CN106928198B - 磺酰胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

磺酰胺衍生物及其制备方法与应用。本发明公开了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体。本发明化合物表现出良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对癌细胞具有显著的抑制作用，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的用药选择。

Description

磺酰胺衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及磺酰胺衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的磺酰胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。
40多年前，Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相关(Allfrey VG，Faulkner R，Mirsky AE.Acetylation and methylation ofhistones and their possible role in the regulation of RNA synthesis[J].ProcNatl Acad Sci USA，1964，51：786-794)。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的ε-氨基上，在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys9和Lys14，以及H4上的Lys5，Lys8，Lys12及Lys16。HAT的乙酰化作用使组蛋白N端赖氨酸的氨基乙酰化，氨基上的正电荷被消除，DNA分子本身所带有的负电荷利于DNA构象的展开，核小体的结构变得松弛，有利于转录因子和协同转录活化子与DNA分子的接触，组蛋白乙酰化可以激活特定基因转录表达。相反的，组蛋白的去乙酰化作用不利于特定基因(如：Rb，p21，p27)的表达。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关(Thiagalingam S，Cheng KH，Lee HJ，etal.Histonedeacetylases：unique players in shaping the epigenetic histone code[J].Ann N Y Acad Sci，2003，983：84-100)。
组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(Forsberg EC，Bresnick EH.Histone acetylation beyond promoters：long-rangeacetylation patterns in the chromatin world[J].Bioessays，2001，23(9)：820-830)。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(Somech R，Izraeli S，J Simon A.Histone deacetylase inhibitors-a new tool to treat cancer[J].CancerTreat Rev，2004，30(5)：461-472)。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。
HDAC抑制剂，可抑制HDAC酶活性，其作用机制是通过抑制HDAC，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性，对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用，而正常细胞对它有10倍以上的耐受，不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。而且HDAC抑制剂临床用量远低于人体最大耐受量，对机体的毒性较低。HDAC抑制剂的开发利用已成为肿瘤治疗的一个新热点。
目前，已经研究开发的HDAC抑制剂可分为五大类：(1)异羟肟酸类化合物，功能基团为羟肟酸，代表物有TSA、SAHA(Curtin ML，Garland RB，Heyman HR，et a1.Succinimidehydroxamic acids as potent inhibitors of histone deacetylase[J].Bioorg MedChem Lett，2002，12(20)：2919-2923)，LAQ824(Atadja P，Hsu M，Kwon P，et a1.Moleculerand cellular basis for the anti-proliferative effects of the HDAC inhibitorLAQ824.Novartis Found Symp，2004，259：249-266)；(2)含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基或不含有该基团的环四肽，如FK-228；(3)苯甲酰胺类化合物，代表物MS-275已进入临床研究；(4)短链脂肪酸类，如丁酸和苯丁酸；(5)其他类，该类HDAC抑制剂不具有一般HDAC的结构特征，但都含有抑制HDAC活性要求的一些或全部的结构亚单位。
Merck公司研制的SAHA，是已经上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，仅局限于对皮肤T细胞淋巴癌的治疗，对其他很多癌症的疗效并不明显。其他研发的HDAC抑制剂，在抗癌活性、毒副作用、亚型选择性等方面也存在一定的问题。因此，开发一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的新化合物具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的具有药用价值的式Ⅰ所示的化合物及其制备方法与应用，以及包含该化合物的药物组合物，以便制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物，为患者提供更多、更好的药物选择。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体：
Figure BDA0001196701590000021
X1为CR6或N；
R1、R2、R3、R6分别或同时为H、卤素、羟基、巯基、氨基、苯基、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R4为
Figure BDA0001196701590000031
其中，m、n分别或同时为1～2的整数；
R41为羟基、巯基、氨基、环氧酮基团、苯基或取代的苯基；
R5为杂环基、取代的杂环基、芳香基、取代的芳香基、环烷基或取代的环烷基。
进一步地，所述的化合物如式Ⅱ所示：
Figure BDA0001196701590000032
R1、R2、R3、R6分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R41为羟基或巯基；
R5为咪唑基、取代的咪唑基、苯基、取代的苯基、吡啶基或取代的吡啶基。
进一步地，所述的化合物如式Ⅱa所示：
Figure BDA0001196701590000033
R1a为H、哌啶基或N上连有取代基的哌啶基，其中，取代基为C1～C6烷基或C1～C6酰基。
进一步地，R1a为
Figure BDA0001196701590000034
其中，R2a为H、甲基、乙基、甲酰基或乙酰基。
进一步地，式Ⅱa所示的化合物为：
Figure BDA0001196701590000035
Figure BDA0001196701590000041
进一步地，所述的化合物如式Ⅱb所示：
Figure BDA0001196701590000042
R1b～R5b分别或同时为H、卤素、羟基、-C(＝O)N(R21b)(R22b)、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、哌嗪基、取代的哌嗪基、氨基或取代的氨基；或者，R3b与R4b相连构成5元～7元杂环基，其中，杂原子为N、O或S；优选地，所述的卤素为氟或氯。
进一步地，R1b～R5b中，仅1个选自羟基、-C(＝O)N(R21b)(R22b)、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、哌嗪基、取代的哌嗪基、氨基或取代的氨基；或者，R3b与R4b相连构成5元或6元杂环基，所述杂环基中仅含1个杂原子。
进一步地，当R3b为羟基时，所述的化合物如式Ⅱb1所示：
Figure BDA0001196701590000043
进一步地，当R3b为-C(＝O)N(R21b)(R22b)时，所述的化合物如式Ⅱb2所示：
Figure BDA0001196701590000044
R21b、R22b分别或同时为H、C1～C6烷基、二甲氨基取代的C1～C6烷基或二乙氨基取代的C1～C6烷基。
进一步地，R21b为H，R22b为C1～C3烷基、二甲氨基取代的C1～C3烷基或二乙氨基取代的C1～C3烷基。
进一步地，式Ⅱb2所示的化合物为：
Figure BDA0001196701590000051
进一步地，当R3b、R5b其中之一选自取代的氨基或取代的C1～C6烷基时，所述的化合物如式Ⅱb31、式Ⅱb32或式Ⅱb33所示：
Figure BDA0001196701590000052
a为0～6的整数；
R31b、R32b分别或同时为H、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基或5元～7元杂环基，其中，取代基为C1～C6烷氧基或C1～C6烷基取代的氨基，杂原子为N、O或S；或者，R31b和R32b相连构成5元～7元杂环基；
R33b为H，R34b为C1～C6烷基。
进一步地，R31b、R32b分别或同时为6元杂环基；或者，R31b和R32b相连构成6元杂环基。
进一步地，a为0～3的整数；R31b、R32b分别或同时为H、甲基、乙基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基或
Figure BDA0001196701590000053
或者，R31b和R32b相连构成
Figure BDA0001196701590000054
Figure BDA0001196701590000055
R34b为C1～C3烷基；
其中，R35b、R36b分别或同时为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
进一步地，R35b、R36b分别或同时为C1～C4烷基、甲氧基取代的C1～C4烷基或乙氧基取代的C1～C4烷基。
进一步地，式Ⅱb31、式Ⅱb32或式Ⅱb33所示的化合物为：
Figure BDA0001196701590000061
进一步地，当R2b、R3b其中之一选自哌嗪基或取代的哌嗪基时，所述的化合物如式Ⅱb4或式Ⅱb5所示：
Figure BDA0001196701590000071
R41b、R42b、R44b、R45b分别或同时为H或C1～C6烷基；
R43b为H、C1～C6烷基、甲氧基取代的C1～C6烷基、乙氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6酰基或C3～C6环烷基。
进一步地，R41b、R42b、R44b、R45b分别或同时为H、甲基或乙基；R43b为H、甲基、乙基、甲氧基取代的C2～C4烷基、乙氧基取代的C2～C4烷基、乙酰基或环丙基。
进一步地，式Ⅱb4或式Ⅱb5所示的化合物为：
Figure BDA0001196701590000072
进一步地，当R3b与R4b相连构成5元或6元杂环基时，所述的化合物如式Ⅱb61或式Ⅱb62所示：
Figure BDA0001196701590000081
R61b、R62b独立选自H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
进一步地，R61b、R62b独立选自C1～C3烷基、甲氧基取代的C1～C3烷基或乙氧基取代的C1～C3烷基。
进一步地，式Ⅱb61或式Ⅱb62所示化合物为：
Figure BDA0001196701590000082
进一步地，所述的化合物如式Ⅱc所示：
Figure BDA0001196701590000083
R1c、R2c、R3c分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R4c为5元～7元杂环基，其中，杂原子为N、O或S。
进一步地，R1c、R2c、R3c分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；R4c为6元或7元杂环基，所述杂环基中至多有两个杂原子。
进一步地，R4c为
Figure BDA0001196701590000084
其中，R5c、R6c独立选自C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基；优选地，R5c、R6c独立选自C1～C3烷基、甲氧基取代的C1～C3烷基或乙氧基取代的C1～C3烷基。
进一步地，式Ⅱc所示的化合物为：
Figure BDA0001196701590000085
进一步地，所述的化合物如式Ⅲ所示：
Figure BDA0001196701590000091
X2为CR29或N；
b为0～6的整数；
R21为羟基或巯基；
R22～R29分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R211为H，R212为哌啶基或N上C1～C6烷基取代的哌啶基；或者，R211和R212相连构成
Figure BDA0001196701590000092
其中，R213为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
进一步地，b为0或1；R22～R29分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；R212为N上C1～C3烷基取代的哌啶基；R213为C1～C4烷基、甲氧基取代的C1～C4烷基或乙氧基取代的C1～C4烷基。
进一步地，式Ⅲ所示的化合物为：
Figure BDA0001196701590000093
进一步地，所述的化合物如式Ⅳ所示：
Figure BDA0001196701590000094
X3为CR39或N；
R31为羟基或巯基；
R32～R39分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R311为H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
进一步地，R32～R39分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；R311为甲基或乙基。
进一步地，式Ⅳ所示的化合物为：
