PT86800B - Processo para a preparacao de derivados de eritromicina - Google Patents

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PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ERITROMICINA

ί em que R indica um grupo oxima, um grupo oxima substituído, g ou um grupo imino; R indica um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído; R⁷ indica hi- drogénio ou metilo; um de entre R e R indica hidrogénio, hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi, amino, amino substituído, ou

AA um grupo com a fórmula R -S0₉-0-, em que R indica um grupo ^89 orgânico, e o outro de entre R e R indica um hidrogénio, ou

R e R em conjunto indicam um grupo oxo, um grupo oxima, ou um grupo oxima substituído.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto com a fórmula geral (X):

1A em que R indica um grupo oxima ou oxima substituído e em que os quaisquer grupos reactivos diferentes dos grupos 11e 12-hidroxi podem estar facultativamente protegidos, com um composto carbonilo reactivo.

-40 presente invento relaciona-se com novos compostos químicos, com a sua preparação e sua utilização, e em particular com uma nova classe de derivados da eritromicina. Estes compostos possuem propriedades antibacterianas, em particular contra bactérias Gram-positivas mas também contra algumas bactérias Gram-negativas, sendo assim utilizados no tratamento de infecções bacterianas nos seres humanos e nos animais causadas por uma ampla gama de organismos .

A eritromicina foi primeiro descrj_ ta na Patente dos E.U.A. N2 2.653.899 (R.L. Bunch et al; Eli Lilly). A estrutura das eritromicinas pode ser apresentada como se segue:

em que

R^a indica hidrogénio ou hidroxi e R^b indica hidrogénio ou metilo.

A estrutura básica da eritromicina compreende:

(i) um anel lactona com 14 membros, mencionado como o anel eritronolido, numerado com algarismos sem linhas tal como ê indicado na fórmula atrás refeda, (ii) um primeiro anel de açúcar, conhecido como anel desosamina, numerado com algarismos com uma linha, e (iii) um segundo anel de açúcar, conhecido como anel cladinose, numerado com algarismos com duas linhas.

anel eritronolido pode existir sob duas formas:

eritronolido A (em que R^a = OH) eritronolido B (em que R^a = H).

As quatro principais eritromicinas que ocorrem naturalmente são as que se seguem:

Eritromicina

OH

CH₃

B H CH,

C OH H entre as quais a eritromicina A é de longe a mais importante.

As eritromicinas, e em particular a eritromicina A, são antibióticos amplamente utilizados clí-

-6nicamente no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas e por algumas bactérias Gram-negativas. Um dos principais inconvenientes das eritromicinas é a sua fraca estabilidade ácida, do que resulta uma absorção oral fraca e irregular.

Foram realizadas várias tentativas para modificar a eritromicina a fim de produzir derivados apresentando estabilidade ácido melhorada sem perda da actividade antibacteriana.

Entre os muitos derivados da eritromicina que foram descritos na bibliografia são os 11,12-carbonatos da eritromicina A (W. Slawinski et al, Recuei 1, J. Royal Netherlands Chem. Soc. 94 236 (1975)); de 9-dihidro-eritromicina A (T. Glabski et al., Roczniki Chemii 50 1281 (1976)) de eritromicilamina (I. Dziegielewska et al, Polish J. Chem. 53 2551 (1979)); de 8-hidroxi-eritromicina A (K. Krowicki, J. Antibiotics XXVII (8) 626 (1974)); sal L-asparto de eritromicina A (H. Bojarska-Dahlig et al, J. Antibiotics XXIX (9) 907 (1976)); de vários derivados da eritromicina A modificada em 4¹' (US 4.150.220, F.C. Scavolino, Pfizer); de eritromicilamina e de vários seus derivados em 2' (US 4 283 527, F.C. Sciavolino, Pfizer); e de certos derivados 6,9-hemiacetal de eritromicina A (EP 0 081 305, Taisho; JP 58,090 595, Taisho).

Todos os derivados 11,12-carbonato atrás referidos são preparados por meio da reacção de um composto eritromicina apropriado com carbonato de etileno na pre sença de uma base, e foi recentemente descrito um método preferido para realizar esse processo (EP 0 119 431, Polfa).

Além disso, foram também recentemente descritos, a conversão de 11,12-carbonato de eritromicina A nos seus derivados 6-0-acilo (JP-62-142-194-A, Toyo Jozo KK) e a conversão do derivado 2'-acetilo do 11,12-carbonato de eritromicina A e dos seus derivados 6,9-hemicetal no seus correspondentes derivados 4^M-desoxi (US 4 681 872 e 4 686 207, ambas de Frieborg et al, Abbott Laboratories).

Apesar das muitas referências aos

11,12-carbonatos da eritromicina e aos seus derivados, não se verificou qualquer apresentação de 11,12-carbonatos 9-oxima e éteres 9-oxima da eritromicina. As nossas tentativas para preparar 11,12-carbonato 9-oxima da eritromicina A tanto como por reacção de carbonato de etileno com 9-oxima de eritromicina anâlogamente ao método atrás referido como por conversão do grupo 9-ceto do 11,12-carbonato de eritromicina A foram tentativas falhadas.

Verificamos actualmente que é possível preparar derivados 11,12-carbonato de 9-oxima e 9-oximo -éteres de eritromicina por meio de um outro método.

presente invento proporciona com postos antibacterianamente activos de derivados 11,12-carbonato de 9-oxima (substituída facultativamente) e 9-imino da eritromicina.

Em particular, o presente invento proporciona um composto com a fórmula geral I ou um seu éster ou sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável:

em que

R indica um grupo oxima, um grupo oxima substituído, ou um grupo imino;

R indica um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não subs tituído ou substituído;

R⁷ indica hidrogénio ou metilo;

um de entre R e R indica hidrogénio, hidroxi, alxoxi, alcanoiloxi, amino, amino substituído, ou um grupo com a fórmula

AA

R -S0₉-0-, em que R indica um grupo orgânico, e o outro de ^c o g entre R e R indica hidrogénio, ou

R e R em conjunto indicam um grupo oxo, um grupo oxima, ou um grupo oxima substituída.

A expressão ¹hidrocarboneto¹ tal como é aqui usada inclui grupos tendo até 18 átomos de carbono, apropriadamente até 10 átomos de carbono, convenientemente até 6 átomos de carbono. Grupos hidrocarbonetos apropriados incluem (C^_g )alquilo, (C₂_g)alquenilo, (C₂_g)alquinilo, (C₃_₇)alquinilo, (C₃_₇)cicloalquilo, arilo, (C₃_₇)cicloalquH (C₁ _₆ Jalquilo aril (C^gjalquilo, (C^gjalquil (C₃_₇)cicloalquilo, e (C_g)a 1qui1 ari1o.

Exemplos de substituintes facultativos apropriados para os grupos hidrocarbonetos atrás referidos incluem, heterociclilo, heterociclilo substituído, amino, (mono, di, ou tri)-(C^_g)-alquilamino, (C₁_g)alcanoilamino, hidroxi, (C₁_g)alcoxi, (C₁_g)alcoxi(C₁_g)alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aralquiloxi, mercapto, (Cj_g)alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, heterocicl i ltio, sulfamoilo, carbamoilo, carbamoilo substituído, amidino, guanino, nitro, oxo, formilo, cloro, bromo, fluoro, ciano, tiocianato, carboxi, sais carboxi, sais éster, (C^_g)alcanoiloxi, acilo, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, heterocicl i lcarboni lo e heterociclilcarboniloxi.

Qualquer grupo ou metade alquilo aqui referida pode ser linear ou ramificado, não substituído ou substituído, e podem conter, por exemplo, até 12 átomos de carbono, apropriadamente até 6 átomos de carbono. Em particular, o grupo ou porção alquilo pode ser um grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo ou terc-butilo não substituído ou substituído. Exemplos de substituintes facultativos apropriados para qualquer grupo ou metade alquilo incluem os substituintes atrás referidos para os grupos hidrocarbonetos, e também os grupos hidrocarbonetos não alquilo atrás referidos, por exemplo grupos (C₂_₆)alquenilo e arilo.

A expressão 'arilo' tal como é aqui usada inclui fenilo e naftilo, que podem ser não substituídos ou substituídos por até cinco, de preferência até três, grupos seleccionados entre os substituintes atrás referidos para

os grupos hidrocarbonetos, incluindo, por exemplo, substituintes seleccionados entre grupos halogénio, (C^gjalquilo, fenilo, (C) a 1 cox i, halo(C.j _g )alqui lo, hidroxi, amino, nitro, carboxi, (C^_g)alcoxicarbonilo, (C^_g)alcoxicarbonil(C^_g)alquilo, (C₁_₆)alcanoiloxi, e (C_θ)a 1canoi1 o.

A expressão ¹ acilo¹ tal como é aqui usada inclui formilo, grupos hidrocarboneto-carbonilo e hidrocarbonoxi-carbonilo nãosubstituídos e substituídos, incluindo, por exemplo, grupos alcanoilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, e heterociclilcarbonilo não substituídos e substituídos. A expressão ¹aciloxi¹ é usada deum modo análogo.

A expressão 'heterocilcilo' e 'heterociclico' tal como é aqui usada inclui aneis simples e fundidos, aromáticos e não aromáticos contendo apropriadamente até quatro hetero-átomos em cada anel seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre, aneis esses que podem ser não substituídos ou substituídos por, por exemplo, até três grupos seleccionados entre grupos halogénio, (C₁ )alquilo, (C^gjalcoxi, haloíC^gJalquilo, hidroxi, amino, carboxi, sais carboxi, ésteres carboxi, (C^gjalcoxicarbonilo, (C^_g)alcoxicarbonil(C^_g)alquilo, arilo, e oxo. Cada anel heterocíclico tem apropriadamente de 4 a 7, de preferência 5 ou 6, átomos de anel. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir aneis carbociclicos e precisa de incluir apenas um anel heterocíclico .

A expressão ¹heteroarilo¹ tal como é aqui usada significa um anel aromático heterocíclico ou sistema de anel, tendo apropriadamente 5 ou 6 átomos de anel em cada anel.

Num grupo de compostos com a fórmula geral I, R indica um grupo oxima (também referido como um grupo hidroxiimino, =NOH) ou um grupo oxima substituído «I

(por exemplo, um grupo éter oxima ou um grupo acil-oxima). Esses compostos podem ser referidos como derivados oxima da eritromicina. Num segundo grupo de compostos com a fórmula geral I R indica um grupo imino, e esse compostos podem ser referidos como iminas de eritromicina.

No caso da oxima de eritromicina e de derivados da oxima substituídos de acordo com o invento, R pode indicar um grupo com a fórmula II:

ii

D em que R indica hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto não substituído ou substituído ou um grupo acilo. Exemplos de grup pos apropriados indicados por R incluem grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo (de preferência fenilo) e aralquilo (de preferência benzilo) não substituídos ou substituídos, e também grupos hidrocarbonetos-carbonilo e hidrocarbonoxi-carbonilo não substituídos e substituídos, por exemplo grupos alcanoilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo e ariloxicarbonilo não substituídos ou substituídos; tendo apropriadamente cada um dos grupos e porções alquilo referidos até 6 átomos de carbono.

Exemplos de substituintes apropriap dos para o grupo hidrocarboneto R incluem grupos heterociclilo, heterociclilo substituído, amino, (C^gjalcanoilamino, (mono, di, ou triJ-ÍC^gJ-alquilamino, hidroxi, (C₁₆)alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aralquiloxi, mercapto, (C_θ)alqui1tio, alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, heterocicliltio, sulfamoilo, carbamoílo, carbamoílo substituído, amidino, guanidino, nitro, oxo, formilo, cloro, bro12-

mo, fluoro, ciano, tiocianato, carboxi, sais carboxi, ésteres carboxi, (C₁_₆)alcanoiloxi, acilo, arilcarbonilo, arilcarboniloxi, heterociclilcarbonilo e heterociclilcarboniloxi, e também um grupo com a fórmula III:

-S(O)_nR^c

III p

| em que ii indica 0, 1 ou 2, e R indica um grupo (C₁ θ)a 1 qui 1 o, heteroci1ilo, ou arilo.

