ES2243798T3 - Procedimiento para la produccion de desclaritromicina, asi como prodcutos intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de desclaritromicina, asi como prodcutos intermedios.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción de desclaritromicina, caracterizado porque a) se hace reaccionar eritromicina A con R3SiCl y/o R3Si-imidazol o o (R3Si)2NH o R3SiO3SCF3, donde R significa CH3, C2H5 bajo condiciones básicas, para obtener compuestos de la fórmula (IX), y b) R = CHA, C2H6 seguidamente se oxida mediante la adición de un agente de oxidación, obteniéndose un compuesto de la fórmula X
Description
Procedimiento para la producción de
desclaritromicina, así como productos intermedios.
La presente invención describe un procedimiento
para la producción de desclaritromicina por medio de las nuevas
etapas intermedias del N-óxido de eritromicina y del N-óxido de
6-O-metileritromicina, protegidos
con grupos sililo. Además, se describen la nueva etapa intermedia
del N-óxido de desclaritromicina.
La desclaritromicina (II) es un bloque
constructivo para nuevos antibióticos macrólidos. La producción de
desclaritromicina (II), partiendo de claritromicina (I), que puede
producirse por diversas vías de síntesis a partir de eritromicina A
(III), es conocida (véase, por ejemplo, Abbott Laboratories,
documento WO 97/36912). En este caso se obtiene la
desclaritromicina (II) mediante tratamiento ácido de la
claritromicina (I). En este caso se desdobla selectivamente la
cladinosa, y se obtiene la desclaritromicina (II) resultante (J.
Med. Chem. 1998, 41, 4080-4100) (esquema de fórmulas
I)
Además, es posible producir la desclaritromicina
(II) directamente a partir de eritromicina A (III) según la
siguiente secuencia de síntesis:
Primero se oxima eritromicina A (III) por acción
de hidroxilamina (véase, por ejemplo, Abbott Laboratories, documento
WO 97/38000). La cladinosa se desdobla de la eritromicinoxima
resultante por tratamiento ácido, y se la separa por extracción
(esquema de fórmulas II). Se obtiene eritromicinoxima decladinosada
(IV).
Seguidamente se protegen (según Bonnet et.
al. Patente de los EE.UU. Nº 5.969.161) los grupos oxima con
metoxipropeno bajo condiciones ligeramente ácidas, y los grupos
hidroxilo por acción de trimetilclorosilano bajo condiciones
básicas (esquema de fórmulas III).
Mediante acción de, por ejemplo, yoduro de metilo
y de una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de potasio) se metila
el compuesto protegido en posición 6-O, y
seguidamente se convierte en la desclaritromicinoxima (VI) mediante
desdoblamiento ácido de los grupos protectores (esquema de fórmulas
IV).
Se obtiene ahora la desclaritromicina (II) por
acción de metabisulfito sódico sobre la desclaritromicina (VI)
(esquema de fórmulas V).
En este procedimiento es desventajosa la
formación de productos secundarios varias veces metilados, que
además de la metilación en posición 6-O también
muestran grupos hidroxilo metilados en la posición 11 y/ó 12 de la
molécula (por ejemplo, fórmulas (VII) y (VIII)). Estos molestan
durante la elaboración ulterior de la desclaritromicina (II) para
su conversión en antibióticos macrólidos, y por ello deben
separarse previamente por medio de costosos procesos de
purificación. Además, es desventajosa la utilización de etapas
intermedias oximadas, ya que aquí se presentan isómeros E/Z, que
poseen diferentes propiedades físicas (por ejemplo, solubilidad), y
que por ello conducen a pérdidas de rendimiento en la
conversión.
La misión de la presente invención es hallar un
procedimiento para la producción de desclaritromicina (II), que
evite las desventajas anteriormente descritas. Esto puede lograrse
adoptando la siguiente vía de síntesis, que se caracteriza por
nuevos compuestos intermedios:
Objeto de la presente invención es un
procedimiento para la producción de desclaritromicina A (III), en el
que se silila eritromicina A (III) en primer lugar mediante
sililación con agentes básicos (se prefieren trialquilclorosilano y
trialquilsililimidazol) de manera conocida, Y. Kawashima et
al, Chem. Pharm. Bull. 38, 1485-1489, 1990, en
la posición 2'-O y en la posición
4''-O (IX). Se prefieren las condiciones descritas
en Y. Kawashima et al, Chem. Pharm. Bull. 38,
1485-1489, 1990 (esquema de fórmulas VI).
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Seguidamente se convierte la eritromicina
sililada A en el N-óxido (X) de eritromicina sililada A por medio de
oxidación con agentes de oxidación usuales, se prefieren peróxido
de hidrógeno o ácido m-cloroperbenzoico (Esquema de
fórmulas VII).
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Opcionalmente pueden también intercambiarse los
dos primeros pasos (o sea, primero N-oxidar la
eritromicina y después introducir los grupos sililo protectores), o
es posible combinar los dos pasos en una reacción en un sólo
recipiente.
