WO2017114448A1 - 磺酰胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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WO2017114448A1
WO2017114448A1 PCT/CN2016/112896 CN2016112896W WO2017114448A1 WO 2017114448 A1 WO2017114448 A1 WO 2017114448A1 CN 2016112896 W CN2016112896 W CN 2016112896W WO 2017114448 A1 WO2017114448 A1 WO 2017114448A1
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李进
李雪明
窦登峰
万金桥
张伟
李景铭
兰燕
李林俐
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成都先导药物开发有限公司
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    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to a sulfonamide derivative and a preparation method and application thereof, in particular to a sulfonamide derivative having a histone deacetylase inhibitory activity and a preparation method and application thereof.
  • Inactivation of genes that control cell growth in the body is a hallmark of tumorigenesis.
  • the epigenetic mechanisms that cause gene inactivation mainly include DNA methylation, histone acetylation, and modification of other components in the chromatin high-level structure. These modifications alter the chromatin configuration, leading to changes in gene transcriptional regulation, and dysregulation of gene transcription. Cell proliferation is abnormal, resulting in tumor production.
  • the more important acetylation site is ⁇ 3. Lys 9 and Lys 14 , and Lys 5 , Lys 8 , Lys 12 and Lys 16 on H4.
  • the acetylation of HAT causes the amino group of the histone N-terminal lysine to be acetylated, and the positive charge on the amino group is eliminated.
  • the negative charge carried by the DNA molecule itself facilitates the unfolding of the DNA conformation, and the structure of the nucleosome becomes slack. Conducive to the contact of transcription factors and co-transcriptional activators with DNA molecules, histone acetylation can activate the transcriptional expression of specific genes.
  • histone deacetylation is not conducive to the expression of specific genes (eg, Rb, p21, p27).
  • the acetylation and deacetylation of histones becomes a switch for specific gene expression (Thiagalingam S, Cheng KH, Lee HJ, et al. Histonedeacetylases: unique players in shaping the epigenetic hi stone code [J]. Ann NY Acad Sci, 2003 , 983 : 84-100).
  • Histone acetylation is regulated by a pair of functionally antagonistic protease histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (; HD ACs). In normal cells, this pair of enzymes is in a state of dynamic equilibrium. In general, enhanced levels of histone acetylation are associated with increased transcriptional activity, while acetylation levels are too low for gene expression inhibition (For sb erg EC, Bresnick EH Hi stone acetylation beyond promoters: long-range acetylation patterns in the chromatin World[J]. Bioessays, 2001, 23(9) : 820-830).
  • HATs histone acetyltransferases
  • HD ACs histone deacetylases
  • HDAC HDAC is overexpressed and recruited by transcription factors, leading to abnormal inhibition of specific genes, leading to tumors and other diseases; inhibition of HDAC activity will cause growth inhibition and apoptosis of many cancer cells (Somech R, Izraeli S , J Simon A. Histone deacetylase inhibitors-a new tool to treat cancer [J]. Cancer Treat Rev, 2004, 30(5) : 461-472)» Therefore, HDAC has become the latest and most popular target for the development of anti-tumor drugs.
  • HDAC inhibitor which inhibits HDAC enzyme activity, inhibits HDAC, blocks gene expression due to HDAC recruitment dysfunction, alters chromatin structure by altering histone acetylation, and regulates genes Expression for the treatment of cancer. It is effective in treating hematological tumors and solid tumors by inducing growth arrest, differentiation or apoptosis of tumor cells. HDAC inhibitors are tumor-specific and have cytotoxic effects on both proliferating and resting variant cells, whereas normal cells are more than ten times more tolerant and do not cause normal cell growth arrest and apoptosis. Moreover, the clinical dose of HDAC inhibitors is much lower than the maximum tolerated dose of the human body, and the toxicity to the body is low. The development and utilization of HDAC inhibitors has become a new hot spot in cancer therapy.
  • HDAC inhibitors that have been researched and developed can be divided into five categories: (1) Hydroxamic acids, functional groups are hydroxamic acids, and representatives are TSA, SAHA (Curtin ML, Garland RB, Heyman HR, Et al.Succinimide hydroxamic acids as potent inhibitors of hi stone deacetylase[J].Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12(20) : 2919-2923), LAQ824 (Atadja P, Hsu M, Kwon P, et al.Moleculer and Cellular basis for the anti-proliferative effects of the HDAC inhibitor LAQ824.
  • S AHA developed by Merck, is a marketed histone deacetylase inhibitor that is limited to the treatment of cutaneous T-cell lymphoma and is not effective against many other cancers.
  • Other HDAC inhibitors developed have certain problems in anticancer activity, side effects, and subtype selectivity. Therefore, the development of a novel compound having histone deacetylase inhibitory activity has important social and economic significance.
  • the object of the present invention is to provide a novel pharmaceutically useful compound of the formula I, a preparation method and application thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same for preparing a histone deacetylase inhibitor drug , to provide patients with more and better drug choices.
  • the present invention provides a compound of the formula I, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal form thereof, or a solvate thereof, or an isotope thereof
  • Xi is CR 6 or N
  • R 2 , R 3 , Re are respectively H or halogen, hydroxy, fluorenyl, amino, phenyl, ⁇ fluorenyl, halogen-substituted ⁇ fluorenyl, ⁇ decyloxy or halogen substituted ⁇ Oxylate
  • n and n are respectively an integer of 1 to 2;
  • ⁇ is hydroxy, decyl, amino, ketone group, phenyl or substituted phenyl;
  • R 5 is a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an aromatic group, a substituted aryl group, a cyclodecyl group or a substituted cycloalkyl group. Further, the compound is as shown in the formula:
  • R 2 , R 3 , R 6 are respectively or simultaneously H, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy;
  • R41 is a hydroxyl group or a thiol group
  • R 5 is imidazolyl, substituted imidazolyl, phenyl, substituted phenyl, pyridyl or substituted pyridyl.
  • 1 1 £1 is 11, piperidinyl or a piperidinyl group having a substituent attached thereto, wherein the substituent is ( ⁇ ( 6 alkyl or d)
  • C 6 acyl further, Wherein, it is 11, methyl, ethyl, formyl or acetyl.
  • the compound of formula Ila is: o
  • Step by step, the compound is as shown in the formula lib -
  • the piperazinyl group, the amino group or the substituent or R 3b is bonded to R 4 b to form a 5- to 7-membered heterocyclic group, wherein the hetero atom is ! ⁇ , 0 or S; preferably, the halogen is fluorine or chlorine.
  • R 3b is a hydroxyl group -
  • R 21b and R 22b are respectively H or hydrazine, dimethylamino substituted ⁇ fluorenyl or diethylamino substituted ⁇ ⁇ 6 fluorenyl.
  • R 21b is H
  • R 22b is ⁇ ⁇ ⁇ , dimethylamino substituted ⁇ ( 3 alkyl or diethylamino substituted ⁇ 3 alkyl.
  • the compound represented by the formula IIb2 is: Further, when one of R 3b and R 5b is selected from a substituted amino group or a substituted ⁇ 0 6 fluorenyl group, the compound is represented by the formula IIb31 Formula IIb32 or Formula IIb33:
  • Formula II b33 a is an integer from 0 to 6;
  • R 32b are respectively H or ⁇ 6 alkyl, substituted ( ⁇ ( 6 ⁇ or 5- to 7-membered heterocyclic group, wherein the substituent is ⁇ 0 6 ⁇ oxy or ( ⁇ ) ⁇ ( 6 alkyl-substituted amino group, hetero atom is 1 ⁇ , 0 or S; or R 3 lb and R32b are bonded to form a 5- to 7-membered heterocyclic group;
  • R 33b is H and R 34b is ( ⁇ ( 6 alkyl).
  • R 31b and R 32b are each a 6-membered heterocyclic group; or R 31b and R 32b are bonded to form a 6-membered heterocyclic group.
  • a is an integer of 0 to 3;
  • R 31b and R 32b are respectively H or methyl, ethyl, methoxyethyl, or
  • R 35b and R 36b are respectively a ⁇ 6 ⁇ group or a ⁇ oxy substituted ⁇ 6 ⁇ group. Further, R 35b and R 36b are each independently or simultaneously a decyl group, a methoxy-substituted ⁇ alkyl group or an ethoxy group-substituted ⁇ alkyl group.
  • R4 lb , R 42b , R4 4b , R45b are respectively H or a thiol group
  • R4 lb , R 42b , R44b , R45b are respectively H, methyl or ethyl; 3) 3 is 11, methyl, ethyl, methoxy substituted c 2 ⁇ c 4 fluorenyl, B Oxy-substituted c 2 ⁇ c 4 fluorenyl, acetyl or cyclopropyl.
  • R 62b independently selected ⁇ H, ⁇ ⁇ alkyl or ⁇ ⁇ ⁇ alkoxy substituted ⁇ ⁇ 0; fluorenyl.
  • R6 lb, R 62b is independently selected from alkyl with ⁇ - ⁇ , ⁇ ⁇ methoxy substituted alkyl with 3 or ethoxy-substituted alkyl group of Cr ⁇ .
  • Rio R Respectively or at the same time as H, halogen, ⁇ alkyl, halogen substituted ⁇ . 6 fluorenyl, d C 6 methoxy or halogen substituted ⁇ ⁇ oxy;
  • R lc , R 2c , and R 3c are respectively H or fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy; It is a 6- or 7-membered heterocyclic group having at most two hetero atoms in the heterocyclic group.
  • R 5c is independently selected from the group consisting of fluorenyl or Ci ⁇ C 6 methoxy-substituted aryl; preferably, R 5e , independently selected from Ci to C 3 fluorenyl, methoxy substituted ⁇ 0 3 ⁇ Substituted or ethoxy substituted ⁇ 0 3 fluorenyl.
  • X 2 is CR 29 or N ;
  • b is an integer from 0 to 6;
  • R 21 is a hydroxyl group or a thiol group
  • R 22 to R 29 are respectively H or halogen, ( ⁇ ( 6 alkyl, halogen-substituted ⁇ alkyl, ( ⁇ ( 6 alkoxy or halogen-substituted ⁇ oxy);
  • R 211 is 11
  • R 212 is piperidinyl or N-hydrazino-substituted piperidinyl; or R 211 and R 212 are connected _ / ⁇ "
  • composition 1 3 — N wherein ⁇ is a group of ⁇ or alkoxy substituted ⁇ alkyl.
  • b is 0 or 1;
  • R 22 to R 29 are respectively H or fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy or trifluoromethoxy;
  • R 212 is N on Cr ⁇ Cs A mercapto-substituted piperidinyl group;
  • R 213 is a Cr ⁇ alkyl group, a methoxy-substituted fluorenyl group or an ethoxy group-substituted fluorenyl group.
  • X 3 is 01 39 or
  • R 31 is a hydroxyl group or a thiol group
  • R 32 ⁇ R 39 are respectively or at the same time H, halogen, ⁇ . 6 embankment group, halogen-substituted alkyl group ⁇ , ⁇ . 6 ⁇ An alkoxy group substituted with an oxy group or a halogen;
  • R 311 is H, ⁇ or ⁇ oxy substituted ⁇ alkyl.
  • R 32 to R 39 are respectively H or a fluorine, a chlorine, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a trifluoromethoxy group; and R 311 is a methyl group or an ethyl group.
  • the invention provides a preparation method of the compound, which comprises the following steps
  • TM-la TM-2a is dissolved in a halogen hydrocarbon solvent by a compound TM-la, and a Lewis acid is added to obtain a compound TM-2a; wherein 2 is an alkyl group; preferably, R42 is a methyl group or an ethyl group;
  • TM-2a TM-3a TM-4a compound TM-2a, compound TM-3a and Lewis base are reacted in a halocarbon solvent to give compound TM-4a; wherein 2 1 is halogen; Z 2 is halogen or trifluoromethane Sulfonate
  • 3 and R44 are respectively selected from the group consisting of 11, ⁇ ; or, R 43 and R44 are bonded to form a 5- to 6-membered ring of dioxaboron, and an alkyl-substituted 5 to 6-membered ring 2 Oxaborane;
  • the structure of the compound TM-5a is as shown by TM-51a or TM-52a:
  • the compound TM-6a is dissolved in a halogen hydrocarbon solvent and/or an alcohol solvent, and an aqueous hydroxylamine solution and a Lewis base are added to carry out a reaction.
  • Step 1 the compound TM-la is dissolved in a halogen hydrocarbon solvent at 0 ° (: 5 ° C), a Lewis acid is added, and the reaction is stirred at 10 ° (: 40 ° C for 1 h to 12 h, to obtain a compound TM-2a ;
  • the weight ratio of the compound TM-la to the halocarbon solvent is 1: 2 ⁇ 20g/ml; the weight ratio of the compound TM-la to the Lewis acid is 1: 2 ⁇ 10g/ml;
  • the Lewis acid is selected from the group consisting of trifluoroacetic acid or hydrochloric acid;
  • Step 2 Compound TM-2a, Compound TM-3a, Lewis base and halogen hydrocarbon solvent are stirred at 10 ° C to 40 ° C for reaction 11! ⁇ 12h, the compound TM-4a;
  • the molar ratio of the compound TM-2a to the compound TM-3a is 1:1 to 2; the molar ratio of the compound TM-2a to the Lewis base is 1:1 to 5 ; the compound TM-2a and the halogen
  • the weight ratio of the hydrocarbon solvent is 1: 5 to 200 g / ml ;
  • the Lewis base is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine;
  • Step 3 under the protection of an inert gas, compound TM-4a, TM-5a, [ ⁇ , ⁇ -bis(diphenylphosphino;)ferrocene] palladium dichloride, Lewis base and polar aprotic solvent, The reaction is stirred at 60 ° C ⁇ 100 ° C for 6h ⁇ 24h, to obtain the compound TM-6a;
  • the molar ratio of the compound TM-4a to the compound TM-5a is 1:1 to 2; the compound TM-4a and [1, fluorene-bis(;diphenylphosphino;)ferrocene]
  • the molar ratio of palladium chloride is 1:0.01-0.2; the molar ratio of the compound TM-4a to the Lewis base is 1:1 to 5; the weight-to-volume ratio of the compound TM-4a to the polar aprotic solvent is 1 : 5—200 g/ml;
  • the Lewis base is selected from the group consisting of Na 2 C0 3 , K 2 C0 3 or Cs 2 C0 3;
  • Step 4 the compound TM-6a is dissolved in a hydrocarbon solvent and/or an alcohol solvent at 0 ° C to 5 ° C, an aqueous hydroxylamine solution and a Lewis base are added, and the reaction is stirred at 10 ° C to 40 ° C for 1 h to 12 h. That is;
  • the weight ratio of the compound TM-6a to the mixed solvent is 1:10 to 100 g/ml; the weight ratio of the compound TM-6a to the aqueous hydroxylamine solution is 1:5 to 20 g/ml; The molar ratio of -6a to Lewis base is 1: 2 ⁇ 10;
  • the volume ratio of the halogen hydrocarbon solvent to the alcohol solvent is 1:0.5 to 2; the concentration of the aqueous hydroxylamine solution is 30% to 70%;
  • the Lewis base is selected from sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Step 1 the reaction temperature is 25 ° C, the reaction time is 2 h, the weight-to-volume ratio of the compound TM-la to the halocarbon solvent is 1: 5 g / ml, and the weight-volume ratio of the compound TM-la to the Lewis acid Is 1:5 g/ml, the Lewis acid position of trifluoroacetic acid;
  • Step 2 the reaction temperature is 25 ° C, the reaction time is 2 h, and the compound TM-2a and the compound TM-3a
  • the molar ratio is 1:1 ;
  • the molar ratio of the compound TM-2a to the Lewis base is 1:2, and the weight-to-volume ratio of the compound TM-2a to the halocarbon solvent is 1:10-15 g/ml.
  • the Lewis base is triethylamine;
  • Step 3 the reaction temperature is 80 ° C, the reaction time is 12 h, the molar ratio of the compound TM-4a to the compound TM-5a is 1:1, the compound TM-4a and [ ⁇ , ⁇ -double (; The molar ratio of phenylphosphino;;ferrocene]palladium dichloride is 1:0.05, the molar ratio of the compound TM-4a to the Lewis base is 1:2, the compound TM-4a and the polar aprotic
  • the weight-to-volume ratio of the solvent is 1: 20 ⁇ 25 g / ml, and the Lewis base is selected from Na 2 C0 3 or K 2 C0 3 ;
  • Step 4 the reaction temperature is 25 ° C, the reaction time is 2 h, the weight ratio of the compound TM-6a to the mixed solvent is 1: 30 g / ml, and the weight-volume ratio of the compound TM-6a to the aqueous hydroxylamine solution is 1 : lO g / ml, the molar ratio of the compound TM-6a to the Lewis base is 1: 5, and the volume ratio of the halogen hydrocarbon solvent to the alcohol solvent is 1:1 in the mixed solvent.
  • the halocarbon solvent is selected from any one or more selected from the group consisting of dichloromethane, chloroacetamidine, dichloroacetamidine, trichloromethane, and carbon tetrachloride;
  • the halogen hydrocarbon solvent is selected from any one or more selected from the group consisting of dichloromethane, chloroacetic acid, dichloroethane, trichloromethane, and carbon tetrachloride;
  • the inert gas is selected from any one or more of nitrogen, argon, and helium.
  • the polar aprotic solvent is selected from the group consisting of ruthenium, osmium-dimethylformamide, ruthenium, osmium-two. Any one or two or more of methyl acetamide, acetonitrile, and pyridine;
  • the halocarbon solvent is selected from any one or two or more selected from the group consisting of dichloromethane, chloroacetamidine, dichloroacetamidine, trichloromethane, and carbon tetrachloride.
