CN113214239A - 特地唑胺的精制工艺及磷酸特地唑胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种特地唑胺的精制工艺。本发明是通过配置二氯甲烷、甲苯和乙醇混合溶液，将经过Suzuki反应生成的特地唑胺经分液，过滤等步骤进行纯化，所得特地唑胺的纯品，投入到磷酸特地唑胺的合成。用以在保证特地唑胺的纯度的同时，降低精制过程中的特地唑胺消耗，提高特地唑胺的收率，提高原料利用率，节约生产成本，进而以较高的纯度参与合成磷酸特地唑胺，减少磷酸特地唑胺合成过程中的副反应，降低磷酸特地唑胺的纯化难度，提高磷酸特地唑胺的纯度及收率。本发明适用于特地唑胺类化合物的精制，尤其适用于精制在合成磷酸特地唑胺过程中的中间体特地唑胺。

Description

特地唑胺的精制工艺及磷酸特地唑胺的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种合成磷酸特地唑胺的中间体的精制工艺,具体地说是一种特地唑胺的精制工艺。

背景技术

磷酸特地唑胺于2014年被美国FDA批准用于由耐甲氧西林金球菌引起的复杂皮肤和软组织感染。磷酸特地唑胺是细菌蛋白合成抑制剂，是利奈唑胺的升级品种。与传统抗生素不同，磷酸特地唑胺选择性与细菌的50S亚单位核糖体结合，干扰包括mRNA、30S核糖体及起始因子等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白合成。由于此抑制过程处于蛋白翻译的早期阶段，因此不易与其他机理的抗生素发生交叉耐药。

目前已经有很多的专利公开了磷酸特地唑胺及其中间体特地唑胺的合成方法，其化学反应方程式为：

其中，对于磷酸特地唑胺的纯化精制也有过很多的报道，但是对于其中间体特地唑胺的精制及提纯，却少有提及，但是特地唑胺的纯度以及收率，却对于磷酸特地唑胺的合成有着很重要的影响，特地唑胺的纯度不够，包含太多的杂质，会在合成磷酸特地唑胺的过程中，杂质与三氯氧磷率先发生副反应，导致新杂质的生成以及抑制磷酸特地唑胺的合成，降低磷酸特地唑胺的收率并增加后续的纯化难度；同时，特地唑胺的收率不高，自然就会导致磷酸特地唑胺收率的降低，使用了大量的原料，却得到少量的产品，其中合成所用的钯催化剂是十分昂贵的，这无疑是提高了生产成本，增加了企业的生产负担，所以，需要一种精制工艺，能够保证特地唑胺的纯度同时提高收率，用以合成磷酸特地唑胺。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种特地唑胺的精制工艺，以达到保证特地唑胺的纯度同时提高收率，进一步提高磷酸特地唑胺的收率和降低其纯化难度，并且提高原料利用率，降低生产成本的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种特地唑胺的精制工艺，它是将2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，经过Suzuki反应后得到的反应液，经乙酸乙酯萃取，浓缩，再加入有机溶剂加热，冷却降温后，过滤、淋洗、烘干，即得特地唑胺纯品；

作为本发明的限定，所述有机溶剂是由体积比为0.2～0.5:2～4:1的二氯甲烷：甲苯：乙醇组成；

作为本发明的另一种限定，所述加热温度为60～70℃、时间为10～30min；

作为本发明的第三种限定，所述烘干温度为35～40℃、时间为7～9h；

本发明还提供一种用上述精制工艺精制的特地唑胺所制备的磷酸特地唑胺的制备方法，所述制备方法是取特地唑胺和有机碱溶于四氢呋喃，惰性气体保护下，降温滴加三氯氧磷的四氢呋喃溶液进行低温反应，反应结束后，低温加入至水中淬灭反应液，即得磷酸特地唑胺粗品，其化学反应式为：

作为本发明的第四种限定，所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；

作为本发明的第五种限定，所述惰性气体为氮气或氩气；

作为本发明的第六种限定，所述低温为-5～5℃；

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：

(1)本发明所提供的特地唑胺的精制工艺是通过按比例配置二氯甲烷-甲苯-乙醇的混合溶剂，加热溶解特地唑胺在合成过程中的杂质，由于特地唑胺溶解性较差，降温后能够迅速从混合溶剂中析出，通过过滤就可以得到特地唑胺纯品，烘干后可以直接用于下一步反应合成磷酸特地唑胺；

