KR100428703B1 - 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염으로서, 상기 화합물은 활동성 만성위염의 중요인자이며, 십이지장궤양의 병인론 및 위암발생에 있어 중요한 역할을 하는 헬리코박터 파이로리(Helicobactoer pylori)의 성장억제 효과가 우수하며, 다른 공지의 마크로라이드 유도체와 비교할 때 위액에 의한 분해정도가 현저하게 낮은 특징이 있다.
상기 화학식 1에서, R1은 4-메톡시페녹시메틸기, 2-메톡시페녹시메틸기 또는 메톡시에톡시메틸기를 나타내고; R2는 수소원자, 아실기, 또는 저급알콕시기를 나타내고; R3는 수소원자 또는 아실기이고 각각은 모두 같거나 다르며; Q와 W는 함께 옥소를 형성하거나, Q 및 W 중 하나는 -OR4이고 다른 하나는 수소이고, R4는 수소원자 또는이며, 여기서 R3의 정의는 전술한 바와 같다.
Description
본 발명은 헬리코박터 파이로리에 대해 성장 저해효과를 갖는 신규 마크로라이드 화합물에 관한 것이다.
헬리코박터 파이로리(Helicobactoer pylori)는 여러 위장질환, 예를 들면, 만성위염, 위궤양, 십이지장궤양, 위암발생에 있어 중요한 원인균으로 알려져 있다. 이 헬리코박터 파이로리에 대한 성장 저해제의 개발은 의약 분야에서 중요한 관심사로 등장하였으며, 여러 에리트로마이신 유도체가 헬리코박터 파이로리에 대한 저해제로 사용될 수 있음이 공지되어 있다.
그러나, 공지의 에리트로마이신 유도체는 성장 저해효과가 낮을 뿐 아니라, 위산에 대한 분해 정도가 높다는 단점이 있다.
따라서 본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 헬리코박터 파이로리에 대한 성장 저해효과가 뛰어나며, 위산에 의해 쉽게 분해되지 않는 화합물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명자들은 헬리코박터 파이로리의 성장을 억제할 수 있는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하는 데 성공하였다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 4-메톡시페녹시메틸기, 2-메톡시페녹시메틸기 또는 메톡시에톡시메틸기를 나타내고; R2는 수소원자, 아실기, 또는 저급알콕시기를 나타내고; R3는 수소원자 또는 아실기이고 각각은 모두 같거나 다르며; Q와 W는 함께 옥소를 형성하거나, Q 및 W 중 하나는 -OR4이고 다른 하나는 수소이고, R4는 수소원자 또는이며, 여기서 R3의 정의는 전술한 바와 같다.
상기 화학식 1을 갖는 화합물의 제조방법은 에리트로마이신을 출발물질로 하여 공지의 방법(① J. Med. Chem., 41(21), 4080∼4100, 1998 및 ② Tetrahedron 53(34), 11753~11766, 1997) 및 이를 응용하여 합성하였으며, 특히 화학식 1중 R1은 Tetrahedron Letters 22, 1973~1976, 1981을 참고로 하여 제조하였다. 구체적인 반응 스킴은 아래의 반응식 1 및 2와 같다.
각 화합물들을 구체적으로 설명하면,
(1) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(2) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(3) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(4) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(5) 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-트리메틸실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(6) 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-트리메텔실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(7) 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-트리메틸실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(8) 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-트리히드록시-4-(5-트리메텔실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(9) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(10) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(11)아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,12,12-트리히드록시-7-메톡시-10(4-메톡시페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일-에스테르
(12)아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,12,12-트리히드록시-7-메톡시-10(2-메톡시페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일-에스테르
(13) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,4,10-트리온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(14) 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,4,10-트리온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(15) 6-(4-다이메틸아미노-3-아세톡시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리아세톡시-4-(5-아세톡시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(16) 6-(4-다이메틸아미노-3-아세톡시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리아세톡시-4-(5-아세톡시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]
(17) 아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,7,12,13-테트라히드록시-10-(4-메톡시-페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일 에스테르
(18) 아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,7,12,13-테트라히드록시-10-(2-메톡시-페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일 에스테르
(19)13-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-5-에틸-1,6,7-트리히드록시-2,6,8,10,12-펜타메틸-14,15-다이옥사-바이시클로[10,2,1]펜타데칸-3,9-다이온-9-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)]-옥심
(20)13-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-5-에틸-1,6,7-트리히드록시-2,6,8,10,12-펜타메틸-14,15-다이옥사-바이시클로[10,2,1]펜타데칸3,9-다이온-9-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심] 등이다.
각 화합물들의 구조는 2D 핵자기공명 분광기 및 질량분광 광도계, 적외선 분광법등을 이용하여 확인하였고, 그 순도는 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 결정하였다.
