用,在极性溶剂,例如MeOH中,和在0与10℃之间的温度下进行。
在步骤b-2)中,式(VI)化合物与式(VII)化合物的反应发生在还原剂,例如氰基硼氢化钠存在下,在微酸性介质中,在溶剂诸如MeOH中。
依照本发明,其中Y表示氢原子的式(I)化合物可根据以下方法制备,其特征在于:
c-1)式(VIII)化合物:
其中:
·R1如式(I)化合物所定义;
与氧化剂反应以获得式(IX)化合物:
其中R1如式(I)化合物所定义;
c-2)由此获得的式(IX)化合物与式(VII)化合物:
ZNH2(VII)
其中Z如化合物(I)所定义,在还原剂存在下反应,以获得预期的式(I)化合物。
步骤c-1)和c-2)在与上述步骤b-1)和b-2)中描述的那些相同的操作条件下进行。
依照本发明,其中Y表示基团–(C=O)-O-R18的式(I)化合物可根据以下方法制备,其特征在于:
式(XXI)化合物:
其中Z和R1如式(I)化合物所定义,与式HO-R18(XXII)的醇,在碱存在下反应。
该反应在矿物碱,例如碳酸钾存在下,在室温下进行。
尤其是,式(I)的某些化合物可由式(I)的其它化合物制备。因此,例如,其中Z=Me的式(I)化合物可由其中Z=H的式(I)化合物,通过与甲醛在甲酸存在下和在溶剂,例如氯仿中反应来制备。
由此获得的式(I)化合物可随后根据标准方法,例如通过结晶法或色谱法从反应介质中分离和纯化。
根据标准技术,以游离碱或盐的形式分离由此获得的式(I)化合物。
式(II)化合物是市售的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
其中Y表示基团-(C=O)NR2R3的式(V)化合物通过使式(VIII)化合物:
其中R1如式(I)化合物所定义;
与其中R2和R3如式(I)化合物所定义的式(II)化合物HNR2R3,在羰基衍生物存在下,根据以下四个步骤来制备:
·d-1)式(VIII)化合物的羟基官能团的保护,
·d-2)通过活化大环的7位的羟基官能团形成活化的中间体,
·d-3)活化的中间体与式(II)化合物HNR2R3的反应,
·d-4)羟基官能团的任选脱保护。
在步骤d-1)中,对式(VIII)化合物的羟基官能团进行保护以形成下式(X)的化合物(大环的7位的羟基官能团(将引入基团Y到其上)保持游离):
其中:
·R1如式(I)化合物所定义;
·PG1、PG2、PG3和PG4独立地表示羟基-官能团保护基团。
在步骤d-2)中,由式(X)的化合物的大环的7位的羟基官能团形成羰基中间体,特别是一个或多个下式(XI)的羰基中间体:
其中:
·R1如式(I)化合物所定义;
·LG表示离去基团;
·PG1、PG2PG3和PG4独立地表示羟基-官能团保护基团。
在步骤d-3)中,步骤d-2)中获得的羰基中间体与其中R2和R3如式(I)化合物所定义的式(II)化合物HNR2R3反应。
步骤d-3)通常在极性溶剂,例如二甲基甲酰胺(DMF)中和在室温下通常进行10至48小时。
在步骤d-4)中,对步骤d-3)中获得的化合物的羟基官能团脱保护。
步骤d-4)通常根据Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973或Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,TheodoraW.Greene主编,John Wiley&Sons Inc.出版,2006中描述的脱保护方法进行。
在步骤d-1)的第一个实施方案中,对化合物(VIII)的羟基官能团进行保护,例如,用乙酸酯官能团。该保护反应可通过使式(III)的化合物与乙酸酐在碱,特别是氮碱,例如吡啶存在下,在通常于室温~160℃的温度接触来进行,其中大环的7位的羟基官能团(将引入基团Y到其上)保持游离,以形成下式(Xα)的化合物:
其中R1如式(I)化合物所定义。
在第二个实施方案中,步骤d-1)通常包括以下三个连续步骤d-1-1)、d-1-2)和d-1-3):
-步骤d-1-1)通过使化合物(VIII)与1,1'-羰基二咪唑在非极性非质子溶剂,例如甲苯中和在室温~80℃的温度接触10分钟至3小时的时间,用酰基咪唑官能团保护式(VIII)化合物的羟基官能团以形成式(XII)的化合物:
其中R1如式(I)化合物所定义。
霉菌糖的叔醇与仲醇的酰基咪唑在α处反应以形成碳酸酯。
-步骤d-1-2)例如,通过使式(XII)的化合物与酸通常盐酸在极性非质子溶剂,例如四氢呋喃(THF)中,通常在室温下接触2至24小时的时间,使羟基官能团脱保护,以形成下式(XIII)的化合物:
其中R1如式(I)化合物所定义。
-步骤d-1-3)通过使所述化合物与乙酸酐在碱,特别是氮碱,例如吡啶存在下,通常在室温下接触5至48小时的时间,用乙酸酯官能团保护式(XIII)的化合物的仲羟基官能团,例如:
其中R1如式(I)化合物所定义。
在步骤d-2)的第一个实施方案中,如上所定义的式(Xα)的化合物与4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和氯甲酸三氯甲酯通常在碱,特别是氮碱,例如吡啶存在下,在非极性非质子溶剂,例如二氯甲烷中,在-20℃~5℃的温度反应30分钟~10小时,然后在室温下反应5~30小时,以形成下式(XIα)和(XIβ)的两个羰基中间体:
和
其中R1如式(I)化合物所定义。
在步骤d-2)的第二个实施方案中,式(XIV)化合物例如与DMAP和氯甲酸三氯甲酯通常在碱,特别是氮碱,例如吡啶存在下反应,以形成下式(XV)和(XVI)的两个羰基中间体:
和
其中R1如式(I)化合物所定义。
在步骤d-2)的第三个实施方案中,式(XIV)化合物例如与1,1-羰基二咪唑反应以形成下式(XVII)的羰基中间体:
其中R1如式(I)化合物所定义。
在步骤d-2)的第四个实施方案中,式(XIV)化合物例如与双光气反应以形成下式(XVIII)的羰基中间体:
其中R1如式(I)化合物所定义。
式(VII)化合物是市售的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的,并且可以是盐形式,诸如盐酸盐。
式(VIII)化合物通过使sequanamycins(A)与其中R1如式(I)化合物所定义的式(XIX)的化合物H2NOR1,如果必要的话,在碱,例如三乙胺存在下反应来制备。反应在溶剂,例如甲醇中进行。
式(XIX)化合物是市售的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的,并且可以是盐形式,诸如盐酸盐。
式(XXII)化合物是市售的、已知的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
根据其另一个方面,本发明的主题也是式(V)和(VIII)化合物。这些化合物可用作合成式(I)化合物的中间体。
因此,本发明的主题是式(V)化合物:
其中:
·R1、R2和R3如式(I)化合物所定义。
本发明的主题也是式(VIII)化合物:
其中:
·R1如式(I)化合物所定义。
[从式(A)的sequanamycin制备式(I)化合物的实施例]
以下实施例描述根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的而是仅仅示出本发明。
在制备例和实施例中,使用以下缩写:
EtOAc:乙酸乙酯
TLC:薄层色谱
CHCl3:氯仿
DCM:二氯甲烷
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
TEA:三乙胺
NaIO4:偏过碘酸钠,高碘酸钠
K2CO3:碳酸钾
MeOH:甲醇
MgSO4:硫酸镁
NaBH3CN:氰基硼氢化钠
NaCl:氯化钠
NaHCO3:碳酸氢钠
Na2SO4:硫酸钠
NH4Cl:氯化铵
NH4Ac:乙酸铵
THF:四氢呋喃
RT:室温
材料和方法
通过TLC监测合成反应的进展。板由玻璃制成并涂有Merck 60F254硅胶。洗脱后,在254nm紫外线下观察板,然后喷涂5M硫酸/水溶液随后加热进行显示。
使用Biotage Initiator 8 EXP微波机器进行微波反应。
必要时,在Merck的Biotage SP-1色谱或Spot 2色谱上纯化产物。使用的柱为Merck 15-40μm二氧化硅柱(2.5g至400g)。
分析
质谱(MS):
方法a:
·在Waters UPLC-SQD机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·色谱条件:
·柱:Acquity BEH C18-1.7μm-2.1x 50mm,
·溶剂:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸),
·柱温:50℃,
·流速:1ml/min,
·梯度(2min):5%至50%B,经0.8min;1.2min:100%B;1.85min:100%B;1.95:5%B。
方法b:
·在Waters UPLC-SQD机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·色谱条件:
·柱:Acquity BEH C18-1.7μm-2.1x 50mm,
·溶剂:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸),
·柱温:50℃,
·流速:0.8ml/min,
·梯度(2.5min):5%至100%B,经1.8min;2.40min:100%B;2.45min:100%B;100%至5%B,经0.05min。
方法c:
·在Waters ZQ机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·色谱条件:
·柱:XBridge C18-2.5μm-3x 50mm,
·溶剂:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸),
·柱温:70℃,
·流速:0.9ml/min,
·梯度(7min):5%至100%B,经5.3min;5.5min:100%B;6.3min:5%B。
方法d:
·在Waters UPLC-SQD机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·色谱条件:
·柱:Acquity BEH C18-1.7μm-2.1x 50mm,
·溶剂:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸),
·柱温:50℃,
·流速:1ml/min,
·梯度(5min):5%至100%B,经4.2min;4.6min:100%B;4.8min:5%B。
方法e:
·在Waters ZQ机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·色谱条件:
·Xselect C18柱3.5μm-3x 50mm,
·溶剂:A:H2O(0.1%甲酸)B:CH3CN(0.1%甲酸),
·柱温:60℃,
·流速:1ml/min,
·梯度(7min):10%至100%B,经4.5min;4.85min:100%B;6.5min:10%B。
方法f:
·在Agilent 6110或Shimadzu 2010机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·Xtimate C18柱2.1X 30mm,3μm,
·溶剂:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL),
·柱温:50℃,
·流速:1.2ml/min,
·梯度(2min):10%至80%B,经0.9min;1.5min:80%B;1.51min:10%B;2min:10%B。
方法g:
·在Shimadzu 2010机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·Merck RP-18e 2X 25mm柱,
·溶剂:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL),
·柱温:50℃,
·流速:1.0ml/min,0至0.08min;1.5ml,0.08至1.50min,
·梯度(1.50min):0至0.08min,5%B;5%至95%B,0.08至0.7min;1.10min:95%B;1.11:5%B;1.5min:5%B。
方法h:
·在Agilent 6110或Shimadzu 2010机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·Xtimate C18柱2.1X 30mm,3μm,
·溶剂:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL),
·柱温:50℃,
·流速:1.2ml/min,
·梯度(2min):30%至90%B,经0.9min;1.5min:90%B;1.51min:30%B;2min:30%B。
方法i:
·在Agilent 6110机器上获得光谱;
·电离:正和/或负离子模式的电喷射(ES+/-);
·柱A:Durashell C182.1X 30mm,3μm;B:Xbrige RP182.1X 50mm,5μm,
·溶剂:A:H2O(4L)+TFA(1.5mL)B:CH3CN(4L)+TFA(0.75mL),
·柱温:50℃,
·流速:1.2ml/min,
·梯度(2min):10%至80%B,经0.9min;1.5min:80%B;1.51min:10%B;2min:10%B。
1H核磁共振(NMR)
在氘代DMSO中在Brüker Avance光谱仪(300MHz、400MHz、500MHz或600MHz)上记录1H NMR光谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标以单位δ(ppm)表示化学位移。对光谱的解释,使用下列缩写:s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,quint=五重峰,sext=六重峰,dd=双二重峰(doubled doublet),ddd=双组双重峰(doublet of doubled doublet),m=多重峰,ax.=轴向,equat.=赤道。
制备例
下述实施例的中间体的制备例:
制备例1:
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2R,4R,5S,6S)-4,5-二羟基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
在搅拌下,将12g sequanamycin(A)置于175ml MeOH中,然后依次加入5.3ml TEA和3g甲基羟胺盐酸盐。在RT下继续搅拌20小时,然后在真空下蒸发掉MeOH。将粗反应产物溶于150ml DCM并用100ml水洗涤,然后用100ml饱和NaCl水溶液洗涤。用150ml DCM萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤并在真空下浓缩。将获得的12.7g产物悬浮于70ml石油醚(40-60℃)/异丙醇混合物(2/1)中。将混合物加热至70℃,趁热滤出不溶物,然后在RT下经20小时使产物沉淀析出。通过抽吸将其滤出并用20ml石油醚(40-60℃)/异丙醇混合物(2/1)冲洗。将沉淀物在真空下在35℃干燥以得到10.62g预期产物。
MS:方法c
