TW201713653A - 吡啶並［３，４－ｄ］嘧啶衍生物及其藥學上可被許可的鹽 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的為提供具有優良CDK4/6阻礙活性之化合物者。 本發明為一般式(I)所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽。 □

Description

吡啶並[3,4-d]嘧啶衍生物及其藥學上可被許可的鹽
本發明係關於吡啶並[3,4-d]嘧啶衍生物及其醫藥上可被許可的鹽，特別具有細胞週期蛋白依賴性激酶4及/或細胞週期蛋白依賴性激酶6(以下亦稱為「CDK4/6」)的阻礙活性，其為有關對於關節風濕症、動脈硬化症、肺纖維化、腦梗塞或癌症具有預防或治療之化合物。
細胞增殖係由種種刺激之回應而引起，其為細胞增加並分裂之過程。
主要為癌症之細胞過剩增殖所引起的病態，例如對於直接或間接調節細胞周期之進行的基因或蛋白質產生異常結果，以細胞陷入不可控制而進行進行過剩細胞周期作為特徵者。因此，藉由控制細胞周期，調節細胞過剩增殖之物質可使用於無法控制或非期待細胞增殖作為特徵之種種病態的處理上
細胞周期的進行為，各周期的階段變化受到高度控制，其為準備多重性檢查步驟的複雜製程。
細胞週期蛋白依賴性激酶及關連的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶係為達成在細胞分裂與增殖之調節上必須功能之重要細胞內酵素。細胞週期蛋白依賴性激酶的觸媒單位，已知有作為細胞週期蛋白的調節亞單位所引起的活化者，對於哺乳類亦有複數的細胞週期蛋白被鑑定(非專利文獻1)。
網膜芽細胞腫蛋白質(Rb)係為使用於細胞周期中自G1期至S期的遷移之檢查點．蛋白質。Rb與E2F轉印因子的系統相關，在適當的成長刺激之非存在下，這些活性會被阻礙(非專利文獻2及3)。接受有絲分裂促進物質刺激，細胞為藉由從新合成CDK4/6的活化因子之細胞週期蛋白D而開始進入S期。一旦細胞週期蛋白D所結合的CDK4/6會介著磷酸化而使Rb蛋白質非活化。Rb的磷酸化因指示於S期的必要基因之轉印而釋出E2F。Rb的完全非活化係以細胞週期蛋白D-CDK4/6及細胞週期蛋白E-CDK2雙方的磷酸化為必要。藉由在Rb之特定部位的CDK4/6所進行的磷酸化，其表示細胞週期蛋白E-CDK2磷酸化之必須條件(非專利文獻4)。因此，其為控制細胞週期蛋白D-CDK4/6自G1期至S期的重要酵素複合體。
已知CDK2除細胞週期蛋白E以外，與細胞週期蛋白A同時形成複合體，在S期以後的過程亦發揮其功能，亦與DNA的複製有關。阻礙CDK2時，設定遺傳毒性之表現的報告亦存在(非專利文獻5)。
已知細胞週期蛋白D與將CDK4/6的活性控制在正的分子機構做對比，藉由INK4a基因所編碼的p16控制將CDK4/6的活性做選擇性地控制在負(非專利文獻6)。
CDK阻礙劑可使用於以含有癌、心血管障礙、腎臟病、特定感染症及自身免疫疾病的異常細胞增殖為原因之種種疾病的治療上。雖並非侷限於此，例如可期待對關節風濕症、動脈硬化症、肺纖維化、腦梗塞、癌的治療上亦有效。對於如此病例，藉由CDK阻礙之細胞周期、細胞增殖抑制為有效係可由如以下的技術見解而受到期待。
已有報告指出對於關節風濕症，已知藉由滑膜細胞的過度增殖而形成關節翳，該過度增殖可藉由於模型動物的患部導入p16，或將CDK4/6阻礙劑投與於動物而被改善(非專利文獻7~9)。又有報告指出對於來自關節風濕症患者的滑膜細胞，亦可藉由CDK4-細胞週期蛋白D複合體控制MMP3產生，藉由將CDK4/6的活性控制在負，不僅可抑制增殖，亦可抑制MMP3產生(非專利文獻10)。
由以上觀點來看，CDK4/6阻礙劑不僅可期待對於關節風濕症之滑膜細胞增殖抑制效果亦可有軟骨保護效果。
含有與細胞周期G1及S期檢查點相關的基因之細胞增殖調節途徑為於血管形成後進行動脈硬化(plaque)，與狹窄及再狹窄有關。CDK阻礙蛋白質p21的過剩表現為繼血管形成後顯示阻礙血管平滑筋增殖及內膜 過形成(非專利文獻11~12)。
細胞周期的控制異常亦與將於腎小管充滿液體的嚢胞成長作為特徵的多囊性腎病有關係，有舉出使用CDK的小分子阻礙藥之治療具有效果(非專利文獻13)。
對於老鼠的肺纖維化之模型，已有報告指出藉由腺病毒載體之細胞周期阻礙蛋白質p21的表現誘導係為有效(非專利文獻14)。
對於大鼠的腦梗塞模型，已知藉由局部缺血之神經細胞死亡會引起細胞週期蛋白D1/CDK4水準提高，藉由非選擇性CDK阻礙劑之Flavopiridol的投與可抑制神經細胞死亡(非專利文獻15)。
細胞週期蛋白D-CDK4/6-INK4a-Rb途徑為，使對癌細胞增殖有利的任一因子異常，例如功能性p16INK4a的缺失或細胞週期蛋白D1高表現、CDK4高表現、功能性Rb的缺失等於人類癌中可高頻度地被檢測出來(非專利文獻16~18)。已明瞭此等皆為促進任一G1期至S期的進行之方向異常，該途徑對於癌化或癌細胞之異常增殖擔任重要角色。
CDK4/6阻礙劑為特別對於活化CDK4/6激酶活性的基因具有異常之腫瘤，例如對於存在於細胞週期蛋白D的易位之癌、具有細胞週期蛋白D之增幅的癌、CDK4或CDK6的增幅或過剩表現之癌、具有p16惰性化之癌有著有效性。又，對於引起該缺陷在細胞週期蛋白D之存在量增加的細胞週期蛋白D之上游調節因子，期待對 於基因異常之癌的治療為有用而可具有治療效果。
實際上，在該領域下已揭示多數嘗試合成阻礙CDK4/6活性的化合物，對於以乳癌為主的複數種癌已實施臨床試驗(非專利文獻19)。
大部分的急性及嚴重的放射線療法或化學療法之毒性與對幹細胞及前驅細胞的效果相關。因CDK4/6阻礙劑所引起的休止狀態之造血幹細胞及前驅細胞，在由放射線療法或化學療法的細胞毒性下受到防護。停止阻礙劑處理後，造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)會暫時性地由休止期間恢復，其後欲使其發揮正常功能而使用CDK4/6阻礙劑的化學療法抵抗性可提供顯著骨髓防護作用而受到期待(非專利文獻20)。
由上述得知，CDK4/6阻礙劑對於關節風濕症、動脈硬化症、肺纖維化、腦梗塞、癌的治療、骨髓防護上為有用，特別對於關節風濕症、癌的治療、骨髓防護上具有有效而受到期待。
作為CDK4阻礙劑已揭示於專利文獻1及非專利文獻21，作為含有CDK4/6的CDK阻礙劑已揭示於專利文獻2、3及非專利文獻22~24，作為CDK4/FLT3阻礙劑已揭示於非專利文獻25。
又，已知吡啶並[3,4-d]嘧啶衍生物具有Mps1(亦已知可作為TTK之激酶)之阻礙作用(專利文獻4)，但與本發明之CDK4/6阻礙為完全相異的作用。
又，雖非專利文獻26與非專利文獻27中對於吡啶並 [3,4-d]嘧啶衍生物有敘述，已揭示複數種化合物具有CDK2阻礙活性，但與本發明之優良CDK4/6阻礙為完全相異方向性之化合物群。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]WO2003/062236
[專利文獻2]WO2010/020675
[專利文獻3]WO2010/075074
[專利文獻4]WO2014/037750
〔非專利文獻〕
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[非專利文獻26]Organic & Biomolecular Chemistry, 2015年，13, p.893-904
[非專利文獻27]Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based Hybridization Approach, Paolo Innocenti et al, J. Med. Chem., Article ASAP,Publication Date (Web)： April 7, 2016, DOI： 10.1021/acs.jmedchem.5b01811.
本發明之目的為提供具有優良CDK4/6阻礙活性的化合物。
本發明者們欲解決上述課題而重複詳細檢討的結果，發現具有CDK4/6阻礙活性之式(I)所示新穎吡啶並[3,4-d]嘧啶衍生物，而完成本發明。
本發明如下述所示。
(1)一般式(I)所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
[式中，L表示-NR5-、-O-或-S-；R5表示氫原子或由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C1-6烷基； R1表示C1-8烷基、C3-12環烷基、(C3-12環烷基)C1-6烷基、4~12員的雜環基、(4~12員的雜環基)C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10芳基)C1-6烷基、5~10員的雜芳基、(5~10員的雜芳基)C1-6烷基、C1-8烷基磺醯基或C1-8醯基；R1中之雜原子對於各基，獨立選自氧原子、硫原子及氮原子的1~4個雜原子；R1為可由選自由鹵素、=O、-OH、-CN、-COOH、-COOR6、-R7、由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C3-6環烷基、由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的3~10員的雜環基、由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C1-8醯基及由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基所成群之1~6個取代基所取代；R6及R7各獨立表示由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C1-6烷基；R2表示C1-8烷基、C3-8環烷基、4~6員的雜環基、C1-8醯基、-COOR8或-CONR9R10；R2的C1-8烷基及C3-8環烷基各獨立為0~1個-OH、由[0~1個-OH、0~1個C1-4烷氧基及0~3個氟原子]所取代的0~2個C1-8烷氧基、以及由0~5個氟原子所取代；但，R2並非無取代的C1-8烷基、無取代的C3-8環烷基及三氟甲基； R8、R9及R10各獨立表示氫原子或C1-8烷基；R2的4~6員的雜環基可由選自由氟原子、-OH、C1-4烷基及C1-4烷氧基所成群的1~4個取代基所取代；R2的C1-8醯基、-COOR8及-CONR9R10可由選自由氟原子、-OH及C1-4烷氧基所成群的1~4個取代基所取代；R2的-CONR9R10中之R9與R10介著單鍵或-O-進行鍵結，可形成含有這些所鍵結的氮原子之環；R2的雜環基中之雜原子在4-5員環中為1個氧原子，在6員環中為1~2個氧原子；R3表示氫原子、C1-8烷基或鹵素原子；X表示CR11或氮原子；Y表示CR12或氮原子；Z表示CR13或氮原子；R11~R13各獨立表示氫原子、氟原子、氯原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R4表示-A1-A2-A3；A1表示單鍵、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或C2-8伸炔基；A1的任意位置之1~2個sp3碳原子可由選自由[-O-、-NR14-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15-、-O-C(=O)-NR16-、-NR17-C(=O)-、-NR18-C(=O)-O-、-NR19-C(=O)-NR20-、-S(=O)p-、-S(=O)2-NR21-、-NR22-S(=O)2-及 -NR23-S(=O)2-NR24-]所成群的1~2個結構所取代，但，2個sp3碳原子被取代時，不會形成如-O-O-、-O-NR14-、-NR14-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-NR14-及-NR14-CH2-O-的結構；A2表示單鍵、C1-7伸烷基、C3-12環伸烷基、C3-12環亞烷基、4~12員亞雜環、4~12員的雜環異亞丙基、C6-10伸芳基或5~10員的雜伸芳基；A3表示鹵素、-CN、-NO2、-R25、-OR26、-NR27R28、-C(=O)R29、-C(=O)-OR30、-O-C(=O)R31、-O-C(=O)-NR32R33、-C(=O)-NR34R35、-NR36-C(=O)R37、-NR38-C(=O)-OR39、-S(=O)2-R40、-S(=O)2-NR41R42或-NR43-S(=O)2R44；但，A2側的A1末端為選自由[-O-、-NR14-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15-、-O-C(=O)-NR16-、-NR17-C(=O)-、-NR18-C(=O)-O-、-NR19-C(=O)-NR20-、-S(=O)p-、-S(=O)2-NR21-、-NR22-S(=O)2-及-NR23-S(=O)2-NR24-]所成群的結構，且A2為單鍵時，A3表示-R25；R14、R32、R34、R36、R38、R41及R43各獨立表示氫原子、C1-8烷基、C1-8醯基、C1-8烷基磺醯基、4~12員的雜環基、C3-12環烷基、C6-10芳基、5~10員的雜芳基、(4~12員的雜環基)C1-3烷基、(C3-12環烷基)C1-3烷基、(C6-10芳基)C1-3烷基或、(5~10員的雜芳基)C1-3烷基；R15~R31、R33、R35、R37、R39、R40、R42及R44各獨 立表示氫原子、C1-8烷基、4~12員的雜環基、C3-12環烷基、C6-10芳基、5~10員的雜芳基、(4~12員的雜環基)C1-3烷基、(C3-12環烷基)C1-3烷基、(C6-10芳基)C1-3烷基或(5~10員的雜芳基)C1-3烷基；A1、A2、A3以及A1、A2及A3中之R14~R44各獨立可由-OH、=O、-COOH、-SO3H、-PO3H、-CN、-NO2、鹵素、由[0~2個-OH、0~2個-OR45及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR46及0-6個氟原子]所取代的C3-12環烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR47及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基及由[0~2個-OH、0~2個-OR49及0~6個氟原子]所取代的4~12員的雜環基所成群的1~4個取代基所取代；R14~R44為在A1內、A2內、A3內、[A1與A2之間]、[A1與A3之間]或[A2與A3之間]，介著[單鍵、-O-、-NR50-或-S(=O)p-]進行鍵結可形成環；R11或R13為介著[A1、A2或A3]與[單鍵、-O-、-NR51-或-S(=O)p-]進行鍵結可形成環；R45~R51表示氫原子或由[0~1個-OH及0-6個氟原子]所取代的C1-4烷基；P表示0~2的整數；A1、A2及A3中之雜原子對於各基，獨立選自氧原子、硫原子及氮原子的1~4個雜原子]
(2)L表示-NH-之(1)所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(3)R1表示C1-8烷基、C3-12環烷基、(C3-12環烷基)C1-6烷基、4~12員的雜環基或(4~12員的雜環基)C1-6烷基之(1)或(2)所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(4)R2為由1~4個氟原子所取代的C1-8烷基之(1)~(3)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(5)R2為由0~1個-OH及由[0~1個-OH、0~1個C1-4烷氧基及0~3個氟原子]所取代的 1~2個C1-8烷氧基所取代的C1-8烷基之(1)~(3)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(6)R2為可由選自由氟原子、-OH、C1-4烷基及C1-4烷氧基所成群的1~4個取代基所取代的4~6員的雜環基之(1)~(3)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(7)R2為可由選自由氟原子、-OH及C1-8烷氧基所成群的1~4個取代基所取代的C1-8醯基、-COOR8或-CONR9R10之(1)~(3)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(8)X表示CR11，Y表示CR12，Z表示CR13之(1)~(7)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(9)X表示氮原子，Y表示CR12，Z表示CR13之(1)~(7)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(10)X表示CR11，Y表示氮原子，Z表示CR13之(1)~(7)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(11)X表示CR11，Y表示CR12，Z表示氮原子之(1)~ (7)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(12)A1為單鍵之(1)~(11)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(13)A1表示C1-8伸烷基，A1的全部sp3碳原子不會由其他結構所取代之(1)~(11)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(14)A1表示C1-8伸烷基，A1的任意位置之1個sp3碳原子由-O-所取代之(1)~(11)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(15)A1表示C1-8伸烷基，A1的任意位置之1個sp3碳原子由-NR14-所取代之(1)~(11)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(16)A1表示C1-8伸烷基，A1的任意位置之1個sp3碳原子由-NR14-所取代，且，A1的任意位置之1個sp3碳原子可由-O-所取代之(1)~(11)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(17)A2表示4~12員之亞雜環；A2為可由選自由-OH、-COOH、-SO3H、-PO3H、-CN、-NO2、鹵素、可由[0~2個-OH、0~2個-OR45及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷基、可由[0~2個-OH、0~2個-OR46及0-6個氟原子]所取代的C3-12環烷基、可由[0~2個-OH、0~2個-OR47及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基及可由[0~2個-OH、0~2個-OR49及0~6個 