CN105517547A

CN105517547A - 吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、药物组合物及其医学用途

Info

Publication number: CN105517547A
Application number: CN201480048531.6A
Authority: CN
Inventors: 托德·K·琼斯; 贾斯汀·S·奇萨; 谢丽尔·A·格莱斯; 东-辉·王; 奥利维亚·D·韦伯
Original assignee: Abide Therapeutics Inc
Current assignee: Abide Therapeutics Inc
Priority date: 2013-07-03
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2016-04-20
Also published as: MX2015017961A; EP3016653A4; US20160137649A1; EP3016653A1; JP2016525092A; US9828379B2; JP6647592B2; WO2015003002A1; CA2917050A1

Abstract

本发明提供了吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、包含此类化合物的组合物、医学试剂盒以及使用此类化合物和组合物治疗患者的医学病症例如实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病或疼痛的方法。该八氢吡咯并吡咯氨基甲酸酯可衍生自六氟异丙醇、N,N-二琥珀酰亚胺等。还描述了氨基甲酸酯在MAGL、FAAH和ABHD6试验中的活性。

Description

吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、药物组合物及其医学用途

交叉引用

本申请要求于2013年7月3日提交的美国临时申请No.61/842,543的权益，其由此通过引用以其整体并入。

技术领域

本发明提供了吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、包含此类化合物的组合物、医学试剂盒以及使用此类化合物和组合物治疗患者的医学病症的方法。

背景技术

单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的酶。内源性大麻素系统调节一系列的生理过程，包括，例如，食欲、痛觉、炎症和记忆。此外，诸如肥胖症、慢性疼痛、焦虑和抑郁的病症已与内源性大麻素系统的信号活动的调节相关联。最近还发现，MAGL及其游离脂肪酸产物在侵袭性癌细胞和原发性肿瘤(在那里它调节促进癌细胞迁移和肿瘤生长的脂肪酸网络)中上调。

因此，MAGL调节化合物可用于调节2-AG介导的信号活动，以及与这类信号活动相关的病症，包括疼痛、炎症、代谢性疾病、癌症等。然而，MAGL调节化合物迄今为止通常缺乏广泛用作体内药学上可接受的药剂、特别是相对于脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)——一种主要的N-花生四烯酰乙醇酰胺(AEA)水解酶——具有选择性的药剂所需的选择性。FAAH的遗传学或药理学破坏可导致一种或多种大麻素依赖性行为效应，例如，炎症、焦虑、抑郁或痛觉的减弱。

MAGL也充当神经系统中花生四烯酸的来源(NomuraNatChemBio2008；NomuraBioorgMedChemLett2008；LongNatChemBio2009)并且控制促炎性花生四烯酸衍生物如前列腺素的脑水平(NomuraScience2011)。MAGL的阻断减少了神经炎症的分子和细胞指征，并且在神经变性模型中是保护性的(NomuraScience2011；ChenCellRep2012；PiroCellRep2012)。

丝氨酸水解酶α-β-水解酶结构域6(ABHD6)是另一种脂质介质，并且还可控制2-AG在大麻素受体处的累积和功效。ABHD6可以是2-AG信号传导的限速步骤，并因此是内源性大麻素信号系统的成员。因此，单独地或与MAGL和/或另一种丝氨酸水解酶一起，ABHD6还可以是大麻素依赖性病症的有用靶标。

发明内容

本发明提供了，例如，吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、包含此类化合物的组合物、医学试剂盒、制备此类化合物的方法、使用此类化合物和组合物治疗患者的医学病症例如疼痛的方法。下文进一步详细描述了本发明的各个方面和实施方案。

本发明的一个方面提供了式(I)所涵盖的一系列吡咯并吡咯氨基甲酸酯以及相关的有机化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物，其可在本文所述的方法、组合物和试剂盒中使用，其中式(I)由下式表示：

其中，

A¹为亚芳基或亚杂芳基，其中每一个任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基和-亚烷基-环烷基的取代基所取代；

R¹为以下中的一个：

(a)任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、氧代、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和-亚烷基-环烷基的取代基所取代的杂环烷基；

(b)芳基、杂芳基、稠合杂环基-杂芳基或环烷基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、杂环烷基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基和烷氧基的取代基所取代；或

(c)烷基、烷氧基、卤素、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)或-亚烷基-杂环烷基，其任选地被1个或多个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、氧代、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和-亚烷基-环烷基的取代基所取代；

R²在每次出现时独立地为氢，或任选地被1、2或3个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和环烷基的取代基所取代的烷基；

R³在每次出现时独立地为氢，或R³在每次出现时独立地为烷基或芳基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和环烷基的取代基所取代；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基、卤代烷基或氧代；

R⁶为以下中的一个：

(a)-O-卤代烷基或-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)；

(b)其中t为1或2；w为0、1、2、3或4；

并且R¹⁴在每次出现时独立地表示以下中的一个：

(i)任选地被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、苯基和羟基的取代基所取代的烷基；

(ii)任选地被1、2或3个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基所取代的烷氧基；

(iii)任选地被1、2或3个独立地选自烷基、卤素、氰基、苯基和羟基的取代基所取代的环烷基；或

(iv)任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的苯基：卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、(R^a)(R^b)N-、(R^a)(R^b)N-SO₂-、(R^a)(R^b)N-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、R^a-S(O)₂-N(R^b)-、R^a-S(O)-和R^a-S(O)₂-；其中R^a和R^b在每次出现时各自独立地表示氢、C_1-3烷基或苯基；其中C_1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、氧代、苯基、杂环基和羟基的取代基所取代，并且其中苯基或杂环基任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、氧代、氨基、磺酰胺、酰胺、C_1-6烷基-C(O)-和C_1-6烷基-O-C(O)-；或者R^a和R^b与它们所连接的氮原子一起形成除第一杂原子外还可具有选自O、S或N的第二杂原子的4-6元杂环、9-10元双环杂环或螺环、或7-9元桥环；其中所述4-6元杂环、9-10元双环杂环或螺环、或7-9元桥环任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、氧代、C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-6烷基、羟基、-C(O)-C_1-6烷基、-NH₂、-N(H)-C_1-6烷基、-N(H)-C(O)-C_1-6烷基、-N(H)-S(O)₂-C_1-6烷基和-C(O)-杂环的取代基所取代；或

(c)其中R¹⁵为氢、烷基或卤素；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基、环烷基或-亚烷基-环烷基；

R⁹为氢或烷基；

R¹⁰为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基和-亚烷基-环烷基任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自–烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代；

R¹¹为氢或烷基；

R¹²为氢、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；

R¹³为烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；或者R¹²和R¹³与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环；

x为1、2或3；并且

y和z独立地为0、1、2、3或4；

其中在式I化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)的化合物。

本发明的另一个方面提供了治疗患者的医学病症，例如，实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病或感染的方法。该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)的化合物，以治疗所述医学病症。在一些实施方案中，所述病症为实体瘤癌症。在一些实施方案中，所述病症为肥胖症。在一些实施方案中，所述病症为唐氏综合征或阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述病症为由细菌、真菌、寄生虫或病毒引起的感染。

本发明的另一个方面提供了治疗患者的疼痛的方法。该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)的化合物，以治疗所述疼痛。

本发明的又一个方面提供了减少患者的脂肪组织的量的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)的化合物，以减少所述患者的脂肪组织的量。

具体实施方式

本发明提供了，例如，吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物、包含此类化合物的组合物、医学试剂盒以及使用此类化合物和组合物治疗患者的医学病症的方法。本发明的各个方面在下文分章节进行阐述；然而在一个特定章节描述的本发明的方面并不限于任何特定章节。

I.定义

为了便于理解本发明，下文定义了多个术语和短语。

如在本文及所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数引用物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)以及本领域技术人员已知的其等同物，等等。当在本文中针对物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)使用范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。术语“约”在指代数值或数值范围时，意指所指代的数值或数值范围是实验变异性内(或统计实验误差内)的近似，因此，该数值或数值范围可在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语如“包括”或“具有”或“含有”)并不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。

“氰基”指-CN基团。

“硝基”指-NO₂基团。

“氧杂”指-O-基团。

如本文所用的术语“烷基”指饱和直链或支链烃。示例性的烷基包括但不限于1-15、1-12、1-10、1-8、1-6、1-5、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃(在本文中分别称为C_1-15烷基、C_1-12烷基、C_1-10烷基、C_1-8烷基、C_1-6烷基、C_1-5烷基、C_1-4烷基和C_1-3烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个或两个碳原子(例如，C₁-C₂烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C₁烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C₅-C₁₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5碳原子(例如，C₂-C₅烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅烷基)。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。所述烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另外特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-NR^aR^f、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各R^f独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C₁-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C₁-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C₅-C₈亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C₂-C₅亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C₃-C₅亚烷基)。除非在本说明书中另外特别说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-NR^aR^f、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各R^f独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“卤代烷基”指被至少一个卤素取代的烷基。例如，-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、CH(CF₃)₂等。

“氟烷基”指被一个或多个如上文所定义的氟基团所取代的如上文所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分可如上文针对烷基所定义的任选地被取代。

术语“环烷基”是指由环烷衍生的3-12、3-8、4-8或4-6个碳的单价饱和环状、双环或多环(例如，桥环，如金刚烷基)烃基，在本文中例如被称为“C_4-8环烷基”。除非另外说明，否则环烷基任选地在一个或多个环位置被烷基所取代。示例性的环烷基包括环己基、环戊基、环丁基和环丙基。

术语“亚环烷基”指环烷基的二价基团。示例性的亚环烷基为

如本文所用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键并具有两个至十二个碳原子的不饱和直链或支链烃。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。示例性的烯基包括但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C_2-6烯基和C_3-4烯基。所述烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，次乙基(即乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另外特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-NR^aR^f、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各R^f独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

如本文所用的术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的具有两个至十二个碳原子的不饱和直链或支链烃。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。示例性的炔基包括但不限于2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C_2-6炔基和C_3-6炔基。所述炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另外特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^f、-OC(O)-NR^aR^f、-N(R^a)C(O)R^f、-N(R^a)S(O)_tR^f(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tR^f(其中t为1或2)和-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且各R^f独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“芳基”是本领域公认的，并且指包含5-18个碳原子的碳环芳香单环或多环体系，其中在该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，它包含根据Hückel理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。代表性的芳基包括苯基、萘基、蒽基等。所述碳环芳香基团可以是六元单环，或所述碳环芳香基团可以是十元双环。除非在本说明书中另外特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基(例如，氟烷基)、氰基、叠氮基、硝基、烷硫基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)以及-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。术语“芳基”还包括具有两个或更多个碳环的多环环系，在该多环环系中两个或更多个碳被两个相邻环所共有(该环为“稠环”)，其中该多环环系中的所有环均为芳香环。在某些实施方案中，所述芳香基团未被取代，即，它是未经取代的。

术语“芳氧基”指通过式–O-芳基的氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。

术语“亚芳基”指芳基的二价基团。示例性的亚芳基为由表示的亚苯基。

术语“芳烷基”指式-R^c-芳基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

术语“芳烯基”指式–R^d-芳基的基团，其中R^d为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义的任选地被取代。

术语“芳炔基”指式-R^e-芳基的基团，其中R^e为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义的任选地被取代。

术语“碳环基”指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香单环或多环烃基团，其可包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基可以是饱和的(即仅包含单一的C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C₃-C₈环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C₃-C₇环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C₃-C₆环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C₃-C₅环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C₃-C₄环烷基)。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另外特别说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)以及-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未经取代的。

术语“碳环基烷基”指式–R^c-碳环基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。该亚烷基链和碳环基基团如上文所定义的任选地被取代。

如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳香环基团衍生的基团。如本文所用的杂芳基基团可以是单环、双环、三环和四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即它包含根据Hückel理论的环状离域(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠环体系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，如本文所用的“杂芳基”或“杂芳香基团”指包含一个或多个杂原子，例如，1至3个杂原子，如氮、氧和硫的单环芳香5-6元或双环9-10元环系。在可能的情况下，杂芳基环可以通过碳或氮原子与相邻基团连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上文所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)以及-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未经取代的。在某些实施方案中，所述杂芳基未被取代，即它是未经取代的。

术语“亚杂芳基”指杂芳基的二价基团。示例性的亚杂芳基为(i)由表示的亚吡唑基，以及(ii)由表示的亚吡啶基。

术语“杂芳氧基”指通过式–O-杂芳基的氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。

术语“杂芳基烷基”指式–R^c-杂芳基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

术语“杂芳基烷氧基”指通过式–O-R^c-杂芳基的氧原子键合的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的，并指饱和或部分不饱和的3-12元环结构，该环结构包含1至4个杂原子，如氮、氧和硫。该环结构可以是单环、双环、螺环或其他多环环系，其可以包括稠环或桥环体系。在可能的情况下，杂环基环可以通过碳或氮原子与相邻基团连接。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吲哚、苯并二氧戊环、二氢苯并呋喃、吡唑烷基、四氢喹啉基、噻唑烷基等。为双环的示例性杂环基包括但不限于八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基以及八氢环戊并[b][1,4]噁嗪基。以下提供了为双环的示例性杂环基的图示：

除非在本说明书中另外特别说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上文所定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t为1或2)以及-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)，其中各个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各个R^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且R^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未经取代的。

为螺环的示例性杂环基包括但不限于2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基；2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基；2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷基；8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基；以及2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基。以下提供了为螺环的示例性杂环基的图示：

除非另外说明，否则所述杂环基可在一个或多个环位置处被例如卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、氰基、-CO₂H、-C(O)烷基、-CO₂烷基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰胺、甲酰基、氧代、酯、芳基、杂芳基等取代。

术语“杂环烷基”指式–R^c-杂环基的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在氮原子处与烷基基团连接。杂环烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂环烷基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所定义的任选地被取代。

术语“杂环基烷氧基”指通过式–O-R^c-杂环基的氧原子键合的基团，其中R^c为如上文所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则该杂环基任选地在氮原子处与烷基基团连接。杂环基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂环基烷氧基基团的杂环基部分如上文针对杂环基所定义的任选地被取代。

术语“稠合杂环基-杂芳基”指由与单环杂芳基稠合的单环杂环基组成的双环。示例性的稠合杂环基-杂芳基包括但不限于6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；以及5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪。以下提供了示例性的稠合杂环基-杂芳基的图示：

术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”可互换使用，并指与氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-)，其中烷基如上文所定义。示例性的烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，在本文中分别称为C_1-6烷氧基和C_2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

术语“卤代烷氧基”指被至少一个卤素取代的烷氧基。例如，-O-CH₂F、-O-CHF₂、-O-CF₃、-O-CH₂CF₃、-O-CF₂CF₃等。

如本文所用的术语“卤代(halo)”或“卤素”指F、Cl、Br或I。

如本文所用的术语“氧代”指基团＝O。

术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并指未取代和取代的胺，例如，可由以下通式表示的部分：

其中R⁵⁰和R⁵¹各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH₂)_m-R⁶¹；或者R⁵⁰和R⁵¹与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环；其中R⁶¹为芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m为0，或1-8范围内的整数。在某些实施方案中，R⁵⁰和R⁵¹各自独立地表示氢或烷基。在某些实施方案中，R⁵⁰和R⁵¹均为氢。

如本文所用的术语“酰胺”或“酰胺基”指-R_aC(O)N(R_b)-、-R_aC(O)N(R_b)R_c-、-C(O)NR_bR_c或-C(O)NH₂形式的基团，其中R_a、R_b和R_c各自独立地选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。酰胺可通过碳、氮、R_b、R_c或R_a与另一基团连接。酰胺还可以是环状的，例如，R_b和R_c，R_a和R_b，或R_a和R_c可以连接形成3至12元环，如3至10元环或5至6元环。

符号“”表示连接点。

本发明的化合物可含有一个或多个手性中心，并因此作为立体异构体存在。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有的对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可根据立体源碳原子周围的取代基的构型用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来命名，但本领域技术人员将认识到结构可隐含指示手性中心。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名法中可被指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到结构可隐含指示手性中心。应理解，除非另外说明，化学结构(例如，通用化学结构)的图形描绘包含指定化合物的所有立体异构形式。

所涉及的化合物的各个对映异构体和非对映异构体可从含有非对称或立体源中心的市售原材料合成地制备，或通过制备外消旋混合物并随后进行本领域普通技术人员公知的拆分方法来制备。这些拆分方法由以下例示：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法对得到的非对映异构体的混合物进行分离，并从助剂中释放光学纯的产物，(2)采用旋光性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学拆分。也可通过公知的方法，例如手性液相色谱法或使化合物在手性溶剂中结晶来将外消旋混合物拆分成其组分对映异构体。立体选择性合成是本领域公知的，这是一种化学或酶促反应，其中在新的立构中心的形成过程中或在预先存在的立构中心的转变过程中，单个反应物形成立体异构体的不相等的混合物。立体选择性合成包括对映和非对映选择性转变，并且可能涉及使用手性助剂。例如，参见Carreira和Kvaerno,ClassicsinStereoselectiveSynthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。

几何异构体也可存在于本发明的化合物中。符号表示键，其可以是如本文所述的单键、双键或三键。本发明包含由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列产生的多种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被称为处于“Z”或“E”构型，其中按照IUPAC标准使用术语“Z”和“E”。除非另外指明，否则描述双键的结构同时包括“E”和“Z”异构体。

非此即彼地，碳-碳双键周围的取代基可称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键的同一侧的取代基，而“反式”表示在双键的相对侧的取代基。碳环周围的取代基的排列被称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示在环平面的同一侧上的取代基，而术语“反式”表示在环平面的相对侧上的取代基。其中取代基同时位于环平面的同一侧和相对侧上的化合物的混合物被称为“顺式/反式”。

术语“位置异构体”指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物可以作为互变异构体存在。在互变异构化可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互补异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可能被或可能不被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。

本文所公开的化合物可与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式和非溶剂化形式存在，并且意在使本发明涵盖溶剂化和非溶剂化这两种形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一的多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物处于结晶形式。

本文提出的通用化学式根据不同取代基的定义限定了化合物的集合。预期的取代基的组合是导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些组合。如本文所用的术语“稳定的”指当经受允许其产生、检测以及在某些实施方案中允许其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时，基本不改变的化合物。

如本文所用的术语“受试者”和“患者”指通过本发明的方法治疗的生物体。此类生物体优选为哺乳动物(例如，鼠类、猿猴类、马类、牛类、猪类、犬类、猫类等)，并且更优选为人。

如本文所用的术语“药物组合物”指使得该组合物特别适合于体内或离体诊断或治疗用途的活性剂与载体(惰性或活性的)的组合。

如本文所用的术语“药学上可接受的载体”指任何标准的药物载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如，如油/水或水/油乳液)以及多种类型的润湿剂。所述组合物还可包含稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和佐剂的实例参见，例如，Martin,Remington'sPharmaceuticalSciences,第15版,MackPubl.Co.,Easton,PA[1975]。

如本文所用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸性的或碱性的)，其在施用于受试者时，能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域技术人员所知的，本发明化合物的“盐”可衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸(如草酸)尽管自身不是药学上可接受的，但可在用作中间体的盐的制备中使用，以获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐。还涉及氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，BergeS.M等人,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalScience,66:1-19(1997)，该文献在此通过引用全文并入)。碱性化合物的酸加成盐可根据技术人员熟悉的方法和技术，通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。

碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨以及式NW₄ ⁺的化合物(其中W为C_1-4烷基)等。

盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子如Na⁺、NH₄ ⁺和NW₄ ⁺(其中W是C_1-4烷基)等化合的本发明化合物的阴离子。

对于治疗用途，考虑药学上可接受的本发明化合物的盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以在例如药学上可接受的化合物的制备或纯化中应用。

在整个说明书中，在组合物和试剂盒被描述为具有、包括或包含特定组分时，或当过程和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤时，考虑到另外存在基本由所述组分组成或由所述组分组成的本发明的组合物和试剂盒，以及存在基本由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成的根据本发明的过程和方法。

一般来说，除非另外说明，指定百分比的组合物均按重量计。此外，如果变量未伴随着定义，则以该变量的以前的定义为准。

如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。并且，治疗益处通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现，从而观察到患者的改善，尽管该患者可能仍受到潜在病症的折磨。对于预防益处，可向处于发展特定疾病的风险中的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物，即使可能还没有作出该疾病的诊断。

II.吡咯并吡咯氨基甲酸酯及相关的有机化合物

本发明的一个方面提供了吡咯并吡咯氨基甲酸酯及相关的有机化合物。所述吡咯并吡咯氨基甲酸酯及相关的有机化合物预期在本文所述的方法、组合物和试剂盒中是有用的。

在某些实施方案中，所述吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物为式(I)所涵盖的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R¹为以下中的一个：

R⁶为以下中的一个：

(a)-O-卤代烷基或-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)；

(b)其中t为1或2；w为0、1、2、3或4；

并且R¹⁴在每次出现时独立地表示以下中的一个：

(c)其中R¹⁵为氢、烷基或卤素；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基、环烷基或-亚烷基-环烷基；

R⁹为氢或烷基；

R¹⁰为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基和-亚烷基-环烷基任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代；

R¹¹为氢或烷基；

R¹²为氢、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；

x为1、2或3；并且

y和z独立地为0、1、2、3或4；

其中在式(I)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

在某些实施方案中，所述吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物为式(Ia)所涵盖的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R¹为以下中的一个：

(b)芳基、杂芳基、稠合杂环基-杂芳基或环烷基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、杂环烷基、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基和烷氧基的取代基所取代；或

(c)烷基、烷氧基、卤素或-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)；

R⁶为以下中的一个：

(a)-O-卤代烷基或-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)；

(b)其中t为1或2；w为0、1、2、3或4；

并且R¹⁴在每次出现时独立地表示以下中的一个：

(c)其中R¹⁵为氢、烷基或卤素；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基、环烷基或-亚烷基-环烷基；

R⁹为氢或烷基；

R¹⁰为氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或-亚烷基-环烷基；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环；

R¹¹为氢或烷基；

R¹²为氢、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；

x为1、2或3；并且

y和z独立地为0、1、2、3或4；

其中在式(Ia)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、甲基、-CF₃和-O-CF₃的取代基所取代的亚苯基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的5元或6元亚杂芳基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的5元亚杂芳基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的6元亚杂芳基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，A¹为亚吡啶基或亚吡唑基，其中每一个任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、-CF₃和-O-CF₃的取代基所取代的亚吡唑基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹为任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、氧代、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和-亚烷基-环烷基的取代基所取代的杂环烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环丁基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、氧代和杂芳基的取代基所取代。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，与杂环烷基(例如，四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环丁基)连接的任何取代基通过C-C键或C-N键连接。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹为选自以下的杂环烷基：

这些杂环烷基中的每一个任选地被1或2个独立地选自烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为芳基、杂芳基或稠合杂环基-杂芳基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、杂环烷基、烷基和卤代烷基的取代基所取代。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为苯基、吡啶基、吡唑基或稠合杂环基-杂芳基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、杂环烷基、烷基和卤代烷基的取代基所取代，其中所述稠合杂环基-杂芳基为以下中的一个：

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为烷氧基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为卤素。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)。在式(I)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为任选地被1个或多个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、氧代、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和-亚烷基-环烷基的取代基所取代的-亚烷基-杂环烷基。在式(I)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为-亚烷基-杂环烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R²为氢。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R²为烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R³为氢。在式(I)或式(Ia)的化合物的其他某些实施方案中，R³为任选地被1或2个卤素取代的芳基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁴和R⁵为烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁶为-O-卤代烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R⁶为-O-C(H)(CF₃)₂。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R⁶为-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R⁶为-O-C(H)(CF₃)C(O)N(H)(CH₃)。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R⁶为在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹⁴为烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R⁶为

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁷为氢。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁷为烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁸为烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁸为环烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁸为-亚烷基-环烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁹为氢。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R⁹为烷基。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为环烷基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为杂环烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为芳基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为芳烷基。在式(I)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为-亚烷基-杂环烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为-亚烷基-环烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R⁷为氢，R⁸为烷基，R⁹为氢，且R¹⁰为烷基。

在式(I)的化合物的某些其他实施方案中，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹¹为氢。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹¹为烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹²为氢。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹²为烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹²为环烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹²为-亚烷基-环烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹²为芳烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，R¹³为烷基。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些其他实施方案中，R¹²为氢，且R¹³为烷基。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，x为1。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，x为2。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，x为3。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，y和z为0。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，y为1，且z为0。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，y为0，且z为1。

在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，所述化合物为药学上可接受的盐的形式。在式(I)或式(Ia)的化合物的某些实施方案中，所述化合物为游离碱的形式。

上文描述了与式(I)和式(Ia)的化合物相关的多个实施方案。本专利申请具体涉及所述实施方案的所有组合。例如，本发明涉及式(Ia)的化合物，其中A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、甲基、-CF₃和-O-CF₃的取代基所取代的亚苯基；R²为氢；R³为氢；且R⁶为-O-卤代烷基。

本发明的另一个方面提供了由式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

A¹为亚苯基或亚吡唑基，其中每一个任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代；

R¹为以下中的一个：

(a)杂环烷基，其选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁基；其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和杂芳基的取代基所取代；

(b)苯基、吡啶基、吡唑基、稠合杂环基-杂芳基或环己基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素和杂环烷基的取代基所取代；或

(c)烷基、烷氧基、卤素、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)或-亚烷基-杂环烷基；

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁶为-O-卤代烷基、-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)或

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

R¹⁰为烷基、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-杂环烷基、芳基或芳烷基，其中每一个任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代；

R¹¹为氢或烷基；

R¹²为氢、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；

R¹³为烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；或者R¹²和R¹³与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环；并且

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ib)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Ic)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R¹为以下中的一个：

(c)烷基、烷氧基、卤素或-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)；

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁶为-O-卤代烷基、-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)或

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

R¹⁰为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环；

R¹¹为氢或烷基；

R¹²为氢、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ic)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹为杂环烷基，其选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁基；其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)和-SO₂R⁸的取代基所取代。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为苯基、吡啶基、吡唑基、稠合杂环基-杂芳基或环己基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素和杂环烷基的取代基所取代。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为烷基、烷氧基、卤素或-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为烷氧基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为卤素。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)。在式(Ib)的化合物的某些其他实施方案中，R¹为–亚烷基-杂环烷基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R³为氢。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R³为被1或2个卤素取代的苯基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁶为-O-卤代烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁶为-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁶为-O-卤代烷基或-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁶为

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁷为氢。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁷为烷基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁸为烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁸为环烷基。

在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基、芳烷基、-亚烷基-杂环烷基或-亚烷基-环烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为环烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为杂环烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为芳基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为芳烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为-亚烷基-杂环烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为-亚烷基-环烷基。

在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R⁷为氢，R⁸为烷基，且R¹⁰为烷基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹¹为氢。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹¹为烷基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹²为氢。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹²为烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹²为环烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹²为-亚烷基-环烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹²为芳烷基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，R¹³为烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹²为氢，且R¹³为烷基。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些其他实施方案中，R¹²和R¹³与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，y和z为0。

在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基；且R¹为烷基、烷氧基、卤素、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)或–亚烷基-杂环烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基；且R¹为烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基；且R¹为卤素。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基；且R¹为-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基；且R¹为–亚烷基-杂环烷基。