Seguidamente se metila selectivamente el
compuesto protegido en posición 6-O con un agente de
metilación -se prefieren yoduro de metilo o dimetilsulfato- bajo
condiciones básicas, preferiblemente la basificación mediante la
adición de hidróxido de potasio (esquema de fórmulas VIII).
Del N-óxido de
6-O-metileritromicina siladada,
(XI), se desdoblan la cladinosa y los grupos sililo protectores
mediante tratamiento ácido, se prefiere la adición de HCl (esquema
de fórmulas (IX)). De esta manera se obtiene el N-óxido de
desclaritromicina (XII).
El N-óxido de desclaritromicina (XII) se reduce
siguiendo métodos conocidos, preferentemente catalíticamente con
paladio/carbón en presencia de hidrógeno o de un transportador de
hidrógeno, preferentemente con ciclohexeno), níquel Raney e
hidrógeno o bisulfito de sodio, obteniéndose desclaritromicina (II)
(esquema de fórmulas X).
Opcionalmente es también posible intercambiar el
orden de secuencia de los dos últimos pasos (esquemas de fórmulas IX
y X) (es decir, reducir en primer lugar el N-óxido en amina y
seguidamente desdoblar la cladinosa y los grupos protectores), o es
posible combinar los dos pasos en una reacción en un solo
recipiente, por ejemplo mezclando con agitación la solución,
obtenida según el esquema de fórmulas (IX) anterior, de N-óxido de
desclaritromicina (XII) con una solución acuosa de bisulfito de
sodio, hasta que (XII) se haya reducido en desclaritromicina (II),
y se aísla esta última de la mezcla de reacción, por ejemplo por
cristalización.
Los pasos de reacción descritos, que se han
ilustrado mediante los esquemas de fórmulas (VI) a (X), pueden
discurrir bajo diversas condiciones. Es conveniente variar las
condiciones de reacción teniendo en cuenta métodos correspondientes
del estado de la técnica, generalmente conocidos, a efectos de
descubrir la mejor forma de realización. De acuerdo con el estado
actual del conocimiento se prefieren las siguientes condiciones de
reacción:
La reacción representada en el esquema de
reacciones VI tiene lugar en un disolvente orgánico, preferentemente
acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano, MTB-éter, THF,
tolueno, en especial acetato de etilo. La reacción puede tener
lugar bajo distintas temperaturas, se prefiere la realización a
temperatura ambiente.
La reacción representada en el esquema de
fórmulas VII tiene lugar en un disolvente orgánico, preferentemente
diclorometano, acetato de etilo, acetato de butilo, DMF,
N,N-dimetilacetamida, NMP, en especial
diclorometano. La reacción puede tener lugar bajo distintas
temperaturas, se prefiere la realización a aproximadamente 0ºC.
La reacción representada en el esquema de
fórmulas VIII tiene lugar en un disolvente orgánico, preferentemente
dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, DMF,
N,N-dimetilacetamida, NMP,
dimetiltetrahidropirimidinona (DMPU), en especial en una mezcla de
preferentemente partes iguales de dimetilsulfóxido y
tetrahidrofurano. La reacción puede tener lugar bajo distintas
temperaturas, se prefiere la realización a temperatura
ambiente.
La reacción representada en el esquema de
fórmulas IX tiene preferentemente lugar en fase acuosa. La reacción
puede tener lugar bajo distintas temperaturas, se prefiere la
realización a temperatura ambiente.
La reacción representada en el esquema de
fórmulas X tiene lugar en un disolvente orgánico, preferentemente
diclorometano, acetato de etilo, acetato de butilo, THF, DMF,
N,N-dimetilacetamida, NMP, en especial
diclorometano. La reacción puede tener lugar bajo distintas
temperaturas, se prefiere la realización a temperatura
ambiente.
Para las reacciones según los esquemas de
fórmulas VI a X puede ser útil llevar a cabo la reacción bajo una
atmósfera de gas protectora. El aíslamiento de los productos
obtenidos puede tener lugar de distintas maneras, como por ejemplo
mediante separación por filtración, extracción, por cromatografía,
etc.
Los compuestos de las fórmulas X, XI y XII no son
conocidos hasta ahora, y son, así como los procedimientos para su
producción, también objeto de la presente invención. Los compuestos
mencionados son especialmente adecuados como productos intermedios
en la síntesis química, en especial en la producción de
desclaritromicina.
La presente invención será explicada con mayor
detalle por medio de los siguientes ejemplos de realización, sin que
la invención quede restringida a la forma de realización descrita
en los ejemplos. Las distintas características de los ejemplos
representan formas de realización especiales que pueden combinarse
con características generalizadas, como se da a conocer en el texto
de memoria y/o de las reivindicaciones.
