MXPA04003026A - Metodo para la produccion de desclaritromicina, y productos intermedios. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo novedoso que utiliza los productos intermediarios novedosos, convenientes para la produccion ventajosa de desclaritromicina.

Description

MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE DESCLARITROMICINA, Y PRODUCTOS INTERMEDIOS La presente invención se refiere a un método para la producción de desclaritromicina a través de los intermediarios novedosos de N-óxido de eritromicina y N-óxido de 6-0-metileritromicina que se protegen con grupos sililo. Además, se describe el intermediario novedoso de N-óxido de desclaritromicina.

La desclaritromicina (II) es un bloque constructivo para nuevos tipos de antibióticos macrólidos. La producción de desclaritromicina (II) a partir de claritromicina (I), la cual se puede producir a partir de eritromicina A (III) por diferentes vías sintéticas, es conocida (véase, por ejemplo, Abbott Laboratories WO 97/36912). En es:e caso, la desclaritromicina (II) se obtiene por tratamiento ácido de claritromicina (I). En este caso hay una eliminación selectiva de la cladinosa, y se obtiene la desclaritromicina (II) resultante (J. Med. Chem. 1998, 41, 4080-4100) (Esquema de la fórmula I) : Claritomicina (I¡ Desclaritromicina (II) Esquema de la fórmula I Otra posibilidad es producir desclaritromicina (II) directamente a partir de eritromicina A (III) de acuerdo con la secuencia sintética siguiente: En primer lugar, la eritromicina A (III) se oxima por la acción de hidroxilamina (véase, por ejemplo Abbot Laboratories O 97/38000) . La cladinosa se elimina y separa por extracción de la eritromicina oxima resultante por tratamiento ácido (Esquema de la fórmula II) . Se obtiene eritromicina oxima decladinosada (IV).

Eritromicina A (III) Eritromicina oxima decladinosada (IV) Esquema de la fórmula II Posteriormente (como se describe por Bonnet y col. Patente de Estados Undios 5,969,161, el grupo oxima se protege con metoxipropeno en condiciones levemente ácidas y los grupos hidroxilo se protegen por la acción de trimetilclorosilano en condiciones básicas (Esquema de la fórmula III) : Er tromc na oxma ec a nosa a (IV) Acetónido eritromicina oxima decladinosada disililada Esquema de la fórmula III El compuesto protegido se metila en la posición 6-0 por la acción de, por ejemplo, yoduro de metilo y una base fuerte (por ejemplo hidróxido de potasio) y después se convierte por eliminación ácida de los grupos protectores en desclaritromicina oxima (VI) (Esquema de la fórmula IV) Acetónido eritromicina oxima decladinosada disililada (V) Desclari~romicina oxima (VI) Esquema de la fórmula IV La desclaritromicina (II) entonces se obtiene por la acción de merabisulfito de sodio sobre la desclaritromicina (VI) (Esquema de la fórmula V) .

Desclaritromicina oxima (VI) Desclaritromicina (II) Esquema de la fórmula V Una desventaja de este método es la producción de los subproductos polimetilados que, además de la mutilación en la posición 6-0, también muestran grupos hidroxilo metilados en la posición 11 y/o 12 de la molécula (por ejemplo las fórmulas (VII) y (VIII)). Estos interfieren con otro procesamiento de la desclaritromicina (II) a los antibióticos macrólidos y por tanto deben separarse por anticipado por procesos de purificación elaborados. Otra desventaja es el uso de los intermediarios oximados porque, en este caso, están presentes los isómeros E/Z y tienen diferentes propiedades físicas (como la solubilidad) y, por tanto, ocasionan pérdidas del rendimiento durante el reproceso.

Fórmula (VII) Fórmula (VIII Un objetivo de la presente invención es encontrar un método para la producción de desclaritromicina (II) que evite las desventajas antes descritas. Esto se puede lograr mediante la siguiente vía sintética, que se caracteriza por nuevos tipos de compuestos intermedios, como sigue: La presente invención se refiere a un método para , la producción de desclaritromicina en el que la eritromicina (A) III inicialmente se silila en la posición 2'-0 y la posición 4"-0 por sililación con agentes básicos, se prefieren trialquilclorosilano y trialquilsililimidazol ) en una forma conocida. Y. Kawashima y col., Chem. Pharm. Bull. 38, 1485-1489, 1990 (IX). Las condiciones descritas en Y. Kawashima y col., Chem. Pharm. Bull. 38, 1485-1489, 1990, son preferidas (Esquema de la fórmula VI) .