Figure BDA0001196701590000101
本发明提供了一种所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤①：
Figure BDA0001196701590000102
将化合物TM-1a溶于卤烃类溶剂中，加入路易斯酸反应，得到化合物TM-2a；
其中，R42为C1～C6烷基；优选地，R42为甲基或乙基；
步骤②：
Figure BDA0001196701590000103
化合物TM-2a、化合物TM-3a和路易斯碱于卤烃类溶剂中反应，得化合物TM-4a；
其中，Z1为卤素；Z2为卤素或三氟甲烷磺酸酯；
步骤③：
Figure BDA0001196701590000104
化合物TM-4a、TM-5a、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、路易斯碱在极性非质子溶剂中反应，得化合物TM-6a；
其中，R43、R44分别或同时选自H、C1～C6烷基；或者，R43与R44相连构成5元～6元环的二氧杂硼烷、烷基取代的5元～6元环二氧杂硼烷；优选地，化合物TM-5a结构如TM-51a或TM-52a所示：
Figure BDA0001196701590000111
步骤④：
Figure BDA0001196701590000112
将化合物TM-6a溶于卤烃类溶剂和/或醇类溶剂中，加入羟胺水溶液和路易斯碱进行反应，即得。
进一步地：
步骤①，于0℃～5℃将化合物TM-1a溶于卤烃类溶剂中，加入路易斯酸，于10℃～40℃搅拌反应1h～12h，即得化合物TM-2a；
其中，所述化合物TM-1a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：2～20g/ml；所述化合物TM-1a与路易斯酸的重量体积比为1：2～10g/ml；
所述的路易斯酸选自三氟乙酸或盐酸；
步骤②，化合物TM-2a、化合物TM-3a、路易斯碱和卤烃类溶剂，于10℃～40℃搅拌反应1h～12h，即得化合物TM-4a；
其中，所述化合物TM-2a与化合物TM-3a的摩尔比为1：1～2；所述化合物TM-2a与路易斯碱的摩尔比为1：1～5；所述化合物TM-2a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：5～200g/ml；
所述的路易斯碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
步骤③，在惰性气体保护下，化合物TM-4a、TM-5a、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、路易斯碱和极性非质子溶剂，于60℃～100℃搅拌反应6h～24h，即得化合物TM-6a；
其中，所述化合物TM-4a与化合物TM-5a的摩尔比为1：1～2；所述化合物TM-4a与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为1：0.01～0.2；所述化合物TM-4a与路易斯碱的摩尔比为1：1～5；所述化合物TM-4a与极性非质子溶剂的重量体积比为1：5～200g/ml；
所述的路易斯碱选自Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；
步骤④，于0℃～5℃将化合物TM-6a溶于卤烃类溶剂和/或醇类溶剂中，加入羟胺水溶液和路易斯碱，于10℃～40℃搅拌反应1h～12h，即得；
其中，所述化合物TM-6a与混合溶剂的重量体积比为1：10～100g/ml；所述化合物TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为1：5～20g/ml；所述化合物TM-6a与路易斯碱的摩尔比为1：2～10；
所述混合溶剂中，卤烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为1：0.5～2；所述羟胺水溶液的浓度为30％～70％；
所述的路易斯碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地：
步骤①，反应温度为25℃，反应时间为2h，所述化合物TM-1a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：5g/ml，所述化合物TM-1a与路易斯酸的重量体积比为1：5g/ml，所述的路易斯酸位三氟乙酸；
步骤②，反应温度为25℃，反应时间为2h，所述化合物TM-2a与化合物TM-3a的摩尔比为1：1；所述化合物TM-2a与路易斯碱的摩尔比为1：2，所述化合物TM-2a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：10～15g/ml，所述的路易斯碱为三乙胺；
步骤③，反应温度为80℃，反应时间为12h，所述化合物TM-4a与化合物TM-5a的摩尔比为1：1，所述化合物TM-4a与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为1：0.05，所述化合物TM-4a与路易斯碱的摩尔比为1：2，所述化合物TM-4a与极性非质子溶剂的重量体积比为1：20～25g/ml，所述的路易斯碱选自Na2CO3或K2CO3；
步骤④，反应温度为25℃，反应时间为2h，所述化合物TM-6a与混合溶剂的重量体积比为1：30g/ml，所述化合物TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为1：10g/ml，所述化合物TM-6a与路易斯碱的摩尔比为1：5，所述混合溶剂中，卤烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为1：1。
进一步地：
步骤①，所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或两种以上；
步骤②，所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或两种以上；
步骤③，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的任意一种或两种以上，所述极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶中的任意一种或两种以上；
步骤④，所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或两种以上，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的任意一种或两种以上。
本发明提供了所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的应用。
进一步地，所述的药物是抑制HDAC1、HDAC3、HDAC6中一种或几种酶的药物。
本发明提供了所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备治疗和/或预防细胞增殖异常疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病的药物中的应用。
本发明提供了所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
进一步地，所述的药物是治疗和/或预防肝癌的药物。
本发明提供了一种抑制组蛋白去乙酰化酶的药物组合物，它是以所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
进一步地，所述的制剂为口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。
本发明制备得到了以下具有良好组蛋白去乙酰化酶抑制活性的化合物，见表1：
表1本发明制备的化合物
Figure BDA0001196701590000131
Figure BDA0001196701590000141
Figure BDA0001196701590000151
Figure BDA0001196701590000161
Figure BDA0001196701590000171
Figure BDA0001196701590000181
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基；取代的C1～C6烷基是指烷基中包含1～6个碳原子，不将取代基的碳原子数计算在内。烷基是直链或支链的饱和烃基的基团。
术语“杂环基”是指具有环杂原子的非芳香族环系的基团，可以是饱和的也可以是部分不饱和的。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
术语“立体异构体”包括立体中心(例如带有4个不同取代基的碳)、轴不对称例如有关键、平面不对称及其混合物的存在。
本发明的某些实施方式中，本发明包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入式(I)化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
术语“同位素体”是指其中天然同位素丰度的至少一个原子被不同于天然丰度的同位素富集形式置换的化合物的任何形式。同位素体可以氢置换为氘和/或氚为基础。同样地，天然丰度的12C可被13C或14C置换、天然丰度的14N可被15N置换，天然丰度的16O被17O或18O置换等或任何组合。同位素体可包括化合物内的任何数目的原子被同位素富集形式置换。可实现同位素富集到任何程度。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选择地，可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明所述的化合物，具有诱导分化、免疫调节、阻碍细胞周期、促进细胞凋亡的活性以及很好的HDAC亚型选择性，旨在对各种癌症具有更好的疗效，同时克服目前的HDAC抑制剂的毒副作用，如贫血、缺血性中风、深部静脉血栓形成、血小板减少和呕吐等。
本发明提供了一类结构新颖的化合物，表现出良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对癌细胞具有显著的抑制作用，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、N-羟基-1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
1、1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001196701590000211
冰浴下将N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(10.0g,39.2mmol,生产厂家：南京爱里凯德化工有限公司)溶于50.0mL二氯甲烷溶液中，然后滴加50.0mL三氟乙酸，搅拌。慢慢升至室温继续搅拌2小时。然后将反应液浓缩得黄色的油状物1,2,3,6-四氢-吡啶4-甲酸乙酯(5.80g，37.4mmol，产率96％)。
MS(ESI)m/z 156(M+1)+。
2、1-((4-溴苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001196701590000212
将1,2,3,6-四氢-吡啶4-甲酸乙酯(2.00g,5.40mmol)和三乙胺(1.09g,10.8mmol)溶于二氯甲烷(20.0ml)中，室温下向反应液中加入4-溴苯-1-磺酰氯(1.38g,5.40mmol)。反应液室温搅拌两小时后，浓缩除去溶剂，粗产品经过柱层析纯化得到白色固体1-((4-溴苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(1.51g,4.05mmol，产率75％)。
MS(ESI)m/z 374(M+1)+。
3、1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001196701590000213
将1-((4-溴苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(500mg,1.34mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(506mg,1.34mmol,生产厂家：南京爱里凯德化工有限公司)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(49.0mg,67.0μmol)和碳酸钠(284mg,2.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12.0ml)中。氮气保护下，反应溶液加热到80℃并搅拌过夜。反应完成后，浓缩除去溶剂。粗产品溶于水中(40.0ml)，并用乙酸乙酯萃取(40.0ml×3)，合并有机相，浓缩除去溶剂，再经过柱层析纯化得到白色固体。所得白色固体溶于二氯甲烷(3.00ml)中，冰浴下滴加三氟乙酸(3.00ml)。滴加完毕后再升至室温反应1小时，减压除掉溶剂得到1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(202mg,456μmol,产率34％)。
MS(ESI)m/z 445(M+1)+。
4、N-羟基-1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000221
冰浴下将1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(202mg,456μmol)溶于二氯甲烷(3.00ml)和甲醇(3.00ml)中，然后在搅拌下加入羟胺水溶液(50％,2.00mL)和NaOH(83.1mg,2.10mmol)。慢慢升至室温继续搅拌2小时。浓缩除去溶剂，粗产品经过制备液相纯化得到白色固体N-羟基-1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(14.4mg,33.3μmol，产率7.3％)。
MS(ESI)m/z 432(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.86-7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(s,1H),4.39-4.37(m,1H),3.64-3.63(d,J＝2.8Hz,2H),3.23-3.21(d,J＝8.8Hz,2H),2.87-2.83(m,2H),2.29(br,2H),2.10-2.09(s,2H),2.02-1.97(m,2H)。
实施例2、N-羟基-1-((4’-羟基-[1,1’-联苯基]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000222
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-羟基苯硼酸为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4’-羟基-[1,1’-联苯基]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率3.4％)。
