JPH03204893A - ６―０―メチルエリスロマイシンａオキシム誘導体 - Google Patents
６―０―メチルエリスロマイシンａオキシム誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗生物質エリスロマイシンの新規な誘導体に関
するものであり、更に詳しくは、エリスロマイシン耐性
菌に対して強い抗菌活性を有する６−０−メチルエリス
ロマイシンＡ ９−オキシムの新規誘導体およびその塩
に関する。
するものであり、更に詳しくは、エリスロマイシン耐性
菌に対して強い抗菌活性を有する６−０−メチルエリス
ロマイシンＡ ９−オキシムの新規誘導体およびその塩
に関する。
従来の技術
エリスロマイシンＡは多くのダラム陽性菌、ある種のダ
ラム陰性菌、マイコプラズマ等により生ずる感染症の治
療剤として臨床上広く用いられている抗生物質である。
ラム陰性菌、マイコプラズマ等により生ずる感染症の治
療剤として臨床上広く用いられている抗生物質である。
エリスロマイシンＡの主な欠点は、その低い酸安定性で
あり、そのため低く不安定な経口吸収をもたらす。また
、ある種のダラム陽性菌の中には、エリスロマイシンＡ
に対し他の病原菌よりも感受性が低く、耐性を示すもの
が知られている。これらエリスロマイシンＡの生物学的
および薬力学的性質を改善するため、今日まで多くの誘
導体が製造きれてきた。たとえば、エリスロマイシン
９−オキシムのエーテル誘導体が米国特許筒４．３４９
．５４５号明細書に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
誘導体が米国特許筒４，３３１ 、８０３号および第４
．６８０．３８６号明細書ならびにヨーロッパ特許第２
４５．０１３号明細書に開示されている。
あり、そのため低く不安定な経口吸収をもたらす。また
、ある種のダラム陽性菌の中には、エリスロマイシンＡ
に対し他の病原菌よりも感受性が低く、耐性を示すもの
が知られている。これらエリスロマイシンＡの生物学的
および薬力学的性質を改善するため、今日まで多くの誘
導体が製造きれてきた。たとえば、エリスロマイシン
９−オキシムのエーテル誘導体が米国特許筒４．３４９
．５４５号明細書に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
誘導体が米国特許筒４，３３１ 、８０３号および第４
．６８０．３８６号明細書ならびにヨーロッパ特許第２
４５．０１３号明細書に開示されている。
上述の誘導体は、エリスロマイシンＡの欠点の一つであ
る低い酸安定性をかなり解決しており、従って、それら
は、経口投与時においてエリスロマイシンより優れた生
体内活性を示すことが知られている。しかしながら、エ
リスロマイシンＡの耐性菌の問題については、未だ充分
解決されていない。
る低い酸安定性をかなり解決しており、従って、それら
は、経口投与時においてエリスロマイシンより優れた生
体内活性を示すことが知られている。しかしながら、エ
リスロマイシンＡの耐性菌の問題については、未だ充分
解決されていない。
また、ヨーロッパ特許第１９４．８３３号明細書にハ、
一連の６−〇−メチルエリスロマイシン ９−オキシム
のエーテル誘導体が請求されている。
一連の６−〇−メチルエリスロマイシン ９−オキシム
のエーテル誘導体が請求されている。
しかしながら、その実施例にはメチルエーテル誘導体が
開示されているのみであり、またエリスロマイシンＡの
耐性菌に対する活性については一切報告がない。
開示されているのみであり、またエリスロマイシンＡの
耐性菌に対する活性については一切報告がない。
本 明が解決しようとする課
本発明の目的は、エリスロマイシン耐性菌に対して強い
抗菌活性を有する新たな抗生物質を提供することである
。
抗菌活性を有する新たな抗生物質を提供することである
。
課題を解決するための手段
本発明者らは、６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９
−オキシムの特定の誘導体がエリスロマイシン耐性菌に
対し強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成
した。
−オキシムの特定の誘導体がエリスロマイシン耐性菌に
対し強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成
した。
本発明は、式■
（式中、Ｘは、ベンゼン環がハロゲン原子、炭素数１〜
５のアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、フ
ェニル基、ベンジル基、スチリル基、２−クロロベンジ
ルオキシ基、３−（４−りクロフェニル）−１，２，４
−才キサジアゾール−５イル基または２−メトキシカル
ボニルベンゾイル基から選ばれる基の１〜５個で置換き
れたベンジル基；１〜３個のニトロ基で置換きれたフェ
ニル基；α−メチルベンジル基；α−メチルフェネチル
基；ジフェニルメチル基；トリチル基；ジベンゾスベラ
ニル基；または式 ％式％） ［式中、Ｒは、ベンジル基、ハロゲン原子で置換きれて
いてもよいフェニルチオ基、炭素数５〜６のシクロアル
キル基、ナフチル基、アントラセニル基、キノリル基、
スチリル基、ノルボルニル基、５−クロロ−２−チエニ