氟原子]所取代的4~12員的雜環基所成群之1~4個取代基所取代的(1)~(16)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(18)A2表示由=O所取代的4~12員亞雜環；A2為可由選自由-OH、=O、-COOH、-SO3H、-PO3H、-CN、-NO2、鹵素、由[0~2個-OH、0~2個-OR45及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR46及0~6個氟原子]所取代的C3-12環烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR47及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基及由[0~2個-OH、0~2個-OR49及0~6個氟原子]所取代的4~12員的雜環基所成群之1~4個取代基所取代的(1)~(16)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(19)X表示CR11，Y表示CR12及Z表示CR13，R11或R13與[A1、A2或A3]介著[單鍵、-O-、-NR51-或-S(=O)p-]進行鍵結而形成環之(1)~(18)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(20)A3為氫原子之(1)~(19)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(21)A3為鹵素、-CN、-R25、-OR26、-NR27R28、-C(=O)R29或-C(=O)-OR30，R25~R30各獨立表示氫原子、可被取代的C1-8烷基、可被取代的4~12員的雜環基、可被取代的C3-12環烷基、可被取代的(4~12員的雜環基)C1-3烷基或可被取代的(C3-12環烷基)C1-3烷基之(1)~(19) 中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(22)R3為氫原子之(1)~(21)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(23)R3表示C1-4烷基、氟原子或氯原子之(1)~(21)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
(24)一種選自以下的化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其為含有6-(二氟甲基)-N8-異丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]-8-(四氫呋喃-3-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]-8-(四氫吡喃-3-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮
1-[6-[[5-氯-6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮
(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]-8-(四氫吡喃- 4-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]-8-[[(3R)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8-(四氫吡喃-4-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8-[[(3R)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]噠嗪-3-基]哌啶-4-醇
(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-2-酮
6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-(四氫吡喃-4-基甲基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(5-哌嗪-1-基吡 嗪-2-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[6-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
(1R)-1-[2-[[6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)噠嗪-3-基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[5-(4,7-二氮雜啶螺[2.5]辛烷-7-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
2-[1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]-4-哌啶基]丙烷-2-醇
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-吡啶基]胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基]胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
2-羥基-1-[4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]噠嗪-3-基]哌嗪-1-基]乙酮
1-[6-[[8-(異丙基胺基)-6-[(2S)-四氫呋喃-2-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮
(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-氮雜萘- 2-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]-1-[(2S)-2-羥基丙基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮
4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]-1-[(2R)-2-羥基丙基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮
N8-異丙基-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-6-[(2S)-四氫呋喃-2-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-2-甲基-3-吡啶基]哌嗪-2-酮
1-[6-[[8-(異丙基胺基)-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮
(1R)-1-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-氮雜萘-2-基胺基)-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[6-[[8-(異丙基胺基)-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮
(1R)-1-[2-[[5-[4-(二甲基胺基)環六氧基]-2-吡啶基]胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
1-[[6-[[6-(二氟甲基)-8-[(4-甲基環己基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-羧酸
(1R)-1-[8-(乙基胺基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基啶乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
N8-異丙基-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N8-異丙基-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-[異丙基(甲基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮
(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[(6-甲基-5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-氮雜萘-2-基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[[6-[2-(甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-氮雜萘-2-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6- 基]乙醇
N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-6-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
(1R)-1-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-氮雜萘-2-基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(2S)-1-[4-[[6-[[8-(乙基胺基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇
(2R)-1-[4-[[6-[[8-(乙基胺基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇
(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[[5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[[5-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
N8-異丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-6-[(2S)-四氫呋喃-2-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
(1R)-1-[8-(環丁基胺基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(1R)-1-[8-(環丙基甲基胺基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌 嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-N8-丙基-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-丙基-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N8-異丙基-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
N8-異丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺
2-[4-[[6-[[8-(異丙基胺基)-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇
2-[4-[[6-[[6-四氫呋喃-3-基-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-醇
1-[[6-[[8-(tert-丁基胺基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶並 [3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-醇
(1R)-1-[8-(tert-丁基胺基)-2-[[5-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丁基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-醇
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(異丁基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基丙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮
(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-2-吡啶基]胺基]-8-(丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇
(25)如(1)~(24)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽與醫藥上可被許可的載體醫藥組成物。
(26)作為有效成分含有如(1)~(24)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽的具有CDK4/6阻礙活性之醫藥組成物。
(27)將(1)~(24)中任一所記載的化合物或其醫藥上可被許可的鹽作為有效成分之關節風濕症、動脈硬化症、肺纖維化、腦梗塞或癌的預防藥或治療藥。
本發明之化合物具有優良的CDK4/6阻礙活性，可作為關節風濕症、動脈硬化症、肺纖維化、腦梗塞 或癌之預防藥或治療藥使用。
[圖1]表示將本發明之化合物投與於老鼠的分數結果圖。
[實施發明的形態]
對於本發明之一般式(I)所示化合物的各結構(基)，如以下所表示。對於「基」的表示，對於使用括弧的標記，例如(環烷基)烷基為環烷基鍵結於烷基者，且烷基側成為鍵結於其他結構側之意思。同樣地(雜環基)烷基表示，雜環基鍵結於烷基者，且烷基側成為鍵結於其他結構側的意思。
對於本說明書及申請專利範圍，單數形式的「a」、「an」及「the」若無特別說明以外，必須注意到亦包含該複數形式的概念。
又，本發明中例如「由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C3-6環烷基」表示由0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子的取代基所取代的意思。例如表示由2個-OH、由1個C1-8烷氧基及3個氟原子所取代的C3-6環烷基、由2個C1-8烷氧基及4個氟原子所取代的C3-6環烷基及1個-OH所取 代的C3-6環烷基等，全部成為零數值時表示全部未被取代的C3-6環烷基的意思。
「C1-8」表示碳數為1~8個者，所謂「C1-6」表示「C1-8」的說明中，碳數為1~6個者的意思。同樣地，「5~10員」表示以碳5~10個所構成的結構的意思，其中「5~6員」表示「5~10員」之說明中為「5~6員」者。
下述說明於本說明書中之各基的意思，但並未限定於作為各例示所舉出的基者。
所謂本發明中之烷基表示自烷烴的任意碳原子除去1個氫原子的1價基之意思。
所謂本發明中之伸烷基表示自烷烴的任意碳原子除去2個氫原子之2價基的意思。
所謂本發明中之烷烴表示飽和脂肪族烴的意思。
本發明中之「C1-8烷基」表示具有碳數1~8個之直鏈或分枝狀碳鏈，例如可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、n-己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、n-辛基及異辛基等。
本發明中之「C1-8伸烷基」的烷烴表示具有碳數1~8個之直鏈或分枝狀的碳鏈，例如可舉出甲烷、乙烷、丙烷、n-丁烷、2-甲基丙烷、n-戊烷、2,2-二甲基丙烷、n-己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁 烷、2,3-二甲基丁烷、n-庚烷、2,2-二甲基己烷、2,3-二甲基己烷、n-辛烷及2-甲基庚烷等。
所謂本發明中之環烷基表示自環烷烴的任意碳原子除去1個氫原子之1價基的意思。
所謂本發明中之環伸烷基表示自環烷烴的任意二個相異碳原子除去2個氫原子的2價基之意思。
所謂本發明中之環亞烷基表示自環烷烴的一個碳原子除去2個氫原子之2價基的意思。
所謂本發明中之環烷烴表示脂環式烴。
本發明中之「C3-12環烷基」、本發明中之「C3-12環伸烷基」及本發明中之「C3-12環亞烷基」的環烷烴表示單環式或多環式的3~12員脂肪族烴環之意思，具體可舉出環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、螺[3.3]庚烷、聯環[1.1.1]戊烷、聯環[2.2.2]辛烷及金剛烷等。
所謂本發明中之雜環基表示自雜環的任意碳原子或氮原子除去1個氫原子的1價基之意思。
所謂本發明中之亞雜環表示自雜環的任意二個相異碳原子或氮原子除去2個氫原子的2價基之意思。
所謂本發明中之雜環異亞丙基表示自雜環的一個碳原子除去2個氫原子之2價基的意思。