MS(ESI)m/z 375(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝9.80(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.79-7.77(m,2H),7.61-7.59(d,J＝8.7,2H),6.90-6.88(d,J＝8.6,2H),6.36(s,1H),3.64-3.63(d,J＝2.6,2H),3.14-3.11(t,J＝5.6,2H),2.32-2.28(m,2H)。
实施例3、N-羟基-1-((3'-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
1、1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0001196701590000223
冰浴下将3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(2.00g,9.56mmol)溶解于5.00ml水中，加入2.00ml氢溴酸醋酸溶液和亚硝酸钠(663mg,10.5mmol)，搅拌半小时，加入溴化亚铜(4.11g,28.7mmol)，反应2小时，补加溴化亚铜(2.05g,14.4mmol)，再反应2小时，将反应液加入200ml水中，加入碳酸钾固体调节溶液pH＝9-10，用二氯甲烷(100ml×5)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化得到棕色油状物1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪(600mg,2.20mmol,产率23％)。
MS(ESI)m/z 273(M+1)+。
2、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸频那醇脂的制备
Figure BDA0001196701590000231
室温下将1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪(500mg,1.83mmol)溶解在1,4-二氧六环(10.0ml)中，加入醋酸钾(128mg,1.35mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50.0mg,183μmol)和双联频那醇硼酸脂(465mg,1.83mmol)，氮气置换三次，加热升温至90℃反应2小时，将反应液浓缩，柱层析纯化的到棕色油状物3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸频那醇脂(300mg,937umol,产率51％)。
3、N-羟基-1-((3'-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000232
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(10.0g,39.2mmol)、4-溴苯-1-磺酰氯(1.38g,5.40mmol)和(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸频那醇脂(319mg,1.34mmol)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((3'-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(22.2mg，46.9μmol,总产率3.5％)。
MS(ESI)m/z 475(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.25(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.63-7.53(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,1H),3.66(s,2H),3.6-3.09(m,6H),2.32(s,2H),2.24(s,3H)。
实施例4、N-羟基-1-((4'-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
1、4-(4-溴苯基)苯磺酸的制备
Figure BDA0001196701590000233
冰浴下将4-溴联苯(10.0g,42.9mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，然后缓慢滴加氯磺酸(6.53g,55.8mmol)。升至室温反应一小时。将反应液过滤的到白色固体4-(4-溴苯基)苯磺酸(11.5g,36.7mmol,产率86％)。
2、4-(4-溴苯基)苯磺酰氯的制备
Figure BDA0001196701590000241
将4-(4-溴苯基)苯磺酸(10.5g,33.5mmol)溶解于二氯亚砜(60.0mL)中，加热至80℃反应4小时，将反应液缓慢滴加到冰水(300mL)中，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体4-(4-溴苯基)苯磺酰氯(11.5g,34.7mmol,产率100％)。
3、1-(4-(4-溴苯基)苯基)磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001196701590000242
将1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(5.38g,34.7mmol)溶解于四氢呋喃(80.0mL)和水(80.0mL)中，加入碳酸氢钠固体(11.9g,139mmol)和4-(4-溴苯基)苯磺酰氯(11.5g,34.7mmol,)搅拌反应1小时。将反应液浓缩，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，将有机层合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体1-(4-(4-溴苯基)苯基)磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(10.5g,23.3mmol,产率67％)。
4、1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001196701590000243
将1-(4-(4-溴苯基)苯基)磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(3.00g,6.66mmol)溶解于甲苯(30.0mL)中，加入碳酸铯固体(3.25g,9.99mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(200mg,6.66mmol),三(二亚苄基茚丙酮)二钯(200mg,6.66mmol),和4-(2-甲氧基乙基)哌嗪(1.44g,9.99mmol),在氮气保护下升温至100℃反应4小时，将反应液过滤，滤液浓缩，经柱层析纯化得到淡黄色固体1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(2.50g,4.62mmol,产率69％)。
5、N-羟基-1-((4'-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000244
将1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基]苯基]磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(2.00g,3.89mmol)溶解于甲醇(20.0mL)和二氯甲烷(20.0mL)中，加入羟胺水溶液(6.19g,117mmol)，搅拌10分钟加入氢氧化钠固体(779mg,19.5mmol)，室温反应1.5小时。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷(50ml×5)萃取，合并有机相，干燥浓缩，柱层析纯化的到白色固体N-羟基-1-((4'-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(800mg,1.60mmol,产率41.08％)。
MS(ESI)m/z 502(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.67(br,1H),8.82(br,1H),8.14(s,0.5H),7.89-7.87(m,2H),7.80-7.78(m,2H),7.68-7.66(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(s,1H),3.46(s,4H),3.27(s,3H),3.14-3.10(m,2H),2.94-2.91(m,6H),2.28(s,2H)。
实施例5、N-羟基-1-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000251
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯(生产厂家：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率18％)。
MS(ESI)m/z 458(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.80(br,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(s,2H),7.99(d,J＝2.8Hz,2H),7.91(d,J＝9.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(s,1H),3.65(s,6H),3.14(t,J＝1.6Hz,2H),2.62-2.60(m,4H),2.36-2.32(m,4H)。
实施例6、N-羟基-1-(4'-(4-乙基哌嗪-1-基-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000252
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和1-((4’-(4-甲基乙基哌嗪-1-基)苯硼酸频那醇酯(生产厂家：上海书亚医药科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-(4'-(4-乙基哌嗪-1-基-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率13％)。
MS(ESI)m/z 471(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.67(br,1H),8.82(br,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝3.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.37(s,1H),3.64(s,2H),3.40(s,4H),3.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.03(s,4H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例7、N-羟基-1-((2-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000261
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯和(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸频那醇酯(生产厂家：韶远化学科技(上海)有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((2-氟-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率2.6％)。
MS(ESI)m/z 475(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.63(br,1H),8.75(s,1H),7.77(t,J＝2Hz,1H),7.64(t,J＝6Hz,2H),7.53(d,J＝1.6Hz,2H),7.51(d,J＝1.2Hz,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),6.38(s,1H),3.70(d,J＝2.4Hz,2H),3.37-3.20(m,4H),3.20(t,J＝5.6Hz,2H),2.64-2.63(m,4H),2.35(s,3H),2.34-2.32(m,2H)。
实施例8、N-羟基-1-((4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000262
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(N,N-二甲基氨甲基)苯硼酸二甲基丁二醇酯盐酸盐(生产厂家：百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率20.1％)。
MS(ESI)m/z 416(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.27(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(s,1H),3.67(d,J＝2.4Hz,2H),3.14(t,J＝5.6Hz,2H),2.44(s,6H),2.27(s,2H)。
实施例9、N-羟基-1-((4'-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000263
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(生产厂家：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率5.6％)。
MS(ESI)m/z 471(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.21(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(s,1H),3.72-3.64(m,4H),3.12(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,2H),1.16(s,3H)。
实施例10、N-羟基-1-((4'-(哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000271
