CN102219816A - 一种罗红霉素的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要公开了一种罗红霉素的纯化工艺，先将罗红霉素粗品分散在一定量的两种低级醇混合形成的混合溶剂中，加热至澄清，然后冷却至析出并低温保温搅拌一段时间，使其充分析出，过滤即得纯化的罗红霉素。本发明杂质综合去除效果好，收率高，母液可以连续套用，三废少，成本低，适合工业化生产，且所得产品粒度均匀，流动性好，碎晶少，晶体硬度有明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及罗红霉素技术领域，特别是罗红霉素的纯化工艺。
背景技术
罗红霉素分子结构如下（Ⅰ）所示，
在《欧洲药典6.3》（EP6.3）版本中，罗红霉素部分所涉及的杂质有A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K，其中杂质
A——红霉素A，由原料中带来
B——脱克拉定糖的破坏产物
C——红霉素A肟，原料中带来
D——反式罗红霉素，由反式的肟生成
E——罗红霉素C，由红霉素C肟生成
F——N脱甲基罗红霉素，由N脱甲基肟生成
G——侧链中的杂质与肟反应生成
H——罗红霉素B，由红霉素B肟生成
I——双取代罗红霉素
J——侧链中的杂质与肟反应生成
K——侧链中的杂质与肟反应生成
本发明所涉及的杂质名称及检验方法以EP6.3版本为标准，在更高版本中关于罗红霉素的章节内容没有变化。
迄今在文献中已经描述了几种纯化罗红霉素的方法，其中包括甲醇或甲醇/水体系、乙醇或乙醇/水体系及甲苯、乙腈、丙酮等。
在欧洲专利EP0985680B1公开的纯化工艺中，是通过让罗红霉素粗品[HPLC（高效液相）含量96.1%~97.7%，杂质A 1.3%~2.2%]在热的甲醇溶液中溶解或部分溶解、悬浮，然后通过冷却和/或滴加水使罗红霉素纯化物析出。得到产品的HPLC含量为99.0%~99.4%之间，杂质A均为0.4%，质量收率在35%~82%之间。
该文献的方法的确可以使产品的纯度提升很多，但是收率太低，不利于工业生产，而且该专利方法只是针对杂质A含量较高的罗红霉素粗品的提纯，并没有说明对其它杂质的去除情况。
专利AU2003271408B2公开了对于杂质H含量较高的罗红霉素粗品（HPLC含量96.2%~96.5%，杂质H 0.6%~1.0%）的纯化方法，该文献涉及了乙醇、乙腈、甲苯、丙酮等体系，其中在乙醇体系中得到的纯化物HPLC含量为98.12%，杂质H 0.36%，质量收率为84%，方法是在100ml的乙醇中加入100g罗红霉素粗品，升温溶清，缓慢降温至出现浑浊，加入高质量的罗红霉素做晶种，保温搅拌30min，缓慢降至0℃，过滤，并用0℃乙醇漂洗，烘干，经X衍射和NMR检测为C晶型的罗红霉素。
在体积比为乙醇：水=10:3的体系中得到的纯化物，HPLC含量为98.13%，杂质H 0.08%，质量收率为82%，方法是将100g的罗红霉素粗品溶解在100ml 60℃的乙醇中，保温搅拌缓慢滴加30ml水，先冷至室温，再冷至0℃（冷却速度5℃/h），冷却毕，搅拌30min，抽滤，用0℃乙醇和水的混合液漂洗，烘干，经X衍射和NMR检测为B晶型的罗红霉素。
向200ml乙腈中加100g罗红霉素粗品，60~65℃搅拌30min，在6~7h内冷至室温，再冷至0℃搅拌30min，抽滤，用0℃乙腈漂洗，烘干，质量收率88%，HPLC含量为98.3%，杂质H为0.3%。
在甲苯体系中得到的纯化物HPLC含量为98.5%，杂质H 0.4%，质量收率为70%，方法是在100ml甲苯中加入100g罗红霉素粗品，升温至澄清，缓慢降温至开始出现浑浊，加入高质量的罗红霉素做晶种，保温搅拌30min，然后缓慢降温至0℃，抽滤并用0℃甲苯漂洗，烘干，经X衍射和NMR检测为B晶型的罗红霉素。
在乙醇和乙腈的混合液（体积比1：1）中得到的纯化物HPLC含量为98.3%，杂质H 0.3%，质量收率为88%，方法是在200ml混合液中加入100g罗红霉素粗品，60~65℃搅拌30min，在6~7h内冷至室温，再冷至0℃搅拌30min，抽滤，用0℃乙腈漂洗，烘干，经X衍射和NMR检测为C晶型的罗红霉素。
在丙酮/水体系中得到的是A晶型的罗红霉素，HPLC含量为98.8~99.5%，是将前面已经纯化的罗红霉素70g加到210ml丙酮中溶解过滤，滴加280ml水，抽滤烘干，得到罗红霉素66g，质量收率为94.3%。
同样，该文献只是针对杂质H含量较高的罗红霉素粗品，没有说明对其他杂质的去除情况，另外该文献侧重于多晶型罗红霉素的制备。综合该文献的方法，考虑到溶剂的环保、成本以及不同晶型罗红霉素的药效，以乙醇/水、丙酮/水较好，经过与文献方法的对比试验，发现如果罗红霉素粗品中的其它杂质如杂质F、杂质G、杂质K等也较大的话，此两种体系效果下降很多，难以满足生产需要。
发明内容
为了满足生产体系中多种杂质综合去除率和收率的需要，本发明提供了一种罗红霉素的纯化工艺，所采用的技术方案如下：
一种罗红霉素的纯化工艺，先将罗红霉素粗品分散在一定量的两种低级醇混合形成的混合溶剂中，加热至澄清，然后冷却至析出并低温保温搅拌一段时间，使其充分析出，过滤即得纯化的罗红霉素。
其中：所述低级醇为1~4个碳原子的醇，优选甲醇和乙醇；混合溶剂中甲醇与乙醇的体积比为（5：95）~（95：5），较优的是（30：70）~（70：30）。
所述混合溶剂的体积与罗红霉素的质量比例为V混合溶剂：M罗红霉素=（1：1）~（10：1），较优的是（3：1）~（6：1）；其中V混合溶剂的单位为ml，M罗红霉素的单位为g。
所述加热溶解温度为50℃~65℃，低温为-5℃，保温时间为3h。
本发明中也可以采用下述技术方案：