상기 화학식 1의 화합물은 헬리코박터 파이로리(Helicobactoer pylori)에 대해 성장억제 효과를 가진다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | MICs (ng/ml) |
| 실시예 1 | 30 |
| 실시예 2 | 20 |
| 실시예 7 | 30 |
| 실시예 8 | 20 |
| 실시예 13 | 40 |
| 실시예 14 | 20 |
| 클라리트로마이신(Clarithromycin) | 20 |
상기 표 1에서 헬리코박터 파이로리(Helicobactoer pylori)의 성장억제 효과는 최저억제농도(MIC)를 아가 희석법으로 측정하였고, 헬리코박터 파이로리는 서울대학교 병원에서 얻어진 임상균주(NCTC10638)를 이용하였다. 대조약물로서는 클라리트로마이신을 사용하였다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
[실시예]
실시예 1
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심](3)의 제조.
(방법 1)
에리트로마이신 수화물(1 g, 1.39 mmol)을 메탄올 25ml에 녹이고, 이 용액에 합성된 구아이아콜릴메틸히드록실아민 염산염 (559 mg, 2.72 mmol)과트리에틸아민(227 ㎕,1.63 mmol)을 넣고 45℃에서 18시간 동안 가열 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨후 메틸렌 클로라이드(25 ml x 3)로 추출하였다. 유기층을 5% NaHCO3수용액 과 포화소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압 농축시킨 후 실리카겔 컬럼으로 정제하였다. 용출액은 메틸렌클로라이드/메탄올/암모니아수(100/10/2)를 사용하였다.
해당 부분을 농축시킨 후 진공건조시켜 흰색 거품형태의 고체를 얻었다.
수율: 780 mg(65%)
TLC: Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH/c-NH4OH=100/10/2)
FAB-MS : M+1= 886
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.79(t, J=7.28 Hz, 3H, 15-CH3), 0.90(d, J=6.90 Hz, 3H, 19-CH3), 0.99~1.24(m, 27H), 1.32~1.49(m, 6H), 1.89~2.00(m, 2H), 2.22(s, 6H, N(CH3)2), 2.55(dd, J=13.6 Hz, 6.88 Hz, 1H, 4'-CH), 2.80~2.93(m, 2H), 3.15(dd, J=10.1 Hz, 7.3 Hz, 1H, 2'CH), 3.24(s, 3H, 3'-OCH3), 3.40(d, J=7.42 Hz, 1H, 5-CH), 3.58(m, 1H), 3.70(s, 1H, 11-CH), 3.81(s, 1H, ph-OCH3), 3.95(m, 2H, 5',3-CH), 4.32(d, J=7.22 Hz, 1H, 1'-CH), 4.89(d, J=7.5 Hz, 1'-CH), 5.15(dd, J=10.8 Hz, 1.59 Hz, 13-CH2), 5.55(d, J=7.08 Hz, 1H), 5.66(d, J=7.08 Hz, 1H), 6.82(m, 3H), 6.93(m, 2H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ: 9.07, 10.64, 14.58, 16.05, 16.21, 18.50, 18.60, 21.20, 21.35, 21.47, 26.64, 26.95, 28.81, 33.17, 34.99, 36.42, 37.38, 39.04, 40.25, 44.69, 49.44, 55.76, 56.01, 65.42, 65.49, 68.69, 69.97, 70.93, 72.66, 74.23, 74.74, 76.74, 78.00, 79.83, 83.33, 95.67, 96.18, 102.91, 111.30, 112.64, 118.66, 120.79, 121.03, 123.51, 145.52, 150.67, 173.45, 175.28.
IR(KBr, cm-1) 3485, 2976, 2937, 2867, 1725, 1501, 1471, 1372, 1337, 1267, 1167, 1057, 1018, 953, 768.
(방법 2)
에리트로마이신 9-옥심 20 g(26.7 mmol)을 DMF 100 ml에 녹이고 KOH 10.4 g(32.0 mmol)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 합성한 구아이아콜릴메틸클로라이드 5 ml(29.3 mmol)를 적가하고, 5시간 동안 가열 환류한 후 구아이아콜릴메틸클로라이드 0.5 ml(2.93mmol)을 더 첨가하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 K2CO360 ml, 소금물 200 ml로 세척하고, 여과하였다. 여액을 감압 농축시킨 후, 얻어진 노란색 액체를 실리카겔 컬럼하여 분리하였다.
수율 : 13.2 g(55%)
실시예 2
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심](1)의 제조.
에리트로마이신 9-옥심(5 g, 6.67 mmol)을 DMF 30 ml에 녹이고 얼음조를 이용하여 -5℃로 낮춘 후, KOH(550 mg, 9.9 mmol), K2CO3(910 mg, 6.6 mmol)를 한번에 가하고, 이 용액에 p-아니실메틸클로라이드(1.37 g, 8.0 mmol)을 CH2Cl210 ml에 희석시킨 용액을 적가하고, 같은 온도를 유지하며 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml x 3)로 추출하고, 유기층을 포화 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조 시켰다. 건조제 여과해내고 여액을 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하였다.