Eritromicina A (III Eritromicina sililada A (IX) Esquema de la fórmula VI La eritromicina A sililada posteriormente se convierte por oxidación con agentes oxidantes acostumbrados, se prefiere peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperbenzóico, en el N-óxido de eritromicina A sililada (X) (Esquema de la fórmula VII) .

(X) Como una opción, «s posible también cambiar la secuencia de los primeros dos pasos (es decir, primero N-oxidar la eritromicina y luego introducir los grupos protectores sililo) , o los dos pasos pueden unirse en una reacción en un solo recipiente.

El compuesto protegido entonces se metila selectivamente en la posición 6-0 con un agente metilante, se prefiere yoduro de metilo o sulfato de dimetilo, en condiciones básicas, se prefiere a basificación adicionando hidróxido de potasio (Esquema de la fórmula VIII) Óxido de eritromicina sililada (X) N-óxido de 6-0-metileritromicina sililada (XI) Esquema de la fórmula (VIII) La cladinosa y los grupos protectores sililo se eliminan del N-óxido de 6-0-metileritromicina sililado (XI) por tratamiento ácido, se prefiere la adición de HC1 (Esquema de la fórmula IX) . Esto da origen al N-óxido de desclaritromicina (XII) .

N-óxido de 6-O-metileritromicina sililada (XI) N-óxido de desclaritromicina (XII) Esquema de la fórmula (IX) El N-óxido de desclaritromicina (XII) entonces se reduce por los métodos conocidos, de preferencia por medios catalíticos con paladio/carbono en presencia de hidrógeno o de un donador de hidrógeno, de preferencia con ciclohexeno) , Raney níquel e hidrógeno o bisulfito de sodio, para dar desclaritromicina (II) (Esquema de la fórmula X) .

N-óxido de desclaritromicina (XII) Desclaritromicina (II) Esquema de la fórmula (X) Como una opción, también es posible cambiar la secuencia de los últimos dos pasos (Esquema de las Fórmulas IX y X) (es decir, primero reducir el N-óxido a la amina y luego eliminar la cladinosa y los grupos protectores) , o los dos pasos pueden unirse en una reacción en un solo recipiente, per ejemplo, por agitación de la solución del N-óxido de desclaritromicina (XII) obtenida como se muestra en el Esquema de la Fórmula (IX) con una solución acuosa de bisulfito de sodio hasta que (XII) se reduce a desclaritromicina (II), y aislando este último de la mezcla de reacción, por ejemplo, por cristalización.

Los pasos de reacción descritos, que se ilustran por los Esquemas de las fórmulas (VI) a (X) pueden proceder en diferentes condiciones. Es posible variar las condiciones de reacción, tomando en cuenta los métodos de la técnica anterior pertinentes generalmente conocidos, para encontrar la mejor modalidad. De conformidad con el estado del conocimiento actual, se prefieren las condiciones de reacción siguientes: La reacción representada en el Esquema de fórmula VI toma lugar en un disolvente orgánico, de preferencia acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano, MTB éter, THF, tolueno, en especial acetato de etilo. La reacción puede tomar lugar a diferentes temperaturas, se prefiere el procedimiento a temperatura ambiente.

La reacción representada en el Esquema de la fórmula VII toma lugar en un disolvente orgánico, de preferencia diclorometano, acetato de etilo, acetato de butilo, D F, N, N-dimetilacetamida, NMP, en especial diclorometano. La reacción puede tomar lugar a diferentes temperaturas, se prefiere el procedimiento a aproximadamente 0°C.

La reacción representada en el Esquema de la fórmula VIII toma lugar en un disolvente orgánico, de preferencia dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, DMF, N,N- 'i 12 dimetilacetamida, NMP, dimetiltetra idropirimidinona (D PU) , en especial una mezcla de partes preferentemente iguales de dimetil sulfóxido y tetrahidrofurano . La reacción puede tomar lugar a diferentes temperaturas, se prefiere el procedimiento a temperatura ambiente.

La reacción representada en el Esquema de la fórmula IX preferentemente toma lugar en fase acuosa. La reacción puede tomar lugar a diferentes temperaturas, se prefiere el procedimiento a temperatura ambiente.

La reacción representada en el Esquema de la fórmula X toma lugar en un disolvente orgánico, de preferencia diclorometano, acetato de etilo, acetato de butilo, THF, DMF, N, -dimetilacetamida, NMP, en especial diclorometano. La reacción puede tomar lugar a diferentes temperaturas, se prefiere el procedimiento a temperatura ambiente .

