UA114003C2 - Макролідні похідні, спосіб їх одержання та їх терапевтичне застосуваня - Google Patents
Макролідні похідні, спосіб їх одержання та їх терапевтичне застосуваня Download PDFInfo
- Publication number
- UA114003C2 UA114003C2 UAA201503646A UAA201503646A UA114003C2 UA 114003 C2 UA114003 C2 UA 114003C2 UA A201503646 A UAA201503646 A UA A201503646A UA A201503646 A UAA201503646 A UA A201503646A UA 114003 C2 UA114003 C2 UA 114003C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- oxy
- hydroxy
- pyran
- methyltetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 315
- -1 3-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 52
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 51
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 22
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 7
- 206010029443 Nocardia Infections Diseases 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010029444 Nocardiosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 206010003754 Atypical mycobacterial infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, Natural products O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AFMGAVDATRJOJG-GUYCJALGSA-N (3s,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical group N1C(=O)[C@@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 AFMGAVDATRJOJG-GUYCJALGSA-N 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 191
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 42
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 5
- FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N (1E)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1/C(C(O)C(C)(C)C)=C/C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- JEDHEXUPBRMUMB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CN=C1 JEDHEXUPBRMUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCF YRRZGBOZBIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000834695 Auchenoglanis occidentalis Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100512901 Caenorhabditis elegans mes-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical group [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 101100512902 Drosophila melanogaster Mes-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283070 Equus zebra Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000000351 Gastrointestinal Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101000964584 Homo sapiens Zinc finger protein 160 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001610351 Ipsa Species 0.000 description 1
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024227 Lepromatous leprosy Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027259 Meningitis tuberculous Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- 206010053583 Peritoneal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000008744 Tuberculous Peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022971 Tuberculous meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100040815 Zinc finger protein 160 Human genes 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000006386 borderline leprosy Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000003107 cutaneous diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N diazetidine Chemical compound C1CNN1 YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012585 homogenous medium Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000007227 lymph node tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000001223 meningeal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008986 metabolic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N mycarose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@](C)(O)CC=O JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010814 nasopharyngeal diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000015521 paucibacillary leprosy Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002824 redox indicator Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 201000006382 tuberculoid leprosy Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Розглянута патентна заявка стосується сполук формули (І), способу їхнього одержання і їхнього терапевтичного використання.(I)
Description
Даний винахід стосується макролідних похідних, їхнього одержання і їхнього терапевтичного використання. Сполуки даного винаходу мають істотну протимікробну активність, головним чином, відносно грам-позитивних мікроорганізмів, і також відносно мікобактерій, особливо при лікуванні туберкульозу.
Через появу резистентності необхідне створення нових антибактеріальних агентів, щоб з'явилася можливість знищення або запобігання росту мікобактерій, особливо таких, які викликають туберкульоз.
Туберкульоз являє собою захворювання, яке у даний час усе ще є загрозою для здоров'я в усьому світі. Глобально, третина людської популяції інфікована Мусобасієгішт їшбегсціо5ів.
Незважаючи на той факт, що лікування існує, і що захворювання піддається лікуванню, смертність від туберкульозу досягла приблизно 1,82 мільйона осіб у 2008, і глобально число випадків захворювання зростає на 1595 у рік, причому за оцінкою 2008 року щорічно реєструється 9,4 мільйона нових випадків захворювання. Крім цього, існують труднощі, пов'язані з коректними призначеннями і з дотриманням протоколів лікування, і також з виникненням мультирезистентних штамів М. їшрегсціов5і5. Взаємодії між лікарськими засобами також заважають оптимальному лікуванню СНІДу і туберкульозу у випадку пацієнтів, заражених одночасно ВІЛ і туберкульозом.
Загальні схеми лікування для боротьби зі сприйнятливими штамами М. шрегсио5і5 основані, головним чином, на комбінації трьох або більш часто чотирьох молекул: ізоніазиду (ІМН), рифампіцину (РІР), піразинаміду (РА) і етамбутолу (ЕМВ). Зазначені лікарські засоби складають лікування "першої лінії".
В останні десятиліття туберкульоз набув резистентність до кожної з перерахованих молекул. Штами, резистентні щонайменше до ізоніазиду і до рифампіцину, називають "мультирезистентними" (МОК-ТВ). Нещодавно з'явилися нові штами, що резистентні до більшого числа молекул: такі, які резистентні до ізоніазиду, до рифампіцину, до фторхінолонів і щонайменше до одного ін'єктованого лікарського засобу другої лінії, визначають як "ультра- резистентні" (ХОК-ТВ).
Відповідно до оцінок Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) від 2009 року було виявлено 0,5 мільйона випадків МОК-ТВ за 2007 рік. Інші оцінки повідомляють про відносне
Зо виникнення близько 11 95 мульти-резистентних штамів серед усіх нових випадків туберкульозу.
Іншим терапевтичним недоліком у лікуванні туберкульозу є взаємодія рифампіцину з лікарськими засобами для боротьби з ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), що є перешкодою при лікуванні пацієнтів одночасно інфікованих туберкульозом і ВІЛ. Наявні в даний час анти-ВІЛ терапевтичні рекомендації схвалюють, як лікування першої лінії, проти-ретровірусну потрійну
З5 терапію, що комбінує інгібітор протеази (РІ) або не-нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ММКТІ) із двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (МЕТІ). РІ і
ММЕТІ метаболізують під дією СУРЗА4. Були продемонстровані метаболічні взаємодії між проти-ретровірусними (АТЕКМ) і деякими об'єднаними лікарськими засобами. Так, рифампіцин, що є сильним індуктором шлунково-кишкових і печінкових СУРЗА4, зменшує концентрацію АТВУХ.
Існує нагальна потреба у створенні удосконалених способів лікування для боротьби з туберкульозом. Такі нові протитуберкульозні способи лікування повинні задовольняти одному або більше з наступних критеріїв: " повинні скорочувати тривалість лікування, щоб поліпшити дотримання протоколів лікування і щоб зменшити виникнення резистентних бактерій, " повинні добре переноситися, діючи через нові механізми дії, і в такий спосіб бути ефективними проти мульти-резистентних і/або ультра-резистентних штамів, "- повинні бути активними проти туберкульозу. " повинні скорочувати тривалість лікування латентного туберкульозу (асимптоматичної первинної інфекції), і в такий спосіб вирішувати проблему біологічного резервуара М. тирегсицовів.
ЕК 2126108 ії Агпоих еї аї. (Чоигпа! ої Ше Атегісап Спетіса! Зосієїу 102(10), 1980, 3605) розкривають секванаміцин (А) наступної формули: (35, 45, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-К4,5-дигідрокси-4,6-диметилтетрагідро-2Н-піран- 2-іл)окси|-7-гідрокси-2-11-(5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|піран- 2-іл)-10-((З-гідрокси-6-метил-4-оксотетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл) З-метилбутаноат.
(в) ід 2.он ів) ща р, Мои о ва панна О (в) у
НО. (в) 7о є) -6.Йо0- й й -- 0 6) он (4 но но":
Зазначена сполука розкрита тут як протимікробний агент і як агент, що особливо полегшує лікування туберкульозу. Однак, зазначена сполука може демонструвати нестабільність, особливо в кислотному або лужному середовищі, і/(або може також демонструвати метаболічну нестабільність, що робить складним її використання як лікарського засобу. Тому необхідно створити сполуки, що будуть мати поліпшені і/або більш активні фармакокінетичні властивості, що уможливить їхнє використання як лікарських засобів.
Предметом даного винаходу є зокрема, макролідні похідні, які мають бактеріостатичну і/або бактерицидну дію, головним чином відносно грам-позитивних мікроорганізмів, і мікобактерій, особливо проти штамів, сприйнятливих до Мусорасіегішт або Согуперасіегішт, що резистентні до антибіотиків першої лінії, і приклади їхнього одержання і терапевтичного використання.
СПОЛУКИ
Даний винахід стосується сполук, що відповідають формулі (1): (в) у
КО
9, 2 ох ше ' сеаанананни
Р 007 ! () у ох зо ноу - (о) -о о У ( ВОМ ОН м де: - М являє собою атом водню, групу -(С-0)-МА2Аз або групу -(С0-0)-О-В'в; - 7 являє собою: "- атом водню, " групу -С:-в-алкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп Ка, "- групу -Сз.;-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -МН-(С-О)-Віо або групою -МН-5О»2-Вго, " групу -Сз-є-гетероциклоалкілу, "« групу -МН-(С-О)-В5; - Ві являє собою атом водню, групу -Сг-в-алкенілу, групу -Сг-в-алкінілу або групу -С:-в-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -С1-4-фторалкілу або гетероарильною групою, що є незаміщеною або заміщена групою 3-(3-фторфеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілметил; - В» являє собою атом водню або групу -С:-в-алкіл; - Вз являє собою: " групу -Сз;-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -С.і-з-алкілу, заміщеною групою -МН-5О»2-В2ч. "- гетероарильну групу, "- нерозгалужену або розгалужену групу -Сі-є-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з: "« групи -МН-Вб, а групи -МН-50»2-В»?,
"« групи -МН-(С-0)-Вв, " групи -Сз-;-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -Сз-в-гетероциклоалкілу, " групи -Сз-є-гетероциклоалкілу, " арильної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома галогену і групи -С:1-4-фторалкілу, " гетероарильної групи, що є незаміщеною або заміщена групою -С.і-з-алкілу, групою -Сч-4- алкокси, групою -С:1-4-фторалкілу або групою -Сз-є-гетероциклоалкілу, " або альтернативно, однією або більше із груп С:-4--алкокси; - або альтернативно, ЕК» і Кз, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу -Сз-є-гетероциклоалкіл, вибрану з: азиридину, азетидину, піролідину, піперидину, морфоліну, тіоморфоліну або піперазину; причому зазначена гетероциклоалкільна група є незаміщеною або заміщена гетероарильною групою, і зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена групою -С1-4-фторалкіл: - В. незалежно являє собою групу, вибрану з: " гідроксильної групи, "« дейтерію, " атома галогену, "« групи -Сз.;7-циклоалкіл, " арильної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп -Н9», "« гетероарильної групи, " групи -Сз-є-гетероциклоалкілу, "« групи -С:-4-алкокси, "« групи -(0-0)-МН-В'о, "« групи -МН-Віч, "« групи -МН-(С-О)-Виг, " або групи -МН(ЗО»2)-Віз; - В5 являє собою гетероарильну групу; - Вє являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена одним або більше з атомів галогенів;
Зо - ІВ7 являє собою групу -С1-4-фторалкіл, арильну групу або гетероарильну групу, причому зазначені арильна і гетероарильна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп Ки; - Вв являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп К2; - Ве являє собою атом галогену, групу -С1-4--алкюокси, формільну групу (СНО) або групу -С1-4- алкілу, що є незаміщеною або заміщена гідроксильною групою; - Віо являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -С.-з-алкілу; - Вії являє собою: " групу -Сзло-гетероциклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше з оксидних груп, "- гетероарильну групу або арил-С:-4--алкільну групу, причому зазначені гетероарильна або арильна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи і групи -С:-з-алкілу; - Віг являє собою: "« групу -Сі-4-алкокси, " групу -С1-4-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -МА:«4В:і5 або гетероарильною групою, і зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена групою -Сі-з-алкіл, "- гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних з гідроксильної групи і групи -С.-з-алкіл; - Віз являє собою: "« групу -Сі-а4-алкілу, "« групу -Сі-4-фторалкілу, " арильну групу, що є незаміщеною або заміщена нітрогрупою, " або гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -МАч6В'?7;
Ва, Вів, Вів і Кі? кожен незалежно являє собою: "- атом водню, " або групу -С:-4-алкілу;
Вів являє собою групу -С1-4-алкілу або бензильну групу; 60 Ві» являє собою арильну групу або гетероарильну групу;
Вго являє собою групу -С1-4-алкілу або арильну групу;
Вгі являє собою арильну групу; - В» являє собою: " атома галогену, "« групу -Сі-4-алкокси, "« групу -Сі-4-фторалкілу, " групу -ОСЕ», " нітрогрупу, " групу -МН», а групу -МНОН:з;
Аг являє собою: " гідроксильну групу, "« групу -Сі-в-алкілу.
Сполуки загальної формули (І) можуть включати один або більше з асиметричних атомів.
Тому вони можуть існувати у формі енантіомерів або діастереоізомерів. Зазначені енантіомери, діастереоізомери, і також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, складають частину даного винаходу.
Сполуки формули (І) можуть існувати у формі основ або солей приєднання кислоти. Такі солі приєднання складають частину даного винаходу.
Зазначені солі зручно одержувати з фармацевтично прийнятними солями, але солі інших кислот, наприклад, для очищення або виділення сполук загальної формули (І), також складають частину даного винаходу.
Сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу також включають такі, у яких один або більше з атомів водню, вуглецю або галогену, особливо атомів хлору або фтору, були замінені їх радіоактивними ізотопами, наприклад, атом водню замінений дейтерієм або тритієм, або атом вуглецю-12 замінений атомом вуглецю-14 для заміни вуглецю-12. Такі мічені сполуки корисні для досліджень метаболізму або для фармакокінетичних досліджень, і також у біологічних або фармакологічних тестах як зонди.
У контексті даного винаходу: "- алкіл являє собою насичену, нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу; наприклад, група Сі-з-алкілу являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що складається з 1-3 атомів вуглецю, зокрема метил, етил, пропіл або ізопропіл. Аналогічно, група
Сі--алкілу являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що складається з 1-4 атомів вуглецю, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, бутил або трет-бутил. Аналогічно, група Сі-в-алкілу являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що складається з 1-6 атомів вуглецю, особливо метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, гексил або ізогексил. "- алкеніл являє собою нерозгалужену або розгалужену вуглеводневу аліфатичну групу, що включає щонайменше одну ненасиченість у формі подвійного зв'язку, і включає від 2 до 6 атомів вуглецю. Приклади, які можна згадати, включають вінільну й алільну групи. " алкініл являє собою нерозгалужену або розгалужену вуглеводневу аліфатичну групу, що включає щонайменше одну ненасиченість у формі потрійного зв'язку, і включає від 2 до 6 атомів вуглецю. Приклади, які можна згадати, включають етинільну і 2-пропінільну групи. "- циклоалкіл являє собою насичену циклічну аліфатичну групу, що включає від З до 7 атомів вуглецю. Приклади, які можна згадати, включають циклопропільні, циклобутильні, циклопентильні, циклогексильні і циклогептильні групи. "- галоген являє собою атом фтору, хлору, брому або йоду. " фторалкіл являє собою алкільну групу, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю, де один або більше з атомів водню заміщений атомом фтору. Приклади фторалкільних груп, які можна згадати, включають трифторметил, дифторметил, 3,3,3-трифторпропіл, 2,2,2-трифторетил, 2,2- дифторетил, 2,2,3,3-тетрафторпропіл, 1,1-дифторетил і 3,3,3-трифтор-2-«трифторметил)пропіл. " гетероциклоалкіл являє собою насичене або частково насичене, моноциклічне або поліциклічне, необов'язково заміщене 3-9--ленне кільце, що включає один або більше з гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки. Атоми сірки можуть знаходитися у формі сульфоксиду або сульфону. Як приклади гетероциклоалкілів можна вказати піролідин, морфолін, піперазин, діазетидин, дигідропіролідин, піперидин, азепан, імідазолідин, тіоморфолін, тетрагідропіран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, діазепан або азабіциклооктан, тропан, 3,6-діазабіцикло|3.1.О|гексан, тетрагідрофуран, 3,7- 60 діазабіцикло|3.3.1|нонан або тетрагідротіофен 1,1-діоксид.
" арил являє собою моноциклічну або поліциклічну, необов'язково заміщену ароматичну систему, що включає від б до 14 атомів вуглецю. Відповідно до одного варіанта даного винаходу арильна група включає від б до 10 атомів вуглецю. Якщо система є поліциклічною, щонайменше одне з кілець є ароматичним. Приклади арильних груп, які можна згадати, включають феніл, нафтил, інданіл, тетрагідронафтил, антраценіл і азуленіл. " гетероарил являє собою моноциклічну або поліциклічну, необов'язково заміщену 5-14- членну ароматичну систему. Відповідно до одного варіанта даного винаходу гетероарил являє собою 5-10-ч-ленну систему, і включає один або більше з гетероатомів, таких як атоми азоту, кисню або сірки. Якщо система є поліциклічною, щонайменше одне з кілець є ароматичним.
Приклади моноциклічних гетероарилів, які можна згадати, включають тіазол, тіадіазол, тіофен, імідазол, триазол, тетразол, піридин, фуран, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, пірол, піразол, піримідин, піридазин і піразин. Приклади поліциклічних гетероарилів, які можна згадати, включають індол, бензофуран, бензімідазол, бензотіофен, бензотриазол, бензотіазол, бензоксазол, хінолін, ізохінолін, індазол, хіназолін, фталазин, хіноксалін, нафтаридин, 2,3- дигідро-1Н-індол, 2,3-дигідробензофуран, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, тетрагідроіїзохіназолін, фурої|З3,2-с|Іпіридин, 1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин або тетрагідрохіназолін. " алкокси являє собою групу О-алкілу, що містить насичений, нерозгалужений або розгалужений аліфатичний ланцюг, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкоксигруп, які можна згадати, включають метокси і етокси.
Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (І), де У являє собою групу -(С0-0)-В2Аз, формули:
Ге) (о; й Л-мвовз п - тпробенннннннннттО о ета др но о в! шк г : і (ІА)
Ка о
Гл о ВОМ он
М
77 де Кі, НЕ», Вз і 7 мають значення, зазначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (І), де У являє собою атом водню, формули: (в) ля
От них - я, нави (в То о нт о Що б 5 З (в) о
ИЙ
(о ВОМ он
М
77 де Кі і 7 має значення, визначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Зо Відповідно до першого варіанта формули (ІА), Е2 являє собою атом водню і Кз являє собою нерозгалужений Сі-в-алкіл (АК), що є незаміщеним або заміщений групою, як визначено для сполук формули (І), сполук формули (ІС), нижче:
о ІФ) й упак іжк -2ь о ож
Що й знан (У (о ето
Ка и б в й о
З (С) ( М
ВІО-М он
М хх де Кі і 7 мають значення, зазначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти. Серед сполук формули (ІС) відмітними сполуками є сполуки формули (ІС) приведеної нижче, де АЇК являє собою метил, заміщений фенільною групою: 1) о У я й нн г 007 (о) 9) -6 о - о --- а ( ил кІО-М он
М
37 і Кі ії 74 мають значення, визначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Згідно з другим варіантом формули (ІА), відмітними сполуками є сполуки формули (ІЕ), де
АВг2 являє собою атом водню і Кз являє собою розгалужений Сі-в-алкіл(і-С(СНз)2-АІК), що є незаміщеною або заміщена групою, як визначено для сполуки формули (1): о о Я ме й Ж -пн
Хе - 2о о та, 2 ш - 2 нанні СУ о ль я о -0- т й (в) - 0 ( ВОМ он
М а 2 і Кі і 74 мають значення, зазначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Серед сполук формули (ІЕ) відмітними сполуками є сполуки формули (ІС) нижче, де АЇК являє собою ((фенілсульфоніл)аміно|метильну групу:
її
МнА- 5 -о о ІФ) 7
ОЙ -мн ія -о
От шт
Щ п. нан (3
Го) Кк Го) "не ой
НО о о 5-9 о- - ? (в) - со ( вом он
М
/ 2 і Кі і 74 мають значення, зазначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Відповідно до третього варіанта формули (ІА), Е» і Ез являють собою незаміщену групу -Сч1-6- алкілу (АІК), сполуки формули (ІЕЕ) нижче: о Го! Ак
Пк ія с-9 Дік ще їй о як гл нано
У 6) Ще (ІР) - о я о - о п. ( ВОМ он р 2 де Кі і 7 мають значення, визначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Відповідно до четвертого варіанта формули (ІА) Ко являє собою атом водню і Кз являє собою незаміщену групу -Сз.;-циклоалкілу (циклоАЇїК), сполуки формули (ІН), нижче:
Го) (о); х Л-мн--циклолік
Оу Є
Що й сна (3
Го) Є Го) п. о (Ін) но ох пад б -- - х о - о ( их в,о-М он рі 7 де Кі і 7 мають значення, визначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (І), де У являє собою групу -(С-0)-ОВів, формули:
(в) в) оте ус - 0 их а" п, сни т о 4.
Ф) ви (1) -9О 9о-- - 6) ;--о
Ге (о ВОМ ОН ів де Кі, Вів і 7 мають значення, визначені для сполук формули (1); у формі основ або солей приєднання кислоти.
Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (І), де: - М являє собою атом водню, групу -(С-0)-МА2Аз або групу -"0-0)-ОМе; - 7 являє собою: "- атом водню, " групу -С:-в-алкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп Ка, " циклопропільну групу, циклобутильну групу, 3-(бензоїламіно)циклобутильну групу, 3-
Кпіразин-2-ілкарбоніл)уаміно|Їциклобутильну групу, 3-Кметилсульфоніл)аміно|Їциклобутильну групу, 3-Кфенілсульфоніл)аміноЇциклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, "« тетрагідро-2Н-піранільну групу, "« групу -МН-(С-О)-В5; - Ві являє собою атом водню, етильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу або метильну групу, що є незаміщеною або заміщена 1,2,3-триазольною групою, заміщеною 3-(3-фторфеніл)- 2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілметильною групою; - В2 являє собою атом водню або метильну групу; - Вз являє собою: "- циклогексильну групу, 1-((фенілсульфоніл)аміно|метилуциклогексильну групу або 1- «Кфенілсульфоніл)аміно|метил)циклопентильну групу, - 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-5-ільну групу, "- або нерозгалужену або розгалужену групу Сі-4-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з: а" -МН-Ев, а -МН-502-В?7, «-МН-(С-0)-Вв, а" 1-морфолін-4-ілциклопентильної групи, " тетрагідро-2Н-піранільної групи, тетрагідрофуранільної групи або морфолін-4-ільної групи,
Зо " фенільної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних незалежно з атома хлору і групи -СЕз, " 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридинільної групи, 4-метил-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-2-ільної групи, 6- метокси-1Н-бензімідазол-2-ільної групи, піридинільної групи, що є незаміщеною або заміщена групою -СЕзабо морфолін-4-ільною групою, " або альтернативно, з однією або більше з метоксигруп; або альтернативно К» і Кз, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, складають -Сз-6- гетероциклоалкільну групу, вибрану із: азетидину, морфоліну, 4-(5-«трифторметил)піридин-2- іл|піперазину; - В. незалежно являє собою групу, вибрану з: " гідроксильної групи, "« дейтерію, " атома фтору, " циклопропільної групи, " фенільної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних незалежно з атома фтору, метоксигрупи, -СН2ОН групи і -СНО групи,
"- піридильної групи, « морфолінільної групи, тетрагідро-2Н-піранільної групи, "- метоксигрупи, "« групи -(С-0)-МН-Вио, "« групи -МН-Віч, "« групи -МН-(С-0)-НА 2, " або групи -МН(ЗО?2)-В з; - В5 являє собою піридильну групу; - Вє являє собою хінолільну групу, причому зазначена хінолільна група є незаміщеною або заміщена атомом хлору; - В? являє собою -СЕз групу, фенільну, піридинільну, піразолільну, 1Н-піроло|2,3-
БІпіридильну або індолільну групу, причому вказані фенільна, піридильна, піразолільна, 1Н- піроло|2,3-В|Іпіридильна або індолільна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп Ки; - Вв являє собою піразинільну групу, причому зазначена піразинільна група є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп Кг"; - Віо являє собою 1,8-нафтиридинільну групу, заміщену метильною групою; - Вії являє собою тетрагідротіофен-1,1-діоксидну, хінолільну, піридильну або бензильну групу, причому зазначені хінолільна, піридильна або бензильна групи є незаміщеними або заміщені атомом хлору, гідроксильною групою, нітрогрупою або метильною групою; - Віг являє собою: " трет-бутокси групу, " групу -С1-4--алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з групи -МА:4В:5, піридилу або піразолілу, причому зазначені піридильна або піразолільна групи є незаміщеними або заміщені метильною групою, " піразинільну або піридильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних з гідроксильної групи і метильної групи; - Віз являє собою: " групу -СЕз,
Зо " фенільну групу, що є незаміщеною або заміщена нітрогрупою, " або піридильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -МАчв6Ві17; - Вча, Ві», Віві Кі7 кожний з яких незалежно являє собою: "- атом водню, " метильну групу або ізопропільну групу; - В" являє собою: " атом фтору, атом хлору, "- метоксигрупу, "« групу -СЕз, " групу -ОСЕ», " нітрогрупу, " групу -МН», а групу -МНОН:з; - В» являє собою: " гідроксильну групу, "- метильну групу; у формі основ або солей приєднання кислоти.
Відповідно до даного винаходу, відмітними сполуками є сполуки формули (І), де: - М являє собою атом водню або групу -(С-0)-МА2Вз; - 7 являє собою: " атом водню, " метильну групу, ізопропільну групу, 2,2-диметилпропільну групу, " групу СОз, « 2-фторетильну групу, "- циклопропілметильну групу, "2-фенілетильну групу, "«(7-метил-1,8-нафтаридин-2-іл)аміно|-4-оксобутильну групу, « 2-1(2-нітрофеніл)сульфоніл|аміно)етильну групу, "- циклопропільну групу, "« тетрагідро-2Н-піранільну групу; бо - Ві являє собою атом водню, етильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу або метильну групу; - В2 являє собою атом водню або метильну групу; - Вз являє собою: "- метильну групу, а 2-1(2,6-дифторфеніл)сульфоніл|аміно)-1,1-диметилетильну групу, "«1,1-диметил-2-(14-(трифторметил)феніл|сульфоніл)аміно)етильну групу, « 2-І(2-фторфеніл)сульфонілі|аміно)-1,1-диметилетильну групу, "1,1-диметил-2-(Ц2-(трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етильну групу, "«1,1-диметил-2-(114-(трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етильну групу, а 2-метил-1-(фенілсульфоніл)аміно|піран-2-ільну групу, а 2-метил-1-((5-нітро-1Н-піразол-4-іл)усульфоніліІаміно)піран-2-ільну групу, а 2-метил-1-(трифторметил)сульфоніліаміно)піран-2-ільну групу, а 2-метил-1-((2-нітрофеніл)сульфонілі|аміно)піран-2-ільну групу, «1-((5-гідроксипіразин-2-іл)укарбоніл|аміно)-2-метилпропан-2-ільну групу, "«1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетильну групу, " бензильну групу, "«2-(4-піридил)етильну групу; у формі основ або солей приєднання кислоти.