Se llevaron a cabo análisis de DC sobre placas de
vidrio recubiertas (5 x 20 cm, gel de sílice 60 F254 de la Firma
Merck Darmstadt) en el modo creciente; estando la fase de gas
saturada con vapor de agua del eluyente. La tinción (detección de
los productos de reacción separados) después del revelado de la
placa de DC y secado mediante secador de aire caliente tuvo lugar
mediante breve inmersión de la placa de DC en una solución de 25 g
de ácido molibdatofosfórico y 10 g de sulfato de cerio (II) en 940
ml de agua y 60 ml de ácido sulfúrico concentrado, secado por goteo
y subsiguiente calentamiento de la placa de DC a aproximadamente
160ºC sobre una Thermoplate® de DESAGA. Los espectros de RMN
-^{1}H- y -^{13}C se midieron con un espectrómetro Bruker 400
UltraShield®. Para la interpretación de los espectros de
RMN-^{13}C, los átomos de carbono 1º, 2º, 3º y
4º se diferenciaron por medición de espectros de DEPT 135º. Sin
embargo, no se midió ningún espectro multidimensional (correlación
de ^{1}H-^{1}H- o
^{1}H-^{13}C). Por ello no cabe excluir la
posibilidad que sea necesario intercambiar alternadamente
asociaciones de señales, en especial en el caso de protones o de
átomos ^{13}C de igual multiplicidad.
En esta tanda se empleó eritromicina A de la
Firma Abbott Laboratories, que contenía eritromicina A al 94,0 por
ciento plano de HPLC. El contenido en agua según titulación de
Karl-Fischer era de 0,5% en peso.
En un matraz de 2 L con agitador mecánico,
termómetro y embudo de goteo se disolvieron en forma transparente,
bajo atmósfera de nitrógeno, 36,7 g (50,0 mmol tal cual, contenido
47,0 mmol) de eritromicina A en 1.000 ml de acetato de etilo.
Manteniendo la temperatura a 20ºC (baño de agua) se agregó por goteo
una solución de 8,15 g (74,3 mmol) de trimetilclorosilano y 10,52 g
(72,7 mmol) de N-(trimetilsilil)-imidazol en 50 ml
de acetato de etilo en el espacio de 30 min. La reacción fue
exotérmica. 15 min después de comenzar la adición por goteo se
formó un precipitado, que primero se aglomeró en forma de grumos o
terrones, pero que después se transformó en una suspensión bien
distribuida. La vigilancia por DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 más 1%
de solución de amoníaco al 25%) mostró, después de 0,25 horas, una
conversión completa de la eritromicina A (R_{f} = 0,43) en el
compuesto del título (aproximadamente 70%; R_{f} = 0,67) y en el
producto monosililo (aproximadamente 30%; R_{f} = 0,54).R_{f} =
0,54). Después de 2,5 h el producto intermedio monosililo se había
transformado en el compuesto del título, a excepción de un residuo
de aproximadamente 5%. La suspensión se vertió bajo agitación
magnética sobre una solución helada de 15 g (178,6 mmol) de
hidrógeno-carbonato de sodio en 285 ml de agua. La
fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó primero con 300 ml
de agua y después con 300 ml de solución de cloruro de sodio
saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró, se concentró a una temperatura del baño de 40ºC bajo vacío
hasta sequedad, y el residuo cristalino se secó bajo alto vacío (AV)
(44,6 g, 101,5% del valor teórico), de producto bruto. El residuo
se mezcló con 150 ml de n-heptano, y se calentó
lentamente. A 84ºC se formó una solución incolora transparente. Se
dejó enfriar con separación del baño de calentamiento, y se inoculó
a 65ºC con cristales del compuesto del título.Bajo agitación
mecánica (320 rpm) se dejó nuevamente enfriar a temperatura
ambiente, se enfrió seguidamente a 15ºC, y se agitó durante otros
15 min a esta temperatura. El precipitado se separó por succión
sobre una frita de vidrio G4, se continuó lavando con 20 ml de
n-heptano, y seguidamente se secó en vacío en
corriente de nitrógeno a 40ºC. Se obtuvieron 31,0 g de cristales
blancos. Las aguas madre se concentraron en vacío débil hasta
aproximadamente un tercio del volumen, haciéndose la solución
ligeramente turbia. Se enfrió hasta 10ºC y se continuó agitando a
esta temperatura durante 15 min. El precipitado se filtró con
succión, se continuó lavando con 10 ml de n-heptano,
y seguidamente se secó en AV. Se obtuvieron 4,4 g de cristales
blancos. Rendimiento total: 35,4 g (40.3 mmol, 85,7% del valor
teórico), Punto de fusión: 213-215ºC (Lit.