Para las reacciones mostradas en los Esquemas de las fórmulas VI a X puede ser útil llevar a cabo la reacción en una atmósfera de gas protector. Los productos resultantes pueden aislarse en diferentes formas como puede ser por filtración, extracción, por cromatografía, etcétera.

Los compuestos de las fórmulas X, XI y XII no han sido previamente descritos y, al igual que los métodos para producirlas, la presente invención del mismo modo se refiere a estos. Estos compuestos son particularmente convenientes como productos intermedios en la síntesis química, en especial para la producción de desclaritromicina .

Las siguientes modalidades ejemplares están destinadas a explicar la presente invención con detalle sin limitar la invención a la modalidad descrita en los ejemplos. Las características individuales de los ejemplos representan modalidades específicas, las cuales pueden combinarse con características generalizadas como se describe en el texto descriptivo y/o en las cláusulas.

Se llevaron a cabo análisis TLC sobre placas de vidrio recubiertas (5 x 20 cm, gel de sílice 60 F254 de Merck Darmstadt) en un modo ascendente, estando la fase gaseosa saturada con el vapor del eluyente. La tinción (la detección de los productos de reacción separados) después del desarrollo de la placa de TLC y el secado con un soplador de aire caliente toma lugar sumergiendo brevemente la placa de TLC en una solución de 25 g de ácido molibdato fosfórico y 10 g de sulfato de cerio(IV) y 940 inL de agua y 60 mL de ácido sulfúrico concentrado, dejando a la placa TLC secarse por escurrimiento y por último calentándola a aproximadamente 160 °C en un aparato DESAGA thermoplate S™. Se registraron los espectros 1H-NMR y 13C-NMR utilizando un espectrómetro Broker 400 UltraShield™. Para la interpretación del espectro 13C-NMR, los átomos de carbono primario, secundario, terciario y cuaternario fueron diferenciados registrando el espectro DEPT 135°. No obstante, no se registraron espectros multidimensionales (la correlación ""?-1!! Ó 1H-13C) . Por tanto, no se puede impedir que las asignaciones de las señales necesiten ser intercambiadas, en especial para los protones ó átomos 13C de la misma multiplicidad.

Ejemplo 1: Síntesis de 2 ' -4 "-O-bis ( trimetilsilil ) eritromicina A (fórmula IX, R = CH3) [modificada con base en Y. Kawashima y col. Chem. Pharm. Bull. 38, 1485-1489 (1990)] En este enfoque se empleó eritromicina A de Abbott Laboratories, que contiene 94.0% del área por HPLC de eritromicina A. El contenido de agua de acuerdo con la titulación de Kart-Fischer fue de 0.5% en peso.