Серед сполук відповідно до даного винаходу, особливо можна вказати сполуки, що приводяться нижче: - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-((бензилкарбамоїл)окси|-2-(1-(28, ЗВ, 48,
БВ, 6В)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)упропан-2-іл)-10-Щ(25, ЗВ, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 6,14-діоксо-12-Ч(25, 55, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-2-(1((28, ЗА, 48,
БВ, 6В)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)упропан-2-іл)-10-Щ(25, ЗВ, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 6,14-діоксо-12-Ч(25, 58, 7Н)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіоксациклотетрадекан-4-іл 3-
Ко) метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-1(25, 78)-4-циклопропіл-2,5-диметил-1,4- оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-((2НА, ЗА, 48, 5, 6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2 Н- піран-2-іл|окси)пропан-2-іл)-10- (25, ЗВ, 6Н)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н- піран-2-іл|окси)-7-4(1-((5-гідроксипіразин-2-ілукарбоніл|аміно)-2-метилпропан-2- іл)укарбамоїлі|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,4-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-1(25, 58, 7В)- 2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-3(28, ЗА, 48, 5А, 6Н8)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25, ЗВ, 6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан- 4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В, ЗА, 48, 58, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксо-7-(Ц2- (піридин-4-іл)етилікарбамоїліокси)-12-((25, 55, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7- іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-Кбензилкарбамоїл)окси|-12-(25, 7Н)-4- циклопропіл-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1- (28, ЗА, 4, 58, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10- (25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-((25, 78)-2,5- диметил-4-(2Нз)метил-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1--(28, ЗА, 48, 5В8, 6В)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(диметилкарбамоїл)окси|-2-(1--(28, ЗА, 48,
БВ, 6В)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)упропан-2-іл)-10-Щ(25, ЗВ, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 60 6,14-діоксо-12-Ч(25, 58, 7Н)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіоксациклотетрадекан-4-іл 3-
метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-((бензилкарбамоїл)окси|-12-((25, 78)-2,5- диметил-4-(2-(2-нітрофеніл)сульфоніл|аміно)етил)-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-((28, ЗА, 48,
БВ, 6В)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)упропан-2-іл)-10-Щ(25, ЗВ, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 6,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-((бензилкарбамоїл)окси!|-12-(25, 78)-4-(2- фторетил)-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-3(28, ЗА, 48, 5А, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-((25, 78)-2,5- диметил-4-4-((7-метил-1,8-нафтиридин-2-іл)аміно|-4-оксобутил)-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1- (ен, зе, 4Н, 5, 6Н)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)пропан-2- іл)-10-((25, ЗА, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-Кбензилкарбамоїл)окси|-12-((25, 78)-4-(2,2- диметилпропіл)-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1--(28, ЗА, 48, 5, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-(25, 78)-2,5-диметил-4-(2-фенілетил)-1,4- оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-((2НА, ЗА, 48, 5, 6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2 Н- піран-2-іл|окси)пропан-2-іл)-10- (25, ЗВ, 6Н)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н- піран-2-іл|окси)-7-4(1-((5-гідроксипіразин-2-ілукарбоніл|аміно)-2-метилпропан-2- іл)укарбамоїлі|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В, ЗА, 48, 58, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4-
Зо (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-((2-метил-1-/((5- нітро-1Н-піразол-4-ілсульфоніл|іаміно)пропан-2-ілукарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-Ч(25, 7В)- 2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіоксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-гідрокси-2-(1--(28, ЗА, 48, 5В, 6В8)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25, ЗА, 6В8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14- діоксо-12-Ч(25, 5В8, 7В)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В, ЗА, 48, 58, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-((2-метил-1- (Ктрифторметил)сульфоніл|іаміно)пропан-2-іл/укарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-((25, 78)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|!оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-(25, 78)-2,5-диметил-4-(2-фенілетил)-1,4- оксазепан-7-іл|окси)-7-гідрокси-2-(1--(2Н, ЗА, 48, БА, 68)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25, ЗВ, 6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан- 4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В, ЗА, 48, 58, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-((2-метил-1-/(2- нітрофеніл)сульфоніл|аміно)пропан-2-іл)укарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-((25, 5А, /7Н8)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|!оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В, ЗА, 48, 58, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-((2-метил-1-/(2- нітрофеніл)сульфоніл|аміно)пропан-2-іл)укарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-((25, 55.7 85)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|!оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В, ЗА, 48, 58, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- бо (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-((2-метил-1-
Кфенілсульфоніл)аміно|пропан-2-ілукарбамоїл)окси|-6,14-діоксо-12-((25, 55, 78)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|!оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В, ЗА, 48, 58, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-((2-метил-1-
Кфенілсульфоніл)аміно|пропан-2-ілукарбамоїл)окси|-6,14-діоксо-12-((25, 58, 78)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|!оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-І41,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-2-(2-(28, ЗА, 48, 5В8, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-3(25, ЗА, 6Н)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)х-12-(25, 78)-4-ізопропіл-2,5-диметил-1,4- оксазепан-7-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-(25, 5В, 7Н)-4-(циклопропілметил)-2,5- диметил-1,4-оксазепан- 7-іл|окси)-7-(1,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-2-(2-(28, ЗА, 48, 5В8, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-3(25, ЗА, 6Н)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-(25, 7В)-4-(циклопропілметил)-2,5- диметил-1,4-оксазепан- 7-іл|окси)-7-(1,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-2-(2-(28, ЗА, 48, 5В8, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-3(25, ЗА, 6Н)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-І41,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-12-((25, 78)-2,5-диметил-4-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(2-1(28, ЗА, АВ, БВ, бА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25, ЗА, 6А)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан- 4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-ЦЩ(25, 55, 7Н8)-4-(циклопропілметил)-2,5- диметил-1,4-оксазепан- 7-іл|окси)-7-(1,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-2-(2-(28, ЗА, 48, 5В8, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-3(25, ЗА, 6Н)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат: ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-І41,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-12-((25, 58, 78)-4-(2,2-диметилпропіл)-2,5- диметил-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(2-ЦЩ(28, ЗА, 48, 5, 6В8)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25, ЗА, 6А)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан- 4-іл З-метилбутаноат; ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-І41,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-12-((25, 78)-4-(2,2-диметилпропіл)-2,5-диметил- 1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(2-((2Н, ЗНА, 4, 5, 6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро- 2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25, ЗА, 6В8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро- 2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат;
БО - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 11125, 138)-7-((1,1-диметил-2-морфолін-4- ілетилукарбамоїл|окси)-2-(2-(28, ЗА, 48, 5, 6Н8)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро- 2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25, ЗА, 6В8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро- 2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12-((25, 78)-2,4,5-триметил-1,4- оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; - (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-((2-((2,6-дифторфеніл)сульфоніл|аміно)-1, 1- диметилетил)карбамоїл|окси)-2-(2-((28, ЗА, АВ, БВ, бА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25, ЗА, 6А)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12-(25, 78)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|!оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; 60 ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-ЦП,1-диметил-2-(Ц4-
(трифторметил)феніл|сульфоніл)аміно)етил|Ікарбамоїл)окси)-2-(2-1(28, ЗА, 48, 58, 6В8)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25, ЗА, 6В8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14- діоксо-12-І(25, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; - (28, 35, 48, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(2-((2-фторфеніл)сульфоніл|аміно)-1,1- диметилетил)карбамоїл|окси)-2-(2-((28, ЗА, АВ, БВ, бА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25, ЗА, 6А)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12-(25, 78)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-ЦП,1-диметил-2-(Ц2- (трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етилікарбамоїл)окси)-2-(2-1(28, ЗА, 48, 58, 6Н)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25, ЗА, 6В8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14- діоксо-12-І(25, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-ЦП,1-диметил-2-(Ц4- (трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етилікарбамоїл)окси)-2-(2-1(28, ЗА, 48, 58, 6Н)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25, ЗА, 6В8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14- діоксо-12-І(25, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; ж (28, 35, 48, 5А, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-І41,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-2-(2-(28, ЗА, 48, 5В8, 6В8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25, ЗА, 6Н)-3-гідрокси-6- метил-4-(2,2,2-трифторетоксі)іміно|гетрагідро-2Н-піран-2-ілюкси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксо-12-І(25, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат; (28, З5, АВ, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(41,1-диметил-2-
Зо Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)оксі|-10-1((25, ЗА, б)-4-(етоксіїміно)-3-гідрокси-6б- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-2-(2-(Щ(28, ЗА, 4, 5А8, 6Н)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12-1(25,
БВ, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіоксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат; у формі основ або солей приєднання кислоти.
ОДЕРЖАННЯ
Природа штаму
Можна використовувати штам, розкритий у патенті ЕК 2126108, депонований у
Північноамериканській дослідницькій лабораторії (МЕКГ) під номером МЕМ. 3892.
Можна також використовувати штам за назвою АїППоКиїпегіа аірада, депонований у німецькій колекції мікроорганізмів і клітинних культур Сто (05М2) групою Запоїї-Амепіїв (Запоїї Амепії5
Оешвспіапа Стр, Іпдивігіера(к Носп5і Н8ВФ31, 65926 Егапкіш ат Маїп) під ідентифікаційним номером 51108942.
Ферментація й очищення для виділення секванаміцину формули (А)
Процес ферментації й очищення, розкритий у ЕК 2126108, уможливлює виділення секванаміцину формули (А) зі штаму АїйПоКиї2пегіа аірага. Процес можна здійснити, використовуючи протокол, що далі приводиться. Зазначений протокол приведений як нелімітуюча ілюстрація: його можна адаптувати для інших умов.
Так, процес ферментації, розкритий нижче, здійснюють в об'ємі 500 літрів, але його можна адаптувати для менших або більших кількостей.
Склад звичайно використовуваного середовища для попереднього культивування (що називається "середовище 5294") має наступний склад: рН середовища до стерилізації становить 7,2.
Звичайно використовуване основне культуральне середовище (що називається
"середовище 5254-5ед01") має наступний склад:
Ферментаційний процес звичайно здійснюють у такий спосіб: 1 ампула від Вапдиє де СеїЇІшез ае Тгамаї (ВСТ) у
Стадія 1: Попереднє культивування 1 500 мкл ВСТ поміщають у 300 мл конічну колбу, що містить двічі 100 мл середовища 5294.
Отриману суміш перемішують протягом 96 годин при 28 "С
КЯ
Стадія 2: Попереднє культивування 2 25 мл культурального середовища зі стадії 1 поміщають у 4х500 мл середовища 5294 у 2- літровій конічній колбі, і суміш потім перемішують протягом 72 годин при 28 "С. у
Стадія 3: Попереднє культивування З 1,5 л культурального середовища зі стадії 2 поміщають у 30 літрів середовища 5294 у 42- літровому біореакторі, і отриману суміш потім перемішують і аерують протягом 24 годин при 28 "С, не контролюючи рН. у
Стадія 4 (основне культивування): 30 кг культурального середовища зі стадії З поміщають у 500 літрів середовища 5294-5641 у 800-літровому біореакторі, і отриману суміш потім перемішують і аерують протягом 9625 годин при 28 "С, не контролюючи рн. у
Збір клітин
Розкритий вище ферментаційний процес здійснюють для 500 літрів, але об'єм можна адаптувати для менших або більших кількостей. Його здійснюють, наприклад, у масштабі 7000 літрів у такий спосіб, використовуючи те ж саме культуральне середовище:
Попереднє культивування 1-250 мл, інокулят: одна ампула ВСТ.
Зо Попереднє культивування 2-5 літрів у колбах (2х2,5 літрів), інокулят 0,5 956 з попереднього культивування 1.
Попереднє культивування 3-400 літрів середовища в 600 літровому біореакторі, норма висівання 1,25 95 від попереднього культивування 2.
Основна культура - 7000 літрів середовища в 10000 літровому біореакторі, норма висівання 5,7 95 від попереднього культивування 3.
Після процесу ферментації слідує процес очищення, викладений далі (здійснюють у 500 літрах ферментаційного бульйону, описаного вище).
Після завершення ферментації ферментаційний бульйон розділяють на культуральну надосадову рідину і міцелій, використовуючи циліндричний сепаратор. У результаті поділу одержують близько 440 літрів культуральної надосадової рідини.
Окремими порціями, 100-120 літрів культуральної надосадової рідини, що містить, крім того, макролід (секванаміцин (А)), вводять у колонку, заповнену адсорбційною смолою (скляна колонка, заповнена співполімером стирол-дивінілбензол, із внутрішнім діаметром 200, довжиною близько 180 мм, і швидкістю потоку 250 мл/хв). Потім смолу промивають 30 95 2- пропанолом.
Секванаміцин (А) виділяють, елююючи вміст колонки, використовуючи градієнтне елюювання: 30-70 96 В протягом 45 хвилин, 70 до В протягом 10 хвилин, 100 906 В протягом 25 хв.; де ААНгО, В-2-пропанол, модифікований: 1 обо МНаАс 50 г/л доведеним до рн 7). Фракції, що містять секванаміцин (А), поєднують, і 2-пропанол випарюють. рН отриманого розчину доводять до значення вище 7,5 і отриманий розчин двічі екстрагують Е(Ас. Органічні фази поєднують, і розчинники випарюють. Отримане масло (близько 10 г на 100 літрів культуральної надосадової рідини) очищають на колонку із силікагелем (колонка 40 мм х 260 мм), здійснюючи градієнтне елюювання від н-гептану до 30/70 н-гептан/пБ(ОАс протягом 45 хвилин, потім елююючи сумішшю 30/70 н-гептан/г(ОАс протягом близько 40 хвилин (при швидкості потоку 100 мл/хвилину). Контроль за очищенням можна здійснювати, використовуючи тонкошарову хроматографію, елююючи ЕАс і виявляючи секванаміцини (у формі блакитних плям) таким реагентом, як ванілін.
Відповідно до концентрацій секванаміцину (А) в окремих 100 літрових порціях, одержують від близько 2,5 до 3,5 г секванаміцину (А) на завантаження зі ступенем чистоти 68-75 95 (за даними ЯМР).
Якщо потрібно більш високий ступінь чистоти, отриманий секванаміцин (А) можна знову очистити, використовуючи хроматографію з оберненою фазою на приладі У/агегзАйапіїв зі колонкою 50х100 мм, 5 мкм. Використовують градієнтне елюювання Нео (А) і ацетонітрилом (В) і 195 об. МНаАс 50 г/л, доводячи до рН 7 (40-60 95 В протягом 30 хвилин, швидкість потоку -- 140 мл/хв). Хроматографічні результати контролюють, використовуючи електричний сигнал світлорозсіювання. Фракції, що містять секванаміцин (А), поєднують і ліофілізують після випарювання ацетонітрилу. Вихід секванаміцину (А) після стадії фінального очищення становить 57 95, при ступені чистоти 85 95 сполуки за даними ЯМР аналізів.
Сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу одержують із секванаміцину формули (А).
Спосіб одержання сполук формули (І) із секванаміцину формули (А)
На розкритих далі стадіях можна використовувати звичайні хімічні реакції, особливо ті, які розкриті в "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетоптаїйопе: А Сціде юю Еипсійпа! Стоир Ргерагаййопв" ру
Віснага б. І агосК, рибіїзней ру донп УміІеу 4 опз Іпс.
У тексті, що далі приводиться, термін "захисна група РО" означає групу, що може, по-перше, захистити реакційноздатну функцію, таку як гідроксил або амін, під час синтезу, і, по-друге, відновити не порушену реакційноздатну функцію наприкінці синтезу. Приклади захисних груп і також способи введення і видалення захисних груп викладені в Ргоїесіїме сСгоир5 іп Огдапіс
Зупіпевів, Сгеепе еї аї., 44 Едйоп (Шопп УМіеу б Бопв, Іпс., Мем МоїКк), 2007.
У тексті, що далі приводиться, "відхідна група Го" означає групу, яку можна легко видалити з молекули, руйнуючи гетеролітичний зв'язок, із втратою електронної пари. Таку групу можна в такий спосіб легко замінити іншою групою, наприклад, під час реакції заміщення. Такі відхідні групи являють собою, наприклад, галогени або активовані гідроксильні групи, такі як
Зо метансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, трифлат, ацетат, і т.д. Приклади відхідних груп, також як посилання на приклади їхнього одержання, представлені в Адмапсей
Огдапіс Спетівігу, М.В. тій і У. Магсп. бій Едйіоп, Уміієу Іпіегзсіепсе, 2007, рр. 496-501.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І), де Х являє собою групу -(С-0)-МР2Нз, можна одержати згідно зі способом, що відрізняється тим, що: сполуку формули (І), де М являє собою атом водню: о) у тон в) Но Й сх (9) о ох пад - 9 - й (в) : о / (о вом он р 2 і Кі ії 7 мають значення, зазначені для сполук формули (І), піддають взаємодії зі сполукою формули (І) НМК»Нз, де К» і Кз мають значення, зазначені для сполук формули (1), у присутності карбонільного похідного і основи.
Уведення групи У, що являє собою групу -(С-0)-МА2Аз у сполуках формули (ІВ), звичайно включає наступні чотири послідовні стадії: » а-1) захист гідроксильних функцій сполуки формули (ІВ), " а-2) одержання карбонільного проміжного продукту з похідного гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу, "- а-3) здійснення взаємодії карбонільного проміжного продукту зі сполукою формули (Ії)
НМР», " а-4) видалення захисних груп у гідроксильних функцій.
На стадії а-1) гідроксильні функціональні групи сполуки формули (ІВ) захищають для одержання сполуки формули (ІІЇ) нижче, причому гідроксильна функціональна група в положенні 7 макроциклу (по якій будуть вводити групу У) залишається вільною: (о)
Ху ш-он от о ше тттннканвваннви 1 0 г |і
Рон о сто об оо-- о т ПІ
Ренні в -, с і вом ОР,
Мо т де: " Кі і 24 мають значення, зазначені для сполук формули (1); "- РО; і Рог незалежно являють собою групу, що захищає гідроксильну функціональну групу.
На стадії а-2) гідроксильну функцію в положенні 7 макроциклу сполуки формули (1) використовують для одержання карбонільної проміжної сполуки формули (ІМ), нижче о о т
У. ов у ши
Ой шт й Но нн нний раз І о що о- г й
ВОМ о ове і 32-77 1 1 (М ; " Кі і 24 мають значення, зазначені для сполук формули (1); "| С являє собою відхідну групу; "- РО; і Рог незалежно являють собою захисну групу гідроксильної функції.
На стадії а-3) карбонільну проміжну сполуку формули (ІМ) піддають взаємодії зі сполукою формули (ІІ) НМКеН», де ЕК» і Ез мають значення, зазначені для сполук формули (1).
Стадію а-3) звичайно здійснюють у полярному розчиннику, наприклад, диметилформаміді (ДМФ), звичайно від 10 до 48 годин і при кімнатній температурі.
На стадії а-4) видаляють захисні групи в гідроксильних функцій сполуки, отриманої на стадії а-3).
Стадію а-4) звичайно здійснюють згідно зі способами видалення захисних груп, розкритими в Ргоїесіїме сгоцр5 іп Огдапіс Спетівігу, У.Б.МУ. МсОтіе, Ріепит Ргев55, 1973 або в Сгеепе5
Ргоїесіїме сгоцмрзо іп Огдапіс Зупіпезі5, бу Тпеодога МУ. Сгеепе, опублікованій доп Уміеу 5 оп
Іпс., 2006.
Що стосується стадії а-1), гідроксильні функції сполуки (ІВ) захищають, наприклад, ацетатними функціями. Таку реакцію введення захисних груп можна провести, здійснюючи контактування сполуки формули (ІВ) з оцтовим ангідридом у присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, при кімнатній температурі, причому гідроксильна функція в положенні 7 макроциклу, по якій будуть вводити групу У, залишається вільною, до одержання сполуки формули (ІПШа), нижче:
(в) о сон (в) по тп. п 9) не 1, пеаннанннт о ник шо 0) -б о- І о х, о . ГФ) й ( в.оМ о-К (Шо)
М
77 де: " Кі і 24 мають значення, зазначені для сполук формули (1).
У першому варіанті стадії а-2) сполуку формули (ІІ), як визначено вище, піддають взаємодії, наприклад, з 4-М, М-диметиламінопіридином (ОМАР) і трихлорметилхлорформіатом, звичайно в присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, у полярному апротонному розчиннику, наприклад, дихлорметані, при температурі між -20 "С ї кімнатною температурою, і протягом проміжку часу між 5 і 30 годин, до одержання двох карбонільних проміжних сполук формул (ІМо) і (ІМВ), нижче: іх є їй
Муєут 90.2 с я р НТ о) г еше ї- й Г у. 11 вот и й ОЇ (мо
С щ т. ГФ) -0Ймо0- ул / ц ВОМ 0 ОсБ, т ; де: " Кі і 24 мають значення, зазначені для сполук формули (1); "- РО; і Рог незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції; або о 5-4
У м о
СЯ й з о- то
РОЮ. | о -00-- | З
ЩО / ВОМ ОВС, 27 -щ (ві ; де: " Кі і 24 мають значення, зазначені для сполук формули (1); - РО: і РО» незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції, наприклад, ацетатну функцію.
В другому варіанті стадії а-2) сполуку формули (Ії) піддають взаємодії, наприклад, з імідазолом і дифосгеном до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (ІМу), нижче:
о в : ве: ще но в т б, ще ер 007 раз | (з
М й т о 4 -0Й0- Б-ї й ВОМ 0 оре ще ка (му де: " Кі і 24 мають значення, зазначені для сполук формули (1); - РО і РО» незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції, наприклад, ацетатну функцію.
У третьому варіанті стадії а-2) сполуку формули (ІІЇ) піддають взаємодії, наприклад, з дифосгеном до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (Мб), нижче: о о м й Х с / о ур-о, -о
Й я. панни т тр г) о та з во хі -й 0-0 у-ї ( ВОМ ОР, уд
М- і де: " Кі і 24 мають значення, зазначені для сполук формули (1); - РО: і РО» незалежно являють собою захисні групи для гідроксильної функції, наприклад, ацетатну функцію.
Зокрема, стадії а-1), а-2), а-3) і а-4д можна здійснювати одночасно або в зворотному порядку. Так, наприклад: а-1) гідроксильні функції сполуки формули (ІВ) захищають, і карбонільну проміжну сполуку одержують з гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу за рахунок мікрохвильового нагрівання сполуки формули (ІВ) з, наприклад, М,М'-карбонілдіммідазолом, у розчиннику, наприклад, циклогексані, і при температурі між 80 "С ї 100 "С до одержання сполуки формули (ХХ): о у у во 9 - м . х ро о-- о о зо
Осчнн Го)
Ка Ко т о -0Йо0- ум /
М КОМ о ко А бою м о х--і з де 2 і Кі мають значення, визначені для сполук формули (1); а-2) видаляють захисні групи гідроксильних функцій, здійснюючи взаємодію сполуки формули (ХХ) з кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою, у розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, до одержання сполуки формули (ХХІ): (в) у у що 0, 7 не ше буойннннннни В от 007» о (в) Ще)
НО сет ГФ)
КІ - т о -0Й5- т /
М кОм он
У
(ХХІ) з де Кі і 7 мають значення, визначені для сполук формули (1); а-3), сполуку формули (ХХІ) піддають взаємодії зі сполукою формули (ІІ) НМЕ»В»з, де Є» і Кз мають значення, зазначені для сполук формули (1).
Стадію а'-3) звичайно здійснюють у полярному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді (ДМФ), у присутності основи, наприклад, 1,8-діазабіцикло(/5.4.О)ундец-7-ену, звичайно протягом від 10 до 48 годин і при кімнатній температурі.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І), де ХУ являє собою групу -(С-0)-МР2Нз, можна також одержати способом, який відрізняється тим, що: р-1) сполука формули (М): о) о ХХ
І МЕ»
НУ о
Ой Ко
Що та ОТ) (М)
ГФ) щу -.
Ва но": о "о -й6.о- й о но га 7 он нобЕ 0 М ; де: " Кі, В» і Ез мають значення, зазначені для сполук формули (1); піддають взаємодії з окислювальним агентом до одержання сполуки формули (МІ): о 6)
Ху фу ко мя, 0,2 - зебр пиннннтО (МІ) вод о но» о то -00- , о ; (Ф) - о Й Тон вІОМ
ІФ)
де:
Ви, В» і Ез мають значення, зазначені для сполук формули (1); р-2) отриману в такий спосіб сполуку формули (МІ) піддають взаємодії зі сполукою формули (МІ):
МН» (МІ) де 27 має значення, зазначені для сполуки (І), у присутності відновного агента, до одержання очікуваної сполуки формули (1).
На стадії р-1) окислювання сполуки формули (М) здійснюють за рахунок дії окислювального агента, наприклад, періодату натрію, у полярному розчиннику, наприклад, у Меон, і при температурі між 0 і10 "с.
На стадії 6-2) реакція сполуки формули (МІ) зі сполукою формули (МІ) відбувається в присутності відновного агента, наприклад, ціаноборгідриду натрію, у злегка кислому середовищі, у розчиннику, такому як Меон.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І), де Х являє собою атом водню, можна одержати згідно зі способом, що відрізняється тим, що: с-1) сполуку формули (МІП): (9);
Ух ОН
Го) !в, 2 и - , знан (3 о х .. (МІП)
Фо но о) "о -6 о- й о
М ІФ) / ноті 0 КОМ де: "Кі має значення, зазначені для сполук формули (І), піддають взаємодії з окислювальним агентом, до одержання сполуки формули (ІХ): (9)
Ху -оН (9) т, р. НУ
Ки тв, ДО ОО Ф) од (в) (хЮ но" о "о -0 о- І о щу Ї о- КОМ Он о де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1); с-2) отриману в такий спосіб сполуку формули (ІХ) піддають взаємодії зі сполукою формули (МІ):
МН» (МІ) з де 27 має значення, зазначені для сполуки (І), у присутності відновного агента, до одержання очікуваної сполуки формули (1).
Стадії с-1) і с-2) здійснюють у тих же самих умовах, що розкрито для стадій Б-1) і р-2) вище.
Відповідно до даного винаходу, сполуки формули (І), де У являє собою групу -(С-0О)-О-В'в, можна одержати згідно зі способом, який відрізняється тим, що:
Сполуку формули (ХХІ):
в) Ме
У уєутр я о, р т її бони о "а оз - а, о (9) (9)
НО уп Го) - і т о -о о- 4
С ВОМ он т (ХХІ) де Кі і 7 мають значення, визначені для сполук формули (І), піддають взаємодії зі спиртом формули НО-Нів (ХХІЇ), у присутності основи.
Реакцію здійснюють у присутності мінеральної основи, наприклад, карбонату калію, при кімнатній температурі.
Зокрема, деякі сполуки формули (І) можна одержати з інших сполук формули (1). Так, наприклад, сполуку формули (І), де 2-Ме, можна одержати зі сполуки формули (І), де 2-Н, здійснюючи реакцію з формальдегідом у присутності мурашиної кислоти й у розчиннику, наприклад, у хлороформі.
Отримані в такий спосіб сполуки формули (І) можна потім виділити з реакційного середовища й очистити стандартними способами, наприклад, кристалізацією або хроматографічно.
Отримані в такий спосіб сполуки формули (І) виділяють у формі вільної основи або солі, використовуючи стандартні методики.
Сполуки формули (Ії) є комерційними, відомими або одержуваними способами, відомими фахівцям у даній галузі.
Сполуки формули (М), де У являє собою групу -"С-О)МР2В»з, одержують, піддаючи взаємодії сполуку формули (МІП): в) 9 ши 7 фе, сан СУ (в) х (в) З
Я
НО о то -06ЙДо0-. І (в) т о СІ) но ВОМ он нот: де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1); зі сполукою формули (ІІ) НМРеР», де ЕК» і Ез мають значення, зазначені для сполук формули (І), у присутності карбонільного похідного, відповідно до чотирьох стадій, що приводяться нижче: "- а-1) захищають гідроксильні функції сполуки формули (МІ), "- а-2) одержують активоване похідне за рахунок активації гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу, - а-3) здійснюють взаємодію активованого похідного зі сполукою формули (ІІ)
НМА»А»з "- а-4) необов'язково видаляють захисні групи в гідроксильних функцій.
Зо На стадії а-1) гідроксильні функції сполуки формули (МІ!) захищають, одержуючи сполуку формули (Х) (гідроксильна функція в положенні 7 макроциклу, по якій будуть вводити групу У, залишається вільною):
в)
Ху тон
Ге) ло ще т вер 007 що Ї оя-. -о -о в9-- і в) -оа о
РО ОМ ово,
РО, де: "Кі має значення, зазначені для сполук формули (1); " РОї, РО», РаОзі Ра незалежно являють собою захисні групи гідроксильних функцій.
На стадії а-2) карбонільну проміжну сполуку одержують з гідроксильної функції в положенні 7 макроциклу сполуки формули (Х), особливо одну або більше з карбонільних проміжних сполук формули (ХІ) нижче: о
Х о -- 211 5
Б й б 2 с п 007 (ві ше от за сб о-- й ге -0 (Хі) резон ВОМ сове,
РОБ, де: "Кі має значення, зазначені для сполук формули (1); "| С являє собою відхідну групу; " РОї, РО», Раз і Рол незалежно являють собою захисні групи гідроксильних функцій.