  • the alcohol solvent is selected from the group consisting of Any one or two or more of methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol.
  • the present invention provides the compound, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal form thereof, or a solvate thereof, or a isotope thereof, for preparing a histone deacetylase inhibitor Application in class drugs.
  • the drug is a drug that inhibits one or several enzymes of HD AC 1, HDAC3, and HDAC6.
  • the present invention provides the compound, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal form thereof, or a solvate thereof, or a isotope thereof, for the preparation of a therapeutic and/or prophylactic cell proliferation abnormality Use in medicines for diseases, autoimmune diseases, inflammation, neurodegenerative diseases or viral diseases.
  • the present invention provides the compound, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal form thereof, or a solvate thereof, or a isotope thereof, for the preparation of a medicament for treating and/or preventing cancer Application in .
  • the medicament is a medicament for treating and/or preventing liver cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting histone deacetylase, which is a compound, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystal form thereof, or a solvent thereof Compound or its isotope is active
  • the preparation is an orally administered preparation, a sublingual preparation, a buccal preparation, a transdermal absorption preparation or an injection preparation.
  • the present invention provides the following compounds having good histone deacetylase inhibitory activity, as shown in Table 1: Table 1 Compounds prepared by the present invention
  • the compounds and derivatives provided in the present invention may be named according to the IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) or CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) nomenclature system.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
  • the minimum and maximum values of the carbon atom content in the hydrocarbon group are represented by a prefix, for example, the prefix C a to C b alkyl group indicates any sulfhydryl group having "a" to "b" carbon atoms.
  • ⁇ 4 4 thiol refers to a phenyl group containing 1 to 4 carbon atoms; a substituted ⁇ ( 6 ⁇ group means that the fluorenyl group contains 1 to 6 carbon atoms, and the carbon atom of the substituent is not The number is calculated.
  • the alkyl group is a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • heterocyclyl refers to a group of non-aromatic ring systems having a ring heteroatom which may be saturated or partially unsaturated.
  • pharmaceutically acceptable means that a carrier, carrier, diluent, adjuvant, and/or salt formed is generally chemically or physically compatible with the other ingredients that constitute a pharmaceutical dosage form, and is physiologically Compatible with the receptor.
  • salts and “pharmaceutically acceptable salt” refer to the above-mentioned compounds or stereoisomers thereof, acid and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases, and also includes zwitterionic salts (within Salts) also include quaternary ammonium salts such as decyl ammonium salts. These salts can be obtained directly in the final isolation and purification of the compounds. Can also be by passing the above compound, or its The isomer is obtained by mixing (for example, an equivalent amount) with a certain amount of an acid or a base.
  • the salt in the present invention may be a hydrochloride, a sulfate, a citrate, a besylate, a hydrobromide, a hydrofluoride, a phosphate, an acetate, a propionate or a dibutyl compound. Acid, oxalate, malate, succinate, fumarate, maleate, tartrate or trifluoroacetate.
  • stereoisomer includes stereocenters (e.g., carbon with four different substituents), axis asymmetry such as critical, planar asymmetry, and the presence of mixtures thereof.
  • the invention includes isotopically labeled compounds, which are the same as the compounds listed herein, but wherein one or more of the atoms are replaced by another atom, the atomic
  • the atomic mass or mass number is different from the atomic mass or mass number that is common in nature.
  • Isotopes which may be introduced into the compounds of formula (I) include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, i.e., 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 35 S.
  • the compound of the formula (I) and the stereoisomer thereof containing the above isotopes and/or other atomic isotopes, and the pharmaceutically acceptable salts of the compounds and stereoisomers are all included in the scope of the present invention.
  • isotope refers to any form of a compound in which at least one atom of the natural isotopic abundance is replaced by an isotope-enriched form other than the natural abundance.
  • Isotopes can be replaced by hydrogen and/or ruthenium.
  • the naturally abundant 12C can be replaced by 13C or 14C
  • the natural abundance of 14N can be replaced by 15N
  • Isotopes can include any number of atoms within a compound that are replaced by isotopically enriched forms. Isotopic enrichment can be achieved to any degree.
  • the key intermediates and compounds in the present invention are isolated and purified in the manner of separation and purification methods commonly used in organic chemistry and examples of such methods include filtration, extraction, drying, spin drying, and various types of chromatography. Alternatively, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • one or more compounds of the invention may be used in combination with one another.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with any other active agent for the preparation of a medicament or pharmaceutical composition for modulating cellular function or treating a disease. If a group of compounds is used, the compounds can be administered simultaneously, separately or sequentially to the subject.
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include (but are not limited to): oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous;), and topical administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier;), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example , starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c moisturizing Agent, for example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or Tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) an absorption accelerator, for example, a quaternary amine compound; (g) a wetting agent such as cetylene glyco
  • Solid dosage forms such as tablets, troches, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric materials and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and sterile powder for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or, if necessary, propellants.
  • the pharmaceutically acceptable excipient of the present invention means a substance which is contained in a dosage form in addition to the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable auxiliary component of the present invention has certain physiological activity, but the addition of the component does not change the dominant position of the above pharmaceutical composition in the course of disease treatment, but only plays an auxiliary effect, and the auxiliary effects are only It is the utilization of the known activity of the component, and is an auxiliary treatment method conventionally used in the medical field. It is still within the scope of the present invention to use the above auxiliary ingredients in combination with the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the compound of the present invention has the functions of inducing differentiation, immune regulation, blocking cell cycle, promoting apoptosis, and excellent HDAC subtype selectivity, and is intended to have better therapeutic effects on various cancers while overcoming the current Side effects of HDAC inhibitors such as anemia, ischemic stroke, deep vein thrombosis, thrombocytopenia and vomiting Spit and so on.
  • the invention provides a novel structure of compounds, exhibits good histone deacetylase inhibitory activity, and has significant inhibitory effect on cancer cells, and provides a clinical treatment for diseases associated with abnormal histone deacetylase activity. A new medication option.
  • Example 1 N- 3 ⁇ 4-l-((4-(l-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonate)-1,2,3,6- Preparation of tetrachloropyridine-4-carboxamide
  • N-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid ethyl ester (10.0 g, 39.2 mmol, manufacturer - Nanjing Aili Kaide Chemical Co., Ltd.) was dissolved in 50.0 under ice bath. In the mL dichloromethane solution, 50.0 mL of trifluoroacetic acid was added dropwise and stirred. Stir slowly to room temperature and continue to stir for 2 hours.
  • reaction mixture was then concentrated to give crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Example 2 N-hydroxy-l-((4,-hydroxy-[1,1,-biphenyl]-4-yl)sulfonyl)-1,2,3,6-tetrachloropyridine-4 - Preparation of formamide Using N-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid ethyl ester, 4-bromobenzene-1-sulfonyl chloride and 4-hydroxybenzeneboronic acid as raw materials, according to Example 1 A similar procedure gave a white solid N-hydroxy-1- 4'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl;)sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4 - Formamide (total yield 3.4%).
  • Ethyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylate (5.38 g, 34.7 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (SO.OmL) and water (80.0 mL), a sodium hydrogencarbonate solid (11.9 g, 139 mmol) and 4-(4-bromophenyl)benzenesulfonyl chloride (11.5 g, 34.7 mmol) were added and stirred for 1 hour.
  • EtOAc EtOAc
  • 19.5 mmol 20 mL of water, dichloromethane (50 ml ⁇ 5) was added to the reaction mixture, and the organic phases were combined, dried and concentrated, and purified by column chromatography to white solid N-diabase-1-((4'-(4-(2-) Oxyethyl) piperazine small) biphenyl]-4-yl)sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (800 mg, 1.60 mmol, yield 41.08%) .
  • Example 5 N-based-1-(4-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)sulfonyl)-1,2,3,6-tetra
  • hydropyridine-4-carboxamide N-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid ethyl ester, 4-bromobenzene-1-sulfonyl chloride and 2-(4-methylpiperazin-1-yl; Pyridine-5-boronic acid pinacol ester (manufacturer: Nanjing Eric Kaide Chemical Co., Ltd.;) as a raw material, according to the similar procedure in Example 1, a white solid N-hydroxy-1-(4-(6) - (4-Methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)phenyl)sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (total yield 18%).
  • the ester (manufacturer: Belling Technology Co., Ltd.;) was used as a starting material to obtain a white solid N-hydroxy-1-((4'-(piperidin-1-ylmethyl)-[1] according to the similar procedure in Example 1. , 1'-biphenyl]-4-yl)sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (total yield 5.1%).
  • the benzoic acid pinacol ester (manufacturer: Nanjing Ai Kaide Chemical Co., Ltd.) was used as a raw material to obtain a white solid N-hydroxy-1-(4'-(4-A) according to the similar procedure in Example 1. Piperazin-1-yl)methyl)-biphenyl]-4-yl)sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridazole-4-carboxamide (total yield 5.5%).
  • N-tert-butoxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid ethyl ester, 4-bromobenzene-1-sulfonyl chloride and 4-(;4-morpholinomethyl)benzeneboronic acid A white solid N-hydroxy-1-((4'-(morpholinomethyl)biphenyl) was prepared according to the similar procedure in Example 1 using a pinacol ester (manufacturer: Nanjing Aili Kaide Chemical Co., Ltd.) as a raw material. 4--4-sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (total yield 6.3%).
  • Example 1 A white solid N-hydroxy-l-((3'-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)sulfonyl)-1 2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (total yield 1.6%).
  • a white solid N-hydroxy-1-( ⁇ 4-(6-(4-methyl-I, 4 -diazaheptane) was obtained according to the similar procedure of Example 17 using 2,5-dibromopyridine as a starting material.
  • N-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid ethyl ester, 4-bromobenzene-1-sulfonyl chloride and 4'-(1-(dimethylamino;)ethyl Phenylboronic acid (manufacturer: Nanjing Eric Kaide Chemical Co., Ltd.) was used as a raw material to obtain 1-((4'-(1-(; dimethylamino)ethyl)-[ 1] according to the similar procedure in Example 1. , 1'-biphenyl]-4-yl)sulfonyl;)-N-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (total yield 6.0%).
  • Lining fiber (--**J'iH wins (sound "3 ⁇ 4 _ ⁇ ) sound 1 -fr))-,i)-i, 1 ⁇
  • N-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid ethyl ester, 4-bromobenzene-1-sulfonyl chloride, 4-bromomethylphenylboronic acid Hydrazine-hydroxy-1-((4'-(((2-(dimethylamine))ethyl) was prepared according to a similar procedure as in Example 38. Amine) methyl HU'-biphenyl]-4-yl)sulfonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (total yield 11%).
  • N-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid ethyl ester, 4-bromobenzene-1-sulfonyl chloride, 4-bromomethylphenylboronic acid pinacol ester and N- Ethyl piperazine was used as a starting material, and 1-(4'-(4-ethylpiperazin-1-yl;)methyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)sulfonyl;)-hydrazine-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-carboxamide (total yield 2.2%).
  • the HDAC inhibitory activity of the compounds of the invention was tested in a substrate deacetylation assay.
  • HDAC 6 removes the acetyl group on the substrate, allowing the substrate to be activated, acting on the subsequently added chromogenic solution and releasing the fluorophore, the magnitude of which reflects the activity of HDAC 6.
  • the fluorescence signal was measured after 30 minutes, and the inhibition of the compound was determined from the obtained data and plotted against the compound concentration to obtain a concentration response curve, and the IC50 value was fitted according to a four-parameter model.
  • HDAC 3 removes the acetyl group on the substrate, activates the substrate, acts on the chromogenic solution and releases the fluorophore, and the size of the fluorescent signal reflects the activity of HDAC 3.
  • the IC50 detection method for this enzyme is disclosed in Chuping Xu, Elisabetta Soragni Improved Hi stone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for the Neurdegenerative Disease Friedreich's Ataxia: A New Synthetic Route.
  • HDAC 1 removes the acetyl group on the substrate, activates the substrate, acts on the chromogenic solution and releases the fluorophore, and the size of the fluorescent signal reflects the activity of HDAC 1.
  • the IC50 detection method for this enzyme is disclosed in Chuping Xu, Elisabetta Soragni Improved Hi stone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for the Neurdegenerative Disease Friedreich's Ataxia: A New Synthetic Route.
  • the inhibition of the compound was determined from the obtained data and plotted against the compound concentration to obtain a concentration response curve, and the IC 5C value was fitted according to a four-parameter model.
  • ND Data is being analyzed in the analysis.
  • test results show that the compound of the present invention has good histone deacetylase inhibitory activity and can be used for preventing and/or treating cell proliferative diseases, autoimmune diseases, inflammation, neurodegenerative diseases or viral diseases, such as deacetylation by histones.
  • a disease caused by abnormal enzyme activity is a disease caused by abnormal enzyme activity.
  • Test Example 2 Cell assay - Cell growth inhibition assay
  • HepG2 cell line and HCT-116 cell line were purchased from Shanghai Institute of Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences; DMEM high glucose medium and MEM medium were purchased from Hyclone; fetal bovine serum was purchased from Gibco; trypsin was purchased from Invitrogen Shanghai; CCK- 8 The kit was purchased from Biyuntian Biotechnology Research Institute (beyotime); the remaining cell culture dishes and other consumables were purchased from Coming China.
  • the HepG2 cells and HCT-116 cells in the logarithmic growth phase were digested with trypsin, and the cell suspension was counted as a uniform cell suspension.
  • the cell density was adjusted to 1500 cells/well in a medium containing 10% serum, and re-inoculated into a 96-well cell culture plate.
  • the culture volume was 200 ⁇ M, cultured at 37 ° C in a 5% C0 2 incubator; cultured for 24 hours was used for the experiment.
  • the cells cultured for 24 hours were taken out from the incubator, and the culture solution in the well plate was aspirated, and 200 ⁇ of a compound solution prepared in a medium containing 10% fetal bovine serum was added to each well, and each concentration was 5 parallel, and DMSO was set as a negative.
  • Control, CCK-8 detection was carried out by culturing at 37 ° C, 5% CO 2 for 72 hours.
  • the cells cultured for 72 hours were taken out from the incubator, and the culture medium in the well plate was aspirated. 12 ( ⁇ LCCK-8 working solution was added to each well, and 120 ⁇ ⁇ -8 working solution was added to the cell-free well plate as a blank control. , 37 ° C, 5% C0 2 incubator for 1 hour (this process needs to be protected from light).
  • Tx The absorbance measured by CCK-8 after 72 hours of compound action
  • the novel compound of the formula I provided by the present invention exhibits good histone deacetylase inhibitory activity and has a significant inhibitory effect on cancer cells, and is a clinical treatment and histone deacetylase activity.
  • Abnormally related diseases offer a new option.

Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体。本发明化合物表现出良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对癌细胞具有显著的抑制作用，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了一种新的用药选择。

Description

磺酰胺衍生物及其制备方法与应用 技术领域
本发明涉及磺酰胺衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种具有组蛋白去乙酰化酶 抑制活性的磺酰胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机 制主要包括 DNA甲基化， 组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰， 这些修饰 改变染色质构型， 导致基因转录调节发生变化， 基因转录的失调引起细胞增殖失常， 从而 导致肿瘤产生。
40多年前， Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相 关 (Allfrey VG， Faulkner R， Mirsky AE.Acetylation and methylation of hi stones and their possible role in the regulation of RNA synthesis[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1964， 51 ： 786-794) 组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。 组蛋白的乙酰化修饰发生 在 N-端进化保守的赖氨酸残基的 ε-氨基上， 在 Η3和 Η4上的修饰较 Η2Α和 Η2Β更为普 遍， 比较重要的乙酰化位点是 Η3 上的 Lys9和 Lys14， 以及 H4上的 Lys5， Lys8, Lys12及 Lys16。 HAT 的乙酰化作用使组蛋白 N端赖氨酸的氨基乙酰化， 氨基上的正电荷被消除， DNA分子本身所带有的负电荷利于 DNA构象的展开， 核小体的结构变得松弛， 有利于 转录因子和协同转录活化子与 DNA分子的接触， 组蛋白乙酰化可以激活特定基因转录表 达。 相反的， 组蛋白的去乙酰化作用不利于特定基因（如： Rb， p21， p27) 的表达。 组蛋 白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关 (Thiagalingam S， Cheng KH, Lee HJ, et al.Histonedeacetylases ： unique players in shaping the epigenetic hi stone code[J]. Ann N Y Acad Sci, 2003， 983 ： 84-100)。
组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶 (HATs)和组蛋 白去乙酰化酶 (； HD ACs)调控。在正常细胞中， 这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下， 组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关 (For sb erg EC， Bresnick EH Hi stone acetylation beyond promoters: long-range acetylation patterns in the chromatin world[J]. Bioessays, 2001， 23(9) ： 820-830)。研宄发现， HDAC 过 度表达并被转录因子募集， 导致特定基因的不正常抑制， 从而导致肿瘤和其他疾病； 而抑 制 HDAC 的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡 (Somech R， Izraeli S， J Simon A. Histone deacetylase inhibitors-a new tool to treat cancer [J]. Cancer Treat Rev, 2004， 30(5) ： 461-472)» 因此， HDAC己成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。
HDAC抑制剂， 可抑制 HDAC酶活性， 其作用机制是通过抑制 HDAC, 阻断由于 HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑， 通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色 质结构， 从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治 疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。 HDAC 抑制剂具有肿瘤特异性， 对增殖和静止的变 异细胞均有细胞毒作用， 而正常细胞对它有 10倍以上的耐受， 不会引起正常细胞的生长 停滞和凋亡。 而且 HDAC 抑制剂临床用量远低于人体最大耐受量， 对机体的毒性较低。 HDAC抑制剂的开发利用已成为肿瘤治疗的一个新热点。
目前， 己经研究开发的 HDAC 抑制剂可分为五大类： （1)异羟肟酸类化合物， 功能 基团为羟肟酸， 代表物有 TSA、 SAHA(Curtin ML， Garland RB， Heyman HR， et al.Succinimide hydroxamic acids as potent inhibitors of hi stone deacetylase[J].Bioorg Med Chem Lett, 2002， 12(20) ： 2919-2923), LAQ824 (Atadja P， Hsu M， Kwon P， et al.Moleculer and cellular basis for the anti -proliferative effects of the HDAC inhibitor LAQ824. Novartis Found Symp, 2004， 259 ： 249-266)； (2)含 2-氨基 -8-氧 -9， 10-环氧癸酰基或不含有该基 团的环四肽，如 FK-228; (3)苯甲酰胺类化合物，代表物 MS-275已进入临床研究； (4) 短 链脂肪酸类， 如丁酸和苯丁酸； （5)其他类， 该类 HDAC抑制剂不具有一般 HDAC 的结 构特征， 但都含有抑制 HDAC 活性要求的一些或全部的结构亚单位。
Merck公司研制的 S AHA, 是己经上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂， 仅局限于对皮肤 T细胞淋巴癌的治疗， 对其他很多癌症的疗效并不明显。 其他研发的 HDAC 抑制剂， 在 抗癌活性、毒副作用、亚型选择性等方面也存在一定的问题。 因此， 开发一种具有组蛋白 去乙酰化酶抑制活性的新化合物具有十分重要的社会和经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的具有药用价值的式 I所示的化合物及其制备 方法与应用，以及包含该化合物的药物组合物，以便制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物， 为患者提供更多、 更好的药物选择。
本发明提供了式 I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶 型、 或其溶剂合物、 或其同位素
Figure imgf000004_0001
Xi为 CR6或 N;
、 R2、 R3、 Re分别或同时为 H、 卤素、 羟基、 巯基、 氨基、 苯基、 ^〜^垸基、 卤素取代的 〜^垸基、 〜 垸氧基或卤素取代的 〜^垸氧基；
Figure imgf000005_0001
其中， m、 n分别或同时为 1〜2的整数；
！^^为羟基、 巯基、 氨基、 环氧酮基团、 苯基或取代的苯基；
R5为杂环基、 取代的杂环基、 芳香基、 取代的芳香基、 环垸基或取代的环烷基。 进一步地， 所述的化合物如式 Π所示：
Figure imgf000005_0002
式 II
、 R2、 R3、 R6分别或同时为 H、 氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基;
R41为羟基或巯基；
R5为咪唑基、 取代的咪唑基、 苯基、 取代的苯基、 吡啶基或取代的吡啶基。
进一步地， 所述的化合物如式 Ila所示：
Figure imgf000005_0003
式 Il a
1 1£1为11、 哌啶基或 N上连有取代基的哌啶基， 其中， 取代基为(^〜( 6烷基或 d
C6酰基 进一步地，
Figure imgf000005_0004
其中， 为11、 甲基、 乙基、 甲酰基或乙酰基。 进一步地， 式 Ila所示的化合物为：
Figure imgf000005_0005
o
HN-OH
步地， 所述的化合物如式 lib所示-
Figure imgf000006_0001
式 lib
Rlb~R5b分别或同时为 H、 卤素、 羟基、 -C(=0)N(R21bXR22b)、 （^〜( 6烷基、 取代的 ^〜^烷基、 哌嗪基、 取代的哌嗪基、 氨基或取代 或者， R3b与 R4b相连构成 5 元〜 7元杂环基， 其中， 杂原子为！^、 0或 S; 优选地， 所述的卤素为氟或氯。
进一步地， Rlb~R5b中， 仅 1个选自羟基、 -C(=0)N(R21bXR22b；)、 〜^垸基、 取代的 ^〜0；垸基、 哌嗪基、 取代的哌嗪基、 氨基或取代的氨基； 或者， R3b与 R4b相连构成 5 元或 6元杂环基， 所述杂环基中仅含 1个杂原子。
进一步地， 当 R3b为羟基 -
Figure imgf000006_0002
式 iibi。 进一步地， 当 R3b为 -C(=0)N(R21b)(;R22b)时， 所述的化合物如式 II b2所示：
Figure imgf000006_0003
式 IIb2
R21b、 R22b分别或同时为 H、 〜^垸基、 二甲氨基取代的 〜 垸基或二乙氨基 取代的 ^〜 6垸基。
进一步地， R21b为 H， R22b为 ^〜^垸基、 二甲氨基取代的 〜( 3烷基或二乙氨基 取代的 〜 3烷基。
进一步地， 式 IIb2所示的化合物为：
Figure imgf000007_0001
进一步地， 当 R3b、 R5b其中之一选自取代的氨基或取代的 〜06垸基时， 所述的化 合物如式 IIb31 式 IIb32或式 IIb33所示：
Figure imgf000007_0002
式 II b33 a为 0〜6的整数；
lb、 R32b分别或同时为 H、 ^〜 6烷基、 取代的 (^〜( 6垸基或 5元〜 7元杂环基， 其中， 取代基为 〜06垸氧基或 (^〜( 6烷基取代的氨基， 杂原子为1^、 0或 S; 或者， R3lb和 R32b相连构成 5元〜 7元杂环基；
R33b为 H， R34b为 (^〜( 6烷基。
进一步地， R31b、 R32b分别或同时为 6元杂环基； 或者， R31b和 R32b相连构成 6元杂 环基。
进一步地， a为 0〜3的整数； R31b、 R32b分别或同时为 H、 甲基、 乙基、 甲氧基乙基、
R35B-N Ν- - Ο Ν-Ι- 二甲氨基乙基或 ； 或者， R31b和 R32b相连构成 §、 ^^或 36B-N N |-
^ ； 4b为 〜 垸基；
其中， R35b、 R36b分别或同时为 ^〜 6垸基或 ^〜^垸氧基取代的 ^〜 6垸基。 进一步地， R35b、 R36b分别或同时为 〜 垸基、 甲氧基取代的 〜 烷基或乙氧 基取代的 〜 烷基。
进一步地， 式 IIb31、 式 IIb32或式 IIb33所示的化合物为：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
9681TT/9T01M3/I3d ^tttlllLlHl OAV
Figure imgf000009_0001
式 IIb4 式 IIb5
R4lb、 R42b、 R44b、 R45b分别或同时为 H或 垸基；
313为11、 〜 烷基、甲氧基取代的 〜^烷基、乙氧基取代的 (^〜( 6垸基、 d~ C6酰基或 C3〜C6环垸基。
进一步地， R4lb、 R42b、 R44b、 R45b分别或同时为 H、 甲基或乙基； 3)3为11、 甲基、 乙基、 甲氧基取代的 c2〜c4垸基、 乙氧基取代的 c2〜c4垸基、 乙酰基或环丙基。
进一步地， 式 IIb4或式 IIb5所示的化合物为：
Figure imgf000009_0002
OOSMM
/ \ 《。 / \
— N N-
-N N- \ _ HN-OH
HN-OH
Figure imgf000009_0003
进一步地， 当 R3b与 R4b相连构成 5元或 6元杂环基时， 所述的化合物如式 II b61或 式 II b62所示：
Figure imgf000010_0001
式 IIb61 式 IIb62
Reib、 R62b独立选 § H、 〜^烷基或 ^〜^烷氧基取代的 ^〜0；垸基。
进一步地， R6lb、 R62b独立选自 ^〜^垸基、 甲氧基取代的 ^〜 3垸基或乙氧基取 代的 Cr^ 烷基。
进一步
Figure imgf000010_0002
步地， 所述的化合物如式 li e所示:
Figure imgf000010_0003
式 li e
Rio R 、 。分别或同时为 H、 卤素、 〜 烷基、 卤素取代的 〜。6垸基、 d C6垸氧基或卤素取代的 ^〜^垸氧基；
为 5元〜 7元杂环基， 其中， 杂原子为 、 0或8。
进一步地， Rlc、 R2c、 R3c分别或同时为 H、 氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三 氟甲氧基； 。为6元或 7元杂环基， 所述杂环基中至多有两个杂原子。
进一步地， ！^为
Figure imgf000010_0004
其中， R5c、 独立选自 垸基或 Ci〜C6垸氧基取代的 〜 烷基； 优选地， R5e、 独立选自 Ci〜C3垸基、 甲 氧基取代的 ^〜03垸基或乙氧基取代的 ^〜03垸基。
进一
Figure imgf000010_0005
进一步地， 所述的化合物如式 III所示:
Figure imgf000011_0001
式 in
X2为 CR29或 N;
b为 0〜6的整数；
R21为羟基或巯基；
R22~R29分别或同时为 H、 卤素、 （^〜( 6烷基、 卤素取代的 〜^烷基、 （^〜( 6烷 氧基或卤素取代的 〜^垸氧基；
! 211为11， R212为哌啶基或 N上 〜^垸基取代的哌啶基； 或者， R211和 R212相连 _ / ~" \
构成 1 3— N ， 其中， ^为 〜^垸基或 〜 烷氧基取代的^〜^烷基。
进一步地， b为 0或 1 ; R22~R29分别或同时为 H、 氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基 或三氟甲氧基； R212为N上 Cr^Cs垸基取代的哌啶基； R213为 Cr^ 烷基、 甲氧基取代 的 〜^垸基或乙氧基取代的 〜 垸基。
进一步地， 式 III所示的化合物为：
Figure imgf000011_0002
进一步地， 所述的化合物如式 IV所示:
Figure imgf000011_0003
式 IV
X3为 0139或
R31为羟基或巯基；
R32~R39分别或同时为 H、 卤素、 〜。6垸基、 卤素取代的 〜 烷基、 〜。6垸 氧基或卤素取代的 〜^烷氧基；
R311为 H、 ^〜^垸基或 ^〜^垸氧基取代的 ^〜^烷基。
进一步地， R32~R39分别或同时为 H、 氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧 基； R311为甲基或乙基。
进一步地， 式 I
Figure imgf000012_0001
本发明提供了 种所述化合物的制备方法， 包括如下步骤
步骤①：
Figure imgf000012_0002
Boc
TM-la TM-2a 将化合物 TM-la溶于卤烃类溶剂中， 加入路易斯酸反应， 得到化合物 TM-2a; 其中， 2为 〜^烷基； 优选地， R42为甲基或乙基；
步骤②-
Figure imgf000012_0003
TM-2a TM-3a TM-4a 化合物 TM-2a、 化合物 TM-3a和路易斯碱于卤烃类溶剂中反应， 得化合物 TM-4a; 其中， 21为卤素； Z2为卤素或三氟甲烷磺酸酯；
步骤③： TM-5a
〇 R- 化合物 TM-4a、 TM-5a、 [1,1'-双 (二苯 BI基膦基；)二茂铁]二氯化钯、路易斯碱在极性非质 子溶剂中反应， 得化合物 TM-6a;
其中， 3、 R44分别或同时选自11、 ^〜^垸基； 或者， R43与 R44相连构成 5元〜 6 元环的二氧杂硼垸、 烷基取代的 5元〜 6元环二氧杂硼烷； 优选地， 化合物 TM-5a结构如 TM-51a或 TM-52a所示：
Figure imgf000013_0001
TM-51 TM-52a 步骤④:
Figure imgf000013_0002
将化合物 TM-6a溶于卤烃类溶剂和 /或醇类溶剂中， 加入羟胺水溶液和路易斯碱进行 反应， 即得。
进一步地： 步骤①， 于 0° (：〜 5°C将化合物 TM-la溶于卤烃类溶剂中， 加入路易斯酸， 于 10° (：〜 40 °C搅拌反应 lh〜12h， 即得化合物 TM-2a;
其中， 所述化合物 TM-la与卤烃类溶剂的重量体积比为 1: 2〜20g/ml; 所述化合物 TM-la与路易斯酸的重量体积比为 1: 2〜10g/ml;
所述的路易斯酸选自三氟乙酸或盐酸；
步骤②， 化合物 TM-2a、 化合物 TM-3a、 路易斯碱和卤烃类溶剂， 于 10°C〜40°C搅 拌反应 11！〜 12h， 即得化合物 TM-4a;
其中， 所述化合物 TM-2a与化合物 TM-3a的摩尔比为 1: 1〜2； 所述化合物 TM-2a 与路易斯碱的摩尔比为 1: 1〜5;所述化合物 TM-2a与卤烃类溶剂的重量体积比为 1: 5〜 200g/ml;
所述的路易斯碱选自三乙胺、 二异丙基乙胺或吡啶；
步骤③， 在惰性气体保护下， 化合物 TM-4a、 TM-5a、 [Ι,Γ-双 (二苯基膦基；)二茂铁] 二氯化钯、 路易斯碱和极性非质子溶剂， 于 60°C〜100°C搅拌反应 6h〜24h， 即得化合物 TM-6a;
其中， 所述化合物 TM-4a与化合物 TM-5a的摩尔比为 1: 1〜2； 所述化合物 TM-4a 与 [1，Γ-双 (；二苯基膦基;)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为 1: 0.01-0.2； 所述化合物 TM-4a与 路易斯碱的摩尔比为 1: 1〜5； 所述化合物 TM-4a与极性非质子溶剂的重量体积比为 1: 5—200 g/ml;
所述的路易斯碱选自 Na2C03、 K2C03或 Cs2C03;
步骤④， 于 0°C〜5°C将化合物 TM-6a溶于 烃类溶剂和 /或醇类溶剂中， 加入羟胺水 溶液和路易斯碱， 于 10°C〜40°C搅拌反应 lh〜12h， 即得；
其中， 所述化合物 TM-6a与混合溶剂的重量体积比为 1: 10〜100g/ml; 所述化合物 TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为 1: 5〜20g/ml; 所述化合物 TM-6a与路易斯碱的摩 尔比为 1： 2〜10；
所述混合溶剂中， 卤烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为 1: 0.5〜2； 所述羟胺水溶液的 浓度为 30%〜70%；
所述的路易斯碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地：
步骤①， 反应温度为 25°C， 反应时间为 2h， 所述化合物 TM-la与卤烃类溶剂的重量 体积比为 1: 5g/ml， 所述化合物 TM-la与路易斯酸的重量体积比为 1: 5 g/ml， 所述的路 易斯酸位三氟乙酸；
步骤②， 反应温度为 25°C， 反应时间为 2h， 所述化合物 TM-2a与化合物 TM-3a的 摩尔比为 1 : 1 ; 所述化合物 TM-2a与路易斯碱的摩尔比为 1 : 2， 所述化合物 TM-2a与 卤烃类溶剂的重量体积比为 1 : 10〜15 g/ml， 所述的路易斯碱为三乙胺；
步骤③， 反应温度为 80°C， 反应时间为 12h， 所述化合物 TM-4a与化合物 TM-5a的 摩尔比为 1 : 1，所述化合物 TM-4a与 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦基；)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为 1 : 0.05， 所述化合物 TM-4a与路易斯碱的摩尔比为 1 : 2， 所述化合物 TM-4a与极性非质子 溶剂的重量体积比为 1 : 20〜25 g/ml， 所述的路易斯碱选自 Na2C03或 K2C03 ;
步骤④， 反应温度为 25 °C， 反应时间为 2h， 所述化合物 TM-6a与混合溶剂的重量体 积比为 1 : 30 g/ml， 所述化合物 TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为 1 : lO g/ml, 所述化 合物 TM-6a与路易斯碱的摩尔比为 1 : 5， 所述混合溶剂中， 卤烃类溶剂与醇类溶剂的体 积比为 1 : 1。
进一步地- 步骤①， 所述卤烃类溶剂选自二氯甲垸、 氯乙垸、二氯乙垸、 三氯甲垸、 四氯化碳中 的任意一种或两种以上；
步骤②， 所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、 氯乙垸、二氯乙烷、 三氯甲垸、 四氯化碳中 的任意一种或两种以上；
步骤③， 所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的任意一种或两种以上， 所述极性非 质子溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 乙腈、 吡啶中的任意一种或两种 以上；
步骤④， 所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、 氯乙垸、二氯乙垸、 三氯甲垸、 四氯化碳中 的任意一种或两种以上， 所述醇类溶剂选自甲醇、 乙醇、异丙醇、正丁醇的任意一种或两 种以上。
本发明提供了所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐、 或其晶型、 或其溶剂合物、 或其同位素体在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的应用。
进一步地， 所述的药物是抑制 HD AC 1、 HDAC3 , HDAC6中一种或几种酶的药物。 本发明提供了所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐、 或其晶型、 或其溶剂合物、 或其同位素体在制备治疗和 /或预防细胞增殖异常疾病、 自身免疫疾病、 炎症、 神经变性疾病或病毒性疾病的药物中的应用。
本发明提供了所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐、 或其晶型、 或其溶剂合物、 或其同位素体在制备治疗和 /或预防癌症的药物中的应用。
进一步地， 所述的药物是治疗和 /或预防肝癌的药物。
本发明提供了一种抑制组蛋白去乙酰化酶的药物组合物，它是以所述的化合物、或其 立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体为活性成 分， 加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
进一步地， 所述的制剂为口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂 或注射制剂。
本发明制备得到了以下具有良好组蛋白去乙酰化酶抑制活性的化合物， 见表 1 : 表 1 本发明制备的化合物 编 BP名
N-羟基 -1-((4-(1- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4
Figure imgf000016_0001
基)苯基)磺酰基) - 1 ,2,3 ,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
Figure imgf000016_0002
啶 -4-甲酰胺
N-轻基 -1- ( (4'- (4- (2-甲氧基乙基） 哌 嗪 -1-基） -[1, 1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-
Figure imgf000016_0003
四氢吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基 -1- (4- (6- (4-甲基哌嗪 -1-基) 吡 啶 -3-基） 苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶
Figure imgf000016_0004
-4-甲酰胺
N-羟基小 (4'- (4-乙基哌嗪 -1-基 -[1,1'-联
Figure imgf000016_0005
苯] -4-基）磺酰基） -1，2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰 胺
N-羟基 -1- ( (2-氟 -4'- ( 4-甲基哌嗪 -1-基) -[1,1'-联苯] -4-基)磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡
Figure imgf000016_0006
啶 -4-甲酰胺
Figure imgf000016_0007
哫 -4-甲酰胺
N-羟基小 ((4'- (哌嗪 -1-基) -[1,1'-联苯]
Figure imgf000017_0001
-4-基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基 -1-((4'-(4-环丙基哌嗪 -1-基） -[1，Γ
Figure imgf000017_0002
联苯] -4-基） 磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4- 甲酰胺
Ν-羟基 -1- ((4'- (2- (二甲基氨基） 乙基) -[1,1'-联苯] -4-基)磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡
Figure imgf000017_0003
啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基 -1- ((6- (4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基) 吡啶 -3-基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡
Figure imgf000017_0004
啶 -4-甲酰胺