一种罗红霉素的纯化工艺，先将罗红霉素粗品分散在一定量的两种低级醇混合形成的混合溶剂中，加热至澄清，然后冷却至析出并滴加另一种极性溶剂，搅拌一段时间，使其充分析出，过滤即得纯化的罗红霉素。
其中：所述低级醇为1~4个碳原子的醇，优选甲醇和乙醇；混合溶剂中甲醇与乙醇的体积比为（5：95）~（95：5），较优的是（40：60）~（60：40）。
所述混合溶剂的体积与罗红霉素的质量比例为V混合溶剂：M罗红霉素=（1：1）~（10：1），较优的是（3：1）~（6：1）；其中V混合溶剂的单位为ml，M罗红霉素的单位为g。
所述加热溶解温度为50℃~65℃，冷却温度为25℃。
所述滴加的另一种极性溶剂是水，滴加量与混合溶剂的使用量相等，滴加完毕后搅拌3h。
本发明的优点是杂质综合去除效果好，收率高，母液可以连续套用，三废少，成本低，适合工业化生产，且所得产品粒度均匀，流动性好，碎晶少，晶体硬度有明显提高。
具体实施方式
以下实例中如无特别说明，所用的罗红霉素粗品均为HPLC含量96.32%，杂质A0.11%，杂质B0.09%，杂质C0.1%，杂质D0.08%，杂质E0.12%，杂质F 0.50%，杂质G 0.12%，杂质H 0.22%，杂质I 0.33%，杂质J 0.34%，杂质K0.15%。
实施例1：
向30g罗红霉素粗品中加入15ml甲醇和15ml乙醇组成的混合溶剂，三者混合并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在-5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的上述混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到28.7g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.26%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.07%，杂质D0.03%，杂质E0.06%，杂质F 0.31%，杂质G 0.04%，杂质H 0.21%，杂质I 0.21%，杂质J 0.15%，杂质K0.12%。质量收率为95.67%。
实施例2：
向30g罗红霉素粗品中加入150ml甲醇和150ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在 -5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到13.2g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为99.44%，杂质A未检出，杂质B0.03%，杂质C0.05%，杂质D未检出，杂质E0.04%，杂质F 0.05%，杂质G 未检出，杂质H 0.08%，杂质I 0.08%，杂质J 0.05%，杂质K0.07%。质量收率为44%。
实施例3：
向30g罗红霉素粗品中加入90ml甲醇和90ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在 -5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到21.3g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.90%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.05%，杂质D0.03%，杂质E0.02%，杂质F 0.15%，杂质G 未检出，杂质H 0.19%，杂质I 0.15%，杂质J 0.11%，杂质K0.11%。质量收率为71%。
实施例4：
向30g罗红霉素粗品中加入45ml甲醇和45ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在 -5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到27.9g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.92%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.05%，杂质D0.01%，杂质E0.02%，杂质F 0.18%，杂质G 未检出，杂质H 0.18%，杂质I 0.11%，杂质J 0.08%，杂质K0.11%。质量收率为93%。
实施例5：
向30g罗红霉素粗品中加入4.5ml甲醇和85.5ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在 -5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到25.5g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.41%，杂质A未检出，杂质B0.06%，杂质C0.05%，杂质D0.04%，杂质E0.06%，杂质F 0.31%，杂质G 0.02%，杂质H 0.13%，杂质I 0.21%，杂质J 0.11%，杂质K0.09%。质量收率为85%。
实施例6：
向30g罗红霉素粗品中加入85.5ml甲醇和4.5ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在 -5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到26.7g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.52%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.05%，杂质D0.06%，杂质E0.05%，杂质F 0.22%，杂质G 未检出，杂质H 0.15%，杂质I 0.19%，杂质J 0.11%，杂质K0.11%。质量收率为89%。
