CN107614499A

CN107614499A - 吡啶并［3，4‑d］嘧啶衍生物及其药学上可允许的盐

Info

Publication number: CN107614499A
Application number: CN201680033175.XA
Authority: CN
Inventors: 水野刚志; 嶋田朋嘉; 鹈木元; 海老泽雅; 竹内进; 南园邦夫; 佐佐木浩介; 横坂卓也; 五十岚淳二; 丸山明伸; 高桥广; 堀江恭平; 酒井由里
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 2015-05-29
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2018-01-19
Anticipated expiration: 2036-05-27
Also published as: PH12017502171A1; EP3305785B1; CA2987019C; CA2987019A1; TWI714590B; SG11201709837RA; IL255488A; EP3305785A1; HUE056996T2; HK1249502A1; CN107614499B; HRP20211360T1; CO2017012067A2; SA517390409B1; PH12017502171B1; NZ737326A; BR112017025356A2; KR20180011122A; SI3305785T1; RU2017141454A3

Abstract

本发明的目的在于提供具有优异的CDK4/6抑制活性的化合物。本发明为通式（I）所示的化合物或其药学上可允许的盐。

Description

吡啶并［3，4-d］嘧啶衍生物及其药学上可允许的盐

技术领域

本发明涉及吡啶并［3，4-d］嘧啶衍生物及其药学上可允许的盐，特别涉及具有细胞周期蛋白依存性激酶4和/或细胞周期蛋白依存性激酶6(以下也称为"CDK4/6"。)的抑制活性，对类风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗塞症、或癌的预防或治疗有用的化合物。

背景技术

细胞增殖是对各种刺激产生应答而引起的，是细胞增加并分裂的过程。

以癌症为代表的因细胞的过度增殖而引起的疾病特征在于细胞陷入不能控制，细胞周期过度地进行，例如直接或间接地调节细胞周期的进行的基因、蛋白质发生异常的结果。因此，通过控制细胞周期而调节细胞的过度增殖的物质可以用于各种疾病的处理，所述疾病特征在于不能或不期望控制的细胞增殖。

细胞周期的进行是可高度控制各周期的阶段转移且涉及多重检查点（checkpoint）的复杂过程。

细胞周期蛋白依存性激酶及相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是细胞的分裂和增殖的调节中发挥必要功能的重要细胞内酶。细胞周期蛋白依存性激酶的催化剂单元已知是通过作为细胞周期蛋白周知的调节亚基而进行活性化的，哺乳类中也确定有大量的细胞周期蛋白(非专利文献1)。

视网膜母细胞瘤蛋白质(Rb)是用于细胞周期中的G1期至S期的迁移的检查点・蛋白质。Rb与E2F转录因子家族关联，在适当的成长刺激的不存在下妨碍它们的活性(非专利文献2及3)。受到有丝分裂促进物质刺激，细胞通过新合成作为CDK4/6的活性化因子的细胞周期蛋白D而开始进入S期。暂时结合有细胞周期蛋白D的CDK4/6通过磷酸化而使Rb蛋白质不活性化。Rb的磷酸化释放出E2F，用于指令S期必要的基因的转录。Rb的完全的非活性化需要细胞周期蛋白D-CDK4/6及细胞周期蛋白E-CDK2两者的磷酸化。在Rb的特定部位的基于CDK4/6的磷酸化显示为细胞周期蛋白E-CDK2磷酸化的必须条件(非专利文献4)。因此，细胞周期蛋白D-CDK4/6是控制由G1期至S期的重要酶复合体。

CDK2除细胞周期蛋白E外，还已知与细胞周期蛋白A形成复合体，S期以后的过程也发挥功能，也与DNA的复制相关。抑制CDK2时，也存在假定遗传毒性的表达的报告（非专利文献5）。

已知细胞周期蛋白D是正向控制CDK4/6活性的分子机构，与之相对，通过INK4a基因编码化的p16选择性地负向控制CDK4/6的活性(非专利文献6)。

CDK抑制剂可以用于治疗包括癌症、心血管障碍、肾病、特定的感染症及自身免疫疾病的起因于异常细胞增殖的各种疾病。对其没有限制，也期待对例如类风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗塞症、癌的治疗有效。这样的病例中，根据下述技术的见解，可期待介由CDK抑制的细胞周期、细胞增殖抑制是有效的。

已知在类风湿性关节炎中基于滑膜细胞的过增殖的血管翳（pannus）的形成，报告有该过增殖通过向模型动物的患部导入p16、对动物给予CDK4/6抑制剂而得到改善（非专利文献7～9）。另外，也报告有：来自类风湿性关节炎患者的滑膜细胞中，由于CDK4-细胞周期蛋白D复合体，MMP3产生也受到控制，负向控制CDK4/6的活性，由此，不仅是增殖，MMP3产生也受到抑制（非专利文献10）。

由以上的内容可期待：CDK4/6抑制剂在对类风湿性关节炎的滑膜细胞增殖抑制效果的同时具有软骨保护效果。

包含与细胞周期G1及S期检查点相关的基因的细胞增殖调节路径与血管形成后的斑块进行、狭窄及再狭窄有关。CDK抑制蛋白质p21的过度表达显示抑制血管形成后的血管平滑肌增殖及内膜过形成（非专利文献11～12）。

细胞周期的控制异常也与多嚢肾病有关，其特征在于尿管中充满液体的嚢胞生长，使用CDK的小分子抑制药的治疗具有效果（非专利文献13）。

在小鼠的肺纤维症的模型中，报告有基于腺病毒载体的细胞周期抑制蛋白质p21的表达诱导是有效的（非专利文献14)。

大鼠的脑梗塞模型中，抑制局部的贫血导致的伴随神经细胞死亡的细胞周期蛋白D1/CDK4水平提高，报告有通过给予非选择性CDK抑制剂即夫拉平度，可抑制神经细胞死亡（非专利文献15)。

细胞周期蛋白D-CDK4/6-INK4a-Rb路径在人类癌症中经常被检测到，这些癌症是由于任何有助于癌细胞增殖的因素的异常引起的，例如功能性p16INK4a的缺失，细胞周期蛋白D1的高表达、CDK4的高表达、功能Rb的缺失等（非专利文献16～18）。它们都是促进从G1期向S期进行的方向上的异常，明显可知该路径在癌化或癌细胞的异常增殖中起重要作用。

CDK4/6抑制剂特别是对激活CDK4/6激酶活性的基因异常的肿瘤可能有效，例如细胞周期蛋白D的移位的癌症、细胞周期蛋白D的扩增的癌症、CDK4、CDK6的扩增或过度表达的癌、p16失活的癌症。另外，该缺陷可能对细胞周期蛋白D的上游调节因子中涉及基因异常的癌症的治疗有用，也可期待治疗疗效，所述细胞周期蛋白D的上游调节因子带来细胞周期蛋白D的存在量的增加。

实际上已尝试合成抑制CDK4/6活性的化合物，在本领域公开了多种化合物，在以乳腺癌为代表的多种癌症中已实施临床试验（非专利文献19）。

大部分的急性及重症的放射线疗法、化疗的毒性是对干细胞及前体细胞的效果而引起的。由CDK4/6抑制剂造成休眠状态的造血干细胞及前体细胞可防护放射线疗法、化疗引起的细胞毒性。抑制剂处理停止后，造血干细胞及前体细胞(HSPC)从暂时的休眠期恢复，之后正常地发挥功能，因此使用了CDK4/6抑制剂的化疗抵抗性可期待提供显著的骨髄保护（非专利文献20）。

由上可期待：CDK4/6抑制剂对类风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗塞症、癌症的治疗、骨髄的保护有用，特使对类风湿性关节炎、癌症治疗、骨髄的保护有效。

作为CDK4抑制剂，已知有专利文献1及非专利文献21；作为包含CDK4/6的CDK抑制剂，已知有专利文献2、3及非专利文献22～24；作为CDK4/FLT3抑制剂，已知有非专利文献25。

另外，吡啶并［3，4-d］嘧啶衍生物已知具有Mps1（已知作为TTK的激酶）的抑制作用（专利文献4），与本发明的CDK4/6抑制是完全不同的作用。

另外，非专利文献26和非专利文献27也公开了吡啶并［3，4-d］嘧啶衍生物，报告了在多种化合物中发现了CDK2抑制活性，是与本发明的优异的CDK4/6抑制完全不同方向性的化合物组。

现有技术文献

专利文献

[专利文献1]WO2003/062236

[专利文献2]WO2010/020675

[专利文献3]WO2010/075074

[专利文献4]WO2014/037750

非专利文献

[非专利文献1]Johnson D. G. and Walker C.L.,Annual Review of Pharmacologyand Toxicology 1999年;39:p.295-312

[非专利文献2]Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews onCancer 2002年; 1602 (1):p.73-87

[非专利文献3]Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006年; 24 (11):p.1770-1783

[非专利文献4]Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998年;18(2):p.753-761

[非专利文献5]Andrew J. Olaharski、PLoS Computational Biology 2009年 5(7):e1000446.

[非专利文献6]Kamb et al., Science 1994年; 264 (5157):p.436-440

[非专利文献7]Taniguchi,K 等，Nature Medicine、第5巻、p.760-767、（1999年）

[非专利文献8]Sekine,C 等，Journal of immunology 2008年、180:p.1954-1961

[非专利文献9]Hosoya,T等，Annnl Rheumatic Diseases. 2014年 Aug 27 Epubahead of print

[非专利文献10]Nonomura Y 等,Arthritis & Rheumatology 2006年Jul;54(7):p.2074-83.

[非专利文献11]Chang M.W.等，Journal of Clinical Investigation、1995年、96:p.2260

[非专利文献12]Yang Z-Y.等，Proceedings of the National Academy of Sciences(美国)1996年、93:p.9905

[非专利文献13]Bukanov N.O.等，Nature、2006年、4444:p.949-952

[非专利文献14]American Journal Physiology: Lung Cellular and MolecularPhysiology、2004年、第286巻、p.L727-L733

[非专利文献15]Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America、2000年、第97巻、p.10254-10259

[非专利文献16]サイエンス（Science）、第254巻、1138-1146頁、（1991年）

[非专利文献17]キャンサ-・リサ-チ（Cancer Research）、1993年、第53巻、p.5535-5541

[非专利文献18]カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジ-（Current Opinion inCell Biology）、1996年第8巻、p.805-814

[非专利文献19]Guha M,Nature Biotechnology 2013年 Mar;31(3):p.187

[非专利文献20]Journal of Clinical Investigation 2010年;120(7):p.2528-2536Soren M. Johnson

[非专利文献21]Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2371-2387

[非专利文献22]Journal of Medicinal Chemistry, 2000年, 43, p.4606-4616

[非专利文献23]Journal of Medicinal Chemistry, 2005年, 48, p.2388-2406

[非专利文献24]Journal of Medicinal Chemistry, 2010年, 53, p.7938-7957

[非专利文献25]Journal of Medicinal Chemistry, 2014年, 57, p.3430-3449

[非专利文献26]Organic & Biomolecular Chemistry, 2015年, 13, p.893-904

[非专利文献27]Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors ofMonopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based HybridizationApproach, Paolo Innocenti et al, J. Med. Chem., Article ASAP，Publication Date(Web): April 7, 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01811。

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供具有优异的CDK4/6抑制活性的化合物。

解决问题的方法

本发明人等为了解决上述课题反复进行了认真研究，结果发现具有CDK4/6抑制活性的式（I）所示的新型吡啶并［3，4-d］嘧啶衍生物，从而完成本发明。

本发明如下所述。

(1)通式（I）所示的化合物或其药学上可允许的盐。

式中，

L表示-NR⁵-、-O-、或-S-；

R⁵表示氢原子、或被［0～2个-OH、0～2个C_1-8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C_1-6烷基；

R¹表示C_1-8烷基、C_3-12环烷基、（C_3-12环烷基）C_1-6烷基、4～12元的杂环基、（4～12元的杂环基）C_1-6烷基、C_6-10芳基、（C_6-10芳基）C_1-6烷基、5～10元的杂芳基、（5～10元的杂芳基）C_1-6烷基、C_1-8烷基磺酰基、或C_1-8酰基；R¹中的杂原子，在各个基团中，独立地选自氧原子、硫原子、及氮原子中的1～4个杂原子；

R¹任选被选自卤素、＝O、-OH、-CN、-COOH、-COOR⁶、-R⁷、被［0～2个-OH、0～2个C_1-8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C_3-6环烷基、被［0～2个-OH、0～2个C_1-8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的3～10元的杂环基、被［0～2个-OH、0～2个C_1-8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C_1-8酰基、及被［0～2个-OH、0～2个C_1-8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷氧基中的1～6个取代基取代；

R⁶及R⁷分别独立地表示被［0～2个-OH、0～2个C_1-8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C_1-6烷基；

R²表示C_1-8烷基、C_3-8环烷基、4～6元的杂环基、C_1-8酰基、-COOR⁸、或-CONR⁹R¹⁰；

R²的C_1-8烷基及C_3-8环烷基分别独立地被0～1个-OH、［0～1个-OH、0～1个C_1-4烷氧基、及0～3个氟原子］取代的0～2个C_1-8烷氧基、以及0～5个氟原子取代；