194.197ºC). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 4,98 (dd, 1H, 13-H), 4,83 (d, 1H,
1''-H), 4,39 (d, 1H, 1'-H), 4,22 (m,
1H, 5''-H), 4,16 (d, 1H, 3-H), 3,83
(1H, 11-OH), 3,80 (1H, 11-H), 3,59
(m, 1H, 5'-H), 3,56 (d, 1H, 5-H),
3,30 (s, 3H, 3''-OMe), 3,18 (m, 1H,
2'-H), 3,17 (d, 1H, 4''-H), 3,11
(qua, 1H, 10-H), 3,01 (s, 1H,
12-OH), 2,80 (qui, 1H, 2-H), 2,74
(m, 1H, 8-H), 2,53 (m, 1H, 3'-H),
2,37 (d, 1H, 2''-H), 2,23 (s ancho, SH, NMe_{2}),
1,97-1,82 (m, 3H, 14-H,
4-H, 7-H),
1,72-1,60 (m, 4H. 7-H,
6-OH, 4'-H),
1,55-1,45 (m, 2H, 2'-H,
14-H), 1,44 (s, 3H, 6-Me),
1,23-1,10 (22H, 6''-Me,
8-Me, 3''-Me, 4'-H,
6'-Me, 12-Me, 10-Me,
2-Me), 1,09 (d, 3H, 4-Me), 0,87 (t,
3H, 15-H), 0,16 (s, 9H,
4''-OSiMe_{3}), 0,10 (s, 9H,
2'-OSiMe_{3}). ^{13}C-RMN (100
MHz, CDCl_{3}): \delta = 221,3 (C-9), 176,4
(C-1), 102,9 (C-1'), 96,8
(C-1''), 81,7 (C-5), 81,0
(C-4''), 79,6 (C-3), 77,1
(C-13), 75,3 (C-6), 75,0
(C-12), 73,3 (C-2'), 73,1
(C-3''), 69,0 (C-11), 67,8
(C-5'), 65,2 (C-3-), 65,1
(C-5''), 49,8 (3''-OMe), 44,9
(C-2),44,4 (C-8),41,0 (NMe_{2}),
40,5 (C-4), 39,0 (C-7),38,7
(C-10), 35,9 (C-2- -),29,8
(C-4'), 27,3 (6-Me), 22,2
(5'-Me), 21,7 (3''-Me), 21,4
(C-14),19,4 (5''-Me), 18,3
(8-Me), 16,4 (12-Me), 15,6
(2-Me), 11,8 (10-Me), 10,9
(0-15), 9,7 (4-Me), 1,02
[2'-OSi(CH_{3})3], 0,96
[4''-OSi(CH_{3})_{3}]. EM (ESI):
[M+H]^{+} m/z = 878
(C_{43}H_{83}NO_{13}Si_{2}).
En lugar de en n-heptano, se
logra también la recristalización/reprecipitación del producto, y
con un alto rendimiento y pureza, en
acetona-agua.
En un matraz redondo de 1 L con agitador KPG,
termómetro y electrodos de pH calibrados se dispensaron bajo
atmósfera de nitrógeno 400 ml de tampón fosfato pH 7 (Riedel
10240). Se ajustó el valor del pH a 7,5 mediante la adición de en
total 8,47 g dihidrógeno-fosfato sódico. A esto se
agregó en una sola vez 50,16 g (223,8 mmol) de ácido
3-cloro-peroxibenzoico al 77%. Se
formó una suspensión. El pH cayó primero rápidamente y después
lentamente, hasta detenerse en un pH 6,42. Mediante adición de
13,92 g de dihidrógeno-fosfato sódico se elevó el pH
nuevamente a 6,95. La suspensión se filtró con succión. El sólido
se lavó con agua, cuyo pH había sido previamente ajustado a 7, y
seguidamente se secó en el desecador en AV. Se obtuvieron 31,9 g
de cristales blancos (83% del valor teórico referido al contenido
del material comercial empleado). El contenido en agua (titulación
K.F.) era de 0,27%.
En un matraz de 250 ml con agitador mecánico,
termómetro y embudo de goteo se disolvieron de manera transparente
bajo una atmósfera de nitrógeno 13,18 g (15,0 mmol) de
disilileritromicina A (del Ejemplo 1) en 25 ml de diclorometano
(contenido en agua 0,025% según titulación K.-F), y se añadieron
2,27 g (27,0 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio
seco. La suspensión se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. A esto se
añadió gota a gota una solución de 3,12 g (17,9 mml) del ácido
3-cloro-peroxibenzoico anterior, a
aproximadamente 99%, en 50 ml de diclorometano. Se retiró el baño
frío, se dejó calentar a 23ºC, y se agitó durante otra hora a esta
temperatura, con lo cual se formó una suspensión espesa. DC
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 más 1% de solución de amoníaco al 25%)
de una muestra del precipitado filtrada con succión mostró una