其中的二氯甲烷属于酸性溶剂，能够替代现有技术中的冰乙酸，避免由于冰乙酸的残留对合成磷酸特地唑胺产生影响，生成新的杂质；

过滤阶段使用乙醇淋洗，可以除掉残存的甲苯，使得所得的特地唑胺在较低温度下也可以干燥，避免高温对特地唑胺上的杂环产生影响；

(2)本发明所提供的特地唑胺的精制工艺，可以将特地唑胺的杂质含量降低至3‰以内，所以在合成磷酸特地唑胺的过程中，可以提高特地唑胺的转换率，避免杂质对反应的影响，减少副反应的产生，降低对磷酸特地唑胺的纯化难度；

(3)本发明所提供的特地唑胺的精制工艺，整个工艺过程简单易操作，同时避免特地唑胺在酸性或高温条件的分解或产生异构体，降低特地唑胺在精制过程中的损耗，提高特地唑胺的收率，提高原料的利用率，节约生产成本；

(4)本发明所提供的特地唑胺的精制工艺，所采用的混合溶剂提纯特地唑胺，与现有技术中所用冰醋酸进行提纯，去除的杂质不同，能够除掉冰醋酸所不能除掉的杂质，因为在使用特地唑胺合成磷酸特地唑胺后，对于磷酸特地唑胺的精制过程也有用到醋酸，所以特地唑胺中不易被冰醋酸除掉的杂质会保留在磷酸特地唑胺中，会影响磷酸特地唑胺的保存，使得磷酸特地唑胺在保存过程中，产生变质；

综上所述，本发明所提供的特地唑胺的精制工艺不仅可以保证特地唑胺的纯度，降低精制过程中的特地唑胺消耗，还提高特地唑胺的收率，提高原料利用率，节约生产成本，并且减少磷酸特地唑胺合成过程中的副反应，降低磷酸特地唑胺的纯化难度，保证磷酸特地唑胺的纯度同时提高收率。

本发明适用于精制合成磷酸特地唑胺的中间体，尤其适用于精制特地唑胺。

附图说明

下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。

图1为本发明实施例1中所精制的特地唑胺的HPLC；

图2为本发明实施例1中磷酸特地唑胺的HPLC。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。

实施例1一种磷酸特地唑胺M1的制备方法

本实施例提供一种磷酸特地唑胺的制备方法，它是1)分别称取7.7kg2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯和7.8kg(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮加入到氮气保护下的155L 1,4-二氧六环中，再加入溶有30.8kg碳酸钾的水溶液和0.4kg Pd(dppf)Cl₂，再次以氮气置换空气，升温至80℃进行Suzuki反应4小时，HPLC监控反应结束后，趁热静置分离水相，将有机相浓缩至剩余20L，加入40L乙酸乙酯和饱和食盐水，加热至40℃搅拌1h，静置分液，浓缩有机相至剩余15L，冷却后依次加入2L二氯甲烷，20L甲苯和10L乙醇，加热至60℃，搅拌30min，至混合液澄清，降至室温冷却5h，过滤并用乙醇淋洗滤饼，将滤饼放入设置烘干温度为35℃的烘干机中，烘干9h，即得7.2kg特地唑胺N1(收率为73％；纯度为99.98％，HPLC如图1所示)，其化学反应式为：

2)将精制好的7.2kg特地唑胺溶于80L四氢呋喃，加入8.5kg三乙胺，降温至0℃，保持0℃并在氮气保护下，逐滴加入15L溶有3.7kg三氯氧磷的四氢呋喃溶液后，保持温度反应2h，TLC监控反应终点，反应结束后将反应液加入至温度为5℃的300L水中搅拌均匀，将体系升至室温，继续搅拌12h，即得15kg磷酸特地唑胺粗品，其化学反应式为：

将15kg磷酸特地唑胺粗品加入至50L水中，室温下滴加1M氢氧化钠水溶液，调节pH至8，加入6kg活性炭和10kg三丁基膦，混合搅拌均匀，过滤并收集滤液，然后缓慢将滤液加入至30L四氢呋喃，室温搅拌12h后，将混合料液转移到离心机中甩滤，并用10L四氢呋喃淋洗滤饼，再将所得滤饼加入至30L水中，室温搅拌1h，加入4kg活性炭搅拌2h除色，多次过滤后，收集滤液并加入冰醋酸调节pH至6，加入5kg键合硅胶混匀后，过滤并收集滤液，向滤液中加入10L体积比为1:1的水和四氢呋喃混合液，保持室温并滴加饱和柠檬酸水溶液，使得体系pH至2，搅拌48h析晶后，转移至离心机甩滤，所得滤饼即为10.5kg磷酸特地唑胺M1(收率为87％；纯度为99.99％，HPLC如图2所示)。