Se preparó una solución clara de 36.7 g (50.0 mmol tel qel, 47.0 mmol contenido) de eritromicin A en 1000 mL de acetato de etilo en un .mat az de 2 L con agitador mecánico, termómetro y embudo de adición bajo una atmósfera de nitrógeno. Manteniendo la temperatura a 20°C (baño de agua) se adicionó gota a gota, durante el transcurso de 30 minutos, una solución de 8.15 g (74.3 mmol) de trimetil clorsilano y 10.52 g (72.7 mmol) de N-(trimetilsilil ) imidazol en 50 mL de acetato de etilo. La reacción fue exotérmica. 15 minutos después de comenzar la adición gota a gota, se formó un precipitado e inicialmente formó grumos pero después se volvió una suspensión bien dispersada. La revisión por TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1 más 1% de solución de amoniaco al 25% de concentración) después de 0.25 h mostró conversión completa de la eritromicin A (Rf = 0.43) al compuesto del titulo (aproximadamente 70%; Rf = 0.G7) y el producto monosililo (aproximadamente 30%; R£ = 0.54). Después de 2.5 h, el producto monosililo intermediario se había convertido en el compuesto del título, además de aproximadamente 5% restante. La suspensión se vertió en una solución enfriada con hielo, agitada con agitador magnético, de 15 g (178.6 mmol) de bicarbonato de sodio en 285 mL de agua. La fase acuosa se separó y la fase -|if tfitl1ÍÍÉ_¾ i orgánica se lavó primero con 300 mL de agua y después con 300 mL de salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó a sequedad en vacio a una temperatura de baño de 40°C y el residuo cristalino se secó al alto vacio (HV) (44.6 g, 101.5% del teórico del producto crudo). El residuo se mezcló con 150 mL de n-heptano y lentamente se calentó. Se formó una solución incolora, clara a 84 °C. Esta se dejó enfriar, retirando el baño de calentamiento, y a 65°C se sembró con cristales del compuesto del titulo. Se dejó enfriar más con agitación mecánica (320 rpm) a temperatura ambiente, y luego se enfrió a 15 °C y se agitó a esta temperatura durante otros 15 min. El precipitado se filtró con succión en una frita de vidrio G4, se lavó con 20 mL de n-heptano y luego se secó en vacio en una corriente de nitrógeno a 40 °C. Se obtuvieron 31.0 g de cristales blancos. El licor madre se concentró a una tercera parte del volumen en vacio débil, con lo cual esta solución se volvió ligeramente turbia. Esta se enfrió a 10°C y se agitó a esta temperatura durante 15 min. El precipitado se filtró con succión, se lavó con 10 mL de n-heptano y luego se secó al HV. Se obtuvieron 4.4 g de cristales blancos. Rendimiento total: 35.4 g (40.3 mmol, 85.7% del teórico), punto de fusión: 213-215°C (Lit. 194-197 °C) . 1H-NMR (400 Hz, CDCl3) : d 4.98 (dd, 1H, 13-H), 4.83 (d, 1H, G-?), 4.39 (d, 1H, 1'-H), 4.22 (m, 1H, 5"- H), 4.16 (d, 1 H, 3-H), 3.83 (1 H, 11-OH), 3.80 (1H, 11-H), 3.59 (m, 1H; 5'- H), 3.56 (d, 1H, 5-H), 3.30 (s. 3H, 3"-OMe), 3.18 (m, 1H. 2'-H), 3.17 (d, 1H, 4"-H), 3.11 (qua, 1 H, 10-H), 3.01 (s, 1H, 12-OH), 2.80 (qui, 1H, 2-H), 2.74 (m, 1H, 8-H), 2.53 (m, 1H, 3'-H), 2.37 (d, 1 H, 2"-H), 2.23 (br s, 6H, NMe2), 1.97-1.82 (m, 3H, 14-H, 4-H, 7-H), 1.72-1.60 (m, 4H, 7-H, 6-OH, 4'-H), 1.55-1.45 (m, 2H, 2*-H, 14-H), 1.44 (s, 3H, 6-Me), 1.23-1.10 (22H, 6"-Me, 8- Me, 3"-Me, 4'-H, 6'-Me, 12- e, 10-Me, 2-Me), 1.09 (d, 3H, 4-Me), 0.87 (t, 3H, 15-H), 0.16 (s, 9H, 4"-OSiMe3), 0.10 (s, 9H, 2'-OSiMe3). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d = 221.3 (C-9), 176.4 (C-1 ), 102.9 (C-1'), 96.8 (C-1"), 81.7 (C-5), 81.0 (C-4"), 79.6 (C-3), 77.1 (C-13), 75.3 (C-6), 75.0 (C-12), 73.3 (C- 2'), 73.1 (C-3"), 69.0 (C-11), 67.8 (C-5'), 65.2 (C-3'), 65.1 (C-5"), 49.8 (3"- OMe), 44.9 (C-2), 44.4 (C-8), 41.0 (NMe2), 40.5 (C-4), 39.0 (C-7), 38.7 (C- 10), 35.9 (C-2"), 29.8 (C-41), 27.3 (6-Me), 22.2 (5'-Me), 21.7 (3"- e), 21.4 (C-14), 19.4 (5"-Me), 18.3 (8- e), 16.4 (12-Me), 15.6 (2-Me), 11.8 (10-Me), 0.9 (C-15), 9.7 (4-Me), 1.02 [2'-OSi(CH3)3], 0.96 [4"-OSi(CH3)3]. MS (ESI): [ +H]+ m/z = 878 ^????·^).

El producto también puede ser recristalizado/reprecipitado en alto rendimiento y pureza a partir de acetona/agua en lugar de n-heptano.

