CN112500433A - 一种磷酸特地唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸特地唑胺的制备方法，属于医药技术领域。所述磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：步骤1：合成化合物Ⅳ；步骤2：合成化合物Ⅲ；步骤3：合成化合物Ⅱ；步骤4：合成磷酸特地唑胺。本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，一是磷酸特地唑胺纯度高，收率稳定；二是避免产生双取代副产物；三是避免了柱色谱纯化，分离纯化简单；四是不使用剧毒刺激性试剂；五是无超低温反应，操作简便，生产效率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
磷酸特地唑胺，英文名称为Torezolid Phosphate，化学名为(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮，分子式为C17H18FN6O7P，分子量为468.3329842，化学结构如式I所示：
磷酸特地唑胺是第二代噁唑烷酮类抗菌剂，通过与细菌核糖体50S亚单位结合介导导致蛋白合成的抑制。现有技术中，磷酸特地唑胺的制备方法主要有如下几种：
路线一：中国发明专利申请号为CN200480037612.2的新型噁唑烷酮衍生物，公开的合成路线如下:
该路线存在如下问题：使用了剧毒锡试剂，价格昂贵，反应收率低，纯度低，需要使用柱色谱进行纯化，且第三步需要在-78℃的低温环境中进行反应，限制了该路线的室温工业化生产。
路线二：中国发明专利申请号为CN200980140144.4的制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物，公开的合成路线如下:
该路线存在如下问题：使用了易燃的丁基锂试剂，需要在-72℃的低温环境中进行反应，副反应多，收率低，产品纯度差且不易纯化；使用三氯氧磷作为磷化试剂，容易双取代副产物，且该副产物很难除去，限制了该路线的工业化生产。
鉴于此，有必要提供一种新的磷酸特地唑胺的制备方法，以解决现有技术的不足。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种磷酸特地唑胺的制备方法。本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，一是磷酸特地唑胺纯度高，收率稳定；二是避免产生双取代副产物；三是避免了柱色谱纯化，分离纯化简单；四是不使用剧毒刺激性试剂；五是无超低温反应，操作简便，生产效率高，适用于工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物Ⅳ
取(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑啉-2-酮10g、1H-四氮唑7g和二氯甲烷100mL，于温度为20℃-30℃，边搅拌，边缓慢滴加N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g，于温度为20℃-30℃反应0.5h，再降温至0℃-5℃，分批加入氧化剂14g，于0℃-5℃反应1h后，再加入纯化水90mL，搅拌分层，将得到的水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，收集二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到如式IV所示的化合物IV，
步骤2：合成化合物Ⅲ
取2-(2-甲基-四氮唑)-5-溴吡啶60g、联硼酸频那醇酯70g、钯催化剂9g、醋酸钾72g和1,4-二氧六环800mL，在N2保护下，于90℃-100℃搅拌3h-4h，反应完毕，降温至20℃-25℃，将反应液过滤，取滤饼，用二氧六环洗涤，将得到的母液蒸干，加入甲基叔丁基醚1000mL，于20℃-25℃搅拌1h-2h，过滤，取滤饼，用甲基叔丁基醚洗涤，热风干燥，即得到如式Ⅲ所示的化合物Ⅲ，
步骤3：合成化合物Ⅱ
取步骤1得到的全部化合物IV、步骤2得到的化合物Ⅲ7g、钯催化剂1.2g、碱14g、1,4-二氧六环120mL和纯化水40mL，在N2保护下，于90℃-100℃搅拌6h-8h，反应完毕，降温至20℃-25℃，加入纯化水100mL和乙酸乙酯100mL，搅拌分层，得到第一水层和有机相，有机相加入纯化水100mL再搅拌分层，得到第二水层，合并第一水层和第二水层，加入乙酸乙酯150mL搅拌分层，得到第三水层，调节第三水层pH值为2-3,然后加入二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，收集二氯甲烷，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到如式Ⅱ所示的化合物Ⅱ，
步骤4：合成磷酸特地唑胺
取步骤3得到的全部化合物Ⅱ和二氯甲烷100mL，于温度为20℃-30℃，快速滴加酸30mL，于温度为20℃-30℃反应5h-8h后，将反应液减压蒸干，加入乙醇100mL，加热回流3h-5h，降温至25℃-35℃析晶，搅拌5h-8h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，热风干燥，即得到如式I所示的磷酸特地唑胺，
本发明的磷酸特地唑胺的制备方法的反应路线如下：
其中，本发明的步骤1中，1H-四氮唑为催化剂。N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯在催化剂和氧化剂条件下生成化合物IV。