在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基；且R¹为烷基、烷氧基、卤素、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)或–亚烷基-杂环烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基；且R¹为烷基。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基；且R¹为卤素。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基；且R¹为-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)。在式(Ib)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基；且R¹为–亚烷基-杂环烷基。

在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，所述化合物为药学上可接受的盐的形式。在式(Ib)或式(Ic)的化合物的某些实施方案中，所述化合物为游离碱的形式。

上文描述了与式(Ib)或式(Ic)的化合物相关的多个实施方案。本专利申请具体涉及所述实施方案的所有组合。例如，本发明涉及式(Ic)的化合物，其中A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基；R³为氢；且R⁶为-O-卤代烷基。

本发明的另一个方面提供了由式(Id)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R¹为以下中的一个：

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

R¹⁰为烷基、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-杂环烷基、-亚烷基-环烷基、芳基或芳烷基，其中每一个任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代；并且

y和z独立地为0或1；

其中在式(Id)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Ie)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R¹为以下中的一个：

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ie)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些其他实施方案中，A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基。

在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为杂环烷基，其选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁基；其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和杂芳基的取代基所取代。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为苯基、吡啶基、吡唑基、稠合杂环基-杂芳基或环己基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素和杂环烷基的取代基所取代。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为烷基、烷氧基、卤素、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)或–亚烷基-杂环烷基。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为烷基。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为烷氧基。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为卤素。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)。在式(Id)或式(Ie)的化合物的某些实施方案中，R¹为–亚烷基-杂环烷基。

本发明的另一个方面提供了由式(If)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基；

R¹为杂环烷基，其选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁基；其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和杂芳基的取代基所取代；

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(If)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Ig)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R¹为苯基、吡啶基、吡唑基、稠合杂环基-杂芳基或环己基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素和杂环烷基的取代基所取代；

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ig)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Ih)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚吡唑基；

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ih)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Ii)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ii)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Ij)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ij)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Ik)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Ik)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Im)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

y和z独立地为0或1；

其中在式(Im)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

本发明的另一个方面提供了由式(Io)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

R¹⁰为烷基、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-杂环烷基、-亚烷基-环烷基、芳基或芳烷基，其中每一个任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代；或者R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代；并且y和z独立地为0或1；

其中在式(Io)化合物的任何立体中心处的立体化学构型为R、S或其混合物。

在式(Ig)、(Ii)、(Ik)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹为苯基、吡啶基、吡唑基或稠合杂环基-杂芳基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素和杂环烷基的取代基所取代。在式(Ig)、(Ii)、(Ik)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和杂环烷基的取代基所取代的苯基。在式(Ig)、(Ii)、(Ik)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹为任选地被1、2或3个独立地选自卤素和杂环烷基的取代基所取代的吡啶基。在式(Ig)、(Ii)、(Ik)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹为吡唑基或稠合杂环基-杂芳基。在式(Ig)、(Ii)、(Ik)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹为环己基。

在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R³为氢。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R³为被1或2个卤素取代的苯基。

在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R⁷为氢。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R⁷为烷基。

在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R⁸为烷基。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R⁸为环烷基。

在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基、环烷基、杂环烷基、-亚烷基-杂环烷基、芳基或芳烷基，其中每一个任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为烷基。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为环烷基。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代的杂环烷基。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为-亚烷基-环烷基。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代的-亚烷基-杂环烷基。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代的芳基。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰为任选地被1个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基的取代基所取代的芳烷基。

在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地被1个或多个选自烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代。

在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，y和z均为0。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，y为0且z为1。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，y为1且z为0。在式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物的某些实施方案中，y和z均为1。

在其他实施方案中，所述化合物为以下中的一个：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-甲基-2-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(3-乙酰胺基氮杂环丁-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-{3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-乙基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-{[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯-3-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-氯-2-(4-(甲基-磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟-苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({3-[2-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({3-[3-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({3-[4-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-{[1-乙基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-[(3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]-2-(三氟甲基)苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-[(2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-甲磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲烷-磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代-吡咯烷-1-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代环戊基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代环戊基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-乙基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苄基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(2-氯苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(3-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((3-氯苯乙基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吗啉基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-甲基-3-(哌啶-1-羰基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吗啉基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(哌啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(哌啶-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((6-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-6-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；或1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；或其药学上可接受的盐。

化合物的制备

在本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括AcrosOrganics(Pittsburgh,PA)、AldrichChemical(Milwaukee,WI,包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonPark,UK)、AvocadoResearch(Lancashire,U.K.)、BDHInc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(WestChester,PA)、CrescentChemicalCo.(Hauppauge,NY)、EastmanOrganicChemicals,EastmanKodakCompany(Rochester,NY)、FisherScientificCo.(Pittsburgh,PA)、FisonsChemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、LancasterSynthesis(Windham,NH)、MaybridgeChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、ParishChemicalCo.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、PierceChemicalCo.(Rockford,IL)、RiedeldeHaenAG(Hanover,Germany)、SpectrumQualityProduct,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCIAmerica(Portland,OR)、TransWorldChemicals,Inc.(Rockville,MD)以及WakoChemicalsUSA,Inc.(Richmond,VA)。

通过不同的参考书籍和数据库来确定本领域普通技术人员已知的方法。详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"SyntheticOrganicChemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandler等人,"OrganicFunctionalGroupPreparations,"第2版.,AcademicPress,NewYork,1983；H.O.House,"ModernSyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",第2版,JohnWiley&Sons,NewYork,1992；J.March,"AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure",第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和PenzlinG."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials",第二次修订增补版(Second,RevisedandEnlargedEdition)(1994)JohnWiley&SonsISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,AnIntermediateText"(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C."ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure"第4版(1992)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"ModernCarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."OrganicChemistry"第7版(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"IntermediateOrganicChemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann'sEncyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"OrganicReactions"(1942-2000)JohnWiley&Sons,超过55卷；以及"ChemistryofFunctionalGroups"JohnWiley&Sons,73卷。

特定的和类似的反应物还可通过由美国化学学会(AmericanChemicalSociety)的化学文摘服务(ChemicalAbstractService)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(可联系美国化学学会(Washington,D.C)以获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购的化学品可由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述的吡唑化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"HandbookofPharmaceuticalSalts",VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,2002。

在实施例中提供了用于制备本文公开的式I和其他式所涵盖的氨基甲酸酯化合物的方法。以下的方案提供了用于制备本文所述的多种化合物的其他合成方法。提供该方案的目的是对本发明进行说明，并非限制本发明的范围或精神。方案中示出的起始材料可从商业来源获得，或可根据文献中描述的程序制备。方案1、方案2和方案3提供了用于制备本文公开的式I和/或其他式的氨基甲酸酯化合物的通用方法。如方案1所示，可通过在溶剂如二氯甲烷(CH₂Cl₂，DCM)或乙腈(CH₃CN)中采用催化剂4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)，在碱如二异丙基乙胺(Hunig碱、DIEA、DIPEA、ⁱPr₂NEt)或2,6-二甲基吡啶的存在下，使六氟异丙醇(HFIP)B与三光气A反应来制备活化的氯甲酸六氟异丙酯C。可通过使活化的氯甲酸酯与合适的胺D反应来形成所需的氨基甲酸酯E。

如方案2所示，可通过在溶剂如乙腈或二氯甲烷中，在碱如N-甲基吗啉(NMM)、DIEA或三乙胺(TEA，Et₃N)的存在下，使用胺D和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，DSC)来制备所需的氨基甲酸酯G。还可通过用原位制备的氨基甲酰氯处理F(包括带有R¹⁴取代的那些)来制备具有通用结构G的化合物。可通过在吡啶的存在下使三光气A与胺D反应来制备氨基甲酰氯。还可通过在DIEA的存在下，用三光气A处理N-羟基琥珀酰亚胺中间体F(包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺)来制备化合物G。然后，可通过随后向上述原位制备的酰氯添加所需的胺D来制备化合物G。

可根据方案3制备通式L的化合物。可通过在溶剂如二氯甲烷或乙腈中，在碱如DIEA、2,6-二甲基吡啶或Et3N的存在下，任选地采用催化剂DMAP使3,3,3-三氟-2-羟基丙酸甲酯H与三光气A反应来制备活化的2-((氯甲酰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯I。可通过使I与合适的胺D反应来制备氨基甲酸酯J。在溶剂如与水混合的二氧杂环己烷中，在采用NaOH或相似的碱水解的条件下对J进一步修饰提供了K。可在标准酰胺偶合条件下，在溶剂如CH₂Cl₂中采用适当取代的胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或相似的试剂以及羟基苯并三唑，或通过在THF中采用甲胺处理来实现向酰胺L的转化，其中R¹²为氢且R¹³为Me。

方案4提供了用于制备在方案1、方案2和方案3中使用的胺起始材料的示例性合成程序。所需的胺D可衍生自Boc-保护的变体M。可以通过Boc-保护的胺与NMM和碘代三甲基硅烷反应，或者通过在诸如CH₂Cl₂的溶剂中在0-25℃范围的温度下采用HCl在二氧杂环己烷中的4N溶液进行处理，或通过在诸如CH₂Cl₂的溶剂中采用三氟乙酸(TFA)进行处理，来实现Boc-基团的去除。

方案5提供了用于制备具有通用结构R的受保护的胺衍生物的详细示例性合成程序。可在降低的温度下用叔丁基锂或正丁基锂，或采用本领域技术人员所熟悉的标准条件用格式试剂将任选取代的芳基溴N转化为芳基锂。使芳基锂或格式试剂与甲酸乙酯或合适的醛O反应提供了醇P，该醇P可能是对称的(采用甲酸乙酯，其中任选的取代是等同的)或非对称的(其中醛O和芳基溴N的任选的取代是不等同的)。可在溶剂如CH₂Cl₂中(任选地在DMF的存在下)使用亚硫酰氯将醇P转化为氯代的变体Q，随后在溶剂如乙腈中，在添加或不添加碱(如碳酸钾)的情况下，用六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯进行处理以产生R。或者，可在溶剂如MeOH或CH₂Cl₂中用NaBH₄或相似的试剂将酮还原后获得醇P。可根据上文针对方案1、方案2、方案3和方案4描述的代表性流程将受保护的胺R转化为本文公开的式I和/或其他式的化合物。

可使任选取代的氟苯甲醛S在升高的温度下，在DMSO或二甲基乙酰胺中，在碱如碳酸钾的存在下，根据方案6中描述的示例性合成程序经受亲核芳香取代条件，以提供醛T，其中R¹是如上文所定义的任选地被取代的杂环烷基。这些醛可用作下文方案8中醛O的变体。

可根据方案7中描述的示例性合成程序，在升高的温度下，在Pd催化剂如Pd₂(dba)₃、配体如BINAP或Davephos和碱如叔丁醇钠的存在下，并且在诸如甲苯的溶剂中，使用适当地取代的溴代苯甲醛U和所需的胺，在钯交叉偶合条件下制备取代的醛V，其中R¹为如上文所定义的任选地被取代的杂环烷基。这些醛可用作以下方案8中醛O的变体。可使用杂芳基醛进行类似的化学反应。

方案8提供了用于制备胺中间体X的详细示例性合成程序。可以在二氯甲烷、二氯乙烷(DCE)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等中，在存在或不存在分子筛的情况下，使用诸如NaBH(OAc)₃的还原剂，使如上所述任选取代的醛O与胺反应以生成中间体X。可按照以上针对方案1、方案2、方案3和方案4所述的代表性流程，将受保护的胺X转化为本文公开的式I和/或其他式的化合物。

或者，可在采用六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯或如方案8中所述的适当取代的变体进行还原胺化后，对取代的芳基溴进行钯催化的交叉偶合。可如方案8所述，使适当地取代的芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯甲醛例如芳基溴U与六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯反应以提供Y。可在升高的温度下，在Pd催化剂如Pd₂(dba)₃或Pd(OAc)₂、配体如BINAP或Davephos、以及碱如叔丁醇钠或Cs₂CO₃的存在下，并且在诸如甲苯的溶剂中，使用所需的胺处理芳基溴Y以提供中间体Z。还可在升高的温度下，在诸如碳酸钾的碱和诸如二氧杂环己烷或THF/水混合物的溶剂的存在下，在存在Pd催化剂如Pd(PPh₃)₄或PdCl₂(dppf)^.CH₂Cl₂的钯交叉耦合条件下，采用适当地取代的芳基硼酸(其任选地被取代)对中间体Y进行处理以生成AA。可按照以上针对方案1、方案2、方案3和方案4所述的代表性流程将中间体Z和AA转化为本文公开的式I和/或其他式的化合物。

通式AE的取代的杂芳基醛可如方案10所示制备为U的杂芳基类似物。Rⁱ和R^j可独立地进行选择，并旨在与R¹和如上文定义的在A¹上允许的取代一致。可商购的甲基酮AB可在醇溶剂中在室温下回流数小时至过夜以与肼或肼盐AC缩合，从而提供肼AD。然后可在溶剂如DMF中用N-(氯亚甲基)-N-甲基-甲烷氯化铵(也称为(氯亚甲基)二甲基氯化铵)或三氯氧磷(POCl₃)对肼进行处理并在室温至100℃下搅拌过夜。在水后处理(aqeousworkup)后产生醛AE，可如方案9中所示使用醛AE来制备本文公开的式I和/或其他式的化合物。

通式AI的取代的杂芳基醛也可如方案11所示制备为U的杂芳基类似物。Rⁱ和R^j可独立地进行选择，并旨在与R¹和如上文定义的在A¹上允许的取代一致。可将商购获得的2,4-二氧代-戊酸酯AF与商购获得的O-甲基羟基胺或其盐在室温下在醇溶剂中及在分子筛的存在下回流数小时至过夜进行缩合以生成肟AG。然后可将肟在诸如乙醇的醇溶剂中用肼或肼盐进行处理并在室温下搅拌回流过夜以生成酯AH。可通过本领域技术人员已知的各种路线将酯转化为醛AI，所述路线包括在-78℃至0℃下，在诸如甲苯或二氯甲烷的溶剂中，用二异丁基氢化铝进行直接还原并随后进行水后处理；或者在-78℃至室温下，在诸如四氢呋喃或乙醚的溶剂中，用诸如硼氢化锂或氢化铝锂的还原剂还原成醇，随后进行水后处理，并在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如氯铬酸吡啶鎓盐或重铬酸吡啶鎓盐的试剂在0℃至回流下氧化成醛。其他适当的氧化剂包括具有适当的活化剂的二甲基亚砜，如在诸如二氯甲烷的溶剂中的在-78℃至0℃下的草酰氯或在室温下在诸如二氯甲烷的溶剂中的戴斯-马丁氧高磺烷(Dess-Martinperiodinane)。可如方案9所示使用醛AI来制备本文公开的式I和/或其他式的化合物。

另外，通式AN的取代的杂芳基醛可如方案12中所示制备为U的杂芳基类似物。Rⁱ和R^j可独立地进行选择，并旨在与R¹和如上文定义的在A¹上允许的取代一致。可将肼或肼盐AC与适当取代的醛AJ在室温下在醇溶剂中以及在存在或不存在分子筛的情况下回流数小时至过夜进行缩合以产生肼AK。可使肼AK与(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基丙烯酰胺(例如AL)在室温下在醇溶剂中回流数小时至过夜进行反应来产生适当取代的吡唑酰胺AM。可通过本领域技术人员已知的各种路线来实现酰胺部分到所需的吡唑醛AN的还原，该路线包括在-78℃下在溶剂如THF中用二异丁基氢化铝直接还原，随后进行水后处理。可如方案9所示使用醛AN来制备本文公开的式I和/或其他式的化合物。

可根据方案13进一步修饰X的杂环变体(如AO)。Rⁱ可独立地进行选择，并旨在与R¹和如上文定义的在A¹上允许的取代一致。可在升高的温度下，在溶剂如丙酮中使AO与苄基溴(BnBr)反应数小时至过夜，以获得溴化吡啶AP。可通过两步还原/加氢过程，首先在0℃下，在溶剂如乙醇中用硼氢化钠(NaBH₄)获得中间体AQ，随后在溶剂如乙酸乙酯中在Pd/C存在下采用氢气加氢来实现苯环的还原和随后苄基的去除，从而获得AR。随后可通过本领域技术人员已知的各种路线来实现2°氮的酰化。例如，可在室温下，在溶剂如CH₂Cl₂中，在碱如Et3N的存在下使AR与乙酸酐(Ac₂O)反应以制备AS。或者，在相似条件下采用甲磺酰氯将产生相应的磺酰胺。

可如方案14所示制备取代的杂芳基酯AW和AX。可根据方案1和方案4中概述的方法由六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯制备AT。可根据方案8中概述的方法采用可商购的吡唑AU制备AV。可使合适的亲电体，如甲磺酸烷基酯、烷基溴或烷基碘，例如RⁱI，在溶剂如乙腈中，在碱如碳酸铯的存在下与吡唑AV反应以产生异构体AW和AX的混合物，其可采用本领域技术人员已知的标准纯化方法进行分离。Rⁱ可独立地进行选择，并旨在与如上文定义的在A¹上允许的取代一致。

如方案15所示，在溶剂如与水混合的二氧杂环己烷中，在用NaOH或相似的碱水解的条件下对AW进一步修饰产生AY。可在溶剂如DMF或CH₂Cl₂中(任选地在碱如DIEA的存在下)，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷亚胺鎓六氟磷酸盐(HATU)或相似试剂，在标准的酰胺偶合条件下实现向酰胺BA的转化。相似地，异构体AX可转化为BA的异构体。

方案16中示出了制备本文公开的式I和/或其他式的氨基甲酸酯化合物的其他方法。可在溶剂如THF中，在碱如碳酸钾的存在下，由八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(BB)和(溴甲基)三氟硼酸钾制备活化的三氟硼酸钾BC。可通过在溶剂如THF/水中，在钯催化剂如Pd(OAc)₂、配体如XPhos(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯基)、碱如碳酸铯或碳酸钾的存在下使BC与合适的芳基卤(BG)反应来制备通式BD的化合物。可在Boc保护基团脱保护并在溶剂如DCM中，在碱如DIEA的存在下与六氟丙烷-2-醇和三光气反应后获得通式BF的氨基甲酸酯。或者，可在Boc保护基团脱保护并在溶剂如ACN中，在碱如Et₃N的存在下与二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯反应后获得通式BF的氨基甲酸酯。这些反应的顺序可以颠倒。可首先使BB与六氟丙烷-2-醇或二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯反应，随后进行Boc保护基团的脱保护。然后，游离的胺与(溴甲基)三氟硼酸钾反应，随后与芳基卤BG进行钯偶合以得到所需的氨基甲酸酯BF。

方案16中的合适的芳基卤(BG)可以是商购的或如方案17所示合成。化合物BH可在钯催化剂、配体和适合于Buchwald型反应的碱的存在下与胺(HNR⁹R¹⁰)反应以形成BG-1，或者其可在钯催化剂和适合于Suzuki型反应的碱的存在下与硼酸反应以形成BG-2。或者，可在存在或不存在分子筛的情况下，在DCM、DCE、DMF等中，在还原剂如NaBH(OAc)₃的存在下使醛BI与胺(HNR⁹R¹⁰)反应以产生中间体BG-3。

本文公开的吡唑化合物的其他形式

异构体

此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心均以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，来将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，晶体非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。

标记的化合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中常发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与本文列举的那些相同。可引入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、^l5N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素如³H和¹⁴C的那些化合物在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化(即³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素由于其容易制备和可检测性是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即²H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。

药学上可接受的盐

在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过单独使游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐而制备。

溶剂化物

在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。

溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物可通过采用有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，该有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。

代谢物

在一些实施方案中，本文所述的吡唑化合物易受多种代谢反应的影响。因此，在一些实施方案中，向结构中引入合适的取代基将减少、最小化或消除代谢途径。在特定的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适的取代基为卤素或烷基。

在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的吡唑化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。

III.治疗应用

本发明提供了调节MAGL和/或ABHD6的活性的方法。涉及的方法例如包括将所述酶暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的化合物为本文所述的属、亚属或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物。本文所述化合物调节或抑制MAGL和/或ABHD6的能力可以通过本领域已知的和/或本文所述的方法进行评估。在一些实施方案中，所述酶的暴露在体内。在其他实施方案中，所述酶的暴露在体外。

本发明的另一方面提供了治疗患者的与MAGL和/或ABHD6的表达或活性相关的疾病的方法。例如，本文提供了与其他丝氨酸水解酶例如FAAH的抑制相比，在抑制MAGL或ABHD6或者两者方面具有选择性的化合物，例如对MAGL的抑制超过对FAAH的抑制10倍、100倍、1000倍或更多倍。在其他实施方案中，与ABHD6相比，公开的化合物在MAGL的抑制方面更具选择性。

本发明还提供了采用本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯、相关化合物或药物组合物治疗医学病症如疼痛、实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病和感染的方法。治疗方法包括将本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物用作独立的治疗和/或用作与另一种治疗剂的联合治疗的一部分。

治疗医学病症的方法

相应地，本发明的一个方面提供了治疗选自实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病和感染的病症的方法。该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物。在某些实施方案中，该方法基本由以下步骤组成：向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物。

在某些实施方案中，所述病症是实体瘤癌症。在某些实施方案中，该实体瘤癌症可以是，例如，脑癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胃癌、睾丸癌或子宫癌。

在某些实施方案中，所述病症是肥胖症。

在某些实施方案中，所述病症是唐氏综合征或阿尔茨海默病。

在某些实施方案中，所述病症是由细菌、真菌、寄生虫或病毒引起的感染。

本发明的另一个方面提供了治疗患者的疼痛的方法。该方法包括向有需要的患者施用本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物，以治疗所述疼痛。在某些实施方案中，所述方法基本由以下步骤组成：向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物。在某些实施方案中，所述疼痛是急性疼痛。在某些其他实施方案中，所述疼痛是慢性疼痛。在某些其他实施方案中，所述疼痛是慢性疼痛，诸如炎性疼痛、内脏疼痛、术后疼痛、背部疼痛、下背疼痛、关节疼痛、腹部疼痛、胸部疼痛或月经疼痛。在某些其他实施方案中，所述疼痛是由于劳动、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、热症(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、子宫内膜异位症、身体创伤、头痛、窦性头痛、紧张性头痛、蛛网膜炎、偏头痛、骨关节炎或类风湿性关节炎所引起的疼痛。

在某些其他实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛(例如，神经性下背痛、复杂性局部疼痛综合征、后三叉神经痛、灼痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病性神经病或由化疗剂引起的慢性神经病)。

本发明的另一个方面提供了减少患者的脂肪组织的量的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物，以减少患者的脂肪组织的量。在某些实施方案中，减少患者的脂肪组织的量的方法基本由以下步骤组成：向有需要的患者施用有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物，以减少患者的脂肪组织的量。

本发明的另一个方面提供了治疗选自以下的病症的方法：代谢性疾病(诸如X综合征)、呕吐(vomiting)、恶心、进食障碍如厌食症和/或贪食症；异常脂血症(dislipidaemia)、神经病诸如糖尿病性神经病、糙皮病性(pellagric)神经病、酒精性神经病、脚气病性神经病、灼热足综合征、神经退化疾病诸如多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、骨质疏松症、骨关节炎、呕吐(emesis)、癫痫、精神障碍诸如精神分裂症和抑郁症、青光眼、恶病质、失眠症、创伤性脑损伤、脊髓损伤、发作、兴奋毒素暴露(excitotoxinexposure)、局部缺血，AIDS消耗综合征、肾缺血、癌症(例如，实体瘤癌症诸如乳腺癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、黑素瘤和/或前列腺癌)；癌症诸如黑素瘤、转移性肿瘤、肾或膀胱癌、脑癌、胃肠癌(例如结肠癌)、白血病或血癌(例如，骨髓癌、淋巴癌或单核细胞癌)、炎性疾病(例如膀胱炎症)，包括炎性疼痛，和/或心理障碍，包括焦虑症(例如惊恐性障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、物质诱发的焦虑症、强迫性障碍、广场恐惧症、特异性恐怖症或社交恐怖症)。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物，以治疗所述病症。在某些实施方案中，所述方法基本由以下步骤组成：向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物，以治疗所述病症。

本文还涉及用于改善患有唐氏综合征或阿尔茨海默病的患者的认知功能的方法，该方法包括施用有效量的公开的化合物。患有唐氏综合征的示例性患者可以是小儿患者(例如年龄在0-11岁、0-18岁、0-6岁或例如12至18岁的患者)、成年患者(例如18岁或年龄更大的)，或例如老年患者(例如18-40岁、20-50岁)。此类患者还可能患有可能是或可能不是由于前列腺素和/或淀粉样β蛋白的产生而引起的进一步的认知受损和/或痴呆，和/或发作。例如，此类患者还可能患有，或可能具有与早-中期或晚期阶段的认知受损相关的下列症状中的一种或多种：语言丧失、社交技能受损、日常生活活动逐渐丧失，并可能包括精神病行为。例如，本文提供了用于治疗患有具有认知受损的唐氏综合征或阿尔茨海默病的患者的方法，该方法包括施用有效量的公开的化合物。这些公开的方法可导致例如，通过IQ或Arizona认知测试组系所测量的(例如，通过设计用于患有唐氏综合征个体的用认知测试组系所测量的)认知改善。例如，使用公开的方法治疗的患者可具有以下的至少一个：提高的记忆力、改善的记忆力或改善的言语。在一些实施方案中，在所述给药后，此类公开的方法可导致患者具有如通过适应行为量表所测量的提高的生活质量。

在其他实施方案中，提供了用于向唐氏综合征患者至少部分地提供可导致神经退行性变的延迟发作或可基本预防神经退行性变的神经保护(如公开的化合物)的方法。可在神经退行性变发作和/或神经退行性变症状发作前，开始向患者给药。本文涉及用于在有需要的患者中治疗和/或改善认知下降，改善睡眠持续时间和/或质量，和/或治疗PANDAS(与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍)的方法，该方法包括施用公开的化合物。

本发明的另一个方面提供了治疗感染性疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物。感染性疾病被理解为由生物病原体的感染、存在和/或生长导致的患者的疾病。生物病原体可以是，例如细菌、真菌或寄生虫。疾病可以是有症状的或无症状的。在一些实施方案中，可向有需要的患者施用公开的化合物，以治疗局部感染和/或全身感染。本文所述的化合物治疗感染性疾病的能力可以通过本领域已知和/或本文所述的程序来评估。在某些实施方案中，所述方法基本由以下步骤组成：向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物。

在某些实施方案中，可向有需要的患者施用公开的化合物，以治疗由细菌引起的感染性疾病(例如，细菌感染)。在一些情况下，细菌感染可由革兰氏阴性菌引起。在其他情况下，细菌感染可由革兰氏阳性菌引起。在其他实施方案中，细菌感染可能不由革兰氏菌株引起(例如，细菌可以是分支杆菌属菌或枝原菌)。在一些实施方案中，细菌感染可由至少一种细菌菌株(例如，一种、两种或更多种细菌菌株)引起。在另一个实施方案中，涉及的化合物可用于治疗细菌感染的并发症，包括但不限于脓毒病、脓毒病综合征、脓毒性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、术后感染和脑膜炎。在某些实施方案中，涉及的化合物可以是抑菌的。在其他实施方案中，涉及的化合物可以是杀菌的。