^羟基小（（4-(1-(1-甲基哌啶-4-基）-111- 吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡
Figure imgf000017_0005
啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基小 ((4'- (4-甲基哌嗪小基） -[1,1'- 联苯 ]-4-基） 磺酰基） - 1,2,3,4-四氢吡啶 -4- 甲酰胺
Ν-羟基 -1- ((4- (1-乙酰基哌啶 -4-基) -1Η- 吡唑 -4-基)苯基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡 啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基 -1- ((4- (6- (4- (2-甲氧基乙基) 哌嗪 -1-基） 吡啶 -3-基） 苯基） 磺酰基） -
Figure imgf000017_0006
1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基 -1- ((4'- ((二乙基氨基） 甲基） - 联苯] -4-基)磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡 啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基 -1- ((4'- (哌啶 -1-基甲基） -[1,1'- 联苯 ]-4-基） 磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-
Figure imgf000017_0007
甲酰胺 N-羟基 -1-((4'-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基)
- [1,1'-联苯] -4-基)磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡 腚唑 -4-甲酰胺
N-羟基- -((4'- (吗啉甲基） 联苯] -4- 基) 磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基 -1- ((4'- ((2- (二甲基氨基)乙基) 氨基甲酰基） -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基 -1- ((3'- (4-甲基哌嗪 -1-基） -[1,1'-
23 联苯 ]-4-基） 磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4- 甲酰胺
N-羟基 -1-《4-(6-(4-甲基 -1，4-二氮杂庚烷
24 -1-基)吡啶 -3-基)苯基)磺酰基 )-1,2,3,6-四氢
Figure imgf000018_0001
吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基小 ((2'- ((二甲胺) 甲基 -[1,1'-联 苯]—4-基） 磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲 酰胺
N-羟基 -1- (((4'-(4-(1-甲氧基 -2-甲丙垸 -2- 基)哌嗪 -1-基) 联苯]―4—基） 磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基- 1 -( ( 4'- ((甲基哌啶 -4-基）胺） - [ 1 , Γ 联苯] -4-基） 磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4- 甲酰胺
N-羟基- 1 -( ( 4'- ((甲基哌啶 -4-基）胺） - [ 1， Γ 联苯] -4-基） 磺酰基） -1，2，3，4-四氢吡啶 -4- 甲酰胺
N-羟基 -1- ((4'- (4-甲基哌嗪基) -[1,1'-联 苯]—4-基） 磺酰基） —1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲
Figure imgf000018_0002
酰胺 Ν-羟基 -1- ( (4'- (4- ( 1-甲氧基异丙基) 哌嗪基） - [1，1'-联苯] -4-基）磺酰基） - 1,2,3,6-
Figure imgf000019_0001
四氢吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基 -1- ( (4'- (2- (二乙基氨基） 乙基)
31 - [Ι,Γ-联苯] -4-基)磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡
Figure imgf000019_0002
啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基 -1- ( (4- (2- (2-甲氧基乙基）异吲 哚啉 -5-基） 苯基） 磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡
Figure imgf000019_0003
啶 -4-甲酰胺
ι-((4'-(ι- (二甲氨基)乙基 H U'-联苯 - 基） 磺酰基) -Ν-羟基- I,2,3,6-四氢吡啶 _4_甲 酰胺
1 -((4'-((4-乙基 (2-甲氧乙基)氨基)甲 基 )-[ 1,1'-联苯]—4—基） 磺酰基) -Ν-羟基- 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
1—((4'-(1- (二乙胺基)乙基) 联苯] -4- 基） 磺酰基) -Ν-羟基- I,2,3,6—四氢吡啶― 甲
Figure imgf000019_0004
酰胺
1—((4'—(4-乙酰哌嗪） -1-基) [ 1, 1 ' -联苯]—4- 基;)磺酰基) -Ν-羟基- 1,2,3，6-四氢吡啶 -4-甲 酰胺
Ν-羟基- 1 -((4-(2-(2-甲氧乙基) - 1 ,2,3,4-四氢 异喹啉―7—基)苯基） 磺酰基 )-1,2,3,6-四氢吡 啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基 -1-((4'-《4-(；1-甲氧基 -2-甲丙垸 -2- 基)哌嗪 -1-基)甲基) -[1，1'-联苯] -4-基） 磺酰 基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
Ν-羟基 -1-((4'-《4-(；1-甲氧基 -2-甲丙垸 -2- 基)哌嗪 -1-基)甲基) -[1,1'-联苯] -4-基） 磺酰
Figure imgf000019_0005
基） -1,2,3,4-四氢吡啶 -4-甲酰胺 N-羟基- 1 -((4'-(((2-(；二甲胺)乙基)胺)甲
基) -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢 吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基 -1- ( (4'- ( (甲基 （1-甲基哌啶-4- 基）胺基） 亚甲基） - [1,1'-联苯] -4-基)磺 酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
N-羟基 -1- ( (4'- ( (4- (2-甲氧乙基) 1-哌 嗪基） 甲基） - [ 1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） - 1，2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
1-((4'-((4-乙基哌嗪 -1-基)甲基 H U'-联 苯] -4-基）磺酰基) -N-羟基- I,2,3,6-四氢吡 啶 -4-甲酰胺
N-羟基小 ( (4'- (4-甲基哌嗪小基） -[1,1'- 联苯] -4-基）磺酰基） -2,3,6,7-四氢 -1H-氮杂
Figure imgf000020_0001
-4-甲酰胺
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据 IUPAC( 国际纯粹与应用化学联合会 ) 或 CAS(化学文摘服务社， Columbus, OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义 适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容 和上下文， 给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
"取代 "是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示， 例如， 前缀 Ca〜Cb烷基表 明任何含" a"至" b"个碳原子的垸基。 因此， 例如， 〜04垸基是指包含 1〜4个碳原子的 院基； 取代的 ^〜( 6垸基是指垸基中包含 1〜6个碳原子， 不将取代基的碳原子数计算 在内。 烷基是直链或支链的饱和烃基的基团。
术语 "杂环基"是指具有环杂原子的非芳香族环系的基团， 可以是饱和的也可以是部 分不饱和的。
术语"药学上可接受的"是指某载体、 运载物、 稀释剂、 辅料， 和 /或所形成的盐通常 在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容， 并在生理上与受体相兼容。
术语"盐"和"可药用的盐"是指上述化合物或其立体异构体， 与无机和 /或有机酸和碱 形成的酸式和 /或碱式盐， 也包括两性离子盐（内盐）， 还包括季铵盐， 例如垸基铵盐。 这 些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立 体异构体， 与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液 中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干 燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、 苯磺酸盐、氢溴酸 盐、 氢氟酸盐、 磷酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 丁二酸盐、草酸盐、 苹果酸盐、 琥珀酸盐、 富 马酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐或三氟乙酸盐。
术语 "立体异构体"包括立体中心 (例如带有 4个不同取代基的碳)、 轴不对称例如有 关键、 平面不对称及其混合物的存在。
本发明的某些实施方式中，本发明包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合 物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子 的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。 可以引入式 （I) 化合物 中的同位素包括氢、 碳、 氮、 氧、 硫， 即 2H， 3H、 13C、 14C、 15 N、 170、 180、 35S。 含有 上述同位素和 /或其它原子同位素的式（I) 的化合物及其立体异构体， 以及该化合物、 立 体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
术语"同位素体"是指其中天然同位素丰度的至少一个原子被不同于天然丰度的同位 素富集形式置换的化合物的任何形式。 同位素体可以氢置换为氘和 /或氚为基础。 同样地， 天然丰度的 12C可被 13C或 14C置换、天然丰度的 14N可被 15N置换，天然丰度的 160 被 170或 180置换等或任何组合。 同位素体可包括化合物内的任何数目的原子被同位素 富集形式置换。 可实现同位素富集到任何程度。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的 分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、干燥、旋干和各种类型的色谱。可选 择地， 可以使中间体不经纯化即进行下一步反应。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发 明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或 药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对 象进行给药。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并 不限于；)： 口服、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下；)、 和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在这些固体剂 型中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体;)混合， 如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与下述成分混合： （a)填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和 硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯垸酮、 蔗糖和 阿拉伯胶； （c 保湿剂， 例如， 甘油； (d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或 木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高 岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二垸基硫 酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和 其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物或化合 物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚 合物质和蜡类物质。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊 形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3-丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或 这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味 剂、 矫味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八垸醇、 聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、 悬 浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的含水和 非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时可能需 要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料， 是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会 改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效 仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分 与本发明药物组合物配合使用， 仍然应属于本发明保护的范围。
本发明所述的化合物， 具有诱导分化、免疫调节、阻碍细胞周期、促进细胞凋亡的活 性以及很好的 HDAC 亚型选择性， 旨在对各种癌症具有更好的疗效， 同时克服目前的 HDAC抑制剂的毒副作用， 如贫血、 缺血性中风、 深部静脉血栓形成、 血小板减少和呕 吐等。
本发明提供了一类结构新颖的化合物，表现出良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，对 癌细胞具有显著的抑制作用，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病提供了 一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本 发明上述基本技术思想前提下， 还可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、 设备均为己知产品， 通过购买市售产品获得。 实雜例 1、 N- ¾-l-((4-(l- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4基)苯基)磺藤) -1，2，3，6-四氯吡啶 -4-甲 酰胺的制备
1、 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000023_0001
冰浴下将 N-叔丁氧羰基 -1,2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 （10.0 g, 39.2 mmol，生产厂家- 南京爱里凯德化工有限公司)溶于 50.0 mL二氯甲垸溶液中， 然后滴加 50.0 mL三氟乙酸， 搅拌。慢慢升至室温继续搅拌 2小时。然后将反应液浓缩得黄色的油状物 1,2,3,6-四氢-吡 啶 4-甲酸乙酯 ( 5.80 g， 37.4 mmol, 产率 96%)。
MS (ESI) m/z 156 (M+l ) +。
2、 l-((4-渙苯基)磺酰基 )-1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000023_0002
将 1,2,3,6-四氢 -吡啶 4-甲酸乙酯 (2.00 g, 5.40 mmol)和三乙胺 (1.09 g, 10.8 mmol)溶于 二氯甲垸 (20.0 ml)中，室温下向反应液中加入 4-溴苯 -1-磺酰氯 (1.38 g, 5.40 mmol)。反应液 室温搅拌两小时后， 浓缩除去溶剂， 粗产品经过柱层析纯化得到白色固体 1-«4-溴苯基；) 磺酰基)- 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 (1.51 g, 4.05 mmol , 产率 75%)。
MS (ESI) m/z 374 (M+l ) +。
3、 l-((4-(l- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4基)苯基)磺鶴) -1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯的制
Figure imgf000024_0001
将 l-((4-溴苯基）磺酰基 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯（500 mg, 1.34 mmol)、 4-[4-(4,4，5,5-四甲基 -1,3，2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -1H-吡唑 -1-基]哌啶 -1-甲酸叔丁酯 (506 mg. 1.34 mmol, 生产厂家： 南京爱里凯德化工有限公司)、 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦基；)二茂铁]二氯化 钯 (49.0 mg, 67.0 μηιοΐ)和碳酸钠 (284 mg, 2.68 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（12.0 ml)中。 氮气保护下， 反应溶液加热到 80°C并搅拌过夜。 反应完成后， 浓缩除去溶剂。 粗产品溶 于水中 (40.0 ml), 并用乙酸乙酯萃取 (40.0 ml><3)， 合并有机相， 浓缩除去溶剂， 再经过 柱层析纯化得到白色固体。所得白色固体溶于二氯甲垸 (3.00 ml)中， 冰浴下滴加三氟乙酸 (3.00 ml 滴加完毕后再升至室温反应 1小时，减压除掉溶剂得到 l -(l-(哌啶 -4-基) -1H- 吡唑 -4基)苯基)磺酰基) - 1,2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 (202 mg, 456 μηιοΐ,产率 34 %)。
MS (ESI) m/z 445 (M+l ) +。
4、 N-羟基 -l-((4-(l- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4基)苯基)磺隨)-1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 的制备
Figure imgf000024_0002
冰浴下将 1-((4-(1- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4基)苯基)磺酰基) - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙 (202 mg, 456 0101)溶于二氯甲垸(3.00 ml)和甲醇 (3.00 ml)中， 然后在搅拌下加入羟胺水 溶液 (50%, 2.00 mL)fP NaOH(83.1 mg, 2.10 mmol)。 慢慢升至室温继续搅拌 2小时。 浓缩 除去溶剂，粗产品经过制备液相纯化得到白色固体 N-羟基 -1 4«哌啶 -4-基；) -1H-吡唑 -4 基)苯基)磺酰基 )-1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (14.4 mg, 33.3 μηιοΐ, 产率 7.3
MS (ESI) m/z 432 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.86-7.84(d, J=8.4Hz: 2H), 7.75-7.73(d, J=8.4Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.39-4.37(m, 1H), 3.64-3.63(d, J=2.8Hz, 2H), 3.23-3.21(d, J=8.8Hz, 2H), 2.87-2.83(m, 2H), 2.29(br, 2H), 2.10-2.09(s, 2H), 2.02-1.97(m, 2H
实摊例 2、 N-羟基 -l-((4，-羟基 -【1,1，-联苯基 ]-4-基)磺酰基) -1,2,3,6-四氯吡啶 -4-甲酰胺的制 备
Figure imgf000025_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4-羟基苯硼酸为原 料,按照实施例 1 中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- 4'-羟基 -[1,1'-联苯基 ]-4-基;)磺酰 基） -1,2,3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 3.4%)。
MS (ESI) m/z 375 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 9.80 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H)， 7.61-7.59 (d, J=8.7, 2H), 6.90-6.88 (d, J=8.6, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.64-3.63 (d, J=2.6, 2H), 3.14-3.11 (t, J=5.6, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H)。
实施例 3、 N-羟基 -1- ((3'-氟 -4'- (4-甲基哌 1-基） -[1,1'-联苯】 -4-基）磺麟） -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
1、 1- (4-渙 -2-氟苯基） -4-甲基哌嗪的制备
Figure imgf000025_0002
冰浴下将 3-氟 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯胺 （2.00 g, 9.56 mmol)溶解于 5.00ml 水中， 加 入 2.00ml氢溴酸醋酸溶液和亚硝酸钠 (663 mg, 10.5 mmol), 搅拌半小时， 加入溴化亚铜 (4.11 g, 28.7 mmol), 反应 2小时， 补加溴化亚铜 (2.05 g, 14.4 mmol), 再反应 2小时， 将 反应液加入 200ml水中， 加入碳酸钾固体调节溶液 pH=9-10， 用二氯甲垸 （100mlx5 ) 萃取， 合并有机相， 干燥， 浓缩， 柱层析纯化得到棕色油状物 1- (4-溴 -2-氟苯基） -4-甲 基哌嗪 (600 mg, 2.20 mmol, 产率 23% )。
MS (ESI) m/z 273 (M+l ) +。
2、 3-氟 -4-(4-甲基哌嗪 - -基)苯硼酸藝醇脂的制备
Figure imgf000025_0003
室温下将 1- (4-溴 -2-氟苯基） -4-甲基哌嗪 (500 mg, 1.83 mmol)溶解在 1,4-二氧六环 ( 10.0ml )中，加入醋酸钾 (128 mg, 1.35 mmol)、 [Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (50.0 mg, 183 μηιοΐ)和双联频那醇硼酸脂 (465 mg, 1.83 mmol), 氮气置换三次， 加热升温至 90°C 反应 2小时，将反应液浓缩，柱层析纯化的到棕色油状物 3-氟 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯硼酸 频那醇脂 (300 mg, 937 umol,产率 51%)。 3、 N-羟基 -1- ((3'-氟 -4'- (4-甲基哌嗪 -1-基） -[1,1'-联苯 H-基）磺酰基） -1,2,3,6-四 氢吡啶 -4-甲酰胺的制
Figure imgf000026_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 （10.0 g, 39.2 mmol), 4-溴苯 -1-磺酰氯 (1.38 g, 5.40 mmol)和 （3-氟 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基) 苯硼酸频那醇脂 (319 mg, 1.34 mmol)为 原料,按照实施例 1中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( ( 3'-氟 -4'- (4-甲基哌嗪 -1-基） -[Ι,Γ-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (22.2 mg， 46.9 μηιοΐ,总产率 3.5%)。