D

Exemplos de grupos acilo R incluem grupos acetilo e benziloxicarbonilo.

D

Exemplos de grupos alquilo R não substituídos incluem grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo. Um exemplo de grupo p cicloalquilo R não substituído ê ciclopentilo.Exemplos de p grupos alquilo R substituídos incluem aralquilo (especialmeii te benzilo), heterociclilalquilo, alcoxialquilo, alqueniloxialquilo, alquiniloxialquilo, ariloxialquilo, ari1alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo (por exemplo, 2-metoxietoximetilo), alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiniltioalquilo, ariltioalquilo, aralquiltioalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, formilalquilo, carboxialquilo e seus sais e ésteres, grupos tiocianatoalquilo, cianoalquilo, acilalquilo, carbamoilalquilo, e aminoalquilo; tendo cada uma das referidas porções alquilo, alquenilo e alquinilo até 6 átomos de carbono; sendo cada um dos referidos derivados tio facultativamente oxidados até se obter o correspondente derivado sulfóxido ou sulfona; e tendo a referida metade amino dos referidos grupos aminoalquilo a fórmula IV:

-13r^d rE

D E em que cada um de entre R e R , que podem ser idênticos ou diferentes, indica hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto não substituído ou substituído, vantajosamente um grupo alquilo, de preferência tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou R^D e R^E e o átomo de azoto ao qual estão ligados em conjunto indicam um anel heterocíclico não saturado ou saturado, não substituído, contendo facultativamente um ou mais heteroátomos em adição ao referido átomo de azoto, indicando de preferência cada um de entre R^D e R^E um átomo de hidrogénio.

As oximas e oximas substituídas da eritromicina tendo 9 substituintes do tipo atrás descrito foram descritas em, por exemplo, Patente do R.U. N⁹1 100 504, Pliva Pharmaceuticals; E.H. Massey et al, Tetrahedron Letters 1970 N⁹ 2 157; G.H. Timms et al, ibid 1971 N⁹ 2 195; Patente dos E.U.A N⁹ 3 681 326, A.M. Von Esch, Abbott Laboratories; Patente dos E.U.A. N⁹ 3 869 445 e Patente dos E.U.A. N⁹ 4 063 014, R. Hallas et al, Abbott Laboratories; e Patente dos E.U.A. N⁹ 4 349 545, S. Gouin d'Ambrieres, Roussel-Uclaf.

Os derivados oxima e oxima substituída da eritromicina de acordo com o invento podem existir sob duas formas isoméricas geométricas em relação à dupla ligação C=N na posição 9, tal como é indicado na linha ondulada na fórmula II atrás referida, nomeadamento a forma E e a for-

ma Z. A forma E é geralmente preferida.

No caso dos derivados imina da erj. 1 tromicina de acordo com o invento R indica um grupo com a fórmula V:

=N-H V:

A imina de eritromicina foi descr£ I ta, por exemplo, em G.H. Timms et al, op. cit..

Os derivados oxima ou imina da eri^ tromicina de acordo como o invento são caracterizados por um grupo 11,12-carbonato, -0-C0-0-.

A posição 6 do anel eritronolido nos compostos de acordo com o invento podem ter um grupo hi-

3 droxi (R indica hidrogénio) ou um grupo alcoxi (R indica alquilo não substituído ou substituído).

No ultimo caso, R indica vantajosamente um grupo alquilo primário não substituído ou substituído (isto é, um grupo alquilo em que o átomo de carbono-·* transporta pelo menos dois átomos de hidrogénio). Apropriadamente, o grupo alquilo pode ser um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo (C)a 1qui1 o, por exemplo um grupo metilo ou etilo. Exemplos de grupos alquilo substituídos indiI 3 cados por R incluem grupos aralquilo, por exemplo um grupo benzilo, e grupos alquenilalquilo, por exemplo um grupo alilo.

R apropriado indica um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído (de preferência um grupo alquilo inferior), e especialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo).

Vários derivados 6-0_-metilo da eritromicina foram descritos em EP 0 041 355 A1, EP 0 080 818 A1,

EP Ο 080 819 Α1, e EP Ο 158 467 Α2 (todas Taisho Pharmaceutical).

Os derivados 6-êter da 9-oxima, 9-oximo-éteres e 9-imino de eritromicina foram descritos em Ep 0 194 833 A2 (Beecham).

grupo -OR? na posição-3'¹ do anel cladinose pode ser um grupo hidroxi ou um grupo metoxi. De preferência, R? indica um grupo metilo tal como na eritromicina A.

A posição-4'’ do anel cladinose pode ter apropriadamente um grupo hidroxi tal como na eritromicina A (R = H; R = OH). Foram préviamente descritas várias modificações da posição-4'¹ do anel cladinose e essas modificações podemser incorporadas nos compostos de acordo com o presente invento:

(i) derivados 4¹'-desoxi-4¹¹-oxo (R⁸ + R^ = 0=) são descritos na Patente dos E.U.A. N⁹ 3 842 069 e Patente dos E.U.A. N⁹ 3 884 903, ambas P.H. Jones et al, Abbott Laboratories, e Patente dos E.U.A. N⁹. 4 150 220, F.C. Sciavolino, Pfizer;

(ii) derivados 4¹¹-epi-hidroxi (R⁸ = OH; R^ = H) e derivados 4¹¹-desoxi-4¹'-alcanoi1oxi-4 *'-epi (R = alcanoiloxi, especialmente CHgCOO-; R = H) são descritos na Patente dos E.U.A. N⁹. 3 884 903, op cit. a Patente dos E.U.A. N⁹. 4 382 085, F.C. Sciavolino, Pfizer;

O Q (iii) derivados 4'¹-0-alquilo (R ou R = alcoxi, q g especialmente metoxi; o outro de entre R e R = H) são descritos em EP 0 080 818 A1, op cit.;

9 (iv) derivados 4'*-desoxi-4¹¹-amino (R ou R =

-16Q amino ou amino substituído; o outro de entre R

Q e R =H) são descritos na Patente dos E.U.A. N^s.

150 220, op. cit.;

9 (v) derivados 4'¹-desoxi-4¹¹-oxima (R + R = oxima (=N-0H) ou oxima substituída, especialmente acetiloxima (=N-0-C0-CH₃)) são também descritos na Patente dos E.U.A. N^a 4 150 220, op cit.;

(vi) derivados 4¹'-0-sulfonilo (R& = H, R^ = A

R -S0₂~0-) são descritos na Patente dos E.U.A. N2 3 836 519, Patente dos E.U.A. N^a 3 869 445 e Patente dos E.U.A. N^a 4 063 014, todas de R. Hallas et al, Abbott Laboratories;

9 (vii) derivados 4''-desoxi (R = R = H) são descritos em PJ N^a. 58-049396, Toyo Jozo KK.

Nos derivados 4'¹-desoxi-4¹¹-(ami8 9 no substituído), o grupo amino substituído R e R pode ser apropriadamente um grupo com a fórmula VI ou VII:

-NHC0R^F

VI ou -nhso₂r^f

VII p em que R indica um grupo hidrocarboneto.

Nos derivados 4¹¹-0-sulfonilo, em

9 que R ou R indica um grupo sulfoniloxi com a fórmula VIII:

r^a-so₂-o-,

VIII

A o grupo orgânico R pode ser apropriadamente um grupo hidrocarboneto, oxa-hidrocarboneto, tia-hidrocarboneto ou aza-hi-

drocarboneto não substituído ou substituído, mais especialmente um grupo alquilo, alquenilo, arilo não substituído ou substituído (especialmente fenilo, nitrofenilo, halofenilo, ou alquilfenilo), aralquilo não substituído ou substituído (especialmente benzilo, nitrobenzilo, halobenzilo ou alquilbenzilo), ariloxialquilo não substituído ou substituído (especialmente fenoxialquilo, nitrofenoxialquilo, halofenoxialquilo ou alquilfenoxialquilo), ou etilo substituído (especialmente p p

R -CI^-CI·^-, em que R é definido como a seguir).

p

Exemplos de grupos R no substituinte 4^{1 1} r^g-ch₂-ch₂-so₂-o- IX incluem amino, amino substituído, carbamoílo, carbamoílo sub_s tituído, sulfamoilo, sulfamoilo substituído, ureido substituí_ do, tioureido substituído, alcoxi, alquiltio, ariloxi substituído facultativamente, ariltio substituído facultativamente, benziloxí substituído facultativamente, benziltio substituído facultativamente, sulfonilo substituído, sulfinilo substituído, alcanoilo substituído, alcanoilo substituído, ciano substituído, e outros grupos descritos mais específicamente na Patente dos E.U.A. Ν^θ 3 869 445 e dos E.U.A. hP. 4 063 014, op. cit.

Λ

De preferência, R indica um grupo hidrocarboneto, particularmente um grupo (C)a1qui10, especialmente um grupo metilo.

presente invento incluí ésteres farmacêuticamente aceitáveis, especialmente ésteres hidrolisâveis in vivo, dos compostos com a fórmula geral I. Esses ésteres podem ser formados em qualquer grupo hidroxi nos compo^ tos com a fórmula geral I, mas que usualmente 0 éster vai ser

formado no grupo 2'-hidroxi do anel desosamina, dando desse modo origem ao derivado 2’-0-acilo do tipo descrito na Patente dos E.U.A. N⁹ 2 862 921 (R.E. Booth et al; Upjohn Co.), Patente dos E.U.A. N⁹ 2 993 833 (V.C. Stephens; Eli Lilly), Patente dos E.U.A. N^s 3 884 904 (P.H. Jones et al, Abbott Laboratories), Patente dos E.U.A. N⁹ 3 836 519, Patente dos E.U. A. N^s 3 842 069, Patente dos E.U.A. N⁹ 3 869 445, Patente dos

E.U.A. N⁹ 3 884 903, e Patente dos E.U.A. N⁹. 4 150 220, todas op. cit..

Esteres hidrolisáveis in vivo farI macêuticamente aceitáveis apropriados incluem os que se decompõem rápidamente no organismo humano para darem origem ao composto de origem ou a um seu sal. Grupos éster apropriados incluem, por exemplo, os derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacêuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico, e lacanedioico, em que cada metade alquilo ou alquenilo tem vantajosamente não mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos, e succinatos de etilo.

presente invento também inclui sais de adição de ácido, especialmente sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, dos compostos com a fórmula geral I. Esses sais de adição de ácido podem, em particular, ser formados no grupo 3¹-dimeti1amino do anel desosamina.

São descritos vários sais de adição de ácido da eritromicina na Patente dos E.U.A. N⁹ 2 761 859 (C.E. Hoffhine, Jr.; Abbott Laboratories) e Patente dos E.U.A. N⁹ 2 852 429 (J.T. Shepler; Eli Lilly).

Sais de adição de ácidos apropriados dos compostos do invento incluem sais de adição de ácido inorgânicos farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo o sulfato, nitrato, fosfato, borato, cloridrato e bromidato, e também

I

sais de adição de ácidos orgânico farmacêuticamente aceitáveis por exemplo o acetato, tartarato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metano-sulfato, -x-ceto-glutarato, <x-glicerofosfato, e glucose-1-fosfato.

De preferência o sal de adição de ácidos é o sal lauri1-sulfato.