在另一个实施方案中，本文涉及的化合物可在抑制表面上的细菌生长的方法中使用。在又一个实施方案中，本文涉及的化合物可在抑制培养基中的细菌生长的方法中使用，例如，作为杀生物剂、防污剂等。

可引起感染性疾病的细菌属的非限制性实例包括：不动杆菌属(Acinetobacter)、芽孢杆菌(Bacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、博德特氏菌属(Bordetella)、疏螺旋体属(Borrelia)、布鲁氏菌属(Brucella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、梭菌属(Clostridium)、棒杆菌属(Corynebacterium)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、加德纳氏菌属(Gardnerella)、嗜血菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Helicobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、利斯特氏菌属(Listeria)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、变形菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Seratia)、志贺氏菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体属(Treponema)、尿枝原体属(Ureaplasma)、弧菌属(Vibrio)和耶尔森氏菌属(Yersinia)。

可引起感染性疾病的细菌种的非限制性实例包括以下的菌株：鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、布氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、流产布鲁氏菌(Brucellaabortus)、狗布鲁氏菌(Brucellacanis)、马耳他布鲁氏菌(Brucellamelitensis)、猪布鲁氏菌(Brucellasuis)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumonia)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、鹦鹉热衣原体(Chlamydophilapsittaci)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheria)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenza)、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、问号钩端螺旋体(Leptospirainterrogans)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、MRSA、MRSE、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)、人型枝原体(Mycoplasmahominis)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumonia)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)、奇异变形菌(Proteusmirabilis)、普通变形菌(Proteusvulgaris)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、立氏立克次氏体(Rickettsiarickettsia)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、粘质沙雷氏菌(Seratiamarcescens)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、绿色链球菌(Streptococcusviridans)、苍白密螺旋体(Treponemapallidum)、解脲尿枝原体(Ureaplasmaurealyticum)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)以及鼠疫耶尔森氏杆菌(Yersiniapestis)。

在一些实施方案中，可向有需要的患者施用公开的化合物，以治疗由真菌引起的感染性疾病。可引起感染性疾病的真菌的非限制性实例包括：假丝酵母属(Candida)(例如，白假丝酵母(Candidaalbicans))、曲霉属(Aspergillus)(例如，烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黄曲霉(Aspergillusflavus)和棒曲霉(Aspergillusclavatus))、隐球酵母属(Cryptococcus)(例如，新型隐球酵母(Cryptococcusneoformans)、罗伦隐球酵母(Cryptococcuslaurentii)、浅白隐球酵母(Cryptococcusalbidus)和加特隐球酵母(Cryptococcusgattii))、组织胞浆菌属(Histoplasma)(例如，荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum))、肺孢子虫属(Pneumocystis)(例如，耶氏肺孢子虫(Pneumocystisjirovecii)和卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii))以及葡萄穗霉属(Stachybotrys)(例如，纸葡萄穗霉(Stachybotryschartarum))。

在某些实施方案中，可向有需要的患者施用公开的化合物，以治疗由寄生虫引起的感染性疾病(例如，寄生虫感染)。例如，公开的化合物可用于治疗由原生动物、蠕虫和外寄生虫(但不限于这些)引起的感染。

可引起感染性疾病的原生动物的非限制性实例包括被分类为变形虫界(amoebozoa)和古虫界(excavata)的那些原生动物。例如，可能对涉及的化合物敏感的(例如，易受其影响的)变形虫界的非限制性实例包括溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、棘阿米巴属(Acanthamoeba)和巴氏阿米巴(Balamuthiamandrillaris)。可引起感染性疾病的古虫界的非限制性实例包括贾第虫属(Giardia)(例如，兰伯贾第虫(Giardialamblia))、Carpediemonas和毛滴虫属(Trichomonas)(例如，阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis))。可引起感染性疾病的原生动物的其他实例包括但不限于巴贝虫属(Babesia)(例如，分歧巴贝虫(Babesiadivergens)、二联巴贝虫(Babesiabigemina)、马巴贝虫(Babesiaequi)、Babesiamicrofti和Babesiaduncani)、结肠肠袋虫(Balantidiumcoli)、芽囊原虫属(Blastocystis)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、脆弱双核阿米巴(Dientamoebafragilis)、溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、贝氏等孢子球虫(Isosporabelli)、利什曼原虫属(Leishmania)(例如，杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani))、福氏耐格里原虫(Naegleriafowleri)、疟原虫属(Plasmodium)(例如，恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae)和诺氏疟原虫(Plasmodiumknowlesi))、西伯鼻孢子菌(Rhinosporidiumseeberi)、肉孢子虫属(Sarcocystis)(例如，牛人肉孢子虫(Sarcocystisbovihominis)和猪人肉孢子虫(Sarcocystissuihominis))、鼠弓形虫(Toxoplasmagondii)和锥虫属(Trypanosoma)(例如，克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)和布氏锥虫布氏亚种(Trypanosomabruceibrucei))。

可引起感染性疾病的蠕虫的非限制性实例包括被分类为绦虫、吸虫和蛔虫的那些蠕虫。例如，可引起感染性疾病的绦虫的非限制性实例包括多节绦虫亚纲(Cestoda)、多头绦虫(Taeniamulticeps)、阔节裂头绦虫(Diphyllobothriumlatum)、棘球绦虫属(Echinococcus)(例如，细粒棘球绦虫(Echinococcusgranulosus)、多房棘球绦虫(Echinococcusmultilocularis)、沃氏棘球绦虫(Echinococcusvogeli)、少节棘球绦虫(Echinococcusoligarthrus))、膜壳绦虫属(Hymenolepis)(例如，微小膜壳绦虫(Hymenolepisnana)和缩小膜壳绦虫(Hymenolepisdiminuta))、绦虫属(Taenia)(例如，无钩绦虫(Taeniasaginata)和有钩绦虫(Taeniasolium))、伯特绦虫属(Bertiella)(例如，古巴柏特绦虫(Bertiellamucronata)和斯氏伯特绦虫(Bertiellastuderi))以及刺猬绦虫(Spirometraerinaceieuropaei)。

可引起感染性疾病的吸虫的非限制性实例包括支睾吸虫属(Clonorchis)(例如，华支睾吸虫(Clonorchissinensis)和Clonorchisviverrini)、支双腔吸虫(Dicrocoeliumdendriticum)、片吸虫属(Fasciola)(例如，肝片吸虫(Fasciolahepatica)和大片吸虫(Fasciolagigantica))、布氏姜片虫(Fasciolopsisbuski)、颚口线虫属(Gnathostoma)(例如，棘颚口线虫(Gnathostomaspinigerum)和刚棘颚口线虫(Gnathostomahispidum))、横川氏后殖吸虫(Metagonimusyokogawai)、后睾吸虫属(Opisthorchis)(例如，麝猫后睾吸虫(Opisthorchisviverrini)和猫后睾吸虫(Opisthorchisfelineus))、华支睾吸虫(Clonorchissinensis)、并殖吸虫属(Paragonimus)(例如，卫氏并殖吸虫(Paragonimuswestermani)、非洲并殖吸虫(Paragonimusafricanus)、卡里并殖吸虫(Paragonimuscaliensis)、猫肺并殖吸虫(Paragonimuskellicotti)、斯氏狸并殖吸虫(Paragonimusskrjabini)以及双侧宫并殖吸虫(Paragonimusuterobilateralis))、血吸虫属(Schistosoma)(例如，曼森血吸虫(Schistosomamansoni)、埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)、日本血吸虫(Schistosomajaponicum)和湄公河血吸虫(Schistosomamekongi))、棘口吸虫属(Echinostomaechinatum)、Trichobilharziaregenti以及裂体科(Schistosomatidae)。

可引起感染性疾病的蛔虫的非限制实例包括十二指肠钩虫(Ancylostomaduodenale)、美洲板口线虫(Necatoramericanus)、哥斯达黎加管圆线虫(Angiostrongyluscostaricensis)、异尖线虫属(Anisakis)、蛔虫属(Ascaris)(例如，似蚓蛔线虫(Ascarislumbricoides))、浣熊拜林蛔线虫(Baylisascarisprocyonis)、布鲁丝虫属(Brugia)(例如，马来布鲁丝虫(Brugiamalayi)和帝纹布鲁丝虫(Brugiatimori))、肾膨结线虫(Dioctophymerenale)、犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)、麦地那龙线虫(Dracunculusmedinensis)、蛲虫属(Enterobius)(例如，蠕形住肠蛲虫(Enterobiusvermicularis)和格氏蛲虫(Enterobiusgregorii))、捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)、Halicephalobusgingivalis、Loaloafilaria、链尾丝虫(Mansonellastreptocerca)、盘尾丝虫(Onchocercavolvulus)、粪类圆线虫(Strongyloidesstercoralis)、吸吮线虫属(Thelazia)(例如，加利福尼亚吸吮线虫(Thelaziacaliforniensis)和结膜吸吮线虫(Thelaziacallipaeda))、弓蛔虫属(Toxocara)(例如，犬弓蛔虫(Toxocaracanis)和猫弓蛔虫(Toxocaracati))、毛线虫属(Trichinella)(例如，旋毛线虫(Trichinellaspiralis)、布氏毛线虫(Trichinellabritovi)、纳氏毛线虫(Trichinellanelsoni)、本地毛线虫(Trichinellanativa))、鞭虫属(Trichuris)(例如，鞭形鞭虫(Trichuristrichiura)和犬鞭虫(Trichurisvulpis))以及班氏吴策丝虫(Wuchereriabancrofti)。

可引起感染性疾病的病原体的其他实例包括原棘头虫目(Archiacanthocephala)、念珠念珠棘头虫(Moniliformismoniliformis)、锯齿状舌形虫(Linguatulaserrate)、狂蝇科(Oestroidea)、丽蝇科(Calliphoridae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、穿皮潜蚤(Tungapenetrans)和人肤蝇(Dermatobiahominis)。

还涉及治疗病毒感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用本文公开的化合物。在某些实施方案中，所述方法基本由以下步骤组成：向有需要的患者施用本文公开的化合物。可引起感染性疾病的病毒的非限制性实例包括腺相关病毒、爱知病毒、澳洲蝙蝠狂犬病病毒、BK多瘤病毒、版纳病毒、巴马森林病毒、布尼亚维拉病毒、布尼亚病毒LaCrosse、白靴兔布尼亚病毒、Cercopithecine疱疹病毒、金迪普拉病毒、基孔肯雅病毒、牛痘病毒、柯萨奇病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、登革热病毒、多理病毒、达格毕病毒、杜文黑基病毒、埃博拉病毒、埃可病毒、脑心肌炎病毒、EB病毒、欧洲蝙蝠狂犬病病毒、GB病毒C型、汉坦病毒、亨德拉病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、马痘病毒、人腺病毒、人星状病毒、人冠状病毒、人巨细胞病毒、人肠道病毒68，70、人疱疹病毒1型、人疱疹病毒2型、人疱疹病毒6型、人疱疹病毒7型、人类疱疹病毒8型、人类免疫缺陷病毒、人乳头状瘤病毒1型、人乳头状瘤病毒2型、人乳头状瘤病毒16，18型、人副流感病毒、人细小病毒B19、人呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、人SARS冠状病毒、人泡沫逆转录病毒、人T淋巴细胞病毒、人环曲病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、伊斯法罕病毒、JC多瘤病毒、日本脑炎病毒、呼宁砂粒样病毒、KI多瘤病毒、库京病毒、拉戈斯蝙蝠病毒、维多利亚湖马尔堡病毒、兰加特病毒、拉沙病毒、Lordsdale病毒、羊跳跃病病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、马秋博病毒、马亚罗病毒、麻疹病毒、门戈脑心肌炎病毒、Merkel细胞多瘤病毒、莫科拉病毒、传染性软疣痘病毒、猴痘病毒、腮腺炎病毒、摩莱河谷脑炎病毒、纽约病毒、尼帕病毒、诺瓦克病毒、阿尼昂尼昂病毒、口疮病毒、奥罗波克病毒、皮勤德病毒、脊髓灰质炎病毒、庞塔托鲁病毒、普马拉病毒、狂犬病毒、裂谷热病毒、罗斯河病毒、轮状病毒A、轮状病毒B、轮状病毒C、风疹病毒、鹭山病毒、白蛉热西西里病毒、札幌病毒、西门利启森林脑炎病毒、汉城病毒、猴泡沫病毒、猿猴病毒5、辛德毕斯病毒、南安普顿病毒、圣路易斯脑炎病毒、蜱传玻瓦散病毒、细环病毒、托斯卡纳病毒、吴孔尼米病毒、牛痘病毒、水痘-带状疱疹病毒、天花病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、水泡性口炎病毒、西方马脑炎病毒、WU多瘤病毒、西尼罗病毒、雅巴猴肿瘤病毒、雅巴样疾病病毒以及黄热病病毒。

本文还涉及联合治疗，例如，共同施用所公开的化合物和另外的活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合治疗的有益效果包括但不限于：由治疗剂的联合所产生的药代动力学或药效学共同作用。通常这些治疗剂的联合施用在限定的时间周期内(根据选定的组合通常为数周、月或年)进行。联合治疗旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各个治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同步的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。

例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的各种治疗剂)，可实现基本同时给药。各个治疗剂的顺序或基本同时的给药可通过任何适当的途径来实现，该适当的途径包括但不限于：口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，选定组合的第一治疗剂可通过静脉内注射施用而该组合的其他治疗剂可口服施用。或者，例如，所有的治疗剂可口服施用或所有的治疗剂可通过静脉内注射来施用。

联合治疗还可涵盖施用进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合的如上所述的治疗剂。在联合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，只要达到来自治疗剂与非药物治疗的联合的共同作用的有益效果，则非药物治疗可以在任何合适的时间进行。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。

组合的组分可同时或依次施用于患者。但应理解，这些组分可存在于相同的药学上可接受的载体中并因此同时施用。或者，活性成分可存在于可同时或依次施用的各个药物载体中，诸如常规口服剂型。

例如，如对于疼痛或其他涉及的适应证(例如，阿尔茨海默病或唐氏综合征)的所述治疗，可将所公开的化合物与另一种治疗疼痛的治疗剂如阿片样物质、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎剂共同施用。例如，用于治疗疼痛、可共同施用的另外的治疗剂包括吗啡、可待因、氢化吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和羟甲左吗喃。

其他涉及的用于共同施用的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酪洛芬、奥沙普秦、氯索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞考昔、利莫那班和/或艾托考昔(etoricoxic)。

在某些实施方案中，所述患者是哺乳动物。在某些实施方案中，所述患者是人类。

在某些实施方案中，所述化合物是第II部分中描述的一般或特定化合物中的一种，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物，或由描述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的某些变量的定义的其他实施方案之一所包含的化合物。

上文描述了涉及采用某些吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物治疗多种病症的方法的多个实施方案。本专利申请具体涉及实施方案的所有组合。例如，本发明涉及通过施用治疗有效量的式(Ic)的化合物治疗实体瘤癌症的治疗。

IV.药物组合物

本发明提供了药物组合物，其包含本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物。

一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Ik)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及式(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Ik)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本由药学上可接受的载体以及式(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物组成。

在某些实施方案中，如本文所述的化合物基本上是纯的，因为其含有少于约5％、或少于约1％、或少于约0.1％的其他有机小分子，如污染中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的副产物。

在某些实施方案中，所述药物组合物优选包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的、上文所述的一种或多种吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物。如下文详述的，本发明的药物组合物可特别地配制用于以固体或液体形式施用，包括适于以下各项的那些：(1)口服施用，例如，浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对颊、舌下和/或全身吸收的那些)、团剂、粉末、颗粒、施用于舌的糊剂；(2)肠胃外施用，例如，以无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂，通过例如皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射施用；(3)局部施用，例如以施用于皮肤的乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂的形式；(4)阴道内或直肠内施用，例如以阴道栓剂、乳膏或泡沫的形式；(5)舌下施用；(6)眼部施用；(7)经皮施用；或(8)经鼻施用。

如本文所用的短语“治疗有效量”是指在适于任何医学治疗的合理的益处/风险比下，对于在动物的至少一个细胞亚群中产生一些期望的治疗效果有效的化合物、物质或包含本发明化合物的组合物的量。治疗有效量可以以一种或多种给药方式、施用方式或剂量而施用，并不旨在限于特定的制剂或施用途径。如本文所用的术语“治疗”包括导致状况、疾病、病症等改善或改善其症状的任何效果，例如，减轻、减少、调节、改善或消除。

本文使用的短语“药学上可接受的”指在正确的医学判断范围内、适合于与人类和动物的组织接触而没有过量的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症，且具有合理的益处/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

特别地，本发明提供了包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适于经口服、直肠、局部、颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或喷雾给药的制剂，但在任何给定情况下最合适的给药形式将取决于正在治疗的病况的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质。例如，公开的组合物可以配制成单位剂量和/或可以配制用于口服或皮下给药。

示例性药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，该形式的药物包括作为活性成分，与有机或无机载体或赋形剂混合适于外部、肠内或肠胃外应用的一种或多种公开的化合物。活性成分可以与例如通常无毒性的、药学上可接受的载体复合成用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、悬浮液以及适合应用的任何其他形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。

为了制备固体组合物如片剂，可将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。

在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下的任何物质混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该组合物还可包含缓冲剂。也可采用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。压制的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物来制备。片剂及其他固体剂型，如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可任选地进行刻痕或用包衣和壳如肠溶包衣和其他药物配制领域中公知的包衣来制备。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了本发明的组合物之外，所述液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精及其混合物。

除了本发明的组合物之外，悬浮剂还可含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的制剂可呈现为栓剂，其可通过混合本发明的组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)来制备，且其在室温下为固体，而在体温下为液体，从而将在体腔内熔融并释放活性剂。

本发明组合物用于经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性成分可在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。

除本发明的组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

除本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。

或者，本文公开的组合物和化合物可通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。可使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这可能导致包含在本发明组合物中的化合物的降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。

适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂或无菌粉末结合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前可被重建成无菌可注射溶液或分散液，其中可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需要的粒径，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。

还涉及包含所公开的化合物和肠溶性材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠溶药物制剂。肠溶性材料指在胃的酸性环境中基本上不溶，而在特定pH的肠液中基本可溶的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5，而远端回肠的pH为约7.5。相应地，肠溶性材料不是可溶性的，例如，直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性的肠溶性材料包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；乙酸纤维素偏苯三酸酯；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯；丙酸纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸纤维素马来酸酯；乙酸纤维素丁酸酯；乙酸纤维素丙酸酯；甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(GantrezES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂，如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂(copalcollophorium)；以及几种市售的肠溶分散系统(例如，EudragitL30D55、EudragitFS30D、EudragitL100、EudragitS100、KollicoatEMM30D、Estacryl30D、Coateric和Aquateric)。上述各材料的溶解性或者是已知的或者是在体外容易确定的。以上为可能的材料的列表，但受益于本公开内容的本领域技术人员将认识到这是不全面的，而且存在能够达到本发明的目标的其他肠溶性材料。

本发明的制剂可以口服、胃肠外、局部或直肠给予。当然，它们以适于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式施用；通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用；通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；以及通过栓剂直肠施用。优选口服施用。

如本文所用的短语“肠胃外施用”是指除了肠和局部施用之外的施用方式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

如本文所用的短语“全身施用”和“外周施用”是指除了直接进入中枢神经系统之外的化合物、药物或其他物质施用，使其进入患者的系统并因此经受代谢和其他类似的过程，例如，皮下施用。

这些化合物可通过任何合适的施用途径施用于人类和其他动物以用于治疗，该施用途径包括口服、经鼻(如通过，例如，喷雾剂)、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部施用(如通过粉末、软膏或滴剂)，包括经颊和舌下施用。

不论选择何种施用途径，均通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。

本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用方式有效实现期望的治疗反应的活性成分的量，而对患者没有毒性。

所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所使用的具体化合物的排泄或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗持续时间，与所使用的具体化合物联合使用的其他药物、化合物和/或物质，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康状况和既往病史，以及医学领域公知的类似因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以比达到期望的治疗效果所需的水平低的水平开始药物组合物中所使用的本发明化合物的给药，并逐步增加剂量，直至达到期望的效果。

通常，本发明化合物的合适的每日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。该有效剂量通常将取决于上述因素。优选地，所述化合物以约0.01mg/kg到约200mg/kg，更优选约0.1mg/kg到约100mg/kg，甚至更优选约0.5mg/kg到约50mg/kg施用。当本文所述的化合物与另一种药剂共同施用时，该有效量可比该药剂单独使用时低。

如需要，活性化合物的有效每日剂量可任选地以单位剂型，作为在整日中以合适的间隔单独施用的2、3、4、5、6个或更多个亚剂量施用。优选的给药是每日施用一次。

V.用于医学应用的试剂盒

本发明的另一个方面提供了用于治疗病症的试剂盒。该试剂盒包含：i)关于治疗医学病症如实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病或感染的说明；以及ii)本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物。该试剂盒可包含一个或多个单位剂型，该单位剂型含有本文所述的吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物，如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(Io)的化合物，其含量对于治疗所述医学病症，例如实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病或感染是有效的。

上文描述了本发明的多个方面和实施方案，包括吡咯并吡咯氨基甲酸酯和相关的有机化合物，包含吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物的组合物，使用吡咯并吡咯氨基甲酸酯或相关的有机化合物的方法，以及试剂盒。本专利申请具体涉及所述方面和实施方案的所有组合和排列。例如，本发明涉及通过施用治疗有效量的式(Ic)的化合物来治疗人类患者的实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病或感染。

实施例

缩写列表

除非另有说明，如上文所使用的以及贯穿本发明的说明书中的下列缩写应被理解为具有下列含义：

ACN或MeCN乙腈

Ac乙酰基

Ac₂O乙酸酐

BINAP2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘基

Bn苄基

BOC或Boc氨基甲酸叔丁酯

t-Bu叔丁基

Dba二亚苄基丙酮

DCE二氯乙烷(ClCH₂CH₂Cl)

DCM二氯甲烷(CH₂Cl₂)

DIPEA或DIEA二异丙基乙胺

DMAP4-(N,N-二甲基氨基)吡啶

DMF二甲基甲酰胺

DMSO二甲基亚砜

Dppf或dppf1,1'-双(二苯基膦)二茂铁

EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

equiv当量

Et乙基

Et₂O二乙醚

Et₃N三乙胺

EtOH乙醇

EtOAc乙酸乙酯

ESI电喷射离子化

HATU1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并

[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HFIP六氟异丙醇

HOBt羟基苯并三唑

HPLC高效液相色谱法

LCMS液相色谱-质谱法

Me甲基

MeOH甲醇

MS质谱法

MsCl甲磺酰氯(甲基磺酰氯)

NMR核磁共振

NMMN-甲基-吗啉

NMPN-甲基-吡咯烷-2-酮

Ph苯基

RP-HPLC反相-高压液相色谱法

rt室温

TBAF四-N-丁基氟化铵

TFA三氟乙酸

THF四氢呋喃

TLC薄层色谱法

TsCl对甲苯磺酰氯

通过参考下列实施例将更容易理解所概述的本发明，包含这些实施例只是为了说明本发明的某些方面和实施方案，而并非旨在限制本发明。

实施例1：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1：5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备

在氮气下，将六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(500mg，2.36mmol)装入至装备有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶。将固体溶于10mL二氯甲烷(无水)中，并在室温下搅拌。加入2-氟-4-吗啉基苯甲醛(493mg，2.36mmol)，之后加入分子筛(490mg，8-12目珠粒)。将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。在该时间点，加入三乙酰氧基硼氢化钠(549mg，2.59mmol，1.10当量)。通过薄层色谱法监测反应的醛的消失。在15小时后，用饱和碳酸氢钠(15mL)将反应猝灭。在加入二氯甲烷(15mL)后，将混合物分配到两相中。用二氯甲烷(15mL)将水相萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗混合物加至含有24g硅胶和二氯甲烷的色谱柱。使用从100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度溶剂，以得到915mg(96％)呈淡黄色油的5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(t,J＝8.6Hz,1H),6.66(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.57(dd,J＝13.0,2.1Hz,1H),3.96–3.81(m,4H),3.56(d,J＝31.6Hz,4H),3.38–3.04(m,6H),2.86–2.64(m,4H),2.38(s,2H),1.78(s,1H),1.47(d,J＝1.6Hz,9H)。

步骤2：4-(3-氟-4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯基)吗啉的制备

将4-(2-氟-4-吗啉基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(819mg，2.16mmol)和二氯甲烷(14mL)装入至装备有磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶。将所得溶液冷却至0℃。通过注射器加入盐酸(3.2mL，在二氧杂环己烷中4N)。除去冰浴，并将所得浑浊悬浮液在室温下搅拌过夜。在20小时后，将白色悬浮液转移至250mL锥形瓶，并与饱和碳酸钠水溶液(30mL)、水(20mL)和二氯甲烷(30mL)一起搅拌30分钟。分离各层，并将水层用二氯甲烷(30mL)萃取两次。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，合并，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得黄色油在24g硅胶柱上使用梯度(100％二氯甲烷至90％二氯甲烷/10％甲醇(含有2M氨))层析，以得到呈黄色油的4-(3-氟-4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯基)吗啉(620mg，91％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21(t,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,4H),3.52(s,2H),3.15(t,J＝4.8Hz,4H),2.85(dd,J＝11.5,5.5Hz,2H),2.75(d,J＝10.7Hz,2H),2.72-2.62(m,4H),2.29(d,J＝5.7Hz,2H),1.97(brs,1H)。

步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

将三光气(16mg，0.055mmol，0.35当量)和二氯甲烷(1mL)在氮气下装入至装备有磁性搅拌棒的10mL螺旋盖小瓶，并冷却至0℃。通过注射器经1分钟加入1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(21μL，0.17mmol)，之后经1分钟加入2,6-二甲基吡啶(38μL，2.1当量)。后一加入是放热的，并且在加入期间将内部温度维持在低于5℃。然后，将N,N-二甲基氨基吡啶(2mg，0.1当量)加入至反应混合物。溶液仍是无色的，并移去冰浴。将所得澄清溶液在室温下搅拌1小时。将4-(3-氟-4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯基)吗啉(47.7mg，0.156mmol)和二氯甲烷(1mL)装入至装备有磁性搅拌棒的单独的10mL小瓶。将氯甲酸酯溶液再冷却至0℃，并通过注射器经1分钟将胺溶液加入至氯甲酸酯溶液。用二氯甲烷(0.25mL)冲洗含有胺的烧瓶，并将冲洗溶液加入至反应烧瓶。移去冰浴，并将澄清的无色反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1mL)，并分离各层。用二氯甲烷(1mL)洗涤水层。将有机层合并，浓缩，并加至12g硅胶柱，以得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯，37mg(47％)，其作为洗脱的第二个峰。洗脱的第一个峰是2,6-二甲基吡啶。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.12(t,J＝8.5Hz,1H),6.57(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),5.66(hep,J＝6.3Hz,1H),3.80–3.77(m,4H),3.62(dd,J＝11.4,8.3Hz,2H),3.51(s,2H),3.30(ddd,J＝11.6,7.8,4.2Hz,2H),3.10–3.05(m,4H),2.85–2.75(m,2H),2.59–2.52(m,2H),2.40(td,J＝10.2,3.2Hz,2H).LCMS(ESI,m/z):194.1(4-吗啉基-2-氟苄基阳离子)。