수율 : 2.31 g(43%)
TLC: Rf=0.55(CH2Cl2/MeOH/c-NH4OH=100/10/1)
FAB-MS : M+1= 886
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ; 0.84(t, J=7.24 Hz, 3H, 15-CH3), 0.97(d, J=6.88 Hz, 3H, 19-CH3), 1.07~1.27(m, 25Hz), 1.34(s, 3H, 18-CH3), 1.55(m, 5H), 1.99(m, 2H), 2.77(s, 6H, N(CH3)2), 2.34(m, 2H, 2'-Hax), 2.65(dd, J=13.6 Hz, 6.48 Hz, 1H, 4'-H), 2.88(m, 1H, 3'-H), 3.01(t, J=9.14 Hz, 1H), 7.3(s, 1H), 3.21(dd,J=10.1 Hz, 7.3 Hz, 1H, 2'-H), 3.31(s, 3H, 3'-OCH3), 3.40~3.50(m, 2H, 5-H, 8,-H), 3.62(m, 1H, 5'-H), 3.77(s, 3H), 3.98(m, 2H, 5'-H, 3-H), 4.25(s, 1H, 11-H), 4.37(d, J=7.21Hz, 1'-H), 4.89(d, J=7.50 Hz, 1'-H), 5.15(dd, J=10.8 Hz, 1.59 Hz, 13-CH2), 5.52(dd, J=27.9 Hz, 7.19 Hz, ph-OCH2O), 6.83(m, 3H), 6.95(m, 2H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 9.52, 11.04, 14.93, 16.53, 16.62, 18.97, 21.50, 21.77, 21.88, 27.17, 27.51, 29.02, 33.59, 35.43, 37.95, 39.32, 40.65, 65.79, 65.86, 69.19. 70.58, 71.33, 73.04, 74.66, 75.31, 77.23, 80.44, 83.70, 95.86, 96.67, 103.42, 115.00, 115.05, 118.82, 150.80, 155.47, 174.31, 175.57.
IR(KBr, cm-1) 3455, 2976, 2877, 2787, 1745, 1651, 1516, 1466, 1391, 1352, 1212, 1182, 1062, 1028, 898, 853.
실시예 3
6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-트리메틸실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심](5)의제조.
화합물 (1)(2.26 g,2.56 mmol)을 DMF에 녹이고 NH4Cl(205 mg,3.84 mmol)을 한번에 넣고, 헥사메틸다이실라잔(1.19 ml,5.63 mmol)을 적가하였다. 이 혼합 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 헥산(45 ml)과 증류수(45 ml)에 부어 교반한 후, 헥산(50 ml x 3)으로 추출하고, 유기층을 포화 소금물과 5% NaHCO3수용액으로 순차 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 사용한 여과를 수행하고, 여액을 감압 농축시키고 진공 건조시켜 거품형 고체를 정량적으로 얻었다.
TLC: Rf=0.88(CH2Cl2/MeOH/c-NH4OH=100/5/1)
FAB-MS : M+= 1029
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.00(s, 9H), 0.06(s, 9H), 0.76(m, 5H), 0.87(d, J=6.84 Hz, 3H), 0.96(d, J=7.32 Hz, 3H), 1.06(m, 18H), 1.25(bs, 3H), 1.42(m, 7H), 1.84(m, 2H), 2,12(s,6H), 1.35(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.72(m, 1H), 3.03(m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.32(m, 3H), 3.68(s, 3H), 4.03(m,2H), 4.27(d, J=7.05 Hz,1H), 4.76(d, J=4.58 Hz,1H), 5.01(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz 1Hz), 5.50(dd, J=25.26 Hz, 7.28 Hz), 6.74(m, 4H)
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 0.00(OSi(CH3)3), 8.73, 9.87, 13.51, 15.23, 17.63, 18.39, 20.86, 21.26, 25.97, 26.24, 28.76, 30.68, 32.46, 34.98, 37.35, 39.04, 40.06, 43.81, 48.81, 54.67, 64.03, 64.19, 66.77, 69.33, 72.26, 72.36, 73.44, 74.32, 75.99, 78.65, 80.05, 80.65, 94.71, 95.68(C-1', 101.79(C-1', 113.73, 117.53, 149.74, 154.14, 172.65, 174.88(C=N).
IR(KBr, cm-1) 3525, 2986, 2777, 1755, 1521, 1471, 1381, 1347, 1257, 1227, 1182, 1102, 1026, 908.
실시예 4
6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-트리메텔실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심](6)의 제조
실시예 3과 같은 방법으로 반응시켜 정량적으로 화합을(6)을 얻었다.
TLC: Rf=0.7(CH2Cl2/MeOH/c-NH4OH=100/5/2)
FAB-MS : M+= 1029
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.01(s, 9H, 2'-OSi(CH3)3), 0.15(s, 9H, 4'-OSi(CH3)3), 0.81~1.68(m, 48H), 1.84(m, 1H), 2.26(s, 6H, N(CH3)2), 2.34(m, 1H), 3.34(s,3H, 3'-OCH3), 3.43(s, 3H, OCH3), 4.44(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.90(d, J=4.58 Hz, 1H), 5.14(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.64(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 7.00(m, 4H)
IR(KBr, cm-1) 3505, 2996, 2937, 1750, 1606, 1506, 1466, 1386, 1352, 1262, 1177, 1132, 1062, 1023, 908, 848.