缓慢滴加N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g，是指在0.5h-1h滴加完毕。
分批加入间氯过氧苯甲酸14g，是指分成15-20次加入，相邻两次的间隔时间为5min-10min。
本发明的步骤3中，使用联硼酸频那醇酯在钯催化剂和碱的条件下生成化合物Ⅲ。
本发明的步骤4中，快速滴加三氟乙酸30mL是指在15min-30min滴加完毕。
本发明的磷酸特地唑胺的制备方法的有益效果是：
1、本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，每个步骤得到的产物都具有很高的纯度，从而使得成品磷酸特地唑胺纯度高，收率稳定。
2、本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，使用N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯作为磷化试剂，避免产生双取代副产物。
3、本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，通过有机溶剂洗涤去除杂质，避免了柱色谱纯化，分离纯化简单。
4、本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，不使用剧毒刺激性试剂，原料简单易得，成本低廉。
5、本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，无超低温反应，反应条件温和，操作简便，生产效率高，适用于工业化生产。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，步骤1中，所述搅拌分层的时间为25min-30min。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，搅拌分层的效果更好。
进一步，步骤1中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、叔丁基过氧化氢、尿素和过氧化氢中的任意一种。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述种类，均可以对亚磷酸酯中间体进行氧化，得到磷酸叔丁酯。
更进一步，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
进一步，步骤1中，所述二氯甲烷萃取的次数为2次，每次用量均为100mL。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，萃取的效果更好。
进一步，步骤1中，所述纯化水洗涤的次数为3次，每次用量均为100mL。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，洗涤的效果更好。
进一步，步骤2中，所述二氧六环洗涤的次数为2次，每次用量均为200mL。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，洗涤的效果更好。
进一步，步骤2中，所述甲基叔丁基醚洗涤的次数为1次，用量为200mL。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，洗涤的效果更好。
进一步，步骤2中，所述热风干燥的温度为50℃-70℃，时间为16h。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，干燥的效果更好。
更进一步，所述热风干燥的温度为55℃。
进一步，步骤2和步骤3中，所述钯催化剂均为Pd(dppf)Cl2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(PhP3)4和Pd2dba3中的任意一种或两种以上的混合物。
更进一步，所述钯催化剂均为Pd(dppf)Cl2。
进一步，步骤3中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠和磷酸钾中的任意一种或两种以上的混合物。
更进一步，所述碱为碳酸钾。
进一步，步骤3中，所述搅拌分层的时间均为25min-35min。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，搅拌分层的效果更好。
进一步，步骤3中，所述调节水层pH值采用5％体积浓度-15％体积浓度的盐酸。
进一步，步骤3中，所述二氯甲烷萃取的次数为2次，每次的用量均为100mL。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，萃取的效果更好。
进一步，步骤3中，所述纯化水洗涤的次数为3次，每次的用量均为100mL。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，洗涤的效果更好。
进一步，步骤4中，所述酸为三氟乙酸、浓硫酸、浓盐酸和对甲基苯基磺酸中的任意一种。
更进一步，所述酸为三氟乙酸。
更进一步，所述浓硫酸的体积浓度为98％，所述浓盐酸的体积浓度为37％。
进一步，步骤4中，所述加热回流的温度为80℃，时间为3h-5h。
进一步，步骤4中，所述乙醇洗涤的次数为2次，每次的用量均为50mL，所述乙醇的体积浓度为95％。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，洗涤的效果更佳。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，回流的效果更好。