实施例2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例1步骤(1-3)的代表性程序，直接由可商购的2-氯-4-吗啉基苯甲醛和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，以得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.74(hept,J＝6.3Hz,1H),3.92–3.80(m,4H),3.72(dd,J＝11.3,8.3Hz,2H),3.65(s,2H),3.38(m,2H),3.23–3.08(m,4H),2.94-2.81(m2H),2.67–2.48(m,4H).LCMS(ESI,m/z):210.0[C₁₁H₁₃ClNO]⁺(4-吗啉基-2-氯苄基阳离子)。

实施例3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1：2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苯甲醛的制备

向圆底烧瓶中装入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(495mg，3.32mmol)、K₂CO₃(436mg，3.16mmol)和4-氯-2-氟苯甲醛(500mg，3.15mmol)，并将内容物溶解在DMSO(10mL)中并加热至120℃。4h后，将反应混合物在DCM(200mL)中稀释并用盐水洗涤3次。将有机物用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得橙色油在硅胶柱上使用梯度(100％己烷至80％己烷/20％EtOAc)层析，得到呈黄色固体的2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苯甲醛(336mg，43％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.32(s,1H),7.72(s,1H),7.46(ddd,J＝8.7,3.3,1.7Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),4.47–4.41(m,2H),3.21(d,J＝11.5Hz,2H),2.91(d,J＝11.7Hz,2H),2.19–2.06(m,2H),2.06–1.96(m,2H).LCMS(ESI,m/z):252.1[M+H]⁺。

步骤2-4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

根据实施例1步骤1-3的代表性程序由2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苯甲醛合成标题化合物，以得到呈油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯：¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),5.81–5.69(m,1H),4.42–4.37(m,2H),3.78–3.57(m,4H),3.42–3.30(m,2H),3.08–2.98(m,2H),2.93–2.83(m,4H),2.64–2.54(m,4H),2.15–2.03(m,2H),2.03–1.96(m,2H).LCMS(ESI,m/z):542.2[M+H]⁺。

实施例4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)和实施例1步骤(1-3)的代表性程序直接由可商购的八氢-环戊并[b][1,4]噁嗪和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并–[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),5.66(ddt,J＝10.1,6.2,3.8Hz,1H),3.97–3.72(m,3H),3.73–3.56(m,2H),3.47–3.15(m,4H),3.00(s,1H),2.88–2.66(m,3H),2.64–2.32(m,5H),2.01–1.83(m,1H),1.78–1.46(m,5H).LCMS(ESI,m/z):556.2[M+H]⁺。

实施例5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1：(1-(4-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

采用与实施例3(步骤1)所述相似的方法由5-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物，得到呈黄色固体的(1-(4-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.14g，70％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.17(s,1H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.72(d,J＝7.8Hz,1H),3.59(brs,1H),3.23–3.14(m,2H),2.97–2.86(m,2H),2.11–1.98(m,2H),1.70–1.55(m,2H),1.42(s,9H).LCMS(ESI,m/z):339.1[M+H]⁺。

步骤2：5-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-叔丁酯的制备

向圆底烧瓶中装入三光气(1.68g，5.66mmol)和DCM(200mL)。经1min逐滴加入六氟异丙醇(1.93mL，18.4mmol)。经3min逐滴加入DIPEA(4.9mL，28.0mmol)。将烧瓶内容物在室温下搅拌2h。一次性加入六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.00g，14.2mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌18h。随后将反应混合物用1NHCl和盐水洗涤。将有机物用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得油在硅胶柱上使用梯度(100％己烷至80％己烷/20％丙酮)层析，得到5-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-叔丁酯(5.74g，82％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ5.87–5.66(m,1H),3.85–3.70(m,2H),3.70–3.55(m,2H),3.46–3.37(m,2H),3.37–3.17(m,2H),2.96(brs,2H),1.52(s,9H).).LCMS(ESI,m/z):429.0[M+H]⁺。

步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

向圆底烧瓶中装入5-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸2-叔丁酯(4.7g，11.6mmol)和DCM(30mL)。随后加入TFA(15mL)，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩，在DCM(200mL)中稀释，并用1NNaOH洗涤(3X)。将有机物用无水Na₂SO₄干燥并浓缩，产生粗1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯，其不经进一步纯化而使用。LCMS(ESI,m/z):307.0[M+H]⁺。

步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

如针对实施例1(步骤1)所述由(1-(4-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(1.00g，71％)。

步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

向圆底烧瓶中装入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(230mg，0.311mmol)和DCM(10mL)。加入TFA(5mL)，并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩；加入甲苯并将溶液再次浓缩，产生粗胺。向粗产物中加入DCM(2mL)和DIPEA(213μL)，并将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入乙酰氯(36μL，0.342mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。通过加入100μL的MeOH将反应猝灭，并随后将溶液浓缩。将所得油在硅胶柱上使用梯度(100％DCM至95％DCM/5％MeOH)层析，得到呈橙色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(73mg，41％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),5.74(hept,J＝6.3Hz,1H),5.61(d,J＝7.9Hz,1H),3.99–3.84(m,1H),3.71(dd,J＝11.6,8.1Hz,2H),3.66–3.55(m,2H),3.36(td,J＝11.5,4.0Hz,2H),3.09(t,J＝10.9Hz,2H),2.97–2.81(m,2H),2.81–2.71(m,3H),2.71–2.61(m,3H),2.59–2.46(m,2H),2.07–1.98(m,5H).LCMS(ESI,m/z):571.2[M+H]⁺。

实施例6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-氯-2-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例5(步骤5)的代表性程序由1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和甲基磺酰氯制备标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-氯-2-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),5.73(hept,J＝6.2Hz,1H),5.19(d,J＝7.5Hz,1H),3.70(dd,J＝11.0,8.2Hz,2H),3.58(q,J＝13.0Hz,2H),3.47–3.28(m,3H),3.14(t,J＝11.0Hz,2H),2.99(s,3H),2.86(d,J＝13.9Hz,2H),2.71(q,J＝11.4,10.9Hz,2H),2.64–2.49(m,4H),2.05(d,J＝12.4Hz,2H),1.76–1.63(m,2H).LCMS(ESI,m/z):607.1[M+H]⁺。

实施例7：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(3-乙酰胺基氮杂环丁-1-基)-5-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例5(步骤1–5)的代表性程序由N-(氮杂环丁-3-基)乙酰胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(3-乙酰胺基氮杂环丁-1-基)-5-氯苄基)六氢–吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(d,J＝7.9Hz,2H),6.44(d,J＝6.9Hz,1H),6.34(d,J＝8.2Hz,1H),5.69(hept,J＝6.3Hz,1H),4.70(h,J＝7.1Hz,1H),4.23(q,J＝7.5Hz,2H),3.81–3.73(m,1H),3.72–3.58(m,3H),3.54–3.37(m,3H),3.32(d,J＝13.1Hz,1H),2.87(s,2H),2.63(d,J＝9.1Hz,1H),2.56–2.44(m,3H),2.03(s,3H).LCMS(ESI,m/z):543.1[M+H]⁺。

实施例8：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯的制备

向1000-mL三颈圆底烧瓶中装入二(4-氯苯基)甲醇(49.6g，196mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和二氯甲烷(100mL)。逐滴加入亚硫酰氯(93.3g，784mmol，4.00当量)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到47.8g(90％产率)呈灰色固体的1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d):δ7.30–7.39(m,8H),6.07(s,1H).GCMS(EI,m/z):270M⁺。

步骤2：5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(2.00g，9.42mmol，1.00当量)、1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯(5.46g，20.1mmol，2.13当量)、碳酸钾(6.90g，49.9mmol，5.30当量)和乙腈(30mL)。将所得溶液在82℃下搅拌过夜并用H₂O(50mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，产生1.80g(43％产率)呈黄色固体的5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):447[M+H]⁺。

步骤3：2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备

如实施例5(步骤3)所述由5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈棕色油的2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的粗制品。LCMS(ESI,m/z):347[M+H]⁺。

步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(336mg，2.00mmol，1.00当量)、乙腈(20mL)和三光气(198mg，0.667mmol，0.33当量)加入至50-mL圆底烧瓶。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(942mg，7.29mmol，3.65当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(694mg，2.00mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，并用H₂O(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析。使用下列梯度条件，通过制备型HPLC将粗产物(198mg)纯化：经10分钟将20％CH₃CN/80％A相增加至80％CH₃CN，之后经0.1分钟增加至100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters2767-5色谱仪上。柱：XbridgePrepC18,19*150mm,5um；流动相：A相：NH₄HCO₃水溶液(0.05％)；B相：CH₃CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生69.6mg(6％产率)呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d):δ7.23–7.33(m,8H),5.72–5.85(m,1H),4.11(s,1H),3.65–3.74(m,2H),3.37–3.46(m,2H),2.85(br,2H),2.37–2.52(m,4H).LCMS(ESI,m/z):541[M+H]⁺。

实施例9：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.00g，4.71mmol，1.00当量)、4-苯基苯甲醛(1.00g，5.49mmol，1.17当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15.0mmol，3.19当量)和1,2-二氯乙烷(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并随后用H₂O(30mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到0.600g(34％产率)呈无色固体的5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):379[M+H]⁺。

步骤2-3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

如实施例5(步骤3)中所述并随后如实施例8(步骤4)中所述由5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d):δ7.54–7.68(m,4H),7.35–7.48(m,5H),5.72–5.82(m,1H),3.71–3.76(m,4H),3.44–3.48(m,2H),2.96(s,2H),2.58–2.79(m,4H).LCMS(ESI,m/z):473[M+H]⁺。

实施例10：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序由4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.00–7.03(m,1H),5.70–5.83(m,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,4H),3.62–3.77(m,4H),3.35–3.42(m,2H),3.18(t,J＝4.8Hz,4H),2.87(s,2H),2.48–2.63(m,4H).LCMS(ESI,m/z):550[M+H]⁺。

实施例11：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

将500-mL圆底烧瓶用氮气吹扫，并保持在氮气惰性气氛下，然后装入4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(8.00g，29.7mmol，1.00当量)、吗啉(2.59g，29.7mmol，1.00当量)、t-BuONa(4.28g，44.5mmol，1.50当量)、Pd₂(dba)₃(1.36g，1.49mmol，0.05当量)、BINAP(1.85g，2.97mmol，0.10当量)和甲苯(150mL)。将所得溶液在油浴中在75℃下搅拌15小时。通过LCMS监测反应进展。将所得溶液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，以产生0.800g(10％产率)呈黄色固体的4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):276[M+H]⁺。

步骤2-4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

根据实施例9(步骤1-3)的代表性程序由4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(d,J＝8.7Hz,1H),6.72–6.82(m,2H),5.69–5.82(m,1H),3.80–3.87(m,4H),3.68–3.75(m,2H),3.58(s,2H),3.33–3.40(m,2H),3.15(t,J＝4.8Hz,4H),2.79–2.92(m,2H),2.53–2.58(m,4H).LCMS(ESI,m/z):566[M+H]⁺。

实施例12：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和2-苯基苯甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.40(m,1H),7.28–7.39(m,8H),5.76–5.84(m,1H),3.75(t,J＝9.8Hz,2H),3.54(s,2H),3.20–3.27(m,2H),2.82(s,2H),2.52(t,J＝10.6Hz,2H),2.41(s,2H).LCMS(ESI,m/z):473[M+H]⁺。

实施例13：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和3-苯基苯甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57–7.60(m,2H),7.27–7.52(m,7H),5.72–5.82(m,1H),3.63–3.72(m,4H),3.34–3.42(m,2H),2.84(br,2H),2.47–2.62(m,4H).LCMS(ESI,m/z):473[M+H]⁺。

实施例14：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26–7.34(m,1H),6.72–6.78(m,2H),5.70–5.78(m,1H),3.82(t,J＝2.2Hz,4H),3.70–3.74(m,2H),3.60–3.67(m,2H),3.28–3.36(m,2H),2.86–2.98(m,6H),2.56–2.61(m,4H).LCMS(ESI,m/z):500[M+H]⁺。

实施例15：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21(t,J＝3.7Hz,1H),6.50–6.56(m,2H),5.67–5.79(m,1H),3.69–3.76(m,2H),3.56(s,2H),3.30–3.37(m,2H),3.24(t,J＝3.3Hz,4H),2.86(br,2H),2.54–2.59(m,4H),1.84–1.96(m,4H).LCMS(ESI,m/z):484[M+H]⁺。

实施例16：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛和3-甲基吗啉盐酸盐合成标题化合物，得到呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(br,1H),6.80–6.90(m,2H),5.68–5.76(m,1H),3.66–3.89(m,6H),3.31–3.50(m,4H),3.16–3.21(m,1H),2.87–2.95(m,3H),2.48–2.75(m,5H),0.76(d,J＝3.0Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):514[M+H]⁺。

实施例17：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈橙色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28–7.33(m,1H),6.72–6.80(m,2H),5.68–5.76(m,1H),3.58–3.81(m,8H),3.30–3.37(m,2H),2.91–3.02(m,6H),2.56–2.59(m,4H),2.13(s,3H).LCMS(ESI,m/z):563[M+Na]⁺。

实施例18：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–7.05(m,2H),5.67–5.79(m,1H),3.80–3.83(m,4H),3.65–3.74(m,2H),3.61(s,2H),3.28–3.37(m,2H),2.87–2.97(m,6H),2.56–2.61(m,4H).LCMS(ESI,m/z):516[M+H]⁺。

实施例19：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21–7.26(m,1H),6.77–6.81(m,2H),5.67–5.80(m,1H),3.70–3.76(m,2H),3.56(s,2H),3.27–3.38(m,2H),3.21(t,J＝6.4Hz,4H),2.86(br,2H),2.50–2.59(m,4H),1.84–1.94(m,4H).LCMS(ESI,m/z):500[M+H]⁺。

实施例20：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和3-甲基吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.08–7.14(m,2H),5.70–5.78(m,1H),3.60–3.87(m,6H),3.44–3.51(m,1H),3.15–3.39(m,4H),2.70–2.93(m,4H),2.49–2.66(m,4H),0.74(d,J＝6.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):530[M+H]⁺。

实施例21：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈淡黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.68–5.77(m，1H)，3.56–3.80(m，8H)，3.30–3.37(m，2H)，2.89–3.05(m，6H)，2.56–2.59(m，4H)，2.13(s，3H)。LCMS(ESI，m/z)：557[M+H]⁺。

实施例22：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由2-溴-4-(丙烷-2-基)苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25–7.28(m,1H),6.92–6.94(m,2H),5.68–5.76(m,1H),3.63–3.84(m,8H),3.28–3.36(m,2H),2.84–3.01(m,7H),2.58–2.63(m,4H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):524[M+H]⁺。

实施例23：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由5-[[2-溴-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23(d,J＝7.5Hz,1H),6.73–6.76(m,2H),5.69–5.77(m,1H),3.59–3.76(m,4H),3.18–3.39(m,6H),2.80–2.89(m,3H),2.54–2.62(m,4H),1.87–1.94(m,4H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):508[M+H]⁺。

实施例24：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由2-溴-4-(丙烷-2-基)苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1(哌嗪-1-基)乙酮合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.89–6.96(m,2H),5.68–5.76(m,1H),3.55–3.74(m,8H),3.29–3.38(m,2H),2.82–3.08(m,7H),2.59–2.61(m,4H),2.13(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):565[M+H]⁺。

实施例25：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛和3-甲基吗啉盐酸盐合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18(t,J＝3.9Hz,1H),6.48–6.62(m,2H),5.69–5.77(m,1H),3.80–4.01(m,1H),3.66–3.75(m,6H),3.58–3.64(m,2H),3.34–3.40(m,2H),3.08–3.18(m,2H),2.86(br,2H),2.50–2.67(m,2H),2.42–2.48(m,2H),1.12(d,J＝3.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):514[M+H]⁺。

实施例26：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.22(br,1H),6.54–6.67(m,2H),5.68–5.76(m,1H),3.60–3.78(m,8H),3.37–3.40(m,2H),3.14–3.21(m,4H),2.87(br,2H),2.50–2.75(m,4H),2.14(s,3H).LCMS(ESI,m/z):563[M+Na]⁺。

实施例27：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2-氯-4-氟苯甲醛和3-甲基吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24–7.26(m,1H),6.82–6.83(m,1H),6.72–6.76(m,1H),5.70–5.78(m,1H),3.64–4.00(m,9H),3.34–3.42(m,2H),3.05–3.19(m,2H),2.87(br,2H),2.52–2.65(m,4H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):530[M+H]⁺。

实施例28：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2-氯-4-氟苯甲醛和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.27–7.30(m,1H),6.88(s,1H),6.77–6.81(m,1H),5.71–5.79(m,1H),3.59–3.77(m,8H),3.34–3.41(m,2H),3.12–3.19(m,4H),2.87(br,2H),2.54–2.64(m,4H),2.14(s,3H).LCMS(ESI,m/z):557[M+H]⁺。

实施例29：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1，使用Davephos代替BINAP)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述的程序由3-溴-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和哌啶合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.07–7.12(m,1H),6.95–6.97(m,2H),5.69–5.77(m,1H),3.68–3.75(m,2H),3.56(br,2H),3.33–3.39(m,2H),2.80–2.86(m,6H),2.53–2.58(m,4H),2.29(s,3H),1.68–1.75(m,4H),1.56–1.64(br,2H).LCMS(ESI,m/z):494[M+H]⁺。

实施例30：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1，使用Davephos代替BINAP)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)的代表性程序直接由可商购的2-溴-3-甲基苯甲醛和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24–7.29(m,1H),6.97–7.05(m,2H),5.68–5.76(m,1H),3.68–3.75(m,4H),3.38(br,2H),3.05–3.07(m,2H),2.92–2.96(m,4H),2.74(m,4H),2.33(s,3H),1.46–1.54(m,6H).LCMS(ESI,m/z):494[M+H]⁺。

实施例31：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.20–7.23(m,1H),6.80(s,2H),5.66–5.79(m,1H),3.61–3.81(m,8H),3.41–3.46(m,4H),3.13(s,2H),2.87(br,2H),2.52(br,4H),1.82–1.89(m,2H),1.62–1.79(m,4H).LCMS(ESI,m/z):570[M+H]⁺。

实施例32：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ:8.48(d,J＝4.8Hz1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.38(m,1H),7.17–7.20(m,1H),6.99(s,1H),6.88–6.94(m,1H),5.62–5.75(m,1H),4.63–4.81(m,4H),3.67–3.84(m,4H),3.30–3.58(m,2H),2.87(br,2H),2.56(br,4H).LCMS(ESI,m/z):549[M+H]⁺。

实施例33：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪合成标题化合物，得到呈橙色糖浆的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.06–7.12(m,3H),6.90(s,1H),5.66–5.79(m,1H),4.23(br,2H),4.05–4.08(m,2H),3.32–3.74(m,8H),2.88(br,2H),2.57–2.62(m,4H).LCMS(ESI,m/z):552[M+H]⁺。

实施例34：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由4-氯-2-氟苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪合成标题化合物，得到呈灰白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.08–7.15(m,2H),5.66–5.79(m,1H),4.26–4.33(m,4H),3.52–3.74(m,6H),3.23–3.40(m,2H),2.88(br,2H),2.57–2.59(m,4H).LCMS(ESI,m/z):553[M+H]⁺。

实施例35：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪合成标题化合物，得到呈橙色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),6.98–7.04(m,2H),5.69–5.75(m,1H),3.69–3.76(m,2H),3.58(br,2H),3.28–3.34(m,3H),3.05–3.28(m,3H),2.86–2.92(m,3H),2.52–2.62(m,5H),2.36–2.44(m,1H),2.17–2.26(m,2H),1.76–1.91(m,3H),1.42–1.48(m,1H).LCMS(ESI,m/z):555[M+H]⁺。

实施例36：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和1-甲磺酰基哌嗪合成标题化合物，得到呈橙色糖浆的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.02–7.08(m,2H),5.70–5.78(m,1H),3.54–3.74(m,4H),3.31–3.38(m,6H),3.06–3.07(m,4H),2.86(br,5H),2.51–2.58(m,4H).LCMS(ESI,m/z):593[M+H]⁺。

实施例37：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶盐酸盐合成标题化合物，得到呈橙色糖浆的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26–7.33(m,1H),6.97–7.00(m,2H),5.68–5.80(m,1H),3.70–3.76(m,2H),3.59(br,2H),3.47–3.53(m,4H),3.26–3.37(m,4H),2.86(br,2H),2.60–2.67(m,4H),2.44–2.48(m,3H),1.78–2.09(m,8H).LCMS(ESI,m/z):611[M+H]⁺。

实施例38：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮合成标题化合物，得到呈灰白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.70(s,1H),7.68–7.32(m,1H),6.98–7.03(m,2H),5.69–5.81(m,1H),3.70–3.76(m,2H),3.61(br,2H),3.25–3.52(m,6H),2.86(br,2H),2.63–2.74(m,4H),2.48–2.52(m,2H),2.08–2.15(m,4H),1.46–1.56(m,2H).LCMS(ESI,m/z):583[M+H]⁺。

实施例39：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由4-氯-2-氟苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和氮杂环丁烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝6.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.72–5.80(m,1H),3.97(t,J＝7.2Hz,4H),3.70–3.77(m,2H),3.36–3.46(m,4H),2.90(br,2H),2.55–2.56(m,4H),2.24–2.34(m,2H).LCMS(ESI,m/z):486[M+H]⁺。

实施例40：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-甲基-2-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由2-氟-3-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-甲基-2-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),7.03–7.10(m,2H),5.69–5.78(m,1H),3.66–3.97(m,6H),3.60(br,2H),3.13–3.41(m,6H),2.88(br,2H),2.48–2.57(m,4H),2.26(s,3H),1.91–2.08(m,4H).LCMS(ESI,m/z):536[M+H]⁺。

实施例41：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由2-氟-3-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.19–7.21(m,1H),7.00–7.09(m,2H),5.68–5.76(m,1H),3.68–3.83(m,8H),3.20–3.38(m,4H),2.88–2.99(m,4H),2.57–2.63(m,4H),2.36(s,3H).LCMS(ESI,m/z):496[M+H]⁺。

实施例42：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的3-氯-2-氟苯甲醛和2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25–7.29(m,2H),7.05–7.11(m,1H),5.71–5.77(m,1H),3.63–3.94(m,8H),3.16–3.41(m,6H),2.87(br,2H),2.48–2.60(m,4H),1.94–2.06(m,4H).LCMS(ESI,m/z):556[M+H]⁺。

实施例43：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的3-氯-2-氟苯甲醛和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.19–7.28(m,2H),6.82–6.87(m,1H),5.68–5.80(m,1H),4.00–4.04(m,2H),3.92(br,2H),3.70–3.76(m,4H),3.60–3.63(m,2H),3.31–3.38(m,2H),2.88(br,2H),2.56–2.65(m,4H),2.09–2.15(m,4H).LCMS(ESI,m/z):542[M+H]⁺。

实施例44：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的3-氯-2-氟苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23–7.28(m,2H),7.05–7.10(m,1H),5.66–5.79(m,1H),3.84–3.94(m,2H),3.62–3.75(m,8H),3.31–3.39(m,2H),2.88(br,2H),2.73–2.77(m,2H),2.57–2.62(m,4H).LCMS(ESI,m/z):516[M+H]⁺。

实施例45：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)的代表性程序并随后根据实施例9(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.58(m,1H),7.24–7.29(m,1H),5.70–5.82(m,1H),3.72–3.79(m,8H),3.33–3.50(m,4H),2.81–2.91(m,4H),2.54–2.68(m,4H).LCMS(ESI,m/z):550[M+H]⁺。

实施例46∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由3-氟-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.02–7.08(m,1H),6.88–6.91(m,2H),5.73–5.77(m,1H),3.77–3.92(m,6H),3.55(br,2H),3.31–3.37(m,2H),3.03–3.30(m,4H),2.83(br,2H),2.48–2.58(m,4H),2.26(s,3H),1.89–2.06(m,4H).LCMS(ESI,m/z):536[M+H]⁺。

实施例47∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由3-氟-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和吗啉合成标题化合物，得到呈淡黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.10–7.15(m,1H),7.00–7.02(m,2H),5.67–5.79(m,1H),3.84–3.87(m,4H),3.68–3.74(m,2H),3.56(br,2H),3.30–3.39(m,2H),2.87–2.90(m,6H),2.53–2.58(m,4H),2.31(s,3H).LCMS(ESI,m/z):496[M+H]⁺。

实施例48：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯-3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由2-氯-3-氟苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷合成标题化合物，得到呈橙色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯-3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.10–7.15(m,1H),6.99–7.02(m,1H),6.82–6.85(m,1H),5.73–5.77(m,1H),3.87–3.94(m,2H),3.65–3.79(m,6H),3.27–3.46(m,6H),2.85–2.88(m,2H),2.63–2.64(m,4H),1.91–2.05(m,4H).LCMS(ESI,m/z):556[M+H]⁺。

实施例49：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由2-氯-3-氟苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和吗啉合成标题化合物，得到呈灰白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.19–7.26(m,2H),6.98(d,J＝6.9Hz,1H),5.68–5.80(m,1H),3.87–3.90(m,4H),3.70–3.74(m,4H),3.40(br,2H),3.02–3.05(m,4H),2.90(br,2H),2.62(br,4H).LCMS(ESI,m/z):516[M+H]⁺。

实施例50∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例1(步骤1–3)的代表性程序直接由可商购的1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76–7.72(m,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.33–7.28(m,2H),5.72(hep,J＝6.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.72(dd,J＝11.6,8.0Hz,2H),3.55(s,2H),3.34–3.25(m,2H),2.91–2.81(m,2H),2.63–2.47(m,4H).LCMS(ESI,m/z):477.1[M+H]⁺。

实施例51∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：(E/Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮(3.80g，24.6mmol，1.20当量)、硫酸甲肼(3.00g，20.8mmol，1.00当量)和乙醇(30mL)。将所得溶液加热回流过夜。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物减压浓缩，以得到7.00g(粗产物)呈黄色油的(E/Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼。LCMS(ESI,m/z):183[M+H]⁺。

步骤2∶3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入(E/Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼(2.00g，11.0mmol，1.00当量)、N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵氯化物(12.7g，99.2mmol，9.06当量)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。然后，采用饱和碳酸钠溶液(100mL)将反应猝灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，以得到1.00g(41％产率)呈黄色固体的3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS(ESI,m/z):221[M+H]⁺。

步骤3-5∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

如实施例9(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用CDM代替MeCN)中所述由3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.45(m,3H),7.30–7.31(m,1H),7.26–7.29(m,1H),5.72–5.78(m,1H),3.98(s,3H),3.66–3.70(m,2H),3.50(s,2H),3.05–3.07(m,2H),2.78(br,2H),2.45–2.51(m,2H),2.33(br,2H).LCMS(ESI,m/z):511[M+H]⁺。