其中，R²不是未取代的C_1-8烷基、未取代的C_3-8环烷基、及三氟甲基；

R⁸、R⁹、及R¹⁰分别独立地表示氢原子或C_1-8烷基；

R²的4～6元的杂环基任选被选自氟原子、-OH、C_1-4烷基、及C_1-4烷氧基中的1～4个取代基取代；

R²的C_1-8酰基、-COOR⁸、及-CONR⁹R¹⁰任选被选自氟原子、-OH、及C_1-4烷氧基中的1～4个取代基取代；

R²的-CONR⁹R¹⁰中的R⁹和R¹⁰任选通过单键、或-O-键合而形成包含它们所键合的氮原子的环；

R²的杂环基中的杂原子在4-5元环中为1个氧原子，在6元环中为1～2个氧原子；

R³表示氢原子、C_1-8烷基、或卤素原子；

X表示CR¹¹或氮原子；

Y表示CR¹²或氮原子；

Z表示CR¹³或氮原子；

R¹¹～R¹³分别独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

R⁴由-A¹-A²-A³表示；

A¹表示单键、C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、或C_2-8亚炔基；

A¹的任意位置上的1～2个sp³碳原子任选被选自［-O-、-NR¹⁴-、-C（＝O）-、-C（＝O）-O-、-O-C（＝O）-、-O-C（＝O）-O-、-C（＝O）-NR¹⁵-、-O-C（＝O）-NR¹⁶-、-NR¹⁷-C（＝O）-、-NR¹⁸-C（＝O）-O-、-NR¹⁹-C（＝O）-NR²⁰-、-S（＝O）_p-、-S（＝O）₂-NR²¹-、-NR²²-S（＝O）₂-、及-NR²³-S（＝O）₂-NR²⁴-］中的1～2个结构取代，

其中，2个sp³碳原子被取代时，不形成-O-O-、-O-NR¹⁴-、-NR¹⁴-O-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-NR¹⁴-、及-NR¹⁴-CH₂-O-这样的结构；

A²表示单键、C_1-7亚烷基、C_3-12环亚烷基、C_3-12环烷叉基、4～12元的亚杂环基、4～12元的杂环烷叉基、C_6-10亚芳基、或5～10元的亚杂芳基；

A³表示卤素、-CN、-NO₂、-R²⁵、-OR²⁶、-NR²⁷R²⁸、-C（＝O）R²⁹、-C（＝O）-OR³⁰、-O-C（＝O）R³¹、-O-C（＝O）-NR³²R³³、-C（＝O）-NR³⁴R³⁵、-NR³⁶-C（＝O）R³⁷、-NR³⁸-C（＝O）-OR³⁹、-S（＝O）₂-R⁴⁰、-S（＝O）₂-NR⁴¹R⁴²、或-NR⁴³-S（＝O）₂R⁴⁴；

其中，A²侧的A¹末端为选自［-O-、-NR¹⁴-、-C（＝O）-、-C（＝O）-O-、-O-C（＝O）-、-O-C（＝O）-O-、-C（＝O）-NR¹⁵-、-O-C（＝O）-NR¹⁶-、-NR¹⁷-C（＝O）-、-NR¹⁸-C（＝O）-O-、-NR¹⁹-C（＝O）-NR²⁰-、-S（＝O）_p-、-S（＝O）₂-NR²¹-、-NR²²-S（＝O）₂-、及-NR²³-S（＝O）₂-NR²⁴-］中的结构，并且，A²为单键时，A³表示-R²⁵；

R¹⁴、R³²、R³⁴、R³⁶、R³⁸、R⁴¹、及R⁴³分别独立地表示氢原子、C_1-8烷基、C_1-8酰基、C_1-8烷基磺酰基、4～12元的杂环基、C_3-12环烷基、C_6-10芳基、5～10元的杂芳基、（4～12元的杂环基）C_1-3烷基、（C_3-12环烷基）C_1-3烷基、（C_6-10芳基）C_1-3烷基、或（5～10元的杂芳基）C_1-3烷基；

R¹⁵～R³¹、R³³、R³⁵、R³⁷、R³⁹、R⁴⁰、R⁴²、及R⁴⁴分别独立地表示氢原子、C_1-8烷基、4～12元的杂环基、C_3-12环烷基、C_6-10芳基、5～10元的杂芳基、（4～12元的杂环基）C_1-3烷基、（C_3-12环烷基）C_1-3烷基、（C_6-10芳基）C_1-3烷基、或（5～10元的杂芳基）C_1-3烷基；

A¹、A²、A³、以及A¹、A²、及A³中的R¹⁴～R⁴⁴任选分别独立地被选自-OH、＝O、-COOH、-SO₃H、-PO₃H、-CN、-NO₂、卤素、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁵、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁶、及0-6个氟原子］取代的C_3-12环烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁷、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷氧基、及被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁹、及0～6个氟原子］取代的4～12元的杂环基中的1～4个取代基取代；

R¹⁴～R⁴⁴任选在A¹内、A²内、A³内、［A¹与A²之间］、［A¹与A³²之间］、或［A²与A³²之间］、通过［单键、-O-、-NR⁵⁰-、或-S（＝O）_p-］键合而形成环；

R¹¹、或R¹³任选通过［单键、-O-、-NR⁵¹-、或-S（＝O）_p-］与［A¹、A²、或A³］键合而形成环；

R⁴⁵～R⁵¹表示氢原子、或被［0～1个-OH、及0～6个氟原子］取代的C_1-4烷基；

P表示0～2的整数；

A¹、A²、及A³中的杂原子，在各个基团中独立度选自氧原子、硫原子、及氮原子中的1～4个杂原子。

(2)根据(1)所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，L表示-NH-。

(3)根据(1)或(2)所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R¹表示C_1-8烷基、C_3-12环烷基、（C_3-12环烷基）C_1-6烷基、4～12元的杂环基、或（4～12元的杂环基）C_1-6烷基。

(4)根据(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为被1～4个氟原子取代的C_1-8烷基。

(5)根据(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为被0～1个-OH、及被［0～1个-OH、0～1个C_1-4烷氧基、及0～3个氟原子］取代的1～2个C_1-8烷氧基所取代的C_1-8烷基。

(6)根据(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为任选被选自氟原子、-OH、C_1-4烷基、及C_1-4烷氧基中的1～4个取代基取代的4～6元的杂环基。

(7)根据(1)～(3)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为任选被选自氟原子、-OH、及C_1-8烷氧基中的1～4个取代基取代的C_1-8酰基、-COOR⁸、或-CONR⁹R¹⁰。

(8)根据(1)～(7)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹、Y表示CR¹²、Z表示CR¹³。

(9)根据(1)～(7)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示氮原子，Y表示CR¹²，Z表示CR¹³。

(10)根据(1)～(7)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹，Y表示氮原子，Z表示CR¹³。

(11)根据(1)～(7)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹，Y表示CR¹²，Z表示氮原子。

(12)根据(1)～(11)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹为单键。

(13)根据(1)～(11)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的全部sp³碳原子不被其他结构取代。

(14)根据(1)～(11)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的任意位置上的1个sp³碳原子被-O-取代。

(15)根据(1)～(11)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的任意位置上的1个sp³碳原子被-NR¹⁴-取代。

(16)根据(1)～(11)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的任意位置上的1个sp³碳原子被-NR¹⁴-取代，进而A¹的任意位置上的1个sp³碳原子任选被-O-取代。

(17)根据(1)～(16)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A²表示4～12元的亚杂环基；A²任选被选自-OH、-COOH、-SO₃H、-PO₃H、-CN、-NO₂、卤素、任选被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁵、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷基、任选被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁶、及0～6个氟原子］取代的C_3-12环烷基、任选被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁷、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷氧基、及被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁹、及0～6个氟原子］取代的4～12元的杂环基中的1～4个取代基取代。

(18)根据(1)～(16)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A²表示被＝O取代的4～12元的亚杂环基；A²任选被选自-OH、＝O、-COOH、-SO₃H、-PO₃H、-CN、-NO₂、卤素、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁵、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁶、及0～6个氟原子］取代的C_3-12环烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁷、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷氧基、及被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁹、及0～6个氟原子］取代的4～12元的杂环基中的1～4个取代基取代。

(19)根据(1)～(18)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹，Y表示CR¹²，及Z表示CR¹³，R¹¹、或R¹³通过［单键、-O-、-NR⁵¹-、或-S（＝O）_p-］与［A¹、A²、或A³］键合而形成环。

(20)根据(1)～(19)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A³为氢原子。

(21)根据(1)～(19)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A³为卤素、-CN、-R²⁵、-OR²⁶、-NR²⁷R²⁸、-C（＝O）R²⁹、或-C（＝O）-OR³⁰，R²⁵～R³⁰分别独立地表示氢原子、任选被取代的C_1-8烷基、任选被取代的4～12元的杂环基、任选被取代的C_3-12环烷基、任选被取代的（4～12元的杂环基）C_1-3烷基、或任选被取代的（C_3-12环烷基）C_1-3烷基。

(22)根据(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R³为氢原子。

(23)根据(1)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R³表示C_1-4烷基、氟原子、或氯原子。

(24)选自以下的化合物或其药学上可允许的盐。

6-(二氟甲基)-N8-异丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

(1R)-1-[8-(异丙基氨基)-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)氨基]-8-(四氢呋喃-3-基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)氨基]-8-(四氢吡喃-3-基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

N8-异丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N8-异丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

1-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]哌嗪-2-酮

1-[6-[[5-氯-6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]哌嗪-2-酮

(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]-8-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]-8-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]-8-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]氨基]-8-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]氨基]-8-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]氨基]-8-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]哒嗪-3-基]哌啶-4-醇

(1R)-1-[8-(异丙基氨基)-2-[(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌嗪-2-酮

6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-N8-[(3S)-四氢吡喃-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)-N8-[(3S)-四氢吡喃-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-N8-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N8-异丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N8-异丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N8-异丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[6-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]哒嗪-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

(1R)-1-[2-[[6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)哒嗪-3-基]氨基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[5-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基甲基)-2-吡啶]氨基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

2-[1-[[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]-4-哌啶基]丙烷-2-醇

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶]氨基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶]氨基]-8-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]氨基]-8-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

2-羟基-1-[4-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]哒嗪-3-基]哌嗪-1-基]乙酮

1-[6-[[8-(异丙基氨基)-6-[(2S)-四氢呋喃-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]哌嗪-2-酮

(1R)-1-[8-(异丙基氨基)-2-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇4-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]-1-[(2S)-2-羟基丙基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮

4-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]-1-[(2R)-2-羟基丙基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮

N8-异丙基-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-6-[(2S)-四氢呋喃-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

1-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基-3-吡啶]哌嗪-2-酮

1-[6-[[8-(异丙基氨基)-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]哌嗪-2-酮

(1R)-1-[2-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基氨基)-8-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[6-[[8-(异丙基氨基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]哌嗪-2-酮

(1R)-1-[2-[[5-[4-(二甲基氨基)环己氧基]-2-吡啶]氨基]-8-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-N8-丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)-N8-丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

1-[[6-[[6-(二氟甲基)-8-[(4-甲基环己基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌啶-4-甲酸

(1R)-1-[8-(乙基氨基)-2-[[5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶]氨基]-8-(丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

N8-异丙基-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N8-异丙基-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-N8-[(3S)-四氢吡喃-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

4-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-[异丙基(甲基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮

(1R)-1-[8-(异丙基氨基)-2-[(6-甲基-5-哌嗪-1-基-2-吡啶)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[6-(2-羟基乙基)-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基]氨基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[8-(异丙基氨基)-2-[[6-[2-(甲基氨基)乙基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

N2-(6-哌嗪-1-基哒嗪-3-基)-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-N8-[(3S)-四氢吡喃-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-N8-[(3S)-四氢吡喃-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

(1R)-1-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-基]氨基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(2S)-1-[4-[[6-[[8-(乙基氨基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇

(2R)-1-[4-[[6-[[8-(乙基氨基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇

(1R)-1-[8-(异丙基氨基)-2-[[5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-吡啶]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[8-(异丙基氨基)-2-[[5-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-吡啶]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

N8-异丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)-6-[(2S)-四氢呋喃-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

(1R)-1-[8-(环丁基氨基)-2-[[5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(1R)-1-[8-(环丙基甲基氨基)-2-[[5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)-N8-丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-N8-丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)-N8-丙基-6-四氢呋喃-3-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶]-N8-丙基-6-四氢呋喃-3-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N8-异丙基-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

N8-异丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶)-6-四氢呋喃-3-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺

2-[4-[[6-[[8-(异丙基氨基)-6-四氢呋喃-3-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌嗪-1-基]乙醇

2-[4-[[6-[[6-四氢呋喃-3-基-8-[[(3S)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌嗪-1-基]乙醇

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶]氨基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌啶-4-醇

1-[[6-[[8-(叔丁基氨基)-6-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌啶-4-醇

(1R)-1-[8-(叔丁基氨基)-2-[[5-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丁基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌啶-4-醇

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶]氨基]-8-(异丁基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

1-[6-[[6-[(1R)-1-羟基丙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]哌嗪-2-酮

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-2-吡啶]氨基]-8-(丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇

(25)药物组合物，其包含（1）～（24）中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐、和药学上可允许的载体。

(26)药物组合物，其具有CDK4/6抑制活性，其含有（1）～（24）中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐作为有效成分。

(27)类风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗塞症、或癌的预防药或治疗药，其含有（1）～（24）中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐作为有效成分。

发明效果

本发明的化合物具有优异的CDK4/6抑制活性，作为类风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗塞症、或癌的预防药或治疗药有用。

附图说明

[图1]是显示将本发明的化合物对小鼠给药的评分结果的图表。

具体实施方式

关于本发明的通式（I）所示的化合物的各结构（基团），表述如下。关于"基"的表述，针对使用括号的标记，例如（环烷基）烷基是指通过环烷基键合于烷基，烷基侧成为键合于其它结构的一侧。同样地，（杂环基）烷基是指通过杂环基键合于烷基，烷基侧成为键合于其它结构的一侧。