所謂本發明中之雜環表示含有選自硫原子、氮原子及氧原子的雜原子之環的意思。
所謂本發明中之「4~12員的雜環基」、本發 明中之「4~12員的亞雜環」及本發明中之「4~12員的雜環異亞丙基」的雜環表示於「4~12員的雜環烷烴」、「4~12員的雜環烷烴」具有不飽和鍵者、於雜環烷烴的一部分鍵結雜芳烴或芳烴的全體為4~12員的環者、於環烷烴的一部分鍵結雜芳烴的全體為4~12員的環者、含有4~12員的雜原子且具有螺結構者及含有4~12員的雜原子且具有交聯結構者的意思。所謂「4~12員的雜環烷烴」表示單環式或多環式的脂肪族烴環，含有選自硫原子、氮原子及氧原子的雜原子1~4個之4~12員環狀的雜烷烴之意思。「4~12員的雜環烷烴」具體可舉出氮雜環丙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、嗎啉、硫代嗎啉、四氫硫代吡喃、四氫噻吩、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環丁烷等。所謂「螺結構」為二個環結構(環烷烴或者雜環烷烴)共有1個碳原子之化合物，可舉出2-氮雜螺[3.3]庚烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、等。所謂「交聯結構」為二個環結構(環烷烴或者雜環烷烴)共有2個或者此以上的碳原子、氮原子或者氧原子的化合物，可舉出2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷、八氫吡咯並[3,4-b]吡咯等。
所謂本發明中之芳基表示自芳烴的任意碳原子除去1個氫原子之1價基的意思。
所謂本發明中之伸芳基表示自芳烴的任意碳原子除去2個氫原子之2價基的意思。
所謂本發明中之芳烴表示芳香族烴的意思。
所謂本發明中之「C6-10芳基」及本發明中之「C6-10伸芳基」的芳烴表示碳數6~10個芳香族烴環，具體可舉出苯、萘等。
所謂本發明中之雜芳基表示自雜芳烴的任意碳原子或氮原子除去1個氫原子之1價基的意思。
所謂本發明中之雜伸芳基表示自雜芳烴的任意碳原子或氮原子除去2個氫原子之2價基的意思。
所謂本發明中之雜芳烴表示含有選自硫原子、氮原子及氧原子的雜原子的芳香族雜環。
本發明中之「5~10員的雜芳基」及本發明中之「5~10員的雜伸芳基」的雜芳烴含有選自硫原子、氮原子及氧原子的雜原子1~4個之5~10員芳香族雜環的意思，具體可舉出呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、吲唑及苯並咪唑、等。
本發明中之「(4~12員的雜環基)C1-6烷基」表示4~12員雜環基鍵結於C1-6烷基，C1-6烷基鍵結於其他結構者的意思。具體可舉出上述4~12員雜環基的具體 例子與C1-6烷基的具體例子鍵結者。
本發明中之「(C6-10芳基)C1-6烷基」表示C6-10芳基鍵結於C1-6烷基，C1-6烷基鍵結於其他結構者的意思，具體可舉出上述C6-10芳基的具體例子與C1-6烷基的具體例子鍵結者。
本發明中之「(5~10員的雜芳基)C1-6烷基」表示5~10員的雜芳基鍵結於C1-6烷基，C1-6烷基鍵結於其他結構者的意思。具體可舉出上述5~10員雜芳基的具體例子與C1-6烷基的具體例子鍵結者。
本發明中之「C1-8烷基磺醯基」表示C1-8烷基鍵結於磺醯基(-S(=O)2-)，磺醯基鍵結於其他結構的意思。
本發明中之「C1-8醯基」表示C1-7烷基鍵結於羰基(-CO-)，羰基鍵結於其他結構者。
本發明中之「鹵素」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子的意思。
本發明中之「C1-8烷氧基」表示具有碳數1~8個的直鏈、分枝狀或環狀之烷氧基的意思，具體可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊氧基、新戊氧基、tert-戊氧基、2-甲基丁氧基、n-己氧基、異己氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基、螺[3.3]庚氧基及聯環[2.2.2]辛氧基等。
所謂本發明中之烯基表示自鏈烯的任意碳原 子除去1個氫原子之1價基的意思。
所謂本發明中之伸烯基表示自鏈烯的任意碳原子除去2個氫原子之2價基的意思。
所謂本發明中之鏈烯表示具有1個雙鍵之不飽和脂肪族烴的意思。本發明中之「C2-8烯基」為具有1個雙鍵之鏈式脂肪族烴，可舉出乙烯基(別称：乙烯基)、丙烯基(別称：烯丙基)及丁烯基等。
所謂本發明中之炔基表示自炔烴的任意碳原子除去1個氫原子之1價基的意思。
所謂本發明中之伸炔基表示自炔烴的任意碳原子除去2個氫原子之2價基的意思。
所謂本發明中之炔烴表示具有1個參鍵的不飽和脂肪族烴之意思。
所謂本發明中之「C2-4炔基」可舉出具有1個參鍵的鏈式烴的乙炔基、丙炔基及丁炔基等。
L以-NR5-為佳。
R5中之「C1-6烷基」以甲基或乙基為佳。
R5全體以氫原子或甲基為佳。
R1中之「C1-8烷基」以甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、新戊基、異戊基、1,2-二甲基丙基、n-己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、異庚基、n-辛基或異辛基為佳。
R1中之「C3-12環烷基」以環丙基、環丁基、 環戊基、環己基、螺[3.3]庚基、聯環[1.1.1]戊烷、聯環[2.2.2]辛基或金剛烷基為佳。
R1中之「(C3-12環烷基)C1-6烷基」以環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基或環戊基乙基為佳。
R1中之「4~12員的雜環基」的雜環以氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡喃、四氫噻吩或氧雜環丁烷為佳。
R1中之「(4~12員的雜環基)C1-6烷基」以(四氫呋喃基)甲基、(四氫吡喃基)甲基、(四氫呋喃基)乙基或(四氫吡喃基)乙基為佳。
R1中之「C6-10芳基」以苯基為佳。
R1中之「(C6-10芳基)C1-6烷基」以苯基甲基或苯基乙基為佳。
R1中之「5~10員的雜芳基」以呋喃基、吡唑基或噻吩基為佳。
R1的取代基中之「鹵素」以氟原子或氯原子為佳。
R1的取代基中之「-COOR6」以-COOH或-COOCH3為佳。
R1的取代基中之「R7」以乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、新戊基、異戊基、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-甲基-2-羥基乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基甲基或1-甲基-2,2,2-三氟乙基為佳。
R1的取代基中之「可由選自由[1~2個-OH、1 ~2個C1-8烷氧基及1~6個氟原子]所成群的取代基所取代之C3-6環烷基」以環戊基、環己基、4-甲氧基環己基或4-異丙氧基環己基為佳。
R1的取代基中之可由選自由[1~2個-OH、1~2個C1-8烷氧基及1~6個氟原子]所成群的取代基所取代的3~10員的雜環基以四氫呋喃基、四氫吡喃基或2,2-二甲基四氫吡喃基為佳。
R1全體以以下結構為佳。
R2中之「C1-8烷基」以甲基、乙基或n-丙基為佳，取代基以羥基、甲氧基、乙氧基或氟原子為佳。R2中之「4~6員的雜環基」以氧雜環丁烷或四氫呋喃基為佳。
R2中之「C1-8醯基」以乙醯為佳。
R2中之「-COOR8」以-COOH或-COOCH3為佳。
R2中之「-CONR9R10」以-CON(CH3)2為佳。
R2的-CONR9R10中之R9與R10介著單鍵或-O-鍵結，可形成含有這些所鍵結的氮原子之環，例如可舉出以下結構。
R2全體以以下結構為佳。
R3中之「C1-8烷基」以甲基為佳。
R3中之「鹵素」以氟原子或氯原子為佳。
R3全體以氫原子、氟原子、氯原子或甲基為佳。
X,Y,Z以X、Y及Z為CH，X為氮原子，且Y及Z為CH，Y為氮原子且X及Z為CH，Z為氮原子，且X及Y為CH的組合為佳。
A1中之「C1-8伸烷基」以伸甲基、伸乙基或n-伸丙基為佳。
作為A1的取代任意位置的1~2個sp3碳原子之結構，以-O-、-OCH2-，-OCH2CH2-，-OCH2CH2CH2-，-CH2O-，-CH2OCH2-，-CH2OCH2CH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2CH2CO-，-COCH2CH2-，-CH2COCH2-，-CH2COCH2CH2-，-NR14-、-NR14CH2-，-CH2NR14-，-NR14CH2CH2-，-CH2NR14CH2-，-CH2CH2NR14-為佳。
A2中之「C1-7伸烷基」以伸甲基、伸乙基或n-伸丙基為佳。
A2中之「C3-12環伸烷基」以環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基或環戊烷為佳。
A2中之「4~12員亞雜環」中之雜環以哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環庚烷、氧雜環丁烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷或八氫吡咯並[3,4-b]吡咯為佳。
A2中之「4~12員的雜環異亞丙基」中之雜環以氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或氧雜環丁烷為佳。
A2中之「C6-10伸芳基」以伸苯基為佳。
A2中之「5~10員的雜伸芳基」中之雜芳烴以呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、吲唑或苯並咪唑為佳。
A3中之「鹵素」以氟原子或氯原子為佳。
A3中之「-R25」以氫原子、甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基為佳。-R25以取代基所取代時，以羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基-2-丙基、2-羥基-1-丙基、1-羥基-2-丙基、1-羥基-2-甲基- 2-丙基、2-羥基-2-甲基-1-丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、2-羧基-2-丙基或氰基甲基為佳。
A3中之「-OR26」以-OH、甲氧基、乙氧基或異丙氧基為佳。
A3中之「-NR27R28」以胺基、二甲基胺基、甲基胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-1-基為佳。
A3中之「-C(=O)R29」以乙醯為佳。-C(=O)R29以取代基所取代時，以羥基乙醯為佳。
A3中之「-C(=O)-OR30」以-COOH、甲氧基羰基、乙氧基羰基或異丙氧基羰基為佳。
A3中之「-C(=O)-NR34R35」以胺基羰基(別称：胺基甲醯基)、(甲基胺基)羰基、(二甲基胺基)羰基、(吡咯烷-1-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(嗎啉-1-基)羰基或(哌嗪-1-基)羰基為佳。
A3中之「-S(=O)2-R40」以甲烷磺醯基或乙基磺醯基為佳。
A1、A2、A3中之R14~R44在A1內、A2內、A3內、[A1與A2之間]、[A1與A3之間]或[A2與A3之間]，介著[單鍵、-O-、-NR50-或-S(=O)p-]進行鍵結可形成環，例如可舉出以下結構。
R11或R13為介著[A1、A2或A3]與[單鍵、-O-、-NR51-或-S(=O)p-]進行鍵結可形成環，例如可舉出以下結構。
作為上述結構的全體以以下結構為佳。
對於式(I)所示化合物為具有上述選擇項的各基定義及較佳基或較佳基彼此組合者亦為較佳化合物。
本發明之式(I)所示化合物視必要可變換為醫學上可被許可的鹽。作為該鹽，例如可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等無機酸的鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p甲苯磺酸等有機酸的鹽；與賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、谷胺酸、天冬胺酸等胺基酸的鹽；與鈉、鉀、鋰等鹼金屬的鹽；與 鈣、鎂等鹼土類金屬的鹽；與鋁、鋅、鐵等金屬的鹽；與甲基胺、乙基胺、t-辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N-甲基葡糖胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、N,N’-二苯甲基乙二胺等有機鹼的鹽；銨鹽等。
本發明中亦含有式(I)所示化合物之一個或此以上的原子由安定同位體及放射性同位體所取代的化合物。
本發明中亦含有式(I)所示化合物的立體異構物、消旋體及可能的所有光學活性體。又，發明之化合物有時會藉由各取代基的組合而產生互變異構物之情況，如此互變異構物亦含於本發明之化合物中。
以下說明一般式(I)所示本發明化合物的代表性合成法。
本發明之化合物可藉由下述方法進行合成。且各式中，R1、R3、R4、R7如式(I)的定義。又，作為化學式中所記載的條件之試藥或溶劑等如本文中所記載的例示。各取代基若視必要可由適當保護基來保護，可在適當的階段進行脫保護(參考文獻：PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,4TH EDITION、John Wiley&Sons,Inc.)。本文中或表中之取代基、試藥及溶劑的簡稱各如以下所示。
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
Boc：tert-丁氧基羰基
Cbz：苯甲基氧羰基
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
NMP：N-甲基吡咯啶酮
TFA：三氟乙酸
TBS：tert-丁基二甲基矽基
BINAP：2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-聯萘
TBDPS：tert-丁基二苯基矽基
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
LAH：鋰鋁氫化物
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
Ac：乙醯
Ms：甲磺醯基
WSC：water-soluble carbodiimide(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)
m-CPBA：間氯過安息香酸
DAST：diethylaminosulfur trifluoride
dba：二苯亞甲基丙酮
DIBAL-H：二異丁基鋁氫化物
1)化合物I-e的合成
化合物I-e所示化合物為已知化合物，故可由斯業者所知的方法進行合成。例如可在上述步驟進行合成。
2)自化合物I-e合成化合物I-f
將化合物I-e在適當鈀觸媒(例如肆(三苯基次膦)鈀)之存在下，在適當銅觸媒(例如碘化銅(I))得存在下，在適當鹼(例如三乙基胺)的存在下，在適當有機溶劑(例如THF、DMF)中，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與R2-C≡CH所示末端炔烴衍生物進行反應後得到化合物I-f。
3)自化合物I-f合成化合物I-h
將化合物I-f在適當鹼(例如乙酸鈉)的存在下或非存在下，在適當有機溶劑(例如乙醇)中，以在0℃至溶劑為加熱迴流的條件下，與羥基胺或其鹽進行反應而進行羥基亞胺化後，與適當酸或鹼(例如銀三氟甲磺酸酯、碳酸鉀)進行反應後得到化合物I-h。
4)自化合物I-h合成化合物I-i
將化合物I-h在適當有機溶劑(例如二氯甲烷)中或無溶劑條件下，在0℃至140℃的溫度範圍下，與適當鹵素化劑(例如亞硫醯氯)進行反應後得到化合物I-i。
5)自化合物I-i合成化合物I-j
將化合物I-i在適當鹼(例如三乙基胺、碳酸鉀、氫化鈉)的存在下或非存在下，在適當有機溶劑(例如THF、1,4-二噁烷)中或無溶劑條件下，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與R1-L-H所示胺衍生物、醇衍生物或硫醇衍生物進行反應後得到化合物I-j。
進一步在該段階，可將R2配合目的結構使用斯業者已知的方法進行變換。
6)自化合物I-j合成化合物I-k
將化合物I-j在適當有機溶劑(例如二氯甲烷、水)中，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與適當氧化劑(例如過硫酸氫鉀(R)、m-氯過安息香酸)進行反應後得到化合物I-k。
7)自化合物I-k合成化合物I-l
將化合物I-k在適當有機溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷)中，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與適當鹵素化劑(例如N-氯琥珀酸醯亞胺)進行反應後得到化合物I-l。
進一步在該階段，將R3配合目的結構使用斯業者已知的方法可進行變換。
8)自化合物I-l合成化合物I-m
將化合物I-l在適當有機溶劑(例如NMP、THF、甲苯)中或無溶劑條件下，在適當鹼(例如氫化鈉、三乙基胺、N,N-二異丙基-N-乙基胺)的存在下或非存在下，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與R4-NH2 所示胺衍生物進行反應後得到化合物I-m。
且，化合物I-m中之L、R1、R2及R4由適當保護基進行保護時，可以斯業者已知的方法進行脫保護。例如在適當有機溶劑(例如二氯甲烷、甲醇、THF)中或無溶劑條件下，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與適當的脫保護試劑(例如保護基若為Boc基為TFA、氯化氫，保護基若為苯甲醯基為氫氧化鋰，保護基若為Cbz基為Pd/C存在下氫)進行反應後可進行脫保護。(參考圖書：Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,4版、John Wiley & Sons Inc.)