保留时间Tr(min)=4.87;[M+Na]+:m/z 1014;[M-H+HCO2H]-:m/z 1036。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.81(d,J=6.8Hz,3H);0.93至1.01(m,15H);1.07(d,J=7.0Hz,3H);1.09至1.13(m,9H);1.17(d,J=6.0Hz,3H);1.18(d,J=6.0Hz,3H);1.24(s,3H);1.44(dd,J=10.8和14.4Hz,1H);1.68至1.76(m,2H);1.81(d,J=14.4Hz,1H);1.88(dd,J=11.5和15.9Hz,1H);1.96至2.06(m,3H);2.07至2.20(m,4H);2.73(quint,J=7.0Hz,1H);2.81(t,J=9.0Hz,1H);2.89至2.97(m,2H);3.03(ddd,J=2.5和7.3和9.5Hz,1H);3.18(q,J=6.8Hz,1H);3.34至3.36(m,2H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(dq,J=6.2和9.4Hz,1H);3.60(s,1H);3.62至3.65(m,1H);3.66(t,J=2.5Hz,1H);3.71至3.77(m,1H);3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.81至3.84(m,1H);3.87(m,1H);4.39至4.46(m,3H);4.50(s,1H);4.72(d,J=8.3Hz,1H);4.78(d,J=8.3Hz,1H);4.84(d,J=7.3Hz,1H);4.87(d,J=3.8Hz,1H);5.19(d,J=4.4Hz,1H)。
制备例2:氨基甲酸苄酯
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2R,4R,5S,6S)-4,5-二羟基-4,6-二甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
制备例2.1:
将制备例1中获得的8.6g化合物置于86ml吡啶中,并加入8.27ml乙酸酐。将混合物在室温下搅拌24小时,然后在真空下浓缩吡啶。加入150ml DCM并用120ml 1N HCl溶液洗涤所得混合物,然后用100ml饱和NaCl水溶液洗涤。用150ml DCM萃取水相。合并有机相,经Na2SO4干燥,过滤,然后蒸发至干燥。获得9.75g预期产物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.27;[M+Na]+:m/z 1140。
1H NMR光谱(400MHz,以ppm,DMSO-d6):0.81(d,J=6.8Hz,3H);0.91至1.01(m,15H);1.02(s,3H);1.03至1.12(m,12H);1.21(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.50(dd,J=10.5和14.5Hz,1H);1.72至1.94(m,6H);1.96至2.10(m,8H);2.12至2.18(m,3H);2.22(s,3H);2.77(m,1H);3.02(dd,J=2.7和8.1Hz,1H);3.08(m,1H);3.16(q,J=7.1Hz,1H);3.36(m,1H);3.39(s,3H);3.41(s,3H);3.45(m,1H);3.63至3.72(m,2H);3.76(宽s,4H);3.80(m,1H);3.85(t,J=2.7Hz,1H);4.11(m,1H);4.17(s,1H);4.35(dd,J=2.7和10.3Hz,1H);4.42(m,2H);4.52(d,J=8.1Hz,1H);4.63(d,J=7.3Hz,1H);4.69(d,J=9.0Hz,1H);4.75(d,J=9.0Hz,1H);4.93(d,J=4.0Hz,1H);5.00(d,J=7.3Hz,1H)。
制备例2.2:
将制备例2.1中获得的1g化合物置于微波反应器中的20ml吡啶中,加入1ml乙酸酐和50mg 4-二甲基氨基吡啶。将溶液在155℃通过微波加热2小时。将反应介质倒入50ml DCM中并用30ml 1N HCl溶液洗涤,然后用30ml水洗涤。用50ml DCM萃取水相两次。合并有机相,经Na2SO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法在Merck筒(50g 15-40μm二氧化硅)上,用40/60EtOAc/庚烷混合物洗脱来纯化残留物(1.1g棕色泡沫)。获得0.69g预期化合物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.29;[M+Na]+:m/z 1182.
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.81(d,J=6.9Hz,3H);0.91至1.02(m,18H);1.06(m,6H);1.10(d,J=6.9Hz,3H);1.19至1.26(m,6H);1.35(s,3H);1.44(dd,J=10.5和14.5Hz,1H);1.79(m,1H);1.84至2.09(m,15H);2.11至2.18(m,6H);2.73(m,1H);3.02(dd,J=2.7和7.8Hz,1H);3.06至3.20(m,3H);3.35至3.42(m,8H);3.60至3.69(m,2H);3.77(宽s,4H);3.80(m,1H);3.85(t,J=2.7Hz,1H);4.16(m,1H);4.36(dd,J=2.7和9.9Hz,1H);4.48至4.53(m,3H);4.59(d,J=7.1Hz,1H);4.73至4.80(m,2H);4.87(d,J=4.3Hz,1H);5.00(d,J=7.1Hz,1H)。
制备例2.3:
在搅拌下,将溶于140ml DCM和3.6ml吡啶的制备例2.2中获得的3.5g化合物置于氩气下。将获得的黄色溶液冷却至-10℃,随后快速加入氯甲酸三氯甲酯(双光气),并在-10℃继续搅拌3小时。然后加入溶于10ml DCM的0.368g 4-二甲基氨基吡啶。将反应介质在-5℃再维持30分钟,然后升温至室温,并继续搅拌20小时。蒸发掉溶剂并将150ml EtOAc加入到粗反应产物中。将混合物在室温下搅拌15分钟,然后滤出形成的沉淀物。用70ml EtOAc冲洗并将滤液在真空下蒸发至干燥。获得3.92g预期化合物(结构2.3.a和2.3.b)的混合物。混合物以所得形式用于下一阶段。
制备例2.4:
a)胺(苄胺)的缩合(Condensation)
将制备例2.3中获得的1.5g化合物置于100ml圆底烧瓶中的30ml DMF中,然后加入0.61ml苄胺。将混合物在室温下搅拌24小时,随后加入100g冰和100ml水。通过抽吸滤出形成的沉淀物并用最小量的水洗涤。在烘箱中在真空、35℃干燥后,获得1.18g预期化合物。
b)脱保护
将前述步骤中获得的1.18g化合物置于20ml MeOH,并加入0.63g K2CO3。将非均匀介质在室温下搅拌3小时,然后通过4号烧结漏斗过滤。将滤液溶于100ml EtOAc并用饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干燥。获得1.05g粗化合物,通过色谱法在Merck柱(30g15-40μm二氧化硅)上用30/70至60/40EtOAc/庚烷洗脱梯度来纯化其产物。获得0.466g预期产物。
MS:方法c
保留时间Tr(min)=5.21;[M+H]+:m/z 1125;基峰:m/z 981[M-H+HCO2H]-:m/z1169。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.80(d,J=6.8Hz,3H);0.92(d,J=6.8Hz,3H);0.96至1.02(m,9H);1.05(m,6H);1.08至1.15(m,9H);1.18(m,6H);1.67至2.18(m,10H);1.73(s,3H);2.18(d,J=6.8Hz,2H);2.59至2.67(m,1H);2.80(t,J=8.8Hz,1H);2.92(dd,J=2.7和8.1Hz,1H);2.94至3.06(m,3H);3.27至3.35(部分屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.41(d,J=9.8Hz,1H);3.45(s,3H);3.49至3.56(m,1H);3.60至3.72(m,4H);3.80(s,3H);3.82(m,1H);3.87(宽d,J=5.4Hz,1H);4.01至4.17(m,3H);4.34至4.39(m,2H);4.45(d,J=7.8Hz,1H);4.50至4.57(m,2H);4.85(d,J=7.3Hz,1H);4.93(d,J=2.4Hz,1H);5.13(宽s,1H);7.18至7.36(m,6H)。
制备例3:
制备例3.1:
将制备例1中制备的11.1g化合物置于220ml甲苯中。加入9.07g 1,1'-羰基二咪唑,然后将反应介质在60℃加热45分钟。使其冷却至室温,滤出沉淀物并用甲苯洗涤。用100ml水洗涤甲苯相,然后经MgSO4干燥。过滤后,蒸发掉溶剂至干燥并回收14.26g预期产物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.22;[M+H]+:m/z 1206;[M-H+HCOOH]-:m/z1250。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.80(d,J=6.8Hz,3H);0.83(d,J=7.3Hz,3H);0.90(d,J=6.8Hz,3H);0.98(dt,J=3.2和6.4Hz,9H);1.03(d,J=7.3Hz,3H);1.13(d,J=6.8Hz,3H);1.16(d,J=6.4Hz,3H);1.24(t,J=2.9Hz,6H);1.29(d,J=5.9Hz,3H);1.53(m,4H);1.78(m,1H);1.84至1.91(m,1H);1.98(m,1H);2.02至2.11(m,3H);2.16(m,3H);2.21(m,1H);2.34(dd,J=5.9和14.2Hz,1H);2.73(dq,J=7.2和7.3Hz,1H);3.08至3.17(m,3H);3.38(m,1H);3.41(s,3H);3.44(s,3H);3.56(d,J=5.9Hz,1H);3.66至3.74(m,5H);3.78(ddd,J=2.9和6.0和11.6Hz,1H);3.96(m,1H);4.07至4.20(m,3H);4.39(s,1H);4.58(m,2H);4.63(d,J=9.3Hz,1H);4.76(d,J=9.8Hz,1H);4.91(s,2H);5.22(d,J=6.8Hz,1H);7.12(d,J=10.3Hz,2H);7.61(d,J=1.5Hz,2H);8.29(d,J=8.8Hz,2H)。
制备例3.2:
将制备例3.1中获得的14.01g化合物置于140ml THF中,加入34.8ml 1N HCl溶液并在室温下继续搅拌24小时。将反应介质倒入200ml DCM中并用100ml水洗涤,然后用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用200ml DCM萃取水相,并合并有机相,经Na2SO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得11.48g预期产物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.19;[M+Na]+:m/z 1040;[M-H+HCOOH]-:m/z1062。
1H NMR光谱(400MHz,以ppm,DMSO-d6):0.80(d,J=6.8Hz,3H);0.95(m,15H);1.03至1.17(m,12H);1.23(s,3H);1.30(d,J=5.9Hz,3H);1.45(m,1H);1.52(s,3H);1.78至1.89(m,2H);1.90至2.24(m,8H);2.37(dd,J=5.1和13.9Hz,1H);2.79(m,2H);2.91(m,1H);3.03(ddd,J=2.7和6.8和9.5Hz,1H);3.13(q,J=6.7Hz,1H);3.32(屏蔽的m,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,2H);3.63至3.72(m,3H);3.80(s,3H);3.92(t,J=3.9Hz,1H);4.00(ddd,J=3.2和6.1和11.7Hz,1H);4.08(m,1H);4.15(m,1H);4.34(s,1H);4.45(d,J=8.1Hz,1H);4.63(d,J=9.8Hz,1H);4.68(d,J=4.2Hz,1H);4.76(d,J=9.5Hz,1H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.98(dd,J=5.1和9.0Hz,1H);5.43(d,J=3.9Hz,1H)。
制备例3.3:
将制备例3.2中获得的11.4g化合物置于114ml吡啶,然后加入7.4ml乙酸酐。将反应介质在室温下搅拌24小时。在真空下蒸发掉吡啶并将200ml DCM加入到粗反应混合物中。用150ml 1N HCl溶液洗涤所得混合物,然后用150ml水洗涤。用200ml DCM萃取水相两次,并合并有机相,经Na2SO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得12.2g化合物,通过色谱法在Merck柱(400g 15-40μm二氧化硅)上,用45/55EtOAc/庚烷混合物洗脱来纯化其产物。回收8.6g预期产物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.29;
[M+H]+:m/z 1102;[M-H+HCOOH]-:m/z 1146。
1H NMR光谱(400MHz,以ppm,DMSO-d6):0.81(d,J=7.3Hz,3H);0.95(m,15H);1.06(m,6H);1.11(d,J=6.6Hz,3H);1.20(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.29(d,J=3.9Hz,3H);1.41至1.54(m,4H);1.77至1.91(m,2H);1.96至2.09(m,10H);2.11至2.23(m,4H);2.36(m,1H);2.79(m,1H);3.02(m,2H);3.13(m,1H);3.35(m,1H);3.38(s,3H);3.41(s,3H);3.52(d,J=7.1Hz,1H);3.64至3.73(m,2H);3.74至3.83(m,5H);3.86(宽s,1H);4.06至4.14(m,2H);4.33至4.40(m,2H);4.52(d,J=8.1Hz,1H);4.65(d,J=9.8Hz,1H);4.76(m,2H);4.97(dd,J=5.3和8.9Hz,1H);5.02(d,J=6.1Hz,1H)。
制备例3.4:
在氩气下,将制备例3.3中获得的4g化合物置于190ml DCM中,并加入4.12ml吡啶。将溶液冷却至-20℃,随后一次性加入0.8ml双光气,并在-20℃继续搅拌3小时。仍在-20℃,加入0.443g 4-二甲基氨基吡啶,然后使混合物升温至室温并继续搅拌20小时。在真空下蒸发掉DCM,将粗反应产物溶于150ml EtOAc并在室温下搅拌1小时。滤出形成的沉淀物并用80ml EtOAc冲洗。将滤液在真空下蒸发至干燥,获得混合物形式的4.7g预期化合物(结构3.4.a和3.4.b),并将混合物以所得形式用于下一阶段。
MS:方法a
保留时间3.4.a:Tr(min)=1.1[M+H]+:1251;3.4.b:Tr(min)=1.3[M+Na]+:1187。
制备例3.5:
a)胺A的缩合.