ル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
− 基、フタルイミド基、９−ブロモ−９−フルオレニル基
、炭素数１〜３のアルコキシ基を有する１−アルコキシ
カルボニルメチルインドール−イル基、４−（ピリジ−
２−イル）ピペラジル基または「ハロゲン原子または２
，２．２− ）リフルオロエトキシ基の１〜２個」で置
換されたピリジル基を示し、ｎは１〜６の整数を示す。
５のアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、フ
ェニル基、ベンジル基、スチリル基、２−クロロベンジ
ルオキシ基、３−（４−りクロフェニル）−１，２，４
−才キサジアゾール−５イル基または２−メトキシカル
ボニルベンゾイル基から選ばれる基の１〜５個で置換き
れたベンジル基；１〜３個のニトロ基で置換きれたフェ
ニル基；α−メチルベンジル基；α−メチルフェネチル
基；ジフェニルメチル基；トリチル基；ジベンゾスベラ
ニル基；または式 ％式％） ［式中、Ｒは、ベンジル基、ハロゲン原子で置換きれて
いてもよいフェニルチオ基、炭素数５〜６のシクロアル
キル基、ナフチル基、アントラセニル基、キノリル基、
スチリル基、ノルボルニル基、５−クロロ−２−チエニ
ル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
− 基、フタルイミド基、９−ブロモ−９−フルオレニル基
、炭素数１〜３のアルコキシ基を有する１−アルコキシ
カルボニルメチルインドール−イル基、４−（ピリジ−
２−イル）ピペラジル基または「ハロゲン原子または２
，２．２− ）リフルオロエトキシ基の１〜２個」で置
換されたピリジル基を示し、ｎは１〜６の整数を示す。
］で表わされる基を示し、Ｙは、水素原子、ニトロ基で
置換されたフェニル基または２−アミノチアゾール−４
−イルメチルカルボニル基を示す。）で表わされる６−
０−メチルエリスロマイシンＡオキシム誘導体およびそ
の医薬上許容される塩である。
置換されたフェニル基または２−アミノチアゾール−４
−イルメチルカルボニル基を示す。）で表わされる６−
０−メチルエリスロマイシンＡオキシム誘導体およびそ
の医薬上許容される塩である。
本発明において、アルキル基とは直鎖状、分枝鎖状のア
ルキル基であり、それらはたとえばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル
基などである。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子である。また、本発明にお
いて医薬上許容される塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩
、酪酸塩、クエン酸塩、グリフール酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、シュウ酸塩、ステアリン酸塩、マンデル酸塩、
チオシアン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ラウノル硫酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩、アジピン酸塩、システィン塩、ニコチン酸塩、
アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー塩な
どが挙げられる。
ルキル基であり、それらはたとえばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル
基などである。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子である。また、本発明にお
いて医薬上許容される塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩
、酪酸塩、クエン酸塩、グリフール酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、シュウ酸塩、ステアリン酸塩、マンデル酸塩、
チオシアン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ラウノル硫酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩、アジピン酸塩、システィン塩、ニコチン酸塩、
アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー塩な
どが挙げられる。
本発明の式Ｉの化合物には、９位オキシム基に関してＥ
体と２体の二つの異性体が存在する。本発明は二つの異
性体のいずれか一方に限定するものではないが、好まし
くはＥ体である。
体と２体の二つの異性体が存在する。本発明は二つの異
性体のいずれか一方に限定するものではないが、好まし
くはＥ体である。
本発明の好ましい化合物は、式ＩにおいてＸが炭素数１
〜５のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換きれたベ
ンジル基または式 ％式％） （式中Ｒはアントラセニル基を示し、ｎは１〜３の整数
を示す）の化合物である。きらに好ましくは、式ｌにお