化合物I-m以複數保護基進行保護時，可配合化合物I-m的結構以適當順序進行脫保護。
又，如下述9)~13)所示反應為，配合各反應條件，在化合物I-m中之L、R1、R2及R4經適當保護的形式下進行者，進行各反應後，可由適當方法進行脫保護。
9)自化合物I-m合成化合物I-n
將於R4中具有一級或二級的胺結構之化合物 I-m在適當有機溶劑(例如二氯甲烷、NMP、THF)中，在適當酸(三氟化硼二乙基醚錯體)或適當鹼(例如碳酸鉀、三乙基胺)的存在下或非存在下，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與可被取代的環氧化物進行反應後得到化合物I-n。
10)自化合物I-m合成化合物I-o
將於R4之中具有一級或二級的胺結構之化合物I-m在適當有機溶劑(例如NMP、THF、吡啶)中，適當鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基-N-乙基胺)的存在下或非存在下，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與羧酸鹽化物、羧酸酐或羧酸及縮合劑進行反應後得到化合物I-o。
11)自化合物I-m合成化合物I-p
將於R4之中具有一級或二級的胺結構之化合物I-m在適當有機溶劑(例如NMP、THF、吡啶)中，在適當鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基-N-乙基胺)的存在下或非存在下，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與磺酸鹽化物進行反應後得到化合物I-p。
12)自化合物I-m合成化合物I-q
將於R4之中具有一級或二級胺結構的化合物I-m在適當有機溶劑(例如NMP、甲醇)中，在適當酸(例如乙酸)的存在下，以自室溫至溶劑的加熱迴流之溫度範圍下，與可被取代的酮或可被取代的醛及適當還原劑(例如乙醯氧基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉)進行反應後得到化合物I-q。
13)自化合物I-m合成化合物I-r
將於R4之中具有一級或二級胺結構的化合物I-m在適當有機溶劑(例如NMP、THF、吡啶)中，在適當鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基-N-乙基胺)的存在下或非存在下，以自0℃至溶劑為加熱迴流的溫度範圍下，與鹵素原子或磺醯基氧基等脫離基所鍵結的化合物進行反應後得到化合物I-r。
14)自化合物I-m合成化合物I-s
將於R4之中具有一級或二級胺結構的化合物I-m在適當有機溶劑(例如甲醇、THF)中，以自0℃至溶劑 為加熱迴流的溫度範圍下，與具有邁克爾受體結構(Michael acceptor structure)之化合物進行反應後得到化合物I-s。
本發明之化合物因具有CDK4/6阻礙活性，故對於藉由CDK4/6之疾病的預防或治療為有用。具體對於關節風濕症、動脈硬化症、肺纖維化、腦梗塞、癌的治療、骨髓防護為有用，特別對於關節風濕症、癌的治療、骨髓防護為有效。
又，本發明之化合物與其他激酶做比較而對於CDK4/6阻礙活性具有選擇性者為佳。例如與CDK2阻礙活性分離者為佳。CDK2阻礙因與DNA的複製亦有關，故藉由分離，可期待減低遺傳毒性表現之顧慮的效果。對於本發明之化合物，與CDK2相比較，可選擇性地阻礙CDK4者為佳。
本發明之有效成分可為固形製劑、半固形製劑及液狀製劑等任一劑形、經口劑及非經口劑(注射劑、經皮劑、點眼劑、塞劑、經鼻劑及吸入劑等)的任一適用製劑而使用。
含有本發明之有效成分的製劑，可使用一般使用於製劑化的添加劑而調製調製。作為者這些添加劑，在固形製劑時，可舉出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶纖維素、輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂及磷酸氫鈣等賦形劑；結晶纖維素、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及聚乙烯吡 咯啶酮等結合劑；澱粉、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧甲基鈉及羧基甲基澱粉鈉等崩壞劑；滑石及硬脂酸類等滑澤劑；羥基甲基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及乙基纖維素等塗布劑；著色劑；在半固形製劑時，可舉出白色凡士林等基劑，在液狀製劑時，可舉出乙醇等溶劑、乙醇等溶解補助劑、對羥基苯甲酸酯類等保存劑、葡萄糖等等張化劑、檸檬酸類等緩衝劑、L-抗壞血酸等抗氧化劑、EDTA等螯合劑及聚山梨酯80等懸浮化劑．乳化劑等。
本發明之有效成分的投與量通常為1~1000mg/日程度，投與次數通常為1~3次/日。
[實施例]
以下為將本發明依據具體實施例做說明。然而，本發明並未受到這些實施例之限定。
經分離的新穎化合物之結構使用具備1H-NMR及/或電子噴射源之單一四重極裝置(single quadrupole instrumentation)進行質量分析，由其他適當分析法做確認。
對於1H-NMR光譜(400MHz、DMSO-d6、CD3OD或CDCl3)表示該化學位移(δ：ppm)及偶合定數(J：Hz)。且，以下簡稱各如以下所示者。s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。對於質量分析之結果，(M+H)+即化合物的分子質量(M)附有 的質子(H+)之值為觀測所得之測定值。
[參考例1] 5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-羧酸的合成
於2-甲基-2-假硫脲硫酸鹽(324g、1.16mol)的水溶液(2.5L)中在室溫下添加黏多醣溴酸(300g、1.16mol)。將該懸浮液一邊攪拌下一邊冷卻至0℃，將三乙基胺(486mL、3.49mol)經4小時滴入。將反應溶液經一整夜攪拌，以矽膠TLC確認反應完成後，將反應溶液以濃鹽酸(約250mL)變成酸性。過濾取出所生成的黃色固體，以水(500mL)進行2次洗淨後，以二乙基醚(500mL)進行2次洗淨。將所得之固體經減壓乾燥後得到標題化合物(160g、55%)。
[參考例2] 甲基5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-羧酸酯的合成
將5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶-4-羧酸(110g、0.44mol)的甲醇溶液(1.1L)一邊攪拌下一邊冷卻至0℃，滴入亞硫醯氯(50mL、0.66mol)。慢慢加熱反應溶液，在加熱迴流下進行4小時反應。將反應的完成以LC/MS與TLC做確認，將反應溶液冷卻至室溫。將揮發成分在減壓下餾去，殘渣溶解於乙酸乙酯(1L)，以10%碳酸鈉水溶液(200mL)洗淨3次，以飽和食鹽水(200mL)洗淨2次，將所得之有機相以無水硫酸鎂進行乾燥，將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之粗體以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(88g、75%)。
[參考例3] 5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-甲醛與(5-溴-2-甲基硫基嘧啶-4-基)甲氧基甲醇之混合物的合成
將甲基5-溴-2-甲基胺苯磺醯基嘧啶-4-羧酸 酯(25g、95mmol)的THF溶液(375mL)在氮環境下冷卻至-78℃並攪拌。於該溶液中滴入DIBAL-H(84mL、143mmol、1.7M甲苯溶液)，在-78℃進行4小時攪拌，將反應完成以TLC確認後，在-78℃滴入甲醇使反應停止，慢慢將反應溶液升溫至0℃。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土進行吸引過濾。將濾液以飽和食鹽水(200mL)洗淨2洗淨，將所得之有機相以無水硫酸鎂乾燥並將固體過濾分離。經濾液濃縮後得到標題化合物之混合物(25g、粗體)。該粗體無須進一步純化而使用於下個反應。
[參考例4] tert-丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將5-溴-2-硝基吡啶(203g、1.37mol)、哌嗪(153g、1.77mol)、四丁基銨碘化物(25.2g、0.068mol)、碳酸鉀(207g、1.50mol)在二甲基亞碸(2.6L)中，80℃下進行一整夜攪拌。將反應溶液冷卻至室溫後，將反應溶液注入於水(7L)中，將所生成的固體濾取。將所得之固體以二氯 甲烷(1L×2次)洗淨並乾燥。對於濾液以氯仿進行萃取(2L×7次)，將所得之有機相以水(2L)洗淨，繼續以飽和食鹽水(2L)進行洗淨，減壓下濃縮後得到固體。混合所得之固體，無須進一步純化後使用於下個反應。
將固體(490g)溶解於THF(2L)與水(500mL)中，添加碳酸氫鈉(119g、1.42mol)。於該懸浮液中添加二-tert-丁基二羧酸酯(262g、1.2mol)，在室溫進行3小時攪拌。反應溶液在減壓下濃縮，將殘渣以水(1L)稀釋，以二氯甲烷(1L×3次)進行萃取，混合所得之有機相後，以水(1L)洗淨。將該水相以二氯甲烷(300mL)進行萃取。混合所得之有機相並以無水硫酸鎂乾燥。
將固體過濾分離並減壓下濃縮。將所成的固體懸浮於乙酸乙酯(2L)，於60℃加溫，在60℃將固體過濾分離。將所得之固體在減壓下使其乾燥後得到標題化合物(191g、62%)。
APCI-MS(M+H)+ 309.1、C14H20N4O4=308.15
1H-NMR δ(400MHz,CDCl3)：8.16(d,J=9Hz,1H),8.11(d,J=3Hz,1H),7.19(dd,J=9.3Hz,1H),3.64-3.61(m,4H),3.45-3.42(m,4H),1.47(s,9H).
[參考例5] tert-丁基4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將在參考例4所得之tert-丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(83g、269mmol)在Parr Shacker中溶解於甲醇(1.3L)並添加雷尼鎳(15g、50%水懸浮液)。將反應溶液在氫環境下(50psi)進行5小時攪拌。將反應溶液通過矽藻土墊將固體過濾分離，將濾液減壓下濃縮。將所得之固體懸浮於二乙基醚(120mL)並進行4小時攪拌，加入庚烷後在0℃冷卻45分鐘。將固體過濾分離後在減壓下使其乾燥後得到標題化合物(62.5g、83%)。
ESI-MS(M+H)+ 279、C14H22N4O2=278.17
以下的中間體A-1~A-44依據參考例4及/或5的方法，使用對應的鹵化吡啶衍生物及胺衍生物，視必要進行適當的保護、脫保護之反應而合成。
[參考例6] 6-胺基吡啶-3-甲醛的合成
將6-胺基吡啶-3-甲腈(1.9g、16mmol)溶解於THF(160mL)中，一邊攪拌一邊冷卻至-78℃。於該溶液中在-78℃下慢慢滴入氫化二異丁基鋁(106.5mL、1.5M甲苯溶液)，一邊攪拌一邊升溫至20℃後，繼續進行2小時攪拌。於反應溶液加入冰水(100mL)使反應停止，再以二氯甲烷(50mL)進行3次萃取。混合所得之有機相後，以食鹽水(100mL)進行1次洗淨，以無水硫酸鈉使其乾燥。將固體經過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法使其粗純化後得到標題化合物的粗體(1.7g)。該粗體無須進一步純化而使用於下個反應。
[參考例7] tert-丁基4-[(6-胺基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸酯的合成
將在參考例6所合成之6-胺基吡啶-3-甲醛的粗體(1.7g、13.9mmol)與tert-丁基 哌嗪-1-羧酸酯(3.2g、17.2mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，在室溫進行8小時攪拌。於該反應溶液中添加乙醯氧基氫化硼鈉(8.84g、40.9mmol)，在室溫進行2小時攪拌。反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後加入飽和碳酸鈉水溶液(50mL)並使反應停止，以乙酸乙酯(50mL)進行3次萃取。混合所得之有機相，以食鹽水(100mL)進行1次洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法進行粗純化後得到標題化合物(3.3g、81%)。
[參考例8] 二-tert-丁基(5-甲基吡啶-2-基)醯亞胺二碳酸酯的合成
參考WO2010/141406之方法，將5-甲基吡啶-2-胺(20g、185mmol)與二-tert-丁基二碳酸酯(101g、462mmol)溶解THF(160mL)，添加4-N,N-二甲基胺基吡啶(3.6g、29.7mmol)。將該反應溶液在室溫進行3天攪拌。 將反應溶液在減壓下濃縮，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，以水洗淨。將有機相以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾分離後以濾液濃縮。將所生成的固體溶解於乙酸乙酯(50mL)，添加庚烷(50mL)。將生成的固體過濾取出，在減壓下使其乾燥後得到標題化合物(25.1g、44%)。又，濃縮濾液，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(17.9g、31%)。
[參考例9] 二-tert-丁基[5-(溴甲基)吡啶-2-基]醯亞胺二碳酸酯的合成
將在參考例8所合成之二-tert-丁基(5-甲基吡啶-2-基)醯亞胺二碳酸酯(17.2g、55.8mmol)、N-溴琥珀酸醯亞胺(12.17g、68.4mmol)與過氧化苯甲醯基(1.5g、8.1mmol)溶解於四氯化碳(100mL)，在80℃進行6小時攪拌。將反應溶液冷卻於室溫，將生成的固體經過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後，得到標題化合物之二-tert-丁基[5-(二溴甲基)吡啶-2-基]醯亞胺二碳酸酯與二-tert-丁基(5-甲基吡啶-2-基)醯亞胺二碳酸酯的混合物(14.5g、60.3：4.4：35.3、1H-NMR光譜所決定)。所得之混合物無須進一步純化，使用於下個反應。
[參考例10]
將二-tert-丁基[5-(溴甲基)吡啶-2-基]醯亞胺二碳酸酯(1當量)溶解於DMF，將適當的胺衍生物(1.5當量)與N,N-二異丙基-N-乙基胺(3當量)在室溫混合。將反應溶液在室溫下進行數小時攪拌後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體以過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到目的之胺衍生物。
[參考例11]
於在參考例10所得之化合物中添加過量的三氟乙酸，在室溫進行數小時攪拌。將反應溶液在減壓下濃縮，將所得之目的物三氟乙酸鹽溶解於甲醇中並吸附於強酸性陽離子交換樹脂(SCX)。將該SCX管柱以甲醇洗淨。將氨(2mol/L、甲醇溶液)流入SCX管柱後使目的物溶離。將所得之溶離液在減壓下濃縮後，得到目的之2-胺基吡啶衍生物。所得之生成物無須進一步純化而使用於下個反應。
又，於化合物中除胺基吡啶結構以外存在一級胺基或 二級胺基存在時，將所得之粗體溶解於THF，與二碳酸二-tert-丁酯在室溫進行反應，反應終了後，將餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行粗純化後，得到一級胺基或二級胺基以Boc基保護的2-胺基吡啶衍生物。
以下中間體B-1~B-68為依據參考例6及/或7或者參考例8~11中任一種方法或組合方法，使用對應之醛衍生物或對應之烷基鹵化物衍生物及對應之胺衍生物，視必要藉由進行適當保護、脫保護的反應而合成。
[參考例12]
將適當的醯胺衍生物(1當量)溶解於DMF中，在0℃徐徐添加少量氫化鈉(1當量)，在室溫進行數 分鐘攪拌。將該反應溶液冷卻0℃，徐徐加熱少量二-tert-丁基[5-(溴甲基)吡啶-2-基]醯亞胺二碳酸酯(1.5當量)。將反應溶液在室溫進行數小時攪拌後，添加水後停止反應，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水進行洗淨。將有機相以無水硫酸鈉乾燥後將固體過濾分離後，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到目的之醯胺衍生物。
以下的中間體C-1~C-5依據參考例12及11的方法，使用對應之烷基鹵化物衍生物及對應之醯胺衍生物或對應之脲衍生物，視必要藉由進行適當的保護、脫保護之反應而合成。
[參考例13] tert-丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸酯的合成
參考WO2012/031004所記載的方法，將2-硝基-5-溴吡啶(1.01g、5.0mmol)、tert-丁基2-氧代-4-哌嗪羧酸酯(1.00g、5.0mmol)與碳酸銫(3.26g、10.0mmol)懸浮於1,4-二噁烷，進行30分鐘氮氣之起泡。於該懸浮液中添加Xantphos(246mg、0.43mmol)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(229mg、0.25mmol)，加熱迴流下進行2小時攪拌。將反應溶液在室溫下冷卻後，加入水與乙酸乙酯，通過矽藻土進行過濾。將濾液的有機相進行分離，將水相以乙酸乙酯進行萃取。混合所得之有機相，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分離固體，在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(1.08g、67%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,d,J=2.4Hz),8.32(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.33(2H,s),3.93-3.83(4H,m),1.51(9H,s)。
[參考例14] tert-丁基4-(6-胺基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸酯的合成
將在參考例13所得之化合物溶解於(1.08g、3.34mmol)乙醇(45mL)與THF(22mL)。於該溶液加入鈀碳(108mg)，在氫環境下進行24小時攪拌。將反應溶液通過矽藻土使其過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(0.928g、95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.53(1H,d,J=8.8Hz),4.50(2H,brs),4.24(2H,s),3.78(2H,t,J=5.1Hz),3.67(2H,t,J=5.4Hz),1.50(9H,s)。
以下中間體D-1~D-41為依據參考例13及/或14的方法，使用對應之鹵化吡啶衍生物及對應之醯胺衍生物，視必要藉由進行適當保護、脫保護之反應進行而合成。
[參考例15] 二甲基-[2-(6-硝基吡啶-3-基氧基)乙基]胺的合成
將2-二甲基胺基乙醇(0.32mL。3.17mmol)溶解於DMF(4mL)，添加碳酸銫(1.03g、3.17mmol)，在室溫進行10分鐘攪拌。於該懸浮液中在室溫下添加5-氟-2-硝基吡啶(0.30g、2.11mmol)後，在80℃進行16小時攪拌。將反應以LC/MS進行追蹤，反應終了後於反應溶液中放入冰水使反應停止，以乙酸乙酯進行萃取。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(0.40g、90%)。
[參考例16] 5-(2-二甲基胺基乙氧基)吡啶-2-基胺的合成