将制备例3.4中获得的0.64g化合物的混合物溶于16ml DMF,随后加入401mg N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-硝基-1H-吡唑-4-磺酰胺二盐酸盐(根据国际专利申请WO 2009/29439A1中描述的方法制备)和374μl TEA。将混合物在室温下搅拌4天,然后加入75mlEtOAc。用50ml水洗涤混合物,然后用50ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。获得0.7g化合物,通过色谱法在二氧化硅柱(Merck,30g 15-40μm二氧化硅)上,用60/40庚烷/EtOAc混合物洗脱来纯化其产物。获得147mg预期化合物。
b)脱保护
将前述步骤中获得的140mg化合物置于3ml MeOH中。将70mg K2CO3加入到获得的溶液中。将混合物在室温下搅拌24小时。然后加入15ml EtOAc。用10ml水洗涤混合物,然后用10ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得0.114g预期产物。
MS:方法b
ES+:m/z 1137(基峰)
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.93(m,9H);1.01(d,J=6.8Hz,3H);1.10(m,18H);1.17(m,9H);1.64(s,3H);1.80(m,5H);1.99(m,4H);2.13(m,3H);2.65(m.1H);2.82(m,2H);2.96(m,5H);3.30(屏蔽的m,1H);3.37(s,3H);3.40(d,J=9.8Hz,1H);3.46(s,3H);3.51(m,1H);3.60(m,2H);3.67(m,2H);3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.85(m,1H);4.08(宽s,1H);4.36(m,2H);4.44(d,J=8.3Hz,1H);4.56(m,2H);4.80(d,J=6.4Hz,1H);4.99(宽d,J=2.0Hz,1H);5.09(d,J=3.9Hz,1H);6.33(s,1H);6.86(m,1H);8.07(宽s,1H);14.52(m,1H)。
制备例4:
a)胺B的缩合
将制备例3.4中获得的0.64g化合物的混合物置于15ml DMF中。然后将462mg N-(2-氨基-2-丙基甲基)-2-硝基苯磺酰胺盐酸盐(根据Tetrahedron Letters,2009,vol.50,28,pp.4050–4053中描述的方法制备)和249μl TEA加入到获得的溶液中。将混合物在室温下搅拌3天,然后加入75ml EtOAc。用50ml水洗涤混合物,然后用50ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。获得0.57g化合物,通过色谱法在二氧化硅(30g15-40μm二氧化硅)上,用55/45庚烷/EtOAc混合物洗脱来纯化其产物。获得0.25g预期化合物。
b)脱保护
将前述步骤中获得的0.24g化合物置于4ml MeOH中。将119mg碳酸钾加入到获得的溶液中。将悬浮液在室温下搅拌24小时。加入20ml EtOAc并用10ml水洗涤混合物,然后用20ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。获得0.197g预期产物。
MS:方法b
ES+:m/z 1147(基峰)
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.90至0.95(m,9H);1.01(d,J=6.8Hz,3H);1.04至1.14(m,18H);1.15至1.20(m,9H);1.64(s,3H);1.67至1.88(m,5H);1.92至2.05(m,4H);2.09至2.18(m,3H);2.65(m,1H);2.81(t,J=9.0Hz,1H);2.89至3.12(m,6H);3.31(部分屏蔽的m,1H);3.37(s,3H);3.40(d,J=9.5Hz,1H);3.45(s,3H);3.51(m,1H);3.59至3.63(m,2H);3.65至3.71(m,2H);3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.85(dd,J=4.7和6.5Hz,1H);4.07(宽s,1H);4.36(d,J=6.5Hz,1H);4.38(d,J=8.9Hz,1H);4.43(d,J=7.9Hz,1H);4.52至4.61(m,2H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.99(宽d,J=2.9Hz,1H);5.11(宽d,J=4.7Hz,1H);6.32(宽s,1H);7.77至8.05(m,5H)。
制备例5:
加入400mg sequanamycin(A)、180mg(R)-5-((4-((氨基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(根据Journal of Carbohydrate Chemistry,2006,vol.25,pp.407–425中描述的方法制备)和10ml MeOH。将获得的溶液在室温下搅拌5小时。加入20ml DCM。用20ml1M HCl洗涤混合物,然后用20ml水洗涤。有机相经MgSO4干燥,通过烧结漏斗过滤,然后蒸发至干燥。通过色谱法在二氧化硅柱(Merck,15-40μm,20g)上,用95/5DCM/MeOH混合物洗脱来纯化产物。回收205mg预期化合物。
MS:方法b
ES-:[M-H+HCO2H]-:m/z 1296。
1H NMR光谱(400MHz,以ppm,DMSO-d6):0.81(d,J=6.8Hz,3H);0.96(d,J=6.4Hz,9H);1.00(m,6H);1.07(d,J=7.3Hz,3H);1.08至1.13(m,9H);1.17(m,6H);1.24(s,3H);1.46(m,1H);1.69至1.75(m,2H);1.79至1.91(m,2H);1.95至2.20(m,7H);2.73(m,1H);2.81(m,1H);2.89至2.97(m,2H);3.03(m,1H);3.19(宽q,J=6.8Hz,1H);3.27至3.38(部分屏蔽的m,2H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.60(宽s,1H);3.62至3.68(m,2H);3.72(m,1H);3.76至3.85(m,2H);3.86至3.94(m,2H);4.26(t,J=9.3Hz,1H);4.38至4.46(m,3H);4.50(s,1H);4.72(d,J=8.3Hz,1H);4.78(d,J=8.6Hz,1H);4.82(m,3H);4.89(宽d,J=3.8Hz,1H);5.10(s,2H);5.12至5.20(m,2H);6.97(dt,J=2.2和8.4Hz,1H);7.27(宽d,J=8.4Hz,1H);7.37至7.51(m,2H);8.22(s,1H)。
实施例1:化合物1
化合物1-a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
化合物1-b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
将制备例1的3g化合物置于68ml MeOH中。将反应介质在冰浴中冷却至+4℃的温度,随后滴加3.23g高碘酸钠在68ml水中的溶液。将混合物在室温下搅拌6小时。
介质用NaCl饱和并过滤,并用DCM(3×200ml)萃取滤液。合并有机相,用饱和NaCl水溶液洗涤,经MgSO4干燥,过滤,最后在减压下浓缩。在氩气下,将获得的油状残留物溶于680ml MeOH。通过加入乙酸将pH调节至7,随后加入溶于12.1ml THF中的2M甲胺。用乙酸将pH维持在7。在室温下搅拌30分钟后,一次性加入0.95g NaBH3CN,并将混合物在室温下再搅拌16小时。过滤反应介质并用MeOH冲洗。在减压下浓缩滤液,然后溶于600ml DCM。用饱和NaCl水溶液(3×60ml)洗涤所得混合物。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法在Merck筒(150g 15-40μm二氧化硅)上用100/0至90/10DCM/MeOH洗脱梯度来纯化3.5g产物。获得530mg非对映异构体1-a、380mg非对映异构体1-b和661mg两种异构体的混合物。
化合物1-a:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.26;[M+H]+:m/z 989;[M-H+HCO2H]-:m/z 1033(基峰)。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.89至1.01(m,15H);1.03(d,J=6.8Hz,3H);1.05至1.10(m,9H);1.11(d,J=6.1Hz,3H);1.13(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.48(dd,J=11.4和14.7Hz,1H);1.70至2.08(m,8H);2.10至2.22(m,3H);2.18(宽s,3H);2.36(m,1H);2.57(m,1H);2.70(d,J=13.6Hz,1H);2.75(m,1H);2.83(dd,J=2.9和16.6Hz,1H);2.92(dd,J=2.7和8.0Hz,1H);3.03(m,1H);3.12(q,J=6.8Hz,1H);3.30(部分屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.58至3.72(m,4H);3.80(s,3H);3.89(m,2H);4.26(m,1H);4.31(s,1H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.65(宽d,J=9.8Hz,1H);4.70(d,J=4.6Hz,1H);4.74(d,J=9.6Hz,1H);4.86(d,J=7.1Hz,1H);4.93(dd,J=3.1和9.5Hz,1H);5.33(d,J=4.6Hz,1H)。
化合物1-b:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.26;[M-H+HCO2H]-:m/z 1033(基峰)。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.82(d,J=6.8Hz,3H);0.91至1.32(m,36H);1.44至1.51(m,1H);1.80至1.87(m,1H);1.96至2.37(m,10H);2.76至2.80(m,2H);2.77(s,3H);2.85(dd,J=3.1和16.8Hz,1H);2.93(dd,J=2.7和8.0Hz,1H);3.00至3.07(m,2H);3.12至3.18(m,1H);3.28(d,J=13.7Hz,1H);3.31至3.36(m,1H);3.40(s,3H);3.48(s,3H);3.51至3.58(m,2H);3.64至3.70(m,2H);3.82(s,3H);3.86至3.90(m,1H);3.94至4.02(m,2H);4.31至4.37(m,1H);4.47(d,J=7.9Hz,1H);4.66至4.77(m,3H);5.12(dd,J=5.8和8.9Hz,1H)。
实施例2:化合物2
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-7-({[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
步骤2.1:
将实施例1中制备的660mg非对映异构体混合物置于14.7ml吡啶中。加入631μl乙酸酐。在室温下搅拌24小时后,加入189μl乙酸酐并在室温下继续搅拌24小时。在真空下浓缩溶液并将残留物溶于200ml DCM。用1N HCl溶液(3×5ml)洗涤所得混合物,然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×5ml)洗涤,最后用饱和NaCl水溶液(3×5ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得756mg粗产物,通过色谱法在Merck筒(15-40μm二氧化硅)上用100/0至95/5DCM/MeOH洗脱梯度来纯化其产物。获得287mg非对映异构体2.1.a和266mg非对映异构体2.1.b。
化合物2.1.a:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.46;[M+H]+:1073
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(s,3H);0.91(m,6H);0.97(m,9H);1.02(d,J=6.6Hz,3H);1.07(m,12H);1.19(d,J=6.1Hz,3H);1.24(s,3H);1.49(dd,J=11.7和14.5Hz,1H);1.82(m,4H);1.98(m,4H);2.05(s,3H);2.08(s,3H);2.16(m,3H);2.20(s,3H);2.44(dd,J=9.9和14.4Hz,1H);2.64(m,1H);2.74(m,2H);3.03(m,2H);3.12(q,J=6.7Hz,1H);3.35(dd,J=4.9和10.1Hz,1H);3.39(s,3H);3.41(s,3H);3.55(d,J=8.0Hz,1H);3.67(m,2H);3.79(m,2H);3.78(s,3H);3.86(t,J=2.7Hz,1H);4.14(m,1H);4.31(s,1H);4.37(dd,J=2.5和9.9Hz,1H);4.52(d,J=8.0Hz,1H);4.65(d,J=9.8Hz,1H);4.76(d,J=9.5Hz,1H);4.79(d,J=6.8Hz,1H);4.88(dd,J=3.4和8.6Hz,1H);5.01(d,J=6.8Hz,1H)。
化合物2.1.b:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.46;[M+H]+:1073
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,in DMSO-d6+TFA+AcOD):0.82(d,J=6.8Hz,3H);0.95(m,15H);1.06(m,9H);1.20(m,6H);1.25(s,3H);1.30(d,J=6.9Hz,3H);1.48(m,1H);1.84(m,1H);1.94至2.36(m,10H);2.08(s,6H);2.75(m,1H);2.76(s,3H);3.06(m,3H);3.15(q,J=6.5Hz,1H);3.20(d,J=13.7Hz,1H);3.37(dd,J=4.7和9.7Hz,1H);3.40(s,3H);3.43(s,3H);3.54(m,1H);3.60(m,1H);3.68至3.77(m,2H);3.81(m,1H);3.79(s,3H);3.87(t,J=2.4Hz,1H);3.91(m,1H);4.26(m,1H);4.38(dd,J=2.4和9.9Hz,1H);4.54(d,J=8.0Hz,1H);4.67(d,J=9.5Hz,1H);4.72(m,2H);5.04(d,J=6.6Hz,1H);5.09(dd,J=5.1和8.9Hz,1H)。
步骤2.2:
在氩气下,将前述步骤的50mg非对映异构体2.1.b置于2ml DCM和65μl吡啶中。将无色溶液冷却至-10℃。然后加入10μl氯甲酸三氯甲酯,在-10℃继续搅拌3小时,然后加入5.7mg(46.67μmol)4-二甲基氨基吡啶。使混合物升温至室温,然后继续搅拌20小时。在真空下浓缩所得混合物,将残留物溶于5ml EtOAc,滤出不溶物并用2ml EtOAc冲洗。在真空下浓缩滤液。将获得的55mg化合物溶于2ml DMF。然后加入53.4mg 4-(2-氨基乙基)吡啶并将混合物在室温下搅拌48小时。将介质倒入冰/水混合物中。通过抽吸过滤所得混合物,然后在真空下干燥形成的沉淀物。获得34mg预期产物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.16ES+:[M+2H]2+m/z 611(基峰);ES-:[M-H+HCO2H]-:m/z1265(基峰)