실시예 5
6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-트리메틸실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심](7)의 제조
화합물 (5)(1 g,0.97 mmol)을 DMSO(5 ml)/THF(5 ml)에 녹이고 얼음조를 이용하여 -5℃~0℃로 낮춘 후 가루상태의 KOH(128 mg,1.94 mmol)와 CH3I(0.15 ml, 2.42 mmol)을 한번에 가하고 온도를 0℃이하로 유지시키고 2시간 30분 동안 반응시켰다. CH3I 0.54 ml를 넣고, 반응 혼합물을 헥산(50 ml)/증류수(50 ml)에 부어 5분간 교반한 후, 유기층을 분리하고 수용층을 헥산(20 ml x 2)으로 추출한 후 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축시켜 흰색 거품상 고체를 얻었다.
수율 : 742 mg(73%)
FAB-MS : M+= 1043
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ -0.07(s, 9H, 2'-OSi(CH3)3), -0.01(s, 4'-OSi(CH3)3, 9H), 0.71(m, 7H), 0.89(d, J=7.41 Hz, 3H), 1.05(m, 24H), 1.23(s, 3H), 2.06(s, 6H, N(CH3)2), 2.41(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.79(3, 3H, 7-OCH3), 2.99(m, 3H), 3.15(s, 3H, 3'-OCH3), 3.44(m, 3H), 3.61(s, 3H, ph-OCH3), 4.06(m,1H), 4.23(d, J=7.02 Hz, 1H, 1'-H), 4.73(d, J=4.74 Hz),4.96(dd, J=10.8 Hz, 1.57 Hz, 1H), 5.43(dd ,J=23.09 Hz, 7.53 Hz,1H), 6.69(m, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 0.00, 0.16, 8.73, 9.78, 14.13, 15.22, 17.66, 18.45, 19.36, 20.32, 21.06, 21.30, 21.76, 26.13, 28.65, 30.70, 32.39, 34.89, 36.90, 38.64, 40.09, 44.41, 48.83, 49.86(C-7-OCH3), 54.75, 64.21, 66.36, 68.92, 72.25, 72.40, 73.13, 75.82, 77.12, 78.00, 78.10, 79.9594.66, 95.32, 101.71, 113.57, 116.95, 150.40, 153.85, 171.71, 175.06.
IR(KBr, cm-1)3535, 3455, 2976, 2827, 1740, 1516, 1471, 1386, 1367, 1252, 1212, 1177, 1122, 1107, 1043, 1023, 908.
실시예 6
6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-트리히드록시-4-(5-트리메텔실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심](8)의 제조
실시예 5와 같은 방법으로 화합물 (6)으로 부터 제조하였다.
수율: 74%
FAB-MS : M+= 1043
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.07(s, 9H, 2'-OSi(CH3)3), 0.15(s, 4'-OSi(CH3)3, 9H), 0.78(m, 7H), 1.15(m, 27H), 1.38(s, 3H), 2.21(s, 6H, N(CH3)2), 2.41(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.97(s, 3H, 7-OCH3), 3.12(m, 3H), 3.30(s, 3H, 3'-OCH3), 3.64(m, 3H), 3.85(s, 3H, ph-OCH3), 4.16(m, 1H), 4.44(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.90(d, J=4.58 Hz, 1H), 5.14(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.64(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 7.00(m, 4H)
IR(KBr, cm-1) 3525, 2986, 1755, 1506, 1471, 1386, 1352, 1252, 1182, 1107, 1067, 1013, 918, 858
실시예 7
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심](2)의 제조.
실시예 5에서 제조된 화합물 (7)(1.5 g, 1.43 mmol)을 메탄올 20 ml에 녹이고 개미산(0.244 ml, 6.46 mmol)을 한번에 가하고, 40℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 1M NaOH로 pH를 9로 맞춘 후 증류수 100 ml에 부어 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하여 증류수로 철저히 씻어낸 후 상온에서 건조시키고, 진공건조시켜 1.17g의 흰색고체를 얻었다.
수율:91%
FAB-MS : M+= 972
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.74(m, 6H), 1.19(m, 40H), 1.74(m, 2H), 2.12(s, 6H, N(CH3)2), 2.41(m, 1H), 2.78(s, 3H, 7-OCH3), 3.30(m, 2H), 3.47(m, 3H), 3.60(s, 3H, ph-OCH3), 3.84(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.76(bs, 1H), 4.93(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.37(m, 2H), 6.64(m, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 8.20, 9.76, 14.17, 14.60, 17.72, 19.19, 19.66, 21.00, 21.30, 26.23, 27.72, 32.34, 33.99, 36.51, 38.10, 39.39, 44.16, 48.60, 49.97(7- OCH3), 54.75, 64.62, 64.73, 66.90, 67.76, 68.92, 70.11, 71.78, 73.10, 75.93, 77.07, 77.41, 77.71, 79.41, 95.13, 101.84,113.72, 116.94, 150.36, 153.86, 171.75, 174.80.
IR(KBr, cm-1) 3505, 2992, 2957, 1740, 1516, 1476, 1381, 1352, 1217, 1177, 1122, 1087, 1057, 1033.903, 838.
실시예 8
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심](4)의 제조.
실시예 7과 같은 방법으로 제조하였다.