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-(哌嗪-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯(生产厂家：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率11.3％)。
MS(ESI)m/z 443(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.21(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(s,1H),3.72-3.64(m,4H),3.12(t,J＝5.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),2.28(s,2H),1.16(s,3H)。
实施例11、N-羟基-1-((4'-(4-环丙基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000272
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(生产厂家：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(4-环丙基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率7.4％)。
MS(ESI)m/z 483(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.86(d,J＝8.6,2H),7.78(d,J＝8.0,2H),7.64(d,J＝8.9,2H),7.05(d,J＝8.9,2H),6.36(s,1H),3.65-3.64(m,2H),3.21-3.16(m,4H),3.14-3.12(t,J＝5.7,2H),2.69-2.67(m,4H),3.42-3.29(m,2H),1.68-1.65(m,1H),0.46-0.44(m,2H),0.37-0.35(m,2H)。
实施例12、N-羟基-1-((4'-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
1、2-(4-溴苯基)-N,N二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000281
将4-溴苯乙酸(2.00g,9.30mmol)溶解于二氯甲烷(50.0mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.61g,27.9mmol,4.87mL),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.57g,18.6mmol),1-羟基苯并三唑(2.51g,18.6mmol)和二甲胺(2.10g,46.5mmol)搅拌反应两小时。将反应液倒入50.0mL水中，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，浓缩，柱层析纯化得到无色油状物2-(4-溴苯基)-,N,N二甲基乙酰胺(2.00g,8.26mmol,产率88.82％)。
2、2-(4-溴苯基)-N,N二甲基乙胺的制备
Figure BDA0001196701590000282
冰浴下将2-(4-溴苯基)-N,N二甲基乙酰胺(2.00g,8.26mmol)溶解于四氢呋喃(50.0mL)中，加入四氢锂铝(245mg,6.44mmol)，反应一小时。加入1N NaOH淬灭反应，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化得到无色油状物2-(4-溴苯基)-,N,N二甲基乙胺(800mg,3.51mmol,产率65.30％)。
3、4-((N,N二甲胺基)乙基)苯硼酸频那醇脂的制备
Figure BDA0001196701590000283
室温下将2-(4-溴苯基)-N,N二甲基乙胺(800mg,3.51mmol)加入到1.4-二氧六环(10.0mL)中再加入双联频那醇硼酸脂(891mg,3.51mmol)，醋酸钾(369mg,5.27mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80.0mg,3.51mmol),氮气保护下升温至90℃反应2小时。将反应液浓缩，柱层析纯化得到棕色油状物4-(N,N二甲基-乙胺基)苯硼酸频那醇脂(500mg,1.82mmol,产率51.76％)。
4、N-羟基-1-((4'-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000284
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(10.0g,39.2mmol)、4-溴苯-1-磺酰氯(1.38g,5.40mmol)和(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯硼酸频那醇脂(369mg,1.34mmol)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(2-(二甲基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(30.5mg，71.0μmol,总产率5.3％)。
MS(ESI)m/z 430(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.29(s,0.7H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.34(s,1H),3.76-3.66(m,4H),3.13(t,J＝5.2Hz,2H),3.02-2.90(m,4H),2.59(s,6H),2.28(s,2H)。
实施例13、N-羟基-1-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000291
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、6-溴吡啶-3-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸频哪醇酯(生产厂家：韶远化学科技(上海)有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-3-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率12.6％)。
MS(ESI)m/z 458(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.87(s,1H),8.24(s,1H),8.14-8.02(m,3H),7.06(d,J＝9.2Hz,2H),6.34(s,1H),3.71(s,2H),3.33(s,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,2H),2.67(s,4H),2.59-2.34(m,3H),2.27(s,2H)。
实施例14、N-羟基-1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
1、1-((4-(1-(叔氧羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001196701590000292
将1-((4-溴)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(1.00g，2.67mmol)溶解DMF(12.0mL)和水(4.00mL)中，加入4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00mg,2.67mmol,生产厂家：南京爱里凯德化工有限公司)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸钠，氮气保护下80℃搅拌反应3小时。将乙酸乙酯(60.0mL)和水(40.0mL)加入反应液中萃取分出有机层，再用乙酸乙酯(40.0mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。柱层析纯化得到1-((4-(1-(叔氧羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(1.45g，2.17mmol，产率81％)。
2、1-((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
Figure BDA0001196701590000301
将1-((4-(1-(叔氧羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(1.45g，2.17mmol)溶解于二氯甲烷(20.0mL)，加入5.00mL浓盐酸(12N)，室温搅拌1小时。将反应液蒸除溶剂后得到1((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(1.22g，2.54mmol，产率95％)。
3、1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001196701590000302
将1((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(400mg，900μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(12.0mL)。加入甲醛水溶液(40％，338mg，4.50mmol)和三乙酰基硼氢化钠(936mg，4.50mmol)，室温搅拌反应3小时。将二氯甲烷(40.0mL)和水(20.0mL)加入反应液中分出有机层，再用二氯甲烷萃取(20mL×2)。然后合并有机相用饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析纯化得到产品1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(345mg，87.0μmol，产率11.5％)。
4、1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000303
将1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(345mg，750μmol)溶解于二氯甲烷(5.00mL)和甲醇(5.00mL)。降至0℃后加入羟胺水溶液(50％，2.00mL)和氢氧化钠(150mg，3.76mmol)，升至室温搅拌3小时。用盐酸(1N)调节反应液pH至中性后，旋干，用甲醇溶解产品。浓缩后制备高效液相纯化得到产品1-((4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺(44.5mg，200μmol，产率7.28％)。
MS(ESI)m/z 446(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.85-7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(s,1H),4.20-4.15(m,1H),3.64-3.63(d,J＝2.8Hz,2H),3.13-3.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.94-2.91(d,J＝11.6Hz,2H),2.27-2.25(m,2H),2.20(s,3H),2.18-2.04(m,2H),2.04-1.98(m,4H)。
实施例15、N-羟基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000311
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯(生产厂家：韶远化学科技(上海)有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率6.1％)。
MS(ESI)m/z 457(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.87-7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.84-7.82(d,J＝9.2Hz,2H),7.79-7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.06-7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.73-6.71(m,1H),4.93-4.90(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.26-3.23(m,4H),2.75-2.73(m,1H),2.52-2.50(m,4H),2.26(s,3H),1.83-1.79(m,1H),1.64-1.61(m,1H)。
实施例16、N-羟基-1-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000312
以1((4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯盐酸盐和乙酸酐为原料,按照实施例14中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率14.9％)。
MS(ESI)m/z 474(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.45(s,1H),8.05(s,1H),7.84-7.83(d,J＝8.4,1H),7.75-7.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.36(s,1H),4.26-4.20(m,1H),3.64-3.63(d,J＝2.8Hz,2H),3.12-3.10(t,J＝2.4Hz,2H),3.02-2.99(d,J＝11.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.36-2.23(m,4H),2.28-2.05(m,4H)。
实施例17、N-羟基-1-((4-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
1、1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪的制备
Figure BDA0001196701590000321
将5-溴-2-氯吡啶(1.00g,5.19mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(899mg,6.23mmol)和碳酸钾(1.08g,8.00mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)，加热至70℃并搅拌过夜后蒸除溶剂，柱层析纯化后得到1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪(500mg,1.66mmol，产率32％)。