实施例7：
向30g罗红霉素粗品中加入27ml甲醇和63ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在 -5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到26.3g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.55%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.05%，杂质D0.06%，杂质E0.04%，杂质F 0.21%，杂质G 0.02%，杂质H 0.15%，杂质I 0.15%，杂质J 0.10%，杂质K0.10%。质量收率为87.67%。
实施例8：
向30g罗红霉素粗品中加入63ml甲醇和27ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢冷却，待晶体析出后在 -5℃下继续保温搅拌3h，过滤，并用少量0~5℃的混合溶剂洗涤固体，50~55℃烘干，得到26.8g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.57%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.04%，杂质D0.05%，杂质E0.05%，杂质F 0.18%，杂质G 未检出，杂质H 0.15%，杂质I 0.17%，杂质J 0.11%，杂质K0.11%。质量收率为89.33%。
实施例9：
向30g罗红霉素粗品中加入15ml甲醇和15ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加30ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到29.5g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为97.48%，杂质A未检出，杂质B0.08%，杂质C0.05%，杂质D0.05%，杂质E0.10%，杂质F 0.44%，杂质G 0.08%，杂质H 0.21%，杂质I 0.25%，杂质J 0.25%，杂质K0.14%。质量收率为98.33%。
实施例10：
向30g罗红霉素粗品中加入150ml甲醇和150ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加300ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到27.2g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.48%，杂质A未检出，杂质B0.07%，杂质C0.06%，杂质D0.04%，杂质E0.05%，杂质F 0.31%，杂质G 0.08%，杂质H 0.20%，杂质I 0.19%，杂质J 0.16%，杂质K0.14%。质量收率为90.67%。
实施例11：
向30g罗红霉素粗品中加入90ml甲醇和90ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加180ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到27.7g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.51%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.05%，杂质D0.03%，杂质E0.05%，杂质F 0.25%，杂质G 0.04%，杂质H 0.19%，杂质I 0.15%，杂质J 0.14%，杂质K0.12%。质量收率为92.33%。
实施例12：
向30g罗红霉素粗品中加入45ml甲醇和45ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加90ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到29g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.60%，杂质A未检出，杂质B0.06%，杂质C0.07%，杂质D0.03%，杂质E0.05%，杂质F 0.21%，杂质G 未检出，杂质H 0.20%，杂质I 0.11%，杂质J 0.11%，杂质K0.13%。质量收率为96.67%。
实施例13：
向30g罗红霉素粗品中加入4.5ml甲醇和85.5ml乙醇组成的混合溶液中，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加90ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到27.5g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为97.84%，杂质A未检出，杂质B0.06%，杂质C0.06%，杂质D0.05%，杂质E0.07%，杂质F 0.31%，杂质G 0.04%，杂质H 0.15%，杂质I 0.19%，杂质J 0.12%，杂质K0.11%。质量收率为91.67%。
实施例14：
向30g罗红霉素粗品中加入85.5ml甲醇和4.5ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加90ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到28.7g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.41%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.06%，杂质D0.06%，杂质E0.04%，杂质F 0.25%，杂质G 未检出，杂质H 0.17%，杂质I 0.21%，杂质J 0.13%，杂质K0.13%。质量收率为95.67%。
实施例15：
向30g罗红霉素粗品中加入36ml甲醇和54ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加90ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到28.5g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.53%，杂质A未检出，杂质B0.06%，杂质C0.06%，杂质D0.04%，杂质E0.08%，杂质F 0.23%，杂质G 未检出，杂质H 0.21%，杂质I 0.15%，杂质J 0.13%，杂质K0.12%。质量收率为95%。
实施例16：
向30g罗红霉素粗品中加入54ml甲醇和36ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加90ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到28.7g罗红霉素。
经检测，HPLC含量为98.51%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.05%，杂质D0.03%，杂质E0.05%，杂质F 0.21%，杂质G 0.08%，杂质H 0.22%，杂质I 0.13%，杂质J 0.17%，杂质K0.13%。质量收率为95.67%。
实施例17：
向28g由实施例4中制得的罗红霉素（HPLC含量为98.92%，杂质A未检出，杂质B0.05%，杂质C0.05%，杂质D0.01%，杂质E0.02%，杂质F 0.18%，杂质G 未检出，杂质H 0.18%，杂质I 0.11%，杂质J 0.08%，杂质K0.11%。）中加入42ml甲醇和42ml乙醇组成的混合溶液，三者混合形成一混合体系，并将其升温至50℃~65℃溶解澄清后缓慢滴加84ml纯化水，滴加完毕后搅拌3h，过滤，并用少量的水洗涤固体，50~55℃烘干，得到26.5g罗红霉素。
HPLC含量为99.41%，杂质A未检出，杂质B0.03%，杂质C0.04%，杂质D未检出，杂质E未检出，杂质F 0.06%，杂质G 未检出，杂质H 0.15%，杂质I 0.08%，杂质J 0.08%，杂质K0.09%。质量收率为94.64%。
Claims (9)
1.一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：先将罗红霉素粗品分散在一定量的两种低级醇混合形成的混合溶剂中，加热至澄清，然后冷却至析出并低温保温搅拌一段时间，使其充分析出，过滤即得纯化的罗红霉素。
2.如权利要求1所述的一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：所述低级醇为1~4个碳原子的醇，优选甲醇和乙醇；混合溶剂中甲醇与乙醇的体积比为5：95~95：5，较优的是30：70~70：30。
3.如权利要求1所述的一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：所述混合溶剂的体积与罗红霉素的质量比例为V混合溶剂：M罗红霉素=1：1~10：1，较优的是3：1~6：1；其中V混合溶剂的单位为ml，M罗红霉素的单位为g。
4.如权利要求1所述的一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：所述加热溶解温度为50℃~65℃，低温为-5℃，保温时间为3h。
5.一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：先将罗红霉素粗品分散在一定量的两种低级醇混合形成的混合溶剂中，加热至澄清，然后冷却至析出并滴加另一种极性溶剂，搅拌一段时间，使其充分析出，过滤即得纯化的罗红霉素。
6.如权利要求5所述的一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：所述低级醇为1~4个碳原子的醇，优选甲醇和乙醇；混合溶剂中甲醇与乙醇的体积比为5：95~95：5，较优的是40：60~60：40。
7.如权利要求5所述的一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：所述混合溶剂的体积与罗红霉素的质量比例为V混合溶剂：M罗红霉素=1：1~10：1，较优的是3：1~6：1；其中V混合溶剂的单位为ml，M罗红霉素的单位为g。
8.如权利要求5所述的一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：所述加热溶解温度为50℃~65℃，冷却温度为25℃。
9.如权利要求5所述的一种罗红霉素的纯化工艺，其特征在于：所述滴加的另一种极性溶剂是水，滴加量与混合溶剂的使用量相等，滴加完毕后搅拌3h。
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