いてＸがアントラセニルメチル基、２．４．６−トリメ
チルベンジル基または４−（ｔ−ブチル）ベンジル基の
化合物である。
〜５のアルキル基もしくはハロゲン原子で置換きれたベ
ンジル基または式 ％式％） （式中Ｒはアントラセニル基を示し、ｎは１〜３の整数
を示す）の化合物である。きらに好ましくは、式ｌにお
いてＸがアントラセニルメチル基、２．４．６−トリメ
チルベンジル基または４−（ｔ−ブチル）ベンジル基の
化合物である。
本発明の化合物は、たとえば次のようにして製造するこ
とができる。
とができる。
６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム（
米国特許第４， ６８０． ３８６号明細書に記載）を
適当な有機溶媒に溶解し、式Ｘ−Ｚ（式中、Ｘは前記と
同意義であり、２はハロゲン原子を示す。）で表わされ
る化合物と塩基存在下で反応させることにより高収率に
式Ｉの化合物に導くことができる。ここで適当な有機溶
媒とは、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどまたは
それらの混合溶媒を意味する。また、塩基とは水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを意味す
る。反応温度は一２０〜５０°Ｃ、好ましくは０〜２５
°Ｃである。
米国特許第４， ６８０． ３８６号明細書に記載）を
適当な有機溶媒に溶解し、式Ｘ−Ｚ（式中、Ｘは前記と
同意義であり、２はハロゲン原子を示す。）で表わされ
る化合物と塩基存在下で反応させることにより高収率に
式Ｉの化合物に導くことができる。ここで適当な有機溶
媒とは、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどまたは
それらの混合溶媒を意味する。また、塩基とは水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを意味す
る。反応温度は一２０〜５０°Ｃ、好ましくは０〜２５
°Ｃである。
λ里五羞退
本発明の化合物は、エリスロマイシンＡ耐性菌を含むダ
ラム陽性菌および陰性菌に強い抗菌活性を有する。従っ
て、本発明の化合物はヒトおよび動物（農園動物を含む
）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用
である。
ラム陽性菌および陰性菌に強い抗菌活性を有する。従っ
て、本発明の化合物はヒトおよび動物（農園動物を含む
）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用
である。
この目的のためには、本発明の化合物を経口または非経
口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カ
プセル剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、半開、注
射剤などであり、それらは慣用の製剤技術によって製造
することができる。
口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カ
プセル剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、半開、注
射剤などであり、それらは慣用の製剤技術によって製造
することができる。
式ｌの化合物の成人における１日投与量は５０〜３００
０ｍｇであり、１〜３回に分けて服用することができる
。また、式Ｉの化合物は低毒性であり、マウス経口投与
時のＬ Ｄ ｓ。値は２０００ｍｇ／ｋｇ以上である。
０ｍｇであり、１〜３回に分けて服用することができる
。また、式Ｉの化合物は低毒性であり、マウス経口投与
時のＬ Ｄ ｓ。値は２０００ｍｇ／ｋｇ以上である。
試験例［試験管内抗菌活性コ
感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明化
合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学療
法学会ＭＩＣ測定法に準じて寒天希釈法により測定した
。
合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学療
法学会ＭＩＣ測定法に準じて寒天希釈法により測定した
。
比較薬物としてエリスロマイシンＡ、６−０−メチルエ
リスロマイシンＡ１エリスロマイシンＡ９−メトキシエ
トキシメチルオキシム（ロキシスロマイシン）および６
−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−メチルオキシム
を用いた。
リスロマイシンＡ１エリスロマイシンＡ９−メトキシエ
トキシメチルオキシム（ロキシスロマイシン）および６
−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−メチルオキシム
を用いた。
その結果をＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度ｍａｇ／
ｍＱ ）で表わし、第１表に示した。
ｍＱ ）で表わし、第１表に示した。
ただし、第１表中の記号は以下の化合物を示す。
ａ ；
ｂ ；
Ｃ；
ｄ ；