Ejemplo 2: Síntesis de N-óxido de 4"-0- (trimetilsilil) eritromicina A (fórmula X, R = CH3, R' = H) a) Preparación de ácido 3-cloroperoxibenzóico al 99% de pureza a partir de ácido 3-cloroperoxibenzóico comercial i.** con 77% de pureza (Aldrich) : 400 mL de búfer de fosfatos, pH 7 (Riedel 10240) fueron introducidos en un matraz de fondo redondo, de 1 L, con agitador KPG, termómetro y electrodo de pH calibrado, en una atmósfera de nitrógeno. Se ajustó un pH de 7.5 por adición de un total de 8.47 g de fosfato ácido de disodio. A esto se adicionó en una sola porción 50.16 (223.8 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico al 77% de pureza. Se formó una suspensión. El pH bajó, primero rápidamente, y después con mayor lentitud, hasta que se detuvo a pH 6.42. El pH se elevó otra vez a 6.95 mediante la adición de 13.92 g de fosfato ácido de disodio. La suspensión se filtró con succión, el sólido se lavó con agua que había sido ya ajustada a pH 7 , y luego se secó al HV en un desecador. Se obtuvieron 31.9 de cristales blancos (83% del teórico, con base en el contenido del material comercial empleado) . El contenido de agua (titulación K. F.) fue de 0.27%. b) N-óxido de 4"-0- (trimetilsilil ) eritromicina : Se preparó una solución clara a partir de 13.18 g (15.0 mmol) de disilil eritromicina A (del Ejemplo 1) en 25 mL de dicloroinetano (0.025% el contenido de agua de acuerdo con la titulación K. F. ) en un matraz de 250 mL con agitador mecánico, f^pómetro y embudo de adición en una atmósfera de nitrógeno, y se adicionó 2.27 g (27.0 mmol) de bicarbonato de sodio anhidro. La suspensión se enfrió con un baño de hiel(j a 0°C. A esto se adicionó gota a gota una solución de 3.12 g (17.9 mmol) del ácido 3-cloroperoxibenzóico con 99% de pureza aproximada, anterior en 50 mL de diclorometano . Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla se calentara a 23°C y se agitara a esta temperatura durante una hora, durante lo cual se formó una suspensión espesa. La TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1 más 1% de solución de amoniaco al 25% de concentración) de una muestra que se había separado por filtración con succión a partir del precipitado, mostró conversión cuantitativa del precursor (Rf = 0.67) hacia el producto (Rf = 0.25). La suspensión se enfrió en el baño de hielo a 2°C y, después de la adición de 40 mL de solución acuosa, semisaturada, de bicarbonato de sodio, se agitó vigorosamente. La mezcla se filtró con succión y se lavó 2 x 10 mL de solución semisaturada de bicarbonato de sodio, fría, se secó por succión y luego se secó al HV sobre pentóxido de fósforo. Se obtuvieron 11.8 g (14.4 mmol, 95.6% del teórico) de cristales incoloros, punto de fusión 204-205°C (composición [sic] ) . 1H-NMR (400 CDCI3): d = 5.03 (dd, 1H, 13-H), 4.89 (d, 1 H, 1 "-H), 4.68 (d, 1 H, 1 -1 (m, 1H, 5"-H), 3.98 (d, 1H. 3-H), 3.88 (s, 1 H, 11-OH), 3.84 (m, 1 h 3.80 (m, 1 H, 11-H), 3.74 (dd, 1 H, 2'-H); 3.58 (d, 1 H, 5-H), 3.47 (m, H), 3.36 (s, 3H, 3"-OMe), 3.18 and 3.17 (2 ? s, 2 ? 3H, N(0)Me: (concealed, 1H, 4"-H), 3.09 (qua, 1 H, 10-H), 3.05 (s, 1H, 12-OH), 2. 1H, 2-H), 2.68 (m, 1 H, 8-H), 2.38 (d, 1 H, 2"-H), 2.36 (s, 1H, 6-OH 1.83 (m, 4H, 4'-, 4-, 7-, 14-H), 1.71 (d, 1 H, 2'-OH), 1.57 - 1.45 (m, 2\ 14-H), 1.45 (s, 3H, 6-Me), 1.30 (m, 1 H, 7-H), 1.24 - 1.08 (24H, Í 0.85 (t, 3H, 15-H), 0.15 (s, 9H, 4"-OSiMe3). 3C-NMR (100 MHz, Cl = 221.7 (C-9), 175.9 (C-1 ), 101.8 (C-1'), 96.2 (C-1"), 83.1 (C-5), 80.' 79.3 (C-4"), 76.6 (C-13). 75.8 (C-3'), 74.8 and 74.7 (C-6, C-12), 73.2 72.8 (C-2'), 68.9 (C-11 ), 66.1 (C-5'); 65.0 (C-5B), 58.8 [N(0)-CH; (?(0)-??3], 49.7 (3"-OCH3), 45.1 (C-2), 44.6 (C-8), 39.3 (C-4), 38.! 37.8 (C-10), 35.6 and 35.0 (C-2", C-4'), 26.8 (6-CH3). 22.2 (5'-CH (3"-CH3), 21.1 (C-14), 19.3 (5"-CH3), 18.3 (8-CH3), 16.1 (12-(H3).1 La reacción de 1.0 equivalente de disilil eritromicina (Ejemplo 1) con 1.25 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzóico comercial con 77% de pureza en diclorometano a 0°C (formación de una mezcla en dos fases) del mismo modo da origen a la formación neta del N-óxido, el cual puede separarse en un rendimiento de 90-93% del teórico.