수율:91%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ; 1.03(m, 6H), 1.06~1.72(m, 40H), 2.32(s, 6H, N(CH3)2), 2.58(m, 1H), 2.96(s, 3H, 7-OCH3), 2.96(m, 2H), 3.31(s, 3H, 3'-OCH3), 3.60(m, 6H), 3.84(s, 3H, ph-OCH3), 4.25(s, 1H), 4.40(d, J=7.11 Hz, 1H, 1'-H), 4.90(d, J=4.59 Hz, 1H, 1'-H), 5.14(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.64(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 6.85(m, 4H).
IR(KBr, cm-1) 3475, 2976, 2927, 1740, 1506, 1471, 1381, 1267, 1187, 1122, 1092, 1062, 1023, 903, 768.
실시예 9
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심](9)의 제조.
실시예 8에서 제조된 화합물 (9)(4.07 g, 3.9 mmol)를 메탄올(50 ml)/증류수(150 ml)에 녹이고 12N 염산(3.22 ml, 39 mmol)을 적가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NaCl(33.5 g)와 NH4Cl(3 ml)로 pH를 8로맞춘 후 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 이 고체를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 해당부분을 분리한 후 농축하여 2.34 g의 목적 화합물을 얻었다.
수율: 81%
FAB-MS : M+= 742
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ; 0.83(t, J=7.32 Hz, 3H), 0.92(d, J=7.00 Hz, 3H), 1.05(d, J=7.33 Hz, 3H), 1.08~1.69(m, 22H), 1.91~2.08(m, 2H), 2.24(s, 6H, N(CH3)2), 2.45(m,1H), 2.68(s, 3H, 7-OCH3), 3.19(dd, J=10.26 Hz, 7.34 Hz, 1H), 3.29(s, 1H), 3.49(m, 5H), 3.76(s, 3H, ph-OCH3), 3.82(bs, 1H), 4.34(m, 2H), 5.20(dd, J=11.07 Hz, 2.35 Hz, 1H), 5.30(s, 1H), 5.54(dd, J=10.25 Hz, 7.7 Hz, 2H), 6.79(dd, J=43.27 Hz, 9.08 Hz, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 8.88, 11.17, 15.82, 16.07, 16.91, 18.93, 19.45, 21.95, 22.28, 27.65, 28.62, 34.07, 36.50, 37.98, 40.93, 45.26, 50.04, 56.35, 66.30, 70.96, 71.06, 71.33, 74.68, 77.52, 78.93, 79.55, 89.02, 95.92, 107.60, 115.08, 118.09, 152.04, 155.25, 172.73, 175.59.
실시예 10
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심] (10)의 제조.
실시예 9와 같은 방법으로 제조하였다.
수율: 82%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ; 0.83(t, J=7.32 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.00 Hz, 3H), 1.05~1.69(m, 22H), 1.91~2.08(m, 2H), 2.24(s, 6H, N(CH3)2), 2.57(m, 5H), 2.66(s, 3H, 7-OCH3), 2.98(s, 1H), 3.30(m, 3H), 3.48(m, 9H), 3.85(s, 3H, ph-OCH3), 3.82(bs, 1H), 4.29(s, 1H), 4.34(d, J=7.11 Hz, 1H, 1'-H), 5.20(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.68(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 6.85(m, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 8.61, 10.88, 15.56, 16.66, 18.60, 19.17, 21.65, 22.00, 27.37, 28.48, 33.07, 35.50, 37.98, 40.63, 44.495, 49.77, 56.22, 65.98, 70.53, 71.01, 74.43, 77.28, 78.67, 79.20, 88.29, 95.97, 107.01, 112.48, 117.66, 120.98, 123.18, 146.82, 150.52, 172.47, 175.37.
실시예 11
아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,12,12-트리히드록시-7-메톡시-10(4-메톡시페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일-에스테르(11)의 제조.
실시예 9에서 제조된 화합물 (9)(2 g, 2.69 mmol)을 아세톤 30 ml에 녹이고 K2CO3(743 mg,5.38 mmol)와 아세트산 무수물(0.264 ml, 2.97 mmol)을 한번에 넣고 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 얼음을 넣은 후, CH2Cl2(50 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3수용액(20 ml)과 증류수(30 ml)로 순차 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 흰색 고체 2.08 g을 얻었다.
수율 : 99%
FAB-MS : M+= 783
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.83(t, J=7.35 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.87 Hz, 3H), 1.05(d, J=7.32 Hz, 3H), 1.14(m, 22H), 1.91(m, 2H), 2.05(s, 3H, 2'Ac), 2.24(s, 6H, N(CH3)2), 2.43(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.68(s, 3H, 7-OCH3), 3.19(dd, J=10.24 Hz, 7.31 Hz, 1H), 3.47(m, 4H), 3.76(s, 3H, ph-OCH3), 4.32(m, 1H), 5.20(dd, J=2.24 Hz, 11.07 Hz,1H), 5.54(dd, J=7.65 Hz, 2.90 Hz, 2H), 6.79(dd, J=40.92Hz, 9.09 Hz, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 8.85, 11.14, 15.79, 16.03, 16.88, 18.91,19.43, 21.92, 22.26, 27.63, 28.66, 34.05, 36.48, 37.97, 40.89, 41.31, 45.23, 50.02, 56.32, 66.28, 70.89, 71.04, 71.31, 74.66, 77.49, 78.82, 79.50, 88.90, 100.41, 107.50, 115.06, 118.19, 152.01,155.24, 172.71, 175.56.