请注意，本说明书及所附的权利要求书中，单数形式"一个（a、an）"、及"这个（the）"除了内容明确表达的情况外，也包括其复数形式的概念。

另外，本发明中，例如"被［0～2个-OH、0～2个C_1-8烷氧基、及0～6个氟原子］取代的C_3-6环烷基"是指被0～2个-OH、0～2个C1-8烷氧基、及0～6个氟原子的取代基取代。例如，表示被2个-OH、1个C1-8烷氧基及3个氟原子取代的C3-6环烷基、被2个C_1-8烷氧基及4个氟原子取代的C_3-6环烷基、及被1个-OH取代的C_3-6环烷基等，全部为0的数值的情况，是指完全未被取代的C_3-6环烷基。

"C_1-8"是指碳原子数为1～8个，"C_1-6"的话，则是指"C_1-8"的说明中碳原子数为1～6个。同样地，"5～10元"是指由5～10个碳构成的结构，其中"5～6元"是指"5～10元"的说明中的"5～6元"。

以下说明本说明书中的各个基团的意思，不限定于各自的例示所列举的基团。

本发明中的烷基是指从烷烃的任意碳原子中除去1个氢原子而得的1价基团。

本发明中的亚烷基是指从烷烃的任意碳原子中除去2个氢原子而得的2价基团。

本发明中的烷烃是指饱和脂肪族烃。

本发明中的"C_1-8烷基"是指具有碳原子数1～8个的直链、或支链状的碳链，例如，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、异庚基、正辛基、及异辛基等。

本发明中的"C_1-8亚烷基"的烷烃是指具有碳原子数1～8个的直链、或支链状的碳链，例如，可列举甲烷、乙烷、丙烷、正丁烷、2-甲基丙烷、正戊烷、2，2-二甲基丙烷、正己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、正庚烷、2，2-二甲基己烷、2，3-二甲基己烷、正辛烷、及2-甲基庚烷等。

本发明中的环烷基是指从环烷烃的任意碳原子中除去1个氢原子得到的1价基团。

本发明中的环亚烷基是指从环烷烃的任意二个不同的碳原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的环烷叉基是指从环烷烃的一个碳原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的环烷烃是指脂环式烃。

本发明中的"C_3-12环烷基"、本发明中的"C_3-12环亚烷基"、及本发明中的"C_3-12环烷叉基"的环烷烃表示单环式或多环式的3～12元的脂肪族烃环，具体而言，可列举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、螺[3.3]庚烷、双环［1.1.1］戊烷、双环[2.2.2]辛烷、及金刚烷等。

本发明中的杂环基是指从杂环的任意碳原子或氮原子中除去1个氢原子得到的1价基团。

本发明中的亚杂环基是指从杂环的任意二个不同的碳原子或氮原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的杂环烷叉基是指从杂环的一个碳原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的杂环是指包含选自硫原子、氮原子、及氧原子中的杂原子的环。

本发明中的"4～12元的杂环基"、本发明中的"4～12元的亚杂环基"、及本发明中的"4～12元的杂环烷叉基"的杂环是指"4～12元的杂环烷烃"、"4～12元的杂环烷烃"具有不饱和键的环、杂环烷烃的一部分键合有杂芳烃或芳烃且全体为4～12元的环、环烷烃的一部分键合有杂芳烃且全体为4～12元的环、包含4～12元的杂原子且具有螺环结构的环、及包含4～12元的杂原子且具有交联结构的环。"4～12元的杂环烷烃"是指单环式或多环式的脂肪族烃环，包含选1～4个自硫原子、氮原子、及氧原子中的杂原子的4～12元的环状杂烷烃。"4～12元的杂环烷烃"具体而言可列举氮丙啶、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩、1，4-二氮杂环庚烷、氧杂环庚烷等。"螺环结构"是指二个环结构（环烷烃或杂环烷烃）共有1个碳原子的化合物，可列举2-氮杂螺[3.3]庚烷、1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷、4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷等。"交联结构"是指二个环结构（环烷烃或杂环烷烃）共有2个或2个以上碳原子、氮原子、或氧原子的化合物，可列举2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂双环［3.2.2］壬烷、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯等。

本发明中的芳基是指从芳烃的任意碳原子中除去1个氢原子得到的1价基团。

本发明中的亚芳基是指从芳烃的任意碳原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的芳烃是指芳香族烃。

本发明中的"C_6-10芳基"、及本发明中的"C_6-10亚芳基"的芳烃是指碳原子数6～10个的芳香族烃环，具体而言，可列举苯、萘等。

本发明中的杂芳基是指从杂芳烃的任意碳原子或氮原子中除去1个氢原子得到的1价基团。

本发明中的亚杂芳基是指杂芳烃的任意碳原子或氮原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的杂芳烃是指包含选自硫原子、氮原子、及氧原子中的杂原子的芳香族杂环。

本发明中的"5～10元的杂芳基"、及本发明中的"5～10元的亚杂芳基"的杂芳烃是指包含1～4个选自硫原子、氮原子、及氧原子中的杂原子的5～10元的芳香族杂环，具体而言，可列举呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、及苯并咪唑等。

本发明中的"（4～12元的杂环基）C_1-6烷基"是指4～12元的杂环基键合于C_1-6烷基，C_1-6烷基键合于其他结构的基团。具体而言，可列举上述4～12元的杂环基的具体例和C_1-6烷基的具体例所键合的基团。

本发明中的"（C_6-10芳基）C_1-6烷基"是指C_6-10芳基键合于C_1-6烷基，C_1-6烷基键合于其他结构的基团，具体而言，可列举上述C_6-10芳基的具体例和C_1-6烷基的具体例所键合的基团。

本发明中的"（5～10元的杂芳基）C_1-6烷基"是指5～10元的杂芳基键合于C_1-6烷基，C_1-6烷基键合于其他结构的基团。具体而言，可列举上述5～10元的杂芳基的具体例和C_1-6烷基的具体例所键合的基团。

本发明中的"C_1-8烷基磺酰基"是指C_1-8烷基键合于磺酰基（-S（＝O）₂-），磺酰基键合于其他结构的基团。

本发明中的"C_1-8酰基"是指C_1-7烷基键合于羰基（-CO-），羰基键合于其他结构的基团。

本发明中的"卤素"是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。

本发明中的"C_1-8烷氧基"是指具有碳原子数1～8个的直链、支链状、或环状的烷氧基，具体而言，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基、2-甲基丁氧基、正己基氧基、异己基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、螺[3.3]庚基氧基、及双环[2.2.2]辛基氧基等。

本发明中的烯基是指从烯烃的任意碳原子中除去1个氢原子得到的1价基团。

本发明中的亚烯基是指从烯烃的任意碳原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的烯烃是指具有1个双键的不饱和脂肪族烃。

本发明中的"C_2-8烯基"为具有1个双键的链式脂肪族烃，可列举乙烯基（别称：乙烯基）、丙烯基（别称：烯丙基）、及丁烯基等。

本发明中的炔基是指从炔烃的任意碳原子中除去1个氢原子得到的1价基团。

本发明中的亚炔基是指从炔烃的任意碳原子中除去2个氢原子得到的2价基团。

本发明中的炔烃是指具有三键的不饱和脂肪族烃。

本发明中的"C_2-4炔基"为具有三键的链式烃，可列举乙炔基、丙炔基、及丁炔基等。

L优选-NR⁵-。

R⁵中的"C_1-6烷基"优选甲基、或乙基。

作为R⁵全体，优选氢原子、或甲基。

R¹中的"C_1-8烷基"优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、异庚基、正辛基、或异辛基。

R¹中的"C_3-12环烷基"优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[3.3]庚基、双环［1.1.1］戊烷、双环[2.2.2]辛基、或金刚烷基。

R¹中的"（C_3-12环烷基）C_1-6烷基"优选环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、或环戊基乙基。

R¹中的"4～12元的杂环基"中的杂环优选氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、四氢噻吩、或氧杂环庚烷。

R¹中的"（4～12元的杂环基）C_1-6烷基"优选（四氢呋喃基）甲基、（四氢吡喃基）甲基、（四氢呋喃基）乙基、或（四氢吡喃基）乙基。

R¹中的"C_6-10芳基"优选苯基。

R¹中的"（C_6-10芳基）C_1-6烷基"优选苯基甲基、或苯基乙基。

R¹中的"5～10元的杂芳基"优选呋喃基、吡唑基或噻吩基。

R¹的取代基中的"卤素"优选氟原子或氯原子。

R¹的取代基中的"-COOR⁶"优选-COOH、或-COOCH₃。

R¹的取代基中的"R⁷"优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙基、1-甲基‐2-甲氧基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、羟基甲基、或1-甲基-2，2，2-三氟乙基。

R¹的取代基中的"任选被选自［1～2个-OH、1～2个C_1-8烷氧基、及1～6个氟原子］中的取代基取代的C_3-6环烷基"优选环戊基、环己基、4-甲氧基环己基、或4-异丙氧基环己基。

R¹的取代基中的任选被选自［1～2个-OH、1～2个C_1-8烷氧基、及1～6个氟原子］中的取代基取代的3～10元的杂环基优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、或2，2-二甲基四氢吡喃基。

作为R¹全体，优选以下结构。

R²中的"C_1-8烷基"优选甲基、乙基、或正丙基，取代基优选羟基、甲氧基、乙氧基、或氟原子。R²中的"4～6元的杂环基"优选氧杂环丁烷、或四氢呋喃基。

R²中的"C_1-8酰基"优选乙酰基。

R²中的"-COOR⁸"优选-COOH、或-COOCH₃。

R²中的"-CONR⁹R¹⁰"优选-CON（CH₃）₂。

R²的-CONR⁹R¹⁰中的R⁹和R¹⁰可以通过单键、或-O-键合、形成包含与它们键合的氮原子的环，例如，可列举以下结构。

作为R²全体，优选以下结构。

R³中的"C_1-8烷基"优选甲基。

R³中的"卤素"优选氟原子、或氯原子。

作为R³全体，优选氢原子、氟原子、氯原子、或甲基。

X，Y，Z优选X、Y、和Z为CH；X为氮原子且Y及Z为CH；Y为氮原子且X及Z为CH；Z为氮原子且X及Y为CH的组合。

A¹中的"C_1-8亚烷基"优选亚甲基、亚乙基、或亚正丙基。

作为A¹的在任意位置的1～2个sp³碳原子取代的结构，优选-O-、-OCH₂-，-OCH₂CH₂-，-OCH₂CH₂CH₂-，-CH₂O-，-CH₂OCH₂-，-CH₂OCH₂CH₂-，-CH₂CO-，-COCH₂-，-CH₂CH₂CO-，-COCH₂CH₂-，-CH₂COCH₂-，-CH₂COCH₂CH₂-，-NR¹⁴-、-NR¹⁴CH₂-，-CH₂NR¹⁴-，-NR¹⁴CH₂CH₂-，-CH₂NR¹⁴CH₂-，-CH₂CH₂NR¹⁴-。

A²中的"C_1-7亚烷基"优选亚甲基、亚乙基、或亚正丙基。

A²中的"C_3-12环亚烷基"优选环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、或环亚己基。

A²中的"4～12元的亚杂环基"中的杂环优选哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷、1，7-二氮杂螺[4.5]癸烷、2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷、4，7-二氮杂螺［2.5］辛烷、1，4-二氮杂双环［3.2.2］壬烷、或八氢吡咯并[3，4-b]吡咯。

A²中的"4～12元的杂环烷叉基"中的杂环优选氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、或氧杂环庚烷。

A²中的"C_6-10亚芳基"优选亚苯基。

A²中的"5～10元的亚杂芳基"中的杂芳烃优选呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、或苯并咪唑。

A³中的"卤素"优选氟原子、或氯原子。

A³中的"-R²⁵"优选氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。-R²⁵被取代基取代时，优选羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-2-丙基、2-羟基-1-丙基、1-羟基-2-丙基、1-羟基-2-甲基-2-丙基、2-羟基-2-甲基-1-丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、2-羧基-2-丙基、或氰基甲基。

A³中的"-OR²⁶"优选-OH、甲氧基、乙氧基、或异丙氧基。

A³中的"-NR²⁷R²⁸"优选氨基、二甲基氨基、甲基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、或吗啉-1-基。

A³中的"-C（＝O）R²⁹"优选乙酰基。-C（＝O）R²⁹被取代基取代时，优选羟基乙酰基。

A³中的"-C（＝O）-OR³⁰"优选-COOH、甲氧基羰基、乙氧基羰基、或异丙氧基羰基。

A³中的"-C（＝O）-NR³⁴R³⁵"优选氨基羰基（别称：氨基甲酰基）、（甲基氨基）羰基、（二甲基氨基）羰基、（吡咯烷-1-基）羰基、（哌啶-1-基）羰基、（吗啉-1-基）羰基、或（哌嗪-1-基）羰基。

A³中的"-S（＝O）₂-R⁴⁰"优选甲基磺酰基、或乙基磺酰基。

A¹、A²、A³中的R¹⁴～R⁴⁴可以在A¹内、A²内、A³内、［A¹和A²之间］、［A¹和A³之间］、或［A²和A³之间］通过［单键、-O-、-NR⁵⁰-、或-S（＝O）_p-］键合而形成环，例如，可列举以下结构。

R¹¹或R¹³任选通过［单键、-O-、-NR⁵¹-、或-S（＝O）_p-］与［A¹、A²、或A³］键合而形成环，例如，可列举以下结构。

作为上述结构的全体，优选以下结构。

式（I）所示的化合物中，具有上述选择项的各基团的定义及优选的基团、或优选的基团之间相互组合的化合物是优选化合物。

本发明的式（I）所示的化合物根据需要可变更为医学上可允许的盐。作为所述盐，例如，可列举与盐酸、溴化氢酸、碘化氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；与钠、钾、锂等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；与铝、锌、铁等金属的盐；与甲基胺、乙基胺、叔辛基胺、二乙胺、三甲基胺、三乙胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N-甲基葡糖胺、三（羟基甲基）氨基甲烷、N，N’-二苄基乙二胺等有机碱的盐；铵盐等。