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.89至1.11(m,30H);1.17(m,3H);1.64至2.18(m,12H);1.67(s,3H);2.07(s,3H);2.08(s,3H);2.27(s,3H);2.44(d,J=13.2Hz,1H);2.55(屏蔽的m,1H);2.70(m,3H);2.85(m,1H);3.02(m,5H);3.35(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.41(s,3H);3.67(m,3H);3.80(m,2H);3.78(s,3H);3.86(s,1H);4.14(m,1H);4.37(dd,J=2.2和9.9Hz,1H);4.52(d,J=8.0Hz,1H);4.57(d,J=9.6Hz,1H);4.64(d,J=9.3Hz,1H);4.75(d,J=6.6Hz,1H);4.96(m,1H);5.01(d,J=6.6Hz,1H);6.89(宽t,J=5.4Hz,1H);7.18至7.23(m,2H);8.43(d,J=5.5Hz,2H)
步骤2.3:
将前述步骤中制备的32.5mg产物置于含11mg K2CO3的2ml MeOH中。在室温下搅拌1小时30分钟后,将20ml EtOAc加入到反应介质中。用20ml饱和NaCl水溶液洗涤所得混合物。通过静置相分离后,有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得24mg预期化合物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=0.97;[M+2H]2+:569(基峰);[M-H+HCO2H]-:m/z1181。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.78(d,J=6.9Hz,3H);0.96至1.15(m,33H);1.64至1.87(m,6H);1.92至2.19(m,9H);2.25(s,3H);2.42(d,J=13.4Hz,1H);2.55(屏蔽的m,1H);2.70(m,3H);2.85(m,2H);2.92(dd,J=2.3和8.1Hz,1H);3.01(m,2H);3.12(m,2H);3.30(屏蔽的m,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.61(m,2H);3.68(宽s,1H);3.80(m,4H);3.97(m,2H);4.28(m,1H);4.44(d,J=8.0Hz,1H);4.53至4.65(m,2H);4.69(d,J=4.7Hz,1H);4.86(d,J=7.1Hz,1H);4.99(m,1H);5.38(d,J=4.7Hz,1H);6.89(m,1H);7.23(d,J=5.2Hz,2H);8.43(d,J=5.5Hz,2H)。
实施例3:化合物3
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
步骤3.1:
在氩气下,将实施例2的步骤2.1中获得的150mg化合物2.1.a置于30ml圆底烧瓶中的9ml DCM和210μl吡啶中。将无色溶液冷却至-10℃。然后加入30μl氯甲酸三氯甲酯并在-10℃继续搅拌3小时,随后加入溶于2ml DCM中的17mg 4-二甲基氨基吡啶。使混合物升温至室温,并继续搅拌20小时。在真空下浓缩所得混合物,将残留物溶于4ml DMF,然后加入溶于DMF(2ml)和TEA(0.3ml)中的二甲胺盐酸盐(173mg)。将反应介质在室温下搅拌3小时。将所得混合物倒入冰/水混合物中,并通过抽吸滤出形成的沉淀物。回收146mg产物,通过色谱法在Merck筒(5g 15-40μm二氧化硅)上,用95/5DCM/MeOH混合物洗脱来纯化其产物。获得93mg预期化合物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.33;[M+H]+:1144
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.92(m,6H);0.96(d,J=6.6Hz,6H);1.05(m,18H);1.17至1.19(m,3H);1.69至2.03(m,9H);1.71(s,3H);2.05(s,3H);2.08(s,3H);2.13(m,3H);2.21(s,3H);2.44至2.49(屏蔽的m,1H);2.72(m,6H);2.84(宽s,3H);3.03(m,3H);3.33(masked,1H);3.39(s,3H);3.42(s,3H);3.65(m,3H);3.77(s,3H);3.80(m,1H);3.86(t.J=2.6Hz,1H);3.89(d,J=4.3Hz,1H);4.10(m,1H);4.37(dd,J=2.5和9.9Hz,1H);4.52(d,J=8.0Hz,1H);4.59(d,J=10.1Hz,1H);4.69(d,J=9.6Hz,1H);4.73(d,J=7.3Hz,1H);4.83(dd,J=3.8和7.9Hz,1H);5.00(d,J=7.3Hz,1H)。
步骤3.2:
将前述步骤中获得的90mg产物置于5.5ml MeOH和32.6mg K2CO3中。在室温下搅拌1小时30分钟后,将50ml EtOAc加入到反应介质中。用20ml饱和NaCl水溶液洗涤所得混合物。通过静置相分离后,有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得50mg预期化合物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.12;[M+H]+:1060。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.78(d,J=6.9Hz,3H);0.92(m,6H);0.96(d,J=6.6Hz,6H);1.01至1.14(m,21H);1.70至2.06(m,9H);1.71(s,3H);2.09至2.17(m,3H);2.19(s,3H);2.38(dd,J=9.4和14.0Hz,1H);2.59(m,1H);2.79(m,9H);2.92(dd,J=2.6和8.0Hz,1H);3.02(m,2H);3.30(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.51(m,1H);3.63(dd,J=4.4和9.6Hz,1H);3.67(宽s,1H);3.71(d,J=6.9Hz,1H);3.77(d,J=5.4Hz,1H);3.83(m,4H);3.89(t,J=4.9Hz,1H);4.21(m,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.62(m,3H);4.88(m,2H);5.24(d,J=4.6Hz,1H)。
实施例4:化合物4
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(5-硝基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
将制备例3中获得的102mg产物置于2ml MeOH中。将溶液冷却至0℃,并加入86mg偏过碘酸钠在水(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温下磁力搅拌5小时。加入15ml DCM并用10ml水洗涤混合物,然后用10ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。将获得的86mg产物溶于MeOH(10ml),将溶液冷却至0℃,然后加入甲胺(THF中的84μl 2M溶液)和乙酸(9.7μl)。在0℃搅拌10分钟后,加入13.34mg NaBH3CN。将反应介质在0℃搅拌1小时,然后升温至室温,并继续搅拌20小时。加入20ml DCM并用15ml饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物,然后用15ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤并在减压下浓缩。通过制备型LC/MS,用含有0.1%TFA的15/85至95/5乙腈/水梯度洗脱来纯化获得的0.12g产物。回收质量1278至1281的级分。用饱和NaHCO3水溶液使回收的相达到pH 8,然后用50ml EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得38mg预期产物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.06;[M+Na]+:1278
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):非对映异构体的70/30混合物,0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.91(d,J=6.8Hz,3H);0.95(m,9H);1.02至1.16(m,27H);1.68(宽s,3H);1.71至1.90(m,4H);1.93至2.21(m,8H);2.36(宽s,2.1H);2.46(宽s,0.9H);2.61(m,1H);2.69至3.06(m,9H);3.30(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.49至3.64(m,2.3H);3.67(t,J=2.6Hz,1H);3.72(m,1H);3.78至3.91(m,2.7H);3.80(s,3H);4.30(m,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.57至4.67(m,3H);4.83(d,J=6.8Hz,1H);4.96(dd,J=3.0和9.2Hz,0.7H);5.04(dd,J=4.8和8.6Hz,0.3H);5.26(宽s,0.7H);5.36(宽s,0.3H);6.32(宽s,1H);6.70m,1H);7.89至7.93(m,1H)。
实施例5:化合物5
化合物5-a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
化合物5-b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
将制备例4中获得的99mg产物在2ml MeOH中的溶液冷却至0℃。然后滴加83mgNaIO4在2ml水中的溶液。在0℃、15分钟后,使混合物升温至室温,并继续搅拌3小时。将反应介质倒入20ml DCM中。用10ml水洗涤所得混合物,通过静置分离各相,然后再用10ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干燥。将甲胺在THF中的110μl 2M溶液、13.9μl AcOH和最后16.67mg NaBH3CN依次加入到由此获得的95mg化合物在8ml MeOH中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20小时。加入20ml DCM并用饱和NaHCO3水溶液洗涤所得混合物,然后NaCl水溶液洗涤。用DCM萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干燥。将获得的85mg产物与在上述条件下前述反应中制备的68mg的另一批次合并。通过色谱法在二氧化硅(10g 15-40μm二氧化硅)上用94.5/5.5DCM/MeOH洗脱溶剂来纯化该混合物。获得49mg非对映异构体5-a和30mg异构体5-b。
化合物5-a:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.16;[M+H]+:1288
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.90(d,J=6.8Hz,3H);0.92至0.97(m,9H);1.00至1.17(m,27H);1.62至1.70(m,4H);1.71至1.85(m,4H);1.89至2.08(m,4H);2.13(s,3H);2.19(s,3H);2.39(dd,J=9.7和14.2Hz,1H);2.59(m,1H);2.74(m,2H);2.83至3.11(m,6H);3.28(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.52(quint,J=6.2Hz,1H);3.62(dd,J=4.4和9.8Hz,1H);3.68(m,2H);3.76(d,J=4.5Hz,1H);3.82(m,5H);4.26(quint,J=7.2Hz,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.59(d,J=9.9Hz,1H);4.68(m,2H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.91(dd,J=2.8和9.2Hz,1H);5.23(d,J=4.4Hz,1H);6.28(s,1H);7.91(m,5H)。
化合物5-b:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.16;[M+H]+:1288
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.90(d,J=7.0Hz,3H);0.95(d,J=6.7Hz,9H);1.00(d,J=6.7Hz,3H);1.05(m,9H);1.09(d,J=6.2Hz,3H);1.13(m,9H);1.24(s,3H);1.66(s,3H);1.78(m,4H);1.99(m,4H);2.13(m,4H);2.25(s,3H);2.42(d,J=13.0Hz,1H);2.53(m,1H);2.74(quint,J=7.3Hz,1H);2.87(m,4H);2.98(q,J=6.4Hz,1H);3.07(m,2H);3.32(屏蔽的m,1H);3.37(s,3H);3.46(s,3H);3.52(m,1H);3.62(m,2H);3.67(t,J=2.5Hz,1H);3.80(m,4H);3.88(m,2H);4.29(quint,J=7.8Hz,1H);4.44(d,J=7.9Hz,1H);4.58(d,J=9.3Hz,1H);4.63(d,J=9.4Hz,1H);4.72(d,J=4.5Hz,1H);4.83(d,J=7.2Hz,1H);5.00(dd,J=4.5和9.1Hz,1H);5.35(d,J=4.5Hz,1H);6.27(宽s,1H);7.74至8.05(m,5H)。
实施例6:化合物6
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-(2-氟乙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
将制备例2中获得的0.5g化合物置于10ml MeOH中。
将获得的溶液冷却至0℃。然后快速滴加0.475mg偏过碘酸钠在10ml水中的溶液。在0℃、15分钟后,使混合物升温至室温,并继续搅拌5小时。将介质用NaCl(~3g)饱和并溶于DCM(40ml)。滤出沉淀物并用饱和NaCl水溶液洗涤。用DCM萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得443mg预期产物。
将100mg该化合物溶于2.2ml MeOH,随后依次加入25μl TEA、22mg2-氟乙胺盐酸盐、12.7μl乙酸和最后16.8mg NaBH3CN。将介质在室温下搅拌20小时。加入20ml DCM并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得混合物,然后用NaCl水溶液洗涤。用DCM萃取水相。合并有机相,经Na2SO4干燥,过滤,然后蒸发至干燥。通过色谱法在二氧化硅(5g 15-40μm二氧化硅)上用97/3DCM/MeOH洗脱液混合物来纯化获得的92g产物。获得非对映异构体混合物形式的预期产物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.28;[M-H+HCO2H]-:m/z 1198。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):非对映异构体70/30混合物0.78(d,J=6.8Hz,3H);0.91(d,J=6.9Hz,3H);0.94(d,J=7.3Hz,3H);0.98(dd,J=1.6和6.6Hz,6H);1.01至1.16(m,21H);1.60至2.22(m,15H);2.52(屏蔽的m,1H);2.59(d,J=5.0Hz,1H);2.68至3.08(m,9H);3.28(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.46(s,3H);3.52(m,1H);3.64(m,2H);3.72至3.93(m,7H);4.10(d,J=6.0Hz,2H);4.24(m,1H);4.41(m,3H);4.56至4.72(m,3H);4.83(d,J=7.1Hz,1H);4.88(m,0.7H);4.99(dd,J=4.0和9.1Hz,0.3H);5.13(d,J=4.6Hz,0.7H);5.31(d,J=4.6Hz,0.3H);7.28(m,5H)。