Ejemplo 3: Mutilación del N-óxido de 4"-0- (trimetilsilil ) eritromicina A al N-óxido de 4"-0-(trimetilsilil ) claritromicina [N-óxido de 6-0-metil-4"-0-(trimetilsilil ) -eritromicina A; fórmula XI, R = CH3, R' = H] 5.48 g (6.66 mmol) de N-óxido de 4"-0-(trimetilsilil ) eritromicina A (del Ejemplo 2) se agitó en 25 mL de dimetil sulfóxido y 25 mL de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno, en un matraz de 100 mL con agitador mecánico, termómetro y septo para dar una suspensión delgada. Esta se enfrió a 0°C con baño de hielo. Se adicionó a una porción 559 mg (8.47 mmol) de polvo de hidróxido de potasio al 85% de pureza) . Se formó una solución turbia, de color amarillo intenso, a la cual se adicionó, con agitación a 0°C, 1.04 mL (16.40 mmol) de yoduro de metilo, durante lo cual la temperatura de reacción aumentó de +2 a +4°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante el transcurso de media hora, durante la cual se volvió amarilla pálida. Después de agitar durante otras 2 horas a temperatura ambiente, se adicionaron 180 mL de acetato de etilo y 120 mL de agua de hielo. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con 120 mL de agua y luego con 50 mL de agua. Las fases acuosas del lavado, combinada, inmediatamente se volvieron a extraer con 50 mL de acetato de etilo, y este extracto se lavó con 20 mL de agua/5 mL de salmuera saturada. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron en vacio, y el residuo se secó al HV para obtener una espuma sólida. Se obtuvieron 5.23 g (6.25 mmol, 94% del teórico) del producto crudo, de los cuales aproximadamente 50-60% consistió en el compuesto del titulo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 3.37 (s, 3H, 3"-OMe), 3.22 [2 ? s, 6H, 3'-?(0)??2], 3.04 (s, 3H, 6-OMe), 0.15 (s, 9H, 4"-OS¡Me3). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d = 221.5 (C-9), 176.2 (C-1), 102.6 (C-T), 58.6 [N(0)CH3], 52.5 (N(0)CH3], 51.0 (6- OCH3), 49.9 (3"-OCH3, 0.9 [4"-OSi(CH3)3]. MS (ESI): [M+H]+ m/z = 836 (C41H77NOl4Si).

Ejemplo 4 : Eliminación de cladinosa y sililo para obtener N-óxido de desclaritromicina [N-óxido de 6-O-metileritromicina A; Fórmula XII] Una solución de 3.2 mL de ácido clorhídrico 12 N (38.4 mmol de HC1) en 32 mL de agua se adicionó a 5.2 g (6.22 mmol) del producto crudo del Ejemplo 3 en una atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento en baño de hielo en un matraz de 100 mL con agitador mecánico. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se saturó con cloruro de sodio, se ajustó a pH 8 con solución acuosa de amoniaco y se extrajo con 5 x 53 mL de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se evaporaron a sequedad en vacio y se secaron al HV. Se obtuvo 4.7 g de un sólido de color café pálido.

Se obtuvo una muestra analítica por cromatografía instantánea de una muestra (200 mg) de este producto crudo a través de 40g de gel de sílice 60 (Merck, 0.040-0.063 mm) con el eluyente diclorometano/metanol 8:2. Se obtuvieron 95 mg de cristales blancos, punto de fusión 209-210°C (descomposición), >97% de pureza de acuerdo con el análisis HPLC (LiChrocart 125 x 4 mm LiChrospher 100 RP18e, 5 im, Det . 210 nm, 25°C, flujo 0.5 mL/min, eluyente A: CH3CN/CF3C02H 1000:0.5, eluyente B: H20/CF3C02H 1000: 0.5; gradiente lineal desde 30% A / 70% B en inyección hasta 50% A / 50% B después de que la cromatografía había durado 10 minutos; tiempo de retención 8.55 min) , una sola mancha de acuerdo con el análisis TLC (CH2C12/CH30H 8:2 más 1% de solución de amoniaco al 25% de concentración, Rf = 0.34).