실시예 12
아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,12,12-트리히드록시-7-메톡시-10(2-메톡시페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일-에스테르(12)의 제조.
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다.
수율: 97%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.83(t, J=7.32 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.00 Hz, 3H), 1.05~1.69(m, 22H), 1.91(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.24(s, 6H, N(CH3)2), 2.57(m, 5H), 2.66(s, 3H, 7-OCH3), 2.98(s, 1H), 3.30(m, 3H), 3.48(m, 9H), 3.85(s, 3H, ph-OCH3), 3.82(bs, 1H), 4.29(s, 1H), 4.34(d, J=7.11 Hz, 1H, 1'-H), 5.20(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.68(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 6.85(m, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 8.61, 10.88, 15.56, 16.66, 18.60, 19.17, 21.65, 22.00, 27.37, 28.48, 33.07, 35.50, 37.98, 40.63, 41.34, 44.95, 49.77,56.22, 65.98, 70.53, 71.01, 74.43, 77.28, 78.67, 79.20, 88.29, 100.39, 107.01, 112.48, 117.66, 120.98, 123.18, 146.82, 150.52, 172.47, 175.37
실시예 13
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,4,10-트리온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심](13) 의 제조.
화합물 (11)(2.05 g, 2.61 mmol)을 아세톤 50 ml에 녹이고, 증류수(1 ml)에 CrO3(523 mg, 5.23 mmol)을 녹인 후 황산(0.322 ml, 5.8 mmol)을 넣은 용액을 아세톤 혼합물에 적가하고 0℃에서 2시간 반응시켰다. 이 반응 혼합물에 1-프로판올 1 ml를 넣고 감압 농축시킨 후, 잔사를 증류수(10 ml) 및 CH2Cl2(25 ml)에 녹이고 K2CO3로 pH를 8로 맞춘 후 CH2Cl2(50 ml x 3)으로 추출한 후 유기층을 포화 소금물(20 ml)과 증류수(30 ml)로 순차 세척한 후 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 점성용액을 메탄올 20 ml에 녹여 24시간 동안 교반시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제 시켜 해당부분을 농축하여 1.03 g의 목적화합물을 얻었다.
수율 : 55 %
FAB-MS : M+= 739
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.82(t, J=7.07 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.71 Hz,3H), 1.13(d, J=6.68 Hz, 3H), 1.22(m, 25H), 2.01(m, 1H), 2.26(s, 6H, N(CH3)2), 2.52(s, 3H, 7-OCH3), 2.57(d, J=9.89 Hz, 2H), 3.15(m, 2H), 3.53(m, 3H), 3.75(s, 3H, ph-OCH3), 3.81(m, 2H), 4.26(m, 3H), 5.15(d, J=9.91 Hz, 1H), 5.52(dd, J=20.52 Hz, 7.58 Hz, 2H), 6.77(dd, J=37.87 Hz, 8.81 Hz, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 11.19, 14.82, 15.00, 15.52, 16.73, 18.95, 20.18, 21.76, 22.01, 27.57, 28.77, 33.78, 38.47, 40.77, 47.00, 50.16, 51.42, 56.17, 66.35, 69.96, 70.45, 70.83, 74.26, 78.19, 78.56, 95.71, 103.95, 114.96, 118.02, 151.65, 155.22, 169.90, 172.55, 205.96.
IR(KBr, cm-1) 3495, 2996, 2947, 2907, 2847, 1750, 1521, 1476, 1386, 1352, 1232, 1192, 1122, 1882, 1048, 998.
실시예 14
6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,4,10-트리온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심](14)의 제조.
실시예 13과 같은 방법으로 제조하였다.
수율 : 51%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.83(t, J=7.32 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.00 Hz,3H), 1.05~1.69(m, 22H), 1.91(m, 2H), 2.24(s, 6H, N(CH3)2), 2.57(m, 5H), 2.66(s, 3H, 7-OCH3), 2.98(s, 1H), 3.30(m, 3H), 3.48(m, 9H), 3.85(s, 3H, ph-OCH3), 3.82(bs, 1H), 4.29(s, 1H), 4.34(d, J=7.11 Hz, 1H,), 5.20(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.68(dd, J=30.21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 6.85(m, 4H).
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 10.88, 15.56, 16.66, 18.60, 19.17, 21.65, 22.00, 27.37, 28.48, 33.07, 35.50, 37.98, 40.63, 41.34, 44.95, 49.77, 56.22, 65.98, 70.53, 71.01, 74.43, 77.28, 78.67, 79.20, 96.32, 107.01, 112.48, 117.66, 120.98, 123.18, 146.82, 150.52, 172.47, 205.94.
실시예 15
6-(4-다이메틸아미노-3-아세톡시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리아세톡시-4-(5-아세톡시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심](15)의 제조.