MS(ESI)m/z 300(M+1)+。
2、1-((4-(6-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2-，3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000322
将1-(5-溴吡啶-2-基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪(450mg,1.50mmol)溶于15.0mL乙醇中，加入氯[(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2-氨基联苯)]钯(45.8mg),醋酸钾(441mg,4.50mmol)和2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(28.6mg,60.0μmol)，氮气保护下升至80℃反应2小时。再加入1-((4-溴苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(655mg,1.47mmol)和碳酸钾(610mg,4.41mmol)，升温至100℃反应过夜。反应完成后蒸除溶剂，经柱层析纯化得1-((4-(6-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(170mg,290μmol,产率20％)。
MS(ESI)m/z 586(M+1)+。
3、N-羟基-1-((4-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000323
将1-((4-(6-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(170mg,290μmol)加入盐酸(0.1N,10.0mL)，室温搅拌过夜后制备高效液相纯化制得白色固体N-羟基-1-((4-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(25.6mg，46.8μmol，产率16.1％)。
MS(ESI)m/z 502(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.6,2H),7.78(d,J＝8.6,2H),6.96(d,J＝9.0,1H),6.32(m,1H),3.65-3.61(m,6H),3.54-3.52(t,J＝5.48,2H),3.25(s,3H),3.11(t,J＝5.5,2H),2.79-2.77(m,6H),2.28-2.25(m,2H)。
实施例18、N-羟基-1-((4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000331
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)硼酸频那醇酯(生产厂家：上海毕得医药科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率7.1％)。
MS(ESI)m/z 444(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.25(s,0.4H),7.95-7.93(m,2H),7.87-7.85(m,2H),7.81-7.79(m,2H),7.61-7.59(m,2H),6.33(s,1H),4.14(s.2H),3.66(d,J＝4.0Hz,2H),3.14(t,J＝4.0Hz,2H),2.95-2.90(m,4H),2.27(s,2H),1.16(t,J＝8.0Hz,6H)。
实施例19、N-羟基-1-((4'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000332
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(哌啶甲基)苯硼酸频那醇酯(生产厂商：百灵威科技有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(哌啶-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率5.1％)。
MS(ESI)m/z 456(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.4(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,1H),3.66(m,4H),3.14(t,J＝6.0Hz,2H),2.32-2.35(m,6H),1.49-1.52(m,4H),1.39-1.41(m,2H)。
实施例20、N-羟基-1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000341
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基-1-哌嗪甲基)苯硼酸频哪酯(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶唑-4-甲酰胺(总产率5.5％)。
MS(ESI)m/z 471(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),3.66-3.67(d,J＝4.0Hz,2H),3.52(s,1H),3.14-3.17(m,2H),2.4-2.42(m,6H),2.32-2.37(m,4H),2.19(s,3H)。
实施例21、N-羟基-1-((4'-(吗啉甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000342
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-吗啉甲基)苯硼酸频哪酯(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(吗啉甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率6.3％)。
MS(ESI)m/z 458(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),3.66(s,1H),3.57-3.60(m,4H),3.52(s,4H),3.13-3.16(m,2H),2.38(m,4H),2.31(s,2H)。
实施例22、N-羟基-1-((4'-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000343
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率7.8％)。
MS(ESI)m/z 473(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.6(s,1H),7.98-8.01(m,4H),7.86-7.89(m,4H),6.37(s,1H),3.67(m,2H),3.40-3.43(m,2H),3.14-3.17(m,2H),2.56-2.58(m,2H),2.29-2.31(m,8H)。
实施例23、N-羟基-1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000351
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(生产厂家：韶远科技(上海)有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率1.6％)。
MS(ESI)m/z 457(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.16(s,1H),7.92-7.89(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),6.99-7.05(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.36(s,1H),3.65(d,J＝3.2,2H),3.26-3.24(m,5H),3.13(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.44(m,3H),2.36-2.28(m,2H),2.23(s,3H)。
实施例24、N-羟基-1-((4-(6-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000352
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、1-甲基-1,4-二氮杂庚烷和2,5-二溴吡啶为原料,按照实施例17中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(6-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率7.8％)。
MS(ESI)m/z 472(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(s,1.4H),7.92(d,J＝9.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.36(s,1H),3.83(s,2H),3.65(d,J＝6.5Hz,4H),3.12(t,J＝5.5Hz,2H),2.73(s,2H),2.61(s,2H),2.33(t,J＝8.4Hz,5H),1.96(s,2H).
实施例25、N-羟基-1-((2'-((二甲胺)甲基-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000361
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和2-(N,N-二甲基亚甲基)苯硼酸(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((2'-((二甲胺)甲基-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率5.9％)。
MS(ESI)m/z 416(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.70(s,1H),8.14(s,0.8H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.74–7.52(m,3H),7.44(td,J＝13.0,7.3Hz,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),6.37(s,1H),3.70(d,J＝2.5Hz,2H),3.53(s,2H),3.18(t,J＝5.7Hz,2H),2.30(s,2H),2.17(s,6H).
实施例26、N-羟基-1-(((4'-(4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000362
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴联苯、1-(1-甲氧-2-甲丙烷-2-基)哌嗪为原料,按照实施例4中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-(((4'-(4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率8.4％)。
MS(ESI)m/z 529(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.73–10.62(m,1H),8.88–8.78(m,1H),8.14(s,0.7H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),6.36(s,1H),3.64(s,2H),3.32(d,J＝13.7Hz,12H),3.12(t,J＝5.6Hz,3H),2.31(s,2H),1.15(s,6H).
实施例27、N-羟基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000363
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴联苯、1-甲基哌啶-4-胺为原料,按照实施例4中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率0.5％)。
MS(ESI)m/z 471(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.68(s,1H),10.47(s,1H),8.83(s,0.8H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(d,J＝7.6Hz,2H),6.36(s,1H),6.18(s,1H),3.62(s,2H),3.47(d,J＝50.1Hz,2H),3.11(t,J＝5.6Hz,4H),2.72(s,3H),2.30(s,2H),2.09(d,J＝13.0Hz,2H),1.74(d,J＝9.7Hz,2H).
实施例28、N-羟基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000371
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴联苯、1-甲基哌啶-4-胺为原料,按照实施例4中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-((甲基哌啶-4-基)胺)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率2.7％)。
MS(ESI)m/z 471(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.47(s,1H),8.25(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(dd,J＝13.8,5.3Hz,3H),5.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),3.51–3.21(m,4H),2.85(d,J＝11.9Hz,2H),2.73(d,J＝5.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.21(t,J＝10.7Hz,2H),1.92(d,J＝10.9Hz,2H),1.79(s,1H),1.66–1.56(m,1H),1.46(dd,J＝20.8,10.0Hz,2H).