实施例7:化合物7
化合物7-a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
化合物7-b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
将制备例2中获得的0.68g化合物置于THF(7ml)中。将获得的溶液冷却至0℃。然后快速加入偏过碘酸钠在7ml水中的溶液。在0℃、15分钟后,使混合物升温至室温,并继续搅拌6小时。滤出形成的沉淀物并用7ml THF冲洗。然后加入甲胺在1.21ml THF中的2N溶液和139.04μl乙酸。在室温下搅拌5分钟后,加入199.63mg NaBH3CN。将获得的悬浮液在室温下搅拌20小时。滤出形成的沉淀物并用50ml DCM冲洗。用30ml饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液,然后用30ml饱和NaCl水溶液洗涤。用50ml DCM萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法在Merck筒(50g 15-40μm二氧化硅)上,用94/6CHCl3/MeOH混合物洗脱来纯化获得的产物。获得320mg预期化合物7-a、77mg另一非对映异构体7-b和147mg非对映异构体混合物。
化合物7-a:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.31;[M-H+HCO2H]-:m/z 1166(基峰)。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6+CD3COOD):0.81(d,J=6.9Hz,3H);0.93(d,J=6.8Hz,3H);0.95至1.02(m,9H);1.05至1.17(m,15H);1.24(d,J=6.0Hz,3H);1.30(d,J=6.6Hz,3H);1.74(m,7H);2.04(m,3H);2.18(m,5H);2.78(s,3H);2.79(m,1H);2.89(d,J=14.8Hz,1H);2.93(dd,J=2.5和8.0Hz,1H);3.03(m,2H);3.13(m,1H);3.35(m,2H);3.40(s,3H);3.45(m,1H);3.48(s,3H);3.51(m,2H);3.68(m,2H);3.82(s,3H);3.87(m,2H);3.94(d,J=4.9Hz,1H);4.13(d,J=5.7Hz,2H);4.45(m,2H);4.62(m,3H);5.12(dd,J=4.5和8.4Hz,1H);7.28(m,6H)。
化合物7-b:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.32;[M-H+HCO2H]-:m/z 1166(基峰)。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6+CD3COOD):0.82(d,J=6.9Hz,3H);0.94(d,J=6.8Hz,3H);1.02(m,9H);1.08(m,6H);1.14(m,9H);1.22(d,J=6.1Hz,3H);1.34(d,J=6.8Hz,3H);1.75(s,3H);1.82(m,3H);1.90至1.95(屏蔽的m,1H);1.99(m,2H);2.09(m,1H);2.19(m,3H);2.35(m,2H);2.69(m,1H);2.79(s,3H);2.96(m,2H);3.04(m,2H);3.15(dd,J=9.6和13.6Hz,1H);3.23(d,J=13.6Hz,1H);3.32(dd,J=4.8和9.7Hz,1H);3.40(s,3H);3.48(s,3H);3.53(m,2H);3.66(m,2H);3.70(t,J=1.0Hz,1H);3.80(m,4H);3.94(d,J=5.2Hz,1H);4.06(宽s,1H);4.14(m,2H);4.38(m,1H);4.47(d,J=7.9Hz,1H);4.56(m,3H);5.15(m,1H);7.21至7.33(m,6H)。
制备化合物7-a的替代方案
在氩气和搅拌下,将0.2ml CHCl3、实施例8的12mg化合物8-a、108μl0.1M甲酸和3μl甲醛加入到一起,并将混合物在50℃、加热30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应介质并用DCM萃取。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法在二氧化硅(2.5g 15-40μm SiOH)上用95/5至90/10CHCl3/MeOH洗脱梯度来纯化获得的残留物。获得6.2mg预期产物。
制备化合物7-a的另一替代方案
步骤1
将实施例1的1.35g化合物1-a和1.11g N,N'-羰基二咪唑置于8ml环己烷中。将混合物在100℃、通过微波加热35分钟。将非均匀介质溶于60ml DCM并用40ml水洗涤,然后用40ml饱和NaCl溶液洗涤。用60ml DCM再萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得1.7g预期化合物。
MS:方法e
保留时间Tr(min)=3.67;[M+H]+:1271
步骤2
将步骤1中制备的1.7g化合物置于17ml THF中。加入6.84ml 1M HCl。将混合物在室温下搅拌3小时。加入50ml DCM并用饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤所得混合物,然后用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤。用50ml DCM再萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。回收1.48g预期产物。
MS:方法e
保留时间Tr(min)=3.41;[M+H]+:1083
步骤3
将上文制备的1g产物置于DMF(10ml)中。加入苄胺(305.54μl)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(168.87μl)。将混合物在室温下搅拌24小时。用60ml EtOAc萃取所得混合物并用30ml水洗涤,然后用30ml饱和NaCl溶液洗涤。用60ml EtOAc再萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得1.1g黄色油状物。通过色谱法在Merck筒(50g 15-40μm SiOH)上,用98/2EtOAc/TEA混合物洗脱来纯化产物。获得400mg预期化合物。
实施例8:化合物8
化合物8-a:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,5R,7R)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
化合物8-b:(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,5S,7R)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
步骤8.1:
将1ml甲苯、制备例1中获得的0.2g产物和196mg N,N'-羰基二咪唑置于氩气下。将反应介质在80℃、加热3小时,然后在真空下浓缩。加入DCM,然后用饱和NaCl水溶液洗涤所得混合物。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法(10g 15-40μm二氧化硅)用98/2至95/5DCM/MeOH洗脱梯度来纯化残留物。获得112mg预期化合物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.63;[M+H]+:1300
步骤8.2:
将3ml THF、步骤8.1中制备的240mg大环内脂和369μl 1M HCl在氩气下一起搅拌。将淡黄色均匀介质在室温下搅拌过夜。再加入369μl 1M HCl并继续搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应介质。用EtOAc萃取所得混合物。有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法(10g 15-40μm二氧化硅)用50/50至70/30EtOAc/庚烷洗脱梯度来纯化获得的181mg残留物。获得87mg预期化合物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.56;[M-H+HCO2H]-:m/z 1156(基峰)。
步骤8.3:
将10ml DMF、步骤8.2中获得的1g化合物、188μl 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和138μl苄胺在氩气下一起搅拌。将均匀介质在室温下搅拌过夜。将20g冰加入到反应介质中,然后用3×20ml EtOAc萃取所得混合物。合并有机相并用20ml饱和NaCl水溶液洗涤,有机相经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法(50g 15-40μm二氧化硅),用7/3EtOAc/庚烷混合物洗脱来纯化975mg残留物。获得490mg预期化合物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.68;[M-H+HCO2H]-:m/z 1195(基峰)。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.88至1.01(m,12H);1.05(m,6H);1.11(m,6H);1.14(d,J=6.0Hz,3H);1.30(d,J=5.5Hz,3H);1.52(s,3H);1.67至1.86(m,4H);1.71(s,3H);1.94至2.10(m,4H);2.15(m,4H);2.36(dd,J=5.1和13.6Hz,1H);2.77(m,2H);2.92(dd,J=2.5和8.0Hz,1H);3.01(m,2H);3.27至3.32(屏蔽的m,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,2H);3.61至3.68(m,2H);3.80(s,3H);3.84(d,J=6.9Hz,1H);3.95(m,2H);4.13(m,3H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.55(d,J=9.9Hz,1H);4.65(m,2H);4.87(d,J=7.1Hz,1H);4.99(dd,J=5.4和8.4Hz,1H);5.43(m,1H);7.26(m,5H);7.38(宽t,J=6.0Hz,1H)。
步骤8.4:
将55ml MeOH、前述步骤中制备的300mg大环内脂和108mg K2CO3在氩气下一起搅拌。将反应介质在室温下搅拌24小时,随后再加入72mg K2CO3。将反应介质再搅拌24小时,然后加入30ml饱和NaCl水溶液。用EtOAc(3×100ml)萃取所得混合物。各相静置后,分离出有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干燥。通过色谱法(30g 15-40μm二氧化硅),用7/3EtOAc/庚烷混合物洗脱来纯化获得的300mg残留物。获得265mg预期产物。
步骤8.5:
将3.5ml THF和前述步骤中获得的340mg化合物在氩气下一起搅拌。将获得的溶液冷却至0℃,随后滴加325mg偏过碘酸钠在3.5ml水中的水溶液。在0℃、继续搅拌10分钟,然后使混合物升温至室温。搅拌5小时30分钟后,滤出形成的沉淀物并用4ml THF冲洗。将64.8mg NH4Cl加入到获得的滤液中,在室温下搅拌5分钟后加入95mg NaBH3CN。将反应介质在室温下搅拌20小时。滤出形成的沉淀物并用DCM冲洗。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤滤液,然后用NaCl水溶液洗涤。用DCM萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。通过色谱法在二氧化硅(20g of 15-40μSiOH)上用98/2至95/5CHCl3/MeOH洗脱梯度来纯化278mg残留物。获得120mg非对映异构体8-a和14mg非对映异构体8-b。
化合物8-a:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.3;[M-H+HCO2H]-:m/z 1152(基峰)。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.78(d,J=6.6Hz,3H);0.91(d,J=6.9Hz,3H);0.95(d,J=7.1Hz,3H);0.99(d,J=6.6Hz,6H);1.03至1.12(m,21H);1.75(m,8H);1.99(m,4H);2.15(m,3H);2.50(屏蔽的m,1H);2.68至2.94(m,5H);3.01(m,2H);3.29(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.61至3.90(m,6H);3.80(s,3H);4.10(m,3H);4.45(d,J=7.7Hz,1H);4.62(m,3H);4.86(d,J=7.1Hz,1H);4.95(m,1H);5.26(d,J=4.4Hz,2H);7.20至7.32(m,5H);7.36(t,J=6.0Hz,1H)。
化合物8-b:
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.12;[M-H+HCO2H]-:m/z 1152(基峰)。
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.78(d,J=6.9Hz,3H);0.91(d,J=6.6Hz,3H);0.98(m,9H);1.03至1.16(m,21H);1.69至2.20(m,12H);1.72(s,3H);2.71(m,3H);2.92(m,2H);3.01(m,3H);3.10(m,1H);3.34(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.63(dd,J=4.5和9.7Hz,1H);3.67(宽s,1H);3.71至3.81(m,3H);3.79(s,3H);3.87(t,J=4.7Hz,1H);4.09(m,3H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.60(m,3H);4.83(d,J=6.9Hz,1H);5.01(m,1H);5.14(d,J=3.6Hz,1H);7.20至7.35(m,6H)。
表1:根据上面实施例1至8和下面实施例9至11中描述的方法之一制备的化合物的结构和分析。
实施例9:化合物70
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-((S)-1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-2-基)-10-(((2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-(((2-甲基-1-((苯基磺酰氨基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)氧基)-6,14-二氧代-12-(((2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基)氧基)氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯.