MS (ESI) m/z 475 (M+l ) +。
1HNM (400MHz, DMSO) δ = 8.25(s, 1 H), 7.92(d, J=7+6Hz, 2H), 7.81(d, J=8+8Hz, 2H)， 7.63-7.53(m, 2H), 7.14(t, J=8.8Hz， 1H), 6.36(s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.6-3.09(m, 6H), 2.32(s, 2H), 2.24(s, 3H)。
实旆例 4、 N- ¾¾-l- ((4'- (4- (2-甲氧基 Z^¾)哌 1-基） -[1，1'-联苯] -4-基）磺 fe¾) -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
1、 4-(4 苯基)苯磺酸的
Figure imgf000026_0002
冰浴下将 4-溴联苯 （10.0 g, 42.9 mmol ) 溶解于二氯甲垸 （lOOmL) 中， 然后缓慢滴 加氯磺酸 （6.53 g, 55.8 mmoD o 升至室温反应一小时。 将反应液过滤的到白色固体 4-(4- 溴苯基)苯磺酸 （ 11 ,5 g, 36.7 mmol， 产率 86% )。
2、 4-(4-溴苯基)苯磺酰氯
Figure imgf000026_0003
将 4-(4-溴苯基；)苯磺酸 (10.5 g, 33.5 mmol)溶解于二氯亚砜（60.0 mL)中，加热至 80°C 反应 4小时， 将反应液缓慢滴加到冰水（300mL) 中， 乙酸乙酯 （lOOmL )萃取， 有机 层用无水硫酸钠干燥， 浓缩得到白色固体 4-(4-溴苯基)苯磺酰氯 (11.5 g, 34.7 mmol, 产率 100%)。
3、 1-(4-(4-溴雜) -1，2，3，6-四氢吡痺-4-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000026_0004
将 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 (5.38 g, 34.7 mmol)溶解于四氢呋喃 （SO.OmL)和水 ( 80.0mL) 中， 加入碳酸氢钠固体 (11.9 g, 139 mmol)和 4-(4-溴苯基)苯磺酰氯(11.5 g, 34.7 mmol,)搅拌反应 1小时。 将反应液浓缩， 乙酸乙酯 （100mLx2)萃取， 将有机层合并， 无 水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体 1-C4- 4-溴苯基)苯基)磺酰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙 酯 （10.5 g, 23.3 mmol, 产率 67% )。
4、 1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪 -1-基】苯基]苯基]磺酰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙 酯的制备
Figure imgf000027_0001
将 1-(4-(4-溴苯基)苯基;)磺酰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 (3.00 g, 6.66 mmol)溶解于 甲苯（30.0mL) 中， 加入碳酸铯固体 (3.25 g, 9.99 mmol)， 2-二环己基磷 -2,4,6-三异丙基联 苯 (200 mg, 6.66 mmol), 三 (二亚苄基茚丙酮)二钯 (200 mg, 6.66 mmol)，和 4-(2-甲氧基乙基) 哌嗪 (1.44 g, 9.99 mmol),在氮气保护下升温至 100 Ό反应 4小时，将反应液过滤，滤液浓缩， 经柱层析纯化得到淡黄色固体 1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪 -1-基]苯基]苯基] 磺酰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 (2.50 g, 4.62 mmol, 产率 69% )o
5、 N-羟基 -1- ((4'- (4- (2-甲 «乙基）哌 1-基） -[1,1'-联苯] -4-基）磺 -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制各
Figure imgf000027_0002
将 1-[4-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪 -1-基]苯基]苯基] 磺酰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙 酯 (2.00 g， 3.89 mmol)溶解于甲醇 （20.0mL)和二氯甲烷 （20.0mL) 中， 加入羟胺水溶液 (6.19 g, 117 mmol), 搅拌 10分钟加入氢氧化钠固体 (779 mg, 19.5 mmol), 室温反应 1.5小 时。 向反应液中加入 20mL水， 二氯甲烷 （50mlx5 ) 萃取， 合并有机相， 干燥浓缩， 柱 层析纯化的到白色固体 N-径基 -1- ( (4'- (4- ( 2-甲氧基乙基） 哌嗪小基） 联苯] -4- 基）磺酰基） -1,2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (800 mg, 1.60 mmol, 产率 41.08%)。
MS (ESI) m/z 502 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 10.67(br, 1H), 8.82(br, 1H), 8.14(s, 0.5 H), 7.89-7.87(m, 2H), 7.80-7.78(m, 2H), 7.68-7.66(m, 2H), 7.09(d, J=8.8Hz, 2H), 6.36(s, 1H), 3.46(s, 4H)， 3.27(s, 3H), 3 + 14-3.10(m, 2H), 2.94-2.91(m, 6H), 2.28(s, 2H)。
实施例 5、 N 基 -1- (4- (6- (4-甲基哌嗪 -1-基）吡啶 -3-基）苯基）磺截基） -1,2,3,6-四 氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000027_0003
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 2-(4-甲基哌嗪 -1- 基;)吡啶 -5-硼酸频那醇酯 (生产厂家： 南京爱里凯德化工有限公司；)为原料，按照实施例 1中 的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- (4- (6- (4-甲基哌嗪 -1-基） 吡啶 -3-基） 苯基）磺酰 基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 18%)。
MS (ESI) m/z 458 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 10.80(br, 1H)， 8.57(d, J=2.4Hz, 1H)， 8.15(s, 2H), 7.99(d, J=2.8Hz, 2H), 7.91(d, J=9.2Hz, 2H), 7.80(d, J=8.8Hz, 2H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2H), 6.36(s, 1H); 3.65(s, 6H), 3.14 (t, J=1.6Hz, 2H), 2.62-2.60(m, 4H), 2.36-2.32(m, 4H)。
实施例 6、 N-B -l- (4，- 哌^ 1-基 -[1，1'-联苯】 -4-基）磺職） -1，2，3，6-四氢吡啶
-4-甲酰胺的制备
Figure imgf000028_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 1-((4'-(4-甲基乙基 哌嗪 -1-基;)苯硼酸频那醇酯 (生产厂家： 上海书亚医药科技有限公司)为原料，按照实施例 1 中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- (4'- (4-乙基哌嗪 -1-基 -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (；总产率 13%)。
MS (ESI) m/z 471 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ =10.67(br, 1H), 8.82(br, 1H), 8.15(s, 1H), 7.88(d, J=8.8Hz, 2H), 7.80(d, J=3.6Hz, 2H), 7.67(d, J=8.8Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.37(s, 1H), 3.64(s, 2H), 3.40(s, 4H), 3.12(t, J=5.6Hz, 2H), 3.03(s, 4H), 2.88(d, J=7.2Hz, 2H), 2.28(s, 2H), 1.18(t, J=7.2Hz, 2H)。
实施例 7、 基 -1- ( (2-氟 -4'- (4-甲基哌嗪小基） -[1，1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000028_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴 -3-氟苯 -1-磺酰氯和 （4- (4-甲基 哌嗪 -1-基）苯基）硼酸频那醇酯 (生产厂家： 韶远化学科技 (上海)有限公司)为原料,按照实 施例 1中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (2-氟 -4'- (4-甲基哌嗪 -1-基） 联苯] -4- 基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 2.6%)。
MS (ESI) m/z 475 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ =10.63(br, 1H), 8.75(s, 1H), 7.77(t, J=2Hz, 1H), 7.64(t, J=6Hz， 2H), 7.53 (d, J=1.6Hz， 2H), 7.51 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.08(d, J=9.2Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 3.70 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.37-3.20(m, 4H), 3.20(t, J=5.6Hz, 2H), 2.64-2.63(m, 4H)， 2.35(s, 3H), 2.34-2.32(m, 2H)。
实施例 8、 N-羟基 -1 - ((4' - ((二甲基氨基）甲基） - [1，1'-联苯] -4-基）磺雕基） -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000029_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4-(N,N-二甲基氨 甲基)苯硼酸二甲基丁二醇酯盐酸盐 (生产厂家：百灵威科技有限公司)为原料，按照实施例 1 中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1 - ( ( 4' - ( (二甲基氨基） 甲基） - [1，1'-联苯] -4-基） 磺酰基） -1,2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (；总产率 20.1%)。
MS (ESI) m/z 416 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.27(s, 1H), 7.93(d, J=7.6Hz, 2H), 7.85(d, J=8.8Hz, 2H), 7.76(d, J=8.0Hz, 2H), 7.52(d, J=8.4Hz, 2H), 6.33(s, 1H)， 3.67(d, J=2.4Hz, 2H), 3.14(t, J=5.6Hz: 2H), 2.44(s, 6H), 2.27(s, 2H)。
实施例 9、 N-羟基 -1- ((4'- (3,4-二甲基哌嗪 -1-基） - [1，1'-联苯】 -4-基）磺酰基） -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000029_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 （4- ( 3，4-二甲基 哌嗪 -1-基） 苯基）硼酸 (生产厂家： 南京爱里凯德化工有限公司)为原料,按照实施例 1中 的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- ( 3,4-二甲基哌嗪 -1-基） 联苯] -4-基） 磺 酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 5.6%)。
MS (ESI) m/z 471 (M+l ) +。
1HNM (400MHz, DMSO) δ = 8.21(s, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.06(d, J=8.8Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 3.72-3.64(m, 4H), 3.12(t, J=5.6Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.28(s, 2H), 1.16(s, 3H)。
实施例 10、 N-B -1- ((4' - (哌 1^1-基） - [1，1'-联苯 1 -4-基）磺藤） - 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000029_0003
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 （4- (哌嗪 -1-基） 苯基）硼酸频哪醇酯 (生产厂家： 南京爱里凯德化工有限公司)为原料，按照实施例 1中的类 似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4' - (哌嗪 -1-基） 联苯]—4-基）磺酰基） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 11.3%)。
MS (ESI) m/z 443 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.21(s, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.64 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.06(d， J=8.8Hz, 2H), 6.33(s, 1H)， 3.72-3.64(m, 4H)， 3.12(t, J=5.6Hz， 2H), 2.61(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.28(s, 2H), 1.16(s, 3H)。
实施例 11、 N-羟基 -1- ((4'- (4-环丙基哌嗪 -1-基） -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000030_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 （4- (4-环丙基哌 嗪 -1-基） 苯基） 硼酸 (生产厂家： 南京爱里凯德化工有限公司)为原料，按照实施例 1 中的 类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- (4-环丙基哌嗪 -1-基） 联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (；总产率 7.4%)。
MS (ESI) m/z 483 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 7.86(d, J=8.6, 2H), 7.78(d, J=8.0, 2H), 7.64(d, J=8.9, 2H), 7.05(d, J=8.9, 2H), 6.36(s, 1H), 3.65-3.64(m, 2H), 3.21-3.16(m, 4H), 3.14-3.12(t, J=5.7, 2H)， 2.69-2.67(m, 4H), 3.42-3.29(m, 2H), 1.68-1.65(m, 1H), 0.46-0.44(m, 2H), 0.37-0.35(m,2H)o 实施例 12、 N- ¾-l- ((4'- (2- (二甲基氨基） ι¾) -[1，1'-联苯] -4-基）磺酰基） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
1、 2-(4-溴苯基) -Ν，Ν二甲基乙酰胺
Figure imgf000030_0002
将 4-溴苯乙酸 (2.00 g, 9.30 mmol)溶解于二氯甲烷（50.0mL) 中， 然后加入 Ν,Ν-二异 丙基乙胺 (3.61 g, 27.9 mmol, 4.87 mL), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (3.57 g, 18.6 mmol) , 1-羟基苯并三唑 (2.51 g, 18.6 mmol)和二甲胺 (2.10 g, 46.5 mmol)搅拌 反应两小时。 将反应液倒入 50.0mL水中， 用二氯甲烷萃取 2次， 合并有机相， 浓缩， 柱 层析纯化得到无色油状物 2-(4-溴苯基) -,Ν,Ν 二甲基乙酰胺 (2.00 g, 8.26 mmol, 产率 88.82%)»
2、 2-(4-溴苯基) -N，N二甲基乙胺的
Figure imgf000030_0003
冰浴下将 2-(4-溴苯基) - Ν,Ν 二甲基乙酰胺 (2.00 g, 8.26 mmol)溶解于四氢呋喃 ( 50.0mL) 中， 加入四氢锂铝 (245 mg, 6.44 mmol)， 反应一小时。 加入 IN NaOH淬灭反 应， 过滤， 滤液浓缩， 柱层析纯化得到无色油状物 2-C4-溴苯基; )-,N,N二甲基乙胺 C800 mg, 3.51 mmol, 产率 65.30% )。
3、 4- ((Ν,Ν二甲腿)乙基)苯
Figure imgf000031_0001
室温下将 2-(4-溴苯基) -Ν,Ν 二甲基乙胺 (800 mg, 3.51 mmol)加入到 1.4-二氧六环 ( lO.OmL)中 再加入双联频那醇硼酸脂 (891 mg, 3.51 mmol),醋酸钾 (369 mg, 5.27 mmol) , [Ι, -双 (；二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (80.0 mg, 3.51 mmol),氮气保护下升温至 90°C反应 2 小时。 将反应液浓缩， 柱层析纯化得到棕色油状物 4-(N,N二甲基 -乙胺基；)苯硼酸频那醇 脂 (500 mg, 1.82 mmol, 产率 51.76% )„
4、 N-羟基 -1- ((4'- (2- (二甲基氨基） 乙基） -[1，1'-联苯] -4-基）磺 - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000031_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 （10.0 g, 39.2 mmol), 4-溴苯 -1-磺酰氯 (1.38 g， 5.40 mmol)禾口 (4- (2- (二甲基氨基) 乙基） 苯硼酸频那醇脂 (369 mg， 1.34 mmol) 为原料，按照实施例 1 中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- (2- (二甲基氨基） 乙 基） -[1，1'-联苯] -4-基） 磺酰基） - 1,2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (30.5 mg， 71.0 μηιοΐ,总产率 5.3%)。
MS (ESI) m/z 430 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.29(s, 0.7H), 7.91(d, J=8.8Hz, 2H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H)， 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.0Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 3.76-3.66(m, 4H), 3.13(t, J=5.2Hz, 2H), 3.02-2.90(m, 4H)， 2.59(s, 6H), 2.28(s, 2H)。
实施例 13、 N-径基小（（6- (4- (4-甲基哌嗪小基）苯基）吡啶 -3-基）磺隨） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000031_0003
以 N-叔丁氧羰基 -1，2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 6-溴吡啶 -3-磺酰氯和 4-(4-甲基哌嗪 -1-基；)苯硼酸频哪醇酯 (生产厂家： 韶远化学科技 (上海)有限公司)为原料，按照实施例 1 中 的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (6- (4- (4-甲基哌嗪小基）苯基）吡啶 -3-基）磺酰 基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 12.6%)。 MS (ESI) m/z 458 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.87(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.14-8.02(m, 3H), 7.06(d， J=9.2Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 3.71(s, 2H), 3.33(s, 4H), 3.19(t, J=5.2Hz, 2H), 2.67(s, 4H)， 2.59-2.34(m, 3H), 2.27(s, 2H)。
实施例 14、 N-羟基 -1- ((4- (1- (1-甲基哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
1、 1- ((4- (1- (叔氧幾基）哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢 吡啶 -4-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000032_0001
将 1- ( (4-溴) 苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 （1.00 g， 2.67 mmol ) 溶 解 DMF ( 12.0 mL)和水 (4.00 mL) 中， 加入 4- (4- (4，4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼 烧 -2-基） -1H-吡唑 -1-基）哌啶 -1-甲酸叔丁酯 (1.00 mg, 2.67 mmol, 生产厂家： 南京爱里凯 德化工有限公司)、 [Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和碳酸钠,氮气保护下 80°C搅拌 反应 3 小时。 将乙酸乙酯 （60.0 mL)和水 （40.0 mL)加入反应液中萃取分出有机层， 再用乙酸乙酯 O.OmLO 萃取， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂。 柱层析纯 化得到 1- ( (4- ( 1- (叔氧羰基）哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢 吡啶 -4-甲酸乙酯 ( 1.45 g, 2.17 mmol, 产率 81%)。
2、 1- ((4- (1- (哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲 酸乙酯盐酸盐的制备
Figure imgf000032_0002
将 μ ( (4- ( 1- (叔氧羰基） 哌啶 -4-基） -1Η-吡唑 -4-基） 苯基） 磺酰基） -1，2，3,6-四氢 吡啶 -4-甲酸乙酯 （1.45 g， 2.17 mmol) 溶解于二氯甲垸 （20.0 mL)， 加入 5.00mL浓盐酸 ( 12N)， 室温搅拌 1 小时。 将反应液蒸除溶剂后得到 1 ( (4- ( 1- (哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基）-1，2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯盐酸盐（1.22 g，2.54 mmol,产率 95%)。
3、 1. ((4- (1- (1-甲基哌啶 -4-基） -1H-吡唾 -4-基）苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶
-4-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000032_0003
将 1 ( (4- ( 1- (哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基） 苯基） 磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸 乙酯盐酸盐（400 mg， 900 μηιοΐ)溶解于 1， 2-二氯乙垸（ 12.0 mL)„加入甲醛水溶液（40%， 338 mg, 4.50 mmol ) 和三乙酰基硼氢化钠 （936 mg， 4.50 mmol), 室温搅拌反应 3 小 时。 将二氯甲垸（40.0 mL)和水（20.0 mL)加入反应液中分出有机层， 再用二氯甲烷萃 取 （20 mLx2)。 然后合并有机相用饱和食盐水洗后， 无水硫酸钠干燥， 旋干后柱层析纯 化得到产品 1- ( (4- ( 1- ( 1-甲基哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） -1，2，3,6-四氢 吡啶 -4-甲酸乙酯 （345 mg， 87.0 μηιοΐ, 产率 11.5%)。