本发明也包括式（I）所示的化合物的一个或一个以上的原子被稳定同位素、及放射性同位素取代的化合物。

本发明也包括式（I）所示的化合物的立体异构体、外消旋体、及可能的全部的光学活性体。另外，发明的化合物有时通过各取代基的组合产生互变异构体，这样的互变异构体也属于本发明的化合物。

以下说明通式（I）所示的本发明化合物的代表性的合成法。

本发明的化合物可通过下述方法合成。此外，各式中，R¹、R³、R⁴、R⁷如式（I）的定义所示。另外，化学式中记载的作为条件的试剂或溶剂等如本文记载所示，仅为例示。各取代基根据需要可以被适当的保护基保护，可在适当的阶段进行去保护（参考文献：PROTECTIVEGROUPSin ORGANIC SYNTHESIS，4TH EDITION、John Wiley＆Sons，Inc.）。本文中或表中的取代基、试剂、及溶剂的缩写分别示于以下。

Me：甲基

Et：乙基

Ph：苯基

Boc：叔丁氧基羰基

Cbz：苄基氧基羰基

THF：四氢呋喃

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

NMP：N-甲基吡咯烷酮

TFA：三氟乙酸

TBS：叔丁基二甲基硅烷

BINAP：2，2’-双（二苯基膦基）-1，1’-联萘

TBDPS：叔丁基二苯基硅烷

DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺

LAH：氢氧锂铝

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

Ac：乙酰基

Ms：甲磺酰基

WSC：水溶性碳二亚胺（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺）

m-CPBA：间氯过氧苯甲酸

DAST：二乙基氨基三氟化硫

dba：二苄叉丙酮

DIBAL-H：氢化二异丁基铝。

1）化合物I-e的合成

化合物I-e所示的化合物为已知化合物，因此可用本领域技术人员已知的方法合成。例如，可用上述工序合成。

2）由化合物I-e至化合物I-f的合成

在适当的钯催化剂（例如，四（三苯基膦）钯）的存在下、在适当的铜催化剂（例如，碘化铜（I））的存在下、在适当的碱（例如，三乙胺）的存在下、在适当的有机溶剂（例如，THF、DMF）中、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使化合物I-e与R²-C≡CH所示的末端炔烃衍生物反应，由此得到化合物I-f。

3）由化合物I-f至化合物I-h的合成

在适当的碱（例如，乙酸钠）的存在下或非存在下、在适当的有机溶剂（例如，乙醇）中、在0℃至溶剂加热回流的条件下，通过使化合物I-f与羟基胺或其盐反应，进行羟基亚胺化后，与适当的酸、或碱（例如，三氟甲磺酸银、碳酸钾）反应，由此得到化合物I-h。

4）由化合物I-h至化合物I-i的合成

在适当的有机溶剂（例如，二氯甲烷）中或无溶剂条件下、在0℃至140℃的温度范围下，使化合物I-h与适当的卤化剂（例如，亚硫酰氯）反应，由此得到化合物I-i。

5）由化合物I-i至化合物I-j的合成

在适当的碱（例如，三乙胺、碳酸钾、氢化钠）的存在下或非存在下、在适当的有机溶剂（例如，THF、1，4-二噁烷）中或无溶剂条件下、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使化合物I-i与R¹-L-H所示的胺衍生物、醇衍生物、或硫醇衍生物反应，由此得到化合物I-j。

此外，在该阶段，可根据目标结构使用本领域技术人员已知的方法来变更R²。

6）由化合物I-j至化合物I-k的合成

在适当的有机溶剂（例如，二氯甲烷、水）中、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使化合物I-j与适当的氧化剂（例如，过硫酸氢钾（Oxone）（R）、间氯过氧苯甲酸）反应，由此得到化合物I-k。

7）由化合物I-k至化合物I-l的合成

在适当的有机溶剂（例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）中、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使化合物I-k与适当的卤化剂（例如，N-氯代琥珀酰亚胺）反应，由此得到化合物I-l。

此外，在该阶段，可根据目标结构使用本领域技术人员已知的方法来变更R³。

8）由化合物I-l至化合物I-m的合成

在适当的有机溶剂（例如，NMP、THF、甲苯）中或无溶剂条件下、在适当的碱（例如，氢化钠、三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基胺）的存在下或非存在下、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使化合物I-l与R⁴-NH₂所示的胺衍生物反应，由此得到化合物I-m。

应予说明，化合物I-m中的L、R¹、R²、及R⁴被适当的保护基保护时，可以用本领域技术人员已知的方法进行去保护。例如，在适当的有机溶剂（例如，二氯甲烷、甲醇、THF）中或无溶剂条件下、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，与适当的去保护试剂（例如，保护基为Boc基则为TFA、氯化氢；保护基为苯甲酰基则为氢氧化锂；保护基为Cbz基则为Pd/C存在下的氢）反应，由此可进行去保护。（参考图书：Green’s Protective Groups in OrganicSynthesis，4版、John Wiley ＆ Sons Inc.）。

化合物I-m被多个保护基保护时，可根据化合物I-m的结构以适当的顺序进行去保护。

另外，下述9）～13）所示的反应根据各自的反应条件对化合物I-m中的L、R¹、R²、及R⁴适当地进行保护，进行各反应后，可用适当的方法进行去保护。

9）由化合物I-m至化合物I-n的合成

在适当的有机溶剂（例如，二氯甲烷、NMP、THF）中、在适当的酸（三氟化硼二乙基醚络合物）、或适当的碱（例如，碳酸钾、三乙胺）的存在下或非存在下、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使R⁴中具有伯胺、或仲胺结构的化合物I-m与任选被取代的环氧化物反应，由此得到化合物I-n。

10）由化合物I-m至化合物I-o的合成

在适当的有机溶剂（例如，NMP、THF、吡啶）中、在适当的碱（例如，三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基胺）的存在下或非存在下、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使R⁴中具有伯胺、或仲胺结构的化合物I-m与羧酸氯化物、羧酸酐、或羧酸及缩合剂反应，由此得到化合物I-o。

11）由化合物I-m至化合物I-p的合成

在适当的有机溶剂（例如，NMP、THF、吡啶）中、在适当的碱（例如，三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基胺）的存在下或非存在下、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使R⁴中具有伯胺、或仲胺结构的化合物I-m与磺酸氯化物反应，由此得到化合物I-p。

12）由化合物I-m至化合物I-q的合成

在适当的有机溶剂（例如，NMP、甲醇）中、适当的酸（例如，乙酸）的存在下、在室温至溶剂加热回流的温度范围下，使R⁴中具有伯胺、或仲胺结构的化合物I-m与任选取代的酮、或任选取代的醛及适当的还原剂（例如，三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠）反应，由此得到化合物I-q。

13）由化合物I-m至化合物I-r的合成

在适当的有机溶剂（例如，NMP、THF、吡啶）中、在适当的碱（例如，三乙胺、N，N-二异丙基-N-乙基胺）的存在下或非存在下、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使R⁴中具有伯胺、或仲胺结构的化合物I-m与卤素原子、或磺酰基氧基等离去基团所键合的化合物反应，由此得到化合物I-r。

14）由化合物I-m至化合物I-s的合成

在适当的有机溶剂（例如，甲醇、THF）中、在0℃至溶剂加热回流的温度范围下，使R⁴中具有伯胺、或仲胺结构的化合物I-m与具有迈克尔受体结构的化合物反应，由此得到化合物I-s。

本发明的化合物由于具有CDK4/6抑制活性，因此对介由CDK4/6的疾病的预防或治疗有用。具体而言，对类风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗塞症、癌的治疗、骨髄防护有用，特别对类风湿性关节炎、癌的治疗、骨髄防护有效。

另外，本发明的化合物优选与其它激酶相比对CDK4/6抑制活性具有选择性。例如优选与CDK2抑制活性背离。CDK2抑制由于也与DNA的复制相关，因此通过背离，可期待降低遗传毒性表达的顾虑的效果。本发明的化合物中，相比于CDK2，优选选择性地抑制CDK4。

本发明的有效成分可以作为固体制剂、半固体制剂、及液状制剂等任一种剂型、经口剂及非经口剂（注射剂、经皮剂、滴眼剂、栓剂、滴鼻剂、及吸入剂等）中任一种的适用制剂使用。

含有本发明的有效成分的制剂使用通常制剂化中使用的添加剂来制备。作为这些添加剂，固体制剂时，可以列举乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁、及磷酸氢钙等赋形剂；结晶纤维素、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、及聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；淀粉、羧基甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、及羧基甲基淀粉钠等崩解剂；滑石、及硬脂酸类等润滑剂；羟基甲基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、及乙基纤维素等包衣剂；着色剂；半固体制剂时，可列举白色凡士林等基剂；液状制剂时，可以列举乙醇等溶剂、乙醇等溶解辅助剂、对氧基苯甲酸酯类等保存剂、葡萄糖等等张剂、枸橼酸类等缓冲剂、L-抗坏血酸等抗氧化剂、EDTA等螯合剂、及聚山梨酯80等悬浮化剂・乳化剂等。

本发明的有效成分的给药量通常为1～1000mg/天左右，给药次数通常为1～3次/天。

实施例

以下基于具体的实施例说明本发明。但是，本发明不限定于这些实施例。

分离的新型化合物的结构通过¹H-NMR和/或使用具备电子喷雾源的单四极杆装置（single quadrupole instrumentation）的质谱、其它适当的分析方法来确认。

关于¹H‐NMR光谱（400MHz、DMSO-d₆、CD₃OD、或CDCl₃），示出其化学位移（δ：ppm）和耦合常数（J：Hz）。应予说明，以下的符号分别表示如下。s =单峰，d =双峰，t =三重峰，q =四重峰，brs =宽单峰，m =多峰。关于质谱的结果，示出（M＋H）^＋、即以化合物的分子质量（M）上附加质子（H^＋）的值的形式进行观测得到的测定值。

［参考例1］

5-溴-2-（甲基硫基）嘧啶-4-甲酸的合成

在室温下向2-甲基-2-异硫脲硫酸盐（324g、1.16mol）的水溶液（2.5L）中添加粘溴酸（300g、1.16mol）。搅拌该悬浮液同时冷却至0℃，用4小时滴加三乙胺（486mL、3.49mol）。将反应溶液搅拌整晚，用硅胶TLC确认反应结束后，用浓盐酸（约250mL）使反应溶液成为酸性。滤取生成的黄色固体，用水（500mL）洗涤2次后，用乙醚（500mL）洗涤2次。将得到的固体减压干燥，得到标题化合物（160g、55%）。

［参考例2］

5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-甲酸甲酯的合成

搅拌5-溴-2-（甲基硫基）嘧啶-4-甲酸（110g、0.44mol）的甲醇溶液（1.1L）同时冷却至0℃，滴加亚硫酰氯（50mL、0.66mol）。缓慢加热反应溶液，在加热回流下反应4小时。用LC/MS和TLC确认反应结束，将反应溶液在室温冷却。将挥发成分在减压下馏去，使残渣溶于乙酸乙酯（1L），用10%碳酸钠水溶液（200mL）洗涤3次，用饱和食盐水（200mL）洗涤2次，将所得的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩。所得的粗体用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物（88g、75%）。

［参考例3］

5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-甲醛和（5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-基）甲氧基甲醇的混合物的合成

在氮气氛下将5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-甲酸甲酯（25g、95mmol）的THF溶液（375mL）冷却至-78℃，搅拌。向该溶液滴加DIBAL-H（84mL、143mmol、1.7M甲苯溶液），在-78℃下搅拌4小时，用TLC确认反应结束后，在-78℃下滴加甲醇来停止反应，将反应溶液缓慢升温至0℃。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土抽吸过滤。将滤液用饱和食盐水（200mL）洗涤2次，将所得的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤分离固体。浓缩滤液，由此得到标题化合物的混合物（25g、粗体）。该粗体不进一步纯化地用于下一反应。

［参考例4］

4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

将5-溴-2-硝基吡啶（203g、1.37mol）、哌嗪（153g、1.77mol）、四丁基碘化铵（25.2g、0.068mol）、碳酸钾（207g、1.50mol）在二甲基亚砜（2.6L）中在80℃下搅拌整夜。将反应溶液冷却至室温后，将反应溶液注入水（7L）中，滤取生成的固体。将所得的固体用二氯甲烷（1L×2次）洗涤，干燥。对于滤液，用氯仿提取（2L×7次），将所得的有机相用水（2L）洗涤，接着用饱和食盐水（2L）洗涤，在减压下浓缩得到固体。混合所得的固体，不进一步纯化地用于下一反应。

使固体（490g）溶于THF（2L）和水（500mL），添加碳酸氢钠（119g、1.42mol）。向该悬浮液添加二甲酸二叔丁基酯（262g、1.2mol），在室温搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残渣用水（1L）稀释，用二氯甲烷（1L×3次）提取，混合所得的有机相后，用水（1L）洗涤。将该水相用二氯甲烷（300mL）提取。混合所得的有机相，用无水硫酸镁干燥。

过滤分离固体，在减压下浓缩。使生成的固体悬浮于乙酸乙酯（2L），加热至60℃，在60℃下过滤分离固体。将所得的固体在减压下干燥，由此得到标题化合物（191g、62%）。

APCI-MS（M＋H）^＋ 309.1、C₁₄H₂₀N₄O₄＝308.15

¹H-NMR δ（400MHz，CDCl₃)：8.16（d，J＝9Hz，1H），8.11（d，J＝3Hz，1H），7.19（dd，J＝9.3Hz，1H），3.64-3.61（m，4H），3.45-3.42（m，4H），1.47（s，9H）。