На стадії а-3) карбонільну проміжну сполуку, отриману на стадії а-2), піддають взаємодії зі сполукою формули (ІІ) НМКеР», де ЕК» і Ез мають значення, зазначені для сполук формули (1).
Стадію а-3) звичайно здійснюють у полярному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді (ДМФ), звичайно протягом від 10 до 48 годин і при кімнатній температурі.
На стадії 8-4) видаляють захисні групи в гідроксильних функцій сполуки, отриманої на стадії а-3).
Стадію а-4) звичайно здійснюють згідно зі способом видалення захисних груп, розкритим у
Ргоїєсіїме Стоцр5 іп Огдапіс Спетівігу, У.Е.МУ. МсОтіє, Ріепит Ргеб55, 1973 або в Огеепе5
Ргоїєсіїме Стгоирз іп Огдапіс 5упіпезіз, Бу Тнеодога М/. Стеепе риріїзней Бу доп У/Пїеу б оп
Іпс., 2006.
У першому варіанті стадії а-1) гідроксильні функції сполуки (МІ!) захищають, наприклад, ацетатними функціями. Зазначену реакцію введення захисних груп можна провести, здійснюючи взаємодію сполуки формули (МІ) з оцтовим ангідридом у присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, при температурі звичайно в інтервалі температур від кімнатної до 160 "С, причому гідроксильна функція в положенні 7 макроциклу, по якій будуть вводити групу У, залишається вільною, до одержання сполуки формули (Ха) нижче:
(в) о 1, у, ШУ о о то т
Из р о ох "о -б о о. 16) о у І (в) ;т о в.оМ 5-6 рі : (Ха) (в) де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1).
В другому варіанті стадія а-1) звичайно включає наступні три послідовні стадії а-1-1), а-1-2) і а-1-3): - на стадії а-1-1) гідроксильні функції сполуки формули (МІІї) захищають ацилімідазольними функціями до одержання сполуки формули (ХІІ), здійснюючи взаємодію сполуки (МІ!) з 1,1'- карбонілдіїімідазолом у полярному апротонному розчиннику, наприклад, толуолі, протягом від хвилин до З годин і при температурі від кімнатної до 80 "С: в) х-у - он 9) з, 2 Ми ї . пененннннянО мах (в) Кто ши но Ще 0: о то -0-- й о -0 о) а і вом о 0о-4 ото м (хі)
Сл 10 де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1).
Третинний спирт мікарози реагує з ацилімідазолом вторинного спирту по положенню а до одержання карбонату. - на стадії а-1-2) видаляють захисні групи гідроксильних функцій, здійснюючи взаємодію сполуки формули (Хії) з кислотою, звичайно хлористоводневою кислотою, у полярному апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані (ТГФ), звичайно при кімнатній температурі і протягом від 2 до 24 годин, наприклад, до одержання сполуки формули (ХІЇ) нижче: (в б, 2 т о сб пи ттнннно у Й но. о по -о- й о о о х о- о : ВОМ он (хі) де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1). - на стадії а-1-3у вторинні гідроксильні функції сполуки формули (ХІЇЇ) захищають ацетатними функціями, здійснюючи взаємодію зазначеної сполуки з оцтовим ангідридом у присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, звичайно при кімнатній температурі і протягом від 5 до 48 годин, наприклад: (в) ія о -оН
Об, 2 п нас. 0 о лат пн
К) -й о Ще
ОО... о -д що ів -о / (в; в) Оу; вом о 0-4 о-С о : сну де Кі: має значення, зазначені для сполук формули (1).
У першому варіанті стадії 4-2) сполуку формули (Ха), як визначено вище, піддають взаємодії з 4-М, М-диметиламінопіридином (ОМАР) і трихлорметилхлорформіатом, звичайно в присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, у полярному апротонному розчиннику, наприклад, дихлорметані, при температурі між -20 С ї 5"С протягом проміжку часу між 30 хвилинами і 10 годин, і потім при кімнатній температурі протягом від 5 до 30 годин, до одержання двох карбонільних проміжних сполук формул (Хі) і (ХІД), нижче:
Ф) (в) - іще / що ит о, о Х б, 2 ит
Що « панни (У о о ще о шо сг - о о о; о -б о- о - о - о и! (в) о /.- вм 0-6 7: (Хо) р і (в)
СІ з в) ху .: г. о, п 9 ох (в) ІФ) чи (ФІ З. - їв) о о по -( о0о-- о - (в) о у вІоМ 9-4 о: (ХІВ)
УА ,
де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1).
В другому варіанті стадії 4-2) сполуку формули (ХІМ) піддають взаємодії, наприклад, з ОМАР і трихлорметилхлорформіатом, звичайно в присутності основи, особливо азотистої основи, наприклад, піридину, до одержання двох карбонільних проміжних сполук формул (ХМ) і (ХМІ), нижче: (о; - хх / і Го) х о ще
ІФ) ГО) чи Го) т, - о о о йо) -0о- й о - о о вом о й око м і /
СІ о й ну ге о, .
ОО не й панни (0) о а тя
Из Ж, о: о "о -9605- І (о; (ХМ) в о кОм (в) оо : ! що де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1).
У третьому варіанті стадії 4-2) сполуку формули (ХІМ) піддають взаємодії, наприклад, з 1,1- карбонілдіїмідазолом до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (ХМІЇ), нижче: о (Ф) х гм й М
ХУ я х-і о,
ІФ) ГФ) щи Го) що - о о ото -б о-- Й 6) - о о (в; ще (ХМІЇ) кОм (о) оо ї в де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1).
У четвертому варіанті стадії 4-2) сполуку формули (ХІМ) піддають взаємодії, наприклад, з дифосгеном до одержання карбонільної проміжної сполуки формули (ХМІЇ), нижче:
о! 6) уцх: о, о 0, с е в, пенні (6) о е о но -ї о - НИ о. о що) -6 щФ 0. й о) о- о / о й КІМ 0-4 (ХМ) оо: де Кі має значення, зазначені для сполук формули (1).
Сполуки формули (МІ) є комерційно доступними, відомими або їх одержують відповідно до відомих фахівцям у даній галузі способів, і вони можуть бути у формі солі, такої як гідрохлорид.
Сполуки формули (МІ!) одержують, здійснюючи взаємодію секванаміцинів (А) зі сполукою формули (ХІХ) НаМОнВ!І, де Кі має значення, зазначені для сполук формули (І), у присутності основи, наприклад, триетиламіну, при необхідності. Реакцію здійснюють у розчиннику, наприклад, у метанолі.
Сполуки формули (ХІХ) є комерційно доступними, відомими або їх одержують відповідно до відомих фахівцям у даній галузі способів, і вони можуть бути у формі солі, такої як гідрохлорид.
Сполуки формули (ХХІЇ) є комерційно доступними, відомими або їх одержують відповідно до відомих фахівцям у даній галузі способів.
Відповідно до інших аспектів, об'єктом даного винаходу також є сполуки формул (М) і (МІП).
Зазначені сполуки корисні як проміжні сполуки для синтезу сполук формули (І).
Так, об'єктом даного винаходу є сполуки формули (М): (в) (8) у
Ку МЕ»
НУ в)
Ой шт
Ко ", АТО) (М)
ГО) «У !;. "М;
НО". Ге! "о -0о0- - о й о / о он но7: МОМ де: " Кі, В» і Ез мають значення, зазначені для сполук формули (1).
Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (МІ):
Ф) у -он
Го) п 2 а же пути З (М)
ФІ о) но» о) "о -0 ЩщД6- - (Ф) о и ногЕ 0 КОМ з де:
"Кі має значення, зазначені для сполук формули (1).
Приклади одержання сполук формули (І) із секванаміцину формули (А)
У наступних прикладах розкрите одержання деяких сполук відповідно до даного винаходу.
Представлені приклади не є такими, що лімітують, і просто ілюструють даний винахід.
У прикладах одержання й у прикладах використані наступні скорочення:
Ес: етилацетат
ТІ С (ТШХ): тонкошарова хроматографія
СНФеЇіз»: хлороформ
ОСМ: дихлорметан
ОМЕ (ДМФ): М, М-диметилформамід
ТЕА: триетиламін
МаІО:: метаперіодат натрію, періодат натрію
К»бО:з: карбонат калію
Меон: метанол
Ма5о»: сульфат магнію
Ммавнзсм: ціаноборгідрид натрію
Масі: хлорид натрію
Ммансоз: бікарбонат натрію
Ма?5О»:: сульфат натрію
МНАСІ: амонійхлорид
МНААс: ацетат амонію
ТНЕ (ІФ): тетрагідрофуран
КТ: кімнатна температура
Матеріали і методи
За протіканням реакцій синтезу стежать за допомогою ТШХ. Пластини виконані зі скла і покриті силікагелем Мегск 60 Е254. Після елюювання пластини вивчають під ультрафіолетовим світлом з довжиною хвилі 254 нм, і потім виявляють, обробляючи розчином суміші: 5М сірчана кислота/вода з наступним нагріванням.
Реакції з використанням мікрохвильового випромінювання здійснюють за допомогою
Зо джерела мікрохвиль Віоїаде Іпйіаг 8 ЕХР. Отримані продукти очищають, при необхідності, використовуючи хроматограф Віоїаде 5Р-1 або хроматограф Зрої 2 від МегоК. Як колонки використовують колонки з двоокисом кремнію 15-40 мкм від МегескК (2,5 г до 400 г).
Аналізи
Мас-спектрометрія (МС):
Спосіб а: " Спектри записують, використовуючи прилад надефективної рідинної хроматографії Умаїете
ОРІ 6-5ОЮ; "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб-/-); " Умови хроматографічної обробки: "Колонка: Асдийу ВЕН С18-1,7 мкм - 2,1х50 мм. "« Розчинники: А: НгО (0,1 95 мурашина кислота) В: СНзСМ (0,1 95 мурашина кислота), " Температура колонки: 50 "С, "Швидкість потоку: 1 мл/хв, " Градієнт (2 хв): від 5 95 до 5095 В протягом 0,8 хв; 1,2 хв: 100 95 В; 1,85 хв: 100 95 В; 1,95:5 95 В.
Спосіб Б: " Спектри записують, використовуючи прилад надефективної рідинної хроматографії Умаїете
ОРІ 6-5ОЮ; "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб-/-); "- Умови хроматографічної обробки: "Колонка: Асдийу ВЕН С18-1,7 мкм - 2,1х50 мм, "« Розчинники: А: НгО (0,1 95 мурашина кислота) В: СНзСМ (0,1 95 мурашина кислота), " Температура колонки: 50 "С, "Швидкість потоку: 0,8 мл/хв, " Градієнт (2,5 хв): від 5 95 до 100 95 В протягом 1,8 хв; 2,40 хв: 100 95 В; 2,45 хв: 100 95 В; від 100 95 до 5 95 В протягом 0,05 хв.
Спосіб с: " Спектри записують, використовуючи прилад Умаїег5 20); "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб-/-); 60 "- Умови хроматографічної обробки:
"Колонка: ХВгідде С18-2,5 мкм - З3х50 мм, "« Розчинники: А: НгО (0,1 95 мурашина кислота) В: СНзСМ (0,1 95 мурашина кислота), " Температура колонки: 70 "С, "Швидкість потоку: 0,9 мл/хв, " Градієнт (7 хв): від 5 95 до 100 95 В протягом 5,3 хв; 5,5 хв: 100 95 В; 6,3 хв: 5 95 В.
Спосіб а: " Спектри записують, використовуючи прилад надефективної рідинної хроматографії Умасгетг5
ОРІ 6-5ОЮ; "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб-/-); "- Умови хроматографічної обробки: "Колонка: Асдийу ВЕН С18-1,7 мкм - 2,1х50 мм, "- Розчинники: А: НгО (0,1 95 мурашина кислота) В: СНзСМ (0,1 95 мурашина кислота), " Температура колонки: 50 "С, "Швидкість потоку: 1 мл/хв, " Градієнт (5 хв): від 5 95 до 100 95 В протягом 4,2 хв; 4,6 хв: 100 905 В: 4,8 хв: 5 95 В.
Спосіб е:
Спектри записують, використовуючи прилад Умаїегв5 20); "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб'/-); " Умови хроматографічної обробки: " Колонка Хзеїесії С18 3,5 мкм - Зх50 мм, "« Розчинники: А: НгО (0,1 95 мурашина кислота) В: СНзСМ (0,1 95 мурашина кислота), " Температура колонки: 60 "С, "Швидкість потоку: 1 мл/хв, " Градієнт (7 хв): від 10 95 до 100 95 В протягом 4,5 хв; 4,85 хв: 100 95 В; 6,5 хв: 10 95 В.
Спосіб Є " Спектри записують на приладах Адіїепі 6110 або Зпітайдли 2010; "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб-/-); " Колонка Хіїтаїйе С18 З мкм, 2,1х30 мм, " Розчинники: А: НгО (4л) ж ТЕА (1,5 мл); В: СНЗСМ (4 л) ж ТЕА (0,75 мл),
Зо " Температура колонки: 50 "С, "Швидкість потоку: 1,2 мл/хв, " Градієнт (2 хв): від 10 95 до 80 95 В протягом 0,9 хв; 1,5 хв: 80 95 В; 1,51 хв: 10 95 В; 2 хв: 10 95 В.
Спосіб д: " Спектри записують на приладі 5пітайди 2010; "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб-/-); " Колонка Мегск КР-18єе 2х25 мм, " Розчинники: А: Н2гО (41) ї- ТЕА (1,5 мл); В: СНЗСМ (4) я- ТЕА (0,75 мл), " Температура колонки: 50 "С, "Швидкість потоку: 1,0 мл/хв від О до 0,08 хв; 1,5 мл від 0,08 до 1,50 хв, " Градієнт (1,50 хв): відО до 0,08 хв 5 905 В; від 5 95 до 95 95 В від 0,08 до 0,7 хв; 1,10 хв: 95 95
В;1,11:5 95 В; 1,5 хв: 5 925 В.
Спосіб п: " Спектри записують на приладах Адіїепі 6110 або Зпітайдли 2010; "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб-/-); " Колонка Хійпаїе С18 З мкм, 2,1х30 мм, " Розчинники: А: Н2гО (41) ж ТЕА (1,5 мл) В: СНЗСМ (4Ї) ж ТЕА (0,75 мл), " Температура колонки: 50 "С, "Швидкість потоку: 1,2 мл/хв, " Градієнт (2 хв): від 30 95 до 90 95 В протягом 0,9 хв; 1,5 хв: 90 95 В; 1,51 хв: 30 95 В; 2 хв: 30 95 В.
Спосіб ії: " Спектри записують на приладі Адіїепі 6110; "Іонізація: електророзпиленням у позитивному і/або негативному режимі (Еб'/-); "Колонки А: Юигазпеї! С18 З мкм 2,1х30 мм; В: Хбгіде КР18 5 мкм, 2,1х50 мм, " Розчинники: А: Н2гО (41) ж ТЕА (1,5 мл) В: СНЗСМ (4Ї) ж ТЕА (0,75 мл), " Температура колонки: 50 "С, "Швидкість потоку: 1,2 мл/хв, " Градієнт (2 хв): від 10 95 до 80 95 В протягом 0,9 хв; 60 1,5 хв: 80 95 В; 1,51 хв: 10 95 В; 2 хв: 10 95 В.
ІН ЯМР ядерний магнітний резонанс на протонах
Спектри "Н ЯМР записують на спектрометрі ВгиКег Амапсе (300 МГц, 400 МГц, 500 МГц або 600 МГц) у дейтерованому ДМСО. Хімічні зсуви виражають в одиницях б (млн.частка), використовуючи тетраметилсилан (ТМ5) як внутрішній стандарт. Для інтерпретації спектрів використовують наступні скорочення: 5 - синглет, й - дублет, ї - триплет, д - квартет, аціпі - квінтет, зехі - секстет, да - дублет дублетів, 44й - дублет дублету дублетів, т - мультиплет, ах. - аксіальний, едпцаї. - екваторіальний.
Приклади одержання
Одержання проміжних сполук для розкритих далі прикладів:
Приклад одержання 1: (28, 35, 48, 5В8, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-12-Щ(28, 48, 55, 65)-4,5-дигідрокси-4,6- диметилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-7-гідрокси-2-(1-3(28, ЗА, 4, 5, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл|-10-((25, ЗА, / 6В)-З3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат. (в) б --ОН
У" т, вн Ф) «од о но ) о "о -0.ЙД00- : о щФ) го : но меом он 12 г секванаміцину(А) поміщають у 175 мл МеОнН при перемішуванні, і 5,3 мл ТЕА, їі потім додають З г метилгідроксиламін гідрохлориду, у зазначеному порядку. Перемішування продовжують при КТ протягом 20 годин, і потім МеОН випарюють у вакуумі. Сирий продукт реакції поміщають у 150 мл ОСМ їі промивають 100 мл води і потім 100 мл насиченого водного розчину Масі. Водні фази екстрагують 150 мл ЮОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над
Маз5о», фільтрують і концентрують у вакуумі. 12,7 г отриманого продукту суспендують у 70 мл суміші (2/1) петролейний ефір (40-602С)/зопропанол. Отриману суміш нагрівають до 709С, отриманий нерозчинний матеріал відфільтровують поки він гарячий, і потім продукт залишають осаджуватися при кімнатній температурі протягом 20 годин. Продукт відфільтровують під вакуумом і промивають 20 мл суміші (2/1) петролейний ефір(40-602С)/ізопропанол. Осад сушать у вакуумі при 352С, одержуючи 10,62 г очікуваного продукту.
МС: спосіб с
Час утримання Тг(хв) - 4,87; |Ма-Ма|: т/2 1014; (ІМ-НАНСО»НІ: т/2 1036.
Зо І"Н ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,81 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,93-1,01 (м, 15Н); 1,07 (д, 9У-7,0 Гц,
ЗН); 1,09-1,13 (м, 9Н); 1,17 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН); 1,18 (д, У-6,0 Гц, ЗН); 1,24 (с, ЗН); 1,44 (дд, У-10,61 14,4 Гу, 1Н); 1,68-1,76 (м, 2Н); 1,81 (д, У-14,4 Гц, 1Н); 1,688 (дд, 9У-11,51 15,9 Гц, 1Н); 1,96-2,06 (м,
ЗН); 2,07-2,20 (м, 4Н); 2,73 (квінтет, У-7,0 Гц, 1Н); 2,81 (т, У-9,0 Гц, 1Н); 2,89-2,97 (м, 2Н); 3,03 (ддд, 9У-2,51 7,3 і 9,5 Гу, 1Н); 3,18 (кв., У-6,8 Гц, 1Н); 3,34-3,36 (м, 2Н); 3,37 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (дкв., У-6,2 і 9,4 Гц, 1Н); 3,60 (с, 1Н); 3,62-3,65 (м, 1Н); 3,66 (т, У-2,5 Гц, 1Н); 3,71-3,77 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,80 (с, ЗН); 3,81-3,84 (м, 1Н); 3,87 (м, 1Н); 4,39-4,46 (м, ЗН); 4,50 (с, 1Н); 4,72 (д, 9-8,3 Гц, 1Н); 4,78 (д, У-8,3 Гц, 1Н); 4,84 (д, 9-7,3 Гц, 1Н); 4,87 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н); 5,19 (д, 9-44
Гц, 1ТН).
Приклад одержання 2: бензилкарбамат (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-((28, 48, 55, 65)- 4,5-дигідрокси-4,б-диметилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-2-(1- (28, ЗНА, 4, 5, 6Н)-5-гідрокси- 3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)пропан-2-іл)-10-(25, ЗА, 6Н8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат.
(о)
Ми х М де ши 0.2 -
К ще о ри но" о "о -0о0- й о о і но МеоМ ОН
НО:
Приклад одержання 2.1: 9) ія се ОН о р, Що й о пн, ставав ве во ВИТ о що -і ) я (в) о)
Оп о - о о- /-9 й- о
Ге) т / Меом 0-Х ноя: 8,6 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 1, поміщають у 86 мл піридину, і додають 8,27 мл оцтового ангідриду. Отриману суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, і потім піридин концентрують у вакуумі. Додають 150 мл ОСМ, і отриману суміш промивають 120 мл 1Н розчину НСЇ, і потім 100 мл насиченого водного розчину Масі. Водні фази екстрагують 150 мл ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Маг5О»4, фільтрують і потім випарюють досуха. Одержують 9,75 г очікуваного продукту.
МС: спосіб а
Час утримання Тг(хв) - 1,27; |МаеМа|": т/2 1140.
ІН ЯМР (400 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,81 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,91-1,01 (м, 15Н); 1,02 (с, ЗН); 1,03- 1,12 (м, 12Н); 1,21 (д, У-6,1 Гц, ЗН); 1,24 (с, ЗН); 1,50 (дд, 9У-10,51і 14,5 Гц, 1Н); 1,72-1,94 (м, 6Н); 1,96-2,10 (м, 8Н); 2,12-2,18 (м, ЗН); 2,22 (с, ЗН); 2,77 (м, 1Н); 3,02 (дд, У-2,718,1 Гц, 1Н); 3,08 (м, 1Н); 3,16 (кв., У-7,1 Гу, 1Н); 3,36 (м, 1Н); 3,39 (с, ЗН); 3,41 (с, ЗН); 3,45 (м, 1Н); 3,63-3,72 (м, 2Н); 3,76 (шир.с, 4Н); 3,80 (м, 1Н); 3,85 (т, 9У-2,7 Гц, 1Н); 4,11 (м, 1Н); 4,17 (с, 1Н); 4,35 (дд, 9У-2,7 і 10,3 Гц, 1Н); 4,42 (м, 2Н); 4,52 (д, 9-81 Гц, 1Н); 4,63 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н); 4,69 (д, У-9,0 Гц, 1Н); 4,75 (д, 9-9,0 Гц, 1Н); 4,93 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н); 5,00 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н).
Приклад одержання 2.2: в) ху ЗОН ге) т р п о ж о п, ДДТ тт - о ол Ге) то б в Й о 0-0 5 Ге) о М ок 4 ео- о нак 1 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 2.1, поміщають у 20 мл піридину в мікрохвильовий реактор, і додають 1 мл оцтового ангідриду і 50 мг 4-диметиламінопіридину.
Отриманий розчин нагрівають протягом 2 годин при 15523, використовуючи мікрохвильове
Зо випромінювання. Реакційну суміш виливають у 50 мл ОСМ і промивають 30 мл 1Н розчину НСІ, і потім 30 мл води. Водні фази двічі екстрагують 50 мл ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Маг5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Залишок, 1,1 г піни коричневого кольору, очищають, використовуючи хроматографію з МегсК картриджем (50 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи сумішшю 40/60 ЕІАс/гептан. Одержують 0,69 г очікуваної сполуки.
МС: спосіб а
Час утримання Тут (хв) - 1,29; |МаМа|": т/2 1182.
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,81 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 0,91-1,02 (м, 18Н); 1,06 (м, 6Н); 1,10 (д, У-6,9 Гц, ЗН); 1,19-1,26 (м, 6Н); 1,35 (с, ЗН); 1,44 (дд, 9У-10,5114,5 Гц, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,84- 2,09 (м, 15Н); 2,11-2,18 (м, 6Н); 2,73 (м, 1Н); 3,02 (дд, 9У-2,7 і 7,8 Гц, 1Н); 3,06-3,20 (м, ЗН); 3,35- 3,42 (м, 8Н); 3,60-3,69 (м, 2Н); 3,77 (шир.с, 4Н); 3,80 (м, 1Н); 3,85 (т, У-2,7 Гц, 1Н); 4,16 (м, 1Н); 4,36 (дд, уУ-2,7 і 9,9 Гц, 1Н); 4,48-4,53 (м, ЗН); 4,59 (д, 9-71 Гу, 1Н); 4,73-4,80 (м, 2Н); 4,87 (д, 94,3 Гц, 1Н); 5,00 (д, 9-71 Гу, 1Н).
Приклад одержання 2.3:
СІ |в) о (о)
Її. ікри в:
ХУ Ко) Ге) Х р у У чи рН р; як; Сл й нку о КО о лі, панни о Ки о т, пан - У | -4 У опе о па бич о пад -б-- о -60-- о о-4 й о о-Ї 5 о е мес 4 о Ммео- ой ої: ої: ом. в. (2.3.а) (2.3.6) 3,5 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 2.2, розчиненого в 140 мл ОСМ, і 3,6 мл піридину поміщають в атмосферу аргону при перемішуванні. Отриманий розчин жовтого кольору охолоджують до -10 "С, з наступним швидким додаванням трихлорметилхлорформіату (дифосген), і перемішування продовжують при -10 "С протягом З годин. Потім додають 0,368 г 4-диметиламінопіридину, розчиненого в 10 мл ОСМ. Температуру реакційної суміші підтримують при -52С протягом наступних 30 хвилин, потім залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування продовжують протягом 20 годин. Розчинник випарюють і додають 150 мл ЕІОАс до сирого продукту реакції. Отриману суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі й осад, що утвориться, потім відфільтровують. Осад промивають 70 мл ЕОАс, і отриманий фільтрат випарюють досуха у вакуумі. Одержують 3,92 г суміші очікуваних сполук (структури 2.3.а і 2.3.5). Отриману суміш використовують без обробки на наступній стадії.
Приклад одержання 2.4: а) Конденсація аміну (бензиламіну)
Зо 1,5 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 2.3, поміщають у 30 мл ДМФ у 100 мл круглодонній колбі, і потім додають 0,1 мл бензиламіну. Отриману суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, з наступним додаванням 100 г льоду і 100 мл води. Осад, що утвориться, відфільтровують під вакуумом і промивають мінімальною кількістю води. Після сушіння у вакуумі при 3523 одержують 1,18 г очікуваної сполуки. р) Видалення захисних груп 1,18 г сполуки, отриманої на попередній стадії, поміщають у 20 мл Меон, їі додають 0,63 г
К»бОз. Гетерогенне середовище перемішують при кімнатній температурі протягом З годин і потім фільтрують через лійку зі спеченого скла Ме4. Отриманий фільтрат поміщають у 100 мл
ЕКОАс і промивають насиченим водним розчином Масі. Органічну фазу сушать над Моа5ох, фільтрують і потім випарюють досуха. Одержують 1,05 г сирої сполуки, отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку на колонку МегскК (30 г двоокису кремнію 15-40 мкм), використовуючи градієнтне елюювання сумішшю від 30/70 до 60/40 Е(ОАс/гептан.
Одержують 0,466 г очікуваного продукту.
МС: спосіб с
Час утримання Тг (хв) - 5,21; МАНІ": т/2 1125; основний пік: т/2 981 |М-НАНСО2НІ: т/2
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,80 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,92 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,96-1,02 (м, 9Н); 1,05 (м, 6Н); 1,08-1,15 (м, 9Н); 1,18 (м, 6Н); 1,67-2,18 (м, 10Н); 1,73 (с, ЗН); 2,18 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н); 2,59-2,67 (м, 1Н); 2,80 (т, У-8,8 Гц, 1Н); 2,92 (дд, 9У-2,7 і 8,1 Гу, 1Н); 2,94-3,06 (м, ЗН); 3,27- 3,35 (частково маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,41 (д, 9У-9,8 Гу, 1Н); 3,45 (с, ЗН); 3,49-3,56 (м, 1Н); 3,60-3,72 (м, 4Н); 3,80 (с, ЗН); 3,82 (м, 1Н); 3,87 (шир.д, У-5,4 Гу, 1Н); 4,01-4,17 (м, ЗН); 4,34- 4,39 (м, 2Н); 4,45 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н); 4,50-4,57 (м, 2Н); 4,85 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н); 4,93 (д, 9-24 Гц, 1Н); 5,13 (шир.с, 1Н); 7,18-7,36 (м, 6Н).
