PT102202B - Processo para a purificacao de roxitromicina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PURIFICAÇÃO DE ROXITROMICINA presente invento refere-se a um processo de purificação de roxitromicina por cristalização de metanol, eventualmente na presença de água.

Na patente AT9400151 é descrito um processo de purificação de roxitromicina por cristalização com um solvente halogenado, nomeadamente com clorofórmio. A utilização de clorofórmio a nível industrial não é aconselhável pois é considerado um solvente nocivo para o meio ambiente e, também não é aconselhável a sua utilização no último passo da via de síntese porque é considerado como potencial carcinógeneo.

Na patente USP 4349545 é descrito um processo de purificação de roxitromicina por cristalização de acetona e água, onde o produto é dissolvido em acetona quente e a cristalização é induzida por adição de água. Misturas de acetona e água não são eficazes na redução da impureza que designamos por impureza A e que, no sistema de cromatografia líquida de alta pressão da farmacopeia europeia, surge imediatamente a seguir ao pico da roxitromicina. A redução desta impureza é crucial porque a farmacopeia europeia estabelece o limite individual de impurezas em 0,5% e esta é uma impureza que na roxitromicina impura pode ter níveis superiores a 2%.

As patentes ES2026824 e ES2024371 descrevem processos de purificação por cromatografia em coluna os quais quando implementados numa escala industrial são dispendiosos.

Descrevemos agora um processo simples para purificar a roxitromicina, sem as desvantagens acima descritas. A técnica de purificação consiste em dissolver a roxitromicina impura em metanol e posteriormente induzir a cristalização por arrefecimento ou por adição de água. O presente invento tira também vantagem da solubilidade da roxitromicina em metanol. Surpreendentemente, a solubilidade da

roxitromicina em metanol é pequena, quando comparada com outros alcoóis vulgares, nomeadamente etanol e isopropanol, ou até com outros solventes orgânicos vulgares como por exemplo a acetona.

O método de cristalização consiste em dissolver a roxitromicina impura a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do metanol e a seguir deixa-se arrefecer lentamente até a mistura turvar. A turvação dá-se a uma temperatura de cerca de 51°C. Eventualmente, após a turvação pode-se semear a mistura com roxitromicina de boa qualidade. Após a turvação agita-se a mistura durante cerca de trinta minutos, mantendo o intervalo de temperatura de turvação. Posteríormente fazse um arrefecimento lento e controlado até à temperatura de cerca de 0°C. Preferencialmente deve arrefecer-se a mistura 3°C na primeira hora de arrefecimento, 4°C na segunda hora, 6°C entre a terceira e a quinta hora e 9°C no restante período de tempo. Filtra-se a solução e lava-se o sólido purificado com uma mistura de metanol e água previamente arrefecida a cerca de 0°C. Seca-se o sólido a uma temperatura entre 40° e 60°C.

Este processo de purificação permite reduzir de uma forma eficaz as impurezas presentes na roxitromicina, em especial a impureza A.

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Opcionalmente também se pode dissolver a roxitromicina à temperatura de cerca de 40°C e mantendo esta temperatura, adicionar lentamente água até turvação da mistura. Após a turvação, agita-se a mistura à temperatura de cerca de 40°C durante aproximadamente uma hora após o que se arrefece até à temperatura de cerca de 0°C. Filtra-se a solução e lava-se o sólido purificado com uma mistura de metanol e água previamente arrefecida a cerca dc 0°C. Scca-sc o sólido a uma temperatura entre 40° e 60°C.

Ainda se pode purificar a roxitromicina por suspensão em metanol. Neste caso suspende-se a roxitromicina impura em metanol, aquece-se a suspensão até à

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t temperatura de cerca de 40°C e agita-se aproximadamente duas horas a esta temperatura. A seguir arrefece-se lentamente até à temperatura de cerca de 0°C. Filtra-se a suspensão e lava-se o sólido com metanol previamente arrefecido a cerca de 0°C. Seca-se o sólido a uma temperatura entre 40° e 60°C.

Outro método de purificação com metanol consiste em dissolver, à temperatura ambiente, a roxitromicina impura em metanol e a seguir, a essa temperatura, concentra-se com vácuo até se ter destilado um volume adequado de solvente. A seguir arrefece-se a mistura a cerca de 0°C e agita-se aproximadamente uma hora a essa temperatura. Filtra-se a mistura e lava-se o sólido com metanol previamente arrefecido a cerca de 0°C. Seca-se o sólido a uma temperatura entre 40° e 60°C.

Os exemplos seguintes, ilustram os diferentes aspectos da presente invenção:

EXEMPLO 1

A lOOg de roxitromicina com 96,1% de pureza por h.p.l.c. e com 2,1% da impureza A, adicionou-se 220ml de metanol e aqueceu-se até dissolver. Arrefeceu-se lentamente até início de turvação e semeou-se com roxitromicina de boa qualidade. A seguir agitou-se meia hora mantendo esta temperatura e a seguir arrefeceu-se controladamente até cerca de 0°C. Filtrou-se o sólido e lavou-se com uma mistura de metanol e água, previamente arrefecida a cerca de 0°C. Após secar obteve-se 82g de produto com 99,4% de pureza e 0,4% da impureza A.

EXEMPLO 2

Suspendeu-se 20g de roxitromicina com 97,2% de pureza por h.p.l.c. e com 1,5% da impureza A, em 60ml de metanol e agitou-se a cerca de 40°C durante duas horas. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se uma hora a cerca de 0°C. Filtrou-se o sólido e lavou-se com metanol previamente arrefecido a cerca de 0°C.

Após secar obteve-se 14,4g de produto com 99,0% de pureza e com 0,4 % da impureza A.

EXEMPLO 3

A lOg de roxitromicina com 96,5% de pureza por h.p.l.c. e com 2,2% da impureza A, adicionou-se 60ml de metanol, aqueceu-se a cerca de 40°C e mantendo esta temperatura adicionou-se lentamente água até turvar. Agitou-se uma hora a esta temperatura, a seguir deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se uma hora a 0°/5°C. Filtrou-se o sólido e lavou-se com uma mistura de metanol e água, previamente arrefecida a cerca de 0°C. Obteve-se 7,9g de produto com 99,4% de pureza e 0,4% da impureza A.

EXEMPLO 4

A 10 g de roxitromicina com 97,7% de pureza por h.p.l.c. e contendo 1,3% da impureza A, adicionou-se 130ml de metanol e agitou-se até dissolver. À temperatura ambiente concentrou-se com vácuo até ter destilado 40ml de solvente. Após desligar o vácuo deixou-se arrefecer até à temperatura de cerca 0°C e agitou-se uma hora a esta temperatura. Filtrou-se o sólido e lavou-se com metanol previamente arrefecido a cerca 0°C. Após secar o sólido obteve-se 3,5g de produto com 99,0% de pureza e 0,4% da impureza A.

Claims (6)

1. Reivindicações

   1. Um processo para a purificação de roxitromicina impura, caracterizado pelo facto de se cristalizar o produto em metanol ou se suspender em metanol e se recuperar da mistura a roxitromicina purificada.
2. 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da roxitromicina impura ser dissolvida ou parcialmente dissolvida e suspendida em metanol por aquecimento, obtendo-se o produto purificado por arrefecimento.
3. 3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da roxitromicina impura ser dissolvida ou parcialmente dissolvida e suspendida em metanol, obtendo-se o produto purificado pela adição de um não-solvente, opcionalmente por arrefecimento.
4. 4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto do nãosolvente ser água.
5. 5. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da roxitromicina impura ser dissolvida ou parcialmente dissolvida e suspendida em metanol, obtendo-se o produto purificado por concentração da mistura.
6. 6. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da roxitromicina impura ser dissolvida ou parcialmente dissolvida e suspendida em metanol por aquecimento, obtendo-se o produto purificado por combinação de dois ou mais passos conforme definido nas reivindicações 2, 3 e 4.