［参考例5］

4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

将参考例4中所得的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（83g、269mmol）在Parr Shacker中溶于甲醇（1.3L），添加雷尼镍（15g、50%水悬浮液）。将反应溶液在氢气氛下（50psi）搅拌5小时。将反应溶液通过硅藻土板来过滤分离固体，将滤液在减压下浓缩。将所得的固体悬浮于乙醚（120mL）并搅拌4小时，加入庚烷并在0℃下冷却45分钟。过滤分离固体，在减压下干燥，由此得到标题化合物（62.5g、83%）。

ESI-MS（M＋H）^＋279、C₁₄H₂₂N₄O₂＝278.17。

根据参考例4和/或5的方法使用对应的卤代吡啶衍生物及胺衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下的中间体A-1～A-44。

［参考例6］

6-氨基吡啶-3-甲醛的合成

使6-氨基吡啶-3-甲腈（1.9g、16mmol）溶于THF（160mL），搅拌同时冷却至-78℃。在-78℃下向该溶液缓慢地滴加氢化二异丁基铝（106.5mL、1.5M甲苯溶液），搅拌同时升温至20℃后，继续搅拌2小时。向反应溶液中加入冰水（100mL），停止反应，用二氯甲烷（50mL）提取3次。混合所得的有机相后，用食盐水（100mL）洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱粗纯化，得到标题化合物的粗体（1.7g）。该粗体不再纯化地用于下一反应。

［参考例7］

4-［（6-氨基吡啶-3-基）甲基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

将参考例6中合成的6-氨基吡啶-3-甲醛的粗体（1.7g、13.9mmol）和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（3.2g、17.2mmol）溶于二氯甲烷（50mL），在室温下搅拌8小时。向该反应溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠（8.84g、40.9mmol），在室温搅拌2小时。反应的进行用LC/MS进行追踪，反应结束后，加入饱和碳酸钠水溶液（50mL）来停止反应，用乙酸乙酯（50mL）提取3次。混合所得的有机相，用食盐水（100mL）洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱粗纯化，得到标题化合物（3.3g、81%）。

［参考例8］

（5-甲基吡啶-2-基）酰亚胺二甲酸二-叔丁基酯的合成

参考WO2010/141406的方法，将5-甲基吡啶-2-胺（20g、185mmol）和二甲酸二-叔丁基酯（101g、462mmol）溶于THF（160mL），添加4-N，N-二甲基氨基吡啶（3.6g、29.7mmol）。将该反应溶液在室温下搅拌3天。将反应溶液在减压下浓缩，使残渣溶于乙酸乙酯，用水洗涤。将有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤分离固体，浓缩滤液。使生成的固体溶于乙酸乙酯（50mL），添加庚烷（50mL）。滤取生成的固体，在减压下干燥，由此得到标题化合物（25.1g、44%）。另外，浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（17.9g、31%）。

［参考例9］

［5-（溴甲基）吡啶-2-基］酰亚胺二甲酸二-叔丁基酯的合成

使参考例8中合成的（5-甲基吡啶-2-基）酰亚胺二甲酸二-叔丁基酯（17.2g、55.8mmol）、N-溴丁二酰亚胺（12.17g、68.4mmol）和过氧化苯甲酰（1.5g、8.1mmol）溶于四氯化碳（100mL），在80℃下搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，过滤分离生成的固体后，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物、［5-（二溴甲基）吡啶-2-基］酰亚胺二甲酸二-叔丁基酯和（5-甲基吡啶-2-基）酰亚胺二甲酸二-叔丁基酯的混合物（14.5g、60.3：4.4：35.3、由¹H-NMR光谱确定）。所得的混合物不再进行纯化，用于下一反应。

［参考例10］

使［5-（溴甲基）吡啶-2-基］酰亚胺二甲酸二-叔丁基酯（1当量）溶于DMF，将适当的胺衍生物（1.5当量）和N，N-二异丙基-N-乙基胺（3当量）在室温下混合。将反应溶液在室温下搅拌数小时后，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到目标的胺衍生物。

［参考例11］

向参考例10中所得的化合物中过量添加三氟乙酸，在室温下搅拌数小时。将反应溶液在减压下浓缩，使所得的目标物三氟乙酸盐溶于甲醇，吸附于强酸性阳离子交换树脂（SCX）。将该SCX柱用甲醇洗涤，将氨水（2mol/L、甲醇溶液）流过SCX柱，由此洗脱目标物。将所得的洗脱液在减压下浓缩，由此得到目标2-氨基吡啶衍生物。所得的产物不再进行纯化，用于下一反应。

另外，化合物中在氨基吡啶结构以外存在伯氨基、仲氨基时，使所得的粗体溶于THF，与二碳酸二-叔丁基酯在室温下反应，反应结束后，馏去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱粗纯化，由此得到伯氨基、仲氨基被Boc基保护的2-氨基吡啶衍生物。

根据参考例6和/或7、或参考例8～11中任一方法或组合的方法，使用相应的醛衍生物、或相应的烷基卤衍生物、及相应的胺衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下的中间体B-1～B-68。

［参考例12］

将适当的酰胺衍生物（1当量）溶于DMF，在0℃下少量添加氢化钠（1当量），在室温下搅拌数分钟。将该反应溶液冷却至0℃，少量添加［5-（溴甲基）吡啶-2-基］酰亚胺二甲酸二-叔丁基酯（1.5当量）。将反应溶液在室温下搅拌数小时后，添加水使反应停止，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到目标酰胺衍生物。

根据参考例12及11的方法，使用相应的烷基卤衍生物、及相应的酰胺衍生物、或相应的脲衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下中间体C-1～C-5。

［参考例13］

4-（6-硝基吡啶-3-基）-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

参考WO2012/031004记载的方法，将2-硝基-5-溴吡啶（1.01g、5.0mmol）、2-氧代-4-哌嗪甲酸叔丁基酯（1.00g、5.0mmol）和碳酸铯（3.26g、10.0mmol）悬浮于1，4-二噁烷，鼓泡30分钟氮气。向该悬浮液添加Xantphos（246mg、0.43mmol）和三（二苄叉丙酮）二钯（229mg、0.25mmol），在加热回流下搅拌2小时。将反应溶液在室温冷却后，加入水和乙酸乙酯，通过硅藻土过滤。分离滤液的有机相，将水相用乙酸乙酯提取。混合所得的有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤分离固体，，在减压下下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物（1.08g、67%）。

¹H-NMR（CDCl₃）δ:8.67（1H，d，J＝2.4Hz），8.32（1H，d，J＝8.8Hz），8.15（1H，dd，J＝8.8，2.4 Hz），4.33（2H，s），3.93-3.83（4H，m），1.51（9H，s）。

［参考例14］

4-（6-氨基吡啶-3-基）-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

使参考例13中所得的化合物（1.08g、3.34mmol）溶于乙醇（45mL）和THF（22mL）。向该溶液添加钯碳（108mg），在氢气氛下搅拌24小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物（0.928g、95%）。

¹H-NMR （CDCl₃）δ：7.99 （1H，d，J＝2.4Hz），7.38（1H，dd，J＝8.8，2.4Hz），6.53（1H，d，J＝8.8Hz），4.50（2H，brs），4.24（2H，s），3.78（2H，t，J＝5.1Hz），3.67（2H，t，J＝5.4Hz），1.50（9H，s）。

根据参考例13和/或14的方法，使用相应的卤代吡啶衍生物、及相应的酰胺衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下中间体D-1～D-41。

［参考例15］

二甲基-［2-（6-硝基吡啶-3-基氧基）乙基］胺的合成

将2-二甲基氨基乙醇（0.32mL。3.17mmol）溶于DMF（4mL），添加碳酸铯（1.03g、3.17mmol），在室温下搅拌10分钟。在室温下向该悬浮液加入5-氟-2-硝基吡啶（0.30g、2.11mmol）后，在80℃下搅拌16小时。反应用LC/MS追踪跡，反应结束后，向反应溶液加入冰水从而停止反应，用乙酸乙酯提取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（0.40g、90%）。

［参考例16］

5-（2-二甲基氨基乙氧基）吡啶-2-基胺的合成

使参考例15中所得的二甲基-［2-（6-硝基吡啶-3-基氧基）乙基］胺（0.40g、1.90mmol）溶于THF（5mL）和乙醇（5mL），添加钯碳（80mg），在氢气氛下搅拌整夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗体用乙酸乙酯和己烷的混合溶液（1：9）洗涤，得到标题化合物（0.28g、82%）。

根据参考例15和/或16的方法，使用相应的卤代吡啶衍生物、及相应的醇衍生物、或相应的硫醇衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下中间体E-1～E-61。

［参考例17］

4-（6-氯哒嗪-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

使3，6-二氯哒嗪（5.01g、33.6mmol）和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（6.88g、37.0mmol）溶于DMF（50mL），添加三乙胺（11.7mL、50.4mmol），在80℃下搅拌整夜。将反应溶液冷却至室温，加入水后，用二氯甲烷和甲醇的95：5混合溶液（50mL）提取3次。将混合的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗体用乙醚洗涤，由此得到标题化合物（7.0g、70%）。

［参考例18］

4-（6-（（二苯基亚甲基）氨基）哒嗪-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

将参考例17中所得的4-（6-氯哒嗪-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（59.8mg、0.20mmol）、二苯甲酮亚胺（43.5mg、0.24mmol）、三（二苄叉丙酮）二钯（9.2mg、0.010mmol）、BINAP（12.5mg、0.020mmol）和碳酸铯（130.3mg、0.40mmol）悬浮于甲苯（1.0mL），在100℃搅拌整夜。在室温下冷却后，将反应溶液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将所得的滤液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤分离固体，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物（67mg、76%）。

［参考例19］

4-（6-氨基哒嗪-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

使参考例18中所得的4-（6-（（二苯基亚甲基）氨基）哒嗪-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（67mg、0.151mmol）溶于THF（0.76mL），加入枸橼酸水溶液（0.378mL、0.755mmol、2mol/L），在室温下搅拌整夜。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（5mL），中和，用乙酸乙酯（5mL）提取2次。混合有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗体用叔丁基甲基醚（5mL）洗涤，由此得到标题化合物（30mg、71%）。

根据参考例17～19中任一方法或组合的方法，使用相应的卤代杂芳基衍生物、及相应的胺衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下中间体F-1～F-77。

根据参考例15、18、19中任一方法或组合的方法，使用相应的卤代哒嗪衍生物、及相应的醇衍生物、或相应的硫醇衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下中间体G-1～G-12。

［参考例20］

4-（6-硝基吡啶-3-基）哌啶-3-烯-1-甲酸叔丁基酯的合成

参考J.Med.Chem.2010年，53，p.7938-7957中记载的方法，使3-溴-6-硝基吡啶和4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基）-5，6-二氢吡啶-1（2H）-甲酸叔丁基酯在钯催化剂存在下进行加热反应，由此得到标题化合物。

［参考例21］

4-（6-氨基吡啶-3-基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成

参考J.Med.Chem.2010年，53，p.7938-7957中记载的方法，将参考例20中所得的4-（6-硝基吡啶-3-基）哌啶-3-烯-1-甲酸叔丁基酯在钯碳存在下、在氢气氛下进行还原，由此得到标题化合物。

根据参考例20和/或21的方法，使用相应的卤代杂芳基衍生物、及相应的硼酸衍生物，根据需要进行适当的保护、去保护的反应，由此合成以下中间体H-1～H-12。

［参考例22］

使根据参考例8～10中任一方法、或组合的方法而合成的N-［5-（氨基乙基）-2-吡啶］-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁基酯与氯磺酰基氨基甲酸叔丁基酯反应，在酸性条件下除去Boc基，由此合成中间体I-1。

［参考例23］

使根据参考例8～10合成的N-叔丁氧基羰基-N-［5-（N-甲基氨基乙基）-2-吡啶］氨基甲酸叔丁基酯与异氰酸钾反应，在酸性条件下除去Boc基，由此合成中间体J-1。

根据参考例23的方法，使用5-氨基-2-硝基吡啶，使硝基在氢氧化钯/活性碳存在下进行氢还原，由此合成以下中间体J-2。

［参考例24］

使根据参考例8～10任一方法或组合的方法合成的N-［5-（氨基乙基）-2-吡啶］-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁基酯与异氰酸乙酯反应，在酸性条件下除去Boc基，由此合成中间体K-1。

［参考例25］

使根据参考例8～10任一方法或组合的方法合成的N-［5-（氨基乙基）-2-吡啶］-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁基酯与2-甲氧基乙基溴化物反应，与参考例11同样，在酸性条件下除去Boc基，仲胺部分选择性地用Boc基保护，由此合成中间体L-1。

［参考例26］

对于2-（6-氯吡啶-3-基）乙酸，进行羧酸部分的酯化、羰基的α位的二甲基化、酯部分的LAH还原、生成的醇部分的酸化、基于甲基胺的还原的氨基化、利用Boc基的保护、Pd催化剂存在下的2-氯吡啶部分的氨基化、及去保护，由此合成中间体M-1。

［参考例27］

对于5-溴-2-硝基吡啶，在碱性条件下与氰基乙酸叔丁基酯反应，在酸性条件下进行叔丁基的除去、去碳酸，进行氰基的还原，由此合成中间体N-1。

［参考例28］

对于5-溴-2-硝基吡啶，使进行了酰亚胺衍生物的亲核取代反应的炔烃衍生物在Sonogashira偶合反应条件下反应，在氢氧化钯/活性碳存在下进行氢还原，进行保护、去保护，由此合成中间体O-1。

［参考例29］

对于2-（6-硝基吡啶-3-基）乙基胺，进行酰基化、在氢氧化钯/活性碳存在下进行氢还原，由此合成中间体P-1。

使用根据参考例8～10等的方法合成的相应的胺衍生物、及相应的酰基化剂，根据参考例29的方法，根据需要进行适当的去保护，由此合成以下的中间体P-2～P-17。应予说明，根据导入的结构，作为酰基化剂代替酸酐，使用酰氯化物、或羧酸和缩合剂的组合等适当的酰基化的条件。