Exemplos de compostos individuais de acordo com o presente invento incluem:

(i) 9-oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R¹ é =NOH; R³ é H; R⁷ é CH₃; R⁸ é H, R⁹ ê OH);

(ii) 9-metoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R^ ê =N0CH₃; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

(iii) 9-metoxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritro- ^— 1 7 micina (na fórmula geral I, R ê CH_q; R e R a 9

R como para o composto (ii)) e;

(iv) 9-etoxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina (na fórmula geral I, R é =N0C₂H₃; R^ e R? a Rg como para o composto (iii));

(v) 9-metoximetiloxima do 11,12-carbonato de 6-0-me- tileritromicina A (na fórmula geral I, R é =NOCH₉OCHo; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (iii));

(viii) 9-etoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R^ ê =Ν00₂Η^; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

(íx) (x) (xi) (xii) (xi i i) (xiv) (XV) (xvi) (xvi i)

-209-isopropiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R¹ é =NOCH(CHo)₉;

7 9°

R e R a R como para o composto (i));

9-carbamoilmetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula I, R^ é =NOCH_?CONH_?; R³

9c c e R a R como para o composto (i));

9-metoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R^ é =ΝΟΟΗ_?ΟΟΗ_ς;

7 9z o

R e R a R como para o composto (i));

9-(2-metoxietoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R ê =N0CH2CH20CH₃; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

9-(2-hidroxieti1)oxima-metoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R¹ é =N0CH₂CH₂0H; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

9-(2-ceto-1-pirrolidinilmeti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral L, R é =Ν00Η₂Ν0₄Η₆0; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

9-prop-2-eniloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R^ é =NOCH₉CHCH«;

7 9 ^{C C}

R e R a R como para o composto (i));

9-n-propiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R¹ é =Ν00Η₂υΗ₂0Η₃;

R³ e R⁷ como para o composto (i));

9-etoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R^ é =N0CH20CH₂CH₃;

(xvi i i) (xix) (xx) (xxi) (xxi i) (xxi i i) (xxiv)

7 9

R e R a R como para o composto (i));

9-(2-dimetilaminoetil)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R é o 7 n =N0CH₂CH₂N(CH₃)2; R e R a R como para o composto (i));

9-metiltiometoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R¹ é =NOCH₉SCH_q; R³ e

9 c. o

R a R como para o composto (i));

9-ciclopentiloxima do 11,12-carbonato de eritromj_ cina A (na fórmula geral I, R^ ê =NOCgH^Q; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

9-(2-metilprop-2-enil) oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R é =NOCH₂C(CH₃)CH₂; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

9-(2-metilpropi1)oxima do 11,12-carbonato de eri1 tromicina A (na fórmula geral I, R é =NOCH_?CH

7 9 (CH₃)₂; R e R a R como para o composto (i));

9-(2-oxopropil)oxima do 11,12-carbonato de eritro micina A (na fórmula geral I, R¹ é =NOCH₉COCH_q;

7 9 z o

R e R a R como para o composto (i));

9-dimetilcarbamoi1-metoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R é =NOCH₉CON(CHn)₉; R³ e R⁷ a R⁹ como para o compos_ to (1));

9-(2-metoxieti1)oxima do 11,12-carbonato de eri1 tromicina A (na fórmula geral I, R é =N0CH₂CH₂0CH₃; R³ e R⁷ a R⁹ como para o composto (i));

(xxv)

(χχν) 9-(2-metoxieti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R é sNOC^CH^OCHg; R^ e R? a R⁹ como para o composto (i));

(xxvi) 9-metoxicarbonilmeti1-oxíma do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I; R é =NOCH₂CO₂CH2; R³ e R? a R⁹ como para o composto (i));

(xxvii) 9-(2-piridil)metiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (na fórmula geral I, R é

7 9 =NCH2CgH₄N; R e R a R como para o composto (i));

assim como os derivados correspondentes em que a posição-4'¹ é modificada tal como foi discutido atrás;

e também ésteres e sais de adição de ácidos desses compostos far. macêuticamente aceitáveis.

Os derivados 11,12-carbonato de 9-oxima (substituída facultativamente) da eritromicina de acor do com o invento podem ser preparados fazendo reagir uma 9-oxj^ ma ou 9-oxima (substituída) de eritromicina A tendo substituir^ tes hidroxi livres nas posições 11 e 12, em que podem quaiquer grupos reactivos (diferentes dos grupos hidroxi 11 e 12) podem ser protegidos facultativamente, com um composto carbonilo reactivo; e em seguida, se necessário, realizando um ou mais dos passos que se seguem em qualquer ordem apropriada:

(a) convertendo um substituinte na estrutura da eritromicina num outro substituinte de um modo convencional;

(b) removendo quaisquer grupos protectores; e

(c) formando um éster ou um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável.

Um composto de acordo com o invento apropriado resultante 9-oxima (substituída) (por exemplo uma 9-aciloxima) pode, se desejado, ser subsequentemente convertido num composto 9-oxima de acordo com o invento.

Um composto resultante 9-oxima de acordo com o invento pode, se desejado, ser convertido num composto 9-oxima (substituída) ou 9-imino de acordo com o invento.

Mais particularmente, um composto com a fórmula geral I tal como foi aqui anteríormente definido ou um seu éster ou sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável pode ser preparado por meio de um processo que consiste em fazer reagir um composto com a fórmula geral X:

em que

1A 3 7 8 9

R indica um grupo oxima substituída, R , R , R e R são definidos tal como foram anteriormente definidas no que se refere à fórmula geral I, composto esse com a fórmula geral X em que qualquer grupo reactivo (diferentes dos grupos hidroxi 11 e 12) pode ser protegido facultativamente, com um composto carbonilo reactivo,

Ί para dar origem a um composto com a fórmula geral I em que R indica um grupo oxima ou oxima substituída;

e em seguida, se necessário ou desejado, realizando um ou mais dos passos que se seguem em qualquer ordem apropriada:

(a) convertendo um grupo oxima substituído indican_ do por R num grupo substituído ou um grupo oxima;

(b) convertendo um grupo oxima indicado por R num grupo oxima substituído, ou num grupo imino;

(c) convertendo qualquer um ou mais de entre os

8 9 grupos indicados por R , R e R num outro desse grupo;

(d) removendo qualquer grupo protector que possa estar presente; e (e) formando um éster ou um sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável.

Um composto com a fórmula geral X em que:

8 cada um de entre R e R indica hidrogénio, R? indica metilo, e q

R indica hidroxi,

é 9-oxima de eritromicina A ou um seu derivado 9-oxima-(substituída), que pode ser preparado a partir da eritromicina A por métodos conhecidos, por exemplo pelos métodos descritos nas referências atrás referidas relacionadas com as 9-oximas da eritromicina e oximas substituídas em 9.

Os compostos com a fórmula geral X 3 em que R indica um grupo alquilo podem ser preparados pelos métodos descritos nas respectivas referências atrás citadas.

Podem também ser preparados outros compostos com a fórmula geral X por métodos conhecidos per se, a partir da eritromicina A ou a partir da correspondente derivado 9-oxima (substituída). Por exemplo, um composto em que a posição-4¹' é substituída de um modo diferente do que acontece

O na eritromicina que ocorre naturalmente (ou seja, em que R é g diferente de hidrogénio e/ou R é diferente de hidroxi) pode ser preparado tal como foi descrito nas respectivas referências atrás citadas.

Em geral, na preparação de compostos 9-oxima e de oxima substituída em 9 da eritromicina A com a fórmula geral X, a conversão do grupo 9-oxo da eritromicina A num grupo 9-oxima ou oxima substituída em 9 pode ser efectuada antes de ou após a modificação de outra posições da molécula de eritromicina.

Antes de realizar a reacção de um composto com a fórmula geral X com o composto carbonilo reactivo, pode ser protegido facultativamente qulaquer grupo reactivo de um composto com a fórmula geral X (diferente do grupo hidroxi 11 a 12).

Por exemplo, o grupo 3¹-dimetilamino pode, se desejado, ser protegido por meio de um grupo protector em N de um modo conhecido, por exemplo pelo método descrito por E.H. Flynn et al, (J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77,

-263104-3106).

Exemplos de grupos protectores em N incluem benziloxicarbonilo, e benziloxicarbonilo substituído (por exemplo, p-metilbenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, p-bromobenziloxicarbonilo, p-fenilazobenziloxicarbonilo, e p-(p¹-metoxifenilazo)-benziloxicarbonilo). Um grupo protector em N preferido é benziloxicarbonilo.

Pode ser vantajoso proteger um ou mais de entre os grupos hidroxi presentes na molécula de eritromicina (diferente dos grupos hidroxi 11 a 12) antes da reac ção. Em particular, pode ser vantajoso proteger quaisquer grupos hidroxi presentes nas posições-2¹ e 4'¹.

E conveniente utilizar um grupo para proteger o grupo 2¹-hidroxi igual ou que se utiliza para proteger a metade amino, especialmente um grupo benziloxicarboni lo.

grupo 4¹'-hidroxi pode ser protegido por acilação de ummodo conhecido, por exemplo pelo método descrito em Jones et al, J. Med. Chem., 1972, 15, 631. Um grupo acilo preferido para esta finalidade é o grupo formilo, o qual pode subsequentemente ser rápidamente removido por hidrólise.

grupo 2'-hidroxi pode, se desejado, ser também convenientemente protegido por acilação simuj. tâneamente com a protecção do grupo 4''-hidroxi, embora possa ser conveniente proteger o grupo 2'-hidroxi simultâneamente com protecção dos grupos 3'-dimetilamino atrás discutidos.

No caso de se desejar um composto 9-oxima da eritromicina de acordo com o invento, pode nalguns casos ser vantajoso usar um composto oxima substituído em 9 da eritromicina com a fórmula geral X em que o substituinte

-27oxima é um grupo protector que pode ser rápidamente removido após a reacção ficar completa com o composto carbonilo. Grupos protectores da oxima apropriados são conhecidos na têcnj_ ca e incluem, por exemplo, os grupos protectores em N indica, dos atrás. Se se pretender proteger o grupo 3'-dimetilamino, pode ser conveniente proteger o grupo oxima simultâneamente I com ele, usando apropriadamente um grupo benziloxicarbonilo.

Quaisquer substituintes reactivos

9 que possam estar presentes no grupo R ou R devem de prefeI rência ser protegidos de um modo convencional.

No processo de acordo com o in vento, o composto da eritromicina com a fórmula geral X, coii tendo facultativamente grupos protectores, é feito reagir com um composto carbonilo reactivo.

Exemplos de compostos de carbonj_ lo reactivo para utilização no processo de acordo com o inveii to incluem fosgênio COCl^; cloreto de oxalilo (COCl)g; carbonil di-imidazole e certos isocianatos.

Isocianatos apropriados incluem em particular isocianatos de arilo, ArNCO (em que Ar indica um grupo arilo), o qual deve de preferência ter um substituinte que remova electrões na porção arilo. Exemplos desses

-28compostos incluem isocianatos de nitrofenilo e isocianatos de metilsulfonilfenilo.

Também apropriados, contando que o grupo 6-hidroxi seja bloquado (isto é R .indica alquilo) ou seja protegido, são isocianatos de acilo com a fórmula

R°-X-NCO em que R° indica o resíduo de um ácido orgânico com a fórmula

R°-X-OH e X indica -CO- ou -SO2-.

Exemplos desses ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido metoxi-acético, ácido triclotoa cético, ácido benzóico, e ácido p-tolueno-sulfónico.

composto de carbonilo reactivo pode ser utilizado apropriadamente num excesso ou entre 1 e 10 equivalentes, tendo como base 0 composto eritromicina.

A reactividade de vários compostos de carbonilo reactivo varia sendo necessário consequentemente escolher as condições de reacção.

No caso de compostos de carbonilo reactivo mais reactivos, fosgénio, cloreto de oxalilo e isocianatos de acilo, por exemplo, a reacção pode, convenien temente, ser realizada a uma temperatura variando entre -50 e +50^sC, de preferência entre -20 e +30²C, num solvente iner te. No caso do fosgénio e do cloreto de oxalilo, a reacção é

-29realizada de preferência na presença de uma base fraca (por exemplo trietilamina) como um aceitador de ácidos: pode também ser vantajosa a presença de uma quantidade catalítica de, por exemplo, dimetilaminopiridina.

No caso de outros compostos de car ) bonilo reactivo, o carbonil-di-imidazole e os isocianatos de arilo, por exemplo, a reacção pode convenientemente ser realizada a uma temperatura variando entre cerca de 0 a 150⁹C, de preferência entre 30 e 100⁹C, num solvente inerte. A reacção usando di-imidazole carbonil deve de preferência ser realizada na presença de uma base forte, por exemplo hidreto de sódio, o qual pode ser convenientemente usadonuma quantidade de, digamos, 2 equivalentes (tendo como base o composto eritromicina).

Solventes inertes apropriados para a reacção incluem, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, e dimetoxietano (embora, evidentemente, os solventes com baixo ponto de ebulição, não sejam apropriados nos casos em que a reacção é realizada a temperaturas mais elevadas).

I Com certos reagentes, se a posição-4'' tiver ficado não protegida, a substituição pode ocorrer nessa posição; por exemplo, quando se utiliza carbonil-di-imidazol, a substituição de um grupo imidazolilcarbonilo pode ocorrer no átomo 4¹¹-0. Se desejado, qualquer desses substiI tuintes pode ser rápidamente removido por deslocamento por um álcool. Por exemplo, o deslocamento pelo álcool benzílico vai dar origem a um derivado carbonato de 4''-benzilo, e o grupo 4''-hidroxi pode então ser reconstituído por hidrogenação do modo discutido abaixo. Alternativamente, o deslocamento, por álcool dihídrico, por exemplo, etileno glicol, pode reconstituir directamente o grupo 4''-hidroxi.

Se o composto eritromicina inicial com a fórmula geral X contiver um grupo 9-oxima, esse grupo pode reagir com o composto carbonilo para formar uma 9-oxima (substituída), mas de novo o grupo substituinte pode vir a ser removido durante passos de reacção posteriores para dar origem à 9-oxima. Alternativamente, o grupo 9-oxima pode ser primeiro I protegido, por exemplo tal como foi atrás discutido, de modo a que a reacção seja de facto realizada com uma 9-oxima (substituída) .

Após a reacção ficar completa com o composto carbonilo, o grupo 9-oxima ou 9-oxima (substituída pode facultativamente ser convertido num outro desse grupo. Se o produto desejado com a fórmula geral I contiver um grupo 9-imino, ele poderá ser obtido por conversão de um grupo 9-oxima.

Todas essas conversões na posição 9 podem ser realizadas de um modo conhecido, por exemplo tal como foi descrito nas referências atrás referidas. Por exemplo a oxima pode ser convertida em imina por reacção com tricloreto de titânio de um modo conhecido.

I Também depois da reacção ficar com pleta com o composto carbonilo, e antes ou depois de qualquer o n conversão do substituinte de 9, o(s) grupo(s) R e R podem ser convertidos em qualquer um dos outros desse grupo no âmbito das definições dadas atrás por métodos conhecidos na técni₍ ca, por exemplo pelos métodos indicados nas referências atrás g citadas. Por exemplo, um composto em que R indica hidrogénio Q O e R indica hidroxi pode ser convertido num composto em que R Q e R em conjunto indicam oxo e facultativamente em seguida num 9 8 composto em que R indica hidroxi ou acetoxi e R indica hidro gênio por métodos análogos aos descritos na Patente dos E.U.A. N^s. 3 884 903, op. cit..

-31Depois da reacção ficar completa com o composto carbonilo e a hidrólise subsequente facultativa quaisquer grupos restantes (tais como um grupo benziloxicarbonilo) podem ser removidos por um método convencional,E frequentemente apropriado utilizar um processo de hidrogenação.

A hidrogenação pode ser realizada apropriadamente na presença de um catalisador metal de transição, por exemplo, o paládio, o qual pode por exemplo, apresentar-se sob a forma de paládio sobre carbono (carvão), paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de cálcio, ou negro de paládio. Um catalizador preferido é paládio sobre carbono (por vezes mencionado como paládio sobre carvão); por exemplo paládio sobre carbono a 5%, 10%, 20% ou 30%. Pode ser usada nesta reacção uma pressão de hidrogénio baixa, média ou elevada, por exemplo uma pressão entre 1 e 6 atmosferas absolutas sendo conveniente uma pressão de 1 atmosfera absoluta. A reacção pode apropriadamente ser realizada a uma temperatura não-extrema, por exemplo a uma temperatura variando entre 0^eC e 30^sC, de preferência entre 12^SC e 25^SC. E geralmente conveniente realizar a reacção à temperatura ambiente. A reacção é de preferência realizada com um pH variando entre 4,5 e 5,0 pH que pode ser mantido pela utilização de um tampão apropriado, por exemplo tampão acetato com pH 4,8. Solventes, apropriados para realizar a hidrogenação incluem etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dioxano, acetato de etilo, uma mistura de dois ou mais solventes, ou um solvente ou mistura na presença de água. Um solvente favorecido é o etanol.

Quando necessário, o grupo dimetilamino na posição-3' pode ser restaurado convenientemente efectuando uma metilação redutiva, a qual pode vantajosamente ser realizada ao mesmo tempo que a remoção redutiva dos grupos pro tectores, tal como no método de Flynn et al, op. cit..

Um composto com a fórmula geral I pode ser convertido num seu sal ou num seu éster farmacêutica-

-32mente aceitável de um modo convencional em qualquer estádio conveniente para o processo de produção, por exemplo antes ou após a remoção de quaisquer grupos protectores e/ou antes ou depois de qualquer conversão do substituinte em 9 e/ou dos

9 grupos R e R em outro desses grupos.

) 0 isolamento e a purificação de um composto de acordo com o invento podem ser realizados usando métodos convencionais, e podem incluir um passo de cromatografia. De preferência o produto é isolado sob a forma cristalina.

I

Os compostos de acordo com o invejn to, ou seja, os compostos com a fórmula geral I e os seus sais e ésteres farmacêuticamente aceitáveis, possuem propriedades antibacterianas e são úteis para o tratamento de infecções bac terianas em animais, especialmente nos mamíferos, incluindo os seres humanos, em particular os homens e os animais domesticados (incluindo os animais de lavoura). Os compostos podem ser úteis para o tratamento de infecções causadas por uma ampla gama de organismos gram-positivos e gram-negativos incluir^ do, por exemplo, Baci1lus subtilis, Corynebacterium xerosis, Sarcina lutea, Staphilococcus áureos, Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp. Neisseria sp., Chlamydia sp., e Legionella sp..

presente invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o invento juntamente com um veículo ou excipiente farmacêi[ ticamente aceitável.

presente invento também proporciona um método para o tratamento de infecções bacterianas em animais, especialmente nos seres humanos e nos mamíferos dome^ ticados, que consiste em administrar um composto ou composição de acordo com o invento a um doente que dele necessite.

Os compostos e composições de acordo com o invento podem ser formulados para administração por qualquer via conveniente para utilização em medecina humana ou veterinária, em analogia com outros antibióticos.

Os compostos e composições de acor | do com invento podem ser formulados para administração por qualquer via, por exemplo a via oral, tópica ou parentêrica. As composições podem, por exemplo, apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes, xaropes, ou preparações líquidas, por exemplo soluções ou susI pensões, que podem ser formuladas para utilização oral ou sob a forma estéril para administração parentêrica por injecção ou infusão.

A forma de unidade de dosagem pode apresentar-se sob a forma de comprimidos e cápsulas, e pode conter excipientes convencionais incluindo, por exemplo, agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou pilivinilpirrolidona; agentes de volume, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para a formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; agentes de desintegração, por exemplo amido de batata; e agentes de humidificação farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo lauril-sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica normal.

' As preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de,por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes da ut^ lização. Essa preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, incluindo, por exemplo, agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, celulose metílica, xarope de glucose, gelati_

-34na, celulose hidroxietílica, celulose carboximetílica, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitan ou acácia; veículos não-aquosos (os quais podem in cluir cometíveis) por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos (por exemplo glicerina) propileno glicol, ou álcool etílico;

I conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato metílico ou propílico ou ácido sórbico; e, se desejado, agentes de aromatização ou de coloração.

Um composto ou uma composição de acordo com o invento pode ser administrada apropriadamente ao doente numa quantidade antibacterianamente eficaz.

Uma composição de acordo com o invento pode conter apropriadamente de 0,1% em peso, de preferêin cia de 10 a 60% em peso, de um composto de acordo com o invento (tendo como base o peso total da composição) dependendo do método de administração.

Os compostos de acordo com o inven to podem ser administrados apropriadamente ao doente numa dosagem (posologia) diária de entre 1,5 a 50 mg/kg do peso corI poral. Para um ser humano adulto (com aproximadamente 70 kg de peso corporal), podem ser administrados diáriamente de 100 a 3.000 mg, por exemplo cerca de 1.500 mg, de um composto de acordo com o invento. Apropriadamente, a dosagem para os seres humanos adultos varia entre 5 e 20 mg/kg por dia. Dosagens su) periores ou inferiores podem, contudo, ser usadas de acordo com a prática clínica normal.

Quando as composições de acordo com o invento são apresentadas soba forma de unidade de dosagem, cada dose unitária pode compreender apropriadamente de 25 a 1.000 mg, de preferência entre 50 e 500 mg, de um composto de acordo com o invento.

Não são indicados efeitos toxicológicos prejudiciais quando os compostos de acordo com o inven to são administrados nos limites de dosagem atrás mencionados.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos de acordo com o presente invento. Os rendimentos perecentuais indicados ao longo dos exemplos são calculados tendo como base o rendimento teórico do derivado da eritromicina correspondente usando como o respectivo material de partida.

-369-oxima do 11,12-carbonato de N,2'-0-dibenziloxicarboni1-N-eritromicina (2)

EXEMPLO 1a

9-Benziloxicarboniloxima de 4¹¹-0-formi1-2¹-0,N-dibenziloxicarbonil N-desmetileritromicina A (1)

A uma solução de 9-benziloxicarboniloxima de N-desmetil-N,2'-0-dibenziloxicarbonileritromicina A (10 g) (obtida a partir da 9-oxima de eritromicina A por tra^ tamento com cloroformato de benzilo do modo descrito por E.H. Flynn et al, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 3104-3106) e 4-dimetilaminopiridina (100 mg) em piridina (50 ml) e éter (100 ml) adicionou-se anidrido acêtico-fórmico (10 ml) durante uma hora a O^C; removeu-se então o banho de arrefecimento e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 1/2 horas. A mistura foi então manipulada por adição de um excesso de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, evaporação até uma pequena massa in vacuo à temperatura ambiente e dividindo o resíduo entre acetato de etilo e ãgua. A camada de acetato de etilo foi seca (MgSO^) e evaporada.

resíduo foi então cromatografado sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com mistura acetato de etilo/hexano 40/60.

-37Deste modo foram obtidas fracções cromatográficamente puras.

A fracção menos polar, eluida em primeiro lugar, foi o composto 4¹¹-^-formilo(1), um sólido amorfo (2,7 g, 26%) vmax (CHC1₃) 1750 (sh), 1730, 1690. (Encon trados: m/e 1165 MH⁺, PM calc. 1164; C, 63,05; H, 7,25; ^16^Η85^3θ19 62,89; H, 7,22; N, 2,41).

EXEMPLO 1b

9-oxima do 11,12-carbonato de N,2^{* 1}-O-dibenziloxicarboni1-N-desmetileritromicina A (2)

A uma solução de 9-benziloxicarboniloxima (1) de 4¹'-0-formi1-2'-0, N-dibenziloxicarboni1-Ndesmetileritromicina A (500 mg) em diclorometano (10 ml) e trietilamina (5 ml) contendo 4-dimetilaminopiridina (50 mg) a -30^sC adicionou-se uma solução a 12,5% de fosgénio em tolueno (4 ml, 4,4 eq.) e a mistura foi deixada alcançar 20^sC durante

h. Após agitação durante 18 h, adicionou-se metanol (5 ml) e a mistura foi evaporada. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio aquoso, a camada orgânica foi separada, lavada com ácido cítrico diluído, e evaporado. 0 resíduo foi então dissolvido em metanol/trietilamina/água (100/4/10) (15 ml) e mantido durante 18 h a 20^sC. Esta solução foi então evaporada in vacuo obtendo-se uma pequena massa e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquoso, seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo foi então cromatrografado sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com

acetato de etilo/hexano. A partir disto obteve-se o composto desejado (2) (100 mg), seguido por oxima de N,2'-0-dibenzilo Ioxicarbonil-N-desmetil-eritromicina A (3) (100 mg).

EXEMPLO 2

9-0xima do 11,12-carbonato de N,2‘-O-dibenziloxicarbonil-N-desmetileritromicina A (2)

9-Benziloxicarboniloxima de 4¹¹-0-formil-0,N-dibenziloxicarbonil-N-desmetileritromicina A (1) (0,6 g), 4-dimetilaminopiridina (100 mg) e trietilamina (0,9 ml) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) foram arrefecidos atê -25^SC sob azoto seco, adicionando-se gota a gota com agitação cloreto de oxalilo (0,13 ml). A reacção foi deixada aquecer atê +20²C durante 3 h, e agitada a esta temperatura durante mais 2 h. A mistura da reacção foi diluída com êter (50 ml) e lavada com ãgua (20 ml), 10% de ácido cítrico aquoso (20 ml), e bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml). Após secagem com sulfato de magnésio e concentração por evaporação sob pres_ são reduzida, o produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando 20% de êter dietílico em dicloremetano como eluente, para dar origem à 9-benziloxicarboniloxima do 11,12-carbonato de 4¹¹-0-formi1-2¹-Ο,Ν-dibenziloxicarboniI-N-desmeti1-eritromicina A (5) (0,23 g) e foi recuperado o material de partida (1) (o,23 g).

A hidrólise deste produto com mistura de metanol/trietilamina/água tal como foi descrita no Exemplo 1 deu origem à 9-oxima do 11,12-carbonato de N,2'-0-dibenziloxicarboni1-N-desmetileritromicina A (2).

EXEMPLO 3

9-Benziloxicarboniloxima do 11,12-carbonato de 4^ll-0-formil-2¹-0,N-dibenziloxicarboni1-N-desmetileritromícina A (5)

9-Benziloxicarboni loxima de 4^-(^-formi 1 -2 ¹ -0 -, N-dibenzi loxicarboni 1 -l^-desmeti leritromícina de A (1) (0,3 g) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) foi tratada com isocianato de p-nitrofenilo (0,12 g) sob refluxo durante 3 Η. A mistura da reacção foi arrefecida, filtrada e evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano/éter dietílico para dar origem, para além do material de partida recuperado (1) (100 mg), ao composto do título (5) (120 mg) Vmax (CHC1₃) 1800, 1730, 1690 cm~¹ e.m. BAR 1213 (MNa⁺).

EXEMPLO 4

9-oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (4)

9-0xima do 11,12-carbonato de N,2'-O-dibenziloxicarbonil-N-desmetileritromícina A (2) (120 mg) em etanol (15 ml) e pH 4,8 com tampão acetato (1,5 ml) foi hidrogenada sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente sobre 10% de Pd/C (30 mg) durante 1 h. Foi então adicionado formaldeido aquoso (40%) (0,25 ml) e a hidrogenação foi mantida durante 1 h. A solução foi então filtrada, tornada alcalina com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e evaporada até se obter uma pequena massa in vacuo. 0 resíduo foi dividido

-40entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi separada, seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo foi então purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com diclorometano/metanol/O,880 de amónia (200/10/1). 0 produto principal (62 mg) foi o composto do título desejado, um sólido branco amorfo; Vmax (CHClg) 3550, 1800, 1730, 1600 (w) 1450 cm\ (1% em CHCl^) -24,3°. Encontrados: e.m. BAR

MNa⁺ 797.

EXEMPLO 5a

9-Metoxima do 11,12-carbonato de 2'-0,4¹¹-0,N-tris(benziloxicarbonil)-des-N-metileritromicina (7)

9-Metoxima de 2¹-Ο,Ν-dibenziloxicarboni 1-des-NI-metileritromicina (6) (500 mg) (EP 0 201 166 A1 (Beecham) Preparação 1) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) foi tratada com dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio (50 mg) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Adicionou-se carbonil-di-imidazole (300 mg) e a mistura foi agitada a 60⁹C durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se álcool benzílico (0,5 ml) mantendo-se a agitação durante 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e a solução foi lavada com solução diluida de carbonato de sódio e hidrogénio (30 ml), água (30 ml), HCL diluido (30 ml) e água (30 ml). A solução foi seca (sulfato de sódio) e o solvente foi removido por evaporação sob prossão reduzida para proporcionar um óleo incolor. 0 óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem ao composto do título (7) sob a forma de uma goma incolor (410 mg), =-44,3°

(solução a 1% em CHClg).Omax (CHC1₃) 3500, 1795, 1735, e 1685 cm¹; e.m. BAR 1199 (MNa⁺).

EXEMPLO 5b

9-Metoxima do 11,12-carbonato de eritromicina (8)

9-Metoxima do 11,12-carbonato de

2¹ -0_,4^{1 1} -0, N-tri s(benzi loxicarboni 1) -des-N-meti leritromicina (7) (150 mg) foi dissolvida em etanol (12 ml) e adicionou-se tampão acetato (1 ml; pH 4,8). A solução foi agitada com 10% de paládio sobre carvão (50 mg) sob hidrogénio (1 atmosfera) durante 30 minutos. Adicionou-se solução de 37% de formaldeido (0,6 ml) e a hidrogenação foi mantida durante mais 1,5 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e foi lavado com etanol e água. 0 etanol foi evaporado a partir do filtrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com água e basifiçado (pH 11) adicionando carbonato de potássio sólido. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 χ 30 ml) e os extractos combinados foram lavados com água (30 ml) e secos (sulfato de sódio). 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (8) sob a forma de uma goma incolor (100 mg), = -20,1 (solução a 1% em CHC1₃); ymax (CHC1₃) 3550, 3450, 1795 e 1730 cm¹; e.m. BAR 811 (MNa²).

EXEMPLO 6a

9-Metoxima do 11,12-carbonato de 2^l-0,N-dibenziloxicarbonil-6-0-meti 1-4'^l-Q-(N-imidazolilcarbonil)-des-N-metileritromicina A (10)

9-Metoxima de 2¹ -0_,N^-dibenziloxicarbonil-6-0-metil-des-N-metil-eritromicina (9) (EP 0 158 467 A2, Taisho, Exemplo 16) (500 mg) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi agitada com dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio (50 mg) durante 10 min. Foi então adicionado carbonil-di-imidazole (400 mg) e a mistura foi subsmetida a refluxo durante 1,25 h. Esta foi então arrefecida, adicionou-se uma pequena porção de água e o tetrahidrofurano foi separado por evaporação in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água sendo então em seguida a camada orgânica lavada com ácido cítrico aquoso e com solução de hidrogenocarbonato dé sódio e em seguida seca (MgS0₄) e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano (1/1) para dar origem ao composto do título (10) sob a forma de um sólido amorfo (439) ymax (CHC1₃) 1795, 1760, 1740, 1690, 1460 cm“¹ e.m. BAR 1151 MH⁺.

—43—

EXEMPLO 6b

9-Metoxima do 11,12-carbonato de 2^l-0,4'^l-0,N-tris(benziloxicarboni1)-6-0-meti1-des-N-metileritromicina A (11) e 9-metoxima do 11,12-carbonato de 2'-0,N-dibenziloxicarbonil-6-0-metil-des-N-meti leritromicina A (12)

9-Metoxima do 11,12-carbonato de

2¹-0, N-dibenziloxicarboni1-6-0-meti 1-4¹¹-0-(N-imidazolilcarboni 1)-des-metileritromicina A (10) (296 mg) foi misturada em tetra-hidrofurano (5 ml) com álcool benzílico (0,5 ml) e dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio (10 mg). Após agitação durante 1,5 horas a 20^0 adicionou-se uma pequena porção de âgua, removeu-se o tetra-hidrofurano por evaporação e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido cítrico diluido e em seguida com solução salina. A solução foi seca (MgSO^) e evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo/ hexano (1/1). Deste modo obteve-se o desejado composto tris-benziloxicarbonilo (11) (161 mg) sob a forma de um sólido amorfo umax (CHC13) 1790, 1730, 1720 (sh), 1690, 1450 cm“¹ e um composto dibenziloxicarbonilo mais polar (12) (56 mg) ymax (CHC13) 3500 (b), 1790, 1730, 1685, 1450 cm“¹.

EXEMPLO 6c

9-Metoxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A (13)

Uma mistura de 9-metoxima do 11,12carbonato de 2^2,4^-0,^ -tris(benziloxicarbonil)-6-0-metildes-N-metileritromicina A (11) e 9-metoxima do 11,12-carbonato de 2¹-0,N-bis(benziloxicarboni1)-6-0-metil-des-N-metil-eritromicina A (12) (total 312 mg) foi tratada tal como no método do Exemplo 4 para dar origem ao composto do título (13) (130 mg) sob a forma de um sólido amorfo após cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com diclorometano/ metanol/amónia 0,880 (200/10/1 ). Dmax (CHCl^) 3530, 3450 (b), 1790, 1730, 1455 cm¹ A<7²°_D -64.4°, e.m.BAR 802 M⁺.

EXEMPLO 7

9-Etoxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina (14)

9-Etoxima de 2¹ -2>2^-c^kenziloxicarboni 1-6-£-meti1-des-N-meti1-eritromicina A (13) (EP 0 158 467 A2, Taisho, Exemplo 17) (560 mg) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi tratada com hidreto de sódio e carbonil-di-imidazole tal como no Exemplo 6a. 0 produto da reacção não foi cromatografado mas foi então tratado com álcool benzi 1ico/hidreto de sódio tal como no Exemplo 6b. Este produto não foi cromatografado mas foi então hidrogenado e tratado com formaldeido tal como no Exemplo 4 para dar origem, após cromatografia sobre gel de sílica, ao composto do título (14) (120 mg) Omax (CHClg) 3570, 3400 (b), 1790, 1730, 1450 cm¹ /^J²⁰ _D -50,2° e.m. BAR MNa ⁺ 839.

9-Oxíma do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A (17)

-45Uma solução de 9-0.-(o-clorobenzil)oxima de 6-0-meti1-2¹-0,3¹-N-bis(benziloxicarboni1)-N-desmetileritromicina A (16), (EP 0 180 415 A2, Taisho, Exemplo 26) (500 mg) em tetrahidrofurano (10 ml) foi tratada com suspensão em óleo de 50% de hidreto de sódio (30 mg) durante 10 min a 20^eC. Adicionou-se carboni1-di-imidazole (320 mg) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi então arrefecida, adicionou-se álcool benzílico (1 ml) mantendo-se então a agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etilo e lavada com água, seca (MgS0₄) e evaporada in vacuo. 0 resíduo atrás referido foi dissolvido numa mistura de metanol (15 ml), água (0,5 ml) e ácido acético (0,5 ml), adicionou-se negro de paládio (100 mg), e a mistura foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 7 horas a 20^aC. Após filtração a mistura foi tornada alcalina com carbonato aquoso de sódio e hidrogénio e evaporado até se obter uma pequena massa in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com carbonato aquoso de sódio e hidrogénio, seco (MgSO^), e evaporado até à secura in vacuo. Este resíduo foi dissolvido de novo em etanol (15 ml), tampão acetato (1,5 ml) pH 4,8 e 40% de formaldeido aquoso (0,5 ml) sendo então hidrogenado tal como no método do Exemplo 4 para dar origem, após cromatografia, à 9-oxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A (17, 147 mg) = -38,6° (1% de solução em CHCl^) (CHCl,) 3550, 3300 (b), 1800, 1730,

1450 cm¹, e.m. BAR 811 (MNa*).

EXEMPLO 9

9-0xima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A (17)

Tal como no Exemplo 8, uma solução de 9-0-(o-clorobenzi1)oxima de 6-0-metil-2'-0,3-N-bis(benziloxicarboni1)-N-desmetileritromicina A (16) (1,14 g) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi tratada com suspensão em óleo de 50% de hidreto de sódio (138 mg) durante 10 minutos a 20^sC. Adicio nou-se carboni1-di-imidazole (735 mg) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. Adicionou-se então à mistura arrefecida etileno glicol (1 ml) e solução de hidróxido de sódio N/1 (0,2 ml).Após agitação durante 1 hora o tetra-hidrofurano foi separado por evaporação e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com ácido cítrico diluído e depois com solução salina. A solução foi seca (MgSO^) e evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendose a eluição com acetato de etilo/hexano (1/1). Deste modo obteve-se 9-0-(o-clorobenzi1)-oxima do 11,12-carbonato de 6-0meti 1-2' -Çi, 3¹ -N-bis (benzi loxi-carboni 1)-N-desmeti leritromicina A (18) (932 mg) Vmax (CHC1₃) 3550 (w), 1790, 1740, 1690, 1450 cm“¹, e.m. BAR MNa⁺ 1189.

produto (18) (400 mg) em metanol (5 ml) foi tratado com 10% de Pd/C (100 mg), ácido fórmico (0,2 ml) e formato de sódio (40 mg) sob azoto durante 2 horas a 20^õC. A mistura da reacção foi tornada alcalina com carbonato aquoso de sódio e hidrogénio, sendo o metanol separado por evaporação e sendo o resíduo dissolvido em acetato de etilo e lavado com água e depois seco e evaporado para dar origem à 9-oxima do 11,12-carbonato de 6-0-meti1-N-desmetileritromicina A (19) (276 mg) T*max (CHClg) 3550, 3250 (b), 1795, 1735, 1450

composto (19) (500 mg) em etanol (20 ml) e tampão acetato (2 ml) pH 4,8 foi tratado com formaldeido aquoso (38%, 0,5 ml) sendo então hidrogenado sob pressão atmosférica sobre Pd/C a 10% (75 ml) durante 1 hora e o produto então purificado tal como no Exemplo 4 para dar origem ao composto do título (434 mg) idêntico (i.v., r.m.n.) ao composto (17) obtido no Exemplo 8.

EXEMPLO 10

9-0-(2-Metoxietoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A (23) tratamento de 9-0-(2-metoxietoximetil)oxima de 2 ¹ -0,3¹ -N-bis(benziloxicarbonil-N_-desmeti 1-6-0-metileritromicina A (20) (EP 0 158 467 A2, Taisho, Exemplo 36) pelo método do Exemplo 6a deu origem à 9-2-(2-metoxietoximetil)oxima do 11,12-carbonato de 2¹ -0_>3 ¹ -N-bis-(benziloxicarboni 1)-N-desmeti1-4'¹-0-(N-imidazolilcarboni1)-6-0-metileritromicina A (21) a qual foi tratada com etileno glicol/hidróxido de sódio tal como no Exemplo 9 para proporcionar 9-0-(2-metoxietoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de 2¹-0-3¹-N-bisbenzi loxicarbonil)-N-desmeti l-6-0_-meti leritromicina A (22). 0 composto (22) foi então tratado tal como no Exemplo χ para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido amorfo branco (23) ?_)max (CHClg) 1790, 1730, 1450 cm”^ -45,4° (1% de CHC1₃) e.m. i.e. MH⁺ 877.

EXEMPLO 11

9-0-(Metoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A (27)

A reacção de 9-0-(Metoximeti1)oxima de 2'-0,3'-N-bis(benziloxicarbonil)-N-desnietil-6-0-metil-eritromicina A (24) (EP 0 158 467 A2, Taisho, Exemplo 20) tal como foi descrita no Exemplo 10 deu origem sucessivamente a 9-0-(metoximeti 1 )oxima do 11,12-carbonato de 2'-0, 3¹ -bis(benziIoxicarbonil)-N-desmeti1-4''-0-(N-imidazoliIcarboni 1 )-6-0-meti1-eritromicina A (25), 9-0-(metoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de 2'-0-3'-N-bis(benziloxicarbonil-N-desmeti1-6-0-metiIeritromicina (26), e finalmente o composto do título (27) sob a forma de um composto amorfo branco ^vmax (CHC13) 1790, 1730 cm“¹ ZX7²°D (1%) de CHClg) -47,4² .

EXEMPLO 12

9-oxima do 11,12-carbonatò de eritromicina A (4)

A 9-benziloxicarboniloxima de N, 2'-0-dibenziloxicarboni1-N-desmetiIeritromicina A (1,14 g) (ver Exemplo 1a) em diclorometano seco (10 ml) adicionou-se piridina seca (0,8 ml). A mistura foi arrefecida em gelo, e adicionou-se fosgénio (3,5 ml de uma solução a 12,5% p/p em tolueno). A mistura foi deixada aquecer atê à temperatura am

biente e foi agitada durante 100 minutos. Adicionou-se álcool benzílico (0,8 ml) e a mistura foi agitada durante mais uma hora. A mistura da reacção foi então diluida com clorofórmio e lavada com água, diluida com ácido cítrico e saturada com bicarbonato de sódio. Após secagem (sulfato de magnésio) e evaporação, o resíduo foi misturado com metanol/água/trietiI lamina 90:10:4 (30 ml) e deixado repousar à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura da reacção foi então concen trada por evaporação a pressão reduzida, misturada com acetato de etilo e manipulada tal como foi atrás referido. Após cromatografia (30-40% de acetato de etilo em hexano)obteve-se 9-oxima do 11,12-carbonato de N,2'-0,4'¹-£-tribenziloxicarbonil-N-desmetil-eritromicina A (28) sob a forma de uma espju ma incolor, 0,68 g. FAB m.s. 1185 MNa⁺. A metilação redutiva tal como no Exemplo 4 deu origem a 11,12-carbonato 9-oxima de eritromicina A (4) IDÊNTICA à do produto do Exemplo 4.

EXEMPLO 13

9-Etoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (30)

A 9-oxima do 11,12-carbonato de IN, 2'-0,4'¹-0-tribenziloxicarboni1-N-desmetileritromicina A (28) (ver Exemplo 12) (0,23 g) em tetrahidrofurano seco ( 5 ml) adicionou-se uma solução 1M de hidróxido de tetrabutilamônio em metanol (0,2 ml). Após 5 minutos à temperatura am biente adicionou-se iodeto de etilo (0,1 ml). Após 30 minu tos à temperatura ambiente a mistura de reacção foi diluida com éter dietílico (50 ml) e solução salina (50 ml). A solução foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada sob pressão

50reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 25% de acetato de etilo em hexano para dar origem à 9-etoxima do 11,12-carbonato de F{,2¹ -0,4^{1 1} -0-tribenziloxi-carboni 1-N-desmetileritromicina A intermediária (29) (0,143 g). FAB m.s. 1213 (MNa⁺). A utilização das condições de desprotecção indicadas no Exemplo 4 deu origem a um rendimento de 86% do composto do título (30),

EXEMPLO 14

9-Isopropiloxima do 11,12-carbonato de Eritromicina A (32)

Este composto foi preparado usando o método do Exemplo 13. A reacção foi realizada usando 0,269 g do composto (28) e usando iodeto de isopropilo (0,05 ml) em vez de iodeto de etilo. Após o tempo de reacção de 2,5 horas à temperatura ambiente, tratamento aquoso e cro matografia de coluna sobre gel de sílica usando 15-50% de acetato de etilo em hexano como eluente obteve-se a 9-isopro^ pil-oxima do 11,12-carbonato de 2¹-0-4 ¹¹-0-tribenzi loxica£ boni1-N-desmetileritromicina A (31), (0,133 g). e.m. BAR 1227 (MNa⁺), obteve-se também 0,02 g do material de partida recuperado (28). Após desprotecção de (31) usando o processo do EXemplo 4, foi obtido o composto do título (32) num rend^ mento de 68% sob a forma de uma espuma incolor, /^7 _D = -17,8° (1% em CHC1₃) ^max (CHC1₃) 1795, 1735 cm¹, e.m. BAR 841 (MNa⁺).

9-Carbamoilmetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (34)

-51Este composto foi preparado usando o método do Exemplo 13. A reacção foi realizada usando 0,40 g de composto (28) e usando c/-iodoacetamida (0,105 g) em vez de iodeto de etilo. Após um tempo de reacção de 30 nn nutos à temperatura ambiente, tratamento aquoso e cromatogra fia de coluna sobre gel de sílica usando acetato de etilo a 30% em dicloro-metano como eluente deu origem a 9-carbamoilmetiloxima do 11,12-carbonato de N-2¹-0,4¹¹-0-tribenziloxi carboni 1-N-desmetileritromicina A (33), 0,29 g.^max 1800,

1735, 1685 cm . Após desprotecção de (33) usando o processo do Exemplo 4, o composto do título (34) foi obtido com um rendimento de 86%. /o<_7²q = -19,1° (1% em CHClg), ^max (CHC1₃) 1795, 1735, 1680 cm¹, e.m. BAR 854 (MNa⁺).

EXEMPLO 16

9-Metoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (36)

Este composto foi preparado usando o método do Exemplo 13. A reacção foi realizada usando 0,35 g do composto (28) e usando cloreto de metoximetilo (0,05 ml) em vez de iodeto de etilo. Apôs um tempo de reacção de 30 minutos a 0²C, tratamento com água e cromatogra -

fia de coluna sobre gel de sílica usando 10-30% de acetato de etilo em diclorometano como eluente obteve-se 9-metoximetilo xima do 11,12-carbonato de h[,2 ¹ -0,4 ' ¹ -0-tribenzi loxicarboni 1 -N-desmetileritromicina A (35) (160 mg). FAB m.s. 1229 (MNa⁺).

Foi também recuperada oxima de partida (28) (0,11 g). Após desprotecção de (35) usando o método do Exemplo 4, foi obtido o composto do título com um rendimento de 79%. [*] θ = -27,0 (1% em CHC1₃), ^vmax 1795, 1735, cm^-1, FAB m.s. 841 (MNa⁺).

EXEMPLO 17

9-(2-Metoxietoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (38)

Este composto foi preparado usando o método do Exemplo 13. A reacção foi realizada usando 0,23 g do composto (28) e usando cloreto de 2-metoxietoximetilo (0,03 ml) em vez de iodeto de etilo. Após um tempo de reacção de 30 minutos a 0^sC, tratamento com âgua e cromato grafia de coluna sobre gel de sílica usando acetato de etilo a 15% em diclorometano obteve-se a 9-metoxietoximeti1-oxima do 11,12-carbonato de 2 ¹-£,4 ^{1 1}-0-tribenzi loxicarboni 1-N.-desmetileritromicina A (37), (0,15 g), e.m. BAR 1273 (MNa⁺). Após desprotecção de (37) usando o método do Exemplo 4, foi obtido o composto do título (3%) com um rendimento de 82%.

= -34,1° (1% em CHClg). ^max 1795, 1735 cm¹ BAR 885 (MNa⁺).

. e.m.

-539-(2-Hidroxietil)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (40)

A 9-oxima do 11,12-carbonato de N,2-0-4'¹-£-tribenziloxicarboni1-N-desmetileritromicina A (28) (ver Exemplo 12) (0,24 g) foi misturada com dimetilformamida (2 ml) e tratada com 50% de dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio (10 mg). Após agitação durante 10 minu tos à temperatura ambiente adicionou-se iodeto de 2-benziloxicarboniloxietilo (0,077 g) (preparado por tratamento de bromoetanol com cloroformato de benzilo na presença de piridina, seguindo-se tratamento com iodeto de sódio em acetona). Após 20 minutos a mistura da reacção foi diluida com éter dietílico e lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando 10-15% de acetato de etilo em diclorometano para dar origem a 9-(2-benziloxicarboniloxieti1)oxima do 11,12-carbonato de N_,2' -0,4' ’ -0-tribenziloxicarboni 1-N-desmetileritromicina A (39) (0,125 g). Este material foi desprotegido usando as con dições do Exemplo 4 para dar origem ao composto do título (40) com um rendimento de 81%. = -26,3° (1,02% em

CHC1₃). ^max (CHC1₃) 3355 (br), 1795, 1735 cm¹, e.m. BAR 841 (MNa⁺).

9-Metoxíma do 11,12-carbonato de eritromicina (8)

9-Metoxima de eritromicina A (600 mg) em tetrahidrofurano seco (6 ml) foi tratada com carbonato de potássio em pó (6oo mg) e carbonil-di-imidazole (500 mg). A mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e foi lavada com água (3 x 30 ml). A solução foi seca (Na₂S0^) e o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para dar origem a 9-metoxima-4¹¹-imidazolida de eritromicina sob a forma de uma espuma branca. A espuma foi dissolvida em tetrahidrofura, no seco (5 ml) e a solução foi tratada com carboni 1-di-imida_ zole (500 mg) e dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio (80 mg). A mistura foi agitada a 60^sC durante 20 minutos. Foi então arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se etileno glicol (1 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi então diluída com acetato de etilo (50 ml) e foi lavada com água (3 χ 30 ml). A solução foi seca (Na2S04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem a uma espuma branca. A espuma foi cromatografada sobre gel de sílica usando NH3/MeOH/CH2C12 para dar origem ao com posto do título (8) sob a forma de um sólido branco (570 mg). A cristalização a partir de CH2Cl2/hexano deu origem a prismas incolores, p.f. 230-231^fiC. Encontrados C, 59,6; H, 8,8; N, 3,5; C39H₅₈N₂0₁₄ requere C, 59,4; H, 8,7; N, 3,55%. Ou tras propriedades foram tal como as descritas para o produto do Exemplo 5b.

-55EXEMPLO 20

9-Metoxima do 11,12-carbonato de 2'-0,3¹-N-di(benziloxicarboni 1)-des-N-metileritromicina A (41)

9-Metoxima de 2¹-0,3¹-N-di(benziloxicarbonil)-des-N-metileritromicina A (6) (1,5 g) em te trahidrofurano seco (25 ml) foi tratada com dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio (150 mg) e a mistura foi agji_ tada durante 5 minutos. Adicionou-se carbonil-di-imidazole (0,9 g) e a mistura foi agitada a 60^sC durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e adi cionou-se etileno glicol (0,5 ml). Após 10 minutos, a reacção foi manipulada e cromatografada (tal como no Exemplo 5a) para dar origem ao composto do título (41) sob a forma de uma espuma branca (1,52 g), p.f. 115-118^eC, Zoc7²q -45,7^o (c 1,0, CHClg). Encontrados: C, 62,35; H, 7,65; N, 2,65. ^54^78^2θ18 ^red^uere θ’ 62,15; H, 7,55; N, 2,7%.

EXEMPLO 21

9-(2-Ceto-1-pirrolidinilmetiI)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (43)

Este composto foi preparado usando o método do Exemplo 18. A reacção foi realizada numa escala de 0,96 g usando N-clorometil-2-cetopirrolidina (0,12

g) em vez de iodeto de benziloxicarboniloxietilo. Após um tempo de reacção de 90 minutos à temperatura ambiente, trata mento aquoso, secagem, evaporação, e cromatografia usando acetato de etilo/hexano 1:1 como eluente obteve-se a 9-(2-ceto-1-pirrolidinilmeti1)oxima do 11,12-carbonato de N,2'-0,4¹¹-O-tribenziloxicarboni1-N-desmetileritromicina A (42) (0,48 g, 46%).

Este material foi desprotegido usando as condições do Exemplo 4 para dar origem ao composto do título (43) com um rendimento de 49%. -5,0° (1% em CHC1₃); Vmax (CHC1₃) 1795, 1735, 1685 cm¹, e.m. BAR 894 (MNa⁺).

EXEMPLO 22

9-Prop-2-eniloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (45)

Oxima de eritromicina A (1,5 g, 2,01 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (20 ml) e adicionou-se hidróxido de tetrabutilamónio 1M em metanol (2,2 ml). Após cinco minutos a 20⁹C adicionou-se brometo de prop-2-enilo (0,19 ml). Após outros quinze minutos a 20^eC foram adicionados água e éter dietílico, sendo a camada orgânica isolada, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetona/água para pro porcionar A-prop-2-eniloxima de eritromicina (44) (1 g, 63%) p.f. 106-107^sC = -65,7°(1% em CHCL₃). Ά oxima atrás referida (0,4 g, 0,51 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0^sC adicionou-se piridina (0,5 ml, 12 equivalentes) e 12,5% p/p de fosgénio em tolueno (2,2 ml, 5 equivalentes).

Após um tempo de reacção de 90 minutos a 0^sC adicionou-se âgua (5 ml), a mistura foi agitada durante dez minutos à temperatura ambiente antes de se adicionar mais diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca (sulfato de magnésio), evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com amónia 0,880/metanol/éter dietilico (1/10/200), para dar origem ao composto do título (45), 0,38 g, 91%. f<7^2O _D = -17,9° (1% em CHCl₃);Dmax (CHC1₃) 1795, 1735 cm¹, e.m. BAR 837 (MNa⁺).

EXEMPLO 23

9-n-Propiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (46) carbonato de propeniloxima (45), (0,2 g, 0,25 mmol) foi hidrogenado em etanol (15 ml) sobre 10% de paládio sobre carbono (50 mg) a 20⁹C e sob pressão atmosférica durante 3 horas. Após a remoção do catalisador por filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com amónia 0,880 metanol/diclorometano (1:9:90) para dar origem ao composto do título (46) (0,16 g, 80%). f^c17²⁰ _D -18,9° (1% em CHCl₃);Vmax (CHC1₃) 1795, 1740 cm e.m. BAR 839 (MNa⁺).

589-Etoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (48)

Usando o método do Exemplo 22, oxima de eritromicina A (1 g) e cloreto de etoximetilo (0,134 ml) obteve-se a etoximetiloxima de eritromicina A (47), (0,55 g, 51%) após purificação por cromatografia usando amónia 0,880/ metanol/dilcorometano (1:9:90) como eluente, sendo a reacção realizada a 0^sC durante trinta minutos. Após tratamento de (47), (0,5 g) com fosgénio e piridina, foi obtido o composto do titulo (48) com um rendimento de 77%. q -38,5”° (1% em

CHCl₃);l>max (CHC1₃) 1795, 1735 cm¹, e.m. BAR. 855 (MNa⁺).

EXEMPLO 25

9-(2-Dimetilaminoeti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (50)

Foi preparada 9-(2-dimetilaminoeti1) oxima de eritromicina A (49) pelo método Roussel (EP 33255, Exemplo 5). 0 11,12-carbonato correspondente foi preparado a partir de (49) numa escala de 0,544 g tal como no Exemplo 22 para dar origem ao composto do título (50), (0,35 g, 63%). £x7²⁰ _d -39,6° (c = 1, CHC1₃); Vmax (CHCip 1795, 1735 cm'¹ e.m. BAR. 868 (MNa⁺).

-59EXEMPLO 26

9-Metiltio-metoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (52)

A metiltiometoxima (51) foi preparada usando o método do Exemplo 22. A reacção foi realizada numa escala de 1 g usando cloreto de metiltiometilo (0,13 ml) como agente de alquilação durante 21 horas à temperatura ambiente. Após tratamento aquoso normal a cromatografia amónia 0,880 metanol/diclorometano 8/80/1.000) deu origem a 9-metiltiometoxima de eritromicina A (51), (0,378 g, 35%) sob a forma de uma espuma. 0 tratamento de (51) (0,317 g) com fosgénio e piridina deu origem ao composto do títuilo (52), (0,27 g, 70%) £7²⁰d -50,2^o (1% em CHClg); bmax (CHCI_3) 1795, 1735 cm^{* 1 * * * * * *}, e.m. BAR 857 (MNa⁺).

EXEMPLO 27

9-ciclopentiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (54)

Este composto foi preparado usando o método do Exemplo 22. A reacção foi realizada num escala de g (no que se refere à oxima de eritromicina A) usando iodeto de ciclopentilo (0,294 g) como agente de alquilação e com um tempo de reacção de 22 horas a 20⁹C. Após tratamento aquoso normal e cromatografia (0, 880 de amónia/metanol/diclorometano 8:80:1 .000) foi obtida 9.-ciclopentiloxima de eritromicina A (53), (0,367 g, 34%) sob a forma de ama espuma. 0 composto (53) (0,36 g) foi então convertido no composto do títu-

-60lo (54), (0,34 g, 92%). Z^7²°_D -13,9°(1% em CHC1₃); Vmax (CHC1₃) 1795, 1735 cm¹, e.m. BAR 865 (MNa⁺).

EXEMPLO 28

9-(2-Metilprop-2-enil)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (56)

Foi preparada a 2-metilprop-2-eni1-oxima de eritromicina A usando o método do Exemplo 22. A reacção foi realizada numa escala de 1 g (no que se refere à oxima de eritromicina A), usando 1-cloro-2-metilprop-2-eno como agente de alquilação e com um tempo de reacção de 23 horas à temperatura ambiente. Apôs tratamento aquoso e cromatografia (amónia 0,880/metanol/diclorometano 8:80:1.000) foi obtida 9-(2-metil-2-prop-2-eni1)oxima de eritromicina A (55) (0,46 g, 43%) sob a forma de uma espuma. 0 composto (55) (0,46 g) foi então convertido (tal como no Exemplo 22) no composto do título (56), (0,38 g, 80%) ^7²°_D -16,3° (1% em CHC1₃); Dmax (CHC1₃) 1795, 1735 cm¹, e.m. BAR. 851 (MNa⁺).