transformación cuantitativamente limpia del precursor (R_{f}=
0,67) en el producto (R_{f}= 0.25). La suspensión se enfrió en el
baño de hielo a 2ºC, se mezcló con 40 ml de solución acuosa
semisaturada de hidrógeno-carbonato de sodio, y se
agitó intensamente. Se filtró la mezcla con succión y se volvió a
lavar con 2 x 10 ml de solución semisaturada enfriada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se filtró con
exactitud por succión, y seguidamente se secó en AV sobre pentóxido
de fósforo. Se obtuvieron 11,8 g (14,4 mmol, 95,6% del valor
teórico) de cristales incoloros, punto de fusión:
204-205ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):\delta = 5,03
(dd, 1H,
13-H), 4,89 (d, 1H, 1''-H), 4,68 (d, 1H, 1'-H), 4,18 (m, 1H, 5''-H), 3,98 (d, 1H, 3-H), 3,88 (s, 1H, 11-OH), 3,84 (m, 1H, 5'-H), 3,80 (m, 1H, 11-H), 3,74 (dd, 1H, 2'-H); 3,58 (d, 1H, 5-H), 3,47 (m,1H, 3'-H), 3,36 (s, 3H, 3''-OMe), 3,18 y 3,17 (2 x s, 2 x 3H, N(O)Me_{2}), 3,16 (oculto, 1H, 4''-H), 3,09 (qua, 1H, 10-H), 3,05 (s, 1H, 12-OH), 2,90 (qui, 1H, 2-H), 2,68 (m, 1H, 8-H), 2,38 (d, 1H, 2''-H), 2,36 (s, 1H, 6-OH), 2,06-1,83 (m, 4H, 4'-, 4-, 7-, 14-H), 1,71 (d, 1H, 2'-OH), 1,57 -1,45 (m, 3H, 4'-2''-, 14-H), 1,45 (s, 3H, 6-Me), 1,30 (m, 1H, 7-H), 1,24 -1,08 (2414, 8 x Me), 0,85 (t, 3H, 15-H), 0,15 (s, 9H, 4''-OSiMe_{3}). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 221,7 (C-9), 175,9 (C-1), 101,8 (C-1'), 96,2 (C-1'7, 83,1 (C-5), 80,7 (C-3), 79,3 (C-4''), 76,6 (0-13), 75,8 (C-3'),74,8 y 74,7 (C-6, C-12), 73,2 (C-3''), 72,8 (C-2'), 68,9 (C-11), 66,1 (C-5'); 65,0 (C-5''), 58,8 [N(O)-CH_{3}), 51,8 [N(O)-CH_{3}], 49,7 (3''-OCH_{3}), 45,1 (C-2), 44,6 (C-8), 39,3 (C-4), 38,5 (C-7), 37,8 (C-10), 35,6 y 35,0 (C-2'', C-4'), 26,8 (6-CH_{3}), 22,2 (5'-CH_{3}), 21,6 (3''-CH_{3}), 21,1 (C-14), 19,3 (5''-CH_{3}), 18,3 (8-CH_{3}), 16,1 (12-CH_{3}), 15,9 (2-CH_{3}), 12,0 (10-CH_{3}), 10,6 (C-15), 9,1 (4-CH_{3}), 0,9 [4''-OSi(CH_{3})_{3}). MS (ESI) m/z = 822 (C_{40}H_{75}NO_{14}Si).
13-H), 4,89 (d, 1H, 1''-H), 4,68 (d, 1H, 1'-H), 4,18 (m, 1H, 5''-H), 3,98 (d, 1H, 3-H), 3,88 (s, 1H, 11-OH), 3,84 (m, 1H, 5'-H), 3,80 (m, 1H, 11-H), 3,74 (dd, 1H, 2'-H); 3,58 (d, 1H, 5-H), 3,47 (m,1H, 3'-H), 3,36 (s, 3H, 3''-OMe), 3,18 y 3,17 (2 x s, 2 x 3H, N(O)Me_{2}), 3,16 (oculto, 1H, 4''-H), 3,09 (qua, 1H, 10-H), 3,05 (s, 1H, 12-OH), 2,90 (qui, 1H, 2-H), 2,68 (m, 1H, 8-H), 2,38 (d, 1H, 2''-H), 2,36 (s, 1H, 6-OH), 2,06-1,83 (m, 4H, 4'-, 4-, 7-, 14-H), 1,71 (d, 1H, 2'-OH), 1,57 -1,45 (m, 3H, 4'-2''-, 14-H), 1,45 (s, 3H, 6-Me), 1,30 (m, 1H, 7-H), 1,24 -1,08 (2414, 8 x Me), 0,85 (t, 3H, 15-H), 0,15 (s, 9H, 4''-OSiMe_{3}). ^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 221,7 (C-9), 175,9 (C-1), 101,8 (C-1'), 96,2 (C-1'7, 83,1 (C-5), 80,7 (C-3), 79,3 (C-4''), 76,6 (0-13), 75,8 (C-3'),74,8 y 74,7 (C-6, C-12), 73,2 (C-3''), 72,8 (C-2'), 68,9 (C-11), 66,1 (C-5'); 65,0 (C-5''), 58,8 [N(O)-CH_{3}), 51,8 [N(O)-CH_{3}], 49,7 (3''-OCH_{3}), 45,1 (C-2), 44,6 (C-8), 39,3 (C-4), 38,5 (C-7), 37,8 (C-10), 35,6 y 35,0 (C-2'', C-4'), 26,8 (6-CH_{3}), 22,2 (5'-CH_{3}), 21,6 (3''-CH_{3}), 21,1 (C-14), 19,3 (5''-CH_{3}), 18,3 (8-CH_{3}), 16,1 (12-CH_{3}), 15,9 (2-CH_{3}), 12,0 (10-CH_{3}), 10,6 (C-15), 9,1 (4-CH_{3}), 0,9 [4''-OSi(CH_{3})_{3}). MS (ESI) m/z = 822 (C_{40}H_{75}NO_{14}Si).