［参考例30］

对于2-（6-硝基吡啶-3-基）乙基胺，进行甲磺酰基化，在氢氧化钯/活性碳存在下进行氢还原，由此合成中间体Q-1。

使用根据参考例8～10等的方法合成的相应的胺衍生物，根据参考例29的方法，根据需要进行适当的去保护，由此合成以下的中间体Q-2～Q-9。

［参考例31］

对于5-溴-2-硝基吡啶，在Sonogashira偶合反应条件下与炔烃衍生物反应，进行保护，在氢氧化钯/活性碳存在下进行氢还原，进行保护、去保护，由此合成中间体R-1。

根据参考例31的方法，使用卤代吡啶衍生物、及相应的末端炔烃衍生物，进行参考例31的1）～3）的反应，由此合成以下中间体R-2～R-6。

［参考例32］

对于参考例31中合成的R-1，进行甲磺酰基化后，在碱性条件下与酰胺衍生物反应，进行去保护，由此合成中间体S-1。

根据参考例32的方法，使用相应的醇衍生物、及相应的酰胺衍生物、或相应的磺酰胺衍生物，合成以下的中间体S-2、及S-3。

［参考例33］

对于6-（（叔丁氧基羰基）氨基）烟酸甲基酯，进行碱性水解、与吗啉的缩合、去保护，合成中间体T-1。

使用根据参考例31等的方法合成的相应的酯衍生物、或相应的羧酸衍生物、及相应的胺衍生物，根据参考例33的方法，根据需要进行适当的保护、去保护，由此合成以下的中间体T-2～T-17。

［参考例34］

将根据参考例15的方法合成的5-（（3-（（叔丁基二甲基硅烷）氧基）丙基）硫基）-2-硝基吡啶用间氯过氧苯甲酸氧化，在氢氧化钯/活性碳存在下进行氢还原，由此合成中间体U-1。

［参考例35］

对于5-氨基-2-硝基吡啶，与叠氮化钠和原甲酸酯反应，在氢氧化钯/活性碳存在下进行氢还原，由此合成中间体V-1。

［参考例36］

使2-氯-7，8-二氢-1，6-萘啶-6（5H）-甲酸叔丁基酯在Pd催化剂存在下与二苯甲酮亚胺、叔丁氧基钠反应，进行去保护，由此合成中间体W-1。

使用相应的卤代吡啶衍生物根据参考例36的方法合成以下的中间体W-2～W-4。

［实施例1］

3-（4-甲酰基-2-甲基硫基嘧啶-5-基）-2-丙炔基苯甲酸酯的合成

使Pd（PhCN）₂Cl₂（2.4g、6.4mmol）、碘化铜（0.82g、4.3mmol）和［（t-Bu）₃P］HBF₄（4g、13.9mmol）的1，4-二噁烷溶液（55mL）脱气，用氩气置换，在室温下添加二异丙基胺（18.5mL、128.8mmol）。将该反应溶液在室温下搅拌5分钟，缓慢滴加参考例3中记载的5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-甲醛和（5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-基）甲氧基甲醇的混合物（25g、粗体）和丙炔基苯甲酸酯（20g、128.8mmol）的1，4-二噁烷溶液（55mL）后，将反应溶液在室温下搅拌5小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯（1L）稀释，通过硅藻土抽吸过滤，将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。将所得的滤液在减压下浓缩，将所得的粗体直接用于下一反应。

［实施例2］

6-（（苯甲酰氧基）甲基）-2-（甲基硫基）吡啶并［3，4-d］嘧啶7-氧化物的合成

使实施例1中合成的3-（4-甲酰基-2-甲基硫基嘧啶-5-基）-2-丙炔基苯甲酸酯的粗体溶于乙醇（500mL），在室温下添加盐酸羟胺（8.3g、120mmol）和乙酸钠（10g、120mmol）。将该反应溶液在室温下搅拌6小时后，用乙醇（1L）稀释，加入碳酸钾（27.8g、200mmol）后，在50℃搅拌3小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应溶液通过硅藻土抽吸过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。将所得的滤液用无水硫酸钠干燥，过滤分离固体后将滤液在减压下浓缩。所得的粗体用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（5.0g、16%）。

［实施例3］

8-氯-2-甲基硫基吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基苯甲酸酯的合成

使实施例2中合成的6-（（苯甲酰氧基）甲基）-2-（甲基硫基）吡啶并［3，4-d］嘧啶7-氧化物（5.0g、15.3mmol）溶于二氯甲烷（60mL），冷却至0℃。向该溶液在0℃下滴加亚硫酰氯（25mL、343mmol），在室温下搅拌16小时。反应的进行用TLC追踪，反应结束后，将反应溶液在减压下浓缩，再进行2次与甲苯（20mL）的共沸，由此馏去亚硫酰氯。将所得的残渣用中性氧化铝柱色谱粗纯化，得到标题化合物（2.75g、52%）。

［实施例4］

（R）-1-（2-（甲基硫基）-8-（（（S）-四氢-2H-吡喃-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯的合成

将用实施例3中记载的方法合成的（R）-1-（8-氯-2-（甲基硫基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯（360mg、1.0mmol）、（S）-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸（206mg、1.5mmol）、及碳酸钾（415mg、3.0mmol）在1，4-二噁烷（4.0mL）中、在100℃下搅拌整夜。反应的进行用TLC追踪，反应结束后将反应溶液冷却至室温。将反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯（10mL）提取2次。将所得的有机相用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤分离固体后将滤液在减压下浓缩。将所得的粗体用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（232mg、55%）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 8.97 (1H, s), 8.17-8.14 (2H, m), 7.62-7.57 (1H, m),7.51-7.46 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.10 (1H, q, J =6.7 Hz), 4.39

-4.31 (1H, m), 4.08-4.03 (1H, m), 3.82-3.76 (1H, m), 3.70-3.64 (1H, m),3.56-3.51 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.09-2.02 (1H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.76-1.65 (4H, m)

LC/MS：（M＋H）^＋＝425.2、C₂₂H₂₄N₄O₃S＝424.16。

［实施例5］

2-甲基硫基-8-（丙烷-2-基）氨基吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基甲醇的合成

使实施例4中记载的方法中合成的8-异丙基氨基-2-甲基硫基吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基苯甲酸酯（3.7g、10.0mmol）溶于甲醇（20mL）和THF（20mL），在室温下滴加氢氧化锂（0.96g、40mmol）的水溶液（10mL）。将反应溶液在室温下搅拌1小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，向反应溶液滴加盐酸（2mol/L），由此将pH中和为7。过滤分离生成的固体，在减压下干燥，由此得到标题化合物（2.55g、96%）。

［实施例6］

2-甲基硫基-8-（丙烷-2-基）氨基吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-甲醛的合成

使实施例5中合成的2-甲基硫基-8-（丙烷-2-基）氨基吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基甲醇（3.1g、11.7mmol）溶于二氯甲烷（30mL），在0℃下搅拌。向该溶液在0℃下少量添加戴斯-马丁氧化剂（15g、35.2mmol），将反应溶液在室温下搅拌3小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，加入硫基硫酸钠水溶液来还原剩余的试剂，使反应停止，将水相用二氯甲烷（50mL）提取3次。混合所得的有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（2.9g、94%）。

［实施例7］

6-二氟甲基-2-甲基硫基-N-（丙烷-2-基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-8-胺的合成

使实施例6中合成的2-甲基硫基-8-（丙烷-2-基）氨基吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-甲醛（2.9g、11.1mmol）溶于二氯甲烷（30mL），在0℃下搅拌。在0℃下向该溶液少量添加DAST（7.1g、44.2mmol），将反应溶液在室温下搅拌3小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，加入饱和碳酸钠水溶液（20mL）使反应停止。将水相用二氯甲烷（50mL）提取3次，混合所得的有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（2.37g、75%）。

利用实施例4、或实施例5～7记载的方法、及取代基按照适当的顺序合成以下记载的化合物Int-1～Int-8。

［实施例8］

（R）-1-（2-（甲基磺酰基）-8-（（（S）-四氢-2H-吡喃-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯的合成

将实施例4中合成的（R）-1-（2-（甲基硫基）-8-（（（S）-四氢-2H-吡喃-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯（232mg、0.55mmol）和过硫酸氢钾（R）（672mg、1.09mmol）在THF（2.7mL）和水（2.7mL）中、在室温下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，将水相用乙酸乙酯提取3次。混合所得的有机相，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物的粗体（245mg、98%）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 9.30 (1H, s), 8.16 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.65-7.60(1H, m), 7.53-7.48 (2H, m), 7.02 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.13 (1H,q, J = 6.7 Hz

), 4.45-4.36 (1H, m), 4.08-4.04 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.67-3.60(1H, m), 3.52-3.47 (1H, m), 3.41 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.90-1.74 (6H,m).

LC/MS：（M＋H）^＋＝457.2、C₂₂H₂₄N₄O₅S＝456.15。

［实施例9］

（R）-1-（8-（1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基氨基）-2-（甲基亚磺酰基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯的合成

使实施例7中记载的方法中合成的（R）-1-（8-（1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基氨基）-2-（甲基硫基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯（1.9g、4.46mmol）溶于二氯甲烷（30mL），在0℃下搅拌。在0℃下向该溶液少量添加m-CPBA（0.767g、4.46mmol），将反应溶液在室温下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，加入硫基硫酸钠水溶液，还原剩余的试剂使反应停止，将水相用二氯甲烷（30mL）提取3次。混合所得的有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液（50mL）洗涤1次，用饱和食盐水（50mL）洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（1.9g、96%）。

以下记载的化合物Int-9～Int-16根据实施例8或9中记载的方法来合成。

［实施例10］

（R）-1-（5-氯-2-（甲基磺酰基）-8-（（（S）-四氢-2H-吡喃-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯的合成

使实施例8中合成的（R）-1-（2-（甲基磺酰基）-8-（（（S）-四氢-2H-吡喃-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯（268mg、0.587mmol）和N-氯代琥珀酰亚胺（96mg、0.72mmol）溶于1，2-二氯乙烷（2.9mL），在65℃下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应溶液冷却至室温。将反应溶液直接用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（255mg、89%）。

1H-NMR (CDCl3) δ: 9.70 (1H, s), 8.11-8.06 (2H, m), 7.60-7.53 (1H, m),7.48-7.42 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.46 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.28-4.18 (1H, m),

3.82 (1H, dd, J = 11.5, 3.2 Hz), 3.76-3.69 (1H, m), 3.65-3.56 (1H, m),3.45-3.37 (4H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.88-1.61 (6H, m)。

以下记载的化合物Int-17根据实施例10中记载的方法合成。

［实施例11］

4-［6-（6-二氟甲基-8-异丙基氨基吡啶并［3，4-d］嘧啶-2-基氨基）吡啶-3-基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

使参考例5中合成的4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（88mg、0.316mmol）溶于THF（3.5mL），在0℃下添加氢化钠（22.8mg、0.57mmol、60%），搅拌10分钟。在室温下向该悬浮液添加实施例8中合成的（6-二氟甲基-2-甲磺酰基吡啶并［3，4-d］嘧啶-8-基）异丙基胺（Int-11、100mg、0.316mmol）的THF溶液（3.5mL），在35℃下搅拌1小时。反应的进行用TLC和LC/MS追踪，反应结束后，加入冰水（10mL）使反应停止。将水相用乙酸乙酯（25mL）提取2次，混合所得的有机相，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤分离固体后，将滤液在减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（56.7mg、35%）。

［实施例12］

6-二氟甲基-8-异丙基-2-（5-哌嗪-1-基吡啶-2-基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2，8-二胺（化合物3）的合成

使实施例11中合成的4-［6-（6-二氟甲基-8-异丙基氨基吡啶并［3，4-d］嘧啶-2-基氨基）吡啶-3-基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（195mg、0.378mmol）溶于二氯甲烷（5mL），在0℃下搅拌。向该溶液滴加氯化氢（0.4mL、4mol/L、1，4-二噁烷溶液），在室温下搅拌30分钟。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应溶液在减压下浓缩。将所得的粗体用分取HPLC（乙腈/水/TFA系）纯化，由此得到标题化合物的TFA盐（114mg、纯度99%以上）。混合多次反应中所得的TFA盐，用于下一操作。

将该TFA盐（200mg）溶于甲醇（0.625mL）和二氯甲烷（1.875mL），吸附于强酸性阳离子交换树脂（SCX）的柱。将该SCX柱用甲醇和二氯甲烷的1：3混合溶液洗涤。再向甲醇和二氯甲烷的1：3混合溶液中添加氨水（2mol/L、甲醇溶液）2.5%，将所得的混合溶液流过该SCX柱，由此洗脱目标物。将所得的洗脱液在减压下浓缩，由此得到标题化合物（105mg、纯度＞99%）。

［实施例13］

（R）-4-（6-（6-（苯甲酰氧基）乙基-8-（1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2-基氨基）吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成

使实施例9中合成的（R）-1-（8-（1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基氨基）-2-（甲基亚磺酰基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙基苯甲酸酯（1.9g、4.3mmol）和参考例5中合成的4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（3.59g、12.9mmol）悬浮于甲苯（30mL），在120℃下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪。将所得的反应溶液在室温下冷却，在减压下馏去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，由此得到标题化合物（850mg、30%）。

［实施例14］

（R）-1-（8-（1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基氨基）-2-（5-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙醇（化合物195）的合成

使实施例13中合成的（R）-4-（6-（6-（苯甲酰氧基）乙基-8-（1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2-基氨基）吡啶-3-基）哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（850mg、1.3mmol）溶于THF（15mL）和甲醇（15mL），添加氢氧化锂（124mg、5.2mmol）后，将反应溶液在室温下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，向反应溶液滴加氯化氢（4mol/L、甲醇溶液），由此将pH中和至7。将所得的溶液在减压下浓缩，得到粗体。所得的粗体不经纯化地用于下一反应。