实施例52：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：4-[(E/Z)-1-(2-甲基肼-1-亚基)乙基]吡啶的制备

如实施例51(步骤1)所述由1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈黄色固体的粗4-[(E/Z)-1-(2-甲基肼-1-亚基)乙基]吡啶。LCMS(ESI,m/z):150[M+H]⁺。

步骤2：1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛的制备

在氮气下，向500-mL圆底烧瓶中装入N,N-二甲基甲酰胺(250mL)。在0℃下逐滴加入磷酰氯(230g，1.50mol，8.95当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。加入4-[(E/Z)-1-(2-甲基肼-1-亚基)乙基]吡啶(25.0g，168mmol，1.00当量)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。然后用水(500mL)将反应猝灭。将溶液的pH值用碳酸钠调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(4x500mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(100/1)层析，产生20.0g(64％产率)呈黄色固体的1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS(ESI,m/z):188[M+H]⁺。

步骤3：5-[[1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

如实施例9(步骤1)所述由1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油的5-[[1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):384[M+H]⁺。

步骤4：1-苄基-4-[4-([5-[(叔丁氧基)羰基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鎓溴化物的制备

向250-mL圆底烧瓶中装入在丙酮(100mL)中的5-[[1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(10.0g，26.1mmol，1.00当量)和(溴甲基)苯(4.70g，27.5mmol，1.05当量)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物减压浓缩。将粗产物与丙酮/乙醚(1/10)一起研磨，产生15.0g(粗产物)呈黄色固体的1-苄基-4-[4-([5-[(叔丁氧基)羰基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鎓溴化物。LCMS(ESI,m/z):474[M-Br]⁺。

步骤5：5-[[3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

在氮气下，向250-mL圆底烧瓶中装入在乙醇(150mL)中的1-苄基-4-[4-([5-[(叔丁氧基)羰基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鎓溴化物(15.0g，27.1mmol，1.00当量)。在0℃下分若干批次加入硼氢化钠(1.55g，41.0mmol，1.51当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。然后用水(10mL)将反应猝灭，并将混合物减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(10/1)层析，产生8.50g(66％产率)呈黄色油的5-[[3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):478[M+H]⁺。

步骤6：5-[[1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

向250-mL圆底烧瓶中装入在乙酸乙酯(100mL)中的5-[[3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(8.50g，17.8mmol，1.00当量)和碳载钯(2.00g)。向烧瓶中引入氢。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。将固体滤出。将所得混合物减压浓缩，得到800mg(12％产率)呈黄色油的5-[[1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):390[M+H]⁺。

步骤7：5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

在氮气下，向50-mL圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(10mL)中的5-[[1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(400mg，1.03mmol，1.00当量)和三乙胺(202mg，2.00mmol，1.95当量)。在0℃下逐滴加入乙酸酐(153mg，1.50mmol，1.46当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。然后用水(20mL)将反应猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(10/1)层析，产生220mg(50％产率)呈黄色油的5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):432[M+H]⁺。

步骤8-9∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

如实施例5(步骤3)中所述并随后如实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.15(s,1H),5.69–5.77(m,1H),4.65–4.69(m,1H),3.85–3.90(m,1H),3.80(s,3H),3.68–3.74(m,2H),3.33–3.48(m,4H),3.06–3.16(m,1H),2.87–2.92(m,3H),2.50–2.68(m,5H),2.09(s,3H),1.86–1.87(m,4H).LCMS(ESI,m/z):526[M+H]⁺。

实施例53∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51步骤1–5的代表性程序直接由可商购的1-苯基乙烷-1-酮和丙烷-2-基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.35–7.40(m,3H),7.26–7.31(m,1H),5.68–5.77(m,1H),4.47–4.56(m,1H),3.68–3.75(m,2H),3.56(s,2H),3.26–3.33(m,2H),2.85–2.91(m,2H),2.53–2.58(m,4H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):505[M+H]⁺。

实施例54：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51步骤1–5的代表性程序直接由可商购的1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮和丙烷-2-基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40–7.45(m,3H),7.29(s,2H),5.71–5.78(m,1H),4.51–4.58(m,1H),3.65–3.70(m,2H),3.51(br,2H),3.08(br,2H),2.78(br,2H),2.37–2.47(m,4H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):539[M+H]⁺。

实施例55：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例52步骤1-9的代表性程序直接由可商购的1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮和丙烷-2-基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.22(s,1H),5.69–5.77(m,1H),4.61–4.66(m,1H),4.34–4.43(m,1H),3.85–3.89(m,1H),3.68–3.74(m,2H),3.34–3.42(m,4H),3.07–3.17(m,1H),2.84–2.94(m,3H),2.68–2.73(m,1H),2.51–2.64(m,4H),2.10(s,3H),1.71–1.88(m,4H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):554[M+H]⁺。

实施例56：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例52步骤1-9的代表性程序(其中步骤7中用甲磺酰氯代替乙酸酐)直接由可商购的1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮和硫酸甲肼合成标题化合物，得到呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.16(s,1H),5.68–5.77(m,1H),3.81–3.94(m,5H),3.67–3.73(m,2H),3.34–3.41(m,4H),2.74–2.86(m,8H),2.51–2.57(m,4H),1.93–1.97(m,4H).LCMS(ESI,m/z):562[M+H]⁺。

实施例57：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例52步骤1-9的代表性程序(其中步骤7中用甲磺酰氯代替乙酸酐)直接由可商购的1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮和丙烷-2-基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.22(s,1H),5.69–5.77(m,1H),4.34–4.43(m,1H),3.82–3.86(m,2H),3.70–3.73(m,2H),3.35–3.42(m,4H),2.77–2.87(m,8H),2.45–2.57(m,4H),1.92–2.04(m,4H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):590[M+H]⁺。

实施例58：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入在乙醇(100mL)中的2,4-二氧代戊酸乙酯(15.0g，94.8mmol，1.00当量)和甲氧基胺盐酸盐(7.90g，95.2mmol，1.05当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到6.50g(37％产率)呈无色油的(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):188[M+H]⁺。

步骤2：1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入在乙醇(20mL)中的(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(1.00g，5.34mmol，1.00当量)和环己基肼盐酸盐(1.60g，10.6mmol，2.00当量)。将所得溶液加热回流过夜。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)层析，产生1.00g(79％产率)呈无色油的1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):237[M+H]⁺。

步骤3：(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(20mL)中的1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.00g，4.23mmol，1.00当量)和硼氢化锂(466mg，21.2mmol，5.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。然后用水(30mL)猝灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到800mg(97％产率)呈白色固体的(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇。LCMS(ESI,m/z):195[M+H]⁺。

步骤4：1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(20mL)中的(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(800mg，4.12mmol，1.00当量)和氯铬酸吡啶鎓盐(1.78g，8.26mmol，2.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)层析，产生500mg(63％产率)呈淡黄色油的1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醛。LCMS(ESI,m/z):193[M+H]⁺。

步骤5-7：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

如实施例9(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲醛合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.83(s,1H),5.67–5.75(m,1H),4.05–4.15(m,1H),3.74–3.77(m,2H),3.55(br,2H),3.27–3.30(m,2H),2.89(br,2H),2.47–2.62(m,4H),2.24(s,3H),1.85–2.00(m,6H),1.68(br,1H),1.26–1.37(m,3H).LCMS(ESI,m/z):483[M+H]⁺。

实施例59：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例58步骤2-7的代表性程序由(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(实施例58，步骤1)和可商购的丙烷-2-基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.82(s,1H),5.67–5.76(m,1H),4.51–4.60(m,1H),3.69–3.75(m,2H),3.53–3.57(m,2H),3.31–3.38(m,2H),2.88(br,2H),2.49–2.60(m,4H),2.24(s,3H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):443[M+H]⁺。

实施例60：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照针对实施例58(步骤1-4)、实施例9(步骤1)、实施例52(步骤6-7)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)所述的程序由4-肼基哌啶-1-甲酸苄酯二盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.85(s,1H),5.68–5.76(m,1H),4.75–4.79(m,1H),4.32–4.38(m,1H),3.92–3.95(m,1H),3.61–3.76(m,3H),3.43–3.50(m,1H),3.28–3.35(m,2H),3.05–3.13(m,1H),2.90(br,2H),2.49–2.65(m,5H),2.12–2.22(m,8H),1.80–1.90(m,2H).LCMS(ESI,m/z):526[M+H]⁺。

实施例61：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：(E/Z)-1-环己基-2-(2-甲基亚丙基)肼的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入在甲醇(30mL)中的环己基肼盐酸盐(1.50g，9.96mmol，1.00当量)和2-甲基丙醛(720mg，9.99mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物减压浓缩，得到1.65g(98％产率)的呈无色油的(E/Z)-1-环己基-2-(2-甲基亚丙基)肼。LCMS(ESI,m/z):169[M+H]⁺。

步骤2：1-环己基-N-甲氧基-N-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入在甲醇(30mL)中的(E/Z)-1-环己基-2-(2-甲基亚丙基)肼(1.65g，9.81mmol，1.00当量)和(2E)-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基丙-2-烯酰胺(1.60g，9.99mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，产生0.560g(20％产率)的呈黄色油的1-环己基-N-甲氧基-N-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]⁺。

步骤3：1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入在四氢呋喃(10mL)中的1-环己基-N-甲氧基-N-甲基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(560mg，2.00mmol，1.00当量)。在-78℃在氮气下逐滴加入二异丁基氢化铝(在己烷中1M，4mL，4.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进展。然后用水(10mL)将反应猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到360mg(82％产率)的呈黄色油的1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛。LCMS(ESI,m/z):221[M+H]⁺。

步骤4-6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

如实施例9(步骤1)、实施例52(步骤6-7)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.85(s,1H),5.67–5.76(m,1H),4.05–4.15(m,1H),3.75–3.77(m,2H),3.55–3.59(m,2H),3.27–3.31(m,2H),2.89–3.00(m,3H),2.48–2.61(m,4H),1.81–2.00(m,6H),1.61–1.67(m,1H),1.25–1.40(m,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):511[M+H]⁺。

实施例62：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例61(步骤1–6)的代表性程序由可商购的四氢吡喃-4-基肼盐酸盐和2-甲基丙醛合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.88(s,1H),5.67–5.75(m,1H),4.29–4.37(m,1H),4.05–4.09(m,2H),3.70–3.77(m,2H),3.56–3.57(m,2H),3.39–3.48(m,2H),3.28–3.33(m,2H),2.89–2.99(m,3H),2.51–2.59(m,4H),2.28–2.35(m,2H),1.72–1.76(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):513[M+H]⁺。

实施例63：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-[2-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4)中所述的程序由1-(2-溴苯基)乙烷-1-酮、乙基肼盐酸盐和氮杂环丁烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-[2-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.30(s,1H),7.12–7.26(m,2H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.1Hz,1H),5.69–5.77(m,1H),4.14–4.21(m,2H),3.62–3.72(m,2H),3.36–3.689(m,6H),3.22–3.30(m,2H),2.82(br,2H),2.47(br,4H),2.04–2.13(m,2H),1.47–1.52(m,3H).LCMS(ESI,m/z):546[M+H]⁺。

实施例64：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4)中所述的程序由1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮、乙基肼盐酸盐和吡咯烷合成标题化合物，得到呈灰白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,2H),6.53–6.56(m,1H),5.68–5.76(m,1H),4.15–4.22(m,2H),3.69–3.75(m,2H),3.58(br,2H),3.29–3.41(m,6H),2.87(br,2H),2.57(br,4H),1.95–2.04(m,4H),1.49–1.72(m,3H).LCMS(ESI,m/z):560[M+H]⁺。

实施例65：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4)中所述的程序由1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮、乙基肼盐酸盐和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.33–7.55(m,3H),7.13–7.30(m,1H),6.90(d,J＝6.6Hz,1H),5.68–5.77(m,1H),4.16–4.23(m,2H),3.86–3.89(m,4H),3.60–3.79(m,4H),3.43–3.45(m,2H),3.12–3.23(m,4H),2.78–2.90(m,2H),2.51–2.61(m,4H),1.52–1.60(m,3H).LCMS(ESI,m/z):576[M+H]⁺。

实施例66：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-[3-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4)中所述的程序由1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮、乙基肼盐酸盐和氮杂环丁烷合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-[3-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.30(br,1H),7.22–7.30(m,1H),6.91(br,1H),6.84(br,1H),6.41–6.44(m,1H),5.68–5.74(m,1H),4.14–4.22(m,2H),3.87(t,J＝9.7Hz,4H),3.70–3.73(m,2H),3.63–3.67(m,2H),3.32–3.45(m,2H),2.83–2.87(m,2H),2.40–2.55(m,4H),2.31–2.38(m,2H),1.49–1.53(m,3H).LCMS(ESI,m/z):546[M+H]⁺。

实施例67∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4)中所述的程序由1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、乙基肼盐酸盐和吡咯烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(s,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.68–5.77(m,1H),4.08–4.19(m,2H),3.70–3.79(m,2H),3.54(s,2H),3.29–3.41(m,6H),2.86–2.87(m,2H),2.56–2.60(m,4H),1.98–2.05(m,4H),1.47–1.53(m,3H).LCMS(ESI,m/z):560[M+H⁺。

实施例68∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4)中所述的程序由1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、乙基肼盐酸盐和吗啉合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.64(br,2H),7.47–7.52(m,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),5.67–5.73(m,1H),4.14–4.21(m,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,4H),3.49–3.71(m,4H),2.29–3.37(m,2H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),2.79–2.95(m,2H),2.44–2.73(m,4H),1.51(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):576[M+H]⁺。

实施例69∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-[4-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)、实施例5(步骤3)和实施例8(步骤4)中所述的程序由1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、乙基肼盐酸盐和氮杂环丁烷合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-[4-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,1H),6.44–6.48(m,2H),5.68–5.79(m,1H),4.12–4.19(m,2H),3.90(t,J＝7.4Hz,4H),3.70–3.76(m,2H),3.55(s,2H),3.31–3.48(m,2H),2.88(br,2H),2.57(br,4H),2.32–2.42(m,2H),1.71(t,J＝6.0Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):546[M+H]⁺。

实施例70：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-乙基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51步骤1–5的代表性程序(其中步骤2中用磷酰氯代替N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵氯化物)由1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮和乙基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-乙基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.62(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.65–7.71(m,1H),7.41(s,1H),7.14–7.18(m,1H),5.67–5.79(m,1H),4.18–4.25(m,2H),3.93(s,2H),3.67–3.73(m,2H),3.29–3.37(m,2H),2.86(br,2H),2.62(br,4H),1.50–1.55(m,3H).LCMS(ESI,m/z):492[M+H]⁺。

实施例71：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51步骤1–5的代表性程序(其中步骤2中用磷酰氯代替N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵氯化物)由1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮和乙基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.54(d,J＝3.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.28–7.39(m,2H),5.66–5.76(m,1H),4.16–4.24(m,2H),3.67-3.74(m,2H),3.56(s,2H),3.27–3.32(m,2H),2.87(br,2H),2.45(br,4H),1.42–1.56(m,3H).LCMS(ESI,m/z):492[M+H]⁺。

实施例72：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-乙基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51步骤1–5的代表性程序(其中步骤2中用磷酰氯代替N-(氯亚甲基)-N-甲基甲铵氯化物)由1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮和乙基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-乙基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.59–8.62(m,2H),7.74-7.76(m,2H),7.39(s,1H),5.68–5.76(m,1H),4.16–4.24(m,2H),3.69–3.76(m,2H),3.55(s,2H),3.33–3.40(m,2H),2.90(br,2H),2.60(br,4H),1.51–1.60(m,3H).LCMS(ESI,m/z):492[M+H]+。

实施例73：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

向圆底烧瓶中装入4-甲酰基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.01g，6.01mmol)和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(实施例5，步骤3，1.84g，6.01mmol)以及DCM。将溶液在室温下搅拌30min后，加入NaHB(OAc)₃(1.89g，8.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，之后用盐水将反应猝灭，并用DCM将混合物萃取3次。将有机物用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得油在硅胶柱上用梯度(100％DCM至90％DCM/10％MeOH)层析，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(1.8g，65％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(s,1H),5.75(hept,J＝6.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,2H),3.71(dd,J＝11.4,8.0Hz,2H),3.43(dt,J＝10.5,4.6Hz,2H),2.93(s,2H),2.85–2.78(m,2H),2.59(t,J＝10.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):459.1[M+H]⁺。

步骤2∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

向圆底烧瓶中装入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(859mg，1.87mmol)和乙腈(20mL)。加入Cs₂CO₃(650mg，2.00mmol)和碘乙烷(300μL，3.75mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。30min后，加入另外的Cs₂CO₃(500mg，1.54mmol)，并将混合物在室温下搅拌另外的2h。将所得混合物浓缩，重悬浮于DCM(150mL)中，并用盐水洗涤一次。将有机物用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得粗油在80g硅胶柱上用梯度(100％DCM至97％DCM/3％MeOH)层析，得到第一次洗脱出的异构体A，1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(澄清油，300mg，33％)，和第二次洗脱出的异构体B，1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(澄清油430mg，47％)。异构体A：¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(s,1H),5.82–5.67(m,1H),4.56(qd,J＝7.1,1.6Hz,2H),4.38(qd,J＝7.1,1.7Hz,2H),3.78–3.67(m,4H),3.45–3.34(m,2H),2.89(brs,2H),2.71–2.63(m,2H),2.57–2.46(m,2H),1.48–1.36(m,6H).LCMS(ESI,m/z):487.2[M+H]⁺。异构体B：¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(s,1H),5.72(hept,J＝6.3Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.21(q,J＝7.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.74–3.64(m,2H),3.40(ddd,J＝11.1,6.8,4.1Hz,2H),2.97–2.81(m,2H),2.73–2.55(m,4H),1.48(t,J＝7.3Hz,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):487.2[M+H]⁺。

步骤3∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

向圆底烧瓶中装入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体A，300mg，0.617mmol)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)和甲醇(1mL)。加入1NNaOH(1.2mL，1.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。使用1NHCl将反应混合物酸化至pH2，用盐水(20mL)稀释，并用DCM萃取(3X)。将有机物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，产生呈白色固体的粗1-乙基-4-((5-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(270mg，95％)，其不经进一步纯化而使用。将一部分粗酸(37mg，0.081mmol)加入4-mL小瓶中，并溶解在DMF(0.5mL)中。加入DIPEA(41μL，0.242mmol)、吗啉(14mg，0.161mmol)和HATU(46mg，121mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在DCM中稀释，并用盐水洗涤(3X)。将有机物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得粗油在硅胶柱上用梯度(100％DCM至90％DCM/10％MeOH)层析，得到所需的呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(20mg，47％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(s,1H),5.66(d,J＝6.1Hz,1H),4.09(brs,2H),3.95–3.13(m,15H),2.80(brs,2H),2.59–2.25(m,4H),1.36(td,J＝7.2,1.5Hz,5H).LCMS(ESI,m/z):528.2[M+H]⁺。

实施例74：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例73步骤3的代表性程序由环丙胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(s,1H),6.07(s,1H),4.54(q,J＝6.7Hz,2H),3.78–3.66(m,2H),3.59–3.45(m,2H),3.34(d,J＝12.2Hz,2H),2.95(d,J＝28.0Hz,3H),2.75–2.48(m,5H),1.43–1.33(m,3H),0.81(d,J＝6.3Hz,2H),0.50(s,2H).LCMS(ESI,m/z):498.1[M+H]⁺。

实施例75：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例73步骤3的代表性程序由苄胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.70(h,J＝8.7,8.2Hz,5H),6.34(s,1H),4.96–4.87(m,2H),4.76(d,J＝27.9Hz,2H),3.88(dd,J＝12.7,6.1Hz,3H),3.76(d,J＝12.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.43–3.33(m,2H),3.02(s,2H),2.82–2.73(m,2H),2.53(dd,J＝20.0,9.8Hz,2H),1.77(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):548.2[M+H]⁺。

实施例76：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例73步骤3的代表性程序由吗啉和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体B，实施例73，步骤2)制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(s,1H),5.61(hept,J＝6.2Hz,1H),4.40–3.82(m,6H),3.85–3.54(m,10H),3.56–2.84(m,6H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):528.2[M+H]。

实施例77：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例73步骤3的代表性程序由环丙胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体B，实施例73，步骤4)制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(s,1H),5.64(hept,J＝6.2Hz,1H),4.10(q,J＝7.3Hz,4H),3.71(dd,J＝11.3,7.3Hz,2H),3.53–2.86(m,7H),2.86–2.69(m,2H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H),0.91–0.73(m,2H),0.68–0.47(m,2H).LCMS(ESI,m/z):498.1[M+H]。

实施例78：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例73步骤3的代表性程序由苄胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体B，实施例73，步骤4)制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.89(brs，1H)，7.39–7.26(m，6H)，5.75(hept，J＝6.3Hz，1H)，4.68–4.52(m，2H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，3.72–3.55(m，4H)，3.20–3.12(m，2H)，2.66(brs，2H)，2.62–2.52(m，2H)，2.35–2.28(m，2H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS(ESI，m/z)：548.2[M+H]。

实施例79：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

在氮气下，向装备有磁性搅拌棒的10-mL圆底烧瓶中装入4-(3-氟-4-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯基)吗啉(实施例1，步骤2，27.6mg，0.0904mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。将所得悬浮液冷却至0℃，并通过注射器加入N,N-二异丙基乙胺(32μL，2.0当量)，然后加入二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(35mg，0.14mmol，85％纯度)。移除冰浴，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除溶剂，并将所得油加到含12g硅胶和二氯甲烷的色谱柱上。使用从100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度溶剂，以得到32mg(79％)的呈粉状白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝13.0Hz,1H),3.85–3.65(m,6H),3.72–3.62(m,1H),3.52(s,2H),3.38–3.25(m,2H),3.15–3.05(m,4H),2.90–2.72(m,6H),2.58–2.42(m,4H).LCMS(ESI,m/z):447.1[M+H]⁺。

实施例80：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例1步骤1和2以及实施例79的代表性程序直接由可商购的2-氯-4-吗啉基苯甲醛和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯：¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.70(m,2H),3.96-3.74(m,6H),3.66(s,2H),3.52–3.28(m,2H),3.15(s,4H),3.01-2.76(m,6H),2.60(brs,4H).LCMS(ESI,m/z):463.1[M+H]⁺。

实施例81∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例1步骤1和2以及实施例79的代表性程序直接由2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苯甲醛(实施例3，步骤1)和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(dt,J＝5.2,1.6Hz,2H),4.41(s,2H),3.81(dt,J＝38.8,9.8Hz,2H),3.71–3.58(m,2H),3.37(ddd,J＝31.2,11.2,4.4Hz,2H),3.04(d,J＝11.2Hz,2H),2.95–2.75(m,8H),2.62(d,J＝9.4Hz,2H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H),2.21–2.10(m,2H),2.02–1.96(m,2H).LCMS(ESI,m/z):489.2[M+H]⁺。

实施例82：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例3的步骤1、实施例1的步骤1和2以及实施例79直接由可商购的八氢环戊并[b][1,4]噁嗪和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并-[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.17–6.95(m,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.92(dt,J＝34.6,8.9Hz,3H),3.81–3.35(m,5H),3.31–2.98(m,4H),2.97–2.54(m,14H).LCMS(ESI,m/z):503.2[M+H]⁺。

实施例83：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例79的通用程序直接由2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(实施例8，步骤3)和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28–7.40(m,8H),7.18(s,1H),3.73–3.89(m,2H),3.39–3.53(m,2H),2.87(s,6H),2.53–2.55(m,2H),2.36–2.41(m,2H).LCMS(ESI,m/z):488[M+H]⁺。

实施例84：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例79的通用程序直接由2-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(实施例9，步骤2)和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.33–7.62(m,9H),3.26–3.98(m,6H),2.92–3.10(m,2H),2.85(br,4H),2.61–2.72(m,3H),1.77–2.25(m,1H).LCMS(ESI,m/z):420[M+H]⁺。

实施例85：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序由4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛、吗啉、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.05–7.12(m,2H),3.75–3.93(m,6H),3.69(s,2H),3.32–3.46(m,2H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),2.82–2.93(m,6H),2.59–2.67(m,2H),2.47–2.53(m,2H).LCMS(ESI,m/z):497[M+H]⁺。

实施例86：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例11(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛、吗啉、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.43(s,1H),6.86–6.89(m,1H),6.74(s,1H),3.80–3.90(m,6H),3.64(s,2H),3.40(br,2H),3.18–3.21(m,4H),2.85–3.06(m,6H),2.56–2.72(m,4H).LCMS(ESI,m/z):535[M+Na]⁺。

实施例87：2,5-二氧代吡咯烷-1-基-5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序由可商购的2-苯基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈无色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基-5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.29–7.46(m,8H),3.86(t,J＝10.0Hz,1H),3.76(t,J＝10.2Hz,1H),3.60(s,2H),3.24-3.28(m,1H),3.16-3.20(m,1H),2.80-2.84(m,5H),2.61-2.66(m,1H),2.40-2.51(m,4H).LCMS(ESI,m/z):420[M+H]⁺。

实施例88∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序由可商购的3-苯基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈无色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.51–7.62(m,3H),7.40–7.49(m,4H),7.31–7.38(m,2H),3.69–3.86(m,4H),3.37–3.50(m,2H),2.92(br,2H),2.81(s,4H),2.68(t,J＝8.1Hz,2H),2.54–2.58(m,2H).LCMS(ESI,m/z):420[M+H]⁺。

实施例89∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序由可商购的2,4-二氟苯甲醛、吗啉、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈淡黄色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.40(br,1H),6.76–6.82(m,2H),3.83–3.86(m,5H),3.66–3.78(m,3H),3.37–3.44(m,2H),2.95–2.98(m,6H),2.82(s,4H),2.62(br,4H).LCMS(ESI,m/z):447[M+H]⁺。

实施例90：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛、吡咯烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈淡黄色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26(s,1H),6.50–6.56(m,2H),3.74–3.89(m,2H),3.59(s,2H),3.22–3.42(m,6H),2.82–2.88(m,6H),2.51–2.57(m,4H),1.91–1.95(m,4H).LCMS(ESI,m/z):431[M+H]⁺。

实施例91：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛、3-甲基吗啉盐酸盐、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.42(br,1H),6.88(d,J＝4.8Hz,2H),3.72–3.90(m,6H),3.34–3.50(m,4H),3.17–3.19(m,1H),2.75–3.00(m,8H),2.48–2.72(m,4H),0.76(d,J＝3.0Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):461[M+H]⁺。

实施例92：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(br,1H),6.73–6.82(m,2H),3.61–3.80(m,8H),3.34–3.43(m,2H),2.90–3.08(m,6H),2.81(s,4H),2.62–2.69(m,4H),2.13–2.16(m,3H).LCMS(ESI,m/z):510[M+Na]⁺。

实施例93：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、吗啉、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–7.08(m,2H),3.70–3.86(m,6H),3.63(s,2H),3.34–3.32(m,2H),2.89–2.98(m,6H),2.82(s,4H),2.59(br,4H).LCMS(ESI,m/z):463[M+H]⁺。