步骤9.1
将实施例1中获得的3g化合物1-a置于吡啶(30ml)中。加入乙酸酐(2.88ml)。将混合物在室温下搅拌40小时。在真空下浓缩所得混合物,并用3×60ml DCM萃取,用40ml 1MHCl洗涤,然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤,最后用饱和NaCl溶液洗涤。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后蒸发至干燥。获得白色粉末形式的3.5g预期产物。
MS:方法e
保留时间Tr(min)=4.01;[M+H]+:1073
步骤9.2
步骤9.2.a:
将步骤9.1中制备的4.2g化合物置于DCM(150ml)中。加入吡啶(5.43ml)并将混合物冷却至0℃。加入氯甲酸三氯甲酯(双光气)(842.40μl)并在0℃继续搅拌3小时。加入4-二甲基氨基吡啶(507.03mg),然后使混合物升温至室温并继续搅拌过夜。将所得混合物在真空下蒸发至干燥。将粗反应产物以所得形式用于下一阶段。
步骤9.2.b:胺的缩合
将DMF(70ml)加入到上面步骤中获得的粗反应介质中。获得深棕色悬浮液。一次性加入TEA(4.91ml),随后一次性加入N-(2-氨基-2-甲基丙基)苯磺酰胺盐酸盐(2.80g)。将反应混合物在室温下磁力搅拌24小时。加入400ml EtOAc。用200ml水洗涤混合物,然后用200ml饱和NaCl水溶液洗涤。用400ml EtOAc再萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,通过烧结漏斗过滤并在减压下浓缩。回收8g棕色油状物。
步骤9.2.c:醇的脱保护
将MeOH(40ml)加入到上面获得的8g棕色油状物中。获得橙色溶液。一次性加入碳酸钾(1.30g)。将反应混合物在室温下磁力搅拌2小时30分钟。加入150ml DCM。用75ml水洗涤混合物,然后用75ml饱和NaCl水溶液洗涤。用150ml DCM再萃取水相。合并有机相,然后经MgSO4干燥,最后通过烧结漏斗过滤。将滤液蒸发至干燥,并回收3.5g橙色泡沫。通过制备型HPLC在以下条件下纯化产物:
·装置:Waters 4000
·固定相:Kromasil C18 10μm 300x 50mm
·流动相:B:70/30v/v乙腈/H2O+10mM乙酸铵
·流速:120ml/min
·UV检测:210nm·比色皿(Cell)长度:2.5mm
蒸发和冻干后,获得以下:
黄色粉末形式的800mg相应预期产物。
MS:方法b
保留时间Tr(min)=1.15;[M+H]+:1243
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.77(d,J=6.6Hz,3H);0.88至0.97(m,12H);1.00至1.15(m,27H);1.62至1.82(m,4H);1.67(s,3H);1.90至2.05(m,4H);2.09至2.20(m,4H);2.19(s,3H);2.39(dd,J=9.7和13.9Hz,1H);2.59(m,1H);2.68至2.79(m,3H);2.83至2.93(m,3H);2.98(宽q,J=6.6Hz,1H);3.03(m,1H);3.30(m,1H);3.37(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.59至3.69(m,3H);3.76(宽d,J=4.1Hz,1H);3.80(s,3H);3.83(m,1H);3.88(t,J=4.8Hz,1H);4.28(m,1H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.59(d,J=9.9Hz,1H);4.68(m,2H);4.87(d,J=7.1Hz,1H);4.91(dd,J=2.6和9.2Hz,1H);5.27(d,J=4.8Hz,1H);6.22(s,1H);7.51(宽t,J=6.6Hz,1H);7.58(t,J=7.5Hz,2H);7.63(t,J=7.5Hz,1H);7.78(d,J=7.5Hz,2H)。
实施例10:化合物72
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-10-{[(2S,3R,6R)-4-{[(1-{[(5R)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]亚氨基}-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
将制备例5中获得的200mg化合物置于2ml THF中,将溶液冷却至0℃,然后加入溶于2ml水中的172.51mg偏过碘酸钠。使混合物升温至室温,并继续搅拌4小时。滤出沉淀物并用0.5ml THF冲洗。
将甲胺在THF中的400μl 2M溶液、46μl乙酸和最后63.5mg NaBH3CN依次加入到滤液中。将获得的悬浮液在室温下搅拌18小时。将悬浮液溶于40ml DCM。用20ml饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物,然后用20ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤,最后在减压下浓缩。通过色谱法在Merck筒(10g 15-40μm二氧化硅)上,用92/8CHCl3/MeOH混合物洗脱来纯化粗混合物。
回收41mg预期产物和5mg另一非对映异构体。
MS:方法b
ES-:[M-H+HCO2H]-:m/z 1293
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.79(d,J=6.8Hz,3H);0.93(d,J=6.8Hz,6H);0.95至1.00(m,9H);1.02(d,J=6.6Hz,3H);1.05至1.14(m,15H);1.24(s,3H);1.48(m,1H);1.69至1.80(m,2H);1.83至2.07(m,6H);2.11至2.21(m,3H);2.17(s,3H);2.35(dd,J=9.4和14.1Hz,1H);2.56(m,1H);2.69(d,J=12.6Hz,1H);2.75(m,1H);2.83(dd,J=3.0和16.5H,1H);2.92(dd,J=2.6和7.9Hz,1H);3.03(m,1H);3.12(宽q,J=6.8Hz,1H);3.30(部分屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.52(m,1H);3.59至3.73(m,4H);3.82至3.94(m,3H);4.22至4.28(m,2H);4.31(s,1H);4.45(d,J=7.9Hz,1H);4.66(d,J=9.7Hz,1H);4.68(d,J=4.7Hz,1H);4.74(d,J=9.4Hz,1H);4.82(d,J=5.3Hz,2H);4.86(d,J=7.2Hz,1H);4.91(dd,J=3.1和9.4Hz,1H);5.11(s,2H);5.15(m,1H);5.30(d,J=4.7Hz,1H);6.97(dt,J=2.3和8.4Hz,1H);7.27(dd,J=1.5和8.4Hz,1H);7.40至7.47(m,2H);8.21(s,1H)。
实施例11:化合物88
(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-((S)-1-(((2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-2-基)-10-(((2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-7-((甲氧基羰基)氧基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-(((2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7yl)氧基)氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
步骤11.1
将实施例1中获得的556mg非对映异构体混合物和456mg N,N'-羰基二咪唑置于环己烷(3.3ml)中。将混合物在100℃、通过微波加热35分钟。将非均匀介质溶于30ml DCM并用20ml水洗涤,然后用20ml饱和NaCl溶液洗涤。用30ml DCM再萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得710mg预期产物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.19;[M+H]+:1271
1H NMR(以ppm,DMSO-d6)-Brüker光谱仪:0.79(d,J=6.9Hz,3H);0.85(d,J=7.1Hz,3H);0.90至0.95(m,12H);1.01(d,J=6.9Hz,3H);1.06至1.14(m,9H);1.17(d,J=6.3Hz,3H);1.25(d,J=6.3Hz,3H);1.75至1.87(m,3H);1.92(s,3H);1.94至2.18(m,9H);2.20(s,3H);2.47(m,1H);2.65至2.81(m,3H);3.07至3.19(m,3H);3.37(m,1H);3.41(s,3H);3.44(s,3H);3.63至3.78(m,3H);3.72(s,3H);3.93至4.00(m,2H);4.10至4.17(m,2H);4.56至4.64(m,3H);4.69(d,J=9.6Hz,1H);4.84(m,1H);5.00(d,J=7.4Hz,1H);5.24(d,J=7.4Hz,1H);7.10(dd,J=0.8和1.6Hz,1H);7.12(dd,J=0.8和1.6Hz,1H);7.15(宽s,1H);7.46至7.47(t,J=1.6Hz,1H);7.62(t,J=1.6Hz,1H);7.64(t,J=1.6Hz,1H);8.12(宽s,1H);8.28(宽s,1H);8.30(宽s,1H)。
步骤11.2
将步骤11.1中分离的500mg化合物置于THF(5ml)中。加入1M盐酸(1.97ml)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入50ml DCM并用饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤所得混合物,然后用饱和NaCl溶液(20ml)洗涤。用50ml DCM再萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。回收420mg预期产物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.02;[M+H]+:1083
步骤11.3
将步骤11.2中制备的50mg化合物置于MeOH(1ml)中。加入碳酸钾(32.22mg)并将混合物在室温下搅拌4小时。加入15ml DCM并用水洗涤混合物,然后用饱和NaCl溶液洗涤。用15ml DCM萃取水相。合并有机相,经MgSO4干燥,过滤,然后在真空下蒸发至干燥。获得57mg漆(acquer),通过色谱法在Merck筒(2.5g 15-40μm SiOH)上,用97/3EtOAc/TEA混合物洗脱来纯化其产物。回收Rf 0.35/0.45的级分(核心级分),即14mg预期化合物。
MS:方法a
保留时间Tr(min)=1.07;[M+H]+:1047
1H NMR光谱(500MHz,以ppm,DMSO-d6):0.76-0.81(m,3H);0.89-0.94(m,6H);0.96(d,J=6.6Hz,6H);0.99-1.17(m,21H);1.73-1.82(m,6H);1.85(m,1H);1.91-2.06(m,5H);2.11-2.21(m,6H);2.38(dd,J=14.0,9.6Hz,1H);2.53-2.66(m,1H);2.66-2.77(m,2H);2.81-2.89(m,1H);2.92(dd,J=7.8,2.6Hz,1H);2.98-3.06(m,2H);3.27-3.31(屏蔽的m,1H);3.38(s,3H);3.45(s,3H);3.48-3.56(m,1H);3.58-3.71(m,6H);3.74-3.78(m,1H);3.80(s,3H);3.82-3.92(m,2H);4.26(d,J=6.3Hz,1H);4.45(d,J=8.0Hz,1H);4.59(d,J=10.2Hz,1H);4.63-4.75(m,2H);4.81-4.94(m,2H);5.29-5.34(m,1H)。
表2:根据上面实施例1至8和9至11中描述的方法之一制备的化合物的结构和分析.