实施例29、N-羟基-1-((4'-(4-甲基哌嗪基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备的制备
Figure BDA0001196701590000372
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪基)苯硼酸频哪酯(生产厂商：韶远科技(上海)有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(4-甲基哌嗪基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率9.3％)。
MS(ESI)m/z 457(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.22(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.32(s,1H),3.63(s,2H),3.33-3.32(m,4H),3.12-3.10(t,2H),2.88-2.87(m,2H),2.51(s,3H),2.27(s,2H)。
实施例30、N-羟基-1-((4'-(4-(1-甲氧基异丙基)哌嗪基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000381
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-(1-甲氧基异丙基)哌嗪基)苯硼酸频哪酯(生产厂商：韶远科技(上海)有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(4-(1-甲氧基异丙基)哌嗪基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率0.93％)。
MS(ESI)m/z 515(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.6(br,1H),8.8(br,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝7.0Hz,2H),6.35(s,1H),3.63(s,2H),3.60-3.31(m,2H),3.29-3.25(m,3H),3.22-3.21(m,4H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.84-2.82(m,1H),2.71-2.70(m,4H),2.30(s,2H),1.01(d,J＝5.0Hz,3H)。
实施例31、N-羟基-1-((4'-(2-(二乙基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000382
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴苯乙酸和二乙胺盐酸盐为原料,按照实施例12中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(2-(二乙基氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率0.16％)。
MS(ESI)m/z 458(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),3.65(s,2H),3.14(t,J＝8.0Hz,2H),2.99-2.86(m,8H),2.31(s,2H),1.12(t,J＝5.0Hz,6H)。
实施例32、N-羟基-1-((4-(2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000383
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、5-溴-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉为原料,按照实施例3中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-5-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率率4.9％)。
MS(ESI)m/z 458(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.74-7.70(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.33(s,1H),4.59(d,J＝4.0Hz,4H),3.70-3.66(m,4H),3.51-3.49(m,2H),3.33(s,3H),3.13(t,J＝6.0Hz,2H),2.28(s,2H)。
实施例33、1-((4'-(1-(二甲氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000391
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4'-(1-(二甲氨基)乙基苯硼酸(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料，按照实施例1中的类似步骤制得1-((4'-(1-(二甲氨基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率6.0％)。
MS(ESI)m/z 430(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.33(s,1H),3.99(s,1H)3.66(s,2H),3.53(s,2H),3.14(s,2H),2.27-2.42(m,8H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例34、1-((4'-((4-乙基(2-甲氧乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000392
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(乙基(2-甲氧乙基)氨基)甲基苯硼酸(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得1-((4'-((4-乙基(2-甲氧乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率1.5％)。
MS(ESI)m/z 474(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),3.66(s,2H),3.64(s,2H),3.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.32(s,3H),3.14(d,J＝4.8Hz 2H),2.51-2.64(m,4H),2.32(s,2H),1.00(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例35、1-((4'-(1-(二乙胺基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000393
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4'-(1-(二乙胺基)乙基苯硼酸(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得1-((4'-(1-(二乙胺基)乙基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率3.97％)。
MS(ESI)m/z 458(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(s,1H),4.03(d,J＝6.68Hz,1H),3.66(s,2H),3.16(t,J＝5.36Hz,2H),2.68-2.55(m,4H),2.31(s,2H),1.38(d,J＝6.64Hz,3H)),1.01(t,J＝7.0Hz,6H)。
实施例36、1-((4’-(4-乙酰哌嗪)-1-基)[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000401
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴联苯、4-乙酰基哌嗪为原料,按照实施例4中的类似步骤制得白色固体1-((4’-(4-乙酰哌嗪)-1-基)[1,1’-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率5.6％)。
MS(ESI)m/z 485(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.33(s,1H),4.03(d,J＝6.68Hz,1H),3.66(s,2H),3.64(s,2H),3.57(d,J＝4Hz,4H),3.24(s,2H),3.18(s,2H),3.10-3.12(m,2H),2.27(s,2H),2.04(s,3H)。
实施例37、N-羟基-1-((4-(2-(2-甲氧乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000402
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料,按照实施例3中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4-(2-(2-甲氧乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率8.8％)。
MS(ESI)m/z 472(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(s,1H),4.16(s,2H),3.66-3.68(m,4H),3.31(s,3H),3.26(s,2H),3.07-3.14(m,6H),2.28(s,2H)。
实施例38、N-羟基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
1、4-((4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪基)甲基)苯硼酸频哪醇酯的制备
Figure BDA0001196701590000411
将4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(1.14g,3.85mmol)、1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪(474mg,2.75mmol)溶于乙腈(20.0mL)中,加入碳酸钠(874mg,8.25mmol)后室温下搅拌过夜，加入水(50.0mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经柱层析纯化得4-((4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪基)甲基)苯硼酸频哪醇酯(800mg,2.06mmol,产率75％)。
2、N-羟基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000412
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-((4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪基)甲基)苯硼酸频哪醇酯为原料,按照实施例1中的类似步骤制得N-羟基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率1.6％)。
MS(ESI)m/z 543(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.67(s,1H),8.15(s,0.6H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),6.36(s,1H),3.66(s,2H),3.57(s,3H),3.27(d,J＝7.8Hz,7H),3.15(t,J＝5.5Hz,3H),2.78(s,4H),2.31(s,2H),1.23–0.98(m,6H)。
实施例39、N-羟基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000413
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯和1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)哌嗪为原料,按照实施例38中的类似步骤制得N-羟基-1-((4'-((4-(1-甲氧基-2-甲丙烷-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率11％)。
MS(ESI)m/z 543(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.47(s,1H),8.20(s,1.4H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),6.73(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.92(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),3.50(s,2H),3.43(dd,J＝10.6,7.0Hz,2H),3.23(s,3H),3.20(s,2H),2.74(d,J＝5.7Hz,1H),2.57(d,J＝21.2Hz,4H),2.38(s,4H),1.79(s,1H),1.62(d,J＝4.6Hz,1H),0.97(s,6H)。
实施例40、N-羟基-1-((4'-(((2-(二甲胺)乙基)胺)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000421
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯和N,N-二甲基乙二胺为原料,按照实施例38中的类似步骤制得N-羟基-1-((4'-(((2-(二甲胺)乙基)胺)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率11％)。
MS(ESI)m/z 459(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.68(s,1H),8.14(s,0.4H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(s,1H),4.12(s,2H),3.66(s,2H),3.19–3.12(m,4H),3.10(s,2H),2.56(s,6H),2.31(s,2H)。
实施例41、N-羟基-1-((4'-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)亚甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000422