实施例94：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、吡咯烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.27(d,J＝8.7Hz,1H),6.80–6.82(m,2H),3.73–3.89(m,2H),3.59(s,2H),3.30–3.44(m,2H),3.22(t,J＝6.3Hz,4H),2.81–2.88(m,6H),2.49–2.60(m,4H),1.88–1.97(m,4H).LCMS(ESI,m/z):447[M+H]⁺。

实施例95∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、3-甲基吗啉、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈哑白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.12–7.14(m,2H),3.71–3.88(m,6H),3.16–3.52(m,5H),2.71–2.93(m,8H),2.45–2.66(m,4H),0.74(d,J＝6.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):477[M+H]⁺。

实施例96∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.00–7.01(m,1H),3.60–3.85(m,8H),3.34–3.42(m,2H),2.90–2.99(m,6H),2.81(s,4H),2.56–2.64(m,4H),2.13(s,3H).LCMS(ESI,m/z):504.1[M+H]⁺。

实施例97：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例22(步骤1–3)和实施例79的通用程序直接由可商购的2-溴-4-(丙烷-2-基)苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯、吗啉和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.29–7.31(m,1H),6.93–6.96(m,2H),3.65–3.86(m,8H),3.30–3.40(m,2H),2.99–3.02(m,4H),2.81–2.93(m,7H),2.61(br,4H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):471[M+H]⁺。

实施例98∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例22(步骤1–3)和实施例79的代表性程序直接由可商购的2-溴-4-(丙烷-2-基)苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯、吡咯烷和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),6.75–6.77(m,2H),3.62–3.90(m,4H),3.19–3.44(m,6H),2.82–2.92(m,7H),2.60(br,4H),1.91–1.96(m,4H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):455[M+H]⁺。

实施例99∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例22(步骤1–3)和实施例79的代表性程序直接由可商购的2-溴-4-(丙烷-2-基)苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),6.90–6.97(m,2H),3.60–3.83(m,8H),3.33–3.41(m,2H),2.81–3.08(m,11H),2.57–2.66(m,4H),2.14(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):512[M+H]⁺。

实施例100∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛、3-甲基吗啉盐酸盐、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.29–7.35(m,1H),6.61–6.64(m,1H),6.48–6.54(m,1H),3.97–4.01(m,1H),3.66–3.90(m,8H),3.37–3.57(m,2H),2.82–3.20(m,10H),2.64–2.66(m,2H),1.14(d,J＝3.0Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):483[M+Na]⁺。

实施例101∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的2,4-二氟苯甲醛、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23–7.28(m,1H),6.66–6.69(m,1H),6.54–6.59(m,1H),3.75–3.86(m,4H),3.60–3.69(m,4H),3.32–3.47(m,2H),3.15–3.19(m,4H),2.82–2.90(m,6H),2.63–2.70(m,2H),2.54–2.61(m,2H),2.14(s,3H).LCMS(ESI,m/z):488[M+H]⁺。

实施例102：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的2-氯-4-氟苯甲醛、3-甲基吗啉、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝6.6Hz,1H),6.75–6.83(m,2H),3.64–4.00(m,9H),3.32–3.46(m,2H),3.10–3.15(m,2H),2.82–2.94(m,6H),2.60(br,4H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):477[M+H]⁺。

实施例103：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的2-氯-4-氟苯甲醛、1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.80–6.88(m,2H),3.60–3.89(m,8H),3.32–3.46(m,2H),3.13–3.20(m,4H),2.82–2.90(m,6H),2.61(br,4H),2.14(s,3H).LCMS(ESI,m/z):504[M+H]⁺。

实施例104：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例29(步骤1–3)和实施例79的代表性程序直接由可商购的3-溴-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯、哌啶和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈灰白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09–7.11(m,1H),6.91(br,2H),3.78–3.88(m,2H),3.57(br,2H),3.31–3.49(m,2H),2.82(br,10H),2.55(br,4H),2.31(br,3H),1.68–1.76(m,4H),1.57(br,2H).LCMS(ESI,m/z):441[M+H]⁺。

实施例105：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例29(步骤1–3)和实施例79的代表性程序直接由可商购的2-溴-3-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯、哌啶和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈淡黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23–7.28(m,1H),7.04(br,2H),3.39–3.76(m,6H),2.82–3.10(m,10H),2.41–2.64(m,4H),2.34(s,3H),1.48–1.64(m,6H).LCMS(ESI,m/z):441[M+H]⁺。

实施例106：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24–7.26(m,1H),6.81–6.84(m,2H),3.63–3.86(m,6H),3.24–3.56(m,6H),3.13(s,2H),2.82–2.88(m,6H),2.54(br,4H),1.84(t,J＝7.0Hz,2H),1.64–1.71(m,4H).LCMS(ESI,m/z):517[M+H]⁺。

实施例107：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.30–7.32(m,1H),7.18–7.22(m,1H),6.99(s,1H),6.90–6.93(m,1H),4.70–4.80(m,4H),3.69–3.84(m,4H),3.32–3.41(m,2H),2.70–2.88(m,6H),2.57(br,4H).LCMS(ESI,m/z):518[M+Na]⁺。

实施例108：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例22(步骤1–3)和实施例79的通用程序直接由可商购的2-溴-4-氯苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.35–7.37(m,1H),7.10–7.16(m,2H),4.33–4.38(m,4H),3.62–3.82(m,6H),3.37–3.48(m,2H),2.84–2.96(m,6H),2.55–2.75(m,4H).LCMS(ESI,m/z):522[M+Na]⁺。

实施例109：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈粉色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.03–7.05(m,2H),3.53–3.88(m,4H),3.26–3.42(M,3H),3.14(br,3H),3.00–3.02(m,2H),2.91(br,4H),2.42–2.58(m,6H),2.26(br,2H),1.84–1.97(m,2H),1.66(br,3H).LCMS(ESI,m/z):502[M+H]⁺。

实施例110：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、1-甲磺酰基哌嗪、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.33–7.36(m,1H),7.03–7.10(m,2H),3.55–3.81(m,4H),3.38–3.46(m,6H),3.08–3.09(m,4H),2.82–2.88(m,9H),2.57–2.64(m,4H).LCMS(ESI,m/z):540[M+H]⁺。

实施例111：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶盐酸盐、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈淡黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31–7.33(m,1H),7.00–7.03(m,2H),3.81–3.91(m,2H),3.46–3.78(m,6H),3.24–3.38(m,4H),2.80–2.91(m,6H),2.59–2.80(m,4H),2.44–2.72(m,3H),1.78–2.07(m,8H).LCMS(ESI,m/z):558[M+H]⁺。

实施例112：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例10(步骤1)、实施例9(步骤1和2)和实施例79的通用程序直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈淡黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(s,1H),7.04(s,2H),6.00(s,1H),3.65–3.86(m,4H),3.28–3.54(m,6H),2.72–2.92(m,10H),2.46(br,2H),2.02–2.18(m,4H),1.43–1.58(m,2H).LCMS(ESI,m/z):530[M+H]⁺。

实施例113：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例22(步骤1–3)和实施例79的通用程序直接由可商购的2-溴-4-氯苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯、氮杂环丁烷和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09(br,1H),6.70–6.73(m,1H),6.41(s,1H),3.97(t,J＝7.2Hz,4H),3.72–3.84(m,2H),3.45–3.64(m,4H),2.82–2.87(m,6H),2.50–2.66(m,4H),2.28–2.41(m,2H).LCMS(ESI,m/z):455[M+Na]⁺。

实施例114：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例1(步骤1和2)和实施例79的代表性程序直接由可商购的1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66–7.62(m,2H),7.53(s,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.37–7.32(m,1H),3.94(s,3H),3.85–3.65(m,4H),3.45–3.28(m,2H),3.02–2.85(m,2H),2.85–2.72(m,4H),2.65–2.52(m,4H).LCMS(ESI,m/z):424.1[M+H]⁺。

实施例115：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51(步骤1–4)和实施例79的代表性程序直接由可商购的1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮、硫酸甲肼、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈无色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28–7.51(m,5H),3.95(s,3H),3.64–3.81(m,2H),3.50(br,2H),3.05–3.13(m,2H),2.82(s,6H),2.52(br,2H),2.29(br,2H).LCMS(ESI,m/z):458[M+H]⁺。

实施例116：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例52(步骤1-8)和实施例79的代表性程序直接由可商购的1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮、硫酸甲肼、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57(s,1H),4.64–4.68(m,1H),4.15(br,2H),3.88–4.08(m,8H),3.42–3.60(m,2H),3.12–3.28(m,3H),2.50–2.87(m,8H),2.11(s,3H),1.66–1.85(m,4H).LCMS(ESI,m/z):473[M+H]⁺。

实施例117：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51(步骤1–4)和实施例79的代表性程序直接由可商购的1-苯基乙烷-1-酮、丙烷-2-基肼盐酸盐、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63–7.71(m,2H),7.58(s,1H),7.38–7.47(m,2H),7.30–7.34(m,1H),4.49–4.54(m,1H),3.80–3.85(m,1H),3.70–3.75(m,1H),3.64(s,2H),3.28–3.41(m,2H),2.81–2.91(m,1H),2.72(s,4H),2.49–2.65(m,5H),1.53(d,J＝7.2Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):474[M+Na]⁺。

实施例118：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例51(步骤1–4)和实施例79的代表性程序直接由可商购的1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮、丙烷-2-基肼盐酸盐、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈无色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.38–7.46(m,3H),7.30–7.37(m,2H),4.48–4.57(m,1H),3.66–3.80(m,2H),3.50(br,2H),3.01–3.12(m,2H),2.82(s,6H),2.48(br,2H),2.29(br,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):486[M+H]⁺。

实施例119：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例52(步骤1-8)和实施例79的代表性程序直接由可商购的1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮、丙烷-2-基肼盐酸盐、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈无色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26(s,1H),4.62–4.66(m,1H),4.36–4.45(m,1H),3.74–3.93(m,3H),3.26–3.74(m,4H),3.03–3.20(m,1H),2.83–2.90(m,6H),2.71–2.75(m,1H),2.67(br,3H),2.13(s,3H),1.69–1.89(m,6H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):501[M+H]⁺。

实施例120：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例52(步骤1-8)和实施例79的代表性程序直接由可商购的1-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮、丙烷-2-基肼盐酸盐、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.20(s,1H),4.36–4.44(m,1H),3.78–3.87(m,3H),3.25–3.62(m,4H),2.82–3.00(m,11H),2.44–2.74(m,3H),2.03(br,4H),1.54–1.75(m,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):537[M+H]⁺。

实施例121：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例58(步骤1-6)和实施例79的代表性程序由可商购的2,4-二氧代戊酸乙酯、甲氧基胺盐酸盐、丙烷-2-基肼盐酸盐、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.84(s,1H),4.55–4.64(m,1H),3.71–3.87(m,2H),3.55(br,2H),3.32–3.44(m,2H),2.81–2.90(m,6H),2.46–2.57(m,4H),2.24(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):390[M+H]⁺。

实施例122：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例58(步骤1–5)、实施例60(步骤6和7)、实施例58(步骤6)和实施例79的代表性程序由可商购的2,4-二氧代戊酸乙酯、甲氧基胺盐酸盐、4-肼基哌啶-1-甲酸苄酯二盐酸盐、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.86(s,1H),4.75–4.79(m,1H),4.37(br,1H),3.98–4.02(m,1H),3.68–3.82(m,3H),3.21–3.46(m,3H),3.06–3.15(m,1H),2.68–2.91(m,6H),2.41–2.62(m,5H),2.01–2.22(m,8H),1.83–1.90(m,2H).LCMS(ESI,m/z):473[M+H]⁺。

实施例123：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例61(步骤1–5)和实施例79的代表性程序由可商购的环己基肼盐酸盐、2-甲基丙醛、(2E)-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基丙-2-烯酰胺、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.87(s,1H),4.09–4.58(m,1H),3.76–3.88(m,2H),3.57(s,2H),3.29–3.41(m,2H),2.81–2.98(m,7H),2.55(br,4H),1.84–2.01(m,6H),1.67–1.71(m,1H),1.25–1.44(m,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):458[M+H]⁺。

实施例124：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例61(步骤1–5)和实施例79的代表性程序由可商购的四氢吡喃-4-基肼盐酸盐、2-甲基丙醛、(2E)-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基丙-2-烯酰胺、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.90(s,1H),4.30–4.41(m,1H),4.08–4.13(m,2H),3.70–3.85(m,2H),3.31–3.59(m,6H),2.92–2.99(m,3H),2.81–2.90(m,4H),2.56–2.70(m,4H),2.30–2.50(m,2H),1.70–1.82(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):460[M+H]⁺。

实施例125：2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(5.00g，29.4mmol，1.00当量)、乙醚(50mL)。将混合物冷却至0℃。分次加入NaBH₄(559mg，14.8mmol，0.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h并用H₂O(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到4.20g(83％产率)呈无色固体的3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯。GCMS(EI,m/z):172[M]⁺。

步骤2-4：2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备

根据实施例8(步骤1–3)的代表性程序由可商购的二(4-氯苯基)甲醇和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。

步骤5∶2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯的制备

向25-mL圆底烧瓶中装入3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯(74.0mg，0.430mmol，1.00当量)、三光气(43.0mg，0.145mmol，0.33当量)和二氯甲烷(5mL)。逐滴加入三乙胺(131mg，1.29mmol，3.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。加入2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(150mg，0.432mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到100mg(36％产率)呈无色油的2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):545[M+H]⁺。

步骤6：2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

向25-mL圆底烧瓶中装入2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(100mg，0.183mmol，1.00当量)、四氢呋喃(5mL)和甲胺(在四氢呋喃中2M，0.90mL，1.80mmol，10.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌24h。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备型HPLC将粗产物(125mg)纯化：经10分钟将20％CH₃CN/80％A相增加至80％CH₃CN，之后经0.1分钟增加至100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters2767-5色谱仪上。柱：XbridgePrepC18,19*150mm,5um；流动相：A相：NH₄HCO₃水溶液(0.05％)；B相：CH₃CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生27.1mg(28％产率)呈白色固体的2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23–7.33(m,8H),6.20(br,1H),5.53–5.64(m,1H),4.11–4.16(m,1H),3.57–3.80(m,2H),3.33–3.47(m,2H),2.89–2.95(m,5H),2.43–2.50(m,4H).LCMS(ESI,m/z):530[M+H]⁺。

实施例126：2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例125的步骤5和6的代表性程序由2-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(实施例9，步骤1和2)和3,3,3-三氟-2-羟基丙酸乙酯(实施例125，步骤1)合成标题化合物，得到呈淡黄色油的2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.37–7.62(m,9H),6.19(s,1H),5.55–5.60(m,1H),3.40–3.95(m,6H),2.55–3.19(m,9H).LCMS(ESI,m/z):462[M+H]⁺。

实施例127∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1：呈棕色固体的((5-(叔丁氧基羰基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾的制备

向250-mL圆底烧瓶中装入(溴甲基)三氟硼酸钾(2.00g，9.96mmol，1.00当量)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(2.32g，10.9mmol，1.10当量)、四氢呋喃(20mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将固体滤出并将有机层减压浓缩。加入碳酸钾(1.37g，9.91mmol，1.00当量)、丙酮(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物减压浓缩。使粗产物从丙酮/正己烷(2/20)中重结晶，得到2.20g(67％产率)呈棕色固体的((5-(叔丁氧基羰基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾。LCMS(ESI,m/z):333[M+H]⁺。

步骤2：8-(3-氯-2-甲基苯基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备

如实施例11(步骤1)中所述由1-溴-3-氯-2-甲苯合成标题化合物，得到呈黄色油的8-(3-氯-2-甲基苯基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。LCMS(ESI,m/z):238[M+H]⁺。

步骤3：5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

在氮气下，向25-mL圆底烧瓶中装入8-(3-氯-2-甲基苯基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(200mg，0.840mmol，1.00当量)、((5-(叔丁氧基羰基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾(335mg，1.01mmol，1.20当量)、碳酸铯(822mg，2.52mmol，3.00当量)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯基(24.0mg，0.0503mmol，0.06当量)、乙酸钯(6.00mg，0.0267mmol，0.03当量)、四氢呋喃(4mL)、H₂O(1mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进展。将所得混合物用H₂O(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/7)层析，得到149mg(41％产率)呈黄色油的5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):428[M+H]⁺。

步骤4-5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

如实施例5(步骤3)中所述并随后如实施例8(步骤4，使用DCM代替MeCN)中所述由5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈橙色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ:7.01-7.06(m,1H),6.91-6.93(m,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),5.66-5.79(m,1H),3.94-3.97(m,2H),3.65-3.74(m,4H),3.55(br,4H),3.36-3.38(m,2H),2.86(br,2H),2.55(br,4H),2.37(s,3H),1.94-2.05(m,4H).LCMS(ESI,m/z):522[M+H]⁺。

实施例128：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]-2-(三氟甲基)苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例127(步骤1-5)的通用程序由1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈橙色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]-2-(三氟甲基)苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.29-7.36(m,1H),7.21(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.68-5.79(m,1H),3.87-3.96(m,2H),3.63-3.75(m,6H),3.30-3.38(m,4H),3.19(br,2H),2.87(br,2H),2.59-2.64(br,2H),2.48(br,2H),1.92-2.05(m,4H).LCMS(ESI,m/z):590[M+H]⁺。

实施例129：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例127(步骤1-5)的通用程序由1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯、吗啉和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈橙色糖浆的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.42-7.46(m,2H),7.19-7.22(m,1H),5.68-5.80(m,1H),3.70-3.84(m,8H),3.34-3.40(m,2H),2.89-2.92(m,6H),2.40-2.63(m,4H).LCMS(ESI,m/z):550[M+H]⁺。

实施例130：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)、实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)的代表性程序由1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮和哌啶合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(s,1H),7.22-7.29(m,2H),6.94-7.00(m,2H),5.68-5.76(m,1H),4.14-4.22(m,2H),3.58-3.67(m,4H),3.05-3.14(m,2H),2.72-2.78(m,6H),2,31-2.38(m,4H),1.49-1.51(m,9H).LCMS(ESI,m/z):574[M+H]⁺。

实施例131：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)、实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮、吗啉和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(s,1H),7.26-7.32(m,2H),7.00-7.06(m,2H),5.68-5.76(m,1H),4.14-4.21(m,2H),3.57-3.67(m,8H),3.07-3.15(m,2H),2.82-2.85(m,4H),2.74(br,2H),2.32-2.35(m,4H),1.46-1.51(m,3H).LCMS(ESI,m/z):576[M+H]⁺。

实施例132：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1-3∶5-[[3-(3-溴苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

根据与实施例3(步骤1)、实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述的程序类似的程序由1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈黄色油的5-[[3-(3-溴苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):475[M+H]⁺。

步骤4：5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入5-[[3-(3-溴苯基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(500mg，1.05mmol，1.00当量)、哌啶(135mg，1.59mmol，1.51当量)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦(98.0mg，0.210mmol，0.20当量)、叔丁醇钠(153mg，1.59mmol，1.51当量)、乙酸钯(12.0mg，0.0540mmol，0.05当量)、四氢呋喃(20mL)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜，并随后用水(20mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(57/43)层析，得到300mg(59％产率)的呈黄色油的5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):480[M+H]⁺。

步骤5-6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35-7.54(m,2H),7.05-7.24(m,2H),6.91-6.93(m,1H),5.68-5.71(m,1H),4.13-4.30(m,2H),3.50-3.89(m,4H),3.35-3.43(m,2H),3.02-3.35(m,4H),2.77-2.88(m,2H),2.33-2.69(m,3H),1.70-1.71(m,4H),1.49-1.58(m,6H).LCMS(ESI,m/z):574[M+H]⁺。

实施例133：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如针对实施例132所述类似地由1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和哌啶合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.61-7.63(m,2H),7.33(br,1H),6.91-6.96(m,2H),5.68-5.76(m,1H),4.12-4.20(m,2H),3.70-3.76(m,2H),3.55(br,2H),3.31-3.38(m,2H),3.17-3.21(m,4H),2.87(br,2H),2.56(br,4H),1.70-1.75(m,4H),1.62-1.68(m,2H),1.52-1.60(m,3H).LCMS(ESI,m/z):574[M+H]⁺。

实施例134：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1-2：2-[2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯甲醛的制备

按照与实施例3(步骤1)中所述类似的程序并随后按照与实施例5(步骤3)中所述类似的程序由2-氟苯甲醛和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色固体的2-[2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):231[M+H]⁺。

步骤3：2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯甲醛的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入在二氯甲烷(10mL)中的2-[2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯甲醛(500mg，2.17mmol，1.00当量)、三乙胺(659mg，6.51mmol，3.00当量)。在0℃下逐滴加入甲磺酰氯(375mg，3.26mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌4h。通过LCMS监测反应进展。然后用水(20mL)将反应猝灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到600mg(90％产率)呈黄色油的2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):309[M+H]⁺。

步骤4-6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

按照与实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述的程序类似的程序由2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯甲醛合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.33(br,1H),7.16-7.22(m,1H),6.90-6.96(m,2H),5.68-5.77(m,1H),3.70-3.76(m,2H),3.59(br,2H),3.23-3.51(m,9H),3.09-3.12(m,1H),2.86-2.88(m,5H),2.54-2.63(m,4H),1.90-2.07(m,4H).LCMS(ESI,m/z):599[M+H]⁺。

实施例135：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例52(步骤7)中所述类似的程序并随后按照与实施例130(步骤4-6)中所述类似的程序由2-[2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯甲醛(实施例134，步骤3)合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31-7.46(m,1H),7.09-7.25(m,1H),6.89-6.94(m,2H),5.71-5.75(m,1H),3.69-3.77(m,2H),3.44-3.60(m,5H),3.10-3.40(m,7H),2.87-2.88(m,2H),2.51-2.62(m,4H),1.89-2.06(m,7H).LCMS(ESI,m/z):563[M+H]⁺。

实施例136：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-甲磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例134(步骤1-6)中所述的通用程序由2-氟苯甲醛、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-甲磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34-7.36(m,1H),7.17-7.22(m,1H),6.90-6.98(m,2H),5.69-5.77(m,1H),3.91-3.94(m,4H),3.57-3.89(m,4H),3.34-3.46(m,4H),3.21-3.26(m,2H),2.81-2.95(m,5H),2.56-2.65(m,4H),2.13-2.18(m,2H).LCMS(ESI,m/z):585[M+H]⁺。

实施例137：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例52(步骤7)中所述的通用程序并随后根据实施例130(步骤4-6)中所述的通用程序由2-氟苯甲醛、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.32-7.41(m,1H),7.17-7.22(m,1H),6.89-6.97(m,2H),5.69-5.78(m,1H),3.94-4.10(m,4H),3.52-3.76(m,4H),3.23-3.47(m,6H),2.88(br,2H),2.56-2.58(m,4H),2.13-2.18(m,2H),1.89(s,3H).LCMS(ESI,m/z):549[M+H]⁺。

实施例138：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1-4：1-甲基-4-(2-甲基-6-[八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基甲基]苯基)哌嗪的制备

按照与实施例127(步骤1-4)中所述的程序类似的程序由2-溴-1-氯-3-甲苯、1-甲基哌嗪和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1-甲基-4-(2-甲基-6-[八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基甲基]苯基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):315[M+H]⁺。

步骤5∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入1-甲基-4-(2-甲基-6-[八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基甲基]苯基)哌嗪(39.0mg，0.120mmol，1.00当量)、二(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(38.0mg，0.150mmol，1.20当量)、三乙胺(25.0mg，0.250mmol，2.00当量)、CH₃CN(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件，通过制备型HPLC将粗产物(100mg)纯化：经10分钟将20％CH₃CN/60％A相增加至80％CH₃CN，之后经0.1分钟增加至100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters2767-5色谱仪上。柱：XbridgePrepC18,19*150mm5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生47.5mg(76％产率)呈黄色油的甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.40(br,2H),7.05-7.17(m,3H),2.95-3.78(m,16H),2.56-2.82(m,11H),2.36(s,3H).LCMS(ESI,m/z):456[M+H]⁺。

实施例139：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例138(步骤1-5)中所述的程序类似的程序由2-溴-1-氯-3-甲苯、1-乙基哌嗪和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈棕色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),7.04-7.27(m,3H),6.50-6.88(br,2H),3.62-3.78(m,4H),3.30-3.50(m,6H),3.06-3.22(m,6H),2.92(br,2H),2.81(s,4H),2.60-2.67(m,4H),2.36-2.64(s,3H),1.32-1.40(m,3H).LCMS(ESI,m/z):470[M+H]⁺。

实施例140：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例11(步骤1)、实施例1(步骤2)、实施例134(步骤3)、实施例127(步骤3-4)和实施例138(步骤5)的程序中所述类似地由1-溴-3-氯-2-甲苯和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ6.95-7.26(m,3H),4.30(d,J＝7.5Hz,1H),3.76-3.86(m,2H),3.29-3.58(m,5H),3.03-3.10(m,5H),2.74-2.89(m,8H),2.58-2.70(m,4H),2.31-2.56(s,3H),2.09-2.14(m,2H),1.73-1.81(m,2H).LCMS(ESI,m/z):534[M+H]⁺。

实施例141：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例138(步骤1-5)中所述的通用程序由1-溴-3-氯-2-甲苯、1-甲磺酰基哌嗪和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.12-7.26(s,1H),6.97-7.05(m,2H),3.75-3.88(m,2H),3.48-3.57(s,2H),3.27-3.40(m,6H),3.01-3.08(m,4H),2.82-3.00(d,J＝7.5Hz,9H),2.57-2.65(m,4H),2.33-2.48(s,3H).LCMS(ESI,m/z):520[M+H]⁺。

实施例142：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据与实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)和实施例138(步骤4-5)中所述类似的程序由3-溴-2-甲基苯甲醛和N-(哌啶-4-基)乙酰胺合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.03-7.19(m,3H),5.57-5.59(m,1H),3.88-4.03(m,3H),3.44-3.64(m,6H),3.01-3.12(m,4H),2.85(s,4H),2.62-2.78(m,4H),2.34(s,3H),2.00-2.09(m,5H),1.59-1.67(m,2H).LCMS(ESI,m/z):498[M+H]⁺。

实施例143：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)和实施例138(步骤4-5)中所述的通用程序由3-溴-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09-7.20(m,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),3.53-3.99(m,10H),3.08-3.23(m,3H),2.84-2.87(m,8H),2.62-2.73(m,3H),2.38(s,3H),2.14(s,3H).LCMS(ESI,m/z):484[M+H]⁺。

实施例144：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例19(步骤1)、实施例11(步骤1)和实施例138(步骤4-5)中所述的通用程序由3-溴-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和4,4-二氟哌啶合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ6.99-7.16(m,3H),3.34-3.84(m,6H),2.82-3.01(m,10H),2.45-2.68(m,4H),2.34-2.38(m,3H),2.10-2.20(m,4H).LCMS(ESI,m/z):477[M+H]⁺。

