CN115286629B - 一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法 - Google Patents
一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115286629B CN115286629B CN202211013058.0A CN202211013058A CN115286629B CN 115286629 B CN115286629 B CN 115286629B CN 202211013058 A CN202211013058 A CN 202211013058A CN 115286629 B CN115286629 B CN 115286629B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- catalyst
- reaction
- polysulfonate
- sio
- water solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 67
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- -1 aromatic primary amine Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 26
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- CNLGUNHTFCAWGL-UHFFFAOYSA-N N-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical class N(c1cnc2ccccn12)c1ccccc1 CNLGUNHTFCAWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- UMJOCRHQIMEVRZ-UHFFFAOYSA-N n-phenylimidazol-1-amine Chemical compound C1=CN=CN1NC1=CC=CC=C1 UMJOCRHQIMEVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- PJEVDMAWKDAPSN-UHFFFAOYSA-N n,2-diphenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(N1C=CC=CC1=N1)=C1C1=CC=CC=C1 PJEVDMAWKDAPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIBDIKAOBCFJN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxy-1-phenylethanone Chemical compound OC(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NBIBDIKAOBCFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- HIQJNYPOWPXYIC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzoylphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HIQJNYPOWPXYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- VUJMEEMQVJBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C2N1C=CC=C2 VUJMEEMQVJBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- UJVGPRGXXHCCCR-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C2N1C=CC=C2 UJVGPRGXXHCCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- IOONPDHKLYFDML-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-oxoacetaldehyde;hydrate Chemical compound O.BrC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 IOONPDHKLYFDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJXSEZCPBRRLU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-oxoacetaldehyde;hydrate Chemical compound O.FC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 JZJXSEZCPBRRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- JPAWFIIYTJQOKW-UHFFFAOYSA-N olprinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C2=CN3C=CN=C3C=C2)=C1C JPAWFIIYTJQOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005421 olprinone Drugs 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
- B01J31/0274—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 containing silicon
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
- B01J31/0275—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0269
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/40—Regeneration or reactivation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J38/00—Regeneration or reactivation of catalysts, in general
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J38/00—Regeneration or reactivation of catalysts, in general
- B01J38/02—Heat treatment
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J38/00—Regeneration or reactivation of catalysts, in general
- B01J38/48—Liquid treating or treating in liquid phase, e.g. dissolved or suspended
- B01J38/50—Liquid treating or treating in liquid phase, e.g. dissolved or suspended using organic liquids
- B01J38/52—Liquid treating or treating in liquid phase, e.g. dissolved or suspended using organic liquids oxygen-containing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种催化制备医药中间体3‑苯氨基咪唑[1，2‑a]吡啶衍生物的方法，该制备方法以芳香基乙二醛水合物、2‑氨