使所得的粗体溶于氯化氢（20mL、4mol/L、甲醇溶液），在室温下搅拌4小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应溶液在减压下浓缩。将残渣溶于甲醇（30mL），滴加浓氨水（25%），由此使pH调整至10以上。向该溶液添加饱和食盐水（100mL），用二氯甲烷和甲醇的9：1混合溶剂（30mL）提取3次。混合所得的有机相，用饱和食盐水（50mL）洗涤1次。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤分离固体后，在减压下浓缩，由此得到标题化合物的粗体。再将该粗体用甲醇洗涤，由此得到标题化合物（470mg、80%）。

［实施例15］

（S）-1-（4-（6-（（6-（（R）-1-羟基乙基）-8-（异丙基氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2-基）氨基）哒嗪-3-基）哌嗪-1-基）丙烷-2-醇（化合物676）的合成

使实施例14中记载的方法中合成的（R）-1-（8-（异丙基氨基）-2-（（6-（哌嗪-1-基）哒嗪-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙醇（化合物261、25mg、0.061mmol）溶于甲醇（0.31mL），添加（S）-环氧丙烷（3.5mg、0.061mmol）后，将反应溶液在55℃下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将溶液在减压下下浓缩。将所得的粗体用分取HPLC（乙腈/水/TFA系）纯化后，吸附于强酸性阳离子交换树脂（SCX）的柱。将该SCX柱用甲醇洗涤后，用氨水（2mol/L、甲醇溶液）洗脱目标物。将所得的洗脱液在减压下浓缩，由此得到标题化合物（19mg）。

［实施例16］

（R）-1-（8-（异丙基氨基）-2-（（6-（4-（氧杂环丁烷-3-基）哌嗪-1-基）哒嗪-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙醇（化合物682）的合成

使实施例14中记载的方法中合成的（R）-1-（8-（异丙基氨基）-2-（（6-（哌嗪-1-基）哒嗪-3-基）氨基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-6-基）乙醇（化合物261、16.4mg、0.040mmol）溶于乙酸（2.8μL）和1，2-二氯乙烷（0.4mL），添加3-氧杂环丁酮（2.8μL、0.048mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（12.7mg、0.060mmol）后，将反应溶液在55℃下搅拌2小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应溶液恢复至室温，加入水使反应停止。将反应液用乙酸乙酯提取，将所得的有机层在减压下浓缩后，将所得的粗体用胺修饰柱色谱（乙酸乙酯/甲醇系）纯化，由此得到标题化合物（7.5mg）。

［实施例17］

（R）-3-（4-（6-（（8-（异丙基氨基）-6-（1-甲氧基乙基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2-基）氨基）哒嗪-3-基）哌嗪-1-基）丙烷酸（化合物684）的合成

使实施例14中记载的方法中合成的（R）-N8-异丙基-6-（1-甲氧基乙基）-N2-（6-（哌嗪-1-基）哒嗪-3-基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2，8-二胺（化合物217、29.6mg、0.07mmol）溶于甲醇（0.35mL），添加丙烯酸甲酯（6.3μL、0.07mmol）后，将反应溶液在55℃下搅拌2小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将溶液在减压下浓缩。将所得的粗体用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/庚烷系）简易纯化后，将所得的粗体溶于THF（0.56mL）和甲醇（0.56mL），添加4M氢氧化锂水溶液（0.028mL、0.112mmol）后，将反应溶液在室温下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应液用2M盐酸水溶液调成酸性后，吸附于强酸性阳离子交换树脂（SCX）的柱。将该SCX柱用水和二氯甲烷洗涤后，用氨水（2mol/L、甲醇溶液）洗脱目标物。将所得的洗脱液在减压下浓缩，由此得到标题化合物（27.5mg）。

［实施例18］

（R）-2-（4-（6-（（8-（异丙基氨基）-6-（1-甲氧基乙基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2-基）氨基）哒嗪-3-基）哌嗪-1-基）-2-甲基丙烷酸（化合物678）的合成

使实施例14中记载的方法中合成的（R）-N8-异丙基-6-（1-甲氧基乙基）-N2-（6-（哌嗪-1-基）哒嗪-3-基）吡啶并［3，4-d］嘧啶-2，8-二胺（化合物217、42.3mg、0.10mmol）溶于乙腈（0.2mL），添加2-溴-2-甲基丙烷酸叔丁基酯（22.4μL、0.12mmol）和碳酸钾（16.6mg）后，将反应溶液在85℃下搅拌整夜。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将反应溶液恢复至室温，加入水使反应停止。将反应液用乙酸乙酯提取，将所得的粗体用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/庚烷系）简易纯化后，将所得的粗体溶于二氯甲烷（1mL），添加三氟乙酸（1mL）后，将反应溶液在室温下搅拌24小时。反应的进行用LC/MS追踪，反应结束后，将溶液在减压下浓缩。使所得的粗体吸附于强酸性阳离子交换树脂（SCX）的柱，将该SCX柱用甲醇洗涤后，用氨水（2mol/L、甲醇溶液）洗脱目标物。将所得的洗脱液在减压下浓缩，由此得到标题化合物（8.5mg）。

［实施例19］

以下的化合物1～1239根据实施例11～18中记载的合成法合成。

＊：利用使用了手性柱的HPLC实施分取纯化，分离了光学活性体的化合物。其中，绝对构型未确定。

缩写

DEA：二乙胺、TEA：三乙胺、DCM：二氯甲烷、IPA：异丙醇、

（1）化合物581：DAICEL CHIRALPAK AD 5μm、正己烷/MeOH/IPA、RT = 12.31 min.：保留时间短的光学活性体

（1）化合物582：DAICEL CHIRALPAK AD 5μm、正己烷/MeOH/IPA、RT = 15.35 min.：保留时间长的光学活性体

（2）化合物671：CHIRALPAK IA-3μm、100%EtOH、RT= 4.388min.：保留时间短的光学活性体

（2）化合物672：CHIRALPAK IA-3μm、100%EtOH、RT= 6.490 min.：保留时间长的光学活性体

（3）化合物689：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm、正己烷/EtOH、RT = 17.61 min.：保留时间短的光学活性体

（3）化合物690：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm、正己烷/EtOH、RT = 20.71 min.：保留时间长的光学活性体

（4）化合物704：CHIRALPAK AD-3μm、己烷 (0.2%TEA):EtOH=50:50、RT = 6.446 min.：保留时间长的光学活性体

（4）化合物705：CHIRALPAK AD-3μm、己烷 (0.2%TEA):EtOH=50:50、RT = 4.679 min.：保留时间短的光学活性体

（5）化合物713：CHIRALPAK IA-3μm、100%MeOH(0.1%DEA)、RT = 3.628 min.：保留时间长的光学活性体

（5）化合物714：CHIRALPAK IA-3μm、100%MeOH(0.1%DEA)、RT = 2.533 min.：保留时间短的光学活性体

（6）化合物724：CHIRALPAK AD-3, 己烷 (0.1%DEA)/EtOH = 50:50, RT = 4.32 min.：保留时间短的光学活性体

（6）化合物725：CHIRALPAK AD-3, 己烷 (0.1%DEA):EtOH = 50:50, RT = 5.06 min.：保留时间长的光学活性体

（7）化合物729：CHIRALPAK IA-3, 0.46*5cm; 3μm, 己烷 (0.1%IPA)/EtOH = 50:50,RT = 4.01 min.：保留时间长的光学活性体

（7）化合物730：CHIRALPAK IA-3, 0.46*5cm; 3μm, 己烷 (0.1%IPA)/EtOH = 50:50,RT = 1.68 min.：保留时间短的光学活性体

（8）化合物735：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 己烷/IPA = 90/10, RT = 9.18 min.：保留时间短的光学活性体

（8）化合物736：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 己烷/IPA = 90/10, RT = 10.65min.：保留时间长的光学活性体

（9）化合物773：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, MeOH/IPA = 6/4, RT = 17.90 min.：保留时间短的光学活性体

（9）化合物774：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, MeOH/IPA = 6/4, RT = 21.84 min.：保留时间长的光学活性体

（10）化合物775：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, 己烷/MeOH/IPA = 6/1/1, RT = 10.25min.：保留时间短的光学活性体

（10）化合物776：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm, 己烷/MeOH/IPA = 6/1/1, RT = 14.71min.：保留时间长的光学活性体

（11）化合物809：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 4.6×250mm, 正己烷/EtOH/MeOH =70/15/15, RT = 21.62 min.：保留时间短的光学活性体

（11）化合物810：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 4.6×250mm, 正己烷/EtOH/MeOH =70/15/15, RT = 25.87 min.：保留时间长的光学活性体

（12）化合物865：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; 己烷 (0.1%DEA)/EtOH = 70:30,RT = 4.81 min.：保留时间短的光学活性体

（12）化合物866：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; 己烷 (0.1%DEA)/EtOH = 70:30,RT = 5.48 min.：保留时间长的光学活性体

（13）化合物869：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; 己烷 (0.1%DEA)/EtOH = 60:40,RT = 2.27 min.：保留时间短的光学活性体

（13）化合物870：CHIRALPAK IA-3; 0.46*5cm; 3μm; 己烷 (0.1%DEA)/EtOH = 60:40,RT = 2.93 min.：保留时间长的光学活性体

（14）化合部物875：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 己烷/MeOH/EtOH = 80/10/10, RT= 22.30 min.：保留时间短的光学活性体

（14）化合物876：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, 己烷/MeOH/EtOH = 80/10/10, RT =29.24 min.：保留时间长的光学活性体

（15）化合物938：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (100%EtOH+0.1%DEA), RT = 33.58min.：保留时间短的光学活性体

（15）化合物939：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (100%EtOH+0.1%DEA), RT = 42.68min.：保留时间长的光学活性体

（16）化合物940：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (己烷/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 20.23 min.：保留时间短的光学活性体

（16）化合物941：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (己烷/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 22.07 min.：保留时间长的光学活性体

（17）化合物942：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (己烷/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 13.99 min.：保留时间短的光学活性体

（17）化合物943：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm, (己烷/MeOH/EtOH +0.1%DEA = 6/2/2), RT = 15.66 min.：保留时间长的光学活性体

（18）化合物989：CHIRALPAK IA, 正己烷/EtOH = 70/30, RT = 13.32 min.：保留时间短的光学活性体

（18）化合物990：CHIRALPAK IA, 正己烷/EtOH = 70/30, RT = 16.69 min.：保留时间长的光学活性体

（19）化合物992：CHIRALPAK IA-3: 0.46*5cm; 3μm, 己烷 (0.1%DEA)/EtOH = 50:50,1.5ml/min, RT = 1.87 min.：保留时间短的光学活性体

（19）化合物993：CHIRALPAK IA-3: 0.46*5cm; 3μm, 己烷 (0.1%DEA)/EtOH = 50:50,1.5ml/min, RT = 3.56 min.：保留时间长的光学活性体

（20）化合物1025：CHIRALPAK IA, 0.46*25cm; 5μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 75:25,1.0mL/min., RT = 6.597 min.：保留时间短的光学活性体

（20）化合物1026：CHIRALPAK IA, 0.46*25cm; 5μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 75:25,1.0mL/min., RT = 8.199 min.：保留时间长的光学活性体

（21）化合物1034：CHIRALPAK AS-3, 0.46*10cm; 3μm, 己烷 (0.1%DEA)/(MeOH/EtOH= 1:1) = 70:30, 1.0mL/min., RT = 6.23 min.：保留时间短的光学活性体

（21）化合物1035：CHIRALPAK AS-3, 0.46*10cm; 3μm, 己烷 (0.1%DEA)/(MeOH/EtOH= 1:1) = 70:30, 1.0mL/min., RT = 9.94 min.：保留时间长的光学活性体

（22）化合物1036：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, DCM (0.1%DEA)/MeOH = 20:80, 1.0mL/min., RT = 5.10 min.：保留时间短的光学活性体

（22）化合物1037：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, DCM (0.1%DEA)/MeOH = 20:80, 1.0mL/min., RT = 5.95 min.：保留时间长的光学活性体

（23）化合物1066：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 95:5,1.0ml/min., RT = 5.421 min.：保留时间短的光学活性体

（23）化合物1067：CHIRALPAK IC-3, 0.46*10cm; 3μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 95:5,1.0ml/min., RT = 6.00 min.：保留时间长的光学活性体

（24）化合物1068：CHIRALPAK IC, 0.46*25cm; 5μm, MeOH (0.1%DEA)/DCM = 90:10,1.0ml/min., RT = 17.429 min.：保留时间短的光学活性体

（24）化合物1069：CHIRALPAK IC, 0.46*25cm; 5μm, MeOH(0.1%DEA)/DCM = 90:10,1.0ml/min., RT = 20.57 min.：保留时间长的光学活性体

（25）化合物1088：CHIRALPAK IA, 正己烷/EtOH/MeOH = 50/25/25, 1.0 mL/min., RT= 15.21 min.：保留时间短的光学活性体

（25）化合物1089：CHIRALPAK IA, 正己烷/EtOH/MeOH = 50/25/25, 1.0 mL/min., RT= 18.59 min.：保留时间长的光学活性体