Si se hace reaccionar 1,0 equiv. de
disilil-eritromicina (Ejemplo 1) en diclorometano a
0ºC con 1,25 equiv. de ácido 3-cloroperoxibenzoico
comercial al 77% (formación de una mezcla bifásica), en este caso
también tiene lugar una formación pura del N-óxido, que puede
aislarse con un rendimiento de 90-93% del valor
teórico.
En un matraz de 100 ml con agitador mecánico,
termómetro y tabique de separación se agitaron bajo atmósfera de
nitrógeno 5,48 g (6,66 mmol) de N-óxido de
4''-O-(trimetilsilil) eritromicina A (del Ejemplo 2)
en 25 ml de dimetilsulfóxido y 25 ml de tetrahidrofurano hasta
obtener una suspensión diluida. Se enfrió a 0ºC mediante un baño de
hielo. 559 mg (8,47 mmol) de hidróxido de potasio en polvo al 85%
se añadieron de una sola vez. Se formó una solución turbia, de
color amarillo intenso, a la cual se añadieron, bajo agitación a
0ºC, 1,04 ml (16,40 mmol) de yoduro de metilo, y la temperatura de
la reacción se elevó de +2 a +4ºC. En el intervalo de media hora se
dejó calentarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo
agitación, con lo cual se volvió amarilla pálida. Se agitó durante
otras dos horas a temperatura ambiente, y a continuación se
añadieron 180 ml de acetato de etilo y 120 ml de agua helada. Se
separó la fase acuosa, y la fase orgánica se lavó con 120 ml de
agua y seguidamente con 50 ml de agua. Se sometieron inmediatamente
las fases acuosas del lavado reunidas a nueva extracción con 50 ml
de acetato de etilo, y este extracto se lavó con 20 ml de agua/5 ml
de solución de cloruro de sodio saturada. Las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se
concentraron en vacío, y el residuo se secó bajo AV hasta obtener
una espuma sólida. Se obtuvieron 5,23 g (6,25 mmol, 94% del valor
teórico) de producto bruto, que consistía en aproximadamente
50-60% en el compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,37
(s, 3H, 3''-OMe), 3,22 [2 x s, 6H,
3'-N(O)Me_{2}], 3,04 (s, 3H,
6-OMe), 0,15 (s, 9H,
4''-OSiMe_{3}). ^{13}C-RNM (100
MHz, CDCl_{3}): \delta = 221,5 (C-9), 176,2
(C-1), 102,6 (C-1', 58,6
[N(O)CH_{3}], 52,5 [N(O)CH_{3}],
51,0 (6-OCH_{3}), 49,9
(3''-OCH_{3}), 0,9
[4''-OSi(CH_{3})_{3}]. EM (ESI):
[M+H]^{+} m/z = 836 (C_{41}H_{77}NO_{14}Si).
En un matraz de 100 ml con agitador mecánico se
añadió 5,2 g (6,22 mmol) del producto bruto del Ejemplo 3 bajo
atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento por baño de hielo, la
solución de 3,2 ml de ácido clorhídrico 12 N (38,4 mmol de HCl) en
32 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente, seguidamente se saturó con cloruro de sodio,
se ajustó a pH 8 mediante solución acuosa de amoníaco, y se extrajo
con 5 veces 50 ml de acetato de etilo. Los extractos reunidos se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, evaporaron al vacío
hasta sequedad, y secaron en AV. Se obtuvieron 4,7 g de sólido
pardo pálido.
Se obtuvo una muestra analítica por cromatografía
de resolución rápida de una muestra (200 mg) de este producto bruto
mediante 40 g de gel de sílice (Merck, 0,040-0,063
mm) con el eluyente diclorometano/metanol 8:2. Se obtuvieron 95 mg
de cristales blancos, punto de fusión: 209-210ºC
(descomposición), pureza superior a 97% según análisis por HPLC
(LiChroCART 125 x 4 mm, LiChrospher 100 RP18e, 5 \mum, Det.210
nm, 25ºC, caudal 0,5 ml 1 min, eluyente A:
CH_{3}CN/CF_{3}CO_{2}H 1000: 0,5, eluyente B:
H_{2}O/CF_{3}CO_{2}H 1000: 0,5; gradiente lineal de 30% de
A/70% de B con inyección hasta 50% de A/50% de B después de 10
minutos de tiempo de cromatografía. Tiempo de retención: 8,55 min),
mancha unitaria según análisis
DC(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 8:2 más 1% de solución de
amoníaco al 25%, R_{f} = 0,34). ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,17 (dd, 1H, 13-H),
4,48 (d, 1H, 1'-H), 3,88 (s, 1H,
11-OH), 3,86 (d, 1H, 11-H), 3,80
(dd, 1H, 2'-H), 3,72 (s, 1H, 5- H), 3,64 (m, 1H,
5'-H), 3,57 (d, 1H, 3-H), 3,38 (m,
1H, 3'-H), 3.27 (s, 1H, 12-OH), 3,18
[s, 3H, N(O)Me], 3,15 [s, 3H, N(O)Me],
3,01 (m, 1H, 10-H), 2,97 (s, 3H,
6-OMe), 2,65 (m, 1H, 2-H), 2,57 (m,
1H, 8-H), 2,09 (qua, 1H, 4'-H),
2,02 (m, 3H, 4-, 7-,14-H), 1,53 (d, 1H,
2'-OH), 1,49 (m, 1H, 14-H), 1,40
(d, 1H, 4'-H), 1,37 (s, 3H, 2-Me),
1,31 (d, 3H, 5'-Me), 1,27 (d, 3H,
2-Me), aproximadamente 1,26 (m, oculto, 1H,
7-H), 1,19 (s, 3H, 6-Me), 1,16 (d,
3H, 8-Me), 1,15 (d, 3H, 10-Me), 1,13
(d, 3H, 4-Me), 0,84 (t, 3H, 15-H).