Приклад одержання 3: б н о. (7
ГФ) гу хх МН дра ще во) НО м о, осо
Ом ЩО ке т, ДІЛО ОО)
Що. о , о о "о но о -б о-- ка о / но меоМ он но:
Приклад одержання 3.1: (в) ху се ОН о, р У т о цк о па ее нн виш
Опч о "а ов й о --о / (в; а і меом 0-4
М
111 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 1, поміщають у 220 мл толуолу. Додають 9,07 г 1,1"-карбонілдіїмідазолу, і реакційну суміш потім нагрівають при 60 "С протягом 45 хвилин.
Потім суміш залишають охолоджувати до кімнатної температури, і осад відфільтровують і промивають толуолом. Толуольну фазу промивають 100 мл води і потім сушать над Ма5О».
Після фільтрування розчинник випарюють досуха і виділяють 14,26 г очікуваного продукту.
МС: спосіб а
Час утримання Тг (хв) - 1,22; МАНІ": т/2 1206; ІМ-НАНСООНІ: т/ 1250.
І"Н ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,80 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,83 (д, 9У-7,3 Гц, ЗН); 0,90 (д, 9У-6,8
Гц, ЗН); 0,98 (дт, У-3,2 і 6,4 Гц, 9Н); 1,03 (д, У-7,3 Гц, ЗН); 1,13 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 1,16 (д, У-6,4 Гц,
ЗН); 1,24 (т, У-2,9 Гц, 6Н); 1,29 (д, 9У-5,9 Гц, ЗН); 1,53 (м, 4Н); 1,78 (м, 1Н); 1,84-1,91 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 2,02-2,11 (м, ЗН); 2,16 (м, ЗН); 2,21 (м, 1Н); 2,34 (дд, У-5,9 і 14,2 Гц, 1Н); 2,73 (дкв., 9-72 і 7,3 Гц, 1Н); 3,08-3,17 (м, ЗН); 3,38 (м, 1Н); 3,41 (с, ЗН); 3,44 (с, ЗН); 3,56 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н); 3,66- 3,74 (м, 5Н); 3,78 (ддд, У-2,916,0 ії 11,6 Гц, 1Н); 3,96 (м, 1Н); 4,07-4,20 (м, ЗН); 4,39 (с, 1Н); 4,58 (м, 2Н); 4,63 (д, 9-9,3 Гц, 1Н); 4,76 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н); 4,91 (с, 2Н); 5,22 (д, У-6,8 Гц, 1Н); 7,12 (д,
У-10,3 Гц, 2Н); 7,61 (д, 9У-1,5 Гц, 2Н); 8,29 (д, У-8,8 Гц, 2Н).
Приклад одержання 3.2:
(о) ус Б он
Ів) п що ЩО ту о т, ДОДОМУ (о) но о по -о в й о о (в) 7 ра меом он
Ге) ї 14,01 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 3.1, поміщають у 140 мл ТГФ, додають 34,8 мл 1Н розчину НСІ і перемішування продовжують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливають у 200 мл ОСМ і промивають 100 мл води і потім 100 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Водні фази екстрагують 200 мл ОСМ, і органічні фази поєднують, сушать над Маг5О»5, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі.
Одержують 11,48 г очікуваного продукту.
МС: спосіб а
Час утримання Тг (хв) - 1,19; |М--Ма|": т/2 1040; ІМ-НАНСООНІ: т/ 1062.
І"Н ЯМР (400 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,80 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,95 (м, 15Н); 1,03-1,17 (м, 12Н); 1,23 (с, ЗН); 1,30 (д, 9У-5,9 Гц, ЗН); 1,45 (м, 1Н); 1,52 (с, ЗН); 1,78-1,89 (м, 2Н); 1,90-2,24 (м, 8Н); 2,37 (дд, 9У-5,1 і 13,9 Гц, 1Н); 2,79 (м, 2Н); 2,91 (м, 1Н); 3,03 (ддд, У-2,7 16,81 9,5 Гц, 1Н); 3,13 (кв., У-6,7 Гц, 1Н); 3,32 (маскований м, 1Н); 3,37 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 2Н); 3,63-3,72 (м,
ЗН); 3,80 (с, ЗН); 3,92 (т, У-3,9 Гц, 1Н); 4,00 (ддд, У-3,216,1 і 11,7 Гц, 1Н); 4,08 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 4,34 (с, 1Н); 4,45 (д, 9-81 Гц, 1Н); 4,63 (д, 9У-9,8 Гц, 1Н); 4,68 (д, 9-42 Гу, 1Н); 4,76 (д, 9У-9,5
Гц, 1Н); 4,83 (д, 9-71 Гц, 1Н); 4,98 (дд, У-5,1 19,0 Гц, 1Н); 5,43 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н).
Приклад одержання 3.3: (9)
НУ З ОН о, 2 щу о-/ о Ще о .
Опич о пз в Ге . (9) (в) з Й
Меом о от-от що 11,4 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 3.2, поміщають у 114 мл піридину, і потім додають 7,4 мл оцтового ангідриду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Піридин випарюють у вакуумі, і до сирої реакційної суміші додають 200 мл
ОСМ. Отриману суміш промивають 150 мл 1 н розчину НСІ, і потім 150 мл води. Водні фази двічі екстрагують 200 мл ОСМ, і органічні фази поєднують, сушать над Маг50О»4, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 12,2 г сполуки, отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку на колонку Мегск (400 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи сумішшю 45/55 ЕОАс/гептан. Виділяють 8,6 г очікуваного продукту.
МС: спосіб а
Час утримання Тут (хв) - 1,29;
ІМ-АНІ": т/2 1102; (ІМ-НАНСООНІ: т/» 1146.
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,81 (д, 9У-7,3 Гц, ЗН); 0,95 (м, 15Н); 1,06 (м, 6Н); 1,11 (д, 3-6,6 Гц, ЗН); 1,20 (д, 9-61 Гц, ЗН); 1,24 (с, ЗН); 1,29 (д, 9У-3,9 Гц, ЗН); 1,41-1,54 (м, 4Н); 1,77- 1,91 (м, 2Н); 1,96-2,09 (м, ТОН); 2,11-2,23 (м, 4Н); 2,36 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 3,02 (м, 2Н); 3,13 (м, 1Н); 3,35 (м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,41 (с, ЗН); 3,52 (д, 9-71 Гц, 1Н); 3,64-3,73 (м, 2Н); 3,74-3,83 (м, 5Н); 3,86 (шир.с, 1Н); 4,06-4,14 (м, 2Н); 4,33-4,40 (м, 2Н); 4,52 (д, У-8,1 Гц, 1Н); 4,65 (д, У-9,8 Гц,
1Н); 4,76 (м, 2Н); 4,97 (дд, У-5,31 8,9 Гц, 1Н); 5,02 (д, 9-61 Гц, 1Н).
Приклад одержання 3.4 0)
Ге) - 7 х І хх к - о-- те х Її г; ; р | /
Ре Кен до що Є о що о є" Ге) що ви ще пе панна т
АТ шо - о Ге) | ри о то о о ше о и - ог о о о - , о - С о т -00о- / / о вет Мом о от Меомі. 9-4 (3.4.а) (3.4.5) 4 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 3.3, в атмосфері аргону поміщають у 190 мл
ОСМ, і додають 4,12 мл піридину. Отриманий розчин охолоджують до -202С, з наступним додаванням однією порцією 0,8 мл дифосгену, і перемішування продовжують при -2026 протягом З годин. Додають 0,443 г 4-диметиламінопіридину, підтримуючи температуру -2020.
Потім отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування продовжують протягом 20 годин. ОСМ випарюють у вакуумі, і сирий продукт реакції поміщають у 150 мл Ес і перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Осад, що утвориться, відфільтровують і промивають 80 мл Е(Ас. Отриманий фільтрат випарюють досуха у вакуумі, одержують 4,7 г очікуваних сполук (структури 3.4.а і 3.4.5) у вигляді суміші, і отриману суміш використовують без обробки на наступній стадії.
МС: спосіб а
Час утримання 3.4.а: Тг (хв) - 1,1 МАНІ": 1251; 3.4.р: Тг (хв) - 1,3 |(Ме-Ма|": 1187.
Приклад одержання 3.5: і о Ук ов
У ЇЇ й т, тет й- - шк У Но м - о ЕМ г т, м з. зав На ВИМ ж ж нини а из и ра й Й ау о т о ото А АХ у стр щі д и, і о -в- св, с мем он но (3.5) а) Конденсація аміну А. 0,64 г отриманої суміші сполук, отриманих у прикладі одержання 3.4, розчиняють у 16 мл
ДМФ, з наступним додаванням 401 мг М-(2-аміно-2-метил|пропіл)-5-нітро-1Н-піразол-4- сульфонаміду дигідрохлориду (отриманого способом, розкритим у міжнародній патентній заявці
УМО 2009/29439 АТ), і 374 мкл ТЕА. Отриману суміш перемішують протягом 4 днів при кімнатній температурі, і потім додають 75 мл ЕІАс. Отриману суміш промивають 50 мл води і потім 50 мл насиченого водного розчину МасСі. Органічну фазу сушать над Мо5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержують 0,7 г сполуки; отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку на колонку із силікагелем (МегсК, 30 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи сумішшю 60/40 гептан/ш(Ас. Одержують 147 мг очікуваної сполуки.
Зо р) Видалення захисних груп 140 мг сполуки, отриманої на попередній стадії, поміщають у З мл Меон. До отриманого розчину додають 70 мг КгСОз. Отриману суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Потім додають 15 мл ЕІОАс. Отриману суміш промивають 10 мл води і потім 10 мл насиченого водного розчину масі. Органічну фазу сушать над Мд5О»4, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 0,114 г очікуваного продукту.
МС: спосіб р
Ек: т/: 1137 (основний пік)
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,93 (м, 9Н); 1,01 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 1,10 (м, 18Н); 1,17 (м, 9Н); 1,64 (с, ЗН); 1,80 (м, 5Н); 1,99 (м, 4Н); 2,13 (м, ЗН); 2,65 (м, 1Н); 2,82 (м, 2Н); 2,96 (м, 5Н); 3,30 (маскований м, 1Н); 3,37 (с, ЗН); 3,40 (д, У-9,8 Гц, 1Н); 3,46 (с, ЗН); 3,51 (м, 1Н); 3,60 (м, 2Н); 3,67 (м, 2Н); 3,78 (м, 1Н); 3,80 (с, ЗН); 3,85 (м, 1Н); 4,08 (шир.с, 1Н); 4,36 (м, 2Н); 4,44 (д, 9-8,3 Гц, 1Н); 4,56 (м, 2Н); 4,80 (д, У-6,4 Гц, 1Н); 4,99 (шир.д, У-2,0 Гц, 1Н); 5,09 (д, У-3,9 Гц, 1Н); 6,33 (с, 1Н); 6,86 (м, 1Н); 8,07 (шир.с, 1Н); 14,52 (м, 1Н).
Приклад одержання 4: і б АТ и лугу ху о о Ві А рй о
Зла и завж НИ сс ж ту р о ої У ої й то за у» в -фо- - / от, меом он но: а) Конденсація аміну В 0,64 г отриманої суміші сполук, отриманих у прикладі одержання 3.4, поміщають у 15 мл
ДМФ. Додають 462 мг М-(2-аміно-2-пропілметил)-2-нітробензолсульфонаміду гідрохлориду (отриманого способом, розкритим у Теїгапеагоп І ецеге, 2009, мої. 50, 28, рр. 4050-4053) і потім до отриманого розчину додають 249 мкл ТЕА. Отриману суміш перемішують протягом З днів при кімнатній температурі, і потім додають 75 мл ЕІАс. Отриману суміш промивають 50 мл води і потім 50 мл насиченого водного розчину масі. Органічну фазу сушать над Моа5ох, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержують 0,57 г сполуки, отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (30 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи сумішшю 55/45 гептан/Е(ОАс. Одержують 0,25 г очікуваної сполуки.
Юр) Видалення захисних груп 0,24 г сполуки, отриманої на попередній стадії, поміщають у 4 мл Меон. До отриманого розчину додають 119 мг карбонату калію. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додають 20 мл ЕІОАсС, і отриману суміш промивають 10 мл води і потім 20 мл насиченого водного розчину масі. Органічну фазу сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержують 0,197 г очікуваного продукту.
МС: спосіб р
Зо ЕБж: т/2 1147 (основний пік)
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,90-0,95 (м, 9Н); 1,01 (д, 9-68 Гц,
ЗН); 1,04-1,14 (м, 18Н); 1,15-1,20 (м, 9Н); 1,64 (с, ЗН); 1,67-1,88 (м, 5Н); 1,92-2,05 (м, 4Н); 2,09- 2,18 (м, ЗН); 2,65 (м, 1Н); 2,81 (т, У-9,0 Гц, 1Н); 2,89-3,12 (м, 6Н); 3,31 (частково маскований м, 1Н); 3,37 (с, ЗН); 3,40 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н); 3,45 (с, ЗН); 3,51 (м, 1Н); 3,59-3,63 (м, 2Н); 3,65-3,71 (м, 2Н); 3,78 (м, 1Н); 3,80 (с, ЗН); 3,85 (дд, 94,7 16,5 Гц, 1Н); 4,07 (шир.с, 1Н); 4,36 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н); 4,38 (д, У-8,9 Гц, 1Н); 4,43 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 4,52-4,61 (м, 2Н); 4,83 (д, 9-71 Гц, 1Н); 4,99 (шир. д, 9-2,9 Гц, 1Н); 5,11 (шир. д, У-4,7 Гц, 1Н); 6,32 (шир.с, 1Н); 7,77-8,05 (м, 5Н).
Приклад одержання 5: пут Я бубу тт но з й 1 Ге) т 23 й 1 о -00- о м ве -00- с м но 0 он нот М он но: но": о Х т, Тл - ,
До 400 мг секванаміцину (А), 180 мг (Н)-5-(4-(аміноокси)метилі)-1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-3-(3-фторфеніл)оксазолідин-2-ону (отриманого способом, розкритим у Чоцигпа! ої
Саітбопнуагаїе Спетівігу, 2006, мої. 25, рр. 407-425) додають 10 мл МеонН. Отриманий розчин перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі. Додають 20 мл ОСМ. Отриману суміш промивають 20 мл 1 М НІ і потім 20 мл води. Органічну фазу сушать над Мод5О», фільтрують через лійку зі спеченого скла і потім випарюють досуха. Отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку на колонку із силікагелем (МегсК, 15-40 мкм, 20 г), елююючи сумішшю 95/5 ОСМ/Меон. Виділяють 205 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб р
Е5-: |ІМ-НАНОС»НІ: т/2 1296.
І"Н ЯМР (400 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,81 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,96 (д, 9У-6,4 Гц, 9Н); 1,00 (м, 6Н); 1,07 (д, 9У-7,3 Гц, ЗН); 1,08-1,13 (м, 9Н); 1,17 (м, 6Н); 1,24 (с, ЗН); 1,46 (м, 1Н); 1,69-1,75 (м, 2Н); 1,79-1,91 (м, 2Н); 1,95-2,20 (м, 7Н); 2,73 (м, 1Н); 2,81 (м, 1Н); 2,89-2,97 (м, 2Н); 3,03 (м, 1Н); 3,19 (шир.кв., уУ-6,8 Гц, 1Н); 3,27-3,38 (частково маскований м, 2Н); 3,37 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,60 (шир.с, 1Н); 3,62-3,68 (м, 2Н); 3,72 (м, 1Н); 3,76-3,85 (м, 2Н); 3,86-3,94 (м, 2Н); 4,26 (т, 3-9,3 Гц, 1Н); 4,38-4,46 (м, ЗН); 4,50 (с, 1Н); 4,72 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н); 4,78 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н); 4,82 (м,
ЗН); 4,89 (шир.д, У-3,8 Гц, 1Н); 5,10 (с, 2Н); 5,12-5,20 (м, 2Н); 6,97 (дт, 9У-2,21 8,4 Гц, 1Н); 7,27 (шир. д, У-8,4 Гц, 1Н); 7,37-7,51 (м, 2Н); 8,22 (с, 1Н).
Приклад 1: Сполука 1
Сполука 1-а: (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-гідрокси-2-(1--(28, ЗВ, 48, 58, 6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|Іюксизупропан-2-іл)-10--(25, ЗА, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 6,14-діоксо-12(((25, 5А, 7Н)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат.
Сполука 1-р: (28, 35, 48, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-гідрокси-2-(1--(28, ЗВ, 48, 58, 6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|Іюксизупропан-2-іл)-10--(25, ЗА, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 6,14-діоксо-12-((25, 55, 7Н)-2,4,5-триметилі|-1,4-оксазепан-7-іл|оксіоксациклотетрадекан-4-іл 3- метилбутаноат.
НУ тон х Ї й о потр Ме ау, щі Ме он що - мем он що ія х МмеОМ он та й 1р К
З г сполуки прикладу одержання 1 поміщають у 68 мл МеОонН. Реакційну суміш охолоджують на бані з льодом до температури 4 "С, потім по краплях додають розчин 3,23 г періодату натрію в 68 мл води. Отриману суміш перемішують протягом 6 годин при кімнатній температурі.
Середовище насичують Масі їі фільтрують, і отриманий фільтрат екстрагують ОСМ (З х 200 мл). Органічні фази поєднують, промивають насиченим водним розчином Масі, сушать над
Маз5ох», фільтрують і наприкінці концентрують при зниженому тиску. Отриманий маслянистий залишок розчиняють в атмосфері аргону в 680 мл Меон. Значення рН доводять до 7, додаючи оцтову кислоту, з наступним додаванням 2 М метиламіну, розчиненого в 12,1 мл ТГФ. рн підтримують при 7, використовуючи оцтову кислоту. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, додають однією порцією 0,95 г МавнНзоМ, і отриману суміш перемішують протягом ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують і промивають Меон. Отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску і поміщають у 600 мл ОСМ. Отриману суміш промивають насиченим водним розчином масі (3хб60 мл). Органічну фазу сушать над М9505, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. 3,5 г продукти очищають, використовуючи хроматографічну обробку з Мегск картриджем (150 г двоокису кремнію 15-40 мкм), здійснюючи градієнтне елюювання сумішшю від 1000 до 9010 ОСМ/Меон.
Одержують 530 мг діастереоізомера 1-а, 380 мг діастереоіїзомера 1-65 ії 661 мг суміші двох ізомерів.
Сполука 1-а:
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,26; |МАНІ": т/2 989; (М-НАНСО»НІ: п/2 1033 (основний пік).
І"Н ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,89-1,01 (м, 15Н); 1,03 (д, 9У-6,8 Гц,
ЗН); 1,05-1,10 (м, 9Н); 1,11 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН); 1,13 (д, 9-61 Гц, ЗН); 1,24 (с, ЗН); 1,48 (дд, У-11,4 і
14,7 Гц, 1Н); 1,70-2,08 (м, 8Н); 2,10-2,22 (м, ЗН); 2,18 (шир.с, ЗН); 2,36 (м, 1Н); 2,57 (м, 1Н); 2,70 (д, У-13,6 Гц, 1Н); 2,75 (м, 1Н); 2,83 (дд, 9У22,9116,6 Гц, 1Н); 2,92 (дд, У-2,718,0 Гу, 1Н); 3,03 (м, 1Н); 3,12 (кв., У-6,8 Гц, 1Н); 3,30 (частково маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,58-3,72 (м, 4Н); 3,80 (с, ЗН); 3,89 (м, 2Н); 4,26 (м, 1Н); 4,31 (с, 1Н); 4,45 (д, 9-8,0 Гц, 1Н); 4,65 (шир.д, У-9,8 Гц, 1Н); 4,70 (д, 9-46 Гц, 1Н); 4,74 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н); 4,86 (д, 9У-7,1 Гц, 1Н); 4,93 (дд, 9-31 119,5 Гц, 1Н); 5,33 (д, У-4,6 Гц, 1Н).
Сполука 1-р:
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,26: |ІМ-НАНСО»НІ: т/: 1033 (основний пік).
І"Н ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,82 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,91-1,32 (м, З6Н); 1,44-1,51 (м, 1Н); 1,80-1,87 (м, 1Н); 1,96-2,37 (м, 10Н); 2,76-2,80 (м, 2Н); 2,77 (с, ЗН); 2,85 (дд, 9-31 і 16,68 Гц, 1Н); 2,93 (дд, уУ-2,7 і 8,0 Гц, 1Н); 3,00-3,07 (м, 2Н); 3,12-3,18 (м, 1Н); 3,28 (д, 9У-13,7 Гц, 1Н); 3,31-3,36 (м, 1Н); 3,40 (с, ЗН); 3,48 (с, ЗН); 3,51-3,58 (м, 2Н); 3,64-3,70 (м, 2Н); 3,82 (с, ЗН); 3,86-3,90 (м, 1Н); 3,94-4,02 (м, 2Н); 4,31-4,37 (м, 1Н); 4,47 (д, 9-7,9 Гц, 1Н); 4,66-4,77 (м, ЗН); 5,12 (дд, У-5,68 і 8,9 Гу, 1Н).
Приклад 2: Сполука 2 (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В8, ЗА, 48, 58, 6НА)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-діоксо-7-(Ц2- (піридин-4-іл)етилікарбамоїліокси)-12-((25, 55, 78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7- іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; /Тх ще у Її. Яд: о, 0, я ша пен
Я о ї но» і о ши с меті. он
Стадія 2.1 о Ї гоон у -он ху пон гу їй 9 и 7 о, | е Шш «я ати й ТУ 007 пи з ві ) Ще) ї щі з Щ і ї І ям Й Є 9 но х з 9 - о /-а й-- во п що мой о 7 - о З мой он хі МеоМ 0-4 - : що
Щ ол) (2.1.6) 660 мг суміші діастереоізомерів, отриманих у прикладі 1, поміщають у 14,7 мл піридину.
Додають 631 мкл оцтового ангідриду. Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі додають 189 мкл оцтового ангідриду, і перемішування продовжують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий розчин концентрують у вакуумі, і залишок поміщають у 200 мл ОСМ. Отриману суміш промивають їн розчином НСІ (3х5 мл) і потім
Зо насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2х5 мл) і нарешті, насиченим водним розчином масі (З3х5 мл). Органічну фазу сушать над Мд5О», фільтрують, і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 756 мг сирого продукту, отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку з МегоеК картриджем (15-40 мкм двоокису кремнію), використовуючи градієнтне елюювання сумішшю від 100/0 до 95/75 ОСМ/МеонН. Одержують 287 мг діастереоізомера 2.1.а і 266 мг діастереоізомера 2.1.0.
Сполука 2.1. а:
МС: спосіб р
Час утримання Тут (хв) - 1,46; |МеАНІ": 1073
І"Н ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (с, ЗН); 0,91 (м, 6Н); 0,97 (м, 9Н); 1,02 (д, 9-66 Гц,
ЗН); 1,07 (м, 12Н); 1,19 (д, 9-61 Гу, ЗН); 1,24 (с, ЗН); 1,49 (дд, 9У-11,7 114,5 Гц, 1Н); 1,82 (м, 4Н); 1,98 (м, 4Н); 2,05 (с, ЗН); 2,08 (с, ЗН); 2,16 (м, ЗН); 2,20 (с, ЗН); 2,44 (дд, 9-9,9 і 14,4 Гц, 1Н); 2,64
(м, 1Н); 2,74 (м, 2Н); 3,03 (м, 2Н); 3,12 (кв., 9У-6,7 Гц, 1Н); 3,35 (дд, У-4,911 10,1 Гц, 1Н); 3,39 (с,
ЗН); 3,41 (с, ЗН); 3,55 (д, У-8,0 Гц, 1Н); 3,67 (м, 2Н); 3,79 (м, 2Н); 3,78 (с, ЗН); 3,86 (т, 9У-2,7 Гу, 1Н); 4,14 (м, 1Н); 4,31 (с, 1Н); 4,37 (дд, 9У-2,519,9 Гц, 1Н); 4,52 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); 4,65 (д, 929,8 Гц, 1Н); 4,76 (д, 929,5 Гц, 1Н); 4,79 (д, У-6,8 Гц, 1Н); 4,88 (дд, 9У-3,4 і 8,6 Гц, 1Н); 5,01 (д, 9-68 Гц, 1Нн).
Сполука 2.1.6р:
МС: спосіб р
Час утримання Тут (хв) - 1,46; |МаАНІ": 1073
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., іп ОМ5ЗО-де-ТЕАжАсОб): 0,82 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,95 (м, 15Н); 1,06 (м, 9Н); 1,20 (м, 6Н); 1,25 (с, ЗН); 1,30 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 1,48 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,94-2,36 (м, 1ОН); 2,08 (с, 6Н); 2,75 (м, 1Н); 2,76 (с, ЗН); 3,06 (м, ЗН); 3,15 (кв., У-6,5 Гц, 1Н); 3,20 (д, 9У-13,7 Гц, 1Н); 3,37 (дд, 9У-4,7 19,7 Гц, 1Н); 3,40 (с, ЗН); 3,43 (с, ЗН); 3,54 (м, 1Н); 3,60 (м, 1Н); 3,68-3,77 (м, 2Н); 3,81 (м, 1Н); 3,79 (с, ЗН); 3,87 (т, 9У-2,4 Гц, 1Н); 3,91 (м, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 4,38 (дд, У-2,4 19,9 Гу, 1Н); 4,54 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); 4,67 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н); 4,72 (м, 2Н); 5,04 (д, У-6,6 Гц, 1Н); 5,09 (дд, 925,118,9 Гц, 1Н).
Стадія 2.2:
Я о о З у т М улут їх о то . г з ої чо . 8о8- я меогі о ї -о0- ; о о -- й що - мес 9-4 (гл) І 50 мг діастереоізомера 2.1.р з попередньої стадії поміщають в атмосфері аргону в 2 мл рСМ ії додають 65 мкл піридину. Безбарвний розчин охолоджують до -102С. Потім додають 10 мкл трихлорметилхлорформіату, перемішування продовжують при -102С протягом З годин, і потім додають 5,7 мг (46,67 мкмоль) 4-диметиламінопіридину. Отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, і потім перемішування продовжують протягом 20 годин.
Отриману суміш концентрують у вакуумі, залишок поміщають у 5 мл ЕОАс, і отриманий нерозчинний матеріал відфільтровують і промивають 2 мл ЕАс. Отриманий фільтрат концентрують у вакуумі. 55 мг отриманої сполуки розчиняють у 2 мл ДМФ. Потім додають 53,4 мг 4-(2-аміноетил)іпіридину й отриману суміш перемішують протягом 48 годин при кімнатній температурі. Середовище виливають на суміш лід/вода. Отриману суміш фільтрують під вакуумом, і потім осад, що утвориться, сушать у вакуумі. Одержують 34 мг очікуваного продукту.
МС: спосіб р
Зо Час утримання Тут (хв) - 1,16 Еб-: |МА2НІгт/7 611 (основний пік); Е5-: ІМ-НАНСО2НІ: т/2 1265 (основний пік)
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (д, У-6,9 Гц, ЗН); 0,89-1,11 (м, ЗОН); 1,17 (м, ЗН); 1,64- 2,18 (м, 12Н); 1,67 (с, ЗН); 2,07 (с, ЗН); 2,08 (с, ЗН); 2,27 (с, ЗН); 2,44 (д, 9-13,2 Гц, 1Н); 2,55 (маскований м, 1Н); 2,70 (м, ЗН); 2,85 (м, 1Н); 3,02 (м, 5Н); 3,35 (маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,41 (с, ЗН); 3,67 (м, ЗН); 3,80 (м, 2Н); 3,78 (с, ЗН); 3,86 (с, 1Н); 4,14 (м, 1Н); 4,37 (дд, У-2,21 9,9
Гу, 1Н); 4,52 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); 4,57 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н); 4,64 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н); 4,75 (д, 9-6,6 Гц, 1Н); 4,96 (м, 1Н); 5,01 (д, У-6,6 Гц, 1Н); 6,89 (шир.т, У-5,4 Гу, 1Н); 7,18-7,23 (м, 2Н); 8,43 (д, 9-5,5 Гу, 2Н).