进一步，步骤4中，所述热风干燥的温度为50℃-70℃，时间为12h。
采用上述进一步的有益效果是：采用上述参数，干燥的效果更好。
更进一步，所述热风干燥的温度为55℃-60℃。
附图说明
图1为本发明实施例1的步骤1中，制备得到的化合物Ⅳ的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1的步骤2中，制备得到的化合物Ⅲ的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例1的步骤4中，制备得到的磷酸特地唑胺的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物Ⅳ
取(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑啉-2-酮10g、1H-四氮唑7g和二氯甲烷100mL，加入250mL三口烧瓶中，于温度为20℃，边搅拌边在1.0h缓慢滴加N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g，于温度为20℃反应0.5h，再降温至0℃，分15次加入间氯过氧苯甲酸14g，相邻两次的间隔时间为10min，于0℃反应1h后，再加入纯化水90mL，搅拌25min分层，将得到的水层用二氯甲烷萃取2次，每次用量均为100mL，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤3次，每次用量均为100mL，分层，收集二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷至干，得到16g油状的化合物Ⅳ。
化合物Ⅳ经核磁氢谱检测，数据为：
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.57-7.49(m,2H),7.15-7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.86-4.86(m,1H),4.22-4.16(m,2H),4.07-4.01(m,2H)，1.48(s,9H),1.43(s,9H)。
化合物Ⅳ的核磁氢谱图，如图1所示。
化学结构式为
步骤2：合成化合物Ⅲ
取2-(2-甲基-四氮唑)-5-溴吡啶60g、联硼酸频那醇酯70g、Pd(dppf)Cl2 9g、醋酸钾72g和1,4-二氧六环800mL，在N2保护下，于90℃搅拌4h，反应完毕，降温至20℃，将反应液过滤，取滤饼，用二氧六环洗涤2次，每次用量均为200mL，将得到的母液蒸干，加入甲基叔丁基醚1000mL，于20℃搅拌2h，过滤，取滤饼，用甲基叔丁基醚洗涤1次，用量为200mL，50℃热风干燥16h，即得到60g化合物Ⅲ。
化合物Ⅲ经核磁氢谱检测，数据为：
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.083(s,1H),8.235(s,1H),4.461(s,3H),(s,1H),1.378(s,12H)。
化合物Ⅲ的核磁氢谱图，如图2所示。
化学结构式为
步骤3：合成化合物Ⅱ
取步骤1得到的全部化合物IV、步骤2得到的化合物Ⅲ7g、Pd(dppf)Cl2 1.2g、碳酸钠14g、1,4-二氧六环120mL和纯化水40mL，在N2保护下，于90℃搅拌8h，反应完毕，降温至20℃，加入纯化水100mL和乙酸乙酯100mL，搅拌分层，得到第一水层和有机相，有机相加入纯化水100mL再搅拌25min，分层，得到第二水层，合并第一水层和第二水层，加入乙酸乙酯150mL搅拌25min，分层，得到第三水层，用5％体积浓度的盐酸调节第三水层pH值为2,然后加入二氯甲烷萃取2次，每次的用量均为100mL，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤3次，每次的用量均为100mL，分层，收集二氯甲烷，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到17g化合物Ⅱ。
步骤4：合成磷酸特地唑胺
取步骤3得到的全部化合物Ⅱ和二氯甲烷100mL，于温度为20℃，快速滴加三氟乙酸30mL，于温度为20℃反应8h后，将反应液减压蒸干，加入乙醇100mL，于80℃加热回流3h，降温至25℃析晶，搅拌5h，抽滤，滤饼用95％体积浓度的乙醇洗涤2次，每次的用量均为50mL，于50℃热风干燥12h，得到10g化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ经核磁氢谱检测，数据为：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.94(s,1H),8.25-8.19(m,2H),7.79-7.69(m,2H),7.53-7.51(d,J＝8.8Hz),4.96-4.95(m,2H),4.48(s,3H),4.23(t,J＝8.8Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.94-3.90(m,1H)。
化合物Ⅰ的核磁氢谱图，如图3所示。
化学结构式为
因此，化合物Ⅰ即为磷酸特地唑胺。
实施例2
本实施例的磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物Ⅳ