화합물 (1)(1.1 g, 1.19 mmol)을 CH2Cl2(10 ml)에 녹이고 아세트산 무수물(0.582 ml, 6.54 mmol)과 I2(50 mg,0.19 mmol)를 한번에 가하고 상온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 ml x 3)로 추출한 후, 유기층을 포화 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 이 용액을 건조제를 사용한 여과를 수행하고, 여액을 감압 농축시켜 목적화합물을 얻었다.
수율 : 1.28 g(98%)
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.81(t, J=7.29, 3H), 0.90(d, J=7.38 Hz, 3H), 0.96(d, J=6.88 Hz, 3H), 1.13(m, 25H), 2.04(s,3H), 2.21(s, 6H, N(CH3)2), 2.22(s, 9H), 2.51(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.40(d, J=6.85 Hz, 1H), 4.70(dd, J=10.5 Hz, 7.62 Hz, 1H), 4.89(d, J=4.44 Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 5.51(dd, J=28.3 Hz, 7.16 Hz, 2H), 6.83(dd, J=38.47 Hz, 9.07 Hz, 4H)
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 9.58, 11.19, 15.09, 16.92, 19.07, 21.75, 22.04, 22.69, 27.35, 27.65, 30.84, 33.77, 356.61, 37.73, 39.25, 41.18, 45.18, 49.90, 56.11, 64.08, 66.11, 68.74, 70.78, 72.20, 73.32, 74.76, 75.42, 77.34, 78.54, 80.33, 83.82, 96.00, 96.63, 101.22, 115.54, 119.02, 150.92, 155,66, 166.96, 170.54, 174.50, 175.52.
실시예 16
6-(4-다이메틸아미노-3-아세톡시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리아세톡시-4-(5-아세톡시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심](16)의 제조.
실시예 15와 같은 방법으로 제조하였다.
수율 : 95 %
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.03(m, 6H), 1.06~1.72(m, 40H), 2.04(s, 3H), 2.22(s, 9H), 2.32(s, 6H, N(CH3)2), 2.58(m, 1H), 2.96(m, 2H), 3.31(s, 3H, 3'-OCH3), 3.60(m, 6H), 3.84(s, 3H, ph-OCH3), 4.25(s, 1H), 4.40(d, J=7.11 Hz, 1H, 1'-H), 4.90(d, J=4.59 Hz, 1H, 1'-H), 5.14(dd ,J=10.73 Hz, 2.28 Hz 1H), 5.64(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 6.85(m, 4H).
실시예 17
아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,7,12,13-테트라히드록시-10-(4-메톡시-페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일 에스테르(17)의 합성.
실시예 9와 같은 방법으로 제조하였다.
수율 :83%
FAB-MS : M+= 721
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.81(t, J=7.38 Hz, 3H), 0.89(d, J=7.47 Hz, 3H), 0.96(d, J=6.99 Hz, 3H), 1.15(m, 22H), 2.07(s, 3H), 2.27(s, 6H, N(CH3)2), 2.64(m, 3H), 2.17(s, 1H), 3.45(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.15(s, 1H), 4.53(d, J=7.65 Hz. 1H), 4.72(dd, J=10.2 Hz, 7.71 Hz, 1H), 5.21(dd, 11.13 Hz, 2.15 Hz,1H), 5.52(dd, J=30.07 Hz, 7.14 Hz, 2H), 6.83(dd, J=25.78 Hz, 9.17 Hz, 4H)
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 7.71, 10.51, 14.62, 15.30, 16.43, 18.34, 21.02, 21.36, 21.44, 30.97, 33.29, 36.42, 36.64, 40.62, 43.66, 55.60, 63.16, 68.66, 70.54, 71.35, 74.17, 74.56, 76.56, 76.74, 77.75, 83.78, 95.83, 99.76, 114.71, 118.41, 150.55, 155.05, 169.99, 174.12, 174.27.
실시예 18
아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,7,12,13-테트라히드록시-10-(2-메톡시-페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일 에스테르 (18)의 제조.
수율 : 85%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.83(t, J=7.32 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.00 Hz, 3H), 1.05~1.69(m, 22H), 1.91(m, 2H), 2.05(s, 3H) 2.24(s, 6H, N(CH3)2), 2.57(m, 5H), 2.98(s, 1H), 3.30(m, 3H), 3.48(m, 9H), 3.85(s, 3H, ph-OCH3), 3.82(bs, 1H), 4.29(s, 1H), 4.34(d, J=7.11 Hz, 1H, 1'-H), 5.20(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.68(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz, NO-CH2-O-), 6.85(m, 4H).
실시예 19
13-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-5-에틸-1,6,7-트리히드록시-2,6,8,10,12-펜타메틸-14,15-다이옥사-바이시클로[10,2,1]펜타데칸-3,9-다이온-9-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)]-옥심 (19)의 제조.
실시예 13과 같은 방법으로 제조하였다.