將在參考例15所得之二甲基-[2-(6-硝基吡啶-3-基氧基)乙基]胺(0.40g、1.90mmol)溶解於THF(5mL)與醇(5mL)，添加鈀碳(80mg)，在氫環境下進行一整夜攪拌。將反應溶液通過矽藻土使其過濾，將濾液在減壓下濃 縮。將所得之粗體以乙酸乙酯與己烷之混合溶液(1：9)洗淨後得到標題化合物(0.28g、82%)。
以下的中間體E-1~E-61為依據參考例15及/或16的方法，使用對應之鹵化吡啶衍生物及對應之醇衍生物或對應之硫醇衍生物，視必要藉由進行適當保護、脫保護之反應進行而合成。
[參考例17] tert-丁基4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將3,6-二氯噠嗪(5.01g、33.6mmol)與tert-丁基 哌嗪-1-羧酸酯(6.88g、37.0mmol)溶解於DMF(50mL)，添加三乙基胺(11.7mL、50.4mmol)，在80。℃進行一整夜攪拌。將反應溶液冷卻至室溫，加入水後，以二氯甲烷與甲醇之95：5混合溶液(50mL)進行3次萃取。將混合之有機相以無水硫酸鎂乾燥並將固體經過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之粗體以二乙基醚洗淨後得到標題化合物(7.0g、70%)。
[參考例18] tert-丁基4-(6-((二苯基伸甲基)胺基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將在參考例17所得之tert-丁基4-(6-氯噠嗪- 3-基)哌嗪-1-羧酸酯(59.8mg、0.20mmol)、二苯甲酮亞胺(43.5mg、0.24mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(9.2mg、0.010mmol)、BINAP(12.5mg、0.020mmol)與碳酸銫(130.3mg、0.40mmol)懸浮於甲苯(1.0mL)，在100℃進行一整夜攪拌。在室溫冷卻後，將反應溶液通過矽藻土進行過濾，將矽藻土以乙酸乙酯洗淨。將所得之濾液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將固體過濾分離，並將濾液在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(67mg、76%)。
[參考例19] tert-丁基4-(6-胺基噠嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將在參考例18所得之tert-丁基4-(6-((二苯基伸甲基)胺基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(67mg、0.151mmol)溶解於THF(0.76mL)，加入檸檬酸水溶液(0.378mL、0.755mmol、2mol/L)，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)並中和，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。混合有機相，以無 水硫酸鎂乾燥後將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之粗體以tert-丁基甲基醚(5mL)洗淨後得到標題化合物(30mg、71%)。
以下中間體F-1~F-77為依據參考例17~19中任一方法或組合的方法，使用對應之鹵雜芳基衍生物及對應之胺衍生物，視必要藉由進行適當保護、脫保護之反應進行而合成。
以下中間體G-1~G-12為依據參考例15、18、19中任一方法或組合的方法，使用對應之鹵化噠嗪衍生物及對應之醇衍生物或對應之硫醇衍生物，視必要藉由進行適當保護、脫保護之反應進行而合成。
[參考例20] tert-丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-烯-1-羧酸酯的合成
將J.Med.Chem.2010年，53,p.7938-7957所記載的方法作為參考，將3-溴-6-硝基吡啶及tert-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯在鈀觸媒存在下進行加熱反應後得到標題化 合物。
[參考例21] tert-丁基4-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
將J.Med.Chem.2010年，53,p.7938-7957所記載的方法作為參考，將在參考例20所得之tert-丁基4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-烯-1-羧酸酯在鈀碳存在下藉由氫環境下還原後得到標題化合物。
以下中間體H-1~H-12為依據參考例20及/或21的方法，使用對應之鹵雜芳基衍生物及對應之硼酸衍生物，視必要藉由進行適當保護、脫保護之反應進行而合成。
[參考例22]
中間體I-1為於依據參考例8~10中任一方法或組合方法所合成之N-[5-(胺基乙基)-2-吡啶基]-N-tert-丁氧基羰基-胺基甲酸tert-丁基酯中，反應tert-丁基 氯磺醯基胺基甲酸酯，在酸性條件下除去Boc基而合成。
[參考例23]
中間體J-1為於依據參考例8~10所合成的N-tert-丁氧基羰基-N-[5-(N-甲基胺基乙基)-2-吡啶基]胺基甲酸tert-丁基酯中反應異氰酸鉀，在酸性條件下除去Boc基而合成。
以下中間體J-2為依據參考例23的方法，使用5-胺基-2-硝基吡啶，將硝基在氫氧化鈀/活性碳存在下使其氫還原而合成。
[參考例24]
中間體K-1為於依據參考例8~10中任一方法或組合方法而合成之N-[5-(胺基乙基)-2-吡啶基]-N-tert-丁氧基羰基-胺基甲酸tert-丁基酯中使異氰酸根乙烷進行反應，在酸性條件下除去Boc基後而合成。
[參考例25]
中間體L-1為於依據參考例8~10中任一方法或組合方法所合成的N-[5-(胺基乙基)-2-吡啶基]-N-tert-丁氧基羰基-胺基甲酸tert-丁基酯，使2-甲氧基乙基溴化物進行反應，與參考例11同樣地在酸性條件下除去Boc基，將二級胺部分以選擇性Boc基的保護而。
[參考例26]
中間體M-1為在對於2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸，進行羧酸部分的酯化、羰基的α位之二甲基化、酯部分的LAH還原、產生的醇部分之氧化、藉由甲基胺的還原性胺基化、以Boc基的保護、在Pd觸媒存在下的2-氯吡啶部分之胺基化及脫保護而合成。
[參考例27]
中間體N-1為藉由對於5-溴-2-硝基吡啶，在鹼性條件下反應氰基乙酸tert-丁酯，在酸性條件下除去tert-丁基進行脫碳酸，進行氰基的還原而合成。
[參考例28]
中間體O-1為對於5-溴-2-硝基吡啶，進行醯亞胺衍生物的求核取代反應而將炔烴衍生物在薗頭偶合反應條件下使其反應，在氫氧化鈀/活性碳存在下進行氫還原並進行保護、脫保護而合成。
[參考例29]
中間體P-1為對於2-(6-硝基吡啶-3-基)乙基胺，在醯化、氫氧化鈀/活性碳存在下進行氫還原而合成。
以下中間體P-2~P-17為使用依據參考例8~10等方法所合成的對應之胺衍生物及對應之醯化劑，依據參考例29的方法，視必要進行適當的脫保護而合成。且配合所導入之結構，取代作為醯化劑的酸酐，使用酸鹽化物或羧酸與縮合劑的組合等適當醯化條件。
[參考例30]
中間體Q-1為對於2-(6-硝基吡啶-3-基)乙基胺，在甲磺醯基化、氫氧化鈀/活性碳存在下進行氫還原而合成。
以下的中間體Q-2~Q-9為使用依據參考例8~10等方法所合成的對應之胺衍生物，依據參考例29的方法，進行視必要的適當脫保護而合成。
[參考例31]
中間體R-1為對於5-溴-2-硝基吡啶，在薗頭偶合反應條件下使炔烴衍生物進行反應並保護，在氫氧化鈀/活 性碳存在下進行氫還原並進行保護、脫保護而合成。
以下中間體R-2~R-6為依據參考例31的方法，使用鹵化吡啶衍生物及對應之末端炔烴衍生物，進行參考例31的1)~3)的反應而合成。
[參考例32]
中間體S-1為對於在參考例31所合成的R-1，進行甲磺醯基化後，在鹼性條件下反應醯胺衍生物，經脫保護而合成。
以下中間體S-2及S-3為依據參考例32的方法，使用對應之醇衍生物及對應之醯胺衍生物或對應之磺醯胺衍生物而合成。
[參考例33]
中間體T-1為對於6-((tert-丁氧基羰基)胺基)菸鹼酸甲基，進行鹼性水解、與嗎啉的縮合及脫保護而合成。
以下中間體T-2~T-17為使用依據參考例31等方法所合成的對應之酯衍生物或對應之羧酸衍生物及對應之胺衍生物，依據參考例33的方法，視必要進行適當的保護、脫保護而合成。
[參考例34]
中間體U-1為將依據參考例15的方法所合成的5-((3-((tert-丁基二甲基矽基)氧基)丙基)硫基)-2-硝基吡啶以m-氯過安息香酸進行氧化後在氫氧化鈀/活性碳存在下藉 由氫還原而合成。
[參考例35]
中間體V-1為對於5-胺基-2-硝基吡啶，反應疊氮化鈉與鄰甲酸酯，在氫氧化鈀/活性碳存在下進行氫還原而合成。
[參考例36]
中間體W-1為將tert-丁基2-氯-7,8-二氫-1,6-氮雜萘 -6(5H)-羧酸酯在Pd觸媒存在下，反應二苯甲酮亞胺、tert-丁氧基鈉，進行脫保護而合成。
以下中間體W-2~W-4為使用對應之鹵化吡啶衍生物，依據參考例36的方法而合成。
[實施例1] 3-(4-甲醯基-2-甲基硫基嘧啶-5-基)-2-丙炔基 苯甲酸酯的合成
將Pd(PhCN)2Cl2(2.4g、6.4mmol)、碘化銅(0.82g、4.3mmol)及[(t-Bu)3P]HBF4(4g、13.9mmol)的1,4-二噁烷溶液(55mL)經脫氣並經氬取代後，在室溫下添加二異丙基胺(18.5mL、128.8mmol)。將該反應溶液在室溫進行5分鐘攪拌，將參考例3所記載的5-溴-2-甲基胺苯磺醯基嘧啶-4-甲醛與(5-溴-2-甲基胺苯磺醯基嘧啶-4-基)甲氧基甲醇的混合物(25g、粗體)與丙炔苯甲酸酯(20g、128.8mmol)的1,4-二噁烷溶液(55mL)慢慢滴入後，將反應溶液在室溫進行5小時攪拌。將反應進行以LC/MS追蹤，反應完成時將反應混合物以乙酸乙酯(1L)稀釋，通過矽藻土並進行吸引過濾，將矽藻土以乙酸乙酯洗淨。將所得之濾液在減壓下濃縮，所得之粗體直接使用於下個反應。
[實施例2] 6-((苯甲醯氧基)甲基)-2-(甲基硫基)吡啶並[3,4-d]嘧啶7-氧化物的合成
將在實施例1所合成的3-(4-甲醯基-2-甲基硫基嘧啶-5-基)-2-丙炔基 苯甲酸酯之粗體溶解於乙醇(500mL)，在室溫添加鹽酸羥基胺(8.3g、120mmol)與乙酸鈉(10g、120mmol)。將該反應溶液在室溫下進行6小時攪拌後，以乙醇(1L)稀釋，加入碳酸鉀(27.8g、200mmol)後，在50℃進行3小時攪拌。將反應進行以LC/MS追蹤，反應完成時將反應溶液通過矽藻土並進行吸引過濾後，以乙酸乙酯洗淨矽藻土。將所得之濾液以無水硫酸鈉乾燥並將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之粗體以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(5.0g、16%)。
[實施例3] 8-氯-2-甲基硫基吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基 苯甲酸酯的合成
將在實施例2所合成的6-((苯甲醯氧基)甲基)-2-(甲基硫基)吡啶並[3,4-d]嘧啶7-氧化物(5.0g、15.3mmol)溶解於二氯甲烷(60mL)，於0℃冷卻。於該溶液中在0℃滴入亞硫醯氯(25mL、343mmol)，在室溫進行16小時攪拌。將反應進行以TLC追蹤，反應完成時將反應溶液在減壓下進行濃縮，進一步將與甲苯(20mL)的共沸進行2次後餾去亞硫醯氯。將所得之殘渣以中性氧化鋁管柱層析法進行粗純化後得到標題化合物(2.75g、52%)。
[實施例4] (R)-1-(2-(甲基硫基)-8-(((S)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯的合成
將在實施例3所記載的方法所合成的(R)-1-(8-氯-2-(甲基硫基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯(360mg、1.0mmol)、(S)-四氫-2H-吡喃-3-胺氫氯化物(206mg、1.5mmol)及碳酸鉀(415mg、3.0mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中於100℃進行一整夜攪拌。反應的進行以TLC追蹤，反應終了後將反應溶液冷卻至室溫。將反應溶液以 水稀釋，並以乙酸乙酯(10mL)進行2次萃取。將所得之有機相以食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之粗體以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(232mg、55%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.97(1H,s),8.17-8.14(2H,m),7.62-7.57(1H,m),7.51-7.46(2H,m),6.87(1H,s),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.10(1H,q,J=6.7Hz),4.39-4.31(1H,m),4.08-4.03(1H,m),3.82-3.76(1H,m),3.70-3.64(1H,m),3.56-3.51(1H,m),2.65(3H,s),2.09-2.02(1H,m),1.89-1.78(2H,m),1.76-1.65(4H,m)。
LC/MS：(M+H)+=425.2、C22H24N4O3S=424.16
[實施例5] 2-甲基硫基-8-(丙烷-2-基)胺基吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基甲醇的合成
將在實施例4所記載的方法所合成的8-異丙基胺基-2-甲基硫基吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基 苯甲酸酯(3.7g、10.0mmol)溶解於甲醇(20mL)與THF(20mL)中，在 室溫滴入氫氧化鋰(0.96g、40mmol)的水溶液(10mL)。將反應溶液在室溫中進行1小時攪拌。將反應進行以LC/MS追蹤，反應終了後於反應溶液中滴入鹽酸(2mol/L)而使pH中和至7。將產生的固體進行過濾分離後，在減壓下使其乾燥後得到標題化合物(2.55g、96%)。
[實施例6] 2-甲基硫基-8-(丙烷-2-基)胺基吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-甲醛的合成
將在實施例5所合成的2-甲基硫基-8-(丙烷-2-基)胺基吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基甲醇(3.1g、11.7mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，在0℃攪拌。於該溶液中將Dess-Martin Periodinane(15g、35.2mmol)在0℃徐徐少量地添加，將反應溶液在室溫進行3小時攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後加入硫代硫酸鈉水溶液並使剩餘的試藥還原而使反應停止，將水相以二氯甲烷(50mL)進行3次萃取。混合所得之有機相，以無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(2.9g、94%)。
[實施例7] 6-二氟甲基-2-甲基硫基-N-(丙烷-2-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-8-胺的合成
將在實施例6所合成的2-甲基硫基-8-(丙烷-2-基)胺基吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-甲醛(2.9g、11.1mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，在0℃攪拌。於該溶液中將DAST(7.1g、44.2mmol)在0℃徐徐地少量添加，將反應溶液在室溫進行3小時攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後加入飽和碳酸鈉水溶液(20mL)使反應停止。將水相以二氯甲烷(50mL)進行3次萃取，混合所得之有機相，以無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(2.37g、75%)。
以下所記載的化合物Int-1~Int-8為藉由實施例4或實施例5~7所記載的方法及取代基依據適當的順序進行合成。
[實施例8] (R)-1-(2-(甲基磺醯基)-8-(((S)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡 啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯的合成
將在實施例4所合成的(R)-1-(2-(甲基硫基)-8-(((S)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯(232mg、0.55mmol)與過硫酸氫鉀(R)(672mg、1.09mmol)在THF(2.7mL)與水(2.7mL)中，在室溫進行一整夜攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將水相以乙酸乙酯進行3次萃取。混合所得之有機相，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將固體經過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣在矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物的粗體(245mg、98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.30(1H,s),8.16(2H,d,J=7.3Hz),7.65-7.60(1H,m),7.53-7.48(2H,m),7.02(1H,s),6.87(1H,d,J=7.8Hz),6.13(1H,q,J=6.7Hz),4.45-4.36(1H,m),4.08-4.04(1H,m),3.85-3.80(1H,m),3.67-3.60(1H,m),3.52-3.47(1H,m),3.41(3H,s),2.14-2.07(1H,m),1.90-1.74(6H,m)。
LC/MS：(M+H)+=457.2、C22H24N4O5S=456.15
[實施例9] (R)-1-(8-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯的合成
將在實施例7所記載的方法所合成的(R)-1-(8-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基胺基)-2-(甲基硫基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯(1.9g、4.46mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，在0℃攪拌。於該溶液中將m-CPBA(0.767g、4.46mmol)在0℃徐徐地少量添加，將反應溶液在室溫進行一整夜攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後加入硫代硫酸鈉水溶液使剩餘的試藥還原而停止反應，將水相以二氯甲烷(30mL)進行3次萃取。混合所得之有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗淨1次，以飽和食鹽水(50mL)洗淨1次。將有機相以無水硫酸鈉乾燥，將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(1.9g、96%)。