4、 1- ((4- (1- ( 1-甲基哌啶 -4-基） -1Η-吡唑 -4-基）苯基）磺隨） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4- (Ν-羟基） 甲酰胺的制
Figure imgf000033_0001
将 1- ( (4- ( 1- ( 1-甲基哌啶 -4-基） -1Η-吡唑 -4-基)苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 (345 mg, 750 μηιοΐ)溶解于二氯甲烷 ( 5.00 mL)和甲醇（5.00 mL)。 降至 0°C后加入羟胺水溶液（50%， 2.00 mL)和氢氧化钠（150 mg， 3.76 mmol), 升至室温搅 拌 3 小时。 用盐酸 （1N) 调节反应液 pH至中性后， 旋干， 用甲醇溶解产品。 浓缩后制 备高效液相纯化得到产品 1- ( (4- ( 1- ( 1-甲基哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4- (N-羟基) 甲酰胺 (44.5 mg, 200 μηιο1， 产率 7.28%)。
MS (ESI) m/z 446 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.18(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.85-7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.75-7.73(d, J=8.8Hz, 2H), 6.36(s, 1H), 4.20-4.15(m, 1H), 3.64-3.63(d, J=2.8Hz, 2H)， 3.13-3.10(t, J=6.0Hz, 2H), 2.94-2.91(d, J=11.6Hz, 2H), 2.27-2.25(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.18-2.04(m, 2H), 2.04-1.98(m, 4H)。
实施例 15、 N-羟基 -1- ((4'- (4-甲基哌嗪 -1-基） -[1，1'-联苯】 -4-基）磺酰基） - 1,2,3,4-四 氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000033_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,4-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4- (4-甲基哌嗪 -1- 基） 苯基） 硼酸频哪醇酯 (生产厂家： 韶远化学科技 (上海；)有限公司)为原料，按照实施例 1 中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- (4-甲基哌嗪 -1-基) -[1, 1'-联苯] -4-基)磺酰 基） - 1,2,3,4-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 6.1%)。
MS (ESI) m/z 457 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 7.87-7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 7.84-7.82(d, J=9.2Hz, 2H)， 7.79-7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.06-7.04(d, J=8.8Hz, 2H), 6.73-6.71(m, 1H), 4.93-4.90(m, 1H)， 3.46-3.37(m, 2H), 3.26-3.23(m, 4H), 2.75-2.73(m, 1H), 2.52-2.50(m, 4H), 2.26(s, 3H), 1.83-1.79(m, 1H), 1.64-1.61(m, 1H)。
实施例 16、 N-羟基 -1- ((4- ( 1-乙難哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）碟隨） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000034_0001
以 1 ( (4- ( 1- (哌啶—4-基） -1H-吡唑 -4-基）苯基）磺酰基） -1,2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酸 乙酯盐酸盐和乙酸酐为原料，按照实施例 14中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1-( (4-( 1- 乙酰基哌啶 -4-基） -1H-吡唑 -4-基） 苯基） 磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 14.9%)„
MS (ESI) m/z 474 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.45(s, 1H), 8.05(s, 1H)， 7.84-7.83(d, J=8.4, 1H)， 7.75-7.73(d, J=8 4Hz, 2H), 6.36(s, 1H)， 4.26-4.20(m, 1H), 3.64-3.63(d, J=2.8Hz, 2H), 3.12-3.10(t, J=2.4Hz, 2H), 3.02-2.99(d, J=11.6Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.36-2.23(m, 4H)， 2.28-2.05(m, 4H)。
实施例 17、 N- 基 -1- ((4- (6- (4- (2-甲氧基乙基）哌嗪小基）吡啶 -3-基）苯基）磺酰 基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
1、 1- (5-溴吡啶 -2-基） -4- (2-甲 乙基）哌嗪的制备
Figure imgf000034_0002
将 5-溴 -2-氯吡啶 (1.00 g, 5.19 mmol) 、 1-(2-甲氧基乙基）哌嗪（899 mg, 6.23 mmol)和 碳酸钾 ( 1+08 g,8+00 mmol ) 溶于 N，N-二甲基甲酰胺 ( 50+0 mL)， 加热至 70°C并搅拌过夜 后蒸除溶剂， 柱层析纯化后得到 1- ( 5-溴吡啶 -2-基) -4- (2-甲氧基乙基） 哌嗪 ( 500 mg, 1.66mmol， 产率 32%)。
MS (ESI) m/z 300 (M+l ) +。
2、 1- ((4- (6- (2-甲氧基乙基）哌嗪 -1-基）吡啶 -3-基）苯基）磺酰基） -N- ((四氢 -2H-吡哺 -2-基）氧基） -1,2-, 3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000035_0001
将 1- ( 5-溴吡啶 -2-基) -4- (2-甲氧基乙基) 哌嗪 (450 mg， 1.50 mmol)溶于 15.0 mL乙 醇中， 加入氯 [(4,5-双 (二苯基膦) -9,9-二甲基氧杂蒽 )-2-(2-氨基联苯)]钯 (45.8mg)， 醋酸钾 (441 mg, 4.50 mmol)和 2-双环己基膦 -2',4',6'-三异丙基联苯 (28.6 mg, 60.0 μηιοΐ), 氮气保护 下升至 80°C反应 2小时。 再加入 1-((4-溴苯基)磺酰基 )-1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯 (655 mg, 1.47 mmol)和碳酸钾 （610 mg， 4.41 mmol), 升温至 100°C反应过夜。 反应完成后蒸除 溶剂， 经柱层析纯化得 1- ( (4- (6- (2-甲氧基乙基） 哌嗪 -1-基） 吡啶 -3-基） 苯基）磺酰 基） -N- ( (四氢 -2H-吡喃 -2-基）氧基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (170 η¾, 290 μηιο1, 产率 20% )。
MS (ESI) m/z 586 (M+l ) +。
3、 N-¾¾-l- ((4- (6- (4- (2-甲氧基乙基）哌嗪 -1-基）吡啶 -3-基）苯基）磺酰基） - 1，2，3，6-四氢吡 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000035_0002
将 1- ( (4- (6- (2-甲氧基乙基） 哌嗪 -1-基） 吡啶 -3-基） 苯基）磺酰基） -N- ( (四氢 -2H-吡喃 -2-基）氧基） -1，2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (170 mg, 290 μηιοΐ)加入盐酸（0.1N, 10.0 mL) , 室温搅拌过夜后制备高效液相纯化制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4- (6- (4- (2-甲氧 基乙基）哌嗪 -1-基)吡啶 -3-基）苯基）磺酰基） - 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (25.6 mg， 46.8 μηιοΐ, 产率 16.1%)。
MS (ESI) m/z 502 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.52 (d， J=2.6Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.6,8.9Hz, 1H), 7.86(d, J=8.6， 2H), 7.78(d, J=8.6, 2H), 6.96(d, J=9.0, 1H), 6.32(m, 1H), 3.65-3.61(m, 6H)， 3.54-3.52(t,J=5.48,2H), 3.25(s,3H), 3.11(t, J=5.5, 2H), 2.79-2.77(m, 6H), 2.28-2.25(m, 2H)。 实施例 18、 N-¾¾-l- ((4'- ((二 氨基） 甲基） - [1,1'-联苯】 -4-基）磺麟） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000035_0003
以 Ν-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 （4 - ( (二乙基氨 基） 甲基）苯基）硼酸频那醇酯 (生产厂家： 上海毕得医药科技有限公司；)为原料，按照实施 例 1中的类似步骤制得白色固体 Ν-羟基 -1- ( (4'- ( (二乙基氨基) 甲基） - [1,1'-联苯] -4- 基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 7.1%)。
MS (ESI) m/z 444 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.25(s, 0.4H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.87-7.85(m, 2H), 7.81-7.79(m, 2H), 7.61-7.59(m, 2H), 6.33(s, 1H), 4.14(s. 2H), 3.66(d, J=4.0Hz, 2H), 3.14(t, J=4.0Hz, 2H), 2.95-2.90(m, 4H), 2.27(s， 2H), 1.16(t, J=8.0Hz, 6H)。
实施例 19、 N-羟基 -1- ((4'- (哌啶 -1-基甲基） - [1,1'-联苯] -4-基）磺 - 1,2,3,6-四氢 吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000036_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4- (哌啶甲基； (苯硼 酸频那醇酯 (生产厂商：百灵威科技有限公司;)为原料，按照实施例 1中的类似步骤制得白色 固体 N-羟基 -1- ( (4'- (哌啶 -1-基甲基） - [ 1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） - 1,2，3，6-四氢吡啶 -4- 甲酰胺 (总产率 5.1%)。
MS (ESI) m/z 456 (M+l ) +。
1HNM (400MHz, DMSO) δ = 8.4(s, 1H), 7.93(d, 7=8 2Hz, 2H), 7.84(d, J=8 0Hz, 2H), 7.71(d, J=8 0Hz, 2H), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 3.66(m, 4H)， 3.14(t, J=6.0Hz, 2H), 2.32-2.35(m, 6H), 1.49-1.52(m, 4H), 1.39-1.41(m, 2H)。
实施例 20、 N-羟基 -1- ((4'- ((4-甲基哌嗪 -1-基）甲基） - [1，1'-联苯] -4-基）磺酰基） - 1,2,3,6- 四氢吡啶唑 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000036_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4-(4-甲基 -1-哌嗪 甲基)苯硼酸频哪酯 (生产厂商： 南京爱里凯德化工有限公司)为原料，按照实施例 1 中的类 似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- ( (4-甲基哌嗪 -1-基） 甲基） - 联苯] -4-基）磺酰 基） - 1,2,3,6-四氢吡啶唑 -4-甲酰胺 (总产率 5.5%)。
MS (ESI) m/z 471 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ =7.93(d, J=8.0Hz, 2H), 7.84(d, J=8.0Hz, 2H), 7.71(d, J=8.0Hz, 2H), 7.43(d, J=8.0Hz, 2H),6.36(s, 1H), 3.66-3.67(d, J=4.0Hz, 2H)， 3.52(s, 1H)， 3.14-3.17(m, 2H), 2.4-2.42(m, 6H), 2.32-2.37(m, 4H), 2.19(s, 3H)。
实施例 21、 N-羟基 -1- ((4'- (吗啉甲基） - [1，1'-联苯] -4-基）磺嶋） - 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000037_0001
以 N-叔丁氧幾基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4-(；4-吗啉甲基)苯 硼酸频哪酯 (生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司)为原料，按照实施例 1中的类似步骤制 得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- (吗啉甲基） 联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4- 甲酰胺 (总产率 6.3%)。
MS (ESI) m/z 458 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 7.93(d, J=8.0Hz, 2H), 7.84(d, J=8.0Hz, 2H), 7.72(d, J=8 0Hz, 2H), 7.45(d, J=8 0Hz, 2H), 6.36(s, IH), 3.66(s, IH), 3.57-3.60(m, 4H), 3.52(s, 4H)， 3.13-3.16(m, 2H), 2.38(m, 4H), 2.3 l(s, 2H)。
实施例 22、 N-羟基 -1- ((4'- ((2- (二甲基氨基） 乙基）氨基甲酰基） - [1,1'-联苯] -4-基) 磺酰基） 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000037_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和（二甲基氨基）乙 基）氨基甲酰基）苯基）硼酸 (生产厂商： 南京爱里凯德化工有限公司)为原料，按照实施例 1中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( ( 4'- ( (2- (二甲基氨基）乙基）氨基甲酰基） - [1, 1'- 联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 7.8%)。
MS (ESI) m/z 473 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.6(s, IH), 7.98-8.01(m, 4H), 7.86-7.89(m, 4H), 6.37(s, IH), 3.67(m, 2H), 3.40-3.43(m, 2H), 3.14-3.17(m, 2H), 2.56-2.58(m, 2H), 2.29-2.3 l(m, 8H)。 实施例 23、 N-¾¾-l- ((3'- (4-甲基哌嗪 -1-基） -[1，1'-联苯] -4-基）磺藤） - 1,2,3,6-四 氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000037_0003
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 （3- (4-甲基哌嗪
-1-基） 苯基）硼酸 (生产厂家： 韶远科技 （上海） 有限公司)为原料，按照实施例 1 中的类 似步骤制得白色固体 N-羟基 -l-( (3'-(4-甲基哌嗪 -1-基） -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基）- 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 1.6%)。
MS (ESI) m/z 457 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.16(s, 1H), 7.92-7.89(m, 2H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 6.99-7.05(dd, J=8.0,2.0Hz, 1H), 6.36(s, lH),3.65(d, J=3.2, 2H)， 3.26-3 ,24(m,5H), 3.13(t, J=5.6Hz, 2H), 2.48-2.44(m, 3H), 2.36-2.28(m, 2H), 2.23(s, 3H)。 实施例 24、 N 基 -l-((4-(6-(4-甲基 -1,4-二氮杂庚烷 -1-基)吡啶 -3-基)苯基)磺酰基 )-l，2，3，6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000038_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 1-甲基 -1,4-二氮杂 庚垸和 2,5-二溴吡啶为原料,按照实施例 17中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1-(Χ4-(6-(4- 甲基 -I,4-二氮杂庚烷 -1-基)吡啶 -3-基)苯基)磺酰基 )-l,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 7.8%)。
MS (ESI) m/z 472 (M+l ) +。
¾ MR (400 MHz, DMSO) 6=8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s， 1.4H), 7.92 (d, j = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H)， 3.83 (s, 2H), 3.65 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.12 (t, j = 5.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H)， 2.61 (s, 2H), 2.33 (t, J = 8.4 Hz, 5H), 1.96 (s, 2H).
实施例 25、 N-羟基 -1- ((2'- ((二甲胺） 甲基 -[1，1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1，2，3，6-四氢吡 啶 -4-甲離胺的制备
Figure imgf000038_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 2-(N,N-二甲基亚 甲基)苯硼酸 （生产厂商：南京爱里凯德化工有限公司；)为原料，按照实施例 1中的类似步骤 制得白色固体 N-羟基 -1- ( (2'- ( (二甲胺) 甲基 联苯] -4-基) 磺酰基） -1,2,3,6-四氢 吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 5.9%)。
MS (ESI) m/z 416 (M+l ) +。
¾ NMR(400 MHz, DMSO) 5=10.70 (s, 1H), 8.14 (s, 0.8H),7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74-7.52 (m, 3H), 7.44 (td, J = 13.0, 7.3 Hz, 2H), 7.30 (d， J = 7.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.70 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.17 (s, 6H). 实施例 26、 N 基 -1- (((4'-(4-(1-甲氧基 -2-甲丙垸 -2-基)哌嗪 -1-基) -[1,1'-联苯] -4-基） 磺酰基） -1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000039_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴联苯、 1-(1-甲氧 -2-甲丙烷 -2-基) 哌嗪为原料,按照实施例 4中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( 4'-C4-(l-甲氧基 -2-甲丙 垸 -2-基)哌嗪 -1-基) -[Ι,Γ-联苯] -4-基） 磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 8.4%)。
MS (ESI) m/z 529 (M+l ) +。
¾ MR (400 MHz, DMSO) 5=10.73 - 10.62 (m, 1H), 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.14 (s, 0.7H), 7.87 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (d, J= 13.7 Hz, 12H), 3.12 (t, J= 5.6 Hz, 3H), 2.31 (s, ΊΆ), 1.15 (s， 6H).
雞例 27、 N 基 -1- ((4'- ((甲基哌啶 -4-基）胺） -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000039_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴联苯、 1-甲基哌啶 -4-胺为原料， 按照实施例 4中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- ( (甲基哌啶 -4-基）胺） -[1，1'- 联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 0.5%)。
MS (ESI) m/z 471 (M+l ) +。
¾ NMR (400 MHz, DMSO) 6=10.68 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.83 (s, 0.8H), 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.36 (s， 1H), 6.18 (s, 1H), 3.62 (s， 2H), 3.47 (d, J= 50.1 Hz, 2H), 3.11 (t， J= 5.6 Hz, 4H), 2.72 (s， 3H), 2.30 (s, 2H), 2.09 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J= 9.7 Hz, 2H).
实施例 28、 N 基 -1- ((4'- ((甲基哌啶 -4-基）胺） -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,4- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000039_0003
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,4-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴联苯、 1-甲基哌啶 -4-胺为原料， 按照实施例 4中的类似步骤制得白色固体 N-径基 -1- ( (4'- ( (甲基哌啶 -4-基）胺） -[1,1'- 联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,4-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 2.7%)。 MS (ESI) m/z 471 (M+l ) +。
¾ MR (400 MHz, DMSO) 5=10.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.70 (dd, J= 13.8, 5.3 Hz, 3H), 5.96 (d, J= 8.0 Hz: 1H), 4.90 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.21 (m, 4H), 2.85 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (t， J= 10.7 Hz, 2H), 1.92 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H)， 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.46 (dd, J= 20.8, 10.0 Hz, 2H).
