CN101985446A

CN101985446A - 一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成方法

Info

Publication number: CN101985446A
Application number: CN 201010196965
Authority: CN
Inventors: 刘春仪; 陈正平; 李晓敏; 唐婕
Original assignee: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Current assignee: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date: 2010-06-10
Filing date: 2010-06-10
Publication date: 2011-03-16
Anticipated expiration: 2030-06-10
Also published as: CN101985446B

Abstract

本发明公开了一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，步骤如下：在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90～100℃后滴加N-甲基苯胺，搅拌15～20min；在上述混合液中滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在90～100℃条件下继续搅拌48～50h；在上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为7～9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得目标产物。本发明通过对现有技术反应条件的优化、后处理与纯化工艺的改进，实现了制备成本低、重现性高、收率高的优点。

Description

一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，涉及一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法。

背景技术

2型囊泡单胺转运体是位于神经元胞质内囊泡膜上的一种膜蛋白，在单胺类递质的重摄取过程中起了关键作用。因此以2型囊泡单胺转运体作为靶标进行放射性核素显像研究，可以反映神经系统内单胺类递质的变化。到目前为止，国内外已经研制了一系列2型囊泡单胺转运体显像剂，它们基本都是二氢丁苯那嗪(DTBZ)的衍射物。(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪((±)-9-O-DM-α-DTBZ)是合成2型囊泡单胺转运体显像剂如¹¹C-DTBZ和¹⁸F-FP-DTBZ的重要中间体化合物。其中¹¹C-DTBZ的研究在国内外已经比较成熟，临床上可对帕金森病、路易氏体痴呆、老年痴呆等神经系统疾病进行早期诊断、分级、鉴别诊断、疗效检测、药物作用体制研究；¹⁸F-FP-DTBZ与2型囊泡单胺转运体具有良好的亲和力，在鼠和猴的脑显像研究中，已经被证实是一种优良的2型囊泡单胺转运体显像剂，国外已经开始进行临床研究。

目前已报道的(±)-9-O-DM-α-DTBZ合成方法为：1997年美国人M.R.Kilbourn(Chirality，1997，9：59-62)将氢化钠和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲苯中，搅拌，65℃滴加N-甲基苯胺。15min后，滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液65℃继续搅拌48h。然后用5％HCl溶液水解反应液，水解后用乙醚萃取几次混合液，除去未反应的原料。得到的水相经玻璃粉过滤，然后向澄清的棕色滤液中滴加浓HCl，析出固体。析出固体溶解在甲醇/氨水中，得游离碱形式的粗产物。粗品用少量甲醇重结晶几次得(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪纯品，收率30％。其合成路线如图1所示，在实际操作的过程中，现有技术的合成方法不仅转化率低、收率低，而且重复性差，无法得以广泛工业应用。

发明内容

本发明的目的在于，针对上述问题，提出一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，以实现制备成本低、重现性高、收率高的优点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其合成步骤如下：

1)在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90～100℃后滴加N-甲基苯胺，搅拌15～20min；

2)在步骤1)的反应混合液中滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在90～100℃条件下继续搅拌48～50h；

3)在步骤2)的反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为7～9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；

4)将步骤3)中的浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。

进一步地，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1∶7～8。

进一步地，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1∶2～3。

进一步地，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1∶2～3。

进一步地，所述柱层析技术纯化步骤如下：称取硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。

进一步地，所述硅胶按质量比为(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品∶硅胶＝1∶50～60的量添加。

进一步地，所述展开剂的组分及体积比为：CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4～5。

实验：

将氢化钠和六甲基磷酰三胺添加到干燥的二甲苯中，搅拌，95℃滴加N-甲基苯胺。15min后，滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液95℃继续搅拌48h。反应液冷却至室温后，慢慢添加20％氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经6mol/L盐酸水溶液中和至pH值为7-9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到粗产物。粗品纯化采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4，得(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪固体，收率70.5％。

有益效果：

本发明(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，步骤设计合理、操作简便与现有技术相比较主要具有以下几方面优点：

1.转化率高，现有技术中反应温度为65℃。我们在实践重复实验情况下发现，反应温度设定为65℃时，反应转化率低，反应体系含有大量未反应的原料(±)-α-二氢丁苯那嗪。本发明将反应温度设置为95℃，原料(±)-α-二氢丁苯那嗪基本反应完全。

2.产物收率高，现有技术产品纯化时采用甲醇重结晶，纯化效果不好。

本发明采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4(V/V)，柱层析分离效果良好，产品性状较好，收率也较现有技术高。现有技术的收率为30％，本发明的收率为70.5％。本发明通过对现有技术中的合成条件和后处理方法进行改进，使(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪收率提高至文献方法的2.5倍左右，大大节约了此类药物制备的成本，目标化合物经核磁共振谱、质谱和红外光谱等鉴定确证了其结构。