以下所記載的化合物Int-9~Int-16為依據實 施例8或9所記載的方法進行合成。
[實施例10] (R)-1-(5-氯-2-(甲基磺醯基)-8-(((S)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯的合成
將在實施例8所合成的(R)-1-(2-(甲基磺醯基)-8-(((S)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯(268mg、0.587mmol)與N-氯琥珀酸醯亞胺(96mg、0.72mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(2.9mL)，在65℃進行一整夜攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後將反應溶液冷卻至室溫。將反應溶液直接以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(255mg、89%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(1H,s),8.11-8.06(2H,m),7.60-7.53(1H,m),7.48-7.42(2H,m),6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.46(1H,q,J=6.7Hz),4.28-4.18(1H,m),3.82(1H,dd,J=11.5,3.2Hz),3.76-3.69(1H,m),3.65-3.56(1H,m),3.45-3.37(4H,m),2.09-2.00(1H,m),1.88-1.61(6H,m)。
以下所記載的化合物Int-17為依據實施例10所記載的方法進行合成。
[實施例11] tert-丁基4-[6-(6-二氟甲基-8-異丙基胺基吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸酯的合成
將在參考例5所合成的tert-丁基4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(88mg、0.316mmol)溶解於THF(3.5mL)，將氫化鈉(22.8mg、0.57mmol、60%)在0℃下添加並進行10分鐘攪拌。於該懸浮液中將在實施例8所合成的(6-二氟甲基-2-甲烷磺醯基吡啶並[3,4-d]嘧啶-8- 基)異丙基胺(Int-11、100mg、0.316mmol)的THF溶液(3.5mL)在室溫下添加，在35℃進行1小時攪拌。將反應的進行以TLC及LC/MS追蹤，反應終了後加入冰水(10mL)使反應停止。將水相以乙酸乙酯(25mL)萃取2次，混合所得之有機相，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將固體過濾分離後，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(56.7mg、35%)。
[實施例12] 6-二氟甲基-8-異丙基-2-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺(化合物3)的合成
將在實施例11所合成的tert-丁基4-[6-(6-二氟甲基-8-異丙基胺基吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸酯(195mg、0.378mmol)溶解於二氯甲烷 (5mI)，在0℃進行攪拌。於該溶液中滴入氯化氫(0.4mL、4mol/L、1,4-二噁烷溶液)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後將反應溶液在減壓下濃縮。將所得之粗體以分取HPLC(乙腈/水/TFA系)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(114mg、純度99%以上)。混合經複數次的反應所得之TFA鹽，使用於下個操作。
將該TFA鹽(200mg)溶解於甲醇(0.625mL)與二氯甲烷(1.875mL)，吸附於強酸性陽離子交換樹脂(SCX)的管柱。將該SCX管柱以甲醇與二氯甲烷的1：3混合溶液洗淨。再將於甲醇與二氯甲烷的1：3混合溶液添加氨(2mol/L、甲醇溶液)2.5%的混合溶液流入該SCX管柱後溶離目的物。將所得之溶離液在減壓下濃縮後得到標題化合物(105mg、純度>99%)。
[實施例13] tert-丁基(R)-4-(6-(6-(苯甲醯氧基)乙基-8-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將在實施例9所合成的(R)-1-(8-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙基 苯甲酸酯(1.9g、4.3mmol)與在參考例5所合成的tert-丁基4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(3.59g、12.9mmol)懸浮於甲苯(30mL)，在120℃進行一整夜攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤。將所得之反應溶液冷卻於室溫，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到標題化合物(850mg、30%)。
[實施例14] (R)-1-(8-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基胺基)-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物195)的合成
將在實施例13所合成的tert-丁基(R)-4-(6-(6-(苯甲醯氧基)乙基-8-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(850mg、1.3mmol)溶解於THF(15mL)與甲醇(15mL)，添加氫氧化鋰(124mg、5.2mmol)後，將反應溶液在室溫下進行一整夜攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後於反應溶液中滴入氯化氫(4mol/L、甲醇溶液)使pH中和至7。將所得之溶液在減壓下濃縮，得到粗體。所得之粗體無須經純化而使用於下個反應。
將所得之粗體溶解於氯化氫(20mL、4mol/L、甲醇溶液)，在室溫下進行4小時攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後將反應溶液在減壓下濃縮。將殘渣溶解於甲醇(30mL)，滴入濃氨水(25%)而使pH調整至10以上。於該溶液中加入飽和食鹽水(100mL)，以二氯甲烷與甲醇的9：1混合溶劑(30mL)萃取3次。混合所得之有機相，以飽和食鹽水(50mL)洗淨1次。將有機相以無水硫酸鈉乾燥並將固體過濾分離後，在減壓下濃縮後得到標題化 合物之粗體。且將該粗體以甲醇洗淨後得到標題化合物(470mg、80%)。
[實施例15] (S)-1-(4-(6-((6-((R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)丙烷-2-醇(化合物676)的合成
將在實施例14所記載的方法所合成的(R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-((6-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物261、25mg、0.061mmol)溶解於甲醇(0.31mL)，添加(S)-環氧丙烷(3.5mg、0.061mmol)後，將反應溶液在55℃進行一整夜攪拌。將反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後將溶液在減壓下濃縮。將所得之粗體以分取HPLC(乙腈/水/TFA系)進行純化後，吸附於強酸性陽離子交換樹脂(SCX)的管柱。將該 SCX管柱以甲醇洗淨後，以氨(2mol/L、甲醇溶液)溶離目的物。將所得之溶離液在減壓下濃縮後得到標題化合物(19mg)。
[實施例16] (R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-((6-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物682)的合成
將在實施例14所記載的方法所合成的(R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-((6-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)乙醇(化合物261、16.4mg、0.040mmol)溶解於乙酸(2.8μL)與1,2-二氯乙烷(0.4mL)，添加3-氧雜環丁酮(2.8μL、0.048mmol)與乙醯氧基氫化硼鈉(12.7mg、0.060mmol)後，將反應溶液在55℃進行2小時攪拌。將反 應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後將反應溶液恢復室溫，加入水停止反應。將反應液以乙酸乙酯進行萃取，將所得之有機層在減壓下濃縮後，將所得之粗體以胺修飾管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇系)進行純化後得到標題化合物(7.5mg)。
[實施例17] (R)-3-(4-(6-((8-(異丙基胺基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)丙烷酸(化合物684)的合成
將在實施例14所記載的方法所合成的(R)-N8-異丙基-6-(1-甲氧基乙基)-N2-(6-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺(化合物217、29.6mg、0.07mmol)溶解於甲醇(0.35mL)，添加丙烯酸甲基(6.3μL、0.07mmol)後，將反應溶液在55℃進行2小時攪拌。將反 應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後將溶液在減壓下濃縮。將所得之粗體以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷系)進行簡易純化後，將所得之粗體溶解於THF(0.56mL)與甲醇(0.56mL)，添加4M氫氧化鋰水溶液(0.028mL、0.112mmol)添加後，將反應溶液在室溫進行一整夜攪拌。反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後將反應液以2M鹽酸水溶液成酸性後，吸附於強酸性陽離子交換樹脂(SCX)的管柱。將該SCX管柱以水與二氯甲烷洗淨後，以氨(2mol/L、甲醇溶液)溶離目的物。將所得之溶離液在減壓下濃縮後得到標題化合物(27.5mg)。
[實施例18] (R)-2-(4-(6-((8-(異丙基胺基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)噠嗪-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷酸(化合物678)的合成
將在實施例14所記載的方法所合成的(R)-N8-異丙基-6-(1-甲氧基乙基)-N2-(6-(哌嗪-1-基)噠嗪-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺(化合物217、42.3mg、0.10mmol)溶解於乙腈(0.2mL)，添加2-溴-2-甲基丙烷酸tert-丁基(22.4μL、0.12mmol)與碳酸鉀(16.6mg)後，將反應溶液在85℃進行一整夜攪拌。反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後，將反應溶液恢復至室溫，加入水使反應停止。將反應液以乙酸乙酯萃取，將所得之粗體以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷系)進行簡易純化後，將所得之粗體溶解於二氯甲烷(1mL)，添加三氟乙酸(1mL)後，將反應溶液在室溫進行24小時攪拌。反應的進行以LC/MS追蹤，反應終了後，將溶液在減壓下濃縮。將所得之粗體吸附於強酸性陽離子交換樹脂(SCX)的管柱，將該SCX管柱以甲醇洗淨後，以氨(2mol/L、甲醇溶液)溶離目的物。將所得之溶離液在減壓下濃縮後得到標題化合物(8.5mg)。
[實施例19]
以下化合物1~1239為依據實施例11~18所記載的合成法進行合成。
*：使用手性管柱以HPLC實施分取純化，分離光學活性體之化合物。但未鑑定絶對立體配置。
簡稱
DEA：二乙基胺、TEA：三乙基胺、DCM：二氯甲烷、IPA：異丙醇、
(1)化合物581：DAICEL CHIRALPAK AD 5μm、n-Hexane/MeOH/IPA、RT=12.31min.：保持時間較短的光學活性體
(1)化合物582：DAICEL CHIRALPAK AD 5μm、n-Hexane/MeOH/IPA、RT=15.35min.：保持時間較長的光學活性體
(2)化合物671：CHIRALPAK IA-3μm、100%EtOH、RT=4.388min.：保持時間較短的光學活性體
(2)化合物672：CHIRALPAK IA-3μm、100%EtOH、RT=6.490min.：保持時間較長的光學活性體
(3)化合物689：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm、n-Hexane/EtOH、RT=17.61min.：保持時間較短的光學活性體
(3)化合物690：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm、n-Hexane/EtOH、RT=20.71min.：保持時間較長的光學活性體
(4)化合物704：CHIRALPAK AD-3μm、Hexane(0.2%TEA)：EtOH=50：50、RT=6.446min.：保持時間較長的光學活性體
(4)化合物705：CHIRALPAK AD-3μm、Hexane(0.2%TEA)：EtOH=50：50、RT=4.679min.：保持時間較短的光學活性體
(5)化合物713：CHIRALPAK IA-3μm、100%MeOH(0.1%DEA)、RT=3.628min.：保持時間較長的光學活性體
(5)化合物714：CHIRALPAK IA-3μm、100%MeOH(0.1%DEA)、RT=2.533min.：保持時間較短的光學活性體
(6)化合物724：CHIRALPAK AD-3,Hexane(0.1%DEA)/EtOH=50：50,RT=4.32min.：保持時間較短的光學活性體
(6)化合物725：CHIRALPAK AD-3,Hexane(0.1%DEA)：EtOH=50：50,RT=5.06min.：保持時間較長的光學活性體
(7)化合物729：CHIRALPAK IA-3,0.46*5cm；3μm,Hexane(0.1%IPA)/EtOH=50：50,RT=4.01min.：保持時間較長的光學活性體
(7)化合物730：CHIRALPAK IA-3,0.46*5cm；3μm,Hexane(0.1%IPA)/EtOH=50：50,RT=1.68min.：保持時間較短的光學活性體
(8)化合物735：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,Hexane/IPA=90/10,RT=9.18min.：保持時間較短的光學活性體
(8)化合物736：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,Hexane/IPA=90/10,RT=10.65min.：保持時間較長的光學活性體
(9)化合物773：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm,MeOH/IPA=6/4,RT=17.90min.：保持時間較短的光學活性體
(9)化合物774：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm,MeOH/IPA=6/4,RT=21.84min.：保持時間較長的光學活性體
(10)化合物775：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm,Hexane/MeOH/IPA=6/1/1,RT=10.25min.：保持時間較短的光學活性體
(10)化合物776：DAICEL CHIRALPAK IA 5μm,Hexane/MeOH/IPA=6/1/1,RT=14.71min.：保持時間較長的光學活性體
(11)化合物809：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,4.6×250mm,n-Hexane/EtOH/MeOH=70/15/15,RT=21.62min.：保持時間較短的光學活性體
(11)化合物810：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,4.6×250mm,n-Hexane/EtOH/MeOH=70/15/15,RT=25.87min.：保持時間較長的光學活性體
(12)化合物865：CHIRALPAK IA-3；0.46*5cm；3μm；Hexane(0.1%DEA)/EtOH=70：30,RT=4.81min.：保持時間較短的光學活性體
(12)化合物866：CHIRALPAK IA-3；0.46*5cm；3μm；Hexane(0.1%DEA)/EtOH=70：30,RT=5.48min.：保持時間較長的光學活性體
(13)化合物869：CHIRALPAK IA-3；0.46*5cm；3μm；Hexane(0.1%DEA)/EtOH=60：40,RT=2.27min.：保持時間較短的光學活性體
(13)化合物870：CHIRALPAK IA-3；0.46*5cm；3μm；Hexane(0.1%DEA)/EtOH=60：40,RT=2.93min.：保持時間較長的光學活性體
(14)化合部物875：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,Hexane/MeOH/EtOH=80/10/10,RT=22.30min.：保持時間較短的光學活性體
(14)化合物876：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,Hexane/MeOH/EtOH=80/10/10,RT=29.24min.：保持時間較長的光學活性體
(15)化合物938：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,(100%EtOH+0.1%DEA),RT=33.58min.：保持時間較短的光學活性體
(15)化合物939：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,(100%EtOH+0.1%DEA),RT=42.68min.：保持時間較長的光學活性體
(16)化合物940：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,(Hexane/MeOH/EtOH+0.1%DEA=6/2/2),RT=20.23min.：保持時間較短的光學活性體
(16)化合物941：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,(Hexane/MeOH/EtOH+0.1%DEA=6/2/2),RT=22.07min.：保持時間較長的光學活性體
(17)化合物942：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,(Hexane/MeOH/EtOH+0.1%DEA=6/2/2),RT=13.99min.：保持時間較短的光學活性體