[用途]
对应于通式(I)的本发明主题化合物经受微生物学试验,其显示它们作为治疗活性物质的值。具体而言,它们对分枝杆菌,尤其是对一线抗生素特别敏感和耐药的分枝杆菌属(Mycobacterium)或棒状杆菌属(Corynebacterium)的菌株具有抑菌和/或杀菌作用。
对应于通式(I)的本发明主题化合物也对革兰氏阳性微生物,尤其是葡萄球菌(staphylococci)和链球菌(streptococci)具有抑菌和/或杀菌作用。
更精确地,对应于通式(I)的本发明主题化合物用于预防和/或治疗由分枝杆菌和革兰氏阳性微生物引起的细菌感染。
根据本发明的化合物对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的抑制活性(IC80)的测量
材料和方法
使用的试验是生物发光试验,其目的是通过定量三磷酸腺苷(ATP)的量来测定肺炎链球菌的细菌生长的抑制。具体而言,ATP是表征活媒介的细胞代谢的非常多的反应的主要和强制的能量中间体。
ATP定量通过使用酶荧光素酶在试验结束时进行,其中荧光素酶在ATP和特定底物萤光素存在下产生可定量的光。
因此,在非饱和浓度的萤光素和萤光素酶存在下,以相对光单位(RLU)获得的值将使得有可能通过校准估算ATP的量,从而推断出培养期结束时的活菌数。
因此,在试验结束时获得的RLU值越趋向于零,产品越抑制细菌的总生长。
结果(表3)以IC80表示。IC80对应于抑制80%肺炎链球菌的细菌生长,作为参考,抗生素万古霉素具有0.14μM的IC80。
进行的试验表明,根据本发明的化合物对抑制肺炎链球菌的生长具有活性。IC80值通常为0.1至10μM,或甚至0.1至1μM。
根据本发明的化合物对结核分枝杆菌的抑制活性的测量
使用的体外试验使得有可能识别具有对结核分枝杆菌H37Rv的菌株具有抗微生物活性的分子。结核分枝杆菌H37Rv是3类生物危害的细菌。
材料和方法
使用的试验是Alamar蓝(MABA)。其是使得有可能测定抗菌剂的MIC(最小抑制浓度)的比色试验。Alamar蓝是氧化还原指示剂,其在细菌生长的情况下从蓝色变为粉红色。刃天青(蓝色且非荧光的)通过活菌还原为试卤灵(粉红色且荧光的)。因此,目测或通过荧光测量读取板。荧光强度与活细菌数量成正比。
因此,荧光MIC值越趋向于零,抑制细菌的总生长所需的产品的量越少。
进行的实验表明,根据本发明的化合物具有抑制结核分枝杆菌的生长的活性。MIC值通常为0.1至10μM,或甚至0.1至1μM。如本专利申请中的实施例呈现的化合物通常具有小于1μM的MIC值。
表3:活性表
ND:未测定。
此外,根据本发明的化合物(即对应于式(I)化合物)具有良好的微生物学性质并特别适于在制备药物中,特别是用于治疗和/或预防结核的窄谱抗生素中使用。
特别地,这些抗生素具有用于治疗和/或预防结核的抗结核分枝杆菌的抗微生物作用。
因此,根据其另一个方面,本发明的主题是包含式(I)化合物或式(I)化合物与药学上可接受的酸或碱的其加成盐的药物。
这些药物在疗法,特别是治疗和/或预防结核中找到其用途。
根据其另一个方面,本发明涉及包含作为活性成分的根据本发明的化合物的药物组合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种根据本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂从本领域技术人员已知的常用赋形剂中根据药物形式和所需的给药模式进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中,上式(I)的活性成分或其盐可作为与标准的药物赋形剂的混合物以单位给药形式给予人类和动物用于预防或治疗上述病症或疾病。
适当的单位给药形式包括口服形式,诸如片剂、软或硬凝胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液,舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药形式,吸入给药形式,局部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式,直肠给药形式和植入剂。对于局部施用,根据本发明的化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中使用。
例如,片剂形式中根据本发明的化合物的单位给药形式可包含以下组分:
可存在特殊情况,其中较高或较低的剂量是适当的;这样的剂量不脱离本发明的上下文。根据惯例,适合于每位患者的剂量由医师根据给药方法和所述患者的重量和响应来确定。
根据其另一个方面,本发明涉及式(I)化合物用于预防和/或治疗由革兰氏阳性微生物和分枝杆菌引起的细菌感染。
根据其另一个方面,本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防由分枝杆菌诸如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、草分枝杆菌(M.phlei)或其它微生物诸如巴西诺卡氏菌(Nocardiabrasiliensis)、脓肿分枝杆菌(Nocardia absessus)或白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheria)引起的细菌感染的用途。
因此,本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防感染性疾病诸如结核、麻风病、诺卡菌病、白喉、肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染和分枝杆菌病的用途。
术语“结核”包括由对人类均是致病性的结核杆菌复合群(结核分枝杆菌、牛分枝杆菌(M.bovis)和非洲分枝杆菌(M.africanum))引起的感染。肺结核无疑是最常见的和最普遍的;其是肺、喉、气管和支气管的结核,胸内淋巴神经节的结核,胸膜呼吸结核,原发性呼吸结核和任何其他呼吸结核。虽然较不常见,但也存在神经节结核和肺外结核,神经系统结核诸如结核性脑膜炎、结核软脑膜炎、脑结核和神经系统的任何其他结核,或者骨或关节结核,泌尿生殖系统结核,淋巴结病周围结核(lymphadenopathic peripheraltuberculosis),肠结核,腹膜结核和/或肠系膜淋巴结结核,皮肤结核和皮下组织结核,眼睛、耳朵或肾上腺结核,和播散性结核。
术语“麻风”(汉森氏病)包括由麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)引起的感染:未定型麻风、结核样麻风、边缘型麻风、偏结核样型界线类麻风、瘤型麻风以及其它形式的麻风。
术语“白喉”包括咽白喉、鼻咽白喉、皮肤白喉以及其它形式的白喉。
术语“诺卡菌病”包括肺诺卡菌病、皮肤诺卡菌病和其它形式的诺卡菌病。
根据其另一个方面,本发明还涉及用于治疗上述病状的方法,所述方法包括向患者给予有效量的式(I)化合物。
Claims (11)
1.化合物,其特征在于它对应于以下化合物:
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-2-(1{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-4-环丙基-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-7-{[(1-{[(5-羟基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,5R,7R)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-7-({[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-环丙基-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2H3)甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(二甲基氨基甲酰基)氧基]-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-(2-氟乙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-{4-[(7-甲基-1,8-二氮杂萘-2-基)氨基]-4-氧代丁基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[(苄基氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-(2,2-二甲基丙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2-苯基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-7-{[(1-{[(5-羟基吡嗪-2-基)羰基]氨基}-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(5-硝基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(2-苯基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-羟基-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-{[(2-甲基-1-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙烷-2-基)氨基甲酰基]氧基}-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-[({2-甲基-1-[(苯基磺酰基)氨基]丙烷-2-基}氨基甲酰基)氧基]-6,14-二氧代-12-{[(2S,5S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-2-(1-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}丙烷-2-基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-7-[({2-甲基-1-[(苯基磺酰基)氨基]丙烷-2-基}氨基甲酰基)氧基]-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-12-{[(2S,7R)-4-异丙基-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,5R,7R)-4-(环丙基甲基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,7R)-4-(环丙基甲基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-12-{[(2S,5S,7R)-4-(环丙基甲基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,5R,7R)-4-(2,2-二甲基丙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-12-{[(2S,7R)-4-(2,2-二甲基丙基)-2,5-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-{[(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-{[(2-{[(2,6-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-({[1,1-二甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-{[(2-{[(2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-({[1,1-二甲基-2-({[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-({[1,1-二甲基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酰基}氧基)-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-{[(2S,3R,6R)-3-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-10-({(2S,3R,6R)-3-羟基-6-甲基-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)亚氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}氧基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯;或
·(2R,3S,4R,5R,7S,9S,10S,11R,12S,13R)-7-[({1,1-二甲基-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基甲酰基)氧基]-10-{[(2S,3R,6R)-4-(乙氧基亚氨基)-3-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-(2-{[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-1-甲基乙基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-6,14-二氧代-12-{[(2S,5R,7R)-2,4,5-三甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]氧基}氧杂环十四烷-4-基3-甲基丁酸酯。
2.用于制备式(I)化合物的方法,所述式(I)化合物为:
其中:
Y表示基团–(C=O)-NR2R3,
Z表示:
·氢原子,
·基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被一个或多个基团R4取代,
·基团-C3-7-环烷基,
·基团-NH-(C=O)-R5;
-R1表示基团-C1-6-烷基;
-R2表示氢原子或基团-C1-6-烷基;
-R3表示:
·直链或支链基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被选自以下的基团取代:
·基团-NH-R6,
·基团-NH-SO2-R7,
·基团-NH-(C=O)-R8,
·苯基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自卤原子和基团-C1-4-氟烷基的基团取代,
·吡啶基,
-R4独立地表示选自以下的基团:
·羟基,
·卤原子,
·苯基,
·吡啶基,
·基团-(C=O)-NH-R10,
·或基团-NH-(C=O)-R12;
-R5表示吡啶基;
-R6表示喹啉基,其被一个或多个卤原子取代;
-R7表示苯基或吡唑基,所述苯基或吡唑基是未取代的或被一个或多个基团R1'取代;
-R8表示吡嗪基,其被一个或多个基团R2'取代;
-R10表示二氮杂萘基,其被基团-C1-3-烷基取代;
-R12表示:
·基团-C1-4-烷基,
-R1'表示:
·硝基,
-R2'表示:
·羟基;
所述方法的特征在于:
式(IB)化合物与式(II)化合物HNR2R3在4-N,N-二甲基氨基吡啶和氯甲酸三氯甲酯,或咪唑和双光气,或双光气和碱存在下反应:
式(IB)中R1和Z如式(I)化合物所定义,式(II)化合物中R2和R3如式(I)化合物所定义。
3.用于制备式(I)化合物的方法,所述式(I)化合物为:
其中:
Y表示基团–(C=O)-NR2R3,
Z表示:
·氢原子,
·基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被一个或多个基团R4取代,
·基团-C3-7-环烷基,
·基团-NH-(C=O)-R5;
-R1表示基团-C1-6-烷基;
-R2表示氢原子或基团-C1-6-烷基;
-R3表示:
·直链或支链基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被选自以下的基团取代:
·基团-NH-R6,
·基团-NH-SO2-R7,
·基团-NH-(C=O)-R8,
·苯基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自卤原子和基团-C1-4-氟烷基的基团取代,
·吡啶基,
-R4独立地表示选自以下的基团:
·羟基,
·卤原子,
·苯基,
·吡啶基,
·基团-(C=O)-NH-R10,
·或基团-NH-(C=O)-R12;
-R5表示吡啶基;
-R6表示喹啉基,其被一个或多个卤原子取代;
-R7表示苯基或吡唑基,所述苯基或吡唑基是未取代的或被一个或多个基团R1'取代;
-R8表示吡嗪基,其被一个或多个基团R2'取代;
-R10表示二氮杂萘基,其被基团-C1-3-烷基取代;
-R12表示:
·基团-C1-4-烷基,
-R1'表示:
·硝基,
-R2'表示:
·羟基;
所述方法的特征在于:
b-1)式(V)化合物与氧化剂反应以获得式(VI)化合物,
式(V)化合物中R1、R2和R3如式(I)化合物所定义,
b-2)由此获得的式(VI)化合物与式(VII)化合物在还原剂存在下反应,
ZNH2 (VII)
式(VII)化合物中Z如化合物(I)所定义。
4.用于制备式(I)化合物的方法,所述式(I)化合物为:
其中:
Y表示氢原子,
Z表示:
·氢原子,
·基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被一个或多个基团R4取代,
·基团-C3-7-环烷基,
·基团-NH-(C=O)-R5;
-R1表示基团-C1-6-烷基;
-R2表示氢原子或基团-C1-6-烷基;
-R3表示:
·直链或支链基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被选自以下的基团取代:
·基团-NH-R6,
·基团-NH-SO2-R7,
·基团-NH-(C=O)-R8,
·苯基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自卤原子和基团-C1-4-氟烷基的基团取代,
·吡啶基,
-R4独立地表示选自以下的基团:
·羟基,
·卤原子,
·苯基,
·吡啶基,
·基团-(C=O)-NH-R10,
·或基团-NH-(C=O)-R12;
-R5表示吡啶基;
-R6表示喹啉基,其被一个或多个卤原子取代;
-R7表示苯基或吡唑基,所述苯基或吡唑基是未取代的或被一个或多个基团R1'取代;
-R8表示吡嗪基,其被一个或多个基团R2'取代;
-R10表示二氮杂萘基,其被基团-C1-3-烷基取代;
-R12表示:
·基团-C1-4-烷基,
-R1'表示:
·硝基,
-R2'表示:
·羟基;
所述方法的特征在于:
c-1)式(VIII)化合物与氧化剂反应以获得式(IX)化合物,
式(VIII)化合物中R1如化合物(I)所定义,
c-2)由此获得的式(IX)化合物与式(VII)化合物在还原剂存在下反应,
ZNH2 (VII)
式(VII)化合物中Z如化合物(I)所定义。
5.式(V)化合物:
其中:
-R1表示基团-C1-6-烷基;
-R2表示氢原子或基团-C1-6-烷基;
-R3表示:
·直链或支链基团-C1-6-烷基,其是未取代的或被选自以下的基团取代:
·基团-NH-R6,
·基团-NH-SO2-R7,
·基团-NH-(C=O)-R8,
·苯基,其是未取代的或被一个或多个独立地选自卤原子和基团-C1-4-氟烷基的基团取代,
·吡啶基,
-R6表示喹啉基,其被一个或多个卤原子取代;
-R7表示苯基或吡唑基,所述苯基或吡唑基是未取代的或被一个或多个基团R1'取代;
-R8表示吡嗪基,其被一个或多个基团R2'取代;
-R1'表示:
·硝基,
-R2'表示:
·羟基。
6.式(VIII)化合物:
其中:
-R1表示基团-C1-6-烷基。
7.药剂,其特征在于其包含根据权利要求1的碱或酸加成盐形式的化合物。
8.药物组合物,其特征在于其包含根据权利要求1的碱或酸加成盐形式的化合物,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗由革兰氏阳性微生物和分枝杆菌引起的细菌感染的药物中的用途。
10.根据权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗选自结核、麻风、诺卡菌病、白喉和分枝杆菌病的感染性疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗选自肺部分枝杆菌感染、皮肤分枝杆菌感染和非典型分枝杆菌感染的感染性疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1258744 | 2012-09-18 | ||
FR1258744A FR2995605B1 (fr) | 2012-09-18 | 2012-09-18 | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. |
PCT/EP2013/069185 WO2014044645A1 (en) | 2012-09-18 | 2013-09-16 | Macrolide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104797588A CN104797588A (zh) | 2015-07-22 |
CN104797588B true CN104797588B (zh) | 2017-10-20 |
Family
ID=47178173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380060052.1A Expired - Fee Related CN104797588B (zh) | 2012-09-18 | 2013-09-16 | 大环内酯衍生物、其制备及其治疗用途 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150210729A1 (zh) |
EP (1) | EP2897970B1 (zh) |
JP (1) | JP6231107B2 (zh) |
KR (1) | KR20150056569A (zh) |
CN (1) | CN104797588B (zh) |
AU (1) | AU2013320407A1 (zh) |
BR (1) | BR112015005560A2 (zh) |
CA (1) | CA2884909A1 (zh) |
CL (1) | CL2015000659A1 (zh) |
CR (1) | CR20150160A (zh) |
DK (1) | DK2897970T3 (zh) |
DO (1) | DOP2015000062A (zh) |
EA (1) | EA027177B1 (zh) |
ES (1) | ES2598079T3 (zh) |
FR (1) | FR2995605B1 (zh) |
HK (1) | HK1209127A1 (zh) |
HR (1) | HRP20161184T1 (zh) |
HU (1) | HUE029841T2 (zh) |
IL (1) | IL237593A (zh) |
MA (1) | MA37999B1 (zh) |
MX (1) | MX2015003503A (zh) |
NZ (1) | NZ706393A (zh) |
PE (1) | PE20150653A1 (zh) |
PH (1) | PH12015500527B1 (zh) |
PL (1) | PL2897970T3 (zh) |
PT (1) | PT2897970T (zh) |
SG (1) | SG11201501765YA (zh) |
SI (1) | SI2897970T1 (zh) |
TN (1) | TN2015000095A1 (zh) |
UA (1) | UA114003C2 (zh) |
WO (1) | WO2014044645A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201501597B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019020759A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sanofi | SEQUANAMYCIN MACROLIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS |
WO2019020767A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sanofi | SEQUANAMYCIN MACROLIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS |
WO2019020763A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sanofi | SEQUANAMYCIN MACROLIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3674773A (en) * | 1970-10-06 | 1972-07-04 | Abbott Lab | Erythromycin derivatives |
FR2126108B1 (zh) | 1971-02-25 | 1974-08-02 | Rhone Poulenc Sa | |
CN85103264A (zh) * | 1984-04-13 | 1987-01-14 | 美国辉瑞有限公司 | 9a-氮杂-9a-高红霉素衍生物 |
US4585759A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-29 | Pfizer Inc. | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide |
CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
JPH05117291A (ja) * | 1991-09-20 | 1993-05-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規マクロライド誘導体 |
TW226373B (zh) * | 1992-07-15 | 1994-07-11 | Pfizer | |
US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
CA2466358C (en) * | 2001-11-07 | 2010-02-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method for the production of desclarithromycin, and intermediate products |
GB0310980D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN101115764B (zh) * | 2005-02-09 | 2012-09-26 | 巴斯利尔药物股份公司 | 大环内酯类化合物 |
TW200914020A (en) | 2007-08-28 | 2009-04-01 | Lilly Co Eli | Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists |
-
2012
- 2012-09-18 FR FR1258744A patent/FR2995605B1/fr active Active
-
2013
- 2013-09-16 JP JP2015531594A patent/JP6231107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-16 EA EA201590594A patent/EA027177B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-16 HU HUE13776739A patent/HUE029841T2/en unknown
- 2013-09-16 AU AU2013320407A patent/AU2013320407A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-16 NZ NZ706393A patent/NZ706393A/en unknown
- 2013-09-16 MX MX2015003503A patent/MX2015003503A/es unknown
- 2013-09-16 DK DK13776739.8T patent/DK2897970T3/en active
- 2013-09-16 BR BR112015005560A patent/BR112015005560A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-09-16 SG SG11201501765YA patent/SG11201501765YA/en unknown
- 2013-09-16 SI SI201330326A patent/SI2897970T1/sl unknown
- 2013-09-16 CA CA2884909A patent/CA2884909A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-16 WO PCT/EP2013/069185 patent/WO2014044645A1/en active Application Filing
- 2013-09-16 KR KR1020157008511A patent/KR20150056569A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-16 PL PL13776739T patent/PL2897970T3/pl unknown
- 2013-09-16 CN CN201380060052.1A patent/CN104797588B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-16 UA UAA201503646A patent/UA114003C2/uk unknown
- 2013-09-16 ES ES13776739.8T patent/ES2598079T3/es active Active
- 2013-09-16 EP EP13776739.8A patent/EP2897970B1/en not_active Not-in-force
- 2013-09-16 PE PE2015000376A patent/PE20150653A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-09-16 PT PT137767398T patent/PT2897970T/pt unknown
-
2015
- 2015-03-05 IL IL237593A patent/IL237593A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-03-09 ZA ZA2015/01597A patent/ZA201501597B/en unknown
- 2015-03-11 PH PH12015500527A patent/PH12015500527B1/en unknown
- 2015-03-13 TN TNP2015000095A patent/TN2015000095A1/fr unknown
- 2015-03-16 DO DO2015000062A patent/DOP2015000062A/es unknown
- 2015-03-16 US US14/658,752 patent/US20150210729A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-17 CL CL2015000659A patent/CL2015000659A1/es unknown
- 2015-03-20 CR CR20150160A patent/CR20150160A/es unknown
- 2015-04-12 MA MA37999A patent/MA37999B1/fr unknown
- 2015-10-06 HK HK15109737.2A patent/HK1209127A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-09-15 HR HRP20161184TT patent/HRP20161184T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107106559A (zh) | 自分泌运动因子的取代的螺环抑制剂 | |
CN104744475B (zh) | 用于与mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的mTOR激酶抑制剂 | |
CN105503862B (zh) | 流感病毒复制抑制剂 | |
CN103038233B (zh) | 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法 | |
CN104940202B (zh) | 流感病毒复制抑制剂 | |
CN104837829B (zh) | 抑制剂化合物 | |
BR112017012755B1 (pt) | Compostos de heteroarila de anel fundido inibidores de trk | |
CN113286794A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
CN105517547A (zh) | 吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、药物组合物及其医学用途 | |
CN108658978A (zh) | Gpr6的四氢吡啶并吡嗪调节剂 | |
CN109776522A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
CN105051047A (zh) | 化学个体 | |
CN113874015B (zh) | Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂 | |
CN106478651A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
CN106928198B (zh) | 磺酰胺衍生物及其制备方法与应用 | |
CN109843872A (zh) | 作为ido抑制剂和/或ido-hdac双重抑制剂的多环化合物 | |
WO2020177729A1 (zh) | 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN106478607A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
CN107205972A (zh) | 自分泌运动因子的取代的n‑(2‑(氨基)‑2‑氧代乙基)苯甲酰胺抑制剂及它们的制备和在治疗lpa‑依赖的或lpa‑介导的疾病中的用途 | |
CN104797588B (zh) | 大环内酯衍生物、其制备及其治疗用途 | |
WO2019137201A1 (zh) | 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
CN107033097A (zh) | 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN104136426A (zh) | 抗疟剂 | |
KR20230043955A (ko) | 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물 | |
CN102105473A (zh) | 三环含氮化合物及其作为抗菌剂的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171020 Termination date: 20180916 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |