CN100494191C - 一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，该方法以3-乙酰吡啶为原料，经肟化、用对甲苯磺酰氯酰化、与碱作用后酸开环成胺、与硫氰酸钾环合、脱巯基得最后产物，该方法反应稳定，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，该化合物作为有机合成中间体，在医药领域可用于合成大环内酯类药物如泰利霉素等。
背景技术：
George等人在J.Chem.Soc.1938，753-755报道了3-(咪唑-4-基)吡啶的合成路线：
Figure C200710026676D00041
该路线中，肟化一步使用到三乙胺，在生产放大时需增加回收处理工序；成胺步骤使用金属钾，操作危险性大，成本高也不利于工业化生产；在用10％硝酸氧化脱巯基时迅速产生大量有毒气体，还存在冲料爆炸的危险，放大反应难以控制。
易红等人在中国医药工业杂志，2004，35(2)：69-70描叙的合成路线George等人一致，在成环步骤增加了对甲苯磺酸催化，其余操作无重大改进。
尤启冬等人在CN200610037850中采用了以下合成路线：
Figure C200710026676D00042
该路线中，溴化使用到毒性和腐蚀性强的液溴；成胺步骤需用价格昂贵的碘化钠；脱巯基步骤同样存在不易控制的问题。
发明内容：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的工艺方法，使工艺更符合工业化生产要求。
本发明的目的是通过如下技术方案解决的：
本发明反应式如下：
其中：
(II)为化合物3-乙酰吡啶
(III)为化合物3-乙酰基吡啶肟
(IV)为化合物O-对甲苯磺酰-3-乙酰基吡啶肟
(V)为化合物盐3-(α-氨基乙酰基)吡啶盐酸
(VI)为化合物3-(2-巯基咪唑-4-基)吡啶盐酸盐
(I)为本发明化合物-3-(咪唑4-基)吡啶
本发明包括下列步骤：
(a)、将原料(II)溶解于醇类溶剂中，加入盐酸羟胺，分批投入碳酸氢盐，适当升温反应一段时间，冷却；
(b)、过滤，滤液浓缩至干，加入水搅散，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；
(c)、减压浓缩析晶，产物真空干燥得(III)；
(d)、将(III)于吡啶中溶解降温，分批加入对甲苯磺酰氯，搅拌一段时间，倾入冰水混合物中。过滤得粗品；
(e)、粗品于50％乙醇溶液中重结晶，真空干燥得(IV)；
(f)、将(IV)溶解于无水乙醇中，加入强碱，搅拌，冰浴冷却，加入酸中和过量的碱；
(g)、加入异丙醚，过滤，溶液中加盐酸至中性，加入氯化氢的醇溶液至pH2～3；
(h)、过滤，固体真空干燥得产物(V)；
(i)、将(V)溶解于热水中，惰气保护下，加入硫氰酸钾、催化剂，加热反应一段时间，冷却；
(j)、过滤，固体真空干燥得(VI)；
(k)、将(VI)溶解于水中，加入氧化剂，搅拌一段时间，加入碱溶液至pH10～12，室温搅拌一段时间；
(l)、减压浓缩至干，加入异丙醚提取，浓缩，真空干燥得产物(I)。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
在本发明中，用无机碱代替三乙胺，且无需使用氨水，减少了三废产生，降低了生产成本；成胺步骤先使用酸中和过量的碱，再加酸开环，反应稳定，收率提高，纯化容易实现；成环步骤使用催化剂并在惰性气体保护下进行，可使收率明显提高，产物纯度高；氧化步骤避免了有毒气体产生，并可消除冲料爆炸的不安全因素，保证了生产放大的可行性。
具体实施方式：
以下结合具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明不受这些实施例的限定。
本发明使用的3-乙酰基吡啶由腾州瑞元香料有限公司提供；气体钢瓶由广州盛盈气体厂提供；乙醇钾由淄博富喜尔化学有限公司提供；其余原料均为分析纯或化学纯。
化合物熔点由WRS-1B数字熔点仪测定，温度未经校正。1HNMR光谱由Bruker AVANCE AV 400型或Varian INOVA 500Nb型核磁仪测定。质谱由Finnigan LCQDECA XP高效液相-质谱联用仪测定。
实施例1：
1)制备3-乙酰基吡啶肟(III)
将3-乙酰基吡啶(II)50.0g(0.413mol)溶解于200ml乙醇中，加入盐酸羟胺43.1g(0.612mol)分批投入碳酸氢钠59.0g(0.702mol)，产生大量气体，加热至50℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，加入80ml水搅散固体，用80ml乙酸乙酯萃取，水层再用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液2×50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得化合物(III)52.2g(收率92.6％)，mp114～117℃。
MS-ESI(m/z)：137(M+1)
2)制备O-对甲苯磺酰-3-乙酰基吡啶肟(IV)
照文献J.Chem.Soc.1938，753-755合成：化合物(III)85g(0.625mol)，加入225ml吡啶中溶解，冷却至0～5℃，缓缓加入对甲苯磺酰氯125.1g(0.656mol)，维持0～5℃搅拌反应6小时，倾入13000ml冰水混合物中搅拌0.5小时，过滤得白色固体，固体用350ml乙醇加热溶解，搅拌下倾入400ml水中，析出白色固体，过滤，30℃真空干燥，得化合物(IV)173.6g(收率95.7％)，mp81～83℃。
MS-ESI(m/z)：291(M+1)
3)制备3-(α-氨基乙酰基)吡啶盐酸盐(V)
化合物(IV)73.8g(0.254mol)加入120ml绝对无水乙醇中，滴加25％
乙醇钾乙醇溶液120.0g(0.356mol)，室温下搅拌反应3.5小时，降温至10℃以下，加入对甲苯磺酸17.2g(0.100mol)，搅拌，加入800ml异丙醚，10℃以下搅拌1小时，过滤，滤饼用100ml异丙醚洗涤，合并滤液，滤液中加17ml浓盐酸调至中性，再加入30％氯化氢乙醇溶液55ml至pH2～3，析出橙黄色
固体，10℃以下搅拌0.5小时，过滤，滤饼用50ml无水乙醇洗涤，50℃真空干燥，得化合物(V)51.7g(收率97.3％)，mp180℃(分解)。
4)制备3-(2-巯基咪唑-4-基)吡啶盐酸盐(VI)
方法A
化合物(V)34.2g(0.164mol)加入150ml水中溶解，氮气保护下，加入硫氰酸钾24.0g(0.246mol)，三氟乙酸0.75g(6.6mmol)，加热至90℃反应3.5小时，冷却至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，50℃真空干燥，得化合物(VI)35.4g(收率86.3％)，mp241-243℃。
MS-ESI(m/z)：178(M+1)
方法B
化合物(V)25.0g(0.120mol)加入110ml水中溶解，氮气保护下，加入硫氰酸钾17.6g(0.180mol)，盐酸1.0ml(12mmol)，加热至90℃反应3.5小时，冷却至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，50℃真空干燥，得化合物(VI)21.5g(收率71.7％)，mp241-243℃。
方法C
化合物(V)25.0g(0.120mol)加入110ml水中溶解，氩气保护下，加入硫氰酸钾17.6g(0.180mol)，磷酸1.77g(18mmol)，加热至90℃反应3.5小时，冷却至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，50℃真空干燥，得化合物(VI)19.9g(收率66.3％)，mp241-243℃。
5)制备3-(咪唑4-基)吡啶(I)
化合物(VI)20.0g(80mmol)溶解于250ml水中，冷却至10℃，1小时内滴加30％过氧化氢溶液22.5g(200mmol)，升至室温，滴加饱和碳酸氢钠钠溶液180ml，搅拌1小时，加入0.5g活性炭加热脱色，过滤，滤液浓缩至干，固体中加入异丙醚100ml提取，溶液浓缩至干得浅黄色油状物，用异丙醚/石油醚(1:3)重结晶得化合物(I)7.3g(收率62.9％)，mp117～118℃。
MS-ESI(m/z)：146(M+1)
1HNMR(CDCl3)ppm：7.31(m，1H，H5，)，7.44(s，1H，H’2)，7.77(s，1H，H’5)，8.07(d，J＝8Hz，1H，H4)，8.45(dd，J＝4、2Hz，1H，H6)，9.00(s，1H，H2)。
以上所叙仅是本发明的较佳实施例，故凡依本发明申请专利范围所述的特征及方法，均包括于本发明申请专利范围内。

Claims (7)

1、一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，其特征在于：所述方法包括下列步骤：3-乙酰吡啶(II)与盐酸羟胺在无机碱的作用下，生成化合物3-乙酰基吡啶肟(III)；3-乙酰基吡啶肟(III)与对甲苯磺酰氯作用得到化合物O-对甲苯磺酰-3-乙酰基吡啶肟(IV)；O-对甲苯磺酰-3-乙酰基吡啶肟(IV)与碱作用后，先用酸中和过量的碱，再经酸开环进而得到化合物3-(α-氨基乙酰基)吡啶盐酸(V)；3-(α-氨基乙酰基)吡啶盐酸(V)与硫氰酸钾在惰性气体保护下，经催化剂作用得到化合物3-(2-巯基咪唑-4-基)吡啶盐酸盐(VI)；3-(2-巯基咪唑-4-基)吡啶盐酸盐(VI)氧化得到化合物3-(咪唑-4-基)吡啶(I)；
Figure C200710026676C00021
2、根据权利要求1所述的一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，其特征在于：化合物(II)制备化合物(III)时，使用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
3、根据权利要求1所述的一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，其特征在于：化合物(IV)制备化合物(V)时，使用酸中和过量的碱；使用的酸为硫酸、对甲苯磺酸、氯化氢。
4、根据权利要求1所述的一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，其特征在于：化合物(IV)制备化合物(V)时，使用氯化氢的醇溶液开环；氯化氢的醇溶液为氯化氢—甲醇溶液、氯化氢—乙醇溶液、氯化氢—异丙醇溶液、氯化氢—异丁醇溶液的任意一种。
5、根据权利要求1所述的一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，其特征在于：化合物(V)制备化合物(VI)时，使用惰性气体保护气为氮气或氩气。
6、根据权利要求1所述的一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，其特征在于：化合物(V)制备化合物(VI)时，使用催化剂催化反应；催化剂为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸及它们的盐；使用的催化剂的量为化合物(V)的1～15％。
7、根据权利要求1所述的一种制备3-(咪唑-4-基)吡啶的方法，其特征在于：化合物(VI)制备化合物(I)时，使用的氧化剂为过氧化氢；氧化剂的用量为化合物(VI)的2～4倍摩尔量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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4-[4(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺的合成. 易红，王婷，许先栋.中国医药工业杂志，第35卷第2期. 2004
4-[4(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺的合成. 易红，王婷，许先栋.中国医药工业杂志，第35卷第2期. 2004 *
The synthesis of phenyl- and phridyl-glyoxalines. George RC,Thomas H,Grace CL.J Chem Soc. 1938
The synthesis of phenyl- and phridyl-glyoxalines. George RC,Thomas H,Grace CL.J Chem Soc. 1938 *

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