(17)化合物943：DAICEL CHIRALPAK AD-H 5μm,(Hexane/MeOH/EtOH+0.1%DEA=6/2/2),RT=15.66min.：保持時間較長的光學活性體
(18)化合物989：CHIRALPAK IA,n-Hexane/EtOH=70/30,RT=13.32min.：保持時間較短的光學活性體
(18)化合物990：CHIRALPAK IA,n-Hexane/EtOH=70/30,RT=16.69min.：保持時間較長的光學活性體
(19)化合物992：CHIRALPAK IA-3：0.46*5cm；3μm,Hexane(0.1%DEA)/EtOH=50：50,1.5ml/min,RT=1.87min.：保持時間較短的光學活性體
(19)化合物993：CHIRALPAK IA-3：0.46*5cm；3μm,Hexane(0.1%DEA)/EtOH=50：50,1.5ml/min,RT=3.56min.：保持時間較長的光學活性體
(20)化合物1025：CHIRALPAK IA,0.46*25cm；5μm,MeOH(0.1%DEA)/DCM=75：25,1.0mL/min.,RT=6.597min.：保持時間較短的光學活性體
(20)化合物1026：CHIRALPAK IA,0.46*25cm；5μm,MeOH(0.1%DEA)/DCM=75：25,1.0mL/min.,RT=8.199min.：保持時間較長的光學活性體
(21)化合物1034：CHIRALPAK AS-3,0.46*10cm；3μm,Hexane(0.1%DEA)/(MeOH/EtOH=1：1)=70：30, 1.0mL/min.,RT=6.23min.：保持時間較短的光學活性體
(21)化合物1035：CHIRALPAK AS-3,0.46*10cm；3μm,Hexane(0.1%DEA)/(MeOH/EtOH=1：1)=70：30,1.0mL/min.,RT=9.94min.：保持時間較長的光學活性體
(22)化合物1036：CHIRALPAK IC-3,0.46*10cm；3μm,DCM(0.1%DEA)/MeOH=20：80,1.0mL/min.,RT=5.10min.：保持時間較短的光學活性體
(22)化合物1037：CHIRALPAK IC-3,0.46*10cm；3μm,DCM(0.1%DEA)/MeOH=20：80,1.0mL/min.,RT=5.95min.：保持時間較長的光學活性體
(23)化合物1066：CHIRALPAK IC-3,0.46*10cm；3μm,MeOH(0.1%DEA)/DCM=95：5,1.0ml/min.,RT=5.421min.：保持時間較短的光學活性體
(23)化合物1067：CHIRALPAK IC-3,0.46*10cm；3μm,MeOH(0.1%DEA)/DCM=95：5,1.0ml/min.,RT=6.00min.：保持時間較長的光學活性體
(24)化合物1068：CHIRALPAK IC,0.46*25cm；5μm,MeOH(0.1%DEA)/DCM=90：10,1.0ml/min.,RT=17.429min.：保持時間較短的光學活性體
(24)化合物1069：CHIRALPAK IC,0.46*25cm；5μm,MeOH(0.1%DEA)/DCM=90：10,1.0ml/min.,RT=20.57min.：保持時間較長的光學活性體
(25)化合物1088：CHIRALPAK IA,n-Hexane/EtOH/MeOH=50/25/25,1.0mL/min.,RT=15.21 min.：保持時間較短的光學活性體
(25)化合物1089：CHIRALPAK IA,n-Hexane/EtOH/MeOH=50/25/25,1.0mL/min.,RT=18.59min.：保持時間較長的光學活性體
*：藉由逆相HPLC進行純化使對映異構物分離的化合物。但未鑑定絶對立體配置。
(1)化合物831：C-18：RT=1.67min.：保持時間較短的對映異構物
(1)化合物832：C-18：RT=1.71min.：保持時間較長的對映異構物
*：以下表示二個取代基之相對立體配置的化合物。
化合物577、607、608、609、610、618、619、621、622、645、646、647、673、708、739、742、799、801、864
[實施例20] 人類CDK4/細胞週期蛋白D3阻礙活性
使用由Carna Biosciences股份有限公司所購入的分析套組(QS S Assist CDK4/Cyclin D3_FP套組)，測定化合物 之CDK4/細胞週期蛋白D3阻礙活性。本分析套組係以分子裝置公司的IMAP技術為基準，藉由定量激酶經磷酸化的螢光基質因鍵結於IMAP結合試藥所引起的螢光偏光之變化，測定激酶活性者。
將套組附件10×分析緩衝液或套組附件同組成的自家調製分析緩衝液使用於各溶液調製上。將套組附件的10×分析緩衝液以純化水稀釋10倍，調製出分析緩衝液。分析緩衝液係由20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20及2mM二硫蘇糖醇所成。試驗化合物溶液為將試驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)調製出最終濃度100倍後，以分析緩衝液稀釋25倍，調製最終濃度的4倍。ATP/基質/Metal溶液係由將套組附件5×ATP/基質/Metal溶液以分析緩衝液稀釋為5倍而調製。酵素溶液為使套組附件的CDK4/細胞週期蛋白D3的最終濃度成為2倍而以分析緩衝液稀釋而調製(CDK4/細胞週期蛋白D3最終濃度為12.5~25ng/格)。檢測試藥為將5×IMAP結合緩衝液A及5×IMAP結合緩衝液B各以純化水稀釋5倍後，欲成為IMAP結合緩衝液A：IMAP結合緩衝液B=85：15而進行混合，於此添加IMAP結合試藥使其成為400倍稀釋而調製。
於384孔板添加試驗化合物溶液5μL、ATP/基質/Metal溶液5μL，進一步將酵素溶液或分析緩衝液10μL添加並混合後開始進行酵素反應。總反應液量為20μL/格，反應液組成為20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20、2mM二硫蘇糖醇、100nM FITC標識肽基質(無來自有關基質肽配列的Carna Biosciences之情報公開)、100μM ATP、1mM氯化鎂、1% DMSO、12.5~25ng/格CDK4/細胞週期蛋白D3。於室溫進行45分鐘反應後，於各孔添加檢測試藥60μL，在室溫．遮光條件下進行進行30分鐘反應。其次使用微孔板讀數，測定在激起波長：485nm、測定波長：535nm之螢光偏光。
添加酵素溶液，取代試驗化合物溶液添加DMSO時的酵素活性作為100%，取代酵素溶液添加分析緩衝液，取代試驗化合物溶液添加DMSO時的酵素活性作為0%，計算試驗化合物的酵素活性阻礙率，配合用量反應曲線計算出對於CDK4/細胞週期蛋白D3的50%阻礙濃度。
對於各化合物的CDK4/細胞週期蛋白D3活性之阻礙活性如以下表所示。
表中之活性強度為，+++表示IC50值<10nM，++表示10nM≦IC50值<100nM，+表示100nM≦IC50值。
[實施例21] 人類CDK2/細胞週期蛋白A2阻礙活性
使用由Carna Biosciences股份有限公司所購入的分析套組(QS S Assist CDK2/Cyclin A2_FP套組)，測定化合物的CDK2/細胞週期蛋白A2阻礙活性。本分析套組為依據分子裝置公司的IMAP技術，定量藉由激酶經磷酸化的螢光基質鍵結於IMAP結合試藥所引起的螢光偏光的變化， 測定激酶活性者。
將套組附件10×分析緩衝液以純化水稀釋10倍調製出分析緩衝液，使用於各溶液調製。分析緩衝液係由20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20及2mM二硫蘇糖醇所成。試驗化合物溶液係將試驗化合物調製至二甲基亞碸(DMSO)的最終濃度之100倍後，以分析緩衝液稀釋至25倍，並調製出最終濃度的4倍。ATP/基質/Metal溶液係將套組附件的5×ATP/基質/Metal溶液以分析緩衝液稀釋至5倍而調製。酵素溶液係欲將套組附件的CDK2/細胞週期蛋白A2的最終濃度至2倍而以分析緩衝液進行稀釋所調製(CDK2/細胞週期蛋白A2的最終濃度為2.5ng/格)。檢測試藥係將5×IMAP結合緩衝液A以純化水進行5倍稀釋者中添加IMAP結合試藥至400倍稀釋而調製。
於384孔板中添加試驗化合物溶液5μL、ATP/基質/Metal溶液5μL，進一步添加酵素溶液或分析緩衝液10μL，並混合開始酵素反應。總反應液量為20μL/格，反應液組成為20mM HEPES(pH7.4)、0.01% Tween20、2mM二硫蘇糖醇、100nM FITC標識肽基質(未有來自有關基質肽配列的Carna Biosciences之情報公開)、30μM ATP、5mM氯化鎂、1% DMSO、2.5ng/格CDK2/細胞週期蛋白A2。在室溫進行60分鐘反應後，於各孔添加檢測試藥60μL，在室溫．遮光條件下進一步進行30分鐘反應。其次使用微孔板讀數。測定在激起波長：485nm、測定波長：535nm之螢光偏光。
添加酵素溶液，取代試驗化合物溶液添加DMSO時的酵素活性為100%，取代酵素溶液添加分析緩衝液，取代試驗化合物溶液添加DMSO時的酵素活性作為0%，計算出試驗化合物的酵素活性阻礙率，配合用量反應曲線對於CDK2/細胞週期蛋白A2計算出50%阻礙濃度。
對於各化合物的CDK2/細胞週期蛋白A2活性之阻礙活性如以表所示。
表中之活性強度中，+++表示IC50值<10nM，++表示10nM≦IC50值<100nM，+表示100nM≦IC50值。
[實施例22] 人類CDK6/細胞週期蛋白D3阻礙活性
CDK6/細胞週期蛋白D3阻礙活性的測定依據Off-chip Mobility Shift Assay(MSA)法進行。MSA法為利用藉 由蛋白質的分子量或電荷相異所引起的電泳動時的移動度的相異性進行分離的方法。對於激酶活性測定，將對於藉由激酶進行磷酸化的基質電荷之陰性的變化以電泳的原理進行分離，藉由定量磷酸化的程度，測定激酶活性者。
將由20mM HEPES(pH7.5)、0.01% Triton X-100、2mM二硫蘇糖醇所成的分析緩衝液使用於各溶液調製上。試驗化合物溶液為將試驗化合物以二甲基亞碸(DMSO)調製為最終濃度的100倍後，以分析緩衝液進行25倍稀釋後調製出最終濃度的4倍。ATP/基質/Metal溶液微調製至最終濃度的4倍者。酵素溶液調製至最終濃度的2倍者。酵素濃度同時與藉由酵素活性的訊息及陽性對照化合物之阻礙活性值設定為適當最終濃度。
於384孔板添加試驗化合物溶液5μL，添加ATP/基質/Metal溶液5μL，進一步添加酵素溶液或分析緩衝液10μL，經混合開始酵素反應。總反應液量為20μL/格，反應液組成為20mM HEPES(pH7.5)、0.01% Triton X-100、2mM二硫蘇糖醇、1000nM肽基質(DYRKtide-F)、300μM ATP、5mM氯化鎂、1% DMSO、設定濃度的CDK6/細胞週期蛋白D3。在室溫進行5小時反應後，於各孔添加終止緩衝液(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences公司製)60μL，使反應停止。其次，使用Caliper Life Science Co.,Ltd.的LabChip3000，分離並定量反應溶液中之基質肽與磷酸化肽。激酶反應係由基質肽吸收峰高度(S)與磷酸化肽吸收峰高度(P)所計算出的 生成物比(P/(P+S))做評估。
添加酵素溶液，取代試驗化合物溶液添加DMSO時的酵素活性作為100%，取代酵素溶液添加分析緩衝液，取代試驗化合物溶液添加DMSO時的酵素活性作為0%，計算試驗化合物之酵素活性阻礙率，配合用量反應曲線，計算出對於CDK6/細胞週期蛋白D3之50%阻礙濃度。
各化合物對於CDK6/細胞週期蛋白D3活性的阻礙活性如以下表所示。表中之活性強度中，+++為IC50值<10nM，++為10nM≦IC50值<100nM，+為100nM≦IC50值。
[實施例23]
於老鼠CAIA(Collagen Antibody-Induced Arthritis)病 態發症群(vehicle/+，藥劑投與群)，將對於II型膠原的單克隆性抗體混合物(Arthritogenic MoAb Cocktail(Chondrex #53100)4.8mg/ml以250μl/head進行腹腔內投與(此日設定為Day1)。於Day4將LPS(LPS Solution(E.coli 0111：B4)(Chondrex #9028)0.5mg/ml)以100μl/head的量進行腹腔內投與後引起病態。依據病況評分，經日性評估至Day9。藥劑自Day4至Day8以一天一次的連日經口投與方式進行。
對於病態非發症群(vehicle/-群)，於Day1將PBS pH7.2(Gibco #20012-027)以250μl/head的量進行腹腔內投與，在Day4同樣地投與LPS。
病態之評分對於所有四肢進行0~4點的評分，以四肢的總分進行評估。評分的基準為，0：無變化，1：僅一指腫脹，2：手．腳踝腫脹或者複數隻手指腫脹、3：手．腳踝的腫脹及一指以上的腫脹、4：手．腳踝的腫脹及全指的腫脹。
圖1表示最終日的Day9之評分結果。

Claims (27)

  1. 一種一般式(I)所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽， [式中，L表示-NR5-、-O-或-S-；R5表示氫原子，或可被[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C1-6烷基；R1表示C1-8烷基、C3-12環烷基、(C3-12環烷基)C1-6烷基、4~12員的雜環基、(4~12員的雜環基)C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10芳基)C1-6烷基、5~10員的雜芳基、(5~10員的雜芳基)C1-6烷基、C1-8烷基磺醯基或C1-8醯基；R1中之雜原子為在各基中，獨立選自氧原子、硫原子及氮原子的1~4個雜原子；R1為可由選自由鹵素、=O、-OH、-CN、-COOH、-COOR6、-R7、由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C3-6環烷基、由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的3~10員的雜環基、由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原 子]所取代的C1-8醯基及由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基所成群的1~6個取代基所取代；R6及R7表示各獨立由[0~2個-OH、0~2個C1-8烷氧基及0~6個氟原子]所取代的C1-6烷基；R2表示C1-8烷基、C3-8環烷基、4~6員的雜環基、C1-8醯基、-COOR8或-CONR9R10；R2的C1-8烷基及C3-8環烷基各獨立為0~1個-OH、由[0~1個-OH、0~1個C1-4烷氧基及0~3個氟原子]所取代的0~2個C1-8烷氧基以及由0~5個氟原子所取代；但R2並非無取代的C1-8烷基、無取代的C3-8環烷基及三氟甲基；R8、R9及R10各獨立表示氫原子或C1-8烷基；R2的4~6員的雜環基可由選自由氟原子、-OH、C1-4烷基及C1-4烷氧基所成群的1~4個取代基所取代；R2的C1-8醯基、-COOR8及-CONR9R10各獨立可由選自由氟原子、-OH及C1-4烷氧基所成群的1~4個取代基所取代；R2的-CONR9R10中之R9與R10介著單鍵或-O-而鍵結，可形成含有彼等所鍵結的氮原子之環；R2的雜環基中之雜原子為在4-5員環時為1個氧原子，在6員環時為1~2個氧原子；R3表示氫原子、C1-8烷基或鹵素原子；X表示CR11或氮原子； Y表示CR12或氮原子；Z表示CR13或氮原子；R11~R13各獨立表示氫原子、氟原子、氯原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R4表示-A1-A2-A3；A1表示單鍵、C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或C2-8伸炔基；A1的在任意位置之1~2個sp3碳原子可由選自由[-O-、-NR14-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15-、-O-C(=O)-NR16-、-NR17-C(=O)-、-NR18-C(=O)-O-、-NR19-C(=O)-NR20-、-S(=O)p-、-S(=O)2-NR21-、-NR22-S(=O)2-及-NR23-S(=O)2-NR24-]所成群的1~2個結構所取代，但以2個sp3碳原子進行取代時，並未形成如-O-O-、-O-NR14-、-NR14-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-NR14-及-NR14-CH2-O-之結構；A2表示單鍵、C1-7伸烷基、C3-12環伸烷基、C3-12環亞烷基、4~12員亞雜環、4~12員的雜環異亞丙基、C6-10伸芳基或5~10員的雜伸芳基；A3表示鹵素、-CN、-NO2、-R25、-OR26、-NR27R28、-C(=O)R29、-C(=O)-OR30、-O-C(=O)R31、-O-C(=O)-NR32R33、-C(=O)-NR34R35、-NR36-C(=O)R37、-NR38-C(=O)-OR39、-S(=O)2-R40、-S(=O)2-NR41R42或-NR43-S(=O)2R44； 但A2側的A1末端為選自由[-O-、-NR14-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-NR15-、-O-C(=O)-NR16-、-NR17-C(=O)-、-NR18-C(=O)-O-、-NR19-C(=O)-NR20-、-S(=O)p-、-S(=O)2-NR21-、-NR22-S(=O)2-及-NR23-S(=O)2-NR24-]所成群的結構，且A2為單鍵時，A3表示-R25；R14、R32、R34、R36、R38、R41及R43各獨立表示氫原子、C1-8烷基、C1-8醯基、C1-8烷基磺醯基、4~12員的雜環基、C3-12環烷基、C6-10芳基、5~10員的雜芳基、(4~12員的雜環基)C1-3烷基、(C3-12環烷基)C1-3烷基、(C6-10芳基)C1-3烷基或、(5~10員的雜芳基)C1-3烷基；R15~R31、R33、R35、R37、R39、R40、R42及R44各獨立表示氫原子、C1-8烷基、4~12員的雜環基、C3-12環烷基、C6-10芳基、5~10員的雜芳基、(4~12員的雜環基)C1-3烷基、(C3-12環烷基)C1-3烷基、(C6-10芳基)C1-3烷基或(5~10員的雜芳基)C1-3烷基；A1、A2、A3以及A1、A2及A3中之R14~R44各獨立可由選自由-OH、=O、-COOH、-SO3H、-PO3H、-CN、-NO2、鹵素、由[0~2個-OH、0~2個-OR45及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR46及0-6個氟原子]所取代的C3-12環烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR47及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基及由[0~2個-OH、0~2個-OR49及0~6個氟原子]所取代的4~12員的雜環基，所成群的1~4個取代基所取代； R14~R44為在A1內、A2內、A3內、[A1與A2之間]、[A1與A3之間]或[A2與A3之間]，介著[單鍵、-O-、-NR50-或-S(=O)p-]進行鍵結而可形成環；R11或R13為介著[A1、A2或A3]與[單鍵、-O-、-NR51-或-S(=O)p-]進行鍵結而可形成環；R45~R51表示氫原子或由[0~1個-OH及0~6個氟原子]所取代的C1-4烷基；p表示0~2的整數；A1、A2及A3中之雜原子在各基中為獨立選自由氧原子、硫原子及氮原子的1~4個雜原子]。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中L表示-NH-。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R1表示C1-8烷基、C3-12環烷基、(C3-12環烷基)C1-6烷基、4~12員的雜環基或(4~12員的雜環基)C1-6烷基。