エリスロマイシンＡ
６−０−メチルエリスロマイシンＡ
ロキシスロマイシン
６−０−メチルエリスロマイシンＡ
９−メチルオキシム
後記実施例の化合物番号７の化合物
後記実施例の化合物番号２の化合物
後記実施例の化合物番号３５の化合物
後記実施例の化合物番号４の化合物
後記実施例の化合物番号８の化合物
後記実施例の化合物番号１の化合物
後記実施例の化合物番号５６の化合物
後記実施例の化合物番号５５の化合物
後記実施例の化合物番号４５の化合物
第１表 試験管内抗菌活性 ＭＩＣ値（ｍｃｇ／ｍｌｌ
）実施例 次に、実施例にて本発明をさらに詳細に説明する。
）実施例 次に、実施例にて本発明をさらに詳細に説明する。
以下、実施例１〜７で本発明化合物の代表的な製造法ａ
−ｇを示し、後にこれらの製造法によって得られた本
発明化合物およびその物理恒数を一覧表（第２表）にて
示す。
−ｇを示し、後にこれらの製造法によって得られた本
発明化合物およびその物理恒数を一覧表（第２表）にて
示す。
実施例１（製造法ａ′）
造
６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム（１
ｇ 、 １．３１ミリモル）をテトラヒドロフラン（２
０ｍｌｌ ＞に溶解し、テトラブチルアンモニウムアイ
オダイド（２５ｍｇ 、 ０．０７ミリモル）、２．４
．６− トリメチルベンジルクロライド（３３１ｍｇ
、 １．９６ミリモル）、８５％水酸化カリウム粉末（
１０３ｍｇ 、 １．５６ミリモル）を加え、室温で２
０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア＝１９： ｉ ： ｏ
、ｉ）により精製し、標題化合物（化合物番号１）８１
３ｍｇを白色結晶性粉末として得た。
ｇ 、 １．３１ミリモル）をテトラヒドロフラン（２
０ｍｌｌ ＞に溶解し、テトラブチルアンモニウムアイ
オダイド（２５ｍｇ 、 ０．０７ミリモル）、２．４
．６− トリメチルベンジルクロライド（３３１ｍｇ
、 １．９６ミリモル）、８５％水酸化カリウム粉末（
１０３ｍｇ 、 １．５６ミリモル）を加え、室温で２
０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア＝１９： ｉ ： ｏ
、ｉ）により精製し、標題化合物（化合物番号１）８１
３ｍｇを白色結晶性粉末として得た。
実施例２（製造法ｂ）
６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム（１
ｇ 、 １．３１ミリモル）、α−メチルベンジルブロ
マイド（０，５４ｍＱ 、 ３．９３ミリモル）、８５
％水酸化カリウム粉末（１０３ｍｇ 、 １．５６ミリ
モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＱの
混合物を水冷下２６５時間攪拌した。以下、実施例１と
同様に後処理することにより標題化合物（化合物番号４
） ７３０ｍｇを白色泡状物質として得た。
ｇ 、 １．３１ミリモル）、α−メチルベンジルブロ
マイド（０，５４ｍＱ 、 ３．９３ミリモル）、８５
％水酸化カリウム粉末（１０３ｍｇ 、 １．５６ミリ
モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＱの
混合物を水冷下２６５時間攪拌した。以下、実施例１と
同様に後処理することにより標題化合物（化合物番号４
） ７３０ｍｇを白色泡状物質として得た。
実施例３（製造法Ｃ）
６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム（２
ｇ 、 ２．６２ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド４０ｍ１ｌに溶解し、水冷下ジフェニルメチルク
ロライド（１，４ｙｎｌｌ 、 ７．８７ミリモル〉と
６０％水素化ナトリウム（１５８ｍｇ 、 ３．９５ミ
リモルンを加え、室温で７時間攪拌した。以下、実施例
１と同様に抽出、精製することにより、標題化合物（化
合物番号９ ） ７２０ｍｇを白色泡状物質として得た
。
ｇ 、 ２．６２ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド４０ｍ１ｌに溶解し、水冷下ジフェニルメチルク
ロライド（１，４ｙｎｌｌ 、 ７．８７ミリモル〉と
６０％水素化ナトリウム（１５８ｍｇ 、 ３．９５ミ
リモルンを加え、室温で７時間攪拌した。以下、実施例
１と同様に抽出、精製することにより、標題化合物（化
合物番号９ ） ７２０ｍｇを白色泡状物質として得た
。
実施例４（製造法ｄ）
６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム（５
，３３ｇ 、 ７ミリモル）をジオキサン８０ｔｄに溶
解し、水冷下２−フルオロニトロベンゼン（１，１ｍｌ
、１０．５ミリモル）と６０％水素化ナトリウム（３３
６ｍｇ、８．４ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌し
た。以下、実施例１と同様に抽出、分離精製することに
よりそれぞれ標題化合物（ａ）［化合物番号２７（ａ）
］ ３．９２ｇおよび（ｂ）［化合物番号２７（ｂ）
］７７３０ｍを黄色泡状物質として得た。