Rf = 0.34). 'H-N R (400 Hz, CDCI3): d = 5.17 (dd, H, 13-H), 4.48 (d, 1 H, 1"-H), 3.88 (s, 1H, 11-OH), 3.86 (d, 1 H, 11-H), 3.80 (dd, 1H, 2'-H), 3.72 (s, 1H, 5-H), 3.64 (m, 1 H, 5"-H), 3.57 (d, 1H, 3-H), 3.38 (m, 1H, 3'-H), 3.27 (s, 1 H, 12-OH), 3.18 [s, 3H, N(0)Me], 3.15 [s, 3H, N(0)Me], 3.01 (m, 1 H, 10-H), 2.97 (s, 3H, 6-O e), 2.65 (m, 1 H, 2-H), 2.57 (m, 1H, 8- H) , 2.09 (qua, 1H, 4'-H), 2.02 - 1.87 (m, 3H, 4-, 7-, 14-H), 1.53 (d, 1H, 2'- OH), 1.49 (m, 1 H, 14-H), 1.40 (d, 1 H, 4'-H), 1.37 (s. 3H, 12-Me), 1.31 (d, 3H, 5'-Me), 1.27 (d, 3H, 2-Me), ca. 1.26 (m, concealed, 1H, 7-H), 1.19 (s, 3H, 6- e), 1.16 (d, 3H, 8-Me), 1.15 (d, 3H, 10-Me), 1.13 (d, 3H, 4-Me), 0.84 (t, 3H, 15-H). 1 C-NMR (100 MHz, CDCI3): d = 220.4 (C-9), 175.2 (C- I) , 106.1 (C-r), 89.0 (C-5), 78.7 (C-3), 78.0 (C-6), 76.5 (C-13), 75.7 (C-3'), 74.2 (C-12), 72.1 (C-21), 69.7 (C-5'), 68.2 (C-11 ), 59.0 [N(0)-CH3], 51.9 [N(0)-CH3], 49.4 (6-OCH3), 45.4 (C-2), 44.6 (C-8), 38.7 (C-7), 37.6 (C-4), 36.0 (C-10), 34.4 (C-4'), 21.4 (C-14), 20.9 (5'-CH3), 18.7 (6-CH3), 17.7 (8- CH3), 16.2 (12-CH3), 15.3 (2-CH3), 12.5 (10-CH3), 10.3 (C-15), 8.3 (4-CH3). MS (ESI): [ +H)+ m/z = 606 (CaoHssNOn).