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯和N,1-二甲基哌啶-4-胺为原料,按照实施例38中的类似步骤制得N-羟基-1-((4'-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)亚甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率0.45％)。
MS(ESI)m/z 499(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝10.68(s,1H),8.83(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(s,2H),7.65(br,2H),6.36(s,1H),4.23(m,2H),3.67(s,2H),3.46(m,2H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(m,2H),2.70(s,3H),2.30-2.08(m,8H)。
实施例42、N-羟基-1-((4'-((4-(2-甲氧乙基)1-哌嗪基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000431
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯和4'-(4-(2-甲氧乙基)1-哌嗪(生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例38中的类似步骤制得N-羟基-1-((4'-((4-(2-甲氧乙基)1-哌嗪基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率1.9％)。
MS(ESI)m/z 515(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.33(s,1H),3.66(s,2H),3.53(s,2H),3.42-3.45(m,2H),3.20(s,3H)3.13(s,2H),2.46-2.60(m,8H),2.27(s,2H)。
实施例43、1-((4'-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000432
以N-叔丁氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯、4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯和N-乙基哌嗪为原料,按照实施例38中的类似步骤制得1-((4'-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-N-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酰胺(总产率2.2％)。
MS(ESI)m/z 485(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.36(s,1H),3.66(s,2H),3.54(s,2H),3.14(d,J＝4.8Hz2H),2.31-2.51(m,8H),1.48(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例44、N-羟基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001196701590000433
以N-叔丁氧羰基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-甲酸乙酯、4-溴苯-1-磺酰氯和4-(4-甲基哌嗪基)苯硼酸频哪酯(生产厂商：韶远科技(上海)有限公司)为原料,按照实施例1中的类似步骤制得白色固体N-羟基-1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂-4-甲酰胺(总产率4.2％)。
MS(ESI)m/z 471(M+1)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.24(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),3.58(s,2H),3.33-3.32(m,4H),3.12-3.10(t,2H),2.86-2.85(m,4H),2.48(s,3H),2.26(s,2H)。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例1生物学活性检测
在底物去乙酰化检测中对本发明化合物的HDAC抑制活性进行检测。
A：去乙酰化酶6的酶活性检测(#50076，BPS Bioscience)：
HDAC 6脱去底物上的乙酰基，使得底物活化，能够被后续加入的显色液作用并释放荧光基团，其荧光信号的大小反映了HDAC 6的活力。该酶的IC50检测方法在Chuping Xu,Elisabetta Soragni Improved Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeuticsfor the Neurdegenerative DiseaseFriedreich’s Ataxia:A New Synthetic Route中公开。总反应体系中(100μL/well)含0.35ng/μL的HDAC 6，20μM底物及不同浓度的化合物。37℃孵育30分钟后测定其荧光信号，从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图，得到浓度响应曲线，按照四参数模型拟合IC50值。
B：去乙酰化酶3酶活性检测(#50003，BPS Bioscience)：
HDAC 3脱去底物上的乙酰基，使得底物活化，能够被显色液作用并释放荧光基团，其荧光信号的大小反映了HDAC 3的活力。该酶的IC50检测方法在Chuping Xu,ElisabettaSoragni Improved Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for theNeurdegenerative DiseaseFriedreich’s Ataxia:A New Synthetic Route中公开。总反应体系中(100μL/well)含0.16ng/μL的HDAC 3,10μM底物及不同浓度的化合物。于Ex/Em＝360/460在线检测荧光信号。从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图，得到浓度响应曲线，按照四参数模型拟合IC50值。
C：去乙酰化酶1酶活性检测：
HDAC 1脱去底物上的乙酰基，使得底物活化，能够被显色液作用并释放荧光基团，其荧光信号的大小反映了HDAC 1的活力。该酶的IC50检测方法在Chuping Xu,ElisabettaSoragni Improved Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for theNeurdegenerative DiseaseFriedreich’s Ataxia:A New Synthetic Route中公开。总反应体系中(100μL/well)含0.28ng/μL的HDAC1,10μM底物及不同浓度的化合物。于Ex/Em＝360/460在线检测荧光信号。从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图，得到浓度响应曲线，按照四参数模型拟合IC50值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去乙酰化酶1、3、6(即HDAC1、HDAC3、HDAC6)的酶活性检测，试验结果见表2，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表2中：
“+”表示IC50测定大于500nM；
“++”表示IC50小于500nM大于100nM；
“+++”表示IC50小于100nM
表2化合物对HDAC1、HDAC3、HDAC6的抑制活性
化合物 活性(HDAC1) 活性(HDAC3) 活性(HDAC6)
1 ND ++ +++
2 ND ++ +++
6 +++ ND ND
8 +++ ND ND
12 +++ ND ND
13 +++ ND ND
15 +++ ND ND
18 +++ ND ND
19 +++ ND +++
29 +++ +++ +++
44 ++ ++ +++
ND:数据正在检测分析中。
试验结果表明，本发明化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于预防和/或治疗细胞增殖疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病等由组蛋白去乙酰化酶活性异常所导致的疾病。
试验例2细胞测定–细胞生长抑制测定
材料和试剂
HepG2细胞株、HCT-116细胞株均购自中国科学院上海生命科学研究院；DMEM高糖培养基和MEM培养基购自Hyclone；胎牛血清购自Gibco公司；胰蛋白酶购自InvitrogenShanghai；CCK-8试剂盒购自碧云天生物技术研究所(beyotime)；其余细胞培养皿等耗材均购自康宁中国公司(Corning China)。
化合物作用前的细胞准备
用胰蛋白酶消化对数生长期的HepG2细胞、HCT-116细胞，取均匀细胞悬液计数后以含10％血清的培养基调整细胞密度为1500个细胞/孔，重新接种于96孔细胞培养板中，培养体积200μL，于37℃，5％CO2培养箱培养；培养24小时即可用于实验。
化合物作用
将培养24小时的细胞从培养箱中取出，吸出孔板中培养液，每孔加入200μL用含10％胎牛血清的培养基配制好的化合物溶液，每个浓度5个平行，设置DMSO作为阴性对照，于37℃，5％CO2培养培养72小时进行CCK-8检测。
CCK-8检测
取无血清培养基和CCK-8溶液，按照10:1的比例配制成CCK-8工作液(该过程需要避光)。
将培养72小时的细胞从培养箱中取出，吸出孔板中培养液，每孔加入120μLCCK-8工作液，同时在无细胞的孔板中加入120μLCCK-8工作液，作为空白对照，37℃，5％CO2培养箱培养1小时(该过程需要避光)。
从培养箱中取出孔板，每孔吸取100μL溶液到新的96孔板中，于450nm读取吸光度(该过程需要避光)。
数据处理：
Figure BDA0001196701590000461
Tx：化合物作用72小时后，CCK-8测得的吸光度
C：阴性对照孔培养72小时，CCK-8测得的吸光度
B：空白对照孔，CCK-8测得的吸光度
在上述测定中运行实施例制备的化合物，试验结果见表3，其中测定的各化合物的一次或多次运行的最高EC50按照说明分类，表3中：
“+”表示该化合物的EC50测定大于100nM；
“++”表示该化合物的EC50测定小于100nM；
表3化合物对癌细胞的抑制活性
化合物 HepG2 HCT-116 化合物 HepG2 HCT-116
1 + ND 2 ++ ND
3 ++ ND 4 ++ ND
5 ++ ND 6 ++ ++
7 ++ ++ 8 ++ ++
9 ++ ND 10 ++ ND
11 ++ ND 12 ++ ++
13 ++ ++ 14 + ND
15 ++ ++ 17 + ND
18 ++ ++ 19 ++ ++
20 ++ ++ 21 ++ ++
22 + ND 24 ++ ND
29 ++ ++ 44 + ND
ND：尚未进行检测分析。
试验表明，本发明化合物对癌细胞具有显著的抑制作用。
综上所述，本发明提供的式Ⅰ所示的新化合物，表现出良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对癌细胞具有显著的抑制作用，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的选择。

Claims (42)

1.式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002521246620000011
X1为CR6或N；
R1、R2、R3、R6分别或同时为H、卤素、羟基、巯基、氨基、苯基、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R4为
Figure FDA0002521246620000012
其中，m、n分别或同时为1～2的整数；
R41为羟基；
R5为
Figure FDA0002521246620000013
Figure FDA0002521246620000014
R1a为H、哌啶基或N上连有取代基的哌啶基，其中，取代基为C1～C6烷基或C1～C6酰基；
R1b～R5b分别或同时为H、卤素、羟基、C1～C6烷基、哌嗪基、氨基；或者，R3b与R4b相连构成5元～7元杂环基，其中，杂原子为N、O或S；
或者，R3b为-C(＝O)N(R21b)(R22b)，所述的化合物如式Ⅱb2所示：
Figure FDA0002521246620000015
式Ⅱb2中：R21b、R22b分别或同时为H、C1～C6烷基、二甲氨基取代的C1～C6烷基或二乙氨基取代的C1～C6烷基；
或者，R3b、R5b其中之一选自取代的氨基或取代的C1～C6烷基，所述的化合物如式Ⅱb31、式Ⅱb32或式Ⅱb33所示：
Figure FDA0002521246620000021
式Ⅱb31、式Ⅱb32或式Ⅱb33中：a为0～6的整数；R31b、R32b分别或同时为H、C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基或5元～7元杂环基，其中，取代基为C1～C6烷氧基或C1～C6烷基取代的氨基，杂原子为N、O或S；或者，R31b和R32b相连构成5元～7元杂环基，其中，杂原子为N、O或S；R33b为H，R34b为C1～C6烷基；
或者，R2b、R3b其中之一选自哌嗪基或取代的哌嗪基，所述的化合物如式Ⅱb4或式Ⅱb5所示：
Figure FDA0002521246620000022
式Ⅱb4或式Ⅱb5中：R41b、R42b、R44b、R45b分别或同时为H或C1～C6烷基；R43b为H、C1～C6烷基、甲氧基取代的C1～C6烷基、乙氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6酰基或C3～C6环烷基；
R1c、R2c、R3c分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；R4c为5元～7元杂环基，其中，杂原子为N、O或S；
R35～R38分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R311为H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅱ所示：
Figure FDA0002521246620000023
R1、R2、R3、R6分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R41为羟基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅱa所示：
Figure FDA0002521246620000031
R1a为H、哌啶基或N上连有取代基的哌啶基，其中，取代基为C1～C6烷基或C1～C6酰基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：R1a为
Figure FDA0002521246620000032
其中，R2a为H、甲基、乙基、甲酰基或乙酰基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：式Ⅱa所示的化合物为：
Figure FDA0002521246620000033
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅱb所示：