Стадія 2.3:
М /-к г; ох - г -- / о у /й о, ,К-
Кч рем н Ї -ї м о, о ; ра цк о ші т и ра І С що Й пани,
Й У | 97. о | | ри І. кв Мо 7
Ки І ч нон й Ї 1 х. я Зо М и - ( й о о- /й У /- / б 2 -,. У - / мот ще шо Меой ОН -ж ся 32,5 мг продукту, отриманого на попередній стадії, поміщають у 2 мл Мен з 11 мг К»СОз.
Після перемішування протягом 1 години 30 хвилин при кімнатній температурі до реакційного середовища додають 20 мл ЕЮАс. Отриману суміш промивають 20 мл насиченого водного розчину Масі. Після поділу фаз осадженням органічну фазу сушать над Мо5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 24 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 0,97; |МА2НІ2: 569 (основний пік); (М-НАНСОЗ2НІ-: т/2 1181.
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,78 (д, 9-6,9 Гц, ЗН); 0,96-1,15 (м, ЗЗН); 1,64-1,87 (м, 6Н); 1,92-2,19 (м, 9Н); 2,25 (с, ЗН); 2,42 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н); 2,55 (маскований м, 1Н); 2,70 (м, ЗН); 2,85 (м, 2Н); 2,92 (дд, 9У-2,31і 8,1 Гц, 1Н); 3,01 (м, 2Н); 3,12 (м, 2Н); 3,30 (маскований м, 1Н); 3,37 (с,
ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,61 (м, 2Н); 3,68 (шир.с, 1Н); 3,80 (м, 4Н); 3,97 (м, 2Н); 4,28 (м, 1Н); 4,44 (д, 9-8,0 Гц, 1Н); 4,53-4,65 (м, 2Н); 4,69 (д, У-4,7 Гц, 1Н); 4,86 (д, 9-71 Гц, 1Н); 4,99 (м, 1Н); 5,38 (д, У-4,7 Гц, 1Н); 6,89 (м, 1Н); 7,23 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н); 8,43 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н).
Приклад 3: Сполука З (28, 35, 48, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-((диметилкарбамоїл)окси|-2-(1--(28, ЗЕ, 48,
БВ, 6В)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)упропан-2-іл)-10-Щ(25, ЗВ, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 6,14-діоксо-12-Ч(25, 5В, 7В8)-2,4,5-триметилд|-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат. о, / ! 9 м х А и х / У, | зт-ио
І. ха 07 то не ! Хо -0о- ри
М. / меомМ ОН
Стадія 3.1 (в) х о о м т Хе он р и М ло іще суху т еа
М. АТ, -4 о (в) у о -і о о Т Ко) о, й | у о. | Мо -що0- -о У-о обов з-о . -к. / меом ох ШК р, мої о
Г Ї
150 мг сполуки 2.1.а, отриманої на стадії 2.1 прикладу 2, поміщають у 9 млОСМ і 210 мкл піридину в 30 мл круглодонній колбі, в атмосфері аргону. Безбарвний розчин охолоджують до - 102С. Потім додають 30 мкл трихлорметилхлорформіату і перемішування продовжують протягом З годин при -102С з наступним додаванням 17 мг 4-диметиламінопіридину розчиняють у 2 мл ОСМ. Отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування продовжують протягом 20 годин. Отриману суміш концентрують у вакуумі, залишок поміщають у 4 мл ДМФ, і потім додають диметиламінгідрохлорид (173 мг) розчиняють у ДМФ (2 мл) і ТЕА (0,3 мл). Реакційну суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Отриману суміш виливають у суміш лід/вода, і осад, що утвориться, відфільтровують під вакуумом. Виділяють 146 мг продукту, отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку з МегоК картриджем (5 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи сумішшю 95/5 ОСМ/Меон. Одержують 93 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,33; МАНІ": 1144
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 0,92 (м, 6Н); 0,96 (д, У-6,6Гц, 6Н); 1,05 (м, 18Н); 1,17-1,19 (м, ЗН); 1,69-2,03 (м, 9Н); 1,71 (с, ЗН); 2,05 (с, ЗН); 2,08 (с, ЗН); 2,13 (м,
ЗН); 2,21 (с, ЗН); 2,44-2,49 (маскований м, 1Н); 2,72 (м, 6Н); 2,84 (шир.с, ЗН); 3,03 (м, ЗН); 3,33 (маскований, 1Н); 3,39 (с, ЗН); 3,42 (с, ЗН); 3,65 (м, ЗН); 3,77 (с, ЗН); 3,80 (м, 1Н); 3,86 (т, У-2,6
Гц, 1Н); 3,89 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н); 4,10 (м, 1Н); 4,37 (дд, 9У-2,51 9,9 Гц, 1Н); 4,52 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); 4,59 (д, 9У-10,1 Гц, 1Н); 4,69 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н); 4,73 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н); 4,83 (дд, У-3,61і 7,9 Гц, 1Н); 5,00 (д, 9-7,3 Гц, 1Н).
Стадія 3.2: о (о) 6 У і ох х Й / х М
КО -243 х с х . що пн --Шжие | В чно " 6) тат
Я Що Гу, т Ще є їх -06о- о У о -0о- о
ШК мес. о по Шк меом ОН г Ко 90 мг продукту, отриманого на попередній стадії, поміщають у 5,5 мл Меон, і 32,6 мг К»СОз.
Після перемішування протягом 1 години 30 хвилин при кімнатній температурі до реакційного середовища додають 50 мл ЕЮАс. Отриману суміш промивають 20 мл насиченого водного розчину Масі. Після поділу фаз осадженням органічну фазу сушать над Мо5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 50 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб р
Зо Час утримання Тут (хв) - 1,12; |Ма-НІ": 1060.
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,78 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 0,92 (м, 6Н); 0,96 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н); 1,01-1,14 (м, 21Н); 1,70-2,06 (м, 9Н); 1,71 (с, ЗН); 2,09-2,17 (м, ЗН); 2,19 (с, ЗН); 2,38 (дд, 9-94 ї 14,0 Гц, 1Н); 2,59 (м, 1Н); 2,79 (м, 9Н); 2,92 (дд, У-2,6 і 8,0 Гц, 1Н); 3,02 (м, 2Н); 3,30 (маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,46 (с, ЗН); 3,51 (м, 1Н); 3,63 (дд, 9У-4,4 19,6 Гц, 1Н); 3,67 (шир.с, 1Н); 3,71 (д, 9-6,9 Гц, 1Н); 3,77 (д, 9У-5,4 Гу, 1Н); 3,83 (м, 4Н); 3,89 (т, 9У-4,9 Гу, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 4,45 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 4,62 (м, ЗН); 4,88 (м, 2Н); 5,24 (д, У-4,6 Гц, 1Н).
Приклад 4: Сполука 4 (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1-МК2В8, ЗА, 48, 58, 6НА)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-(2-метил(|-1-4(5- нітро-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл|іаміно)пропан-2-ілукарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-1(25, 7в)- 2,4,5-триметилі|-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат о іш шк о У в о. А ін бо ЩО ле вот" о лу їй оо Ху ві й 2 но оо т Ге шу - т З но» - о, -0ЙБ10- ;,' 520 / НН з о но-4 / МеоМ он оо г мою он нот: Х 102 мг продукту, отриманого в прикладі одержання 3, поміщають у 2 мл Меон. Отриманий розчин охолоджують до 09С, і додають розчин 86 мг метаперіодату натрію у воді (2 мл).
Реакційну суміш перемішують, використовуючи магнітну мішалку, при кімнатній температурі протягом 5 годин. Додають 15 мл ОСМ, і отриману суміш промивають 10 мл води і потім 10 мл насиченого водного розчину МасСі. Органічну фазу сушать над Мое5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. 86 мг отриманого продукту розчиняють у Мен (10 мл), отриманий розчин охолоджують до 02С і потім додають метиламін (84 мкл 2М розчину в ТГФ) і оцтову кислоту (9,7 мкл). Після перемішування протягом 10 хвилин при 0 "С, додають 13,34 мг
МавнНзоМ. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при 09С і потім залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування продовжують протягом 20 годин.
Додають 20 мл ОСМ, і отриману суміш промивають 15 мл насиченого водного розчину МанНсСоз і потім 15 мл насичені водні розчини масі. Органічну фазу сушать над Мд5О», фільтрують і концентрують при зниженому тиску. 0,12 г отриманого продукту очищають, використовуючи препаративну РХ/МС, здійснюючи градієнтне елюювання сумішшю від 15/85 до 95/5 ацетонітрил/вода, що містить 0,195 ТЕА. Виділяють фракції з масою від 1278 до 1281. рн виділених фаз доводять до 8, використовуючи насичений водний розчин МанНсСоОз і потім екстрагують 50 мл ЕІЮАс. Органічну фазу сушать над Мо5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 38 мг очікуваного продукту.
МС: спосіб р
Час утримання Тут (хв) - 1,06: |МаМа|": 1278
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 70/30 суміш діастереоізомерів, 0,78 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,91 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 0,95 (м, 9Н); 1,02-1,16 (м, 27Н); 1,68 (шир.с, ЗН); 1,71-1,90 (м, 4Н); 1,93-2,21 (м, 8Н); 2,36 (шир.с, 2,1Н); 2,46 (шир.с, 0,9Н); 2,61 (м, 1Н); 2,69-3,06 (м, 9Н); 3,30 (маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,46 (с, ЗН); 3,49-3,64 (м, 2,3Н); 3,67 (т, У-2,6 Гц, 1Н); 3,72 (м, 1Н); 3,78-3,91 (м, 2,7Н); 3,80 (с, ЗН); 4,30 (м, 1Н); 4,45 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 4,57-4,67 (м, ЗН); 4,83 (д, У-6,8 Гц, 1Н); 4,96 (дд, 9У-3,019,2 Гц, 0,7Н); 5,04 (дд, 9-4,8 і 8,6 Гц, 0,3Н); 5,26 (шир.с, 0,7Н); 5,36 (шир.с, 0,3Н); 6,32 (шир.с, 1Н); 6,70 т, 1Н); 7,89-7,93 (м, 1Н).
Приклад 5: Сполука 5
Зо Сполука 5-а: (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1--(28, ЗВ, 48, 58, 6В8)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25, ЗА, 6В8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-(2- метиліІ-1--(2-нітрофеніл)сульфоніл|аміно)пропан-2-ілукарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-(25, 58, 78)-2,4,5-триметилі|-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат.
Сполука 5-р: (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-(1--(28, ЗВ, 48, 58, 6В8)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25, ЗА, 6В8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-(2- метиліІ-1--(2-нітрофеніл)сульфоніл|аміно)пропан-2-ілукарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-4(25, 55, 78)-2,4,5-триметилі|-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл З-метилбутаноат. сю сі с і сьі па ня хуй со ОВ м му Е 5 ра у
Я МАГ | ще но го о о о я о (с) Що) як 7 п З ЩІ он 9 і йо, (5.а) (5.5)
Розчин 99 мг продукту, отриманого в прикладі одержання 4, і 2 мл МеоН охолоджують до 02Сб. Потім по краплях додають розчин 83 мг МаЇО4 у 2 мл води. Після 15 хвилин при 0" отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування продовжують протягом З годин. Реакційну суміш виливають у 20 мл ОСМ. Отриману суміш промивають 10 мл води, фази розділяють осадженням і потім знову промивають 10 мл насиченого водного розчину масі. Органічну фазу сушать над Мд5О»4, фільтрують і потім випарюють досуха. До розчину 95 мг отриманої в такий спосіб сполуки в 8 мл МеоОН додають 110 мкл 2М розчину метиламіну в ТГФ, 13,9 мкл АСОН і наприкінці 16,67 мг Мавнзсм, у зазначеному порядку. Отриману суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Додають 20 мл ОСМ, і отриману суміш промивають насиченим водним розчином
МанНсСОз і потім водним розчином Масі. Водні фази екстрагують ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Мо95О», фільтрують і потім випарюють досуха. 85 мг отриманого продукту поєднують з іншою порцією 68 мг продукту, отриманого в попередній реакції, в описаних вище умовах. Отриману суміш очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (10 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи розчинником 94,5/5,65 ОСМ/МеОн.
Одержують 49 мг діастереоізомера 5-а і 30 мг ізомеру 5-5.
Сполука 5-а:
МС: спосіб р
Час утримання Тут (хв) - 1,16; МАНІ": 1288
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,78 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,90 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,92-0,97 (м, 9Н); 1,00-1,17 (м, 27Н); 1,62-1,70 (м, 4Н); 1,71-1,85 (м, 4Н); 1,89-2,08 (м, 4Н); 2,13 (с, ЗН); 2,19 (с,
ЗН); 2,39 (дд, 9У-9,7 і 14,2 Гц, 1Н); 2,59 (м, 1Н); 2,74 (м, 2Н); 2,83-3,11 (м, 6Н); 3,28 (маскований м, ТН); 3,38 (с, ЗН); 3,46 (с, ЗН); 3,52 (квінтет, у-6,2 Гц, 1Н); 3,62 (дд, У-4,4 і 9,68 Гц, 1Н); 3,68 (м, 2Н); 3,76 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н); 3,82 (м, 5Н); 4,26 (квінтет, уУ-7,2 Гц, 1Н); 4,45 (д, 9-7,9 Гц, 1Н); 4,59 (д, 929,9 Гц, 1ТН); 4,68 (м, 2Н); 4,83 (д, 9-71 Гц, 1Н); 4,91 (дд, У-2,819,2 Гц, 1Н); 5,23 (д, 94,4 Гц, 1Н); 6,28 (с, 1Н); 7,91 (м, 5Н).
Сполука 5-р:
МС: спосіб р
Час утримання Тут (хв) - 1,16; МАНІ": 1288
Зо ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,78 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,90 (д, 9-7,0 Гц, ЗН); 0,95 (д, У-6,7
Гц, 9Н); 1,00 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН); 1,05 (м, 9Н); 1,09 (д, У-6,2 Гц, ЗН); 1,13 (м, 9Н); 1,24 (с, ЗН); 1,66 (с, ЗН); 1,78 (м, 4Н); 1,99 (м, 4Н); 2,13 (м, 4Н); 2,25 (с, ЗН); 2,42 (д, 9У-13,0 Гц, 1Н); 2,53 (м, 1Н); 2,74 (квінтет, У-7,3 Гу, 1Н); 2,87 (м, 4Н); 2,98 (кв., У-6,4 Гц, 1Н); 3,07 (м, 2Н); 3,32 (маскований м, 1Н); 3,37 (с, ЗН); 3,46 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,62 (м, 2Н); 3,67 (т, 9У-2,5 Гц, 1Н); 3,80 (м, 4Н); 3,88 (м, 2Н); 4,29 (квінтет, уУ-7,8 Гц, 1Н); 4,44 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 4,58 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н); 4,63 (д, 9У-9,4 Гу, 1Н); 4,72 (д, 94,5 Гц, 1Н); 4,83 (д, 927,2 Гц, 1Н); 5,00 (дд, У-4,51 9,1 Гц, 1Н); 5,35 (д, У-4,5 Гц, 1Н); 6,27 (шир.с, 1Н); 7,74-8,05 (м, 5Н).
Приклад 6: Сполука 6 (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-(25, 7Н8)-4-(2- фторетил)-2,5-диметил/|-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-((28, ЗА, 48, 5, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат. (9) о М хуй о
Оу, й хх од но: о то со -- . о - ие е с МмеоМ он вай 0,5 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 2, поміщають у 10 мл Меон. Отриманий розчин охолоджують до 02С. Потім швидко по краплях додають розчин 0,475 мг метаперіодату натрію в 10 мл води. Через 15 хвилин при 02С отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування продовжують протягом 5 годин. Середовище насичують Масі (ї3 г) і переносять у ОСМ (40 мл). Осад відфільтровують і промивають насиченим водним розчином Масі. Водну фазу екстрагують ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Мо95О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 443 мг очікуваного продукту. 100 мг зазначеної сполуки розчиняють у 2,2 мл МеоОонН, з наступним додаванням, у зазначеному порядку, 25 мкл ТЕА, 22 мг 2-фторетиламіну гідрохлориду, 12,7 мкл оцтової кислоти і, нарешті, 16,86 мг МавНзсМ. Середовище перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Додають 20 мл ОСМ, ії отриману суміш промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і потім водним розчином Масі. Водні фази екстрагують ОСМ.
Органічні фази поєднують, сушать над Ма»5О», фільтрують і потім випарюють досуха. 92 г отриманого продукту очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (5 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи сумішшю 97/3 ЮОСМ/Меон. Одержують очікуваний продукт у вигляді суміші діастереоізомерів.
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,28; |ІМ-НАНСО»НІ: т/ 1198.
І"Н ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 70/30 суміш діастереоізомерів 0,78 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,91 (д, У-6,9 Гц, ЗН); 0,94 (д, У-7,3 Гц, ЗН); 0,98 (дд, 9У-1,6 1 6,6 Гц, 6Н); 1,01-1,16 (м, 21Н); 1,60-2,22 (м, 15Н); 2,52 (маскований м, 1Н); 2,59 (д, У-5,0 Гц, 1Н); 2,68-3,08 (м, 9Н); 3,28 (маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,46 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,64 (м, 2Н); 3,72-3,93 (м, 7Н); 4,10 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н); 4,24 (м, 1Н); 4,41 (м, ЗН); 4,56-4,72 (м, ЗН); 4,83 (д, 9-7,1 Гц, 1Н); 4,88 (м, 0,7Н); 4,99 (дд, 9У-4,0 9,1 Гц, 0,3Н); 5,13 (д, У-4,6 Гц, 0,7Н); 5,31 (д, У-4,6 Гц, 0,3Н); 7,28 (м, 5Н).
Приклад 7: Сполука 7
Сполука 7-а: (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-2-(1- (ен, зе, 4Н, 5, 6Н)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)пропан-2- іл)-10-((25, ЗА, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,14-діоксо-12-1(25, БВ, 78)-2,4,5-триметил/|-1,4-оксазепан-7- іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат.
Сполука 7-0: (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-2-(1- (ен, зе, 4Н, 5, 6Н)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)пропан-2-
Зо іл)-10-((25, ЗА, бА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,14-діоксо-12-1(25, 55, 78)-2,4,5-триметил|-1,4-оксазепан-7- іл|оксіоксациклотетрадекан-1,4-іл З-метилбутаноат. (е) о у У о й І п Ге! па, Щі Го) пай о чо ї о о по » ов о -606- - о 5 ї-о Я (г Мем зн я МеОМ Он
ИЙ Ве (7.г) (1.6) 0,68 г сполуки, отриманої в прикладі одержання 2, поміщають у ТГФ (7 мл). Отриманий розчин охолоджують до 02С. Потім швидко додають розчин метаперіодату натрію в 7 мл води.
Через 15 хвилин при 02С отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування продовжують протягом б годин. Осад, що утвориться, відфільтровують і промивають 7 мл ТГФ. Додають 2Н розчин метиламіну в 1,21 мл ТГФ ії потім додають 139,04 мкл оцтової кислоти. Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі додають 199,63 мг МавнНзоМ. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Осад, що утвориться, відфільтровують і промивають 50 мл ОСМ. Фільтрат промивають 30 мл насиченого водного розчину МаНСоОз і потім 30 мл насиченого водного розчину Масі. Водні фази екстрагують 50 мл ЮОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над
Ма5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку з МегоК картриджем (50 г двоокису кремнію 15-40 мкм), елююючи сумішшю 94/6 СНСІз/МеоН. Одержують 320 мг очікуваної сполуки 7-а, 77 мг іншого діастереоізомера 7-Б і 147 мг суміші діастереоізомерів.
Сполука 7-а:
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,31; |ІМ-НАНСО»НІ: т/; 1166 (основний пік).
ІН ЯМР (500 МГу, м.ч., ОМ5О-дв-СОз3С000): 0,81 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 0,93 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,95-1,02 (м, 9Н); 1,05-1,17 (м, 15Н); 1,24 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН); 1,30 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН); 1,74 (м, 7Н); 2,04 (м, ЗН); 2,18 (м, 5Н); 2,78 (с, ЗН); 2,79 (м, 1Н); 2,89 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н); 2,93 (дд, 9У-2,518,0 Гц, 1Н); 3,03 (м, 2Н); 3,13 (м, 1Н); 3,35 (м, 2Н); 3,40 (с, ЗН); 3,45 (м, 1Н); 3,48 (с, ЗН); 3,51 (м, 2Н); 3,68 (м, 2Н); 3,82 (с, ЗН); 3,87 (м, 2Н); 3,94 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н); 4,13 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н); 4,45 (м, 2Н); 4,62 (м, ЗН); 5,12 (дд, У-4,51і 8,4 Гц, 1Н); 7,28 (м, 6Н).
Сполука 7-р:
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,32; |ІМ-НАНСО»НІ: т/; 1166 (основний пік).
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5ЗО-две--СОзС000): 0,82 (д, У-6,9 Гц, ЗН); 0,94 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 1,02 (м, 9Н); 1,08 (м, 6Н); 1,14 (м, 9Н); 1,22 (д, 9-61 Гц, ЗН); 1,34 (д, У-6,8 Гц, ЗН); 1,75 (с, ЗН); 1,82 (м, ЗН); 1,90-1,95 (маскований м, 1Н); 1,99 (м, 2Н); 2,09 (м, 1Н); 2,19 (м, ЗН); 2,35 (м, 2Н); 15. 2,69 (м, 1Н); 2,79 (с, ЗН); 2,96 (м, 2Н); 3,04 (м, 2Н); 3,15 (дд, У-9,6 і 13,6 Гц, 1Н); 3,23 (д, 9У-13,6
Гц, 1ТН); 3,32 (дд, 9-48 і 9,7 Гц, 1Н); 3,40 (с, ЗН); 3,48 (с, ЗН); 3,53 (м, 2Н); 3,66 (м, 2Н); 3,70 (т,
У-1,0 Гц, 1Н); 3,80 (м, 4Н); 3,94 (д, У-5,2 Гц, 1Н); 4,06 (шир.с, 1Н); 4,14 (м, 2Н); 4,38 (м, 1Н); 4,47 (д, 9-7,9 Гц, 1Н); 4,56 (м, ЗН); 5,15 (м, 1Н); 7,21-7,33 (м, 6Н).
Альтернативний спосіб одержання сполуки 7-а и у с 2-0 о,
Є пруненннитО "ж Ге ше ) я Ге) то
НО . Ге) -0о- З-о і / 5 МмеомМ он ра (та) 0,2 мл СНО», 12 мг сполуки 8-а прикладу 8, 108 мкл 0,1 М мурашиної кислоти і З мкл формальдегіду додають разом при перемішуванні, в атмосфері аргону, і отриману суміш нагрівають протягом 30 хвилин при 502С. Реакційну суміш нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію й екстрагують ЮОСМ. Органічну фазу сушать над Моаз5ох, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі Отриманий залишок очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (2,5 г 15-40 мкм ІОН), використовуючи градієнтне елюювання сумішшю від 95/5 до 90/10 СНСІз/МеоОН. Одержують 6,2 мг очікувані продукти.
Інший альтернативний спосіб одержання сполуки 7-а 3 у 5-9 о, о - - пня
Ще; о но» Й о б т -о0 / й з МмеоМ он ра (7.г)
Стадія 1 м о ; а у о, 2 и в о що пипннннннн О
По о о то и о б в6- з-о / о
Що меом 9-4 р мак
А
1,35 г сполуки 1-а прикладу 1 і 1,11 г М,М'-карбонілдімідазолу поміщають у 8 мл циклогексану. Отриману суміш нагрівають при 1002С протягом 35 хвилин, використовуючи мікрохвильове випромінювання. Гетерогенне середовище поміщають у 60 мл ОСМ і промивають 40 мл води і потім 40 мл насиченого розчину Масі. Водні фази знову екстрагують 60 мл ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Мд5О»54, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 1,7 г очікуваної сполуки.
МС: спосіб е
Час утримання Ттг (хв) - 3,67; (МАНІ: 1271
Стадія 2 бик
Ї Е І-ї ду що о й й о о ен о о "о
НО . Ге) бо 5-о
Й й г меом "он рай 1,7 г сполуки, отриманої на стадії 1, поміщають у 17 мл ТГФ. Додають 6,84 мл 1 М НС.
Отриману суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Додають 50 мл ОСМ, і отриману суміш промивають насиченим розчином Мансо»з (20 мл) і потім насиченим розчином масі (20 мл). Водні фази знову екстрагують 50 мл ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над
Мазо»з, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Виділяють 1,48 г очікуваного продукту.
МС: спосіб е
Час утримання Тут (хв) - 3,41; |МаАНІ": 1083
Стадія З (9) 9 М ою КУ
Кк п, ДІШОТ е) и нон (с) зо -о5- й о о /
С меоМм он ра (7.в) 1 готриманого вище продукту поміщають у ДМФ (10 мл). Додають бензиламін (305,54 мкл) і 1,68-діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (168,87 мкл). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриману суміш екстрагують 60 мл Е(ОАс, промивають 30 мл води і потім 30 мл насиченого розчину МасСі. Водні фази знову екстрагують 60 мл ЕЮАс.
Органічні фази поєднують, сушать над Ма5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі.
Одержують 1,1 г масла жовтого кольору. Отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку з МегеК картриджем (50 г 15-40 мкл 5ІОН), елююючи сумішшю 98/2
ЕКОАС/ТЕА. Одержують 400 мг очікуваної сполуки.
Приклад 8: Сполука 8
Сполука 8-а: (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-((25,
БА, 7Н)-2,5-диметил|-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-(2Н, ЗА, 48, 5, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат.
Сполука 8-р: (28, 35, 48, 58, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-((25, 55, 7В8)-2,5-диметилі|-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-І(28, ЗА, 48, 58, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-(25, ЗА, /6В8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат. о о о У о ух но". о чо НО о то - о : о -5- : о й-о / 3 - о Я
МмеоМ он меоМ он
К. Іо (в.а) (8.6) д- з- о Н о М же ОО пу
Ко о ля пектин Кл о т, питне подр ооо дня - о-- й о -о - й о у, о й у о 2 меоМ он мМеОоМ он
Кк. Іо (в.а) (8.6)
Стадія 8.1: (9) тн му мита о, б ах хи Щ о то ши Ге) о -ї в я о о меоМм о ото 5 г с 1 мл толуолу, 0,2 г продукту, отриманого в прикладі одержання 1, і 196 мг М,М'- карбонілдіїмідазолу поміщають в атмосферу аргону. Реакційну суміш нагрівають протягом З годин при 802С і потім концентрують у вакуумі. Додають ОСМ і отриману суміш промивають насиченим водним розчином Масі. Органічну фазу сушать над Мд5О»5, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Залишок очищають, використовуючи хроматографію (10 г 15-40 мкм діоксиду кремнію), використовуючи градієнтне елюювання сумішшю від 98/2 до 95/5 осМ/Меон. Одержують 112 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб р
Час утримання Тут (хв) - 1,63; |МаАНІ": 1300
Стадія 8.2:
о У КЗ де 1 о, сли, - а о т, панни ту о Як
НО ех о -6о6- -о 4 о МеОМ он око :
З мл ТГФ, 240 мг макроліду, отриманого на стадії 8.1, і 369 мкл 1 М НСІ перемішують разом в атмосфері аргону. Гомогенне середовище блідо-жовтого кольору перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають нову порцію 369 мкл 1 М НСЇІ ії перемішування продовжують протягом 24 годин. Реакційну суміш нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Отриману суміш екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать над М9504, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. 181 мг отриманого залишку очищають, використовуючи хроматографію (10 г 15-40 мкм діоксиду кремнію), використовуючи градієнтне елюювання сумішшю від 50/50 до 70/30 ЕТОАс/гептан. Одержують 87 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,56; |ІМ-НАНСО»НІ: т/; 1156 (основний пік).