实施例 29、 N-^¾-l- ((4'- (4-甲基哌嗪基） - [1，Γ-联苯] -4-基）麵基） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000040_0001
以 Ν-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4- (4-甲基哌嗪基；) 苯硼酸频哪酯 (生产厂商： 韶远科技 (上海)有限公司)为原料，按照实施例 1中的类似步骤制 得白色固体 Ν-羟基 -1- ( (4'- (4-甲基哌嗪基） -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） -1,2,3,6-四氢吡 啶 -4-甲酰胺 (；总产率 9.3%)。
MS (ESI) m/z 457 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.22(s,lH), 7.84(d, J=8.0Hz, 2H), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.0Hz, 2H), 7.09(d, J=8.0Hz， 2H), 6.32(s, 1H), 3.63(s, 2H), 3.33-3.32(m, 4H)， 3.12-3.10(t, 2H), 2.88-2.87(m, 2H), 2.51(s,3H), 2.27(s, 2H)。
雞例 30、 N- 基 -1- ((4'- (4- ( 1-甲氧基异丙基）哌嗪基） - [1,1'-联苯] -4-基）磺 ¾5 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-
Figure imgf000040_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4- (4-(1-甲氧基异 丙基)哌嗪基;)苯硼酸频哪酯 (生产厂商： 韶远科技 (上海)有限公司)为原料，按照实施例 1 中 的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- (4- ( 1-甲氧基异丙基）哌嗪基） - [1，1'-联苯] -4- 基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 0.93%)。
MS (ESI) m/z 515 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 10.6(br, lH), 8.8(br,lH), 7.84(d, J=8.0Hz, 2H), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H), 7.63(d, J=8.0Hz, 2H), 7.03(d, J=7.0Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 3.63(s, 2H), 3.60-3.3 l(m, 2H), 3.29-3.25(m, 3H), 3.22-3.21(m, 4H), 3.12(t,J=6.0Hz,2H), 2.84-2.82(m, 1H), 2.71-2.70(m,4H), 2.30(s,2H), 1.01(d, J=5.0Hz,3H)。
实施例 31、 N- 基 -1- ((4'- (2- (二乙基氨基） 乙基） - [1,1'-联苯】 -4-基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺
Figure imgf000041_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1，2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 4-溴苯乙酸和二乙 胺盐酸盐为原料,按照实施例 12中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- (2- (二乙基 氨基） 乙基） - [ 1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 （总产率 0.16%)。
MS (ESI) m/z 458 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ =7.92(d, J=8.0Hz, 2H), 7.82(d, J=8.0Hz, 2H), 7.70(d, J=8.0Hz, 2H), 7.41(d, J=8.0Hz, 2H), 6.36(s, 1H)， 3.65(s, 2H), 3.14(t, J=8.0Hz, 2H)， 2.99-2.86 (m, 8H), 2.31 (s, 2H), l + 12(t, J=5.0Hz,6H)。
实施例 32、 N-羟基 -1- ( ( 4- (2- (2-甲¾¾乙基)异 ^哚啉 -5-基)苯基)磺藝） - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000041_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1，2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 5-溴 -2- (2-甲氧基 乙基）异吲哚啉为原料,按照实施例 3中的类似步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4- (2- (2- 甲氧基乙基）异吲哚啉 -5-基）苯基）磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 （总产率率 4.9%)。
MS (ESI) m/z 458 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ =7.91(d, J=8.0Hz, 2H), 7.85(d, J=8.0Hz, 2H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.50(d, J=8.0Hz,2H), 6.33(s, 1H)， 4.59(d, J=4.0Hz,4H), 3.70-3.66(m, 4H)， 3.51-3.49(m,2H), 3.33 (s,3H), 3.13(t, J=6.0Hz,2H) , 2.28(s, 2H)。
雞例 33、 l-((4'-(l- (二甲氨基)乙基 联苯】 -4-基）磺隨) -N-羟基 - 1,2,3,6-四氢 吡嗥 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000041_0003
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4'-(1-(二甲氨基;) 乙基苯硼酸 （生产厂商： 南京爱里凯德化工有限公司)为原料， 按照实施例 1中的类似步 骤制得 1-((4'-(1- (；二甲氨基)乙基 )-[ 1，1'-联苯] -4-基）磺酰基；) -N-羟基- 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲 酰胺 (总产率 6.0%)。
MS (ESI) m/z 430 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 7.86(d， J=8.0Hz, 2H), 7.78(d, J=8.0Hz, 2H), 7.55(d, J=8.0Hz, 2H), 6.33(s, lH),3.99(s, lH)3.66(s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.14 (s, m^mmm ^、*通 、¾?邈由卞 ¾»¾ -9Ά'Ϊ-耷翁 ¾丄 -N
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Figure imgf000044_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4- ( (4- ( 1-甲氧 基 -2-甲基丙 -2-基） 哌嗪基） 甲基） 苯硼酸频哪醇酯为原料,按照实施例 1中的类似步骤制 得 N-羟基 -1-((4'-((4-(1-甲氧基 -2-甲丙垸 -2-基)哌嗪 -1-基)甲基) -[1，1'-联苯] -4-基） 磺酰基）
-1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 1.6%)。
MS (ESI) m/z 543 (M+l ) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO) 5=10.67 (s, 1H), 8.15 (s, 0.6H), 7.92 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d， J= 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d， J= 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d， J= 8.2 Hz, 2H), 6.36 (s， 1H)， 3.66 (s， 2H), 3.57 (s, 3H), 3.27 (d, J= 7.8 Hz, 7H), 3.15 (t, J= 5.5 Hz, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.31 (s, 2H), 1.23 - 0.98 (m, 6H)。
¾6t例 39、 N-羟基 -l-((4'-((4-(l-甲氧基 -2-甲丙烷 -2-基)哌嗪 -1-基)甲基) -[1，1'-联苯】 -4- 基）磺酰基） -1,2,3,4-四氢吡
Figure imgf000044_0002
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,4-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 4-溴甲基苯硼酸频 哪醇酯和 1- ( 1-甲氧基 -2-甲基丙 -2-基） 哌嗪为原料，按照实施例 38中的类似步骤制得 N- 羟基 -1-(( 4'-(( 4—(1-甲氧基―2—甲丙烷 -2-基)哌嗪 -1-基）甲基) -[1,1'-联苯] -4-基） 磺酰基）
-1,2,3,4-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 11%)。
MS (ESI) m/z 543 (M+l ) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO) 5=10.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1.4H), 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8 3 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.73 (dd, J= 8 3, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.4, 4+0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.43 (dd, J = 10+6， 7.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.74 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 2.38 (s, 4H), 1.79 (s, 1H)， 1.62 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 0.97 (s, 6H)。
实施例 40、 N-羟基 -l-((4'-(((2- (二甲胺)乙基)胺)甲基 联苯] -4-基）磺酰基） -1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺的制
Figure imgf000044_0003
以 N-叔丁氧羰基 -1，2，3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 4-溴甲基苯硼酸频 哪醇酯和 Ν,Ν-二甲基乙二胺为原料，按照实施例 38 中的类似步骤制得 Ν-羟基 -1-((4'-(((2- (二甲胺)乙基)胺)甲基 HU'-联苯] -4-基）磺酰基）-1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总 产率 11%)。
MS (ESI) m/z 459 (M+l ) +。
XHNMR (400 MHz, DMSO) 5=10.68 (s, 1H), 8.14 (s， 0.4H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.12 (s, 2H)， 3.66 (s， 2H), 3.19 - 3.12 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.31 (s, 2H)。
雞例 41、 N-羟基 -1- ((4'- ((甲基（1-甲基哌啶 -4-基）胺基）亚甲基） - [1，1'-联苯] -4-基）磲酰基） - 1,2,3,6-四
Figure imgf000045_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 4-溴甲基苯硼酸频 哪醇酯和 N，l -二甲基哌啶 -4-胺为原料,按照实施例 38中的类似步骤制得 N-羟基 -1- ( (4'- ( (甲基 （1-甲基哌啶 -4-基）胺基） 亚甲基） 联苯] -4-基） 磺酰基） - 1,2,3,6-四氢吡 啶 -4-甲酰胺 (总产率 0.45%)。
MS (ESI) m/z 499 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ =10.68(s,lH), 8.83(s, lH), 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 7.86(d, J=8.0Hz, 2H), 7.78(s, 2H), 7.65(br, 2H), 6.36(s, 1H), 4.23(m,2H), 3.67(s, 2H), 3.46(m,2H), 3.15(t, J=6.0Hz, 2H), 2.95(m,2H), 2.70(s,3H), 2.30-2.08(m, 8H)。
实施例 42、 N-羟基 -1- ((4'- ((4- (2-甲氧 ¾) 1-哌噪基） 甲基） - [1，1'-联苯] -4- 基）磺酰基） - 1，2，3，6-四氢吡 -4-甲雕胺的制备
Figure imgf000045_0002
以 Ν-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 4-溴甲基苯硼酸频 哪醇酯和 4'- (4- ( 2-甲氧乙基） 1-哌嗪（生产厂商： 南京爱里凯德化工有限公司）为原料, 按照实施例 38中的类似步骤制得 Ν-羟基 -1- ( (4'- ( (4- ( 2-甲氧乙基） 1-哌嗪基） 甲基） - [1，Γ-联苯] -4-基） 磺酰基） - 1，2，3，6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 1.9%)。
MS (ESI) m/z 515 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 7.93(d, J=8.0Hz, 2H), 7.84(d, J=8.0Hz, 2H), 7.71(d, J=8.0Hz, 2H), 7.44(d, J=8.0Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42-3.45(m, 2H), 3.20 (s， 3H) 3.13 (s, 2H), 2.46-2.60(m, 8H), 2+27(s, 2H)。 实施例 43、 l-((4'-((4-乙基哌嗪 -1-基)甲基) 联苯】 -4-基）磺酰基) -N 基 - 1,2,3,6- 四氢吡啶 -4-甲酰胺的制备
Figure imgf000046_0001
以 N-叔丁氧羰基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯、 4-溴甲基苯硼酸频 哪醇酯和 N-乙基哌嗪为原料,按照实施例 38 中的类似步骤制得 1-( 4'-( 4-乙基哌嗪 -1-基；) 甲基 )-[ 1,1'-联苯] -4-基）磺酰基;) -Ν-羟基- 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-甲酰胺 (总产率 2.2%)。
MS (ESI) m/z 485 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 7.93(d, J=8.0Hz, 2H), 7.86(d, J=8.0Hz, 2H), 7.73(d, J=8 0Hz, 2H), 7.45(d, J=8 0Hz, 2H), 6.36(s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (d, J=4.8Hz 2H), 2.31-2.5 l(m, 8H), 1.48(t, J=6+8Hz， 3H)。
雞例 44、 N-羟基 -1- ((4'- (4-甲基哌嗪 -1-基） -[1,1'-联苯] -4-基）磺酰基） -2,3,6,7- 四氢 -1H-氮杂 -4-甲酰胺的制备
以 N-叔丁氧羰基 -2,3,6,7-四氢 -1H-氮杂卓 -4-甲酸乙酯、 4-溴苯 -1-磺酰氯和 4- (4-甲基 哌嗪基；)苯硼酸频哪酯 (生产厂商：韶远科技 (上海；)有限公司)为原料，按照实施例 1中的类似 步骤制得白色固体 N-羟基 -1- ( (4'- (4-甲基哌嗪 -1-基） -[1，1'-联苯] -4-基）磺酰基） -2，3，6，7- 四氢 -1H-氮杂 -4-甲酰胺 (；总产率 4.2%)。
MS (ESI) m/z 471 (M+l ) +。
1HNMR(400MHz, DMSO) δ = 8.24(s,lH), 7.82(d, J=8.0Hz, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.04(d, J=8.0Hz, 2H), 6.29(s, 1H), 3.58(s, 2H)， 3.33-3.32(m, 4H), 3.12-3.10(t, 2H), 2.86-2.85(m, 4H), 2.48(s,3H), 2.26(s, 2H)。 为了说明本发明的有益效果， 本发明提供以下试验例- 试验例 1生物学活性检测
在底物去乙酰化检测中对本发明化合物的 HDAC抑制活性进行检测。
A: 去乙酰化酶 6的酶活性检测 （#50076， BPS Bioscience):
HDAC 6脱去底物上的乙酰基，使得底物活化， 能够被后续加入的显色液作用并释放 荧光基团， 其荧光信号的大小反映了 HDAC 6的活力。 该酶的 IC50检测方法在 Chuping
Xu, Elisabetta Soragni Improved Hi stone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for the Neurdegenerative DiseaseFriedreich's Ataxia: A New Synthetic Route中公开。 总反应体系中 ( 100 μί/ΛνεΙΙ )含 0.35 的 HDAC 6， 20 μΜ底物及不同浓度的化合物。 37°C孵育
30分钟后测定其荧光信号，从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图， 得到浓度响应曲线， 按照四参数模型拟合 IC50值。
B : 去乙酰化酶 3 酶活性检测 （#50003， BPS Bioscience) :
HDAC 3脱去底物上的乙酰基， 使得底物活化， 能够被显色液作用并释放荧光基团， 其荧光信号的大小反映了 HDAC 3的活力。该酶的 IC50检测方法在 Chuping Xu, Elisabetta Soragni Improved Hi stone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for the Neurdegenerative DiseaseFriedreich's Ataxia: A New Synthetic Route中公开。总反应体系中（lOO L/well )含 0.16 ng L 的 HDAC 3, 10 μΜ底物及不同浓度的化合物。 于 Ex/Em=360/460在线检测荧 光信号。从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图，得到浓度响应曲线， 按照四参数模型拟合 IC5C值。
C: 去乙酰化酶 1 酶活性检测-
HDAC 1脱去底物上的乙酰基， 使得底物活化， 能够被显色液作用并释放荧光基团， 其荧光信号的大小反映了 HDAC 1的活力。该酶的 IC50检测方法在 Chuping Xu, Elisabetta Soragni Improved Hi stone Deacetylase Inhibitors as Therapeutics for the Neurdegenerative DiseaseFriedreich's Ataxia: A New Synthetic Route中公开。总反应体系中（lOO L/well )含 0.28ηδ/μί 的 HDAC1, 10 μΜ底物及不同浓度的化合物。于 Ex Em=360/460在线检测荧光 信号。 从所得数据确定化合物的抑制作用并将其与化合物浓度作图， 得到浓度响应曲线， 按照四参数模型拟合 IC5C值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去乙酰化酶 1、 3、 6 (即 HDAC 1、 HDAC3、 HDAC6 ) 的酶活性检测， 试验结果见表 2， 其中测定各化合物的 IC50按照说明分类， 表 2中：
"+"表示 IC5。测定大于 500 nM;
"++"表示 IC5Q小于 500 nM大于 100 nM;
"+++"表示 IC5G小于 100 nM
表 2化合物对 HDAC 1、 HDAC3、 HDAC6的抑制活性
Figure imgf000047_0001
12 +++ ND ND
13 +++ ND ND
15 +++ ND ND