取(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑啉-2-酮10g、1H-四氮唑7g和二氯甲烷100mL，加入250mL三口烧瓶中，于温度为25℃，边搅拌边在0.8h缓慢滴加N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g，于温度为25℃反应0.5h，再降温至3℃，分18次加入双氧水14g，相邻两次的间隔时间为8min，3℃反应1h后，再加入纯化水90mL，搅拌28min分层，将得到的水层用二氯甲烷萃取2次，每次用量均为100mL，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤3次，每次用量均为100mL，分层，收集二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷至干，得到16g油状的如式Ⅳ所示的化合物Ⅳ。
步骤2：合成化合物Ⅲ
取2-(2-甲基-四氮唑)-5-溴吡啶60g、联硼酸频那醇酯70g、Pd(Ph3P)2Cl2 9g、醋酸钾72g和1,4-二氧六环800mL，在N2保护下，于95℃搅拌3.5h，反应完毕，降温至22℃，将反应液过滤，取滤饼，用二氧六环洗涤2次，每次用量均为200mL，将得到的母液蒸干，加入甲基叔丁基醚1000mL，于22℃搅拌1.5h，过滤，取滤饼，用甲基叔丁基醚洗涤1次，用量为200mL，60℃热风干燥16h，即得到62g如式Ⅲ所示的化合物Ⅲ。
步骤3：合成化合物Ⅱ
取步骤1得到的全部化合物IV、步骤2得到的化合物Ⅲ7g、Pd(Ph3P)2Cl2 1.2g、碳酸钾14g、1,4-二氧六环120mL和纯化水40mL，在N2保护下，于95℃搅拌7h，反应完毕，降温至22℃，加入纯化水100mL和乙酸乙酯100mL，搅拌分层，得到第一水层和有机相，有机相加入纯化水100mL再搅拌30min，分层，得到第二水层，合并第一水层和第二水层，加入乙酸乙酯150mL搅拌30min，分层，得到第三水层，用10％体积浓度的盐酸调节第三水层pH值为3,然后加入二氯甲烷萃取2次，每次的用量均为100mL，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤3次，每次的用量均为100mL，分层，收集二氯甲烷，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到17g如式Ⅱ所示的化合物Ⅱ。
步骤4：合成磷酸特地唑胺
取步骤3得到的全部化合物Ⅱ和二氯甲烷100mL，于温度为25℃，快速滴加98％体积浓度的浓硫酸30mL，于温度为25℃反应6.5h后，将反应液减压蒸干，加入乙醇100mL，于80℃加热回流4h，降温至30℃析晶，搅拌6.5h，抽滤，滤饼用95％体积浓度的乙醇洗涤2次，每次的用量均为50mL，于60℃热风干燥12h，得到10g如式Ⅰ所示化合物Ⅰ，即为磷酸特地唑胺。
结构鉴定，同实施例1。
实施例3
本实施例的磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物Ⅳ
取(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑啉-2-酮10g、1H-四氮唑7g和二氯甲烷100mL，加入250mL三口烧瓶中，于温度为30℃，边搅拌边在0.5h缓慢滴加N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g，于温度为30℃反应0.5h，再降温至5℃，分20次加入叔丁基过氧化氢14g，相邻两次的间隔时间为5min，于5℃反应1h后，再加入纯化水90mL，搅拌30min分层，将得到的水层用二氯甲烷萃取2次，每次用量均为100mL，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤3次，每次用量均为100mL，分层，收集二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷至干，得到16g油状的如Ⅳ所示的化合物Ⅳ。
步骤2：合成化合物Ⅲ
取2-(2-甲基-四氮唑)-5-溴吡啶60g、联硼酸频那醇酯70g、Pd(PhP3)49g、醋酸钾72g和1,4-二氧六环800mL，在N2保护下，于100℃搅拌3h，反应完毕，降温至25℃，将反应液过滤，取滤饼，用二氧六环洗涤2次，每次用量均为200mL，将得到的母液蒸干，加入甲基叔丁基醚1000mL，于25℃搅拌2h，过滤，取滤饼，用甲基叔丁基醚洗涤1次，用量为200mL，70℃热风干燥16h，即得到62g如Ⅲ所示的化合物Ⅲ。
步骤3：合成化合物Ⅱ
取步骤1得到的全部化合物IV、步骤2得到的化合物Ⅲ7g、Pd(PhP3)4 1.2g、碳酸钠14g、1,4-二氧六环120mL和纯化水40mL，在N2保护下，于100℃搅拌8h，反应完毕，降温至25℃，加入纯化水100mL和乙酸乙酯100mL，搅拌分层，得到第一水层和有机相，有机相加入纯化水100mL再搅拌35min，分层，得到第二水层，合并第一水层和第二水层，加入乙酸乙酯150mL搅拌35min，分层，得到第三水层，用15％体积浓度的盐酸调节第三水层pH值为2,然后加入二氯甲烷萃取2次，每次的用量均为100mL，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤3次，每次的用量均为100mL，分层，收集二氯甲烷，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到17g如Ⅱ所示的化合物Ⅱ。
步骤4：合成磷酸特地唑胺