实施例145：2,5-二氧代环戊基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)和实施例138(步骤4-5)中所述的通用程序由3-溴-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1-甲基哌嗪合成标题化合物，得到呈红色油的2,5-二氧代环戊基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d):δ7.24-7.28(m,1H),7.18-7.20(m,2H),4.25-4.50(m,2H),3.72-4.14(m,4H),3.49-3.71(m,2H),3.25-3.41(m,6H),3.01-3.14(m,4H),2.84-2.95(m,7H),2.67(br,1H),2.37(s,3H),2.11-2.29(m,1H).LCMS(ESI,m/z):456[M+H]⁺。

实施例146：2,5-二氧代环戊基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例9(步骤1)、实施例11(步骤1)和实施例138(步骤4-5)中所述的通用程序由3-溴-2-甲基苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1-乙基哌嗪合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代环戊基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d):δ7.02-7.14(m,1H),6.96-7.00(m,2H),3.76-3.91(m,2H),3.57(s,2H),3.27-3.39(m,2H),3.02(br,4H),2.82(br,10H),2.50-2.65(m,6H),2.24-2.39(m,3H),1.19-1.28(m,3H).LCMS(ESI,m/z):470[M+H]⁺。

实施例147：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例127(步骤1-5)中所述的通用程序由2-溴-1-氯-3-甲苯、1-甲基哌嗪和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色半固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18-7.21(m,1H),6.98-7.06(m,2H),5.69-5.77(m,1H),3.66-3.75(m,4H),3.31-3.39(m,2H),3.21-3.27(m,2H),3.01-3.05(m,2H),2.85-2.86(m,2H),2.51-2.62(m,6H),2.36-2.49(m,8H).LCMS(ESI,m/z):509[M+H]⁺。

实施例148∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例127(步骤1-5)中所述的通用程序由2-溴-1-氯-3-甲苯、1-乙基哌嗪和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈淡黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18-7.26(m,1H),7.00-7.06(m,2H),5.68-5.76(m,1H),3.62-3.74(m,4H),3.09-3.39(m,6H),2.80-2.86(s,2H),2.72(s,2H),2.56-2.62(m,8H),2.35-2.56(s,3H),1.60-1.84(m,3H).LCMS(ESI,m/z):523[M+H]⁺。

实施例149：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例127(步骤3-5)中所述的通用程序由N-[1-(3-氯-2-甲基苯基)哌啶-4-基]甲磺酰胺(实施例140，步骤3)合成标题化合物，得到呈黄色浆液的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ6.91-7.31(m,3H),5.69-5.77(m,1H),4.28(d,J＝7.5Hz,1H),3.25-3.70(m,7H),3.03-3.08(m,5H),2.70-2.86(m,4H),2.55(br,4H),2.28(s,3H),2.10-2.13(m,2H),1.68-1.79(m,2H).LCMS(ESI,m/z):587[M+H]⁺。

实施例150：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例11(步骤1)中所述的通用程序并随后按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(实施例142，步骤1)和1-甲磺酰基哌嗪合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),5.69-5.75(m,1H),4.30(m,2H),4.03(br,2H),3.60(s,4H),3.15-3.40(m,6H),3.03(br,4H),2.86(br,3H),2.49-2.75(m,2H),2.34(s,3H).LCMS(ESI,m/z):573[M+H]⁺。

实施例151：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例11(步骤1)中所述的通用程序并随后按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和N-(哌啶-4-基)乙酰胺合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.07-7.12(m,1H),6.95-6.98(m,2H),5.69-5.77(m,1H),5.43-5.46(m,1H),3.89-3.98(m,1H),3.67-3.74(m,2H),3.55(s,2H),3.30-3.39(m,2H),3.02-3.06(m,2H),2.70-2.86(m,4H),2.53-2.58(m,4H),2.28(s,3H),2.00-2.10(m,5H),1.66-1.70(m,2H).LCMS(ESI,m/z):551[M+H]⁺。

实施例152：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例11(步骤1)中所述的通用程序并随后按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮合成标题化合物，得到呈淡黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09-7.14(m,1H),7.02(d,J＝6.9Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),5.69-5.78(m,1H),3.56-3.74(m,8H),3.31-3.39(m,2H),2.83-2.89(m,6H),2.55(br,4H),2.32(s,3H),2.14(s,3H).LCMS(ESI,m/z):537[M+H]⁺。

实施例153：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例11(步骤1)中所述的通用程序并随后按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和4,4-二氟哌啶合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.08-7.14(m,1H),6.98-7.02(m,2H),5.67-5.79(m,1H),3.67-3.74(m,2H),3.56(s,2H),3.31-3.40(m,2H),2.86-2.99(m,6H),2.42-2.58(m,4H),2.30(s,3H),2.07-2.20(m,4H).LCMS(ESI,m/z):530[M+H]⁺。

实施例154：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例11(步骤1)中所述的通用程序并随后按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1-甲基哌嗪合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.00-7.02(m,2H),5.70-5.76(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.68-3.73(m,2H),3.55(s,2H),3.31-3.38(m,2H),3.07(br,4H),2.86(br,5H),2.51-2.56(m,7H),2.28(s,3H).LCMS(ESI,m/z):509[M+H]⁺。

实施例155∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例11(步骤1)中所述的通用程序并随后按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1-乙基哌嗪合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.09-7.13(m,1H),6.98-7.01(m,2H),5.70-5.76(m,1H),3.71-3.74(m,2H),3.58(s,2H),3.31-3.38(m,2H),2.97(t,J＝4.0Hz,4H),2.88(br,2H),2.68(br,3H),2.45-2.58(m,7H),2.29(s,3H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):523[M+H]⁺。

实施例156∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-乙基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例58(步骤1-7)中所述类似的程序由2,4-二氧代己酸酯和四氢吡喃-4-基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-乙基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.89(s,1H),5.67-5.76(m,1H),4.30-4.38(m,1H),4.04-4.09(m,2H),3.70-3.78(m,2H),3.28-3.57(m,6H),2.90(br,2H),2.49-2.65(m,6H),2.28-2.35(m,2H),1.72-1.92(m,2H),1.19-1.24(m,3H).LCMS(ESI,m/z):499[M+H]⁺。

实施例157∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

根据实施例58(步骤1-7)中所述的通用程序由5,5-二甲基-2,4-二氧代己酸乙酯、四氢吡喃-4-基肼盐酸盐和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ5.87(s,1H),5.71-5.78(m,1H),4.35-4.43(m,1H),4.09-4.14(m,2H),3.65-3.71(m,2H),3.38-3.57(m,6H),2.75-2.89(m,4H),2.35-2.49(m,4H),1.72-1.80(m,2H),1.38(s,9H).LCMS(ESI,m/z):527[M+H]⁺。

实施例158：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1-2：5-[[3-氯-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

按照与实施例3(步骤1)中所述的程序类似的程序并随后按照与实施例9(步骤1)中所述的程序类似的程序由3-氯-2-氟苯甲醛和哌啶-4-醇合成标题化合物，得到呈黄色油的5-[[3-氯-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):436[M+H]⁺。

步骤3：5-[[3-氯-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-[[3-氯-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(630mg，1.44mmol，1.00当量)、(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(919mg，2.17mmol，1.50当量)、二氯甲烷(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(55/45)层析，得到250mg(40％产率)呈黄色油的5-[[3-氯-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):434[M+H]⁺。

步骤4：5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

在氮气下，向100-mL圆底烧瓶中装入5-[[3-氯-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(250mg，0.580mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下加入二(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物(383mg，1.73mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(300mg)：经10分钟将20％CH₃CN/80％A相增加至80％CH₃CN，之后经0.1分钟增加至100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9分钟，然后经0.1分钟降低至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9分钟，在Waters2767-5色谱仪上。柱：XbridgePrepC₁₈,19*150mm5um；流动相：A相：含0.05％NH₄HCO₃的水；B相：CH₃CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生80.0mg(30％产率)呈黄色油的5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):456[M+H]⁺。

步骤5-6∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

按照实施例127(步骤4-5)中所述的通用程序由5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24-7.31(m,2H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),5.66-5.79(m,1H),3.66-3.75(m,4H),3.49-3.55(m,2H),3.34-3.38(m,2H),2.89-3.10(m,4H),2.54-2.59(m,4H),1.96-2.23(m,4H).LCMS(ESI,m/z):550[M+H]⁺。

实施例159∶1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例3(步骤1)中所述类似的程序并随后按照与实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述类似的程序由3-氯-2-氟苯甲醛和4-氟哌啶合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21-7.25(m,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.69-5.77(m,1H),4.59-4.98(m,1H),3.72-3.76(m,5H),3.34-3.69(m,3H),2.89-3.03(m,3H),2.70-2.77(m,1H),2.55-2.63(m,4H),1.78-2.11(m,4H).LCMS(ESI,m/z):532[M+H]⁺。

实施例160∶2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例138(步骤5)中所述的通用程序由1-(2-氯-6-[八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基甲基]苯基)-4-氟哌啶(实施例159，步骤3)合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31(br,1H),7.22-7.24(m,1H),7.05-7.10(m,1H),4.56-4.98(m,1H),3.71-3.86(m,5H),3.37-3.44(m,3H),2.73-3.02(m,8H),2.57-2.64(m,4H),1.64-2.11(m,4H).LCMS(ESI,m/z):479[M+H]⁺。

实施例161：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1∶3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯的制备

向500-mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-氯苯甲醛(20.0g，91.1mmol，1.00当量)、甲醇(300mL)、[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(6.68g，9.13mmol，0.10当量)、三乙胺(27.7g，274mmol，3.00当量)。引入CO。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(15/85)层析，得到14.5g(80％产率)呈白色固体的3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯。

步骤2：5-[[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

按照与实施例9(步骤1)中所述类似的程序由3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的5-[[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):395[M+H]⁺。

步骤3：4-([5-[(叔丁氧基)羰基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基)-3-氯苯甲酸的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-[[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(2.50g，6.33mmol，1.00当量)、氢氧化锂(759mg，31.7mmol，5.01当量)、甲醇(20mL)、水(7mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用盐酸(1mol/L)将溶液的pH值调节至6。将所得溶液用二氯甲烷(3x25mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到2.4g(100％产率)呈白色固体的4-([5-[(叔丁氧基)羰基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基)-3-氯苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):381[M+H]⁺。

步骤4：5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

向40-mL圆底烧瓶中装入4-([5-[(叔丁氧基)羰基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基)-3-氯苯甲酸(480mg，1.26mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(363mg，1.89mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(255mg，1.89mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并加入哌啶(214mg，2.51mmol，1.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)猝灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(93/7)层析，得到400mg(71％产率)呈黄色油的5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI，m/z)：448[M+H]⁺。

步骤5-6：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

按照与实施例127(步骤4)中所述类似的程序并随后按照与实施例138(步骤5)中所述的程序类似的程序由5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.54-7.56(m,1H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),3.70-3.91(m,6H),3.37-3.49(m,4H),2.83-2.94(m,6H),2.66(br,4H),1.56-1.68(m,6H).LCMS(ESI,m/z):489[M+H]⁺。

实施例162：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照实施例161(步骤1-6)中所述的通用程序由4-溴-2-氯苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和1-甲基哌嗪合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),3.74-3.92(m,6H),3.36-3.50(m,4H),2.89-2.93(m,6H),2.63-2.83(m,4H),2.34-2.60(m,7H).LCMS(ESI,m/z):504[M+H]⁺。

实施例163：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照实施例161(步骤1-6)中所述的通用程序由4-溴-2-氯苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和吗啉合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.62(br,1H),7.43(s,1H),7.31-7.34(m,1H),3.45-3.76(m,14H),2.96(br,2H),2.83(s,4H),2.70(br,4H).LCMS(ESI,m/z):491[M+H]⁺。

实施例164：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照实施例161(步骤1-6)中所述的通用程序由4-溴-2-氯苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和吡咯烷合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.52-7.56(m,2H),7.41-7.44(m,1H),3.75-3.92(m,4H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.36-3.49(m,4H),2.83-2.92(m,6H),2.58-2.69(m,4H),1.85-2.01(m,4H).LCMS(ESI,m/z):475[M+H]⁺。

实施例165：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照实施例161(步骤1-6)中所述的通用程序由4-溴-2-氯苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和氮杂环丁烷合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.65(s,1H),7.50-7.57(m,2H),4.20-4.36(m,4H),3.76-3.92(m,4H),3.36-3.50(m,2H),2.83-2.92(m,6H),2.58-2.69(m,4H),2.31-2.41(m,2H).LCMS(ESI,m/z):461[M+H]⁺。

实施例166：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照实施例161(步骤1-6)中所述的通用程序由4-溴-2-氟苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和哌啶合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.49(br,1H),7.16-7.19(m,1H),7.07-7.11(m,1H),3.72-3.88(m,6H),3.36-3.49(m,4H),2.83-2.93(m,6H),2.62(br,4H),1.55-1.68(m,6H).LCMS(ESI,m/z):473[M+H]⁺。

实施例167：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照实施例161(步骤1-6)中所述的通用程序由4-溴-2-氟苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和吡咯烷合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.61(br,1H),7.30-7.33(m,1H),7.22-7.25(m,1H),3.62-3.77(m,6H),3.42-3.50(m,4H),2.83-2.97(m,7H),2.53-2.63(m,3H),1.87-2.01(m,4H).LCMS(ESI,m/z):459[M+H]⁺。

实施例168：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照实施例161(步骤1-6)中所述的通用程序由4-溴-2-氟苯甲醛、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯和氮杂环丁烷合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.56(br,1H),7.34-7.43(m,2H),4.21-4.36(m,4H),3.73-3.79(m,4H),3.41-3.52(m,2H),2.90-2.99(m,2H),2.83(s,5H),2.64-2.76(m,3H),2.31-2.42(m,2H).LCMS(ESI,m/z):445[M+H]⁺。

实施例169：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(2-氯苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例58(步骤1-7)中所述的通用程序由2,4-二氧代己酸酯、(2-氯苯基)肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(2-氯苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.43-7.49(m,1H),7.27-7.39(m,3H),6.14(s,1H),5.70-5.78(m,1H),3.64-3.71(m,2H),3.50(s,2H),3.02-3.07(m,2H),2.66-2.84(m,4H),2.32-2.48(m,4H),1.29-1.33(m,3H).LCMS(ESI,m/z):525[M+H]⁺。

实施例170：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照实施例58(步骤1-7)中所述的通用程序由5,5-二甲基-2,4-二氧代己酸酯、(2-氯苯基)肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.44-7.47(m,1H),7.28-7.41(m,3H),6.16(s,1H),5.72-5.76(m,1H),3.64-3.70(m,2H),3.48(s,2H),3.01-3.06(m,2H),2.78(br,2H),2.36-2.46(m,4H),1.34(s,9H).LCMS(ESI,m/z):553[M+H]⁺。

实施例171：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例159(步骤1-4)中所述类似地由3-氯-2-氟苯甲醛、1-甲基哌嗪和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21-7.30(m,2H),7.02-7.08(m,1H),5.70-5.78(m,1H),3.57-3.74(m,6H),3.32-3.40(m,2H),2.76-2.93(m,6H),2.52-2.61(m,4H),2.36-2.41(m,5H).LCMS(ESI,m/z):529[M+H]⁺。

实施例172：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

如实施例159(步骤1-4)中所述类似地由3-氯-2-氟苯甲醛、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.31(m,2H),7.06-7.10(m,1H),5.70-5.76(m,1H),3.62-3.78(m,8H),3.31-3.57(m,4H),3.13(s,2H),2.87(br,2H),2.52-2.56(m,4H),1.89(t,J＝6.8Hz,2H),1.66-1.78(m,4H).LCMS(ESI,m/z):570[M+H]⁺。

实施例173：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

步骤1-2：5-([3-氯-2-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

按照与实施例158(步骤1)中所述类似的程序并随后按照与实施例130(步骤4)中所述类似的程序由3-氯-2-氟苯甲醛、(3S)-吡咯烷-3-基甲醇和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的5-([3-氯-2-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):436[M+H]⁺。

步骤3：5-([3-氯-2-[(3S)-3-([[(4-甲苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-([3-氯-2-[(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.30g，2.98mmol，1.00当量)、4-甲苯-1-磺酰氯(0.856g，4.49mmol，1.50当量)、吡啶(0.472g，5.97mmol，2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(0.0360g，0.290mmol，0.10当量)、二氯甲烷(20mL)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜，并随后用H₂O(10mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(1x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(50/50)层析，得到1.20g(68％产率)呈黄色油的5-([3-氯-2-[(3S)-3-([[(4-甲苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):590[M+H]⁺。

步骤4：5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-([3-氯-2-[(3S)-3-([[(4-甲苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.70g，2.88mmol，1.00当量)、四丁基氟化铵(3.00g，11.5mmol，4.00当量)、四氢呋喃(20mL)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，得到1.00g(79％产率)呈黄色油的5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):438[M+H]⁺。

步骤5-6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯的制备

按照与实施例127(步骤4-5)中所述的程序类似的程序由5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25-7.31(m,2H),7.06-7.11(m,1H),5.34-5.78(m,1H),4.54-4.56(m,1H),4.38-4.40(m,1H),3.65-3.76(m,4H),3.22-3.44(m,5H),3.04-3.09(m,1H),2.88(br,2H),2.73-2.80(m,1H),2.55-2.57(m,4H),2.09-2.14(m,1H),1.76-1.82(m,1H).LCMS(ESI,m/z):532[M+H]⁺。

实施例174：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(3-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例51(步骤1)、实施例52(步骤2)、实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述的程序类似的程序由1-(3-氯苯基)乙酮和丙烷-2-基肼盐酸盐合成标题化合物，得到呈无色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(3-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96(br,1H),7.68–7.70(m,1H),7.24–7.36(m,3H),5.67–5.75(m,1H),4.46–4.55(m,1H),3.72–3.79(m,2H),3.52(br,2H),3.30–3.34(m,2H),2.88(br,2H),2.54–2.59(m,4H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):539[M+H]⁺。

·实施例175：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述的程序类似的程序由2-氯苯甲醛和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.33-7.36(m,1H),7.16-7.24(m,2H),5.68-5.80(m,1H),3.73(t,J＝9.9Hz,4H),3.36-3.44(m,2H),2.90(br,2H),2.58-2.64(m,4H).LCMS(ESI,m/z):431[M+H]⁺。

实施例176：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述的程序类似的程序由3-氯苯甲醛和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.29(s,1H),7.19-7.27(m,3H),5.68-5.80(m,1H),3.66-3.78(m,2H),3.56(s,2H),3.35-3.43(m,2H),2.89(br,2H),2.57-2.62(m,2H),2.46-2.53(m,2H).LCMS(ESI,m/z):431[M+H]⁺。

实施例177：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯

按照与实施例9(步骤1)和实施例127(步骤4-5)中所述的程序类似的程序由4-氯苯甲醛和八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯。¹HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23-7.31(m,4H),5.69-5.82(m,1H),3.71-3.79(m,2H),3.57-3.68(m,2H),3.36-3.44(m,2H),2.89(br,2H),2.48-2.58(m,4H).LCMS(ESI,m/z):431[M+H]⁺。

实施例178：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例73(步骤3)中所述的程序类似的程序由炔丙胺和1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-((3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体B，实施例73，步骤2)制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(brs,1H),7.33(s,1H),5.74(hept,J＝6.3Hz,1H),4.28–4.14(m,4H),3.78–3.63(m,4H),3.41(dt,J＝11.7,4.8Hz,2H),2.99–2.87(m,2H),2.79–2.70(m,2H),2.67–2.49(m,2H),2.22(td,J＝2.6,0.6Hz,1H),1.50(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):496.1[M+H]。

实施例179：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例73(步骤3)中所述的程序类似的程序由环丙基甲胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体A，实施例73，步骤2)制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),7.31(s,1H),5.70(hept,J＝6.2Hz,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),3.75–3.61(m,2H),3.53(s,2H),3.38–3.30(m,2H),3.24–3.16(m,2H),2.97–2.87(m,2H),2.83–2.71(m,2H),2.52–2.41(m,2H),1.48–1.40(m,3H),1.02–0.87(m,1H),0.56–0.44(m,2H),0.27–0.14(m,2H).LCMS(ESI,m/z):512.3[M+H]。

实施例180：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((3-氯苯乙基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例73(步骤3)中所述的程序类似的程序由2-(3-氯苯基)乙胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体A，实施例73，步骤2)制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((3-氯苯乙基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.86(t,J＝5.7Hz,1H),7.31–7.19(m,4H),7.10(dt,J＝7.1,1.6Hz,1H),5.74(hept,J＝6.2Hz,1H),4.61(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(tt,J＝12.2,5.5Hz,2H),3.59–3.39(m,2H),3.29(s,2H),3.12(ddd,J＝11.2,7.2,3.8Hz,2H),2.88(t,J＝6.2Hz,2H),2.85–2.69(m,2H),2.33–2.24(m,2H),2.16–2.04(m,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):596.3[M+H]⁺。

实施例181：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例73(步骤3)中所述的程序类似的程序由(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体A，实施例73，步骤2)制备标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.69(t,J＝5.5Hz,1H),7.25(s,1H),5.66(hept,J＝6.2Hz,1H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(dd,J＝11.3,3.6Hz,2H),3.72–3.62(m,2H),3.54–3.41(m,2H),3.36–3.23(m,4H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),2.91–2.85(m,2H),2.67–2.61(m,2H),2.43(t,J＝11.1Hz,2H),1.82–1.72(m,1H),1.62–1.52(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.33–1.16(m,2H).LCMS(ESI,m/z):556.3[M+H]⁺。

实施例182：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例73(步骤3)中所述的程序类似的程序由四氢-2H-吡喃-4-胺和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(异构体B，实施例73，步骤2)制备标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.33(s,1H),5.81–5.68(m,1H),4.58(q,J＝7.2Hz,2H),4.18–4.04(m,1H),3.99(d,J＝10.1Hz,2H),3.66(dd,J＝11.3,6.5Hz,2H),3.58–3.38(m,6H),2.93(brs,4H),2.37–2.20(m,2H),2.02–1.92(m,2H),1.50–1.34(m,5H).LCMS(ESI,m/z):542.3[M+H]⁺。

实施例183：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吗啉基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1：三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾的制备

在室温下向HFIP哌嗪氨基甲酸酯(实施例5，步骤3，42.2mmol，来自最后一步的粗产物)的THF溶液(1.0M)中加入溴甲基三氟硼酸钾(8.4g，42.2mmol)。将混合物在80℃下加热3小时，并随后减压浓缩。将残余物溶解在丙酮(300ml)和MeOH(500mL)的混合物中，加入K₂CO₃(5.82g，42.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。过滤掉不溶性盐，并将滤液减压浓缩。将粗三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾直接用于偶合反应。¹HNMR(400MHz,(CD₃)₂SO)δ1.73-1.77(m,1H),1.98-2.02(m,2H),2.50(m,1H),2.80-2.95(m,4H),3.22-3.26(m,2H),3.35-3.39(m,2H),3.43-3.46(m,2H),3.58-3.61(m,1H)。

步骤2-3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吗啉基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

按照与实施例8中所述的程序类似的程序(步骤4，使用DCM代替MeCN)并随后按照与实施例127(步骤3)中所述的程序类似的程序由3-溴-5-三氟甲氧基苯甲醛、吗啉和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到呈浅黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吗啉基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(141mg，81％)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.22-1.40(m,2H),2.38-2.43(m,4H),2.59-2.64(m,2H),2.80-2.87(m,2H),3.26-3.37(m,2H),3.47(s,2H),3.56(s,2H),3.61-3.72(m,6H),5.67(hept,J＝6.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.06(s,1H),7.14(s,1H).LCMS(ESI,m/z):580.2(M+H)。

实施例184：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例183(步骤1-3)中所述的程序类似的程序由3-溴-5-三氟甲氧基苯甲醛和哌啶合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.34-1.39(m,2H),1.49-1.55(m,4H),2.31(br,2H),2.40-2.53(m,4H),2.81(m,2H),2,98-3.06(m,1H),3.16-3.21(m,1H),3.27-3.57(m,4H),3.40(s,2H),3.63-3.75(m,2H),5.67(hept,J＝6.0Hz,1H),6.99(s,1H),7.02(s,1H),7.19(s,1H).LCMS(ESI,m/z):578.1(M+H)。

实施例185：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例183(步骤1-3)中所述的程序类似的程序由3-溴-5-三氟甲氧基苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.73(br,4H),2.40-2.53(m,6H),2.55-2.67(m,1H),2.81(m,2H),2.99-3.07(m1H),3.16-3.22(m,1H),3.27-3.3.41(m,2H),3.47-3.77(m,2H),3.51(s,br,2H),3.56(s,2H),5.66(hept,J＝6.4Hz,1H),7.01(s,1H),7.02,(s,1H),7.14(s,1H).LCMS(ESI,m/z):564.2(M+H)。

实施例186：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1：(3-溴-2-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备

向装备有磁性搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中装入3-溴-2-甲基苯甲酸(2.14g，10mmol)。将醛溶解在20mL二氯甲烷(无水)中。加入草酰氯(25mmol)。在室温下将反应物继续搅拌过夜。在该时间点，真空去除溶剂。将残余物在20mL二氯甲烷中稀释。向烧瓶中加入吡咯烷(20mmol)和Et₃N(50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。用2NHCl将反应猝灭。将水相用二氯甲烷(25mL*3)萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗混合物加至色谱柱。使用从100％己烷至100％乙酸乙酯的梯度溶剂，以得到1.89g(79％)呈白色固体的(3-溴-2-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮。

步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

按照与实施例127(步骤3)中所述的程序类似的程序由(3-溴-2-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.84-1.90(m,2H),1.93-2.00(m,2H),2.28(s,3H),2.54(br,4H),2.88(m,2H),3.10(m,2H),3.31-3.38(m,2H),3.58(s,2H),3.65-3.73(m,4H),5.74(hept,J＝6.4Hz,1H),7.11(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ15.27,24.63,25.94,41.08,42.05,45.31,48.27,52.22,53.15,57.44,59.96,67.75(hept,J＝34.1Hz),77.27,124.52,125.83,129.51,132.64,137.92,138.75,150.25,170.25.LCMS(ESI,m/z):508.4(M+H)。

实施例187：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-甲基-3-(哌啶-1-羰基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例186(步骤1-2)中所述的程序类似的程序由3-溴-2-甲基苯甲酸、哌啶和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-甲基-3-(哌啶-1-羰基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.45(br,2H),1.66(br,4H),2.27(s,3H),2.50(m,2H),2.58(m,2H),2.88(m,2H),3.11-3.15(m,2H),3.26-3.40(m,2H),3.50-3.55(m,2H),3.62-3.86(m,6H),5.70-5.77(双hept,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ15.38,15.40,24.52,25.71,26.43,41.03,41.10,42.01,42.07,42.33,47.83,52.15,52.21,53.10,53.15,57.32,57.39,59.65,59.74,60.10,60.13,67.74(hept,J＝34.4Hz),77.56,119.33,122.15,124.53,124.55,125.77,129.28,129.30,132.90,132.95,137.55,137.84,150.20,150.25,170.11.LCMS(ESI,m/z):522.4(M+H)。