Figure FDA0002521246620000034
R1b～R5b分别或同时为H、卤素、羟基、C1～C6烷基、哌嗪基、氨基；或者，R3b与R4b相连构成5元～7元杂环基，其中，杂原子为N、O或S。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：R1b～R5b中，仅1个选自羟基、C1～C6烷基、哌嗪基、氨基；或者，R3b与R4b相连构成5元或6元杂环基，所述杂环基中仅含1个杂原子；R1b～R5b中，所述的卤素为氟或氯。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：当R3b为羟基时，所述的化合物如式Ⅱb1所示：
Figure FDA0002521246620000035
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式Ⅱb2中：R21b为H，R22b为C1～C3烷基、二甲氨基取代的C1～C3烷基或二乙氨基取代的C1～C3烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：式Ⅱb2所示的化合物为：
Figure FDA0002521246620000036
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式Ⅱb31、式Ⅱb32或式Ⅱb33中：R31b、R32b分别或同时为6元杂环基；或者，R31b和R32b相连构成6元杂环基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：a为0～3的整数；R31b、R32b分别或同时为H、甲基、乙基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基或
Figure FDA0002521246620000041
或者，R31b和R32b相连构成
Figure FDA0002521246620000042
Figure FDA0002521246620000043
R34b为C1～C3烷基；
其中，R35b、R36b分别或同时为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：R35b、R36b分别或同时为C1～C4烷基、甲氧基取代的C1～C4烷基或乙氧基取代的C1～C4烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于：式Ⅱb31、式Ⅱb32或式Ⅱb33所示的化合物为：
Figure FDA0002521246620000044
Figure FDA0002521246620000051
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式Ⅱb4或式Ⅱb5中：R41b、R42b、R44b、R45b分别或同时为H、甲基或乙基；R43b为H、甲基、乙基、甲氧基取代的C2～C4烷基、乙氧基取代的C2～C4烷基、乙酰基或环丙基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：式Ⅱb4或式Ⅱb5所示的化合物为：
Figure FDA0002521246620000052
17.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：当R3b与R4b相连构成5元或6元杂环基时，所述的化合物如式Ⅱb61或式Ⅱb62所示：
Figure FDA0002521246620000053
R61b、R62b独立选自H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于：R61b、R62b独立选自C1～C3烷基、甲氧基取代的C1～C3烷基或乙氧基取代的C1～C3烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：式Ⅱb61或式Ⅱb62所示化合物为：
Figure FDA0002521246620000054
20.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅱc所示：
Figure FDA0002521246620000061
R1c、R2c、R3c分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R4c为5元～7元杂环基，其中，杂原子为N、O或S。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于：R1c、R2c、R3c分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；R4c为6元或7元杂环基，所述杂环基中至多有两个杂原子。
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于：R4c为
Figure FDA0002521246620000062
Figure FDA0002521246620000063
其中，R5c、R6c独立选自C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于：R5c、R6c独立选自C1～C3烷基、甲氧基取代的C1～C3烷基或乙氧基取代的C1～C3烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于：式Ⅱc所示的化合物为：
Figure FDA0002521246620000064
25.式Ⅲ所示化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002521246620000065
X2为CR29或N；
b为0～6的整数；
R21为羟基；
R22～R29分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R211为H，R212为哌啶基或N上C1～C6烷基取代的哌啶基；或者，R211和R212相连构成
Figure FDA0002521246620000066
其中，R213为C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于：b为0或1；R22～R29分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；R212为N上C1～C3烷基取代的哌啶基；R213为C1～C4烷基、甲氧基取代的C1～C4烷基或乙氧基取代的C1～C4烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其特征在于：式Ⅲ所示的化合物为：
Figure FDA0002521246620000071
28.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物如式Ⅳ所示：
Figure FDA0002521246620000072
X3为CR39或N；
R31为羟基；
R32～R39分别或同时为H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷氧基；
R311为H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：R32～R39分别或同时为H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；R311为甲基或乙基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其特征在于：式Ⅳ所示的化合物为：
Figure FDA0002521246620000073
31.一种权利要求1～30任意一项所述化合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
步骤①：
Figure FDA0002521246620000074
将化合物TM-1a溶于卤烃类溶剂中，加入路易斯酸反应，得到化合物TM-2a；
其中，R42为C1～C6烷基；
步骤②：
Figure FDA0002521246620000081
化合物TM-2a、化合物TM-3a和路易斯碱于卤烃类溶剂中反应，得化合物TM-4a；其中，Z1为卤素；Z2为卤素或三氟甲烷磺酸酯；
步骤③：
Figure FDA0002521246620000082
化合物TM-4a、TM-5a、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、路易斯碱在极性非质子溶剂中反应，得化合物TM-6a；
其中，R43、R44分别或同时选自H、C1～C6烷基；或者，R43与R44相连构成5元～6元环的二氧杂硼烷、烷基取代的5元～6元环二氧杂硼烷；
步骤④：
Figure FDA0002521246620000083
将化合物TM-6a溶于卤烃类溶剂和/或醇类溶剂中，加入羟胺水溶液和路易斯碱进行反应，即得。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其特征在于：
步骤①：R42为甲基或乙基；
步骤③：化合物TM-5a结构如TM-51a或TM-52a所示：
Figure FDA0002521246620000084
33.根据权利要求31或32所述的制备方法，其特征在于：
步骤①，于0℃～5℃将化合物TM-1a溶于卤烃类溶剂中，加入路易斯酸，于10℃～40℃搅拌反应1h～12h，即得化合物TM-2a；
其中，所述化合物TM-1a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：2～20g/ml；所述化合物TM-1a与路易斯酸的重量体积比为1：2～10g/ml；
所述的路易斯酸选自三氟乙酸或盐酸；
步骤②，化合物TM-2a、化合物TM-3a、路易斯碱和卤烃类溶剂，于10℃～40℃搅拌反应1h～12h，即得化合物TM-4a；
其中，所述化合物TM-2a与化合物TM-3a的摩尔比为1：1～2；所述化合物TM-2a与路易斯碱的摩尔比为1：1～5；所述化合物TM-2a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：5～200g/ml；
所述的路易斯碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
步骤③，在惰性气体保护下，化合物TM-4a、TM-5a、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、路易斯碱和极性非质子溶剂，于60℃～100℃搅拌反应6h～24h，即得化合物TM-6a；
其中，所述化合物TM-4a与化合物TM-5a的摩尔比为1：1～2；所述化合物TM-4a与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为1：0.01～0.2；所述化合物TM-4a与路易斯碱的摩尔比为1：1～5；所述化合物TM-4a与极性非质子溶剂的重量体积比为1：5～200g/ml；
所述的路易斯碱选自Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；
步骤④，于0℃～5℃将化合物TM-6a溶于卤烃类溶剂和/或醇类溶剂中，加入羟胺水溶液和路易斯碱，于10℃～40℃搅拌反应1h～12h，即得；
其中，所述化合物TM-6a与卤烃类溶剂和/或醇类溶剂的重量体积比为1：10～100g/ml；所述化合物TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为1：5～20g/ml；所述化合物TM-6a与路易斯碱的摩尔比为1：2～10；
所述卤烃类溶剂和醇类溶剂中，卤烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为1：0.5～2；所述羟胺水溶液的浓度为30％～70％；
所述的路易斯碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于：
步骤①，反应温度为25℃，反应时间为2h，所述化合物TM-1a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：5g/ml，所述化合物TM-1a与路易斯酸的重量体积比为1：5g/ml，所述的路易斯酸位三氟乙酸；
步骤②，反应温度为25℃，反应时间为2h，所述化合物TM-2a与化合物TM-3a的摩尔比为1：1；所述化合物TM-2a与路易斯碱的摩尔比为1：2，所述化合物TM-2a与卤烃类溶剂的重量体积比为1：10～15g/ml，所述的路易斯碱为三乙胺；
步骤③，反应温度为80℃，反应时间为12h，所述化合物TM-4a与化合物TM-5a的摩尔比为1：1，所述化合物TM-4a与[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为1：0.05，所述化合物TM-4a与路易斯碱的摩尔比为1：2，所述化合物TM-4a与极性非质子溶剂的重量体积比为1：20～25g/ml，所述的路易斯碱选自Na2CO3或K2CO3；
步骤④，反应温度为25℃，反应时间为2h，所述化合物TM-6a与卤烃类溶剂和/或醇类溶剂的重量体积比为1：30g/ml，所述化合物TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为1：10g/ml，所述化合物TM-6a与路易斯碱的摩尔比为1：5，所述卤烃类溶剂和醇类溶剂中，卤烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为1：1。
35.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于：
步骤①，所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或两种以上；
步骤②，所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或两种以上；
步骤③，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的任意一种或两种以上，所述极性非质子溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶中的任意一种或两种以上；
步骤④，所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种或两种以上，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的任意一种或两种以上。
36.权利要求1～30任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的应用。
37.根据权利要求36所述的应用，其特征在于：所述的药物是抑制HDAC1、HDAC3、HDAC6中一种或几种酶的药物。
38.权利要求1～30任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防细胞增殖异常疾病、自身免疫疾病、炎症、神经变性疾病或病毒性疾病的药物中的应用。
39.权利要求1～30任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
40.根据权利要求39所述的应用，其特征在于：所述的药物是治疗和/或预防肝癌的药物。
41.一种抑制组蛋白去乙酰化酶的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～30任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。
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