18 +++ ND ND
19 +++ ND +++
29 +++ +++ +++
44 ++ ++ +++
ND: 数据正在检测分析中。
试验结果表明，本发明化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于预防 和 /或治疗细胞增殖疾病、 自身免疫疾病、 炎症、 神经变性疾病或病毒性疾病等由组蛋白 去乙酰化酶活性异常所导致的疾病。
试验例 2细胞测定 -细胞生长抑制测定
材料和试剂
HepG2细胞株、 HCT-116细胞株均购自中国科学院上海生命科学研究院； DMEM高 糖培养基和 MEM培养基购自 Hyclone;胎牛血清购自 Gibco公司；胰蛋白酶购自 Invitrogen Shanghai; CCK-8 试剂盒购自碧云天生物技术研究所（beyotime); 其余细胞培养皿等耗 材均购自康宁中国公司 （Coming China )。
化合物作用前的细胞准备
用胰蛋白酶消化对数生长期的 HepG2细胞、 HCT-116细胞， 取均匀细胞悬液计数后 以含 10 %血清的培养基调整细胞密度为 1500个细胞 /孔，重新接种于 96孔细胞培养板中， 培养体积 200μΙ^， 于 37°C， 5% C02培养箱培养； 培养 24小时即可用于实验。
化合物作用
将培养 24小时的细胞从培养箱中取出，吸出孔板中培养液，每孔加入 200μί用含 10% 胎牛血清的培养基配制好的化合物溶液，每个浓度 5个平行，设置 DMSO作为阴性对照， 于 37°C， 5% C02培养培养 72小时进行 CCK-8检测。
CCK-8检测
取无血清培养基和 CCK-8溶液， 按照 10: 1的比例配制成 CCK-8工作液 （该过程需 要避光）。
将培养 72小时的细胞从培养箱中取出， 吸出孔板中培养液， 每孔加入 12(^LCCK-8 工作液， 同时在无细胞的孔板中加入 120μΙ Χ-8工作液，作为空白对照， 37°C， 5% C02 培养箱培养 1小时 （该过程需要避光）。
从培养箱中取出孔板，每孔吸取 ΙΟΟμΙ^溶液到新的 96孔板中，于 450nm读取吸光度 (该过程需要避光）。
数据处理：
100 X (ϊχ - B)
%Cell Viability (细胞活性） =—— - ~ -——
Tx: 化合物作用 72小时后， CCK-8测得的吸光度
C: 阴性对照孔培养 72小时， CCK-8测得的吸光度
Β: 空白对照孔， CCK-8测得的吸光度
在上述测定中运行实施例制备的化合物， 试验结果见表 3， 其中测定的各化合物的一 次或多次运行的最高 EC5。按照说明分类， 表 3中- "+ "表示该化合物的 EC5Q测定大于 100 nM;
"++"表示该化合物的 EC5。测定小于 100 nM;
表 3 化合物对癌细胞的抑制活性
Figure imgf000049_0001
ND: 尚未进行检测分析。
试验表明， 本发明化合物对癌细胞具有显著的抑制作用。 综上所述，本发明提供的式 I所示的新化合物，表现出良好的组蛋白去乙酰化酶抑制 活性，对癌细胞具有显著的抑制作用，为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾 病提供了一种新的选择。

Claims

说 明 书 摘 要
本发明公开了式 I所示的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐、 或其晶 型、 或其溶剂合物、 或其同位素体。 本发明化合物表现出良好的组蛋白去乙酰化酶抑制活 性， 对癌细胞具有显著的抑制作用， 为临床治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病 提供了一种新的用药选择。
Figure imgf000050_0001
式
权 利 要 求 书
1、 式 I所示的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐、 或其晶型、 或其 溶剂合物、 或其同位素体-
Figure imgf000051_0001
式 I 为 CRg或 N;
、 R2、 R3、 分别或同时为 H、 卤素、 羟基、 巯基、 氨基、 苯基、 ^〜^烷基、 卤素取代的 〜^垸基、 〜 垸氧基或卤素取代的 〜^垸氧基；
R4为
Figure imgf000051_0002
或 其中， m、 n分别或同时为 1〜2的整数：
！^！为羟基、 巯基、 氨基、 环氧酮基团、 苯基或取代的苯基；
R5为杂环基、 取代的杂环基、 芳香基、 取代的芳香基、 环烷基或取代的环烷基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于： 所述的化合物如式 II所示：
Figure imgf000051_0003
式 II 、 R2、 R3、 R6分别或同时为 H、 氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基;
R41为羟基或巯基；
R5为咪唑基、 取代的咪唑基、 苯基、 取代的苯基、 吡啶基或取代的吡啶基。
3、 根据权利要求 2所述的化合物， 其特征在于： 所述的化合物如式 Il a所示：
Figure imgf000052_0001
式 Il a
! 1£1为11、 哌啶基或 N上连有取代基的哌啶基， 其中， 取代基为 (^〜( 6垸基或 d
4、 根据权利要求 3所述的化合物， 其特征在于： Rla为
Figure imgf000052_0002
， 其中， 1^为 H、 甲基、 乙基、 甲酰基或乙酰基。
5、
Figure imgf000052_0003
6、 根据权利要求 2所述的化合物， 其特征在于： 所述的化合物如式 lib所示：
Figure imgf000052_0004
式 li b
Rlb~R5b分别或同时为 H、 卤素、 羟基、 -C(=0)N(R21b)(R22b)、 （^〜( 6烷基、 取代的 〜( 6烷基、 哌嗪基、 取代的哌嗪基、 氨基或取代的氨基； 或者， R3b与 R4b相连构成 5 元〜 7元杂环基， 其中， 杂原子为>^、 0或 S; 优选地， 所述的卤素为氟或氯。
7、 根据权利要求 6所述的化合物， 其特征在于： Rlb~R5b中， 仅 1个选自羟基、 -C(=0)N(R21b)(R22b), 〜^垸基、 取代的 〜^垸基、 哌嗪基、 取代的哌嗪基、 氨基或 取代的氨基； 或者， R3b与 R4b相连构成 5元或 6元杂环基， 所述杂环基中仅含 1个杂原 子。
8、 根据权利要求 7所述的化合物， 其特征在于： 当 R3b为羟基时， 所述的化合物如 式 Il bl所示- HO
HN-OH
式 IIbl。
9、 根据权利要求 7所述的化合物， 其特征在于： 当 R3b为 -C(=0)N(;R21b)(;R22b)时， 所 述的化合物如式 II b2所示-
Figure imgf000053_0001
式 IIb2
R21b、 R22b分别或同时为 Η、 ^〜。6烷基、 二甲氨基取代的 (^〜( 6垸基或二乙氨基 取代的 〜^垸基。
10、 根据权利要求 9所述的化合物， 其特征在于： R21b为 H， R22b为 〜^垸基、 二甲氨基取代的 〜^垸基或二乙氨基取代的 (^〜(：3垸基。
11、 根据权利要求 10所 b2所示的化合物为：
Figure imgf000053_0002
12、 根据权利要求 7所述的化合物， 其特征在于： 当 R3b、 R5b其中之一选自取代的 氨基或取代的 〜^垸基时， 所述的化合物如式 IIb31、 式 IIb32或式 IIb33所示：
Figure imgf000053_0003
式 II b3l 式 II b32
Figure imgf000053_0004
式 II b33 a为 0〜6的整数； ib、 2b分别或同时为 H、 〜^垸基、 取代的 (^〜( 6烷基或 5元〜 7元杂环基， 其中， 取代基为 ^〜^烷氧基或 〜 6垸基取代的氨基， 杂原子为N、 0或 S; 或者， R3ib和 R32b相连构成 5元〜 7元杂环基；
R33b为 H， R34b为 ^〜 垸基。
13、 根据权利要求 12所述的化合物， 其特征在于： R31b、 R32b分别或同时为 6元杂环 基； 或者， R31b和 R32b相连构成 6元杂环基。
14、 根据权利要求 13所述的化合物， 其特征在于： a为 0〜3的整数； R31b、 R32b分
R35b-N
别或同 H、 甲基、 乙基、 甲氧基乙基、 或者， R3ib
O N- - R3 6b -N
和 R32b
Figure imgf000054_0001
、 <或 j ; R34b为 ^〜^烷基；
其中， R35b、 R36b分别或同时为 ^〜^烷基或 〜 烷氧基取代的 (^〜( 6烷基。
15、 根据权利要求 14所述的化合物， 其特征在于： R35b、 R36b分别或同时为 ^〜。4 烧基、 甲氧基取代的 〜 4垸基或乙氧基取代的 〜 垸基。
16、 根据权利要求 15所述的化合物， 其特征在于： 式 IIb 式 IIb32或式 IIb33所 示的化合物为-
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
17、 根据权利要求 7所述的化合物， 其特征在于： 当 R:
Figure imgf000055_0002
式 IIb4 式 IIb5
R4lb、 R42b、 R44b、 R45b分别或同时为 H或 (^〜(^烷基；
313为11、 〜^垸基、甲氧基取代的 〜^垸基、乙氧基取代的 (^〜( 6烷基、 Ci~ C6酰基或 C3〜C6环垸基。
18、 根据权利要求 17所述的化合物， 其特征在于： R4lb、 R42b、 R44b、 R45b分别或同 时为 H、 甲基或乙基； 4 为11、 甲基、 乙基、 甲氧基取代的 C2〜C4垸基、 乙氧基取代 的 c2〜c4烷基、 乙酰基或环丙基。
19、 根据权利要求 18所述的化合物，其特征在于：式 IIb4或式 IIb5所示的化合物为:
Figure imgf000055_0003
HN-OH
HN-OH
OOSMM
Figure imgf000056_0001
20、 根据权利要求 7所述的化合物， 其特征在于： 当 R3b与 F 5元或 6元
OOSMM
杂环基时， 所述的化合物如式 IIb61或式 IIb6
Figure imgf000056_0002
式 IIb61 式 IIb62
Reib、 R62b独立选 H、 ^〜 6烷基或 ^〜^烷氧基取代的 (^〜( 6烷基。
21、 根据权利要求 20所述的化合物， 其特征在于： R6lb、 R62b独立选自 ^〜 3烷基、 甲氧基取代的 〜 垸基或乙氧基取代的 (^〜( 3烷基。
22、 根据权利要求 21所述的化合物，其特 ：式 IIb61或式 IIb62所示化合物为:
Figure imgf000056_0003
23、 根据权利要求 2所述的化合物， 其特征在于： 所述的化合物如式 li e所示:
Figure imgf000057_0001
Ric、 R20 R3c分别或同时为 H、 卤素、 Ci Ce垸基、 卤素取代的 (^〜( 6烷基、 〜 C6垸氧基或卤素取代的 ^〜^垸氧基；
F c为 5元〜 7元杂环基， 其中， 杂原子为N、 0或8。
24、 根据权利要求 23所述的化合物， 其特征在于： Rle、 R2e、 R3e分别或同时为 H、 氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基； F 为 6元或 7元杂环基， 所述杂环基 中至多有两个杂原子。
25、 根据权利要求 24所述的化合物， 其特征在于： 。为 ^ _或
Figure imgf000057_0002
其中， R5c、 R6e独立选自 〜^垸基或 〜^垸氧基取代的 ^〜^烷 基； 优选地， R5c、 R6c独立选自 ^〜 垸基、 甲氧基取代的 (^〜(^垸基或乙氧基取代的
Cl〜C3院基。
26
Figure imgf000057_0003
27、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于： 所述的化合物如式 III所示：
Figure imgf000057_0004
x2为《129或
b为 0〜6的整数；
R2i为羟基或巯基；
R22~R29分别或同时为 H、 卤素、 （^〜( 6垸基、 卤素取代的 ^〜^烷基、 （^〜( 6垸 氧基或卤素取代的 〜^烷氧基；
11211为11， R212为哌啶基或 1^上^〜0；烷基取代的哌啶基； 或者， R211和 R212相连
I ~~ \ ,
构成 13— N ， 其中， 13为 〜( 6垸基或 (^〜( 6烷氧基取代的 〜^垸基。
28、 根据权利要求 27所述的化合物， 其特征在于： b为 0或 1; R22〜R29分别或同时 为11、 氟、 氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基； R212为 N上 (^〜( 3烷基取代的 哌啶基； R213为 (^〜(^烷基、 甲氧基取代的 (^〜( 4烷基或乙氧基取代的 (^〜( 4垸基。
29、 根据权利要求 28所述的化合物， 其特征在于： 式 III所示的化合物为：
Figure imgf000058_0001
30、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于： 所述的化合物如式 IV所示:
Figure imgf000058_0002
式 IV
x3为。 9或
R3i为羟基或巯基；
R32~R39分别或同时为 H、 卤素、 （^〜( 6烷基、 卤素取代的 ^〜^烷基、 （^〜( 6烷 氧基或卤素取代的 〜^烷氧基；
R3ii为 Η、 ^〜 6垸基或 ^〜^垸氧基取代的 ^〜 6烷基。
31、 根据权利要求 30所述的化合物，其特征在于： R32~R39分别或同时为 H、氟、氯、 甲基、 三氟甲基、 甲氧基或三氟甲氧基； R311为甲基或乙基。
32、 根据权利要求 31所述的化合物， 其特征在于： 式 IV所示的化合物为：
Figure imgf000058_0003
种权利要求 1~32任意一项所述化合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤: 步骤①-
Figure imgf000059_0001
TM-la T -2a 将化合物 TM- la溶于卤烃类溶剂中， 加入路易斯酸反应， 得到化合物 TM-2a; 其中， 2为 〜^垸基； 优选地， R42为甲基或乙基；
步骤②-
Figure imgf000059_0002
TM-2a T -3a TM-4a 化合物 TM-2a、 化合物 TM-3a和路易斯碱于卤烃类溶剂中反应， 得化合物 TM-4a; 其中， 21为卤素； Z2为卤素或三氟甲垸磺酸酯；
步骤③：
Figure imgf000059_0003
TM-4a ™"6a
化合物 TM-4a、 TM-5a、 [1,1'-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、路易斯碱在极性非质 子溶剂中反应， 得化合物 TM-6a;
其中， R43、 R44分别或同时选自 H、 〜 垸基； 或者， R43与 R44相连构成 5元〜 6 元环的二氧杂硼烷、 垸基取代的 5元〜 6元环二氧杂硼烷； 优选地， 化合物 TM-5a结构如 TM-51a或 TM-52a所示： HO、
Figure imgf000060_0001
TM-51 a TM-52a 步骤④:
Figure imgf000060_0002
将化合物 TM-6a溶于卤烃类溶剂和 /或醇类溶剂中， 加入羟胺水溶液和路易斯碱进行 反应， 即得。
34、 根据权利要求 33所述的制备方法， 其特征在于：
步骤①， 于 0°C〜5 °C将化合物 TM-la溶于卤烃类溶剂中， 加入路易斯酸， 于 10°C〜 40 °C搅拌反应 lh〜12h， 即得化合物 TM-2a;
其中， 所述化合物 TM-la与卤烃类溶剂的重量体积比为 1 : 2〜20 g/ml; 所述化合物 TM-la与路易斯酸的重量体积比为 1 : 2〜10 g/ml;
所述的路易斯酸选自三氟乙酸或盐酸；
步骤②， 化合物 TM-2a、 化合物 TM-3a、 路易斯碱和卤烃类溶剂， 于 10° (：〜 40°C搅 拌反应 11！〜 12h， 即得化合物 TM-4a;
其中， 所述化合物 TM-2a与化合物 TM-3a的摩尔比为 1 : 1〜2； 所述化合物 TM-2a 与路易斯碱的摩尔比为 1 : 1〜5 ;所述化合物 TM-2a与卤烃类溶剂的重量体积比为 1 : 5〜 200 g/ml;
所述的路易斯碱选自三乙胺、 二异丙基乙胺或吡啶；
步骤③， 在惰性气体保护下， 化合物 TM-4a、 TM-5a、 [Ι,Γ-双 (二苯基膦基；)二茂铁] 二氯化钯、 路易斯碱和极性非质子溶剂， 于 60°C〜100°C搅拌反应 6h〜24h， 即得化合物 TM-6a; 其中， 所述化合物 TM-4a与化合物 TM-5a的摩尔比为 1： 1〜2; 所述化合物 TM-4a 与 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦基；)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为 1: 0.01-0.2； 所述化合物 TM-4a与 路易斯碱的摩尔比为 1: 1〜5； 所述化合物 TM-4a与极性非质子溶剂的重量体积比为 1: 5—200 g/ml;
所述的路易斯碱选自 Na2C03、 K2C03或 Cs2C03;
步骤④， 于 0° (：〜 5°C将化合物 TM-6a溶于卤烃类溶剂和 /或醇类溶剂中， 加入羟胺水 溶液和路易斯碱， 于 10° (：〜 40°C搅拌反应 lh〜12h， 即得；
其中， 所述化合物 TM-6a与混合溶剂的重量体积比为 1: 10〜100g/ml; 所述化合物 TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为 1: 5〜20g/ml; 所述化合物 TM-6a与路易斯碱的摩 尔比为 1: 2〜10；
所述混合溶剂中， 卤烃类溶剂与醇类溶剂的体积比为 1: 0.5〜2； 所述羟胺水溶液的 浓度为 30%〜70%；
所述的路易斯碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
35、 根据权利要求 34所述的制备方法， 其特征在于：
步骤①， 反应温度为 25°C， 反应时间为 2h， 所述化合物 TM-la与卤烃类溶剂的重量 体积比为 1: 5g/ml， 所述化合物 TM-la与路易斯酸的重量体积比为 1: 5 g/ml, 所述的路 易斯酸位三氟乙酸；
步骤②， 反应温度为 25°C， 反应时间为 2h， 所述化合物 TM-2a与化合物 TM-3a的 摩尔比为 1: 1; 所述化合物 TM-2a与路易斯碱的摩尔比为 1: 2, 所述化合物 TM-2a与 卤烃类溶剂的重量体积比为 1: 10〜15g/ml， 所述的路易斯碱为三乙胺；
步骤③， 反应温度为 80°C， 反应时间为 12h， 所述化合物 TM-4a与化合物 TM-5a的 摩尔比为 1: 1，所述化合物 TM-4a与 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦基；)二茂铁]二氯化钯的摩尔比为 1: 0.05， 所述化合物 TM-4a与路易斯碱的摩尔比为 1: 2， 所述化合物 TM-4a与极性非质子 溶剂的重量体积比为 1: 20〜25g/ml， 所述的路易斯碱选自 Na2C03或 K2C03;
步骤④， 反应温度为 25°C， 反应时间为 2h， 所述化合物 TM-6a与混合溶剂的重量体 积比为 1: 30g/ml， 所述化合物 TM-6a与羟胺水溶液的重量体积比为 1: lOg/ml, 所述化 合物 TM-6a与路易斯碱的摩尔比为 1: 5， 所述混合溶剂中， 卤烃类溶剂与醇类溶剂的体 积比为 1: 1。
36、 根据权利要求 33所述的制备方法， 其特征在于：
步骤①， 所述卤烃类溶剂选自二氯甲烷、 氯乙垸、二氯乙烷、 三氯甲垸、 四氯化碳中 的任意一种或两种以上；
步骤②， 所述卤烃类溶剂选自二氯甲垸、 氯乙垸、二氯乙垸、 三氯甲烷、 四氯化碳中 的任意一种或两种以上；
步骤③， 所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的任意一种或两种以上， 所述极性非 质子溶剂选自 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 乙腈、 吡啶中的任意一种或两种 以上；
步骤④， 所述卤烃类溶剂选自二氯甲垸、氯乙烷、 二氯乙垸、三氯甲垸、 四氯化碳中 的任意一种或两种以上， 所述醇类溶剂选自甲醇、 乙醇、异丙醇、 正丁醇的任意一种或两 种以上。
37、 权利要求 1〜32任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的 盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的 应用。
38、 根据权利要求 37所述的应用，其特征在于：所述的药物是抑制 HDAC 1、HDAC3、 HDAC6中一种或几种酶的药物。
39、 权利要求 1〜32任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的 盐、 或其晶型、 或其溶剂合物、 或其同位素体在制备治疗和 /或预防细胞增殖异常疾病、 自身免疫疾病、 炎症、 祌经变性疾病或病毒性疾病的药物中的应用。
40、 权利要求 1〜32任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的 盐、或其晶型、 或其溶剂合物、 或其同位素体在制备治疗和 /或预防癌症的药物中的应用。
41、 根据权利要求 40所述的应用， 其特征在于： 所述的药物是治疗和 /或预防肝癌的 药物。
42、 一种抑制组蛋白去乙酰化酶的药物组合物， 其特征在于： 它是以权利要求 1〜32 任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂 合物、或其同位素体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
43、 根据权利要求 42所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为口服给药制剂、 舌下给药制剂、 颊给药制剂、 透皮吸收制剂或注射制剂。
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FORSBERG EC; BRESNICK EH: "Histone acetylation beyond promoters: long-range acetylation patterns in the chromatin world[J", BIOESSAYS, vol. 23, no. 9, 2001, pages 820 - 830
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