＊：用反相HPLC纯化，由此得到分离了非对映体的化合物。其中，绝对构型未确定。

（1）化合物831：C-18：RT = 1.67 min.：保留时间短的非对映体

（1）化合物832：C-18：RT = 1.71 min.：保留时间长的非对映体

＊：以下为显示了二个取代基的相对构型的化合物。

化合物577、607、608、609、610、618、619、621、622、645、646、647、673、708、739、742、799、801、864

［实施例20］

人类CDK4/细胞周期蛋白 D3抑制活性

使用从カルナバイオサイエンス株式会社购买的分析试剂盒（QS S Assist CDK4/Cyclin D3＿FP试剂盒），测定化合物的CDK4/细胞周期蛋白 D3抑制活性。本分析试剂盒是基于モレキュラーデバイス社的IMAP技术，通过对荧光偏光的变化进行定量，由此来测定激酶活性，所述荧光偏光是由激酶磷酸化得到的荧光基质与IMAP结合试剂结合而引起的。

将试剂盒附带的10×分析缓冲液、或与试剂盒附带的相同组成的自制分析缓冲液用于溶液制备。将试剂盒附带的10×分析缓冲液用纯化水稀释10倍来制备分析缓冲液。分析缓冲液包含20mM HEPES（pH7.4）、0.01% Tween20、及2mM 二硫苏糖醇。对于试验化合物溶液，将试验化合物用二甲基亚砜（DMSO）制成终浓度的100倍后，用分析缓冲液25倍稀释而制成终浓度的4倍。ATP/基质/Metal溶液用分析缓冲液将试剂盒附带的5×ATP/基质/Metal溶液稀释5倍来制备。酶溶液用分析缓冲液稀释试剂盒附带的CDK4/细胞周期蛋白 D3来制备，以达到终浓度的2倍（CDK4/细胞周期蛋白 D3终浓度为12.5～25ng/孔）。用纯化水分别将5×IMAP结合缓冲液A及5×IMAP结合缓冲液B稀释5倍后，以IMAP结合缓冲液A：IMAP结合缓冲液B＝85：15的方式进行混合，向其中以IMAP结合试剂达到400倍稀释的方式添加来制备检测试剂。

向384孔板添加试验化合物溶液5μL、ATP/基质/Metal溶液5μL，再添加酶溶液或分析缓冲液10μL，混合，开始酶反应。总反应液量为20μL/孔，反应液组成为20mM HEPES（pH7.4）、0.01% Tween20、2mM 二硫苏糖醇、100nM FITC标记的肽基质（基质肽序列相关的信息未被Carna Biosciences 公开）、100μM ATP、1mM 氯化镁、1% DMSO、12.5～25ng/孔CDK4/细胞周期蛋白 D3。在室温下反应45分钟后，各孔中添加检测试剂60μL，在室温・遮光条件下再反应30分钟。接着，使用酶标仪，测定激发波长：485nm、测定波长：535nm下的荧光偏光。

添加酶溶液，代替试验化合物溶液添加DMSO时的酶活性设为100%，代替酶溶液添加分析缓冲液，代替试验化合物溶液添加DMSO时的酶活性设为0%，计算试验化合物的酶活性抑制率，匹配于用量反应曲线，计算对CDK4/细胞周期蛋白 D3的50%抑制浓度。

各化合物对CDK4/细胞周期蛋白 D3活性的抑制活性示于下表。

表中的活性强度示出＋＋＋为IC₅₀值＜10nM、＋＋为10nM≦IC₅₀值＜100nM、＋为100nM≦IC₅₀值。

［实施例21］ヒトCDK2/细胞周期蛋白 A2抑制活性

使用从カルナバイオサイエンス株式会社购买的分析试剂盒（QS S Assist CDK4/Cyclin D3＿FP试剂盒），测定化合物的CDK2/细胞周期蛋白 A2抑制活性。本分析试剂盒是基于モレキュラーデバイス社的IMAP技术，通过对荧光偏光的变化进行定量，由此来测定激酶活性，所述荧光偏光是由激酶磷酸化得到的荧光基质与IMAP结合试剂结合而引起的。

将试剂盒附带的10×分析缓冲液用纯化水稀释10倍来制备分析缓冲液，用于各溶液制备。分析缓冲液包含20mM HEPES（pH7.4）、0.01% Tween20、及2mM 二硫苏糖醇。对于试验化合物溶液，将试验化合物用二甲基亚砜（DMSO）制成终浓度的100倍后，用分析缓冲液25倍稀释而制成终浓度的4倍。ATP/基质/Metal溶液用分析缓冲液将试剂盒附带的5×ATP/基质/Metal溶液稀释5倍来制备。酶溶液用分析缓冲液稀释试剂盒附带的CDK2/细胞周期蛋白A2来制备，以达到终浓度的2倍（CDK2/细胞周期蛋白 A2终浓度为2.5ng/孔）。将5×IMAP结合缓冲液A用纯化水稀释5倍，以IMAP结合试剂达到400倍稀释的方式添加来制备检测试剂。

向384孔板添加试验化合物溶液5μL、ATP/基质/Metal溶液5μL，再添加酶溶液或分析缓冲液10μL，混合，开始酶反应。总反应液量为20μL/孔，反应液组成为20mM HEPES（pH7.4）、0.01% Tween20、2mM 二硫苏糖醇、100nM FITC标记的肽基质（基质肽序列相关的信息未被Carna Biosciences 公开）、30μM ATP、5mM 氯化镁、1% DMSO、2.5ng/孔 CDK2/细胞周期蛋白 A2。在室温下反应60分钟后，各孔中添加检测试剂60μL，在室温・遮光条件下再反应30分钟。接着，使用酶标仪，测定激发波长：485nm、测定波长：535nm下的荧光偏光。

添加酶溶液，代替试验化合物溶液添加DMSO时的酶活性设为100%，代替酶溶液添加分析缓冲液，代替试验化合物溶液添加DMSO时的酶活性设为0%，计算试验化合物的酶活性抑制率，匹配于用量反应曲线，计算对CDK2/细胞周期蛋白 A2的50%抑制浓度。

各化合物对CDK2/细胞周期蛋白 A2活性的抑制活性示于下表。

［实施例22］

人类CDK6/细胞周期蛋白 D3抑制活性

CDK6/细胞周期蛋白 D3抑制活性的测定利用Off-chip Mobility Shift Assay（MSA）法进行。 MSA法是利用因蛋白质的分子量、电荷的不同而电泳时的移动度不同来进行分离的方法。激酶活性测定中，通过由激酶磷酸化得到的基质电荷向阴性变化，利用电泳的原理进行分离，对磷酸化的程度进行定量，由此来测定激酶活性。

将包含20mM HEPES（pH7.5）、0.01% Triton X-100、2mM 二硫苏糖醇的分析缓冲液用于各溶液制备。关于试验化合物溶液，将试验化合物用二甲基亚砜（DMSO）制成终浓度的100倍后，用分析缓冲液进行25倍稀释来制成终浓度的4倍。ATP/基质/Metal溶液制备终浓度的4倍的溶液。酶溶液制备终浓度的2倍的溶液。酶浓度根据酶活性的信号和阳性对照化合物的抑制活性值设定适当的终浓度。

向384孔板添加试验化合物溶液5μL、ATP/基质/Metal溶液5μL，再添加酶溶液或分析缓冲液10μL，混合，开始酶反应。总反应液量为20μL/孔，反应液组成为20mM HEPES（pH7.5）、0.01%Triton X-100、2mM 二硫苏糖醇、1000nM 肽基质（DYRKtide-F）、300μM ATP、5mM 氯化镁、1% DMSO、设定的浓度的CDK6/细胞周期蛋白 D3。在室温下反应5小时后，向各孔添加终止缓冲液（QuickScout Screening Assist MSA；カルナバイオサイエンス社制）60μL，使反应停止。接着，使用キャリパーライフサイエンス社的LabChip3000，分离反应溶液中的基质肽和磷酸化肽，进行定量。激酶反应利用由基质肽峰高（S）和磷酸化肽峰高（P）计算的产物比（P/（P＋S））来进行评价。

添加酶溶液，代替试验化合物溶液添加DMSO时的酶活性设为100%，代替酶溶液添加分析缓冲液，代替试验化合物溶液添加DMSO时的酶活性设为0%，计算试验化合物的酶活性抑制率，匹配于用量反应曲线，计算对CDK6/细胞周期蛋白 D3的50%抑制浓度。

各化合物对CDK6/细胞周期蛋白 D3活性的抑制活性示于下表。

［实施例23］

对小鼠CAIA（胶原抗体诱导的关节炎）发病组（载体/＋，给药组）以250μl/头腹腔内给予II型胶原蛋白的单克隆抗体混合物(Arthritogenic MoAb Cocktail（Chondrex ＃53100）4.8mg/ml(设为第一天)。在第4天以100μl/头腹腔内给予LPS（LPS 溶液（E.coli0111：B4）（Chondrex ＃9028）0.5mg/ml），引发疾病。根据疾病评分，每天进行评价，直至第9天。药剂从第4天至第8天一天一次连续口服给药。

对于非发病组(载体/-组)，在第一天以250μl/头腹腔内给予PBS pH7.2（Gibco ＃20012-027），在第4天同样给予LPS。

关于疾病的评分，对全部四肢进行0～4分的评分，用四肢的总分进行评价。评分的基准为：0：无变化、1：仅一肢肿胀、2：手腕・脚踝肿胀、或多肢肿胀、3：手腕・脚踝肿胀及一肢以上肿胀、4：手腕・脚踝肿胀及全部四肢肿胀。

图1显示最终日的第9天的评分结果。

Claims

1.通式（I）所示的化合物或其药学上可允许的盐，

[化1]

式中，

L表示-NR⁵-、-O-、或-S-；

R⁸、R⁹、及R¹⁰分别独立地表示氢原子或C_1-8烷基；

R²的C_1-8酰基、-COOR⁸、及-CONR⁹R¹⁰任选分别独立地被选自氟原子、-OH、及C_1-4烷氧基中的1～4个取代基取代；

R³表示氢原子、C_1-8烷基、或卤素原子；

X表示CR¹¹或氮原子；

Y表示CR¹²或氮原子；

Z表示CR¹³或氮原子；

R⁴由-A¹-A²-A³表示；

A¹表示单键、C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、或C_2-8亚炔基；

P表示0～2的整数；

A¹、A²、及A³中的杂原子，在各个基团中独立地选自氧原子、硫原子、及氮原子中的1～4个杂原子。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，L表示-NH-。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R¹表示C_1-8烷基、C_3-12环烷基、（C_3-12环烷基）C_1-6烷基、4～12元的杂环基、或（4～12元的杂环基）C_1-6烷基。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为被1～4个氟原子取代的C_1-8烷基。

5.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为被0～1个-OH、及被［0～1个-OH、0～1个C_1-4烷氧基、及0～3个氟原子］取代的0～2个C_1-8烷氧基所取代的C_1-8烷基。

6.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为任选被选自氟原子、-OH、C_1-4烷基、及C_1-4烷氧基中的1～4个取代基取代的4～6元的杂环基。

7.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R²为任选被选自氟原子、-OH、及C_1-8烷氧基中的1～4个取代基取代的C_1-8酰基、-COOR⁸、或-CONR⁹R¹⁰。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹、Y表示CR¹²、Z表示CR¹³。

9.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示氮原子，Y表示CR¹²，Z表示CR¹³。

10.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹，Y表示氮原子，Z表示CR¹³。

11.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹，Y表示CR¹²，Z表示氮原子。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹为单键。

13.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的全部sp³碳原子不被其他结构取代。

14.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的任意位置上的1个sp³碳原子被-O-取代。

15.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的任意位置上的1个sp³碳原子被-NR¹⁴-取代。

16.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A¹表示C_1-8亚烷基，A¹的任意位置上的1个sp³碳原子被-NR¹⁴-取代，进而A¹的任意位置上的1个sp³碳原子任选被-O-取代。

17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A²表示4～12元的亚杂环基；A²任选被选自-OH、-COOH、-SO₃H、-PO₃H、-CN、-NO₂、卤素、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁵、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁶、及0～6个氟原子］取代的C_3-12环烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁷、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷氧基、及被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁹、及0～6个氟原子］取代的4～12元的杂环基中的1～4个取代基取代。

18.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A²表示被＝O取代的4～12元的亚杂环基；A²任选被选自-OH、＝O、-COOH、-SO₃H、-PO₃H、-CN、-NO₂、卤素、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁵、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁶、及0～6个氟原子］取代的C_3-12环烷基、被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁷、及0～6个氟原子］取代的C_1-8烷氧基、及被［0～2个-OH、0～2个-OR⁴⁹、及0～6个氟原子］取代的4～12元的杂环基中的1～4个取代基取代。

19.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，X表示CR¹¹，Y表示CR¹²，及Z表示CR¹³，R¹¹、或R¹³通过［单键、-O-、-NR⁵¹-、或-S（＝O）_p-］与［A¹、A²、或A³］键合而形成环。

20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A³为氢原子。

21.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，A³为卤素、-CN、-R²⁵、-OR²⁶、-NR²⁷R²⁸、-C（＝O）R²⁹、或-C（＝O）-OR³⁰，R²⁵～R³⁰分别独立地表示氢原子、任选被取代的C_1-8烷基、任选被取代的4～12元的杂环基、任选被取代的C_3-12环烷基、任选被取代的（4～12元的杂环基）C_1-3烷基、或任选被取代的（C_3-12环烷基）C_1-3烷基。

22.根据权利要求1～21中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R³为氢原子。

23.根据权利要求1～21中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐，其中，R³表示C_1-4烷基、氟原子、或氯原子。

24.选自以下的化合物或其药学上可允许的盐，

2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]甲基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇

4-[6-[[6-[(1R)-1-羟基乙基]-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶]-1-[(2S)-2-羟基丙基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-2-吡啶]氨基]-8-(丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇。

25.药物组合物，其包含权利要求1～24中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐、和药学上可允许的载体。

26.药物组合物，其具有CDK4/6抑制活性，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐作为有效成分。

27.类风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗塞症、或癌的预防药或治疗药，其含有权利要求1～24中任一项所述的化合物或其药学上可允许的盐作为有效成分。