^{13}C-RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 220,4
(C-9),175,2 (C-1), 106,1
(C-1'), 89,0 (C-5), 78,7
(C-3), 78,0 (C-6), 76,5
(C-13), 75,7 (C-3`), 74,2
(C-12), 72,1 (C-2'), 69,7
(C-5'), 68,2 (C-11), 59,0
[N(O)-CH_{3}], 51,9
[N(O)-CH_{3}], 49,4
(6-OCH_{3}), 45,4 (C-2), 44,6
(C-8), 38,7 (C-7), 37,6
(C-4), 36,0 (C-10), 34,4
(C-4-), 21,4 (C-14),20,9
(5'-CH_{3}), 18,7 (6-CH_{3}),
17,7 (8-CH_{3}), 16,2
(12-CH_{3}), 15,3 (2-CH_{3}),
12,5 (10-CH_{3}), 10,3 (C-15),8,3
(4-CH_{3}). EM (ESI): [M+H]^{+} m/z =
606 (C_{30}H_{55}NO_{11}).
En un matraz de 100 ml con agitador mecánico se
mezclaron 4,5 g del N-óxido de desclaritromicina bruto del Ejemplo 4
con 50 ml de diclorometano y la solución de 1,5 g (7,9 mmol) de
metabisulfito de sodio (Na_{2}S_{2}O_{5}) en 15 ml de agua, y
la mezcla bifásica se agitó enérgicamente bajo atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. La reducción pudo continuarse con
el sistema de HPLC descrito en el Ejemplo 4 (tiempo de retención de
II = 7,37 min) y con el sistema de DC descrito en el Ejemplo 4
(R_{f} II = 0,52), y se había completado después de 3 horas. La
fase acuosa se separó y se extrajo con 20 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas reunidas se concentraron en vacío en una cantidad de
aproximadamente 15 ml, seguidamente se mezclaron con 45 ml de agua,
y se ajustó a pH 1,0 mediante ácido clorhídrico al 36%. Se separó la
fase orgánica, y la cladinosa restante y su metabolito se lavaron
de la fase ácida acuosa mediante extracción con 5 x 10 ml de
diclorometano. Este proceso pudo continuarse con el sistema de DC
descrito en el Ejemplo 4. La fase acuosa se ajustó seguidamente a
pH 5,3 mediante amoníaco acuoso al 25%, se desconectó el agitador,
se recubrió la solución acuosa con 5 ml de metilisobutilcetona
(MIBC), y la mezcla bifásica se agitó con una velocidad de
agitación muy lenta (aproximadamente 20 rpm) sin un mezclado a
fondo de las fases digno de mención, durante 15 minutos a 20ºC. La
fase de MIBC (que contenía impurezas) se separó en el embudo
separador, y la fase acuosa se ajustó lentamente a pH 9,5 mediante
amoníaco acuoso al 25% bajo agitación enérgica a 25ºC (ligera
refrigeración), inoculándose la solución a pH 7,5 con cristales
puros de producto, y el producto se separó por cristalización a
partir de aproximadamente pH 8,3. La suspensión se agitó durante
otros 30 minutos a 25ºC, y durante otros 30 minutos a
15-20ºC. Se filtró el precipitado por succión, se
lavó con 30 ml de agua, se secó por succión, y se secó en AV a 40ºC
durante 16 horas Se obtuvieron 1,8 g de cristales blancos (3,05
mmol, 46% del valor teórico referido al N-óxido de
4''-O-(trimetilsilil)-eritromicina
empleado en el Ejemplo 3). Teniendo en cuenta los 200 mg retirados
en el Ejemplo 4 para obtener la muestra analítica, resultó para las
reacciones descritas en los Ejemplos 3 a 5 un rendimiento total de
48% del valor teórico), punto de fusión 154-155ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 5,18
(dd, 1H, 13-H), 4,38 (d, 1H,
1'-1-1), 3,92 (s, 1H,
11-OH), 3,87 (s ancho, 1H, 3-OH),
3,86 (d, 1H, 11-H), 3,68 (s, 1H,
5-H), 3,55 (m, 2H, 3- y 5'-H), 3,26
(s, 1H, 12-OH), 3,24 (cid, 1H,
2'-H), 3,01 (qua, 1H, 10-H), 2,97
(s, 31-1, 6-OMe), 2,66 (m, 1H,
2-H), 2,58 (m, 1H, 8-H), 2,47 (m,
1H, 3'-H), 2,26 (s, 61-1,
NMe_{2}), 2,12 (m, 1H, 4'-H), 1,94 (m, 2H, 4- y
7-H), 1,66 (d qua, 1H, 14-H), 1,56
(dd, 1H, 4'-H), 1,49 (m, 1H, 14-H),
1,37 (s, 3H, 12-Me), 1,26 (d, 6H,
5'-Me y 2-Me), aproximadamente 1,25