Стадія 8.3: г, у пд;
Бо) о,
Ге) п З - ., еннннннитО а о й і) Я но". о б Ф- З (о) ї о МмеОМ он око ї 10 мл ДМФ, 1 г сполуки, отриманої на стадії 8.2, 188 мкл 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену і 138 мкл бензиламіну перемішують разом в атмосфері аргону. Отримане гомогенне середовище перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші додають 20 г льоду, і отриману суміш екстрагують З3х20 мл ЕІОАс. Органічні фази поєднують і промивають 20 мл насиченого водного розчину масі, і органічну фазу сушать над Мд5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. 975 мг залишку очищають, використовуючи хроматографію (50 г, 15-40 мкм діоксиду кремнію), елююючи сумішшю 7/3 ЕІОАс/гептан. Одержують 490 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,68; |М-НАНСО»НІ": т/; 1195 (основний пік).
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (д, 9-6,9 Гц, ЗН); 0,88-1,01 (м, 12Н); 1,05 (м, 6Н); 1,11 (м, 6Н); 1,14 (д, У-6,0 Гц, ЗН); 1,30 (д, 9-5,5 Гц, ЗН); 1,52 (с, ЗН); 1,67-1,86 (м, 4Н); 1,71 (с, ЗН); 1,94-2,10 (м, 4Н); 2,15 (м, 4Н); 2,36 (дд, У-5,1 і 13,6 Гц, 1Н); 2,77 (м, 2Н); 2,92 (дд, У-2,518,0 Гц, 1Н); 3,01 (м, 2Н); 3,27-3,32 (маскований м, 1Н); 3,37 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 2Н); 3,61-3,68 (м, 2Н); 3,80 (с, ЗН); 3,84 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н); 3,95 (м, 2Н); 4,13 (м, ЗН); 4,45 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); 4,55 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н); 4,65 (м, 2Н); 4,87 (д, 9У-7,1 Гц, 1Н); 4,99 (дд, У-5,4 і 8,4 Гц, 1Н); 5,43 (м, 1Н);
Зо 1,26 (м, 5Н); 7,38 (шир.т, У-6,0 Гц, 1Н).
Стадія 8.4 ча М, му нд
Б те) о, о шу з т
НО Ге) - о я / но меоМ он ної: 55 мл МеонН, 300 мг макроліду, отриманого на попередній стадії, і 108 мг К»СОз перемішують разом в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі, з наступним додаванням додаткової порції 72 мг КгСОз. Реакційну суміш перемішують протягом ще 24 годин, і потім додають 30 мл насиченого водного розчину Масі.
Отриману суміш екстрагують ЕІЮАс (Зх100 мл). Органічну фазу виділяють після поділу фаз, сушать над Му9БзО»х, фільтрують і потім випарюють досуха. 300 мг отриманого залишку очищають, використовуючи хроматографію (30 г, 15-40 мкм діоксиду кремнію), елююючи сумішшю 7/3 ЕІОАс/гептан. Одержують 265 мг очікуваного продукту.
Стадія 8.5: 9) о
Ге) Й о н бу У ней 9 ЩО 9, КК
Ки о те, ТТ Ки о "ба, панни ех, є ов | о ов , о ї-о ; ;ї- й
МмеОМ он меомМм он (о (о (в.г) (8.5) 3,5 мл ТГФ і 340 мг сполуки, отриманої на попередній стадії, перемішують разом в атмосфері аргону. Отриманий розчин охолоджують до 02С, потім по краплях додають водний розчин 325 мг метаперіодату натрію в 3,5 мл води. Перемішування продовжують при 020 протягом 10 хвилин, і отриману суміш потім залишають нагріватися до кімнатної температури.
Після перемішування протягом 5 годин 30 хвилин осад, що утвориться, відфільтровують і промивають 4 мл ТГФ. Додають 64,8 мг МНАСІ до отриманого фільтрату, потім, після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, додають 95 мг Мавнзсм.
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Осад, що утвориться, відфільтровують і промивають ОСМ. Фільтрат промивають насиченим розчином бікарбонату натрію і потім водним розчином Масі. Водні фази екстрагують ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Мд5О», фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. 278 мг залишку очищають, використовуючи хроматографічну обробку на силікагелі (20 г, 15-40 мкм 5ІіОН), використовуючи градієнтне елюювання сумішшю від 98/2 до 95/5 СНСІЗ/МеонН. Одержують 120 мг діастереоізомера 8-а і 14 мг діастереоізомера 8-р.
Сполука 8-а:
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,3; |ІМ-НАНСО»НІ: т/ 1152 (основний пік).
І"Н ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,78 (д, У-6,6 Гц, ЗН); 0,91 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 0,95 (д, 9-71
Зо Гц, ЗН); 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н); 1,03-1,12 (м, 21Н); 1,75 (м, 8Н); 1,99 (м, 4Н); 2,15 (м, ЗН); 2,50 (маскований м, 1Н); 2,68-2,94 (м, 5Н); 3,01 (м, 2Н); 3,29 (маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,45 (с,
ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,61-3,90 (м, 6Н); 3,80 (с, ЗН); 4,10 (м, ЗН); 4,45 (д, 9-7,7 Гц, 1Н); 4,62 (м, ЗН); 4,86 (д, 9-71 Гц, 1Н); 4,95 (м, 1Н); 5,26 (д, У-4,4 Гц, 2Н); 7,20-7,32 (м, 5Н); 7,36 (т, У-6,0 Гц, 1Н).
Сполука 8-р:
МС: спосіб р
Час утримання Тг (хв) - 1,12; ІМ-НАНСО»НІ: т/ 1152 (основний пік).
ІН ЯМР (500 МГц, м.ч., ОМ5О-ав): 0,78 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 0,91 (д, У-6,6 Гц, ЗН); 0,98 (м, 9Н);
1,03-1,16 (м, 21Н); 1,69-2,20 (м, 12Н); 1,72 (с, ЗН); 2,71 (м, ЗН); 2,92 (м, 2Н); 3,01 (м, ЗН); 3,10 (м, 1Н); 3,34 (маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,63 (дд, 9У-4,51 9,7 Гц, 1Н); 3,67 (шир.с, 1Н); 3,71-3,81 (м, ЗН); 3,79 (с, ЗН); 3,87 (т, 9У-4,7 Гц, 1Н); 4,09 (м, ЗН); 4,45 (д, 9У-8,0
Гц, 1Н); 4,60 (м, ЗН); 4,83 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н); 5,01 (м, 1Н); 5,14 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н); 7,20-7,35 (м, 6Н).
Таблиця 1
Структури і аналізи сполук, отриманих одним із способів, розкритих в прикладах 1-8 вище і 9-11 нижче
Спол Хімічна структура їс5М
РУГУР
(в) ще "о жан! (М-Н-НСО»НІ-: т/г 1196 . 1,02 вий о (основний пік)
Но" Й й о ще н у ,; о й - Су анннио) Й Щ 2 й 1,01 ІМ нінСО НІ і т/2 1196 о (; (основний пік) но» н ,Й, (в) (в) ХХ 14 о й 1,04 (М-н-НСО»НІ:: т/2 1224 о (основний пік) но : й ще, Ще
Гл о,
Ус і т е ванни ІМ-НАНСО»НІ-: т/г 1224 12 БІ р у 103 (основний пік) що ве у он ,; в) жо. о ще шваешати ІМ-НАНСО»НІ-: т/2 1180 13 . 1,04 вий о (основний пік) но» є
От 0 у он он о 7 /
Продовження таблиці 1 я ув . овен й 14 т чи меня 1,19 ІМАНІкк: 1225 7 в рон, вк ши | ІМАНІс: 1253, 15 Ї 9 ї | 12125 суміш ізомерів
От і «он н он х. ще де Й я. Що тн 16 тр» чи похюкта 12 ІМАНІкк: 1251 ке з - й о вч В ' Ж.) Ку
У 2 - ще 4 год пани 17 -ї Ще я 1841 М-НеНСО»НІ: т/х 1237 тА й т, ' (основний пік) -йу -- - з ре а-
Го) х Пп Шк ки а
В
Уа
Ми КИ
Уудутня У з вс ет и 18 с, нах х ! 1,32 ІМАНІ кс: 1221 пи шк
СУ то» ря р і:
ФІ о анод вчи Її. в И й ксмоевювтновоуу .
Шсли и ня ІМ-НАНСО2НІ-: т/2 1240 19 па Й м 1,36 (основний пік)
У хм. - Б- и З -оа у ве б. п їн ав а
Продовження таблиці 1 соя т я К БУ У « а О--н хи я ше кіно МИХ б он 20 ер» ви 1,16 ІМ-АНІк: 1296 ех Їх - їв ра -й н- йон яе- бу сту ї о с ни й 24 ва і ! 5 в 117-419 т/2 306 (основний пік) - зба ' "7 | суміш ізомерів : ї пот м 5 рак 7 шк Я м ро я щі ат но шк шк 22 нан | Уві 1,26 ІМ-АНІк 1273 -в- ї ет їх, ' ше ож о ол Бе т -е У жу ді ее ; ії З бо тя в Кох
У. вето т/з 1251 (основний пію)- 23 | ш 129 251 (осн ) и нич ше суміш ізомерів ї 1 Я он й вому ай че а не о ще ур» . с пляжу
А вбита | т/2: 207 (основний пік); 24 яко 1 хв 1,2 . п ши а ІМ-НАНСО»НІ-: т/ 1257 рі ї х он -- ня ї ія Ще 9. кох - 9 зн й - з ще як о я Ї хе 1 53 ІМ-НАНСО»НІ-: т/; 1272 зи ие ША " (основний пік) 7 ом он бони к-ть й
Продовження таблиці 1 рий шк а. х т бро ! ін й
Са їх ІМ-н2 ніг к: 619 (основний 26 ет р що 1,04 |пік); (М-НАНСО2НІ-: т/2 і що ха 1280 ше йой а й
І 7 жан 27 втратить 121 ПМ-НеНСО НІ: пуг 1164 ха Я шк; (основний пік) пе і | хв т в 28 хат 1000 ЦМанік 1225
Ши г т ЇЇ ч 8 яння, ж НН Ше кед Зої
ОЯШУ Кох он ле ни суміш ізомерів нов | ха зо зате врбтнн ї09 (Мені 1197 у й ), й ен нен ! ре ЗВ М М о ще: Е ще сн
З до фу та 111 (Мені: 1211 ни, ! я Ав
Ше і | Уа
Ти он
Продовження таблиці 1 ст ен 32 но 1117. ЦМА-НнеНСО»НІ-: т/» 1240 «пре х | нитку ке не й і щі -к Ще а вн
ПИ
- ни і у 33 вх ша ваш їм (мані 1273 фон . Фо0д-як С: т чен мн в ен
ЗА пед три ню 11000 Мені 1267 ат | ІМУНІ ває З пень - я і. Ї 5.ві меш ж х. ї Шина с М Жонннню уні оку У 1,85 МАН-НСО»НІ-: т/г 1192 оку ної -ї п кре й «( р. Кй он шо й
Фа пора І (МеНіІє: 1311 36 | ха це х | лету суміш ізомерів ще
ОК ІМ-НяНСОНІ-: ту 1268 щ я 198 (основний пік)
Продовження таблиці 1 як х- Ї Ка не /з
ЗВ де - 1.35 ІМ-НАНСО»НІ-: т/ 1254 г т шк ' (основний пік) юн ! 4 у о - ої
ОМ і М он
М (в) г с. ї. З ря па 11 . хво ІМ-НАНСО»НІ-: т/ 1272 39 53 - у 1,3 (основний пік) я ( у) Ку що
Ши м он о о
ІН як чо, пеннннн
Її «о т/2: 265 (основний пік); 40 ще 1,33 (4). (МАН-НСО»НІ-: т/г 1315 - -о я суміш ізомерів
М он (в) у- Р
Год, шо ха щі Ї, т/з: 250 (основний пік); ді о і ! о 1,29 (4). | (М-НАНСО»НІ-: т/» 1300 - - о и он суміш ізомерів хв
АХ А І с
Али 117 : й пію); чне т/2: 263 (основний пік); 42 е3з| і ч 125 ЦМ-нУнСоні-: ту/г 1313 що ц й ХХ он ша й -ї Ні м: с
АХ
У ще пи 43 17 г 124 | М-НеНСОНІ-: т/2 1169 53 Й Ї хо ; (основний пік) збою но ( дон
В ле й в Еї
БА
Продовження таблиці 1 щи шва 44 х І р | 1 30-1.52 ІМаеНІЦк: 1226 суміш
Р наша уз п | ізомерів ян і пред т/лх: 267 (основний пік); 78 пава а 123 Цм-нУнооьнІ-: ту 1317 й Що о 005 мість
У М р С а Її й 09 т ей
РО М-НАНСОНІ-: т/2 1295
Х се а 46 нон/ я Яр? ч 129 (основний пік) -в но й / | М он іш й
Хи о що ер Ба пе) 47 юн р м 1,83 | т/л: 330 (основний пік) -бо -
А Ге
Год |) здо М / тк у о, - й
Х у ТЯ М 48 А 1 Ж | т/2: 258 (основний пік); ва ц і ! Ме ІМ-НАНСО»НІ|-: т/2 1308 -р м Е | Я вн
Я ії СОЯ й о,
А ой ит 49 у ту » 1,28 ІМ-НАНСО»НІ-: т/2 1365 у х а в мае ШІ
Ше Я чи - Я т зош й; ї тн 8 і
Продовження таблиці 1 : уж ве о
Оки и
БО Я ра 115 (9) ЙМАННСОН: пух 1351 - ве З МВ а ' суміш ізомерів гля. о, тк т р р / дон
Я я ві не о З й с х я йти ху т о ща - щи ше Ї Й т/2: 327 (основний пік); з І У и : 1.257129 ду: 301 (основний пік) ша: ето р че: ЗИ Док
ЦІ у й ра - геї
ХА г г я З лес й «7 кі ї З о. ш: їй Ше і ШИ 52 ха ср хх | 114 |т/х: 315 (основний пік) но х х - ке о і мон до ИТх вра ци Го с бе х и -я ї й рен ві нн НН щи в 5З в: НИК Ї чи 112 | т/:: 315 (основний пік) св ня х в ра
У АЙ
Моя Год й ер т ІМ-НАНСО»НІ-: т/т 1286 54 У т Що 2,20-2,22 | (основний пік) -
Ки й | У суміш ізомерів -у оо я-щ3п М,
Гній щ Ї / рий що Є;
ОК и мае 5 вв ! 106 (мг: 637 (основний но Ме с ої у й пік) ве о | У
Я в т
Продовження таблиці 1
М й Ст ІМ-Н-НСО»НІ-: т/2 1222 56 о 2,36-2,39 | (основний пік) - неї к. М суміш ізомерів кр шк ах, що т/2: 345 (основний пік) - 57 нео фр 2,382 : ть. Б ш суміш ізомерів я в т
Б ОН ї Й зу с
Ай 1 ие й | т/2 306 (основний пік); 58 Ши р і 1,21-1,23 | (М-НАНСО»НІ-: т/2 1330 - пт й суміш ізомерів ! 2 Зрадоя йе д-их що о р» й - шк ІМ-НАНСО2НІ-: т/2 1301 їй шк ШІ і ща 116 (основний пік) ав. Ма ви б к. » ие
Й м яр» курю 118 ІМ-НАНСО2НІ-: т/2 1194 м тр ' (основний пік) - о тт У а --ї уї ся
Гороя со еще ха «Ж х ру Й С ян ет ві 3 ут ри пен 4 и 630 (основний -ї о і ! 5
С Ш К дн т у;
Продовження таблиці 1 ше
Я аю х х- г: ех т-кі 62 ох: НВ 142 (Мане 1301 т. Й і | Ха нших
Би -- 63 АЖ ння 1,08. | т/х: 1035 (основний пік) мер пн не в у . я. ве вч н 2 М-о ту
Я ІМ2НІ2 -к: 666-т/2:248 64 за й її 1,33-1,34 | (основний пік) -
Ша о чи суміш ізомерів да ні дк зей т т я т шк 65 ох пен 113 (Мені 1315 вич н Шо ч я Ь, ду ту тен
З р Коля г С водна і ст г 116 (М-Н-НСО»НІ-: т/2 1033
Ноні ! Уа (основний пік) -о т М - 3 / Й їж тр її 67 цоащшннне 119 ЦМаніє 1235 ва: ШЕ
Ши і | ці
Продовження таблиці 1 х з й уд: т - я ши (М-НЯНСО»НІ-: т/ 1123 о, вер 1,19-1,20 | (основний пік) - тоже з ж суміш ізомерів виш
Ге с А гч с КК шити 115 ІМ-АНІк: 1243 хо ! ЕК де». сб ее С й он 70 ун їи5 (Мені 1243
А шення сна 7 м Ц Узі
А. г я Тон алеї
НЯ Що -
От ма: ше ' ' суміш ізомерів
Приклад 9: Сполука 70 (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-((5)-1-((28, ЗВ, 48, 58, 6Н8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)пропан-2-іл)-10-(((25, ЗА, 6Н8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-((2-метил-1- ((фенілсульфонамідо)пропан-2-ілукарбамоїл)окси)-6,14-діоксо-12-((25, 5В, 7В8)-2,4,5-триметилі- 1,4-оксазепан-7-іл)оксі)оксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат. о Н щі Її. па сл-а о 9) о в) т ; Й тр 007» шт) - па о о Ко) ор -6о- /7 9 ,-й р меом он (70)
Стадія 9.1
Ї у; х шеон дь и
Ще шк сечнанита
Щ! о Н
Он їв) о о /7 о, т у; м меом ту
З г сполуки 1-а, отриманої в прикладі 1, поміщають у піридин (30 мл). Додають оцтовий ангідрид (2,88 мл). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 40 годин.
Отриману суміш концентрують у вакуумі, і екстрагують 3хб60 мл ОСМ, промивають 40 мл 1 М
НОЇ, потім насиченим водним розчином Мансоз і нарешті, насиченим розчином Масі. Органічні фази поєднують, сушать над Мд5О», фільтрують і потім випарюють досуха. Одержують 3,5 г очікуваногоого продукту у вигляді порошку білого кольору.
МС: спосіб е
Час утримання Тут (хв) - 4,01; |МаАНІ": 1073
Стадія 9.2 шу
М З
Б Н их у ЗО осо о, т НКУ ща о .. о о Що)
НО ня о в в-- т Го) / о Ммеом ОН (70)
Стадія 9.2.а: 4,2 г сполуки, отриманої на стадії 9.1 поміщають у ОСМ (150 мл). Додають піридин (5,43 мл) і отриману суміш охолоджують до 02С. Додають трихлорметилхлорформіат (дифосген) (842,40 мкл) і перемішування продовжують протягом З годин при 02С. Додають 4-диметиламінопіридин (507,03 мг), потім отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішування продовжують протягом ночі. Отриману суміш випарюють досуха у вакуумі.
Сирий продукт реакції використовують без обробки на наступній стадії.
Стадія 9.2.р: конденсація аміну
ДМФ (70 мл) додають до сирої реакційної суміші, отриманої на попередній стадії.
Одержують суспензію темно-коричневого кольору. Додають ТЕА (4,91 мл) однією порцією, потім додають гідрохлорид М-(2-аміно-2-метил|пропіл/убензолсульфонаміду (2,80 г) однією порцією.
Реакційну суміш перемішують магнітною мішалкою при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додають 400 мл ЕЮАс. Отриману суміш промивають 200 мл води і потім 200 мл насиченого водного розчину масі. Водні фази знову екстрагують 400 мл Е(ОАс. Органічні фази поєднують, сушать над Мд5О», фільтрують через лійку зі спеченого скла і концентрують при зниженому тиску. Виділяють 8 г масла коричневого кольору.
Стадія 9.2.с: видалення захисних груп у спиртів
Меон (40 мл) додають до 8 г отриманого вище масла коричневого кольору. Одержують
Зо розчин жовтогарячого кольору. Додають Карбонат калію (1,30 г) однією порцією. Реакційну суміш перемішують за допомогою магнітної мішалки при кімнатній температурі протягом 2 годин хвилин. Додають 150 мл ОСМ. Отриману суміш промивають 75 мл води і потім 75 мл насиченого водного розчину масі. Водні фази знову екстрагують 150 мл ОСМ. Органічні фази поєднують і потім сушать над Мд5О»: і нарешті, фільтрують через лійку зі спеченого скла.
Отриманий фільтрат випарюють досуха, і виділяють 3,5 г піни жовтогарячого кольору.
Отриманий продукт очищають, використовуючи препаративну ВЕРХ у наступних умовах: бо
" Прилад: Умаїег5 4000 " Нерухома фаза: Кгоптавії С18 10 мкм 300х50 мм "- Рухома фаза: В: 70/30 об./об. ацетонітрил/НгОж10 мМ розчин ацетату амонію "Швидкість потоку: 120 мл/хв "- УФ детектування: 210 нм " Довжина комірки: 2,5 мм
Після випарювання і ліофілізації одержують: 800 мг у формі порошку жовтого кольору, що відповідає очікуваному продукту.
МС: спосіб р
Час утримання Тут (хв) - 1,15; (МАНІ: 1243 "Н ЯМР (500М Гу, м.ч., ОМ5О-ав): 0,77 (д, У-6,6 Гц, ЗН); 0,88-0,97 (м, 12Н); 1,00-1,15 (м, 27Н); 1,62-1,82 (м, 4Н); 1,67 (с, ЗН); 1,90-2,05 (м, 4Н); 2,09-2,20 (м, 4Н); 2,19 (с, ЗН); 2,39 (дд, 9-9,7 і 13,9 Гу, 1Н); 2,59 (м, 1Н); 2,68-2,79 (м, ЗН); 2,83-2,93 (м, ЗН); 2,98 (шир.кв., У-6,6 Гц, 1Н); 3,03 (м, 1Н); 3,30 (м, 1Н); 3,37 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,59-3,69 (м, ЗН); 3,76 (шир.д, 3-41 Гу, 1ТН); 3,80 (с, ЗН); 3,83 (м, 1Н); 3,88 (т, У-4,8 Гц, 1Н); 4,28 (м, 1Н); 4,45 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н); 4,59 (д, 9-9,9 Гц, 1Н); 4,68 (м, 2Н); 4,87 (д, 9-71 Гц, 1Н); 4,91 (дд, 9У-2,619,2 Гц, 1Н); 5,27 (д, у-4,8 Гц, 1Н); 6,22 (с, 1Н); 7,51 (шир.т, У-6,6 Гц, 1Н); 7,58 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н); 7,63 (т, 9-7,5 Гц, 1Н); 7,78 (д, 9-7,5 Гц, 2Н).
Приклад 10: Сполука 72 (28, 35, 48, 5В, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-10-(25, ЗВ, 68)-4-Щ(1-1(58)-3-(3-фторфеніл)-2- оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|ІметиліІ)-1 Н-1 ,2,3-триазол-4-ілі)метоксі|їміно)-3-гідрокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-7-гідрокси-2-(1-4(28, ЗА, 48, 5А, 6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксизупропан-2-іл)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,14- діоксо-12-Ч(25, 5А, 7Н)-2,4,5-триметилі/|-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат. 7 о тр о пи ----- ек ин ту оди ое- У і -00- чо о й - Ге і но ях Он о в 3 -З ої
Ме и " того
М М Е
200 мг сполуки, отриманої в прикладі одержання 5, поміщають у 2 мл ТГФ, отриманий розчин охолоджують до 02С, і потім додають 172,51 мг метаперіодату натрію, розчиненого в 2 мл води. Отриману суміш залишають нагріватися до кімнатної температури, і перемішування
Зо продовжують протягом 4 годин. Осад відфільтровують і промивають 0,5 мл ТГФ.
До отриманого фільтрату додають 400 мкл 2 М розчину метиламіну в ТГФ, потім 46 мкл оцтової кислоти і нарешті, 63,5 мг МавнНзСМ. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Отриману суспензію поміщають у 40 мл ОСМ. Отриману суміш промивають 20 мл насиченого водного розчину МаНСоОз і потім 20 мл насиченого водного розчину Масі. Органічну фазу сушать над Мд5О5, фільтрують і нарешті, концентрують при зниженому тиску. Сиру суміш очищають, використовуючи хроматографічну обробку з Мегск картриджем (10 г 15-40 мкм діоксиду кремнію), елююючи сумішшю 92/8 СНСІзЗ/МеОНн.
Виділяють 41 мг очікуваного продукту і 5 мг іншого стереоізомера.
МС: спосіб р
ЕБ: ІМ-НАНСО»НІ: т/ 1293
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,79 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН); 0,93 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н); 0,95-1,00 (м, 9Н); 1,02 (д, У-6,6 Гц, ЗН); 1,05-1,14 (м, 15Н); 1,24 (с, ЗН); 1,48 (м, 1Н); 1,69-1,80 (м, 2Н); 1,83- 2,07 (м, 6Н); 2,11-2,21 (м, ЗН); 2,17 (с, ЗН); 2,35 (дд, 9У-9,4 1 14,1 Гц, 1Н); 2,56 (м, 1Н); 2,69 (д, 912,6 Гу, 1Н); 2,75 (м, 1Н); 2,83 (дд, 9У-3,0116,5 Н, 1Н); 2,92 (дд, У-2,61 7,9 Гу, 1Н); 3,03 (м, 1Н); 3,12 (шир.кв., У-6,8 Гц, 1Н); 3,30 (частково маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,52 (м, 1Н); 3,59-3,73 (м, 4Н); 3,82-3,94 (м, ЗН); 4,22-4,28 (м, 2Н); 4,31 (с, 1Н); 4,45 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н); 4,66 (д, У-9,7 Гц, 1Н); 4,68 (д, У-4,7 Гц, 1Н); 4,74 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н); 4,82 (д, У-5,3 Гц, 2Н); 4,86 (д, 9-72
Гу, 1Н); 4,91 (дд, 9У-3,1 119,4 Гу, 1Н); 5,11 (с, 2Н); 5,15 (м, 1Н); 5,30 (д, 9-4,7 Гц, 1Н); 6,97 (дт, 9-2,318,4 Гц, 1Н); 7,27 (дд, 9-1,518,4 Гц, 1Н); 7,40-7,47 (м, 2Н); 8,21 (с, 1Н).
Приклад 11: Сполука 88 (28, 35, 48, 5, 75, 95, 105, 118, 125, 138)-2-((5)-1-((28, ЗВ, 48, 58, 6Н8)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)пропан-2-іл)-10-(((25, ЗА, 6Н8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)-7-(метоксикарбоніл)окси)-3,5,7,9,11,13- гексаметил-б,14-діоксо-12-((25, 78)-2,4,5-триметил|-1,4-оксазепан-7- іл)уоксі)оксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат. му жі що е- 5 У рай (88)
Стадія 11.1 о Усі ід 7 о, у, ах о вбити я п у й ота фо А- о
Й й г меомМ 0-4 рай м бл 556 мг суміші діастереоізомерів, отриманої в прикладі 1, і 456 мг М,М'-карбонілдіїмідазолу поміщають у циклогексан (3,3 мл). Отриману суміш нагрівають при 1002С протягом 35 хвилин, використовуючи мікрохвильове випромінювання. Гетерогенне середовище поміщають у 30 мл
ОСМ їі промивають 20 мл води і потім 20 мл насиченого розчину Масі. Водні фази знову екстрагують 30 мл ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Мо5О5, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Одержують 710 мг очікуваного продукту.