  4. 如請求項1~3中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R2為由1~4個氟原子所取代的C1-8烷基。
  5. 如請求項1~3中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R2為由0~1個-OH及由[0~1個-OH、0~1個C1-4烷氧基及0~3個氟原子]所取代的0~2個C1-8烷氧基所取代的C1-8烷基。
  6. 如請求項1~3中任一項之化合物或其醫藥上可被 許可的鹽，其中R2為可由選自由氟原子、-OH、C1-4烷基及C1-4烷氧基所成群的1~4個取代基所取代之4~6員的雜環基。
  7. 如請求項1~3中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R2為可由選自由氟原子、-OH及C1-8烷氧基所成群的1~4個取代基所取代的C1-8醯基、-COOR8或-CONR9R10。
  8. 如請求項1~7中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X表示CR11，Y表示CR12，Z表示CR13。
  9. 如請求項1~7中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X表示氮原子，Y表示CR12，Z表示CR13。
  10. 如請求項1~7中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X表示CR11，Y表示氮原子，Z表示CR13。
  11. 如請求項1~7中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X表示CR11，Y表示CR12，Z表示氮原子。
  12. 如請求項1~11中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A1為單鍵。
  13. 如請求項1~11中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A1表示C1-8伸烷基，A1的所有sp3碳原子並未以其他結構進行取代。
  14. 如請求項1~11中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A1表示C1-8伸烷基，A1的任意位置之1個sp3碳原子以-O-所取代。
  15. 如請求項1~11中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A1表示C1-8伸烷基，A1的任意位置之1個sp3碳原子以-NR14-所取代。
  16. 如請求項1~11中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A1表示C1-8伸烷基，A1的任意位置之1個sp3碳原子以-NR14-所取代，且A1的任意位置之1個sp3碳原子可以-O-所取代。
  17. 如請求項1~16中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A2表示4~12員的亞雜環；A2可由選自由-OH、-COOH、-SO3H、-PO3H、-CN、-NO2、鹵素、由[0~2個-OH、0~2個-OR45及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR46及0~6個氟原子]所取代的C3-12環烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR47及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基及由[0~2個-OH、0~2個-OR49及0~6個氟原子]所取代的4~12員的雜環基所成群之1~4個取代基所取代。
  18. 如請求項1~16中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A2表示由=O所取代的4~12員之亞雜環；A2可由選自由-OH、=O、-COOH、-SO3H、-PO3H、-CN、-NO2、鹵素、由[0~2個-OH、0~2個-OR45及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷基、由[0~2個-OH、0~2個 -OR46及0~6個氟原子]所取代的C3-12環烷基、由[0~2個-OH、0~2個-OR47及0~6個氟原子]所取代的C1-8烷氧基及由[0~2個-OH、0~2個-OR49及0~6個氟原子]所取代的4~12員的雜環基所成群的1~4個取代基所取代。
  19. 如請求項1~18中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中X表示CR11，Y表示CR12及Z表示CR13，R11或R13為介著[A1、A2或A3]與[單鍵、-O-、-NR51-或-S(=O)p-]進行鍵結而形成環。
  20. 如請求項1~19中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A3為氫原子。
  21. 如請求項1~19中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中A3為鹵素、-CN、-R25、-OR26、-NR27R28、-C(=O)R29或-C(=O)-OR30，R25~R30各獨立表示氫原子、可被取代的C1-8烷基、可被取代的4~12員的雜環基、可被取代的C3-12環烷基、可被取代的(4~12員的雜環基)C1-3烷基或可被取代的(C3-12環烷基)C1-3烷基。
  22. 如請求項1~21中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R3為氫原子。
  23. 如請求項1~21中任一項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽，其中R3表示C1-4烷基、氟原子或氯原子。
  24. 一種選自下述的化合物或其醫藥上可被許可的鹽；6-(二氟甲基)-N8-異丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基) 吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]-8-(四氫呋喃-3-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[2-[(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]-8-(四氫吡喃-3-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮、1-[6-[[5-氯-6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮、(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]-8-(四氫吡喃-4-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]-8-[[(3R)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8-(四氫吡喃-4-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8- [[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8-[[(3R)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]噠嗪-3-基]哌啶-4-醇、(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-2-酮、6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-(四氫吡喃-4-基甲基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(5-哌嗪-1-基吡嗪-2-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]噠嗪-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N8-異丙基-6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[6-[(2R)-2-甲 基哌嗪-1-基]噠嗪-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、(1R)-1-[2-[[6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)噠嗪-3-基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[5-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-基甲基)-2-吡啶基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、2-[1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]-4-哌啶基]丙烷-2-醇、(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[5-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-吡啶基]胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪-3-基]胺基]-8-[[(3s)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、2-羥基-1-[4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]噠嗪-3-基]哌嗪-1-基]乙酮、1-[6-[[8-(異丙基胺基)-6-[(2S)-四氫呋喃-2-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮、(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-(5,6,7,8-四氫-1,6-氮雜萘-2-基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙烷-1-醇、4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]-1-[(2S)-2-羥基丙基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]-1-[(2R)-2-羥基丙基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、N8-異丙基-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-6-[(2S)-四氫呋喃-2-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-2-甲基-3-吡啶基]哌嗪-2-酮、1-[6-[[8-(異丙基胺基)-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮、(1R)-1-[2-(5,6,7,8-四氫-1,6-氮雜萘-2-基胺基)-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[6-[[8-(異丙基胺基)-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮、(1R)-1-[2-[[5-[4-(二甲基胺基)環六氧基]-2-吡啶基]胺基]-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶 基]-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、6-[(1R)-1-甲氧基乙基]-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、1-[[6-[[6-(二氟甲基)-8-[(4-甲基環己基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-羧酸、(1R)-1-[8-(乙基胺基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、N8-異丙基-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N8-異丙基-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、4-[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-[異丙基(甲基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮、(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[(6-甲基-5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[6-(2-羥基乙基)-7,8-二氫-5H-1,6-氮雜萘-2-基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[[6-[2-(甲基胺基)乙基]- 7,8-二氫-5H-1,6-氮雜萘-2-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、N2-(6-哌嗪-1-基噠嗪-3-基)-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-6-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-N8-[(3S)-四氫吡喃-3-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、(1R)-1-[2-[[6-[2-(二甲基胺基)乙基]-7,8-二氫-5H-1,6-氮雜萘-2-基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(2S)-1-[4-[[6-[[8-(乙基胺基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇、(2R)-1-[4-[[6-[[8-(乙基胺基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]丙烷-2-醇、(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[[5-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、(1R)-1-[8-(異丙基胺基)-2-[[5-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、N8-異丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-6-[(2S)-四氫呋喃-2-基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、(1R)-1-[8-(環丁基胺基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、 (1R)-1-[8-(環丙基甲基胺基)-2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-丙基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-N8-丙基-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N2-[5-(哌嗪-1-基甲基)-2-吡啶基]-N8-丙基-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N8-異丙基-6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、N8-異丙基-N2-(5-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺、2-[4-[[6-[[8-(異丙基胺基)-6-四氫呋喃-3-基-吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、2-[4-[[6-[[6-四氫呋喃-3-基-8-[[(3S)-四氫吡喃-3-基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌嗪-1-基]乙醇、(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-醇、 1-[[6-[[8-(tert-丁基胺基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-醇、(1R)-1-[8-(tert-丁基胺基)-2-[[5-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶基]胺基]吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[[6-[[6-[(1R)-1-羥基乙基]-8-(異丁基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]甲基]哌啶-4-醇、(1R)-1-[2-[[5-[[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]甲基]-2-吡啶基]胺基]-8-(異丁基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇、1-[6-[[6-[(1R)-1-羥基丙基]-8-(異丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-2-基]胺基]-3-吡啶基]哌嗪-2-酮、(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-2-吡啶基]胺基]-8-(丙基胺基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基]乙醇。
  25. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1~24中任1項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽與醫藥上可被許可的載體。
  26. 一種具有CDK4/6阻礙活性之醫藥組成物，其特徵為含有作為有效成分的如請求項1~24中任1項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
  27. 一種關節風濕症、動脈硬化症、肺纖維化、腦梗塞或癌之預防藥或治療藥，其特徵為作為有效成分含有如請求項1~24中任1項之化合物或其醫藥上可被許可的鹽。
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