3.步骤简单，现有技术中反应后处理时用5％HCl溶液水解反应液，水解后用乙醚萃取几次混合液，除去未反应的原料，得到的水相经玻璃粉过滤，然后向澄清的棕色滤液中滴加浓HCl，析出固体，过滤，固体溶解在甲醇/氨水中，得游离碱形式的粗产物。本发明改用向反应混合液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出的水相经盐酸水溶液中和至pH值为7-9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到粗产物。改进的后处理方法减少了实验操作步骤。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1为现有技术(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成路线图。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例一

(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下：

在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至90℃后滴加N-甲基苯胺，搅拌15min；将上述反应混合液中滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在90℃条件下继续搅拌48h；将上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为7后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量比为(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品∶硅胶＝1∶50的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，所述展开剂的组分及体积比为：CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4，洗液用薄层层析法检测，将含有(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪，收率56.5％。

(±)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1∶7，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1∶2，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1∶2

实施例二

(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下：

在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至100℃后滴加N-甲基苯胺，搅拌20min；将上述反应混合液中滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在100℃条件下继续搅拌50h；将上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为9后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量比为(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品∶硅胶＝1∶60的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，所述展开剂的组分及体积比为：CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶5，洗液用薄层层析法检测，将含有(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪，收率65.8％。

(±)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1∶8，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1∶3，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1∶3。

实施例三

(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下：

在二甲苯中加入氢化钠和六甲基磷酰三胺，加热至95℃后滴加N-甲基苯胺，搅拌18min；将上述反应混合液中滴加(±)-α-二氢丁苯那嗪的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液在95℃条件下继续搅拌49h；将上述反应悬浮液中慢慢添加氢氧化钠水溶液，分离出水相，水相经盐酸水溶液中和至pH值为8后用乙醚萃取，有机相减压浓缩得到浅棕色固体；将上述浅棕色固体通过柱层析技术纯化，获得化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。柱层析技术纯化步骤如下：称取质量比为(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品∶硅胶＝1∶55的硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，所述展开剂的组分及体积比为：CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4.5，洗液用薄层层析法检测，将含有(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪，收率70.0％。

(±)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1∶8，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1∶2，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1∶2。

实施例四

(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成步骤如下：

将氢化钠(0.40g，16mmol)和六甲基磷酰三胺(0.70ml，4mmol)添加到10ml干燥的二甲苯中，搅拌，95℃滴加N-甲基苯胺(0.44ml，4mmol)。15min后，滴加10ml(±)-α-二氢丁苯那嗪(0.64g，2mmol)的二甲苯悬浮液，滴加完毕，反应悬浮液95℃继续搅拌48h。反应液冷却至室温后，慢慢添加20％氢氧化钠水溶液50ml，分离出水相，水相经6mol/L盐酸水溶液中和至pH值为7-9后用乙醚(3×50ml)萃取，有机相减压浓缩得到粗产物。粗品纯化采用硅胶柱层析，洗脱剂为CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4，得0.43g固体，产率70.5％。

表征数据：¹HNMR(CD₃COCD₃，400MHz)，δ：6.78(s，1H)、6.53(s，1H)、3.79(s，2H)、3.27(br，1H)、3.00～2.88(m，4H)、2.77(s，2H)、2.60～2.58(d，1H)、2.35(br，1H)、2.12(br，1H)、1.74～1.65(m，3H)、1.39～1.37(d，1H)、1.01～0.96(t，1H)、0.93～0.91(d，3H)、0.89～0.87(d，3H)；MS，m/z：306.2(M+H)、288.2(M-OH)、260.1(M-3CH₃)；IR，v，cm^-1：3423(-OH的伸缩振动吸收宽峰)、2953(-CH₃的伸缩振动吸收峰)、1612，1514，1465(苯环不饱和碳碳键伸缩振动吸收峰)。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，其合成步骤如下：

2.根据权利要求1所述的(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和氢化钠的摩尔用量比为1∶7～8。

3.根据权利要求1所述的(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和六甲基磷酰三胺的摩尔用量比为1∶2～3。

4.根据权利要求1所述的(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，所述(±)-α-二氢丁苯那嗪和N-甲基苯胺的摩尔用量比为1∶2～3。

5.根据权利要求1所述的(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，所述柱层析技术纯化步骤如下：称取硅胶，装柱，上样，用展开剂淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的淋洗液合并，浓缩，得固体化合物(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪。

6.根据权利要求5所述的(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，所述硅胶按质量比为(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪粗品∶硅胶＝1∶50～60的量添加。

7.根据权利要求5所述的(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪的合成方法，其特征在于，所述展开剂的组分及体积比为：CH₂Cl₂∶CH₃OH＝100∶4～5。