수율 : 97%
FAB-MS : M+= 710
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.85(t, J=7.25 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.37 Hz, 3H), 1.07(m, 24H), 1.67(m, 3H), 2.29(s, 6H, N(CH3)2), 2.51(m, 1H), 2.62(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.49(m, 3H), 3.66(d, J=4.52 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.95(m, 1H), 4.19(d, J=7.20 Hz, 1H), 4.34(bs, 1H), 5.01(d, J=10.54 Hz, 1H), 5.53(dd, J=16.89 Hz, 7.54 Hz, 2H), 6.82(dd, J=36.19 Hz, 8.82 Hz, 4H)
13C-nmr(CDCl3, 75.5 MHz) δ; 11.28, 13.99, 16.92, 20.06, 21.16, 21.78, 25.39, 28.87, 29.09, 40.90, 50.20, 50.62, 56.11, 66.08, 70.07, 70.23, 78.46, 84.58, 94.92, 96.33, 115.04, 118.97, 151.68, 155.42, 172.39, 177.35.
실시예 20
13-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-5-에틸-1,6,7-트리히드록시-2,6,8,10,12-펜타메틸-14,15-다이옥사-바이시클로[10,2,1]펜타데칸-3,9-다이온-9-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심] (20)의 제조.
수율 : 96%
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 0.83(t, J=7.21 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.00 Hz, 3H), 1.05~1.69(m, 24H), 1.91(m, 2H), 2.24(s, 6H, N(CH3)2), 2.57(m, 5H), 2.98(s, 1H), 3.30(m, 3H), 3.48(m, 9H), 3.85(s, 3H, ph-OCH3), 3.82(bs, 1H), 4.29(s, 1H), 4.34(d, J=7.11 Hz, 1H, 1'-H), 5.20(dd, J=10.73 Hz, 2.28 Hz, 1H), 5.68,(dd, J=30,21 Hz, 7.08 Hz), 6.85(m, 4H).
에리스로마이신 A로부터 제조된 본 발명의 신규 마크로라이드화합물 또는 그의 약리학적 허용되는 염은 여러 위장질환, 예를들면, 만성위염, 위궤양, 십이지장궤양, 위암발생에 있어 중요한 원인균으로 알려진 헬리코박터 파이로리(Helicobactoer pylori)의 성장 저해효과가 매우 우수하였다. 또한 다른 공지의 에리트로마이신 유도체에 비하여 위산에 대한 분해정도가 현저하게 낮게 나타났다. 따라서 본 발명의 화합물은 우리나라의 성인 남녀에 있어 헤리코박터 파이로리(Helicobactoer pylori)의 보균률이 매우 높은 점을 고려해 볼 때 헤리코박터 파이로리(Helicobactoer pylori)에 제균력을 나타내는 점과 해당 화합물들이 항 궤양제로서 유용하게 사용될 것으로 기대된다.
Claims (4)
- 화학식 1의 화합물:[화학식 1]상기 화학식 1에서, R1은 4-메톡시페녹시메틸기, 2-메톡시페녹시메틸기 또는 메톡시에톡시메틸기를 나타내고; R2는 수소원자, 아실기, 또는 저급알콕시기를 나타내고; R3는 수소원자 또는 아실기이고 각각은 모두 같거나 다르며; Q와 W는 함께 옥소를 형성하거나, Q 및 W 중 하나는 -OR4이고 다른 하나는 수소이고, R4는 수소원자 또는이며, 여기서 R3의 정의는 전술한 바와 같다.
- 제1항에 있어서,6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-트리메틸실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리히드록시-4-(5-트리메텔실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-트리메틸실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-트리메틸실릴-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-트리히드록시-4-(5-트리메텔실릴-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7-메톡시-12,13-다이히드록시-4-(5-히드록시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,12,12-트리히드록시-7-메톡시-10(4-메톡시페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일-에스테르, 아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,12,12-트리히드록시-7-메톡시-10(2-메톡시페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일-에스테르, 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,4,10-트리온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-4,12,13-트리히드록시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,4,10-트리온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-아세톡시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리아세톡시-4-(5-아세톡시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 6-(4-다이메틸아미노-3-아세톡시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-14-에틸-7,12,13-트리아세톡시-4-(5-아세톡시-4-메톡시-4,6-다이메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-다이온10-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심], 아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,7,12,13-테트라히드록시-10-(4-메톡시-페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일 에스테르, 아세트산 4-다이메틸아미노-2-[14-에틸-4,7,12,13-테트라히드록시-10-(2-메톡시-페녹시메톡시이미노)-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-2-옥소-옥사시클로테트라덱-6-일옥시]-6-메틸-테트라히드로-피란-3-일 에스테르, 13-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-5-에틸-1,6,7-트리히드록시-2,6,8,10,12-펜타메틸-14,15-다이옥사-바이시클로[10,2,1]펜타데칸-3,9-다이온-9-[O-(4-메톡시-페녹시메틸)]-옥심 및 13-(4-다이메틸아미노-3-히드록시-6-메틸-테트라히드로-피란-2-일옥시)-5-에틸-1,6,7-트리히드록시-2,6,8,10,12-펜타메틸-14,15-다이옥사-바이시클로[10,2,1]펜타데칸-3,9-다이온-9-[O-(2-메톡시-페녹시메틸)-옥심]으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물
- 제1항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리의 성장을 저해하는 조성물.
- 제2항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 헬리코박터 파이로리의 성장을 저해하는 조성물.
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Citations (6)
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