取步骤3得到的全部化合物Ⅱ和二氯甲烷100mL，于温度为30℃，快速滴加对甲基苯基磺酸30mL，于温度为30℃反应8h后，将反应液减压蒸干，加入乙醇100mL，于80℃加热回流5h，降温至35℃析晶，搅拌8h，抽滤，滤饼用95％体积浓度的乙醇洗涤2次，每次的用量均为50mL，于70℃热风干燥12h，得到10g如式Ⅰ所示的化合物Ⅰ，即为磷酸特地唑胺。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物Ⅳ
取(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑啉-2-酮10g、1H-四氮唑7g和二氯甲烷100mL，于温度为20℃-30℃，边搅拌，边缓慢滴加N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g，于温度为20℃-30℃反应0.5h，再降温至0℃-5℃，分批加入氧化剂14g，于0℃-5℃反应1h后，再加入纯化水90mL，搅拌分层，将得到的水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，收集二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到如式IV所示的化合物IV，
步骤2：合成化合物Ⅲ
取2-(2-甲基-四氮唑)-5-溴吡啶60g、联硼酸频那醇酯70g、钯催化剂9g、醋酸钾72g和1,4-二氧六环800mL，在N2保护下，于90℃-100℃搅拌3h-4h，反应完毕，降温至20℃-25℃，将反应液过滤，取滤饼，用二氧六环洗涤，将得到的母液蒸干，加入甲基叔丁基醚1000mL，于20℃-25℃搅拌1h-2h，过滤，取滤饼，用甲基叔丁基醚洗涤，热风干燥，即得到如式Ⅲ所示的化合物Ⅲ，
步骤3：合成化合物Ⅱ
取步骤1得到的全部化合物IV、步骤2得到的化合物Ⅲ7g、钯催化剂1.2g、碱14g、1,4-二氧六环120mL和纯化水40mL，在N2保护下，于90℃-100℃搅拌6h-8h，反应完毕，降温至20℃-25℃，加入纯化水100mL和乙酸乙酯100mL，搅拌分层，得到第一水层和有机相，有机相加入纯化水100mL再搅拌分层，得到第二水层，合并第一水层和第二水层，加入乙酸乙酯150mL搅拌分层，得到第三水层，调节第三水层pH值为2-3,然后加入二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，收集二氯甲烷，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到如式Ⅱ所示的化合物Ⅱ，
步骤4：合成磷酸特地唑胺
取步骤3得到的全部化合物Ⅱ和二氯甲烷100mL，于温度为20℃-30℃，快速滴加酸30mL，于温度为20℃-30℃反应5h-8h后，将反应液减压蒸干，加入乙醇100mL，加热回流3h-5h，降温至25℃-35℃析晶，搅拌5h-8h，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，热风干燥，即得到如式I所示的磷酸特地唑胺，
2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述搅拌分层的时间为25min-30min；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、叔丁基过氧化氢、尿素和过氧化氢中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述二氯甲烷萃取的次数为2次，每次用量均为100mL；所述纯化水洗涤的次数为3次，每次用量均为100mL。
4.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述二氧六环洗涤的次数为2次，每次用量均为200mL；所述甲基叔丁基醚洗涤的次数为1次，用量为200mL；所述热风干燥的温度为50℃-70℃，时间为16h。
5.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤2和步骤3中，所述钯催化剂均为Pd(dppf)Cl2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(PhP3)4和Pd2dba3中的任意一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠和磷酸钾中的任意一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述搅拌分层的时间均为25min-35min；所述调节水层pH值采用5％体积浓度-15％体积浓度的盐酸。
8.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述二氯甲烷萃取的次数为2次，每次的用量均为100mL；所述纯化水洗涤的次数为3次，每次的用量均为100mL。
9.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述酸为三氟乙酸、浓硫酸、浓盐酸和对甲基苯基磺酸中的任意一种；所述加热回流的温度为80℃，时间为3h-5h。
10.根据权利要求1-9任一项所述的磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述乙醇洗涤的次数为2次，每次的用量均为50mL，所述乙醇的体积浓度为95％；所述热风干燥的温度为50℃-70℃，时间为12h。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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