，３３ｇ 、 ７ミリモル）をジオキサン８０ｔｄに溶
解し、水冷下２−フルオロニトロベンゼン（１，１ｍｌ
、１０．５ミリモル）と６０％水素化ナトリウム（３３
６ｍｇ、８．４ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌し
た。以下、実施例１と同様に抽出、分離精製することに
よりそれぞれ標題化合物（ａ）［化合物番号２７（ａ）
］ ３．９２ｇおよび（ｂ）［化合物番号２７（ｂ）
］７７３０ｍを黄色泡状物質として得た。
実施例５（製造法ｅ）
６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム（２
ｇ 、 ２．６２ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｍｕに溶解し、トリチルクロライド（１，１
ｇ、５．２４ミリモル）とトリエチルアミン（２ｍｌ。
ｇ 、 ２．６２ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｍｕに溶解し、トリチルクロライド（１，１
ｇ、５．２４ミリモル）とトリエチルアミン（２ｍｌ。
１４、３５ ミリモル）を加え、室温で６時間攪拌した
。
。
以下、実施例１と同様に抽出、精製することにより標題
化合物（化合物番号４０ ） ６０ｍｇを白色泡状物質
として得た。
化合物（化合物番号４０ ） ６０ｍｇを白色泡状物質
として得た。
実施例６（製造法ｆ）
６−０−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム（３
ｇ 、 ３．９３ミリモル）をテトラヒドロフランＣ：
／１−１１１雫 儒才＆ ｌ ウーベンＳブルナキ９カルボニルアミ ノ ノモル）、テトラブチルアンモニウムヨーダイト（１４
４ｍｇ 、 ０． ３９ミリモル）および６０％水素化
ナトリウム（４７２ｍｇ， １１．８ミリモル）を加え
、実施例１と同様の操作により標題化合物（化合物番号
４１）１、１２ｇを淡黄色泡状物質として得た。
ｇ 、 ３．９３ミリモル）をテトラヒドロフランＣ：
／１−１１１雫 儒才＆ ｌ ウーベンＳブルナキ９カルボニルアミ ノ ノモル）、テトラブチルアンモニウムヨーダイト（１４
４ｍｇ 、 ０． ３９ミリモル）および６０％水素化
ナトリウム（４７２ｍｇ， １１．８ミリモル）を加え
、実施例１と同様の操作により標題化合物（化合物番号
４１）１、１２ｇを淡黄色泡状物質として得た。
実施例７（製造法ｇ）
実施例１で得た化合物（４４７ｍｇ 、 ０． ５ ミ
リモル）をジクロロメタン５ｍＱに溶解し、−７０°Ｃ
で次酸水素ナトリウム（８４ｍｇ 、 １ミリモル）と
ブロモアセトアセチルブロマイド（１２２ｍｇ 、 ０
． ５ミリモル）を加え、−７０°Ｃで５分間、次いで
室温で３０分間攪拌した。
リモル）をジクロロメタン５ｍＱに溶解し、−７０°Ｃ
で次酸水素ナトリウム（８４ｍｇ 、 １ミリモル）と
ブロモアセトアセチルブロマイド（１２２ｍｇ 、 ０
． ５ミリモル）を加え、−７０°Ｃで５分間、次いで
室温で３０分間攪拌した。
ジクロロメタンを減圧下留去し、残渣をＮ．Ｎ−ジメチ
ルアセタミド５ｍｌｌに溶解し、チオ尿素（７６ｆｎｇ
。
ルアセタミド５ｍｌｌに溶解し、チオ尿素（７６ｆｎｇ
。
１、０ミリモル）を加え、室温で１７時間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下
、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：
アンモニア＝９５：５：０．１）で精製することにより
標題化合物（化合物番号４４ ） １７０ｍｇを橙黄色
泡状物質として得た。
応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下
、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：
アンモニア＝９５：５：０．１）で精製することにより
標題化合物（化合物番号４４ ） １７０ｍｇを橙黄色
泡状物質として得た。
Claims (3)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｘは、ベンゼン環がハロゲン原子、炭素数１〜
５のアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、フ
ェニル基、ベンジル基、スチリル基、２−クロロベンジ
ルオキシ基、３−（４−クロロフェニル）−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル基または２−メトキシカ
ルボニルベンゾイル基から選ばれる基の１〜５個で置換
されたベンジル基；１〜３個のニトロ基で置換されたフ
ェニル基；α−メチルベンジル基；α−メチルフェネチ
ル基；ジフェニルメチル基；トリチル基；ジベンゾスベ
ラニル基；または式 −（ＣＨ＿２）＿ｎＲ ［式中、Ｒは、ベンジル基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニルチオ基、炭素数５〜６のシクロアル
キル基、ナフチル基、アントラセニル基、キノリル基、
スチリル基、ノルボルニル基、５−クロロ−２−チエニ