Ejemplo 5: Reducción del N-óxido crudo a desclaritromicina [6-0-metil-eritromicina A; Fórmula II] 4.5 g de N-óxido de desclaritromicina crudo del Ejemplo 4 se mezclaron con 50 mL de diclorometano y la solución de 1.5 g (7.9 mmol) de metabisulfito de sodio (Na2S205) en 15 mL de agua en un matraz de 100 mL con agitador mecánico, y la mezcla en dos fases se agitó vigorosamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Fue posible seguir la reducción utilizando el sistema HPLC descrito en el Ejemplo 4 (tiempo de retención de II = 7.37 min) y utilizando el sistema TLC descrito en el Ejemplo 4 (Rf II = 0.52), y esta se completó después de 3 horas. La fase acuosa se separó y se extrajo con 20 mL de diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a aproximadamente 15 mL en vacío, y luego se adicionaron 45 mL de agua, y se ajustó el pH a 1.0 con ácido clorhídrico al 36% de concentración. La fase orgánica se separó, y la cladinosa restante y el producto secundario de ésta se lavaron de la fase acuosa ácida por extracción con 5 x 10 mL de diclorometano. Fue posible seguir este procedimiento utilizando el sistema TLC descrito en el Ejemplo 4. Luego la fase acuosa se ajustó a pH 5.3 con amoniaco acuoso al 25% de concentración, se apagó el agitador, una capa de 5 mL de metil isobutil cetona (MIBK) se formó sobre la solución acuosa, y la mezcla de dos fases se agitó a una velocidad muy lenta (aproximadamente 20 rpm) con mezclado de fases insignificante a 20°C durante 15 minutos. La fase MIBK (que contenía impurezas) se separó en un embudo de separación, y la fase acuosa se ajustó lentamente con amoniaco acuoso al 25% con agitación vigorosa a 25 °C (leve enfriamiento) a pH 9.5, siendo la solución sembrada con cristales de producto puros a pH 7.5, y comenzando la cristalización del producto desde aproximadamente pH 8.3. Luego la suspensión se agitó a 25°C durante 30 minutos y a 15r20°C durante otros 30 minutos. El precipitado se filtró con succión, se lavó con 30 mL de agua, se secó por succión y se secó al HV a 40°C durante 16 horas. Se obtuvo 1.8 g de cristales blancos (3.05 ramol, 46% del teórico, con base en el N-óxido de 4"-0-(trimetilsilil) eritromicina empleado en el Ejemplo 3. Tomando en cuenta los 200 mg retirados en el Ejemplo 4 para obtener la muestra analítica, el rendimiento total para las reacciones descritas en los Ejemplos 3 a 5 es de 48% del teórico), punto de fusión 154-155°C. 1H-N R (400 MHz, CDCI3): 6 = 5.18 (dd, 1 H, 13-H), 4.38 (< 3.92 (s, 1 H, 11-OH), 3.87 (br s, 1 H, 3-OH), 3.86 (d, 1 H, 11-H), 5-H), 3.55 (m, 2H, 3- and 5 -H), 3.26 (s, 1H, 12-OH), 3.24 (d 3.01 (qua, 1 H, 10-H), 2.97 (s, 3H, 6-OMe), 2.66 (m, 1 H, 2-H), 8-H), 2.47 (m, 1 H, 3'-H), 2.26 (s, 6H, NMe2), 2.12 (m, 1 H, 4'- 2H, 4- and 7-H), 1.66 (d qua, 1 H, 14-H), 1.56 (dd, 1H, 4'-H), 14-H), 1.37 (s, 3H, 12-Me), 1.26 (d, 6H, 5'-Me and 2-Me), concealed, 1 H, 7-H), 1.18 (s, 3H, 6-Me), 1.13 (d, 6H, 8-Me 1.12 (d, 3H, 4-Me), 0.84 (t, 3H, 15-H). 13C-NMR (100 MHz, 220.6 (C-9), 175.0 (C-1), 106.6 (C-V), 88.2 (C-5), 78.9 (C-3) 76.6 (C-13), 74.2 (C-12), 70.7 (C-2*), 70.2 (C-11 ), 69.8 (C-5"), 49.5 (6-OCH3), 45.5 (C-2), 44.5 (C-8), 40.2 [3'-N(CH3)2], 38.1 Las reivindicaciones de patente siguientes y que forman parte del contenido de la descripción contribuyen la descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un método para la producción de desclaritromicina, cual consiste en: a) la reacción de eritromicina A con R3S1CI y/o R3Si-imidazol ó (R3Si)2NH ó R3Si03SCF3 con R que significa CH3, C2H5, en condiciones básicas para obtener los compuestos de la fórmula (IX), y b) siendo posteriormente oxidado por adición de un agente oxidante al compuesto de la fórmula X: y el compuesto resultante de la fórmula (X) siendo c) convertido por la adición de un agente metilante en condiciones básicas en el compuesto de la fórmula (XI) , y después d) el compuesto de la fórmula (XI) convierte cor. hidrólisis ácida en el compuesto de fórmula (XII): (XII) 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cambia la secuencia de las reacciones químicas de los pasos a) y b) . 3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque cambia la secuencia de las reacciones químicas de los pasos d) y e). 4. Un compuesto de la fórmula (X): en la cual R es CH3 ó C2H5, y en la cual R' es H ó SiR3. 5. Un método para la producción de un compuesto de la fórmula (X) de conformidad con la reivindicación 4, el cual consiste en que se adiciona un agente oxidante a un compuesto de la fórmula (IX): R = CH3, C2H5 o que consiste en la oxidación de eritromicina A por un agente oxidante y después una reacción con R3SÍCI y/o R3Si-imidazol ó (R3Si)2NH ó R3S1O3SCF3 con R, que significa CH3, C2H5, en condiciones básicas para producir el compuesto de la fórmula (X) . 6. Un compuesto de la fórmula (XI) a cual R es CH3 ó C2H5 y en la cual R' es H ó SiR3. 7. Un método para la producción de un compuesto de la fórmula (XI) de conformidad con la reivindicación 6, el cual comprende la mezcla de un compuesto de la fórmulá (X) de conformidad con la reivindicación 4, con un agente metilante en condiciones básicas. 9. Un método para la producción del compuesto de ¦ la fórmula (XII) de conformidad con la reivindicación 8, el cual comprende la hidrolización de un compuesto de la fórmula (XI) de conformidad con la reivindicación 6, en condiciones ácidas. 10. El uso de un o o más de los compuestos X, XI ó XII de conformidad con las reivindicaciones 4, 6 u 8, en la producción de desclaritromicina .