实施例188：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吗啉基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例183(步骤1-3)中所述的程序类似的程序由3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吗啉基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.45(br,4H),2.56-2.61(m,4H),2.90(m,2H),3.36-3.42(m,2H),3.50(s,2H),3.66(s,2H),3.71-3.78(m,6H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ41.07,42.05,44.71,52.12,52.39,53.10,53.59,59.74,62.46,62.57,66.95,67.76(hept,J＝34.1Hz),120.58(q,J＝255.3Hz),120.44,128.83,131.16,136.60,114.43,150.29。从NMR实验中观察到旋转异构体。LCMS(ESI,m/z):580.2(M+H)。

实施例189：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(哌啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例183(步骤1-3)中所述的程序类似的程序由3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛和哌啶合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(哌啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.45(br,2H),1.56-1.61(m,4H),2.37(br,2H),2.56-2.59(m,4H),2.90(m,2H),3.34-3.40(m,2H),3.46(s,2H),3.67(s,2H),3.74-3.79(m,2H),5.76(hept,J＝6.4Hz,1H),7.15-7.26(m,2H),7.44(s,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ24.30,25.94,41.07,42.08,44.82,52.08,52.34,53.08,54.46,54.53,59.57,59.68,62.08,62.98,67.76(hept,J＝34.2Hz),120.31,121.12(q,J＝200Hz),120.60(q,J＝255Hz),126.81,128.78,129.25,130.89,131.13,132.42,137.54,137.71,146.22,146.43,150.27。从NMR实验中观察到旋转异构体。LCMS(ESI,m/z):578.1(M+H)。

实施例190：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例183(步骤1-3)中所述的程序类似的程序由3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.80(br,4H),2.51(br,4H),2.56-2.59(m,4H),2.89(m,2H),3.34-3.40(m,2H),3.61(s,2H),3.66(s,2H),3.74-3.78(m,2H),5.76(hept,J＝6.4Hz,1H),7.16-7.30(m,2H),7.45(s,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ29.56,41.08,42.06,44.80,52.12,52.36,53.11,54.14,54.21,59.64,59.70,59.81,59.92,67.76(hept,J＝34.2Hz),120.44,120.60(q,J＝255Hz),121.24(q,J＝280.2Hz),126.95,128.59,128.98,130.92,131.06,132.20,138.23,138.36,146.25,146.26,150.28。从NMR实验中观察到旋转异构体。LCMS(ESI,m/z):564.2(M+H)。

实施例191：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例186(步骤1-2)中所述的程序类似的程序由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸、吗啉和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.54-2.64(m,4H),2.82(br,4H),2.95(m,2H),3.35-3.48(m,2H),3.63-3.75(m,2H),3.70-3.92(m,2H),3.95(br,4H),5.66(hept,J＝6Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.39(m,1H),7.78(M,1H).LCMS(ESI,m/z):594.9(M+H)。

实施例192：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(哌啶-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例186(步骤1-2)中所述的程序类似的程序由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸、哌啶和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(哌啶-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.19(br,2H),1.61-1.91(m,6H),3.07(m,2H),3.17-3.23(m,4H),3.37-3.42(m,2H),3.51-3.56(m,4H),3.73-3.79(m,2H),5.66(hept,J＝6Hz,1H),6.29(s,1H),6.40(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ24.55,25.93,29.26,31.74,41.11,42.01,45.75,48.05,50.29,51.10,51.67,51.72,53.77,67.89(hept,J＝34.2Hz),69.52,104.13,110.40,119.08,120.45,122.04,129.74,146.11,146.13,148.87,150.69,166.18.LCMS(ESI,m/z):592.2(M+H)。

实施例193：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例186(步骤1-2)中所述的程序类似的程序由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸、吡咯烷和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.55-1.66(m,6H),3.12-3.13(m,2H),3.23-3.28(m,4H),3.43-3.48(m,2H),3.57-3.62(m,2H),3.79(s,2H),3.84-3.85(m,2H),5.72(hept,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝12.4Hz,1H),6.46(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ24.56,25.58,26.22,41.12,42.01,42.92,48.23,50.30,51.11,51.69,51.74,67.90(hept,J＝34.4Hz),103.80,108.01,109.98,110.49,117.77,120.74(q,J＝256.3Hz),129.95,146.07,148.79,150.68。从NMR实验中观察到旋转异构体。LCMS(ESI,m/z):578.2(M+H)。

实施例194：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

向装备有磁性搅拌棒的具有厚隔膜的16-mL螺旋盖密封小瓶中依次装入Pd(OAc)₂(3.4mg，0.015mmol，5mol％)、XPhos(14.3mg，0.03mmol，10mol％)、5-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑(0.3mol，1当量)、三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾(0.45mmol，1.5当量)和Cs₂CO₃(294mg，0.9mmol，3当量)。将小瓶严密密封，保持真空并通过针反充N₂3个循环。通过注射器加入2.5mL的THF/H₂O＝10：1。将反应混合物在80℃下加热16小时。冷却至室温后，用15mLH₂O将反应混合物猝灭，将水溶液用二氯甲烷(15mL*3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得黄色油在24g硅胶柱上用梯度(100％二氯甲烷至90％二氯甲烷/10％甲醇(含有2M氨))层析，得到呈浅黄色油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(123mg，86％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.55-2.64(m,4H),2.88-2.95(m,2H),3.36-3.43(m,2H),3.64(s,2H),3.71-3.76(m,2H),3.92(s,3H),5.75(hept,J＝6.0Hz,1H),6.43(s,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H)).LCMS(ESI,m/z):477.1(M+H)。

实施例195：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例194中所述的程序类似的程序由5-溴-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.43-2.54(m,4H),2.85(m,2H),3.24-3.29(m,2H),3.78(s,2H),3.71-3.76(m,2H),3.83(s,3H),5.74(hept,J＝6.4Hz,1H),7.12-7.23(m,3H),7.42-7.47(m,1H),7.49(s,1H).LCMS(ESI,m/z):495.1(M+H)。

实施例196：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据与实施例194中所述的程序类似的程序由5-溴-1-甲基-3-间甲苯基-1H-吡唑和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.39(s,3H),2.50-2.64(m,4H),2.89(m,2H),3.30-3.35(m,2H),3.57(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.94(s,3H),5.75(hept,J＝6.4Hz,1H),7.14-7.16(m,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H).LCMS(ESI,m/z):491.1(M+H)。

实施例197：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1-2：2-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备

按照与实施例127(步骤3)中所述的程序类似的程序并随后按照与实施例5(步骤3)中所述的程序类似的程序由5-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑和((5-(叔丁氧基羰基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾合成标题化合物，得到粗2-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯。

步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

在氮气下，向装备有磁性搅拌棒的10-mL圆底烧瓶中装入2-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(来自最后一步的粗产物，约0.25mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。将所得悬浮液冷却至0℃，并通过注射器加入N,N-二异丙基乙胺(32μL，2.0当量)，然后加入N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(105mg，0.42mmol，85％纯度)。移除冰浴，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除溶剂，并将所得油加至含12g硅胶和二氯甲烷的色谱柱。使用从100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度溶剂，以得到呈粉状白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.54-2.64(m,4H),2.83(s,4H),2.89-2.95(m,2H),3.35-3.47(m,2H),3.65(s,2H),3.70-3.92(m,2H),3.95(s,3H),6.44(s,1H),7.29(m,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H).LCMS(ESI,m/z):424.1(M+H)。

实施例198：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例197(步骤1-3)中所述的程序类似的程序由5-溴-3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑和((5-(叔丁氧基羰基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾合成标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.59-2.60(m,4H),2.78(s,4H),3.01(m,2H),3.62-3.71(m,6H),3.74(s,3H),7.00-7.18(m,3H),7.44-7.50(m,1H),7.58(s,1H).LCMS(ESI,m/z):442.1(M+H)。

实施例199：2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例197(步骤1-3)中所述的程序类似的程序由5-溴-1-甲基-3-间甲苯基-1H-吡唑和((5-(叔丁氧基羰基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)三氟硼酸钾合成标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.31(s,3H),2.44-2.56(m,4H),2.70-2.78(m,2H),2.14-2.22(m,2H),3.45-3.63(m,6H),3.60(s,2H),3.85(s,3H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(s,1H).LCMS(ESI,m/z):438.1(M+H)。

实施例200：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例158(步骤2)中所述的程序类似的程序并随后按照与实施例127(步骤3)中所述类似的程序由1-溴-2-二氟甲基-4-氟苯、吗啉和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.48-2.56(m,4H),2.87(m,2H),3.19-3.22(m,4H),3.31-3.37(m,2H),3.63(s,2H),3.71-3.76(m,2H),3.88-3.90(m,4H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝56Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H).LCMS(ESI,m/z):532.2(M+H)。

实施例201：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例200中所述的程序类似的程序由1-溴-2-二氟甲基-4-氟苯、哌啶和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.41-1.47(m,2H),1.53-1.59(m,4H),2.29-2.39(m,4H),2.70(m,2H),3.02-3.05(m,4H),3.14-3.20(m,2H),3.44(s,2H),3.54-3.59(m,2H),5.59(hept,J＝6Hz,1H),6.76(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝56Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H).LCMS(ESI,m/z):530.2(M+H)。

实施例202：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例200中所述的程序类似的程序由1-溴-2-二氟甲基-4-氟苯、吡咯烷和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.02-2.05(m,4H),2.48-2.53(m,4H),2.87(m,2H),3.30-3.37(m,6H),3,60(s,2H),3.71-3.76(m,2H),5.76(hept,J＝6.0Hz,1H),6.55(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝56.0Hz,1H).LCMS(ESI,m/z):516.3(M+H)。

实施例203：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例200中所述的程序类似的程序由1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟苯、吗啉和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.47-2.56(m,4H),2.81(m,2H),2.91-2.92(m,4H),3.23-3.31(m,2H),3.60(s,2H),3.60-3.67(m,2H),3.75-3.78(m,4H),5.66(hept,J＝6.0Hz,1H),6.54(t,J＝56.4Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H).LCMS(ESI,m/z):532.2(M+H)。

实施例204：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例200中所述的程序类似的程序由1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟苯、哌啶和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.47-1.52(m,2H),1.59-1.65(m4H),2.45-2.56(m,4H),2.79-2.82(m,6H),3.24-3.31(m,2H),3.58(m,2H),3.62-3.67(m,2H),5.66(hept,J＝6.4Hz,1H),6.52(t,J＝56.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H).LCMS(ESI,m/z):530.2(M+H)。

实施例205：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

按照与实施例200中所述的程序类似的程序由1-溴-4-(二氟甲基)-2-氟苯、吡咯烷和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.81-1.84(m,4H),2.39-2.52(m,4H),2.77(m,2H),3.13-3.16(m,4H),3.24-3.30(m,2H),2.53(s,2H),3.62-3.67(m,2H),5.65(hept,J＝6.4Hz,1H),6.49(t,J＝56.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H).LCMS(ESI,m/z):516.3(M+H)。

实施例206：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((6-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

步骤1：5-氯-2-甲基-1,1'-联苯基的制备

向装备有磁性搅拌棒的12mL小瓶中装入2-溴-4-氯-甲苯(357.3mg，1.74mmol)。向该小瓶中加入苯硼酸(233mg，1.91mmol)、Pd(OAc)₂(19.5mg，0.09mmol)、P(Ph)₃(91.2mg，0.35mmol)和K₂CO₃(480mg，3.58mmol)。将小瓶用氮气冲洗并抽空3次。然后通过注射器加入无水THF：H₂O的10：1混合物。将所得混合物在80℃下加热18小时。然后将反应冷却至室温，届时加入5mLH₂O。将反应物用EtOAc(3x10mL)萃取，并将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，以产生油。将该油使用12gISCOSiO₂柱纯化(经30分钟的时间段用纯己烷洗脱)。将期望的级分合并，并减压浓缩，产生呈澄清油的5-氯-2-甲基-1,1'-联苯基(332mg，94％产率)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.30(m,2H),7.30–7.24(m,1H),7.23–7.18(m,2H),7.16–7.09(m,3H),2.14(s,3H)。

步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((6-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备

如实施例127(步骤3)中所述类似地由5-氯-2-甲基-1,1'-联苯基和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到呈澄清油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((6-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(43mg，33％产率)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48–7.40(m,2H),7.39–7.32(m,3H),7.25–7.22(m,2H),7.17(s,1H),5.86–5.59(m,0H),3.80–3.67(m,2H),3.61(s,2H),3.45–3.35(m,2H),2.96–2.83(m,2H),2.68–2.59(m,2H),2.58–2.47(m,2H),2.29(s,3H).LCMS(ESI,m/z):487.5(M+H)。

实施例207：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

如实施例183(步骤5)中所述类似地由2-溴-1-氯-4-甲基-苯和三氟((5-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基氧基)羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)硼酸钾合成标题化合物，得到呈油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40–7.31(m,5H),7.28(s,1H),7.17–7.13(m,1H),7.11–7.09(m,1H),5.83–5.68(m,1H),3.77–3.67(m,2H),3.50(s,2H),3.25–3.13(m,2H),2.88–2.72(m,2H),2.54–2.43(m,2H),2.43–2.31(m,5H).LCMS(ESI,m/z):487.5(M+H)。

实施例208：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)和实施例1(步骤1-3)的通用程序直接由可商购的六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25–7.20(m,1H),6.93–6.88(m,2H),5.73–5.59(m,1H),4.00–3.93(m,2H),3.70–3.62(m,2H),3.54–3.46(m,4H),3.33–3.22(m,2H),3.04–2.92(m,4H),2.88–2.75(m,4H),2.57–2.48(m,2H),2.48–2.39(m,2H).LCMS(ESI,m/z):543.0(M+H)。

实施例209：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-6-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)和实施例1(步骤1-3)的通用程序直接由可商购的六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-6-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.32(m,1H),7.28–7.23(m,2H),5.70–5.59(m,1H),3.99–3.91(m,2H),3.82–3.76(m,2H),3.68–3.60(m,2H),3.59–3.51(m,2H),3.21–3.10(m,2H),3.05–2.98(m,2H),2.90–2.78(m,4H),2.77–2.66(m,2H),2.48–2.41(m,2H),2.38–2.31(m,2H).LCMS(ESI,m/z):576.2(M+H)。

实施例210：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯

根据实施例3(步骤1)和实施例1(步骤1-3)的通用程序直接由可商购的六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈油的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58–7.48(m,1H),7.32–7.19(m,2H),5.82–5.70(m,1H),4.12–3.98(m,2H),3.82–3.72(m,2H),3.70–3.58(m,4H),3.45–3.34(m,2H),3.18–20003.02(m,4H),3.01–2.84(m,4H),2.70–2.51(m,4H).LCMS(ESI,m/z):576.2(M+H)。

实施例211：评估MAGL和丝氨酸水解酶活性的生物活性试验

采用以下体外和体内试验对化合物进行测试，以评估其MAGL和丝氨酸水解酶活性。

基于体外竞争活性的蛋白质谱型分析

蛋白质组(小鼠脑膜部分或细胞裂解物)(50μL，1.0mg/ml总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预温育。30min后，加入FP-Rh(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在37℃下将混合物再温育30min。反应用SDS上样缓冲液(50μL-4X)猝灭，并进行SDS-PAGE。凝胶成像后，通过使用ImageJ1.43u软件测量对应于MAGL、ABHD6和FAAH的凝胶条带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶的活性。

从抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组

通过口饲向野生型C57Bl/6J施用聚乙二醇载体中的抑制剂。施用4h后处死每只动物，根据先前确立的方法(参见Niphakis，M.J.等人(2011)ACSChem.Neurosci.和Long,J.Z.等人，Nat.Chem.Biol.5:37-44)制备并分析脑蛋白质组。

人MAGL在HEK293T细胞中的重组表达

根据先前报道的方法(参见Niphakis,Long和Blankman,J.L.等人(2007)Chem.Biol.14:1347-1356)，在HEK293T细胞中表达hMAGL。用模拟蛋白质组稀释细胞裂解物，以在竞争性ABPP实验中使用。

在本实施例的试验中显示出活性的化合物如下表(表1和表2)所示。

表1–氨基甲酸酯MAGL抑制剂的体外和体内丝氨酸水解酶谱。

小鼠IC₅₀数据：***为小于100nM；**为100至1,000nM；*为1,000至10,000nM；X为大于10,000nM

小鼠脑MAGL数据：A为75％或更高；B为25％至75％；C为25％或更低

表2-氨基甲酸酯MAGL抑制剂的体外丝氨酸水解酶谱

***为>75％；**为25％至75％；*为<25％

实施例212：抗微生物和抗寄生虫活性的生物活性试验

使用下列体外试验对化合物进行测试，以评估它们的抗微生物和抗寄生虫活性。

使用低氧恢复试验(LORA)测定化合物在100μM下对结核分枝杆菌

(Mycobacteriumtuberculosis)(Mtb)的抑制百分比的体外试验

可使用低氧恢复试验(LORA)(Cho等人,2007.Low-oxygen-recoveryassayforhigh-throughputscreeningofcompoundsagainstnonreplicatingMycobacteriumtuberculosis.AntimicrobialAgentsandChemotherapy51,1380–1385)来评估所公开的化合物抑制Mtb的能力。该试验使用结核分枝杆菌H37Rv(pFCA-luxAB)，其在活跃生长时合成萤光素酶(Changsen等人,2003.Improvedgreenfluorescentproteinreportergene-basedmicroplatescreeningforantituberculosiscompoundsbyutilizinganacetamidasepromoter.AntimicrobialAgentsandChemotherapy47,3682–3687；Snewin等人,1999.Assessmentofimmunitytomycobacterialinfectionwithluciferasereporterconstructs.InfectionandImmunity67,4586–4593)。例如，可将选择的菌株在发酵罐中的DubosTween–白蛋白肉汤中培养，并在培养基表面无可检测的扰动的情况下进行搅拌。用氧传感器探头监测溶解氧浓度(DOC)。当达到期望的生长阶段(即，晚期非复制型持续(latenon-replicatingpersistence))时收集细胞。可将细菌培养物的等分试样离心，洗涤，并重悬。在微板中制备所公开化合物的系列稀释液，并随后加入细胞悬浮液的等分试样。将微板培养物置于厌氧条件下，并温育一段时间。然后测量发光。在这些非生长条件下降低Mtb的活力的化合物导致萤光素酶信号减少。

使用微板AlamarBlue试验(MABA)测定化合物对结核分枝杆菌(Mtb)的最小抑制浓度(MIC)的体外试验

可根据基于微板Alamar试验(MABA)的方法来评估公开的化合物对Mtb的活性(Collins和Franzblau,1997.MicroplatealamarblueassayversusBACTEC460systemforhigh-throughputscreeningofcompoundsagainstMycobacteriumtuberculosisandMycobacteriumavium.AntimicrobialAgentsandChemotherapy41,1004–1009)。简而言之，制备公开的化合物的贮备液并将其添加至例如微板的两个孔中。一个孔接种含有Mtb的肉汤。第二个孔仅接纳培养基，以便评估背景荧光。为了得到MIC，在培养基中进行系列稀释。每个微板均温育一段时间。温育后，一个对照生长用Alamar溶液和Tween80的混合物显色。然后将板重新温育。之后，如果孔变为粉色，则将染料混合物置于所有孔中，并将板重新温育另外的一段时间。从所有其他孔中减去仅有培养基的孔的平均荧光单位(FU)。结果表示为％抑制，其被定义为1-(测试孔FU/一式三份仅有细菌的孔的平均FU)×100。MIC被定义为相对于仅有细菌的对照实现荧光降低≥90％的最低浓度。

测定化合物对布氏锥虫(Trypanosomabrucei)的IC₅₀的体外试验

可使用Alamar试验来评估公开的化合物抑制布氏锥虫(T.brucei)的能力(等人,1997.TheAlamarassaytodeterminedrugsensitivityofAfricantrypanosomes(T.b.rhodesienseandT.b.gambiense)invitro.ActaTropica68,139-147)。在极限必需培养基(MEM)中培养血流形式的锥虫。可通过在培养基中系列稀释布氏锥虫并在与Alamar一起温育一段时间后测量荧光和吸光度来生成标准曲线。可如先前描述(Brun和Lun,1994.DrugsensitivityofChineseTrypanosomaevansiandTrypanosomaequiperdumisolates.Vet.Parasitol.52,37–46)的LILIT(长温育低接种测试)所述，经过较少改动进行药物敏感性试验。简而言之，可将血流形式的锥虫接种到微量滴定板中，并在多种公开化合物浓度的存在下温育一段时间。针对每种药物稀释度测定含药物培养基的背景荧光和吸光度。将不含药物的孔用作对照。一段时间后加入Alamar随后测定荧光和色度显色。可通过选择50％标记以上和以下的值通过线性内插法来计算公开的化合物的IC₅₀值(Hills等人,1986.WHO文献,WHO工作文件No.2.8.5)。

在下表(表3)中提供了示例性化合物对Mtb和布氏锥虫的活性。

表3—示例性氨基甲酸酯抑制剂的体外病原体谱

***为>80％；**为51％至80％；*为<50％

+++为<50μM；++为51至100μM；+>100μM

###为<5μM；##为5至10μM；#为>10μM

ND＝未测定

援引并入

本文引用的各个专利文献和科学文章的完整公开内容均为了所有目的通过引用而并入。

等同项

本发明可以在不脱离其精神或本质特征的情况下以其他具体形式体现。因此上述实施方案的所有方面被认为是说明性的，而非限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由所附的权利要求书而非由上述说明书来确定，并且旨在包含权利要求的等同项的意义和范围内的所有变化。

Claims

1.一种由式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物：

其中，

R¹为以下中的一个：

R⁶为以下中的一个：

(a)-O-卤代烷基或-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)；

(b)其中t为1或2；w为0、1、2、3或4；

并且R¹⁴在每次出现时独立地表示以下中的一个：

(c)其中R¹⁵为氢、烷基或卤素；

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基、环烷基或-亚烷基-环烷基；

R⁹为氢或烷基；

R¹¹为氢或烷基；

R¹²为氢、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；

x为1、2或3；并且

y和z独立地为0、1、2、3或4；

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的亚苯基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、甲基、-CF₃和-O-CF₃的取代基所取代的亚苯基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的5元或6元亚杂芳基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代的5元亚杂芳基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中A¹为亚吡啶基或亚吡唑基，其中每一个任选地被1或2个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基所取代。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中A¹为任选地被1或2个独立地选自卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、-CF₃和-O-CF₃的取代基所取代的亚吡唑基。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R¹为任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、氧代、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和-亚烷基-环烷基的取代基所取代的杂环烷基。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R¹为四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或氮杂环丁基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸、氧代和杂芳基的取代基所取代。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R¹为选自以下的杂环烷基：

其中每一个任选地被1

或2个独立地选自烷基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、

-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和氧代的取代基所取代。

11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R¹为芳基、杂芳基或稠合杂环基-杂芳基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、杂环烷基、烷基和卤代烷基的取代基所取代。

12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R¹为苯基、吡啶基、吡唑基或稠合杂环基-杂芳基，其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自卤素、杂环烷基、烷基和卤代烷基的取代基所取代，其中所述稠合杂环基-杂芳基为以下中的一个：

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R²为氢。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R³为氢。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R³为任选地被1或2个卤素所取代的芳基。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R⁴和R⁵为烷基。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R⁶为-O-卤代烷基。

18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R⁶为-O-C(H)(CF₃)₂。

19.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R⁶为-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)。

20.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R⁶为-O-C(H)(CF₃)C(O)N(H)(CH₃)。

21.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R⁶为

22.根据权利要求1-16或21中任一项所述的化合物，其中R¹⁴为烷基。

23.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R⁶为

24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R⁷为氢，R⁸为烷基，R⁹为氢，且R¹⁰为烷基。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中x为1。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中y和z为0。

27.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物由式Ib表示：

其中，

R¹为以下中的一个：

(a)杂环烷基，其选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁基；其中每一个任选地被1、2或3个独立地选自烷基、环烷

基、-N(R⁷)C(O)R⁸、-N(R⁷)SO₂R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)N(R⁹)(R¹⁰)、-SO₂R⁸和杂芳基的取代基所取代；

R²为氢；

R³为氢或被1或2个卤素取代的苯基；

R⁴和R⁵在每次出现时各自独立地表示烷基或卤代烷基；

R⁶为-O-卤代烷基、-O-C(R¹¹)(卤代烷基)C(O)N(R¹²)(R¹³)或

R⁷为氢或烷基；

R⁸为烷基或环烷基；

R⁹为氢；

R¹¹为氢或烷基；

R¹²为氢、烷基、环烷基、-亚烷基-环烷基或芳烷基；

y和z独立地为0或1；

28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[3-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-甲基-2-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(3-乙酰胺基氮杂环丁-1-基)-5-氯苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(1-环己基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-{3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-氯-3-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-乙基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯-3-{2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-氯-2-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-5-氯苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({3-[2-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({1-乙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({3-[3-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-({3-[4-(氮杂环丁-1-基)苯基]-1-乙基-1H-吡唑-4-基}甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-{[1-乙基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(环丙基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(苄基氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-甲基-3-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(3-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(2-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-吗啉基苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-氯-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-吗啉基苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氟-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氟苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(吗啉-4-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(丙烷-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(丙烷-2-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-氟-4-(3-甲基吗啉-4-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氟苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-氯-2-((R)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[4-氯-2-(4-甲烷-磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[2-(氮杂环丁-1-基)-4-氯苯基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[1-环己基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-{[1-(四氢吡喃-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲酰基)乙基5-[(4-苯基苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-甲基-3-[3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-[(3-[2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基]-2-(三氟甲基)苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[2-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([1-乙基-3-[4-(哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-甲磺酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-甲磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-[2-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2、5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代环戊基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代环戊基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-乙基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-[[3-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-([2-氯-4-[(哌啶-1-基)羰基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苄基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氟苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[1-(2-氯苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯-2-[8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基]苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-([3-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[[3-(3-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(2-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(3-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-[(4-氯苯基)甲基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-3-(丙-2-炔-1-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((5-((3-氯苯乙基)氨基甲酰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-乙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吗啉基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(哌啶-1-基甲基)-5-(三氟-甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-(2-甲基-3-(哌啶-1-羰基)苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吗啉基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(哌啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟-甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-(4-(哌啶-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲氧基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基5-((1-甲基-3-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-吗啉基苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟甲基)-4-(哌啶-1-基)苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(二氟-甲基)-4-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-吗啉基苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟-甲基)-2-(哌啶-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-(二氟甲基)-2-(吡咯烷-1-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((6-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(4-氯-2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-6-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；或1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基5-(2-(四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯；或其药学上可接受的盐。

29.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

30.一种治疗选自实体瘤癌症、肥胖症、唐氏综合征、阿尔茨海默病和感染的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物，以治疗所述病症。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症为实体瘤癌症。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症为肥胖症。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症为唐氏综合征或阿尔茨海默病。

34.根据权利要求30所述的方法，其中所述病症为由细菌、真菌、寄生虫或病毒引起的感染。

35.一种治疗患者的疼痛的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物，以治疗所述疼痛。

36.一种减少患者的脂肪组织的量的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1的化合物，以减少所述患者的脂肪组织的量。