EXEMPLO 29

9-(2-MetiIpropi1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (57)

carbonato de metilpropeniloxima (56), (0,23 g, 0,278 mmol) foi hidrogenado a 20^sC e sob pressão atmosférica em etanol (15 ml) em paládio a 10% sobre carbono (70 mg) durante 100 minutos. Após remoção do catalisador por filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por cromatografia (amónia 0,880/metanol/diclorometano 6:60:1.000) para dar origem ao composto do título (57), (0,17 g, 73%). _D -13,^ (1% em CHC1₃);

Vmax (CHC1₃) 1795, 1735 cm¹, e.m. BAR. 853 (MNa⁺).

EXEMPLO 30

9-(2-0xopropi1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (58) carbonato de metilpropeniloxima (56) (0,2 g) foi dissolvido em metanol (6 ml), a solução foi arrefecida até -65^SC, e adicionou-se ácido acético glacial (0,5 ml). Foi ai feito borbulhar, oxigénio azonizado (2 equivalentes de ozono, a mistura foi deixada a -65^fiC durante vinte minutos, adicionou-se sulfito de dimetilo (0,2 ml), e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, a cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 0,880 de amónia/ metanol/diclorometano (1:9:90) deu origem ao composto do título (58) (0,052 g, 25%). Z*7²°_D -27,1° (1% em CHC1₃); Vmax (CHC1₃) 1795, 1735, 1730 cm¹. FAB m.s. 853 (MNa⁺).

EXEMPLO 31

9-Dimetilcarbamoilmetoxima) do 11,12-carbonato de eritromicina A (60)

Usando o método do Exemplo 13 com N,N-dimeti1iodoacetamina (0,172 g) como agente de alquilação obteve-se 9-dimetilcarbamoilmetoxima do 11,12-carbonato de N,2'-0,4'-O-tribenziloxicarbonil-N-desmetil eritromicina A (59) com um rendimento de 53% numa escala de 0,811 g; max 1795, 1740,1680,1655 cm¹, e.m. BAR 1270 (MNa⁺). Após desprotecção de (59) usando o processo do Exemplo 4, obteve-se o composto do título (60) com um rendimento de 76% numa escala de 0,46 g. &7²°_D 36,4° (1% em CHC1₃); tfmax (CHC1₃) 1795, 1740 1660 cm“¹. e.m. BAR. (MNa⁺).

EXEMPLO 32

9-(2-Metoxieti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (62)

Foi dissolvida oxima de eritromicina (1 g, 1,34 mmol) em dimetiIformamida (8 ml) e adicionou-se uma dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio (0,072 g, 1,5 mmol). Após agitação a 20^sC durante dez minutos, adicionou-se brometo de 2-metoxietilo (0,21 g). Após agitação a 20^eC durante 2 1/2 horas, adicionaram-se âgua e éter dietílico, a camada orgânica foi lavada com âgua e solução salina, seca (sulfato de magnésio), evaporada sob pressão reduzida e

purificada por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com amónia 0,880/metanol/éter dietílico (1:9:200) para proporcionar 9-(2-metoxieti1)oxima de eritromicina A (61), (0,43 g, 40%). 0 11,12-carbonato foi preparado numa escala de 0,42 g tal como no Exemplo 22 para dar origem ao composto do título (62), (0,23 g, 53%) /pl7²°_d -34,f (1% em CHC1₃); Dmax (CHC1₃) 1800, 1740 cm¹ e.m. BAR 855 (MNa⁺).

EXEMPLO 33

9-Metoxicarbonilmetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (64)

Este composto foi preparado usando o método do Exemplo 32. A alquilação da oxima de eritromicina foi realizada numa escala de 1 g usando bromoacetato de metilo em vez de brometo de metoxietilo para dar origem, após purificação por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com amónia 0,880/metanol/diclorometano (0,8:8:91), a 9-metoxicarboniImetiloxima de eritromicina A (63), (0,38 g, 35%). 0 11,12-carbonato (64) foi preparado numa escala de 0,36 g para dar origem ao composto do título (64), (0,31 g, 83%). Z^7²°_d -35,0° (1% em CHC1₃); i?max (CHC1₃) 1 795, 1740 cm¹, e.m. BAR 869 (MNa⁺).

4EXEMPLO 34

9-(2-	•Piridi1)metiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A
(66)	Adicionou-se à oxima de eritromici-
na A	(1 g, 1,34 mmol) em dimetilformamida (8 ml) uma disper-

são em óleo de 50% de hidreto de sódio em Óleo (0,124 g, 3 mmol) e clorohidreto de cloreto de 2-picolilo (0,246 g, 1,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionaram-se água e acetato de etilo, a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), concentrada, e purificante por cristalização a partir de acetona/âgua para dar origem a 9-(2-piridi1)metiloxima de eritromicina A (65), (0,67 g, 50%) p.f. 105-108^eC. 0 11,12-carbonato foi formado numa escala de 0,44 g tal como no Exemplo 22, para proporcionar o composto do título (66), (0,31 g, 68%). /0<7²⁰θ -30,6° (1% em CHCl₃);Vmax (CHClg) 1795, 1740 cm^-1, e.m. BAR. 888 (MNa⁺).

EXEMPLO 35

9-Isopropiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (32)

Oxima de eritromicina A (1,0 g, 1,34 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida (5 ml) e adicio nou-se uma dispersão em óleo de 50% de hidreto de sódio. Após agitação a 20^QC durante 5 minutos adicionou-se iodeto de isopropilo (0,14 ml) e a mistura foi agitada a 20^sC durante mais

minutos. Adicionou-se água (20 ml) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com âgua e seco. A recritalização a partir de acetona/água deu origem a 9-isopropil oxima de eritromicina A (67), (0,63 g, 60%) p.f. 103-104^sC. A formação de 11,12-carbonato tal como no Exem pio 22 deu origem ao composto do título (32), 56%, idêntico ao produto do Exemplo 14.

EXEMPLO 36

Sal succinato da 9-isopropiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (68)

A uma suspensão de carbonato de isopropiloxima (32), (0,099 g, 0,12 mmol) em âgua (5 ml) adicionou-se uma solução de ácido succinico (0,0071 g, 0,06 mmol) em água (5 ml). Após sonicação, obteve-se uma solução transparente. Esta foi filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (68) sob a de uma espuma (0,10 g, 95%).

EXEMPLO 37

Sal cloridrato da 9-metoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A (69)

-66A uma suspensão de carbonato de metoximetiloxima (36), (0,10 g, 0,12 mmol) em água (1 ml) adicionou-se ácido clorídrico aquoso (2,7 ml, 0,05M). A solução transparente foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (69) sob a for ma de uma espuma (0,10 g, 97%).

EXEMPLO 38

Succinato da 9-0-(metoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromícina A (70)

Uma solução de 11,12-carbonato 9-0-(metoximeti1)oxima 6-0-metileritromícina A (27) (0,117 g) em etanol (1 ml) foi tratada com ácido succínico (0,017 g) em água (1,7 ml). A solução transparente foi evaporada até à secura sob pressão reduzida para dar origem ao sal succinato de hidrogénio (70) com um rendimento quantitativo sob a forma de um sólido vítreo.

Claims (11)

1^â. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula geral I ou um seu éster ou sal de adição de ãcidos farmaceuticamente aceitável:

em que R indica um grupo oxima, um grupo oxima substituído, ou um grupo imino; R indica um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído; R? indica hidro génio ou metilo;

8 9 um de entre R e R indica hidrogénio, hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi, amino, amino substituído, um grupo com a fórmula

A A

R -S0_?-0-, em que R indica um grupo orgânico, e o outro de entre R e R indica hidrogénio, ou R e R em conjunto indicam um grupo oxo, um grupo oxima, ou um grupo oxima substituí do; ou um éster ou sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula geral X:

em que

IA

R indica um grupo oxima substituído, e

3 7 8 9

R , R , R e R são tal como foram atrás definidos, em cujo composto com a fórmula geral X qualquer grupo reactivo (diferente dos grupos 11- e 12-hidroxi) pode ser facultativamente protegido, com um composto carbonilo reactivo, para dar ori1 gem a um composto com a fórmula geral I em que R indica um grupo oxima ou oxima substituído; e em seguida, se necessário ou desejado, se realizar um ou mais dos passos que se seguem em qualquer ordem apropriada;

(a) conversão de um grupo oxima substituído indicado por R^ »

num outro grupo oxima substituído ou num grupo oxima;

(b) conversão de um grupo oxima indicado por R num grupo oxima substituído, ou num grupo imino;

(c) conversão de qualquer um ou mais dos grupos indicados por

O O Q

R , R e R num outro desse grupo;

(d) remoção de qualquer grupo protector que possa estar presente;

(e) formação de um éster ou sal ticamente aceitável.

de adição de ácidos farmaceu23.

vindicação 1,

Processo de acordo Ί caracterizado por R indicar um grupo com a oxima rei substituído com a fórmula II:

=N^rvvO-R^

II o

em que R indica hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto ou um grupo acilo não substituído ou substituído.

3^â. - Processo de acordo com a reip vindicação 2, caracterizado por R indicar um grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, hidrocarboneto-carbonilo ou hidrocarboneto-oxi-carbonilo não substituído ou substituído.

4^â. - Processo de acordo com a rei3 vindicação 3, caracterizado por R indicar um grupo alquilo não substituído ou substituído.

5^â. - Processo de acordo com a reio vindicação 4, caracterizado por R indicar um grupo (C^gjalquilo não substituído ou substituído.

6³. - Processo de acordo com qual- j quer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por se preparar um composto seleccionado entre:

9-oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-metoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-metoxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A; 9-etoxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A; 9-oxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A;

9-(2-metoxietoximeti1)oxima do 11,12-carbonato de 6-2-metileritromicina A;

9-metoximetiloxima do 11,12-carbonato de 6-0-metileritromicina A;

9-etoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-isopropiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-carbamoilmetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-metoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-metoxietoximeti1)oxima do 11 _s 12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-hidroxietil)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-ceto-1-pirrolidinilmeti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina a;

9-prop-2-eniloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-n-propiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-etoximetiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-dimetilaminoeti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-metiltiometoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-ciclopentiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-metilprop-2-eni1)-oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-metiIpropi1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-oxopropi1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

I

9-dimetilcarbamoilmetoxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-metoxieti1)oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-metoxicarbonilmetil-oxima do 11,12-carbonato de eritromicina A;

9-(2-piridil)metiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A; 9-isopropiloxima do 11,12-carbonato de eritromicina A ou um éster ou sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável desse composto.

7^â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto carbonilo reactivo ser fosgénio, cloreto de oxalilo, carbonil di-imidazole, um isocianato de acilo ou um isocianato de arilo.

8³. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto carbonilo reactivo ser fosgénio, cloreto de oxalilo ou um isocianato de acilo e o processo ser realizado a uma temperatura variando entre cerca de -50 e +50^sC.

9². - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto carbonilo reactivo ser carbonil di-imidazole ou um isocianato de arilo e o processo ser realizado a uma temperatura variando entre cerca de 0 e 150²C.

10^a. quer uma das reivindicações 1 a to carbonilo reactivo ser usado 1 e 10 equivalentes, tendo como

- Processo de acordo com qual9, caracterizado por o composnum excesso que varia entre base o composto eritromicina.

4 Γ I f -7211². - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se adicionar a, ou misturar com um composto com a fórmula geral I, tal como foi definido na reivindicação 1, um veiculo ou excipiente farmacêuticamente aceitável.

12^â. - Método para o tratamento de infecções bacterianas em animais, que consiste em se administrar um composto com a fórmula geral I tal como foi definido na reivindicação 1, a um paciente que dele necessite, sendo a gama de dosagem diária de 1,5 a 50 mg/kg de peso corporal.

13². - Método para o tratamento de infecções bacterianas em animais que consiste em se administrar uma composição tal como foi definida na reivindicação 11 a um paciente que dele necessite, sendo a gama de dosagem diária de composto activo de 1,5 a 50 mg/kg de peso corporal.