ル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル基、フタルイミド基、９−ブロモ−９−フル
オレニル基、炭素数１〜３のアルコキシ基を有する１−
アルコキシカルボニルメチルインドール−３−イル基、
４−（ピリジ−２−イル）ピペラジル基または「ハロゲ
ン原子または２，２，２−トリフルオロエトキシ基の１
〜２個」で置換されたピリジル基を示し、ｎは１〜６の
整数を示す。］で表わされる基を示し、Ｙは、水素原子
、ニトロ基で置換されたフェニル基または２−アミノチ
アゾール−４−イルメチルカルボニル基を示す。｝で表
わされる６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシム誘
導体およびその医薬上許容される塩。 - （２）Ｘが炭素数１〜５のアルキル基もしくはハロゲン
原子で置換されたベンジル基またはアントラセニルメチ
ル基である請求項（１）記載の６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡオキシム誘導体およびその医薬上許容される
塩。 - （３）Ｘがアントラセニルメチル基、２，４，６−トリ
メチルベンジル基または４−（ｔ−ブチル）ベンジル基
である請求項（１）記載の６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡオキシム誘導体およびその医薬上許容される塩。
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| JP1-262797 | 1989-10-07 |
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|---|---|
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| DK (1) | DK0422843T3 (ja) |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
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| WO2009023191A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | An improved process for the preparation of clarithromycin |
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|---|---|---|---|---|
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| GB8506380D0 (en) * | 1985-03-12 | 1985-04-11 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
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| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| US4740502A (en) * | 1986-06-20 | 1988-04-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| EP0260938B1 (en) * | 1986-09-18 | 1992-12-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Erythromycin a derivatives and method for preparing the same |
| PT86800B (pt) * | 1987-02-24 | 1992-05-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de derivados de eritromicina |
-
1990
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- 1990-10-03 JP JP2265812A patent/JPH03204893A/ja active Pending
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- 1990-10-04 ES ES90310923T patent/ES2071036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-04 DK DK90310923.9T patent/DK0422843T3/da active
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- 1990-10-06 KR KR1019900015911A patent/KR910007953A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
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