(m, oculto, 1H, 7-H), 1,18 (s, 3H,
6-Me), 1,13 (d, 6H, 8-Me y
10-Me), 1,12 (d, 3H, 4-Me), 0,84
(t, 3H, 15-H). ^{13}C-RMN (100
MHz, CDCl_{3}): \delta = 220,6 (C-9),175,0
(C-1), 106,6 (C-1'), 88,2
(C-5), 78,9 (C-3), 78,1
(C-6), 76,6 (C-1 3), 74,2
(C-12), 70,7 (C-2`), 70,2
(C-11), 69,8 (C-5'), 65,6
(C-3'), 49,5 (6-OCH_{3}), 45,5
(C-2), 44,5 (C-8), 40,2
[3'-N(CH_{3})_{2}], 38,7
(C-7), 37,5 (C-4), 35,9
(C-10), 28,1 (C-4'), 21,4
(C-14), 21,2 (5'-CH_{3}), 18,8
(6-CH_{3}), 17,7 (8-CH_{3}),
16,2 (12-CH_{3}), 15,2
(2-CH_{3}), 12,6 (10-CH_{3}),
10,4 (C-15), 8,2 (4-CH_{3}). EM
(ESI): [M+H)^{+} m/z = 590
(C_{30}H_{55}NO_{10}).
Las siguientes reivindicaciones, que pertenecen
al contenido de la memoria descriptiva, contribuyen a la divulgación
de la invención.
Claims (10)
1. Procedimiento para la producción de
desclaritromicina, caracterizado porque
a) se hace reaccionar eritromicina A con
R_{3}SiCl y/o R_{3}Si-imidazol o
(R_{3}Si)_{2}NH o R_{3}SiO_{3}SCF_{3}, donde R
significa CH_{3}, C_{2}H_{5} bajo condiciones básicas, para
obtener compuestos de la fórmula (IX), y b)
seguidamente se oxida mediante la
adición de un agente de oxidación, obteniéndose un compuesto de la
fórmula
X
y el compuesto obtenido de la
fórmula (X) se transforma, c) mediante adición de un agente de
metilación bajo condiciones básicas, en el compuesto de la fórmula
(XI)
y seguidamente d) se transforma el compuesto de
la fórmula (XI) por hidrólisis ácida, en el compuesto de la fórmula
(XII)
y seguidamente e) se transforma el
compuesto de la fórmula (XII) bajo condiciones reductoras en
desclaritromicina
(II)
2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque se intercambia la sucesión de las
reacciones químicas de los pasos a) y b).
3. Procedimiento conforme a las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizado porque se intercambia la sucesión de
las reacciones químicas de los pasos d) y e).
4. Compuestos de la fórmula (X)
en la que R significa CH_{3} o
C_{2}H_{5} y en la que R' significa H o
SiR_{3}.
5. Procedimiento para la producción de un
compuesto de la fórmula (X) conforme a la reivindicación 4,
caracterizado porque a un compuesto de la fórmula (IX)
se añade un agente de
oxidación
o porque la eritromicina A se oxida por adición
de un agente de oxidación, y seguidamente tiene lugar una reacción
con R_{3}SiCl y/o R_{3}Si-imidazol o
(R_{3}Si)_{2}NH o R_{3}SiO_{3}SCF_{3}, donde R
significa CH_{3}, C_{2}H_{5}, bajo condiciones básicas para
la generación del compuesto de la fórmula (X).
6. Compuestos de la fórmula (XI)
en la que R significa CH_{3} o
C_{2}H_{5} y en la que R' significa H o
SiR_{3}.
7. Procedimiento para la producción de un
compuesto de la fórmula (XI) conforme a la reivindicación 6,
caracterizado porque se mezcla un compuesto de la fórmula
(X) conforme a la reivindicación 4 bajo condiciones básicas con un
agente de metilación.
8. Compuesto de la fórmula (XII)
9. Procedimiento para la producción del compuesto
de la fórmula (XII) conforme a la reivindicación 8,
caracterizado porque se hidroliza un compuesto de la fórmula
(XI) conforme a la reivindicación 6 bajo condiciones ácidas.
10. Uso de uno o más de los compuestos X, XI o
XII conforme a las reivindicaciones 4, 6 u 8 en la producción de
desclaritromicina.
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| DE10154244 | 2001-11-07 | ||
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| DE10163550 | 2001-12-21 | ||
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