МС: спосіб а
Час утримання Ттг (хв) - 1,19; (МАНІ: 1271
ІН ЯМР (м.ч., ОМ5О-4дв)-ВгаКег спектрометр: 0,79 (д, У-6,9 Гц, ЗН); 0,85 (д, 9-71 Гц, ЗН); 0,90-0,95 (м, 12Н); 1,01 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); 1,06-1,14 (м, 9Н); 1,17 (д, 9-6,3 Гц, ЗН); 1,25 (д, У-6,3
Гу, ЗН); 1,75-1,87 (м, ЗН); 1,92 (с, ЗН); 1,94-2,18 (м, 9Н); 2,20 (с, ЗН); 2,47 (м, 1Н); 2,65-2,81 (м,
ЗН); 3,07-3,19 (м, ЗН); 3,37 (м, 1Н); 3,41 (с, ЗН); 3,44 (с, ЗН); 3,63-3,78 (м, ЗН); 3,72 (с, ЗН); 3,93- 4,00 (м, 2Н); 4,10-4,17 (м, 2Н); 4,56-4,64 (м, ЗН); 4,69 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н); 4,84 (м, 1Н); 5,00 (д, 9-74
Гу, 1Н); 5,24 (д, 9-7,4 Гц, 1Н); 7,10 (дд, 950,81 1,6 Гу, 1Н); 7,12 (дд, 90,81 1,6 Гу, 1Н); 7,15 (шир.с, 1Н); 7,46-7,47 (т, 9У-1,6 Гц, 1Н); 7,62 (т, 9У-1,6 Гц, 1Н); 7,64 (т, У-1,6 Гц, 1Н); 8,12 (шир.с, 1Н); 8,28 (шир.с, 1Н); 8,30 (шир.с, 1Н).
Стадія 11.2 о ж Ка; у ве о, о р -х фа ВОШІ є) ер ше о о чо
НО о об рих / й мем он ри
500 мг сполуки, виділеної на стадії 11.1, поміщають у ТГФ (5 мл). Додають 1М розчин хлористоводневої кислоти (1,97 мл). Отриману суміш перемішують протягом З годин при кімнатній температурі. Додають 50 мл ОСМ, і отриману суміш промивають насиченим розчином
Мансо:з (20 мл) і потім насиченим розчином Масі (20 мл). Водні фази знову екстрагують 50 мл
ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Моа50О5, фільтрують і потім випарюють досуха у вакуумі. Виділяють 420 мг очікуваного продукту.
МС: спосіб а
Час утримання Тут (хв) - 1,02; |МаНІ": 1083
Стадія 11.3 о и «Ло о п що У ее п, беннаннншнто тр о о о на
НОтич о - о - / ро МеоМ он (88) 50 мг сполуки, отриманої на стадії 11.2, поміщають у Мен (1 мл). Додають карбонат калію (32,22 мг), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додають мл ОСМ і отриману суміш промивають водою і потім насиченим розчином Масі. Водні фази екстрагують 15 мл ОСМ. Органічні фази поєднують, сушать над Мо5О5, фільтрують і потім 15 випарюють досуха у вакуумі Одержують 57 мг лаку, отриманий продукт очищають, використовуючи хроматографічну обробку з МегсК картриджем (2,5 г 15-40 мкм 5ІОН), елююючи сумішшю 97/3 ЕІОАС/ТЕА. Виділяють фракцію з Ех 0,35/0,45 (центральна фракція), тобто 14 мг очікуваної сполуки.
МС: спосіб а
Час утримання Тут (хв) - 1,07; МАНІ": 1047
ІН ЯМР (500 МГЦ, м.ч., ОМ5О-ав): 0,76-0,81 (м, ЗН); 0,89-0,94 (м, 6Н); 0,96 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н); 0,99-1,17 (м, 21Н); 1,73-1,82 (м, 6Н); 1,85 (м, 1Н); 1,91-2,06 (м, 5Н); 2,11-2,21 (м, 6Н); 2,38 (дд, 914,0, 9,6 Гц, 1Н); 2,53-2,66 (м, 1Н); 2,66-2,77 (м, 2Н); 2,81-2,89 (м, 1Н); 2,92 (дд, 9У-7,8, 2,6 Гу, 1Н); 2,98-3,06 (м, 2Н); 3,27-3,31 (маскований м, 1Н); 3,38 (с, ЗН); 3,45 (с, ЗН); 3,48-3,56 (м, 1Н); 3,58-3,71 (м, 6Н); 3,74-3,78 (м, 1Н); 3,80 (с, ЗН); 3,82-3,92 (м, 2Н); 4,26 (д, 9У-6,3 Гу, 1Н); 4,45 (д, 3-8,0 Гц, 1Н); 4,59 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н); 4,63-4,75 (м, 2Н); 4,81-4,94 (м, 2Н); 5,29-5,34 (м, 1Н).
Таблиця 2
Структури і аналізи сполук, отриманих одним із способів, розкритих у прикладах 1-8 вище і 9-11 нижче
Спол Хімічна структура їо5М
РУГУР о ої о, тон й лм пеня о г го о. . . 78 па в ця ' 1287. | МеНІк 114855 суміш зоме Ту Ї ізомерів
Мео о зе 4 о за
Сл
Продовження таблиці 2
Її. 74 мл 7 ; 1319 ІМАНІ Кк: 1184,5 суміш шк пу ЩО он ' ізомерів 7 07 о. Кон 75 на тро я ові» МеНІЄ 112266 суміш мл 7 Тон ' ізомерів ме гу зе о М рий я "З ша: ну (МНК: 1152,6 суміш 78 Ат ! 1209 | зомерів о- ке -и 7 па и "1 овві 0 Меніє: 10833 суміш мо пу ' ізомерів
Ка м ран о
У / у. Ї ; і-ї о, і) "ик и (МН к: 1102 суміш 78 0 у 1,04 ізомерів сб о
Че й он
СІ 7 - Ї Й
В тон три (Мен 1029,6 суміш 73 пі що ї ой Ї 1,087 ізомерів о - о Зо
Продовження таблиці 2
Її, зей о: ; 1 078 ІМАНІкК: 1033,5 суміш гою, вчи ' ізомерів
Її А. о уй ек мо Мені 1178,6 сумі 81 шва Ше ЧИ ї т2в МеНІЄ 5 суміш
Ї А ізомерів се
Її. яті но ІМЕНІ»: 1095,5 сумі орто й : 55 суміш 82 вад Я ре 0,899 | зомерів ї Аг 97
Ус 83 вай с ом 1026 ЇМеНІЄ 1083,7 суміш
У | ізомерів
Ки ху. ще н йо, о, -к ва що вто 114. МНК 1087 суміш -0 о й о ізомерів о о "он 7 Ге
Ди се т що) 9) Ш в) . Н 85 53 го 113. МеНІК 1031 суміш о "о ізомерів б о. й М о
А--
Продовження таблиці 2 (в)
У АЖ
/ Фе» . ЩО ак шк ' 1489 Мені 1190,8 суміш юю яке -в ' ізомерів - 0. Й о ї шк р
Шк о-мМ он і. в, о.
Ї У Ку 87 ки ни 0,63 | (Мені 12004
Оу, в І уз
Ї ра ом "он он ї
Ї о му побзо о, - то Не) вв о | 107. МаяНік 1047 суміш
Но ото ' ізомерів о о. Й о як с в он ра
Го)
ПИ й у -7
Я свя о тої Мені 10747 но» о -в
А--0
С во г
ЩІ ех поши ще у др є 1,017 (м2гнугк 605 суміш . оо щ ізомерів о о. . ге) -- 0 ля тон нобоо шИШ в! зар итя 6 зевв Мемаїн 115277 суміш
Но о, г "о - о Й о
ЧУ
-М ле он
Продовження таблиці 2
ООН ер ють ой й ІМ'нНіук: 1116,4 суміш 92 У т, ї І Т272 ізомерів с Тон ут бо о о нМ-57 о я т дич ню (Ману: 1271 суміш 93 їі р чо 1716 ізомерів - 0 - о й он
Ї
Її. о пе о, ке о Зо ще пн . Н о ЩЕ ІМ-НІк: 1114 суміш 94 но» ід г -9 115 ізомерів - о. - о /5 я х О-М сн
М / оо о о ув о, - 95 ої і ШІ їи8 Мені 1283 но» во -о- - з (0) в ох он оо ши; бугули З о. К да щ - и нин ІМ--НІк: 1283 суміш ма яки «о 118 ізомерів -о- : о рол о он ев М ве о те ит (МН є 1313 суміш 97 ії г чо 114 ізомерів -о- т о що М он зиш
Продовження таблиці 2 ща; се є о тт 1 тво Манре 1283 0 Ж, ' ІМЖНнІє -- о. Н г) (9)
ЩІ он : і
Ще во ще х- дв. що М
АЩШ Аа 1049 Мегнугя: 582,4 суміш ід 17 ; ізомерів но» а зо
Ше | у: ті у - ме-ї оон нсоон
І. уєу р юс о я. й ваш дин (магнуг: 596,2 суміш 100 о 1 . ! 1,336 ізомерів о о - о й М о т у-
Мме- о-м он и ун? 9 А - 101 хр 121. ЦМаніє 1299 маше -о- - о (о) р ой он
І х Ї ; на; / в дш-о чо; ди митно ІМеНІк: 1283 суміш 102 мож ки «о 122 ізомерів пе З її
С о Ї - вв)
Я (ме2нугя: 587,5 суміш 103 Я днри те 1,045 ізомерів
Продовження таблиці 2 с ую 7 й Що шк ІМ2НнНу2 ж: 604 суміш пи о, п 0,889 ізомерів ке | з.
С. шк лот (в) о й
А чег ж, В вики ї Її ехо ІМАНІЦк: 1279,6 суміш 105 з дич о 1205 ізомерів
М -м сн
Ко ж 920 о су хе В зу
С, ІМеНІк: 1311,6 суміш 706 о Ві «о 1,234 ізомерів -ї о й о те - у он ї в с вв ІМеНІк: 1261,6 суміш 107 І осли о 1176 ізомерів
У лей он
Її 108 шаль зе 1224 ІМЕНІ 1327,6 суміш
Я о" ізомерів ла Ге
Ї ва
Усуї - (Мне: 13276 суміш 109 9, е о 1224 |. . ня ізомерів о Я Го пе "он
Продовження таблиці 2
Ї ху Ї и 110 пе 1027 Мегнугж: 580,4 суміш й ще " й ї ізомерів р Ї з І,
Ге) т» - уко пі мой щи по отва ПМегнугя: 604,2 суміш -о- - | у: ' ізомерів т пуд он «он в) окоту
У А жо 112 й У, щ-- 124 Меніє 1284 суміш о рн . ! ізомерів
С ом он с / їж и р. не шин (МНК: 1269 суміш ще о А м 12 | ізомерів г в он
ОО
(в) ет» хе шви (М'нНук 1311 суміш 114 Ме м 121 | ізомерів м ол
Ки ради
У. и Ра 115 шини 119 (Мені 1257 - о р
Продовження таблиці 2 ою 6 5 куту о ач 1153 | Ме2нуг: 659,4 суміш ач о ; ізомерів но хо Осо Н фишти / о
Оу м Її. бр ще 7 Е ІМАНІК: 1311,8 суміш 117 мг . . 0929 | омерів
С "он ї гу " в То вет і (МеНІк 1261,6 суміш 118 м обо 1,194 ізомерів -40. . о т
Шк м он о о ук ою вище І (Менік 1279,6 суміш 119 о Ти, 1253 ізомерів -о- й У о т 0-х -к - он о ? / Но паст зу й 0» їй н о | З пани ол (МНук: 1297,6 суміш 120 5 що . Ї 1,222 ізомерів - м он хірал хирал
Ко я
Му о М Її Х М зр г (Мені 1312,7 сумі не о о : 77 суміш 121 ай | с 1,169 ізомерів г о / ш- р о
Ж,
Продовження таблиці 2
Ї
Х п г-оН 0, - 6) . - 122 о оно 0,932 (М'жнук 1079,5 суміш - ізомерів -о о- Й о
З-о сл б о - І. у У 9, - ої (МеНІк 10946 суміш 123 то, в 7о п 0,975 ізомерів - 0. - У о (9) докт й
УФ дон о, - , їй Ме) о | (МаеНІк 1057,6 суміш 124 по що тро Ї 116 ізомерів б о Й о
А--о су о-ч он
Ї
. п чно | І 125 і м 0,823 (М'НІк 1065,6 суміш
Но о "о ізомерів б ря й є
Се У
М ут он (в) ру -он б, - х щей пн о . . в і ДІ Е 1215. МН 1045,7 суміш
Щ о Ще) ізомерів - о й Мо 5-о / в) 9, се дитя зно 127 й і В Хо я 1197 ЇМаНІЄ 1003,5 суміш т о то ізомерів - о й о --о
Чи в он
Продовження таблиці 2
Ї у; СУ іе о, -
НВ (Ме Нє: 1043,8 суміш 128 5 о. п 0,93 ізомерів обов й х он (
Ї
У гаОН о, - 7 о ще питна , 129 но» й рр п 0,971 (МН є: 1059,7 суміш бо | уз ізомерів
Сян он
І
Ї йде о, ж . - сеннтО
ДК; (МаеНІк: 1029,5 суміш 130 тоді ше п 0,852 ізомерів - 0. й о)
Ал "он
Хе | сон і ЩІ в Щі (МН є: 1150,6 сумі но» йо : 6 суміш
Що -о- й о п 0,884 ізомерів (в що о-м оч
Ге) н о, тон бебтретр и (Мені 1016,6 суміш 132 по в ло 0,886 ізомерів );
Ї у сен о, - я Но) ши ІМ'-НІк: 1107,7 суміш 9) 133 о о Ї 1,275 ізомерів - о. Й о си о он ря /
Продовження таблиці 2
Ї ас б к- и о) ал та . : 134 ід 1 ! 1224 | ІМ'ЖНІЄ 101,7 суміш ши г ад ізомерів б о. й 79 кА ТО о - -м он
Го) б к- й - панаштО от та ІМ'-НІ Кк: 1045,6 суміш
Те) 1 135 о ї р І т ізомерів в о. й М о --0
А в он ут о -он і вл (Мен 1186,5 суміш 186 юн, ДІ, . ! 1253 ізомерів бо й | о - о
З нн ом он
З / со т у; 2) ще хо її г . : днини ІМ'АНІк: 1045,6 суміш 137 сб Й | чі п 1,039 ізомерів шк Ше бу А релі он
Ї оо, хон пити . ооо" о ІМеНІк: 1017 ,6 суміш 138 г АХ ШІ в! ї 1219 ізомерів но н Ген мео ме 57 зе ку
Використання
Сполуки, що відповідають загальній формулі (І), яка є об'єктом даного винаходу, були піддані мікробіологічним дослідженням, що показали їхню цінність як терапевтично активних речовин. Більш конкретно, вони здійснюють бактеріостатичну і/або бактерицидну дію на мікобактерії особливо проти штамів Мусобасієгішт або Согуперасіегішт, що особливо сприйнятливі і резистентні до антибіотиків першої лінії.
Сполуки, які відповідають загальній формулі (І), що є об'єктом даного винаходу, також здійснюють бактеріостатичну і/або бактерицидну дію на грам-позитивні мікроорганізми, особливо на стафілококи і стрептококи.
Більш конкретно, сполуки, які відповідають загальній формулі (І), що є об'єктом даного винаходу, використовують для профілактики і/або лікування бактеріальних інфекцій, викликаних мікобактеріями і грам-позитивними мікроорганізмами.
Вимірювання інгібуючої активності (ІСво) сполук даного винаходу відносно Зігеріососсив5 рпеитопіає
Матеріали і методи
Як тест використовують біолюмінесцентний тест, метою якого є вимірювання інгібування бактеріального росту ЗмцБеріососси5 рпештопіає шляхом кількісного визначення аденозинтрифосфату (АТР). Більш конкретно, АТР є основним і обов'язковим переносником енергії в множині реакцій клітинного метаболізму, що характеризує живе середовище.
Кількісне визначення АТР здійснюють наприкінці тесту, використовуючи фермент люциферазу, що у присутності АТР і специфічного субстрату люциферину, продукує вимірювану кількість світла.
Так, у присутності люциферину і люциферази при концентраціях, що не сягають насичення, значення, отримане у відносних світлових одиницях (КІ) дає можливість, використовуючи калібрування, визначити кількість АТР, і в такий спосіб обчислити число живих бактерій наприкінці інкубаційного періоду.
Так, що більше отримане значення КІ наприкінці тесту прагне до нуля, то сильніше продукт інгібує загальний ріст бактерій.
Отримані результати (Таблиця 3) виражені в ІСво. ІСво відповідає 80 95 інгібуванню бактеріального росту 5. рпештопіає порівняно з антибіотиком ванкоміцином, для якого ІСбво становить 0,14 мкМ.
Проведені експерименти продемонстрували, що сполуки даного винаходу мають активність відносно інгібування росту 5. рпештопіає. Значення ІСво звичайно знаходяться між 0,1 їі 10 мкМ, або навіть між 0,1 і 1 мкМ.
Вимірювання інгібуючої активності їйе іппірйогу сполук даного винаходу відносно
Мусобасіегіит шрегсиіо5ів
У використаному іп міго тесті виявилося можливим ідентифікувати молекули, які мають протимікробну активність відносно штаму Мусобасіегішт їшрегсціо5іє Нз7Ву. Цей штам являє собою бактерію З категорії біологічної небезпеки.
Матеріали і способи
У розглянутому тесті використовують аламаровий синій (Аіатаг Біше (МАВА). Це
Зо колориметричний тест, що дозволяє визначати МІС (мінімальну інгібуючу концентрацію) антибактеріальних агентів. Аламаровий синій являє собою окислювально-відновний індикатор, що змінює колір із синього на рожевий у випадку бактеріального росту. Резазурин (синій і нефлюоресцентний) відновлюється до резоруфину (рожевого і флуоресцентного) живими бактеріями. Пластини зчитують візуально або використовуючи виміри флуоресценції.
Інтенсивність флуоресценції пропорційна кількості живих бактерій.
Так, що більше флуориметричне значення МІС прагне до нуля, то менша кількість продукту необхідно для інгібуванния загального росту бактерій.
Проведені експерименти демонструють, що сполуки даного винаходу мають активність відносно інгібування росту М. їибегсціо5і5. Значення МІС звичайно знаходяться між 0,1 і 10 мкм, або навіть між 0,1 і 1 мкм. Сполуки, представлені як приклади в розглянутій патентній заявці, звичайно мають значення МІС менше, ніж 1 мкм.
Таблиця З
Таблиця активностей
Активності 12811106 11111111 ба 17771171717171711111111056777711717171711111711111111111111184С1 нинкнжинининнших инших: пиши
Продовження таблиці З нини пиши пили тт пили
МО: не визначали
Сполуки даного винаходу, а саме, сполуки, що відповідають формулі (І), крім того, мають хороші мікробіологічні характеристики, і особливо придатні для використання при одержанні
Б лікарських засобів, особливо антибіотиків з вузьким спектром дії для лікування і/або профілактики туберкульозу.
Зокрема, зазначені антибіотики мають протимікробну дію проти М. (шбегсціо5і5 для лікування і/або профілактики туберкульозу.
Так, відповідно до інших аспектів винаходу, предметом винаходу є лікарські засоби, які включають сполуку формули (І), або сіль приєднання кислоти або основи сполуки формули (1).
Зазначені лікарські засоби знаходять застосування в терапії, особливо при лікуванні і/або профілактиці туберкульозу.
Відповідно до інших аспектів даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають як активний інгредієнт сполуку даного винаходу. Зазначені фармацевтичні композиції містять ефективну дозу щонайменше однієї сполуки даного винаходу, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки і також щонайменше одного фармацевтично прийнятного ексципієнта.
Зазначені ексципієнти вибирають залежно від фармацевтичної форми і бажаного способу введення, зі звичайних ексципієнтів, що відомі фахівцям у даній галузі.
У фармацевтичних композиціях за даним винаходом для перорального, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, зовнішнього, місцевого, інтратрахеального, інтраназального, трансдермального або ректального введення, активні сполуки формули (І), приведеної вище, або їх солі, можна вводити в одиничній формі для введення, у вигляді суміші зі стандартними фармацевтичними ексципієнтами, людям і тваринам для профілактики або лікування зазначених вище порушень або захворювань.
Відповідні форми для введення включають форми для перорального введення, такі як таблетки, м'які або тверді желатинові капсули, порошки, гранули і розчини або суспензії для перорального введення, форми для сублінгвального, букального, інтратекального, інтраокулярного і інтраназального введення, форми для введення шляхом інгаляції, для
Зо місцевого, трансдермального, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, форми для ректального введення і імпланти. Для місцевого нанесення сполуки за даним винаходом можна використовувати у формі гелів, мазей або лосьйонів.
Так, наприклад, одинична форма для введення сполуки за даним винаходом у формі таблетки може містити наступні складові:
Сполука за даним винаходом 50,0 мг
Маніт 223,15 мг
Натрійкроскармелоза 6,0 мг
Кукурудзяний крохмаль 15,0 мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 2,25 мг
Стеарат магнію 3,0 мг
Можуть зустрічатися конкретні випадки, коли використовують більш високі або більш низькі дози; такі дози не випливають з контексту даного винаходу. Відповідно до звичайної практики, придатні дози для кожного пацієнта визначає лікар згідно зі способом введення і масою і реакцією конкретного пацієнта.
Відповідно до інших аспектів, даний винахід стосується використання сполук формули (І) для профілактики і/або лікування бактеріальних інфекцій, викликаних грам-позитивними мікроорганізмами і мікобактеріями.
Відповідно до інших аспектів, даний винахід стосується використання сполук формули (1), або їх фармацевтично прийнятних солей для лікування і/або профілактики бактеріальних інфекцій, викликаних мікобактеріями, такими як М. їшбегсиіо5і5, М. 5зтедтаїйі5, М. рпПІеї, або іншими мікроорганізмами, такими як, наприклад, Мосагаїа Бгазійепвіб5, Мосагайїа абзе55и5 або
Согупебасіветит аїрпіНегіа.
Таким чином, один з аспектів даного винаходу стосується використання сполук формули (І), або їх фармацевтично прийнятних солей для лікування і/або профілактики інфекційних захворювань, таких як туберкульоз, проказа, нокардіоз, дифтерія, легеневі мікобактеріальні інфекції, шкірні мікобактеріальні інфекції, атипічні мікобактеріальні інфекції і мікобактеріоз.
Термін "туберкульоз" включає інфекції, викликані бацилами туберкульозного комплексу (М. їибегсшов5ів, М. ромів і М. аїгісапит), що усі є патогенними для людини. Легеневий туберкульоз безсумнівно є найбільш частим і найбільш розповсюдженим; це туберкульоз легень, гортані, трахеї і бронхів, туберкульоз лімфатичних вузлів грудної клітки, плевральний респіраторний туберкульоз, первинний респіраторний туберкульоз і будь-які інші респіраторні туберкульози.
Хоча і менш часто, але зустрічаються гангліонарний туберкульоз і екстрапульмонарний туберкульоз, туберкульоз нервової системи, такий як туберкульозний менінгіт, туберкульозний лептоменінгіт, церебральний туберкульоз і будь-які інші туберкульози нервової системи, або туберкульоз кісток або суглобів, туберкульоз урогенітальної системи, лімфаденопатичний периферійний туберкульоз, шлунково-кишковий туберкульоз, перитонеальний туберкульоз і/або туберкульоз мезентериальних лімфатичних залоз, шкірний туберкульоз і туберкульоз підшкірних тканин, туберкульоз очей або вух або надниркових залоз, і дисемінований туберкульоз.
Термін "проказа" (хвороба Хансена) включає інфекції, викликувані Мусорасіегішт Іергає: недиференційована проказа, туберкулоїдна проказа, погранична проказа, погранична туберкулоїдна проказа, лепроматозна проказа і також інші форми прокази.
Термін "дифтерія" включає фарингеальну дифтерію, назофарингеальну дифтерію, шкірну дифтерію і також інші форми і дифтерії.
Термін "нокардіоз" включає пульмонарний нокардіоз, шкірний нокардіоз і інші форми
Зо нокардіозу.
Відповідно до інших аспектів винаходу даний винахід також стосується способу лікування зазначених вище патологій, що включає введення пацієнту ефективної дози сполуки формули (І).
Claims (17)
1. Сполука формули (1): (в) у і г 1/ ні) о, бони що Ще ня ененанннта . Раш / Тл (в) "о о но" пед й - ;-- о з (о вІоМ он ка ; (І) де: МУ являє собою атом водню, групу -(С-0)-МА2Аз або групу -("С0-0)-О-Вів; 7 являє собою: атом водню, групу -С:-в-алкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп Ва, групу -Сз7-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -МН-(С-0О)-В:» або групою -МН- 5О2-Ноо, групу -Сз-є-гетероциклоалкілу,
групу -МН-(С-О)-Вб5; В: являє собою атом водню, групу -Сг2-є-алкенілу, групу -Сг-є-алкінілу або групу -Сг-в-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -Сі-4-фторалкілу або гетероарильною групою, що є незаміщеною або заміщена групою 3-(3-фторфеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілметилу; В: являє собою атом водню або групу -С:-в-алкілу; Аз являє собою: групу -Сз-;-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -С.:-з-алкілу, заміщеною групою -МН-5О2-В2ч, гетероарильну групу, нерозгалужену або розгалужену групу -С:і-є--алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з: групи -МН-Вб, групи -МН-50»2-В»?, групи -МН-(С-0)-Вв, групи -Сз-;-циклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -Сз-є-гетероциклоалкілу, групи -Сз-є--гетероциклоалкілу, арильної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома галогену і групи -С:-4-фторалкілу, гетероарильної групи, що є незаміщеною або заміщена групою -Сі-з-алкілу, групою -Сі-4- алкокси, групою -С:1-4-фторалкілу або групою -Сз-є-гетероциклоалкілу, або, альтернативно, однією або більше із груп -С:1-4-алкокси; або, альтернативно, 5 і Вз, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу - Сз-в-гетероциклоалкілу, вибрану з: азиридину, азетидину, піролідину, піперидину, морфоліну, тіоморфоліну або піперазину; причому зазначена гетероциклоалкільна група є незаміщеною або заміщена гетероарильною групою, і зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена групою -С1-4-фторалкілу; Ва незалежно являє собою групу, вибрану з: гідроксильної групи, дейтерію, атома галогену, групи -Сз.--циклоалкілу, арильної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп -Но, гетероарильної групи, групи -Сз-є--гетероциклоалкілу, групи -С:і-4-алкокси, групи -(С-0)-МН-В'о, групи -МН-Віч, групи -МН-(С-0О0)-Вч2 або групи -МН(5О13)-Віз; В5 являє собою гетероарильну групу; Ве являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена одним або більше з атомів галогену; АВ; являє собою групу -С1-4-фторалкілу, арильну групу або гетероарильну групу, причому зазначені арильна і гетероарильна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп Аг; Вв являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп В»; Во являє собою атом галогену, групу -Сі--алкокси, формільну групу (СНО) або групу -С1-4- алкілу, що є незаміщеною або заміщена гідроксильною групою; Віо являє собою гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -Сі-з-алкілу; Вії являє собою: групу -Сз-о-гетероциклоалкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше з оксидних груп, гетероарильну групу або арил-С:і--алкільну групу, причому зазначена гетероарильна або арильна група є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи і групи -С.-з-алкілу; Віг являє собою: групу -Сі---алкокси, групу -Сі-4--алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою -МА:1«Н:5 або гетероарильною бо групою, і зазначена гетероарильна група є незаміщеною або заміщена групою -Сі-з-алкілу,
гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, вибраних з гідроксильної групи і групи -С.-з-алкілу; Віз являє собою: групу -С:---алкілу, групу -С1-4-фторалкілу, арильну групу, що є незаміщеною або заміщена нітрогрупою, або гетероарильну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -МАч6Ві17; Ва, Вів, Вів і Ві7 кожен незалежно являє собою: атом водню або групу -Сі-4-алкілу; Вів являє собою групу -Сі-4-алкілу або бензильну групу; Ві» являє собою арильну групу або гетероарильну групу; Вго являє собою групу -Сі-4-алкілу або арильну групу; Вгі являє собою арильну групу; В: являє собою: атом галогену, групу -Сі---алкокси, групу -С1-4-фторалкіл, групу -ОСЕ:», нітрогрупу, групу -МН», групу -МНОН»Зз; Аг являє собою: гідроксильну групу, групу -С:-в-алкілу.