实施例2～6磷酸特地唑胺M2～M6的制备方法

实施例2～6分别提供一种磷酸特地唑胺的制备方法，其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于部分工艺参数不同，具体参数见表1。

表1：磷酸特地唑胺M2～M6的制备工艺参数表

其它参数均与实施例1相同。

实施例7特地唑胺的精制工艺对比

本实施例采用申请号为201410628814.X的中国发明专利的方法精制由2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮经过Suzuki反应得到的特地唑胺(以2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯的投料量计算特地唑胺收率)，即为特地唑胺X(收率为49％，纯度为99.97％)，并用其按照实施例1中步骤2)的制备方法制备磷酸特地唑胺Y；

所得特地唑胺X与磷酸特地唑胺Y作为对照组，与实施例1～6所得特地唑胺N1～N6以及磷酸特地唑胺M1～M6，作为试验组，对比它们的纯度及收率数据，见表2。

表2:特地唑胺的精制工艺精制效果对比数据表

组别	收率(％)	纯度(％)
			特地唑胺N1	73	99.98
特地唑胺N2	70	99.99
			特地唑胺N3	78	99.97
特地唑胺N4	83	99.99
			特地唑胺N5	65	99.99
特地唑胺N6	61	99.98
			特地唑胺X	49	99.97
磷酸特地唑胺M1	87	99.98
			磷酸特地唑胺M2	81	99.99
磷酸特地唑胺M3	92	99.96
			磷酸特地唑胺M4	78	99.97
磷酸特地唑胺M5	63	99.99
			磷酸特地唑胺M6	74	99.98
磷酸特地唑胺Y	54	99.95

结果表明，本发明所提供的特地唑胺的精制工艺，能够有效地提高特地唑胺的收率及纯度，大大提高了原料的利用率，降低生产成本，也使得在合成磷酸特地唑胺的过程中，副反应得到抑制，从而提高特地唑胺的转化率，提高磷酸特地唑胺的收率，同时引入杂质的减少，也使得磷酸特地唑胺的纯化难度得到降低，磷酸特地唑胺的纯度也进一步得到提高。

实施例8磷酸特地唑胺的稳定性试验

分别取实施例7中所制备的磷酸特地唑胺Y和实施例1～6中的磷酸特地唑胺M1～M6各1kg，将它们分别保存在阴凉背光处，放置28天，在实验开始时分别检测它们的纯度，之后，每隔7天检测一次，记录并统计数据，具体数据见表3。

表3：磷酸特地唑胺稳定性实验数据表

结果表明，用本发明所提供的特地唑胺的精制工艺所精制的特地唑胺所制备的磷酸特地唑胺具有良好的稳定性，能够长时间放置，经过28天后，纯度仍能保存在99.90％左右，而利用现有技术中的精制方法所精制的特地唑胺所制备的磷酸特地唑胺在放置经过28天后，纯度则出现明显的下降，说明经过本发明提供的精制工艺精制特地唑胺虽也存有少量杂质，但是所存在的杂质不像现有技术中的精制方式所精制的特地唑胺所残留的杂质会影响后续磷酸特地唑胺的稳定性。

需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述精制工艺是将2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯和(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，经过Suzuki反应后得到的反应液，经乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩，再加入有机溶剂加热，冷却降温后，过滤、淋洗、烘干，即得特地唑胺纯品。

2.根据权利要求1所述的特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述有机溶剂是由体积比为0.2～0.5:2～4:1的二氯甲烷：甲苯：乙醇组成。

3.根据权利要求1或2所述的特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述加热温度为60～70℃、时间为10～30min。

4.根据权利要求1或2所述的特地唑胺的精制工艺，其特征在于：所述烘干温度为35～40℃、时间为7～9h。

5.一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：取用权利要求1～4中任意一项所述的特地唑胺的精制工艺精制的特地唑胺和有机碱溶于四氢呋喃，惰性气体保护下，降温滴加三氯氧磷的四氢呋喃溶液进行低温反应，反应结束后，低温加入至水中淬灭反应液，即得磷酸特地唑胺粗品，其化学反应式为：

6.根据权利要求5所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

7.根据权利要求5或6所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气或氩气。

8.根据权利要求5或6所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述低温为-5～5℃。

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