2. Сполука за п. 1 формули (ІА): о (о)
у. Бо ХУ мав, вні б) о, Он, а" и і, екв вві і СУ о У о НО т, г о гі в т8-- й т о - ( віоМ он М й й (ІА) де: Ві, В», Вз і 7 мають значення, зазначені в п. 1. Зо
3. Сполука за п. 1 формули (ІВ): (6) о, ОО, Ми а п, канала и (У о є (в) й У / (в) (в) о -во-- 5 т Ге) -
( в.оМ он М Кк й (В) де:
В: ї 7 мають значення, зазначені в п. 1.
4. Сполука за п. 1 формули (І): о (9) Й У св, У уке о,
о в. р; щи це ", пнннннаннит о о ер о я що ) те, , / (в) (9) о в 7в-- - о с о вІоМ он ра й (і) де: Ві, Вів і 7 мають значення, зазначені в п. 1.
5. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що: У являє собою атом водню, групу -(С-0)-МА2Аз або групу -"С-0)-ОМе; 7 являє собою: атом водню, групу -С:-в-алкілу, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп Ва, циклопропільну групу, циклобутильну групу, 3-(бензоїламіно)циклобутильну групу, 3-(піразин-2- ілкарбоніл)аміно|Їциклобутильну групу, 3-Кметилсульфоніл)аміноЇциклобутильну групу, 3- ІКфенілсульфоніл)аміно|Їциклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, тетрагідро-2Н-піранільну групу, групу -МН-(С-0О)-В5; В: являє собою атом водню, етильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу або метильну групу, що є незаміщеною або заміщена 1,2,3-триазольною групою, заміщеною 3-(3-фторфеніл)-2-оксо-1,3- оксазолідин-5-ілметильною групою; Вг являє собою атом водню або метильну групу; Аз являє собою: циклогексильну групу, 1-«(фенілсульфоніл)аміно|метилуциклогексильну групу або 1- «Кфенілсульфоніл)аміно|метил)циклопентильну групу, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-5-ільну групу або нерозгалужену або розгалужену групу Сі-4-алкілу, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з: -МН-Нв, -МН-50»2-В?7, -МН-(С-О)-Вв, 1-морфолін-4-ілциклопентильної групи, Зо тетрагідро-2Н-піранільної групи, тетрагідрофуранільної групи або морфолін-4-ільної групи, фенільної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома хлору і групи -СЕз, 1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридинільної групи, 4-метил-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-2-ільної групи, 6- метокси-1Н-бензімідазол-2-ільної групи, піридинільної групи, що є незаміщеною або заміщена групою -СЕз або морфолін-4-ільною групою, або, альтернативно, однієї або більше з метоксигруп; або, альтернативно, Р» і Вз, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють -Сз-6- гетероциклоалкільну групу, вибрану з: азетидину, морфоліну, 4-(5-«(трифторметил)піридин-2- іл|Іпіперазину; Ва незалежно являє собою групу, вибрану з: гідроксильної групи, дейтерію, атома фтору, циклопропільної групи, фенільної групи, що є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп, незалежно вибраних з атома фтору, метоксигрупи, -«СН2гОН-групи і -СНО-групи, піридильної групи,
морфолінільної групи, тетрагідро-2Н-піранільної групи, метоксигрупи, групи -(С-0)-МН-А:о, групи -МН-Віч, групи -МН-(С-0)-Ві12 або групи -МН(ЗО»2)-Віз; В5 являє собою піридильну групу; Вб являє собою хінолільну групу, причому зазначена хінолільна група є незаміщеною або заміщена атомом хлору; В; являє собою -СЕз-групу, фенільну, піридильну, піразолільну, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридильну або індолільну групу, причому вказані фенільна, піридильна, піразолільна, 1Н-піроло|2,3- Б|Іпіридильна або індолільна групи є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп В; Вв являє собою піразинільну групу, причому зазначена піразинільна група є незаміщеною або заміщена однією або більше із груп В»; Віо являє собою 1,8-нафтиридинільну групу, заміщену метильною групою; Вії являє собою тетрагідротіофен-1,1-діоксидну, хінолільну, піридильну або бензильну групу, причому зазначені хінолільна, піридильна або бензильна групи є незаміщеними або заміщені атомом хлору, гідроксильною групою, нітрогрупою або метильною групою; Віг являє собою: трет-бутоксигрупу, групу Сі--алкіл, що є незаміщеною або заміщена групою, вибраною з: групи -МА:4В'з, піридильної або піразолільної групи, причому зазначена піридильна або піразолільна група є незаміщеною або заміщена метильною групою, піразиніл або піридил, що є незаміщеними або заміщені однією або більше із груп, вибраних з гідроксильної групи і метальної групи; Віз являє собою: групу -СЕз, фенільну групу, що є незаміщеною або заміщена нітрогрупою, або піридильнну групу, що є незаміщеною або заміщена групою -МАч6В'?7; Коо) Ва, Вів, Вів і Ві7 кожен незалежно являє собою: атом водню, метильну групу або ізопропільну групу; АВгявляє собою: атом фтору, атом хлору, метоксигрупу, групу -СЕз, групу -ОСЕ:», нітрогрупу, групу -МН», групу -МНОН»Зз; Аг являє собою: гідроксильну групу, метильну групу.
6. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що: У являє собою атом водню або групу -(С-0)-МА2Вз; 7 являє собою: атом водню, метильну групу, ізопропільну групу, 2,2-диметилпропільну групу, групу СОз, 2-фторетильну групу, циклопропілметильну групу, 2-фенілетильну групу, (7-метил-1,8-нафтиридин-2-іл)аміно|-4-оксобутильну групу, 2-ІЩК2-нітрофеніл)сульфоніл|аміно)етильну групу, циклопропільну групу, тетрагідро-2Н-піранільну групу; В: являє собою атом водню, етильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу або метильну групу; Вг являє собою атом водню або метильну групу; Аз являє собою: (516) метильну групу,
2-Щ(2,6-дифторфеніл)сульфоніл|аміно)-1,1-диметилетильну групу, 1,1-диметил-2-(Ц4-«трифторметил)феніл|сульфоніл)аміно)етильну групу, 2-Щ2-фторфеніл)сульфоніл|аміно)-1,1-диметилетильну групу, 1,1-диметил-2-(Ц2-(трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етильну групу, 1,1-диметил-2-(Ц4-(«трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етильну групу, 2-метил-1-Кфенілсульфоніл)аміно|пропан-2-ільну групу, 2-метил-1--(5-нітро-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл|аміно)пропан-2-ільну групу, 2-метил-1-(трифторметил)сульфоніл|Іаміно)зпропан-2-ільну групу, 2-метил-1--(2-нітрофеніл)сульфоніл|аміно)пропан-2-ільну групу, 1--К5-гідроксипіразин-2-іл)/укарбоніл|аміно)-2-метилпропан-2-ільну групу, 1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетильну групу, бензильну групу, 2-(4-піридил)етильну групу.
7. Сполука формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-6, яка відрізняється тим, що відповідає будь-якій одній з наступних сполук: (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-2-(1-(28,38,48,5Н8,68)-5- гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)пропан-2-іл)-10-1(25,38,6НА)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксо-12-(25,55,7Н)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксі)оксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси)|-2-(1-(28,38,48,5Н8,68)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14- діоксо-12-(25,58,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-12-(25,78)-4-циклопропіл-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7- іл|окси)-2-(1--(28,38,4Н,5Н,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2- іл|Іокси)упропан-2-іл)-10-((25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2- іл|окси)-7-4(1-((5-гідроксипіразин-2-іл)укарбоніл|аміно)-2-метилпропан-2-ілукарбомоїл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,4-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-1(25,58,78)-2,5-диметил- 1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-((2НА,3А4Н,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2 Н- піран-2-іл|окси)пропан-2-іл)-10-(25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н- піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-7-(Ц2-(піридин-4- іл)/етил|Ікарбамоїлюкси)-12-((25,55,7 8)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7- іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутонат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-(25,78)-4-циклопропіл- 2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл|Іокси)-2-(1-(28,38,4Н,5Н,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан- 4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-(25,78)-2,5-диметил-4- ("Нз)метил-1,4-2-(1-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан- 4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(диметилкарбамоїл)окси|-2-(1--(28,38,48,5Н,68)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14- діоксо-12-(25,58,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-(25,78)-2,5-диметил-4-(2- ((2-нітрофеніл)сульфоніл|аміно)етил)-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-((28,38,48,5Н8,6НА)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14- діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат;
(28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-(25,78)-4-(2-фторетил)- 2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл|Іокси)-2-(1-(28,38,4Н,5Н,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-
4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(бензилкарбамоїл)окси|-12-(25,78)-2,5-диметил-4-(4- (7-метил-1,8-нафтиридин-2-іл)аміно|-4-оксобутил)-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1-
(ен, Н,бА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)упропан-2-іл)- 10--(25,38,68)З-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-
гексаметил-6б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-З-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-((бензилкарбамоїл)окси|-12-(25,78)-(2,2- диметилпропіл)-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(1--(28,3Н8,4Н8,5Н,6Н)-5-гідрокси-3,4- диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-Щ(25,38,6Н8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14-
діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,5Н8,75,95,105,118,125,138)-12-((25,78)-2,5-диметил-4-(2-фенілетил)-1,4-оксазепан- 7-іл|окси)-2-(1--(28,3Н8,48,5НА,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2- іл|Іокси)упропан-2-іл)-10-((25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2- іл|окси)-7-4(1-((5-гідроксипіразин-2-іл)укарбоніл|аміно)-2-метилпропан-2-ілукарбамоїлі|окси)-
3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 7-4 (2-метил-1-((5-нітро-1 Н- піразол-4-іл)усульфоніл|аміно)пропан-2-іл)укарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-1(25,78)-2,4,5-
триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутанат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-гідрокси-2-(1--(28,38,48,5Н,6Н8)-5-гідрокси-3,4- деметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)упропан-2-іл)-10-Щ(25,38,6Н8)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12- ((25,58,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іліоксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат;
Зо (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 7-((2-метил-1- (Ктрифторметил)сульфоніл|іаміно)пропан-2-іл/укарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-((25,78)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат;
(28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-12-(25,78)-2,5-диметил-4-(2-фенілетил)-1,4-оксазепан- 7-іл|окси)-7-гідрокси-2-(1--(28,38,4Н,5Н,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н- піран-2-іл|окси)пропан-2-іл)-10-(25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н- піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-
метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 7--(2-метил-1-(((2- нітрофеніл)сульфоніл|аміно)пропан-2-іл)укарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-((25,58,78)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-
метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил- 7--(2-метил-1-(((2- нітрофеніл)сульфоніл|аміно)пропан-2-іл)укарбамоїл|окси)-6,14-діоксо-12-((25,55,7 8)-2,4,5- триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-
метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-(((2-метил-1- Кфенілсульфоніл)аміно|пропан-2-ілукарбамоїл)окси|-6,14-діоксо-12-(25,55,78)-2,4,5-триметил- 1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-2-(1-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-
метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|оксиупропан-2-іл)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-(((2-метил-1- Кфенілсульфоніл)аміно|пропан-2-ілукарбамоїл)окси|-6,14-діоксо-12-(25,58,78)-2,4,5-триметил- 1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(31 ,1-диметил-2-
бо Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-2-(2-(28,38,48,5Н8,68)-5-гідрокси-3,4-диметокси-
б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)- б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-12-((25,78)-4-ізопропіл-2,5-диметил-1,4-оксазепан-7- іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,1055118,125,138)-12-((25,58,7 Н)-4-(циклопропілметил)-2,5-диметил-1,4-
оксазепан-7-іл|окси)-7-((1,1-диметил-2-(фенілсульфоніл)аміно|єтилукарбамоїл)окси|-2-(2- (ен, Н,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1- метилетил)-10-(25,38,68)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-12-((25,78)-4-(циклопропілметил)-2,5-диметил-1,4-
оксазепан-7-іл|окси)-7-((1,1-диметил-2-(фенілсульфоніл)аміно|єтилукарбамоїл)окси|-2-(2- (ен, Н,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1- метилетил)-10-(25,38,68)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(31 ,1-диметил-2-
Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-12-((25,7 8)-2,5-диметил-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)-1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(2-((2А8,3А,4Н,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро- 2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро- 2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат;
(28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-12-(25,55,7Н8)-4-(циклопропілметил)-2,5-диметил-1,4- оксазепан-7-іл|окси)-7-((1,1-диметил-2-(фенілсульфоніл)аміно|єтилукарбамоїл)окси|-2-(2- (ен, Н,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1- метилетил)-10-(25,38,68)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат;
(28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(31 ,1-диметил-2- Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-12-((25,58,78)-4-(2,2-диметилпропіл)-2,5- диметил-1,4-оксазепан- 7-іл|окси)-2-(2-(28,3Н8,4Н8,5НА,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-
Ко) 4-іл-3-метилбутаноат;
(28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(31 ,1-диметил-2- Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-12-((25,7 8)-4-(2,2-диметилпропіл)-2,5-диметил- 1,4-оксазепан-7-іл|окси)-2-(2-((2НА,3А4Н,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2 Н- піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-
піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксооксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-((1,1-диметил-2-морфолін-4-ілетилукарбамоїл|окси)-2- (2-2, 4Н,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1- метилетил)-10-(25,38,68)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,14-діоксо-12-(25,7 8)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-
іл|оксідоксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-((2-(2,6-дифторфеніл)сульфоніл|аміно)-1,1- диметилетил)карбамоїл|окси)-2-(2-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12-Щ(25,78)-2,4,5-
триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(11,1-диметил-2-(Ц4- (трифторметил)феніл|сульфоніл)аміно)етилІкарбамоїл)іокси)-2-(2-(28,38,48,5Н8,68)-5-гідрокси- 3,4-диметокси-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25,38,6НА)-3-гідрокси-4- (метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12-
((25,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-((2-(2-фторфеніл)сульфоніл|аміно)-1,1- диметилетил)карбамоїл|окси)-2-(2-((28,38,48,58,6НА)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-(25,38,6НА)-3-гідрокси-4-(метоксіїміно)-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12-Щ(25,78)-2,4,5-
триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(11,1-диметил-2-(ЦЦ2- (трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етилікарбамоїлюкси)-2-(2-(28,38,48,58,6НА)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25,38,6НА)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-6-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-
діоксо-12-(25,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(11,1-диметил-2-(Ц4- (трифторметокси)феніл|сульфоніл)аміно)етилІікарбамоїл)окси)-2-(2-(28,38,48,58,6НА)-5- гідрокси-3,4-диметокси-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25,38,6НА)-3- гідрокси-4-(метоксіїміно)-б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6,14- діоксо-12-(25,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3- метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(31 ,1-диметил-2- Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)окси|-2-(2-(28,38,48,5Н8,68)-5-гідрокси-3,4-диметокси- б-метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-10-((25,38,6Н8)-3-гідрокси-б-метил-4-((2,2,2- трифторетоксі)іміно|тетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6б,14-діоксо-12- (Щ(25,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іл|оксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат; (28,35,48,58,75,95,105,118,125,138)-7-(31 ,1-диметил-2- Кфенілсульфоніл)аміно|етилікарбамоїл)оксі|-10-1(25,38,68)-4-(етоксіїміно)-3-гідрокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-2-(2-((28,38,48,5Н,6А)-5-гідрокси-3,4-диметокси-6- метилтетрагідро-2Н-піран-2-іл|окси)-1-метилетил)-3,5,7,9,11,13-гексаметил-б,14-діоксо-12- ((25,58,78)-2,4,5-триметил-1,4-оксазепан-7-іліоксіюксациклотетрадекан-4-іл-3-метилбутаноат.
8. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, де М являє собою групу -(С-0О)-МА2Аз, який відрізняється тим, що: сполуку формули (ІВ): (в) у с -он о, Он, но и п, етан ванн вві (У о У ше
НО. т, г о о б чи й х Ге) р. ( вом Ге М Ж й , (в) де Ні ії 7 мають зазначені в п. 1 значення для сполук формули (І), піддають взаємодії зі сполукою формули (ІЇ) НМР», де Р» і Аз мають зазначені в п. 1 значення для сполук формули (І), у присутності карбонільного похідного і основи.
9. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, де М являє собою групу -(С-0О)-МА2Аз, який відрізняється тим, що: р-1) сполуку формули (М): о (в) й У мал, Ку Те) о, Ок, що До п, сенаті (У о є о . НОпе- М. у / (в) (в) о -оо-- - Кя о с. но вІоМ он но й ща де Ві, В» ї Аз мають зазначені в п. 1 значення для сполук формули (І), піддають взаємодії з окислювальним агентом, до одержання сполуки формули (МІ):
о в) й У мл, Ку о о, о, ит -е т, сенаті (У о у о а. НОпе- а, у / в) в) о -- о о-- 2 о- вІОМ ОН о ; (МІ) р-г) отриману в такий спосіб сполуку формули (МІ) піддають взаємодії зі сполукою формули (МІ): ач; (мі) де 7 має зазначені в п. 1 значення для сполуки формули (І), у присутності відновного агента.
10. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 17, де М являє собою атом водню, який відрізняється тим, що: с-1) сполуку формули (МІП): (6) ві он у Оз, ща и "і, сенат вві (У з (о) й НОне- о, у / (в) (в) о -о о-- , о Я но вІоМ Ген! ще (М) де В: має зазначені в п. 1 значення для сполуки формули (І), піддають взаємодії з окислювальним агентом, до одержання сполуки формули (ІХ): (в) сон у Он, 7 Ще "і, пенал (3 о у о . НОне- о, У / (в) (в) о -о-- й т о - уд вІоМ он о ; (Іх)
с-2) отриману в такий спосіб сполуку формули (ІХ) піддають взаємодії зі сполукою формули (МІ): 2МН, (Мі) де 7 має зазначені в п. 1 значення для сполуки формули (І), у присутності відновного агента.
11. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, де У являє собою групу -(С-0)-О-В!ів, який відрізняється тим, що: сполуку формули (ХХІ) (в) г М м ї-оо х- о, Ок, и" не "і, сект в (У о Є (в) "З нон. о, с у (в) (в) о б 78-- Я Ка о - ( вом он М 27 ; (ХХІ) де 7 і Ві мають зазначені в п. 1 значення для сполуки формули (І), піддають взаємодії зі спиртом формули НО-Вів (ХХІЇ), де Вів має зазначені в п. 1 значення для сполуки формули (І), у присутності основи.
12. Сполука формули (М): о (в) й У мал, КУ Те) о, о и" Ще "і, села нт ві (У о Є (в) "З НО"че- о, с у (в) (в) о -о то-- , о Ї но ВОМ он но що де: Ви, В» і Аз мають зазначені в п. 1 значення для сполук формули (1).
13. Сполука формули (МІ):
(в) с-оН о,, Он, НЄ" Це 1, МІ в) Ге) у о) й НОпе- ь,, чо (в) (в) о -9 о-- ; --о - но ком он Но ; (Ми) де: А: мають зазначені в п. 1 значення для сполук формули (1).
14. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що включає сполуку формули (І) за будь-яким одним із пп. 1-7 у формі основи або у формі солі приєднання кислоти.
15. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає сполуку формули (1) за будь-яким одним із пп. 1-7 у формі основи або солі приєднання кислоти і також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
16. Застосування сполуки за будь-яким одним із пп. 1-7 для профілактики і/або лікування бактеріальних інфекцій, викликаних грампозитивними мікроорганізмами і мікобактеріями.
17. Застосування сполуки за будь-яким одним із пп. 1-7 для профілактики і/або лікування інфекційних захворювань, вибраних з туберкульозу, прокази, нокардіозу, дифтерії, легеневих мікобактеріальних інфекцій, шкірних мікобактеріальних інфекцій, атипічних мікобактеріальних інфекцій і мікобактеріозу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1258744A FR2995605B1 (fr) | 2012-09-18 | 2012-09-18 | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. |
| PCT/EP2013/069185 WO2014044645A1 (en) | 2012-09-18 | 2013-09-16 | Macrolide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114003C2 true UA114003C2 (xx) | 2017-04-10 |
Family
ID=47178173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201503646A UA114003C2 (xx) | 2012-09-18 | 2013-09-16 | Макролідні похідні, спосіб їх одержання та їх терапевтичне застосуваня |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150210729A1 (uk) |
| EP (1) | EP2897970B1 (uk) |
| JP (1) | JP6231107B2 (uk) |
| KR (1) | KR20150056569A (uk) |
| CN (1) | CN104797588B (uk) |
| AU (1) | AU2013320407A1 (uk) |
| BR (1) | BR112015005560A2 (uk) |
| CA (1) | CA2884909A1 (uk) |
| CL (1) | CL2015000659A1 (uk) |
| CR (1) | CR20150160A (uk) |
| DK (1) | DK2897970T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2015000062A (uk) |
| EA (1) | EA027177B1 (uk) |
| ES (1) | ES2598079T3 (uk) |
| FR (1) | FR2995605B1 (uk) |
| HK (1) | HK1209127A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20161184T1 (uk) |
| HU (1) | HUE029841T2 (uk) |
| IL (1) | IL237593A (uk) |
| MA (1) | MA37999B1 (uk) |
| MX (1) | MX2015003503A (uk) |
| NZ (1) | NZ706393A (uk) |
| PE (1) | PE20150653A1 (uk) |
| PH (1) | PH12015500527A1 (uk) |
| PL (1) | PL2897970T3 (uk) |
| PT (1) | PT2897970T (uk) |
| SG (1) | SG11201501765YA (uk) |
| SI (1) | SI2897970T1 (uk) |
| TN (1) | TN2015000095A1 (uk) |
| UA (1) | UA114003C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014044645A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201501597B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019020763A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sanofi | SEQUANAMYCIN MACROLIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS |
| WO2019020767A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sanofi | SEQUANAMYCIN MACROLIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS |
| WO2019020759A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sanofi | SEQUANAMYCIN MACROLIDES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674773A (en) * | 1970-10-06 | 1972-07-04 | Abbott Lab | Erythromycin derivatives |
| FR2126108B1 (uk) * | 1971-02-25 | 1974-08-02 | Rhone Poulenc Sa | |
| CN85103264A (zh) * | 1984-04-13 | 1987-01-14 | 美国辉瑞有限公司 | 9a-氮杂-9a-高红霉素衍生物 |
| US4585759A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-29 | Pfizer Inc. | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide |
| CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
| JPH05117291A (ja) * | 1991-09-20 | 1993-05-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規マクロライド誘導体 |
| TW226373B (uk) * | 1992-07-15 | 1994-07-11 | Pfizer | |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| ES2243798T3 (es) * | 2001-11-07 | 2005-12-01 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Procedimiento para la produccion de desclaritromicina, asi como prodcutos intermedios. |
| GB0310980D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CN101115764B (zh) * | 2005-02-09 | 2012-09-26 | 巴斯利尔药物股份公司 | 大环内酯类化合物 |
| TW200914020A (en) | 2007-08-28 | 2009-04-01 | Lilly Co Eli | Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists |
-
2012
- 2012-09-18 FR FR1258744A patent/FR2995605B1/fr active Active
-
2013
- 2013-09-16 CN CN201380060052.1A patent/CN104797588B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-16 SG SG11201501765YA patent/SG11201501765YA/en unknown
- 2013-09-16 WO PCT/EP2013/069185 patent/WO2014044645A1/en active Application Filing
- 2013-09-16 EP EP13776739.8A patent/EP2897970B1/en not_active Not-in-force
- 2013-09-16 SI SI201330326A patent/SI2897970T1/sl unknown
- 2013-09-16 UA UAA201503646A patent/UA114003C2/uk unknown
- 2013-09-16 KR KR1020157008511A patent/KR20150056569A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-16 DK DK13776739.8T patent/DK2897970T3/en active
- 2013-09-16 EA EA201590594A patent/EA027177B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-16 HU HUE13776739A patent/HUE029841T2/en unknown
- 2013-09-16 CA CA2884909A patent/CA2884909A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-16 PE PE2015000376A patent/PE20150653A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-09-16 PL PL13776739T patent/PL2897970T3/pl unknown
- 2013-09-16 BR BR112015005560A patent/BR112015005560A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-09-16 NZ NZ706393A patent/NZ706393A/en unknown
- 2013-09-16 JP JP2015531594A patent/JP6231107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-16 ES ES13776739.8T patent/ES2598079T3/es active Active
- 2013-09-16 MX MX2015003503A patent/MX2015003503A/es unknown
- 2013-09-16 AU AU2013320407A patent/AU2013320407A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-16 PT PT137767398T patent/PT2897970T/pt unknown
-
2015
- 2015-03-05 IL IL237593A patent/IL237593A/en not_active IP Right Cessation
- 2015-03-09 ZA ZA2015/01597A patent/ZA201501597B/en unknown
- 2015-03-11 PH PH12015500527A patent/PH12015500527A1/en unknown
- 2015-03-13 TN TNP2015000095A patent/TN2015000095A1/fr unknown
- 2015-03-16 US US14/658,752 patent/US20150210729A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-16 DO DO2015000062A patent/DOP2015000062A/es unknown
- 2015-03-17 CL CL2015000659A patent/CL2015000659A1/es unknown
- 2015-03-20 CR CR20150160A patent/CR20150160A/es unknown
- 2015-04-12 MA MA37999A patent/MA37999B1/fr unknown
- 2015-10-06 HK HK15109737.2A patent/HK1209127A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-09-15 HR HRP20161184TT patent/HRP20161184T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11261174B2 (en) | Pyrazole O-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists | |
| ES2946657T3 (es) | Acidos ciclopentílicos como antagonistas de LPA | |
| ES2962367T3 (es) | Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA) | |
| ES2944304T3 (es) | Pirazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA | |
| ES2348334T3 (es) | Potenciadores colinérgicos con permeabilidad de la barrera hematoencefálica mejorada para el tratamiento de enfermedades acompañadas de deterioro cognitivo. | |
| CN108395443B (zh) | 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途 | |
| ES2948793T3 (es) | Acidos cicloheptílicos como antagonistas de LPA | |
| CN105102432A (zh) | 经取代的苯化合物 | |
| EA025794B1 (ru) | Противовирусные соединения | |
| UA125523C2 (uk) | Інгібітори magl | |
| JP7078807B2 (ja) | 大環状広域スペクトル抗生物質 | |
| JP2022502362A (ja) | 抗菌性化合物 | |
| CN109071418A (zh) | 氨基酸衍生物的前药 | |
| UA114003C2 (xx) | Макролідні похідні, спосіб їх одержання та їх терапевтичне застосуваня | |
| EP3978488A1 (en) | Zinc chelating compounds for use in the treatment of bacterial infection | |
| WO2014056083A1 (en) | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same | |
| EP3875451B1 (en) | Tlr8 agonist | |
| Kotoku et al. | Synthesis of 15, 20-triamide analogue with polar substituent on the phenyl ring of arenastatin A, an extremely potent cytotoxic spongean depsipeptide | |
| WO2023049808A2 (en) | Small molecule inhibitors of tead-yap | |
| CN111253317A (zh) | 一种1-取代-1h-咪唑-2-羧酸类化合物 | |
| KR20220007688A (ko) | 항균성 아미노글리코사이드 유도체 | |
| JP2021517570A (ja) | イミダゾピロロン化合物及びその使用 | |
| US20240109868A1 (en) | Ep300/cbp modulator, preparation method therefor and use thereof | |
| TW202434602A (zh) | 含有三氟甲磺醯基的化合物、包含其的藥物組合物及其用途 | |
| EA045324B1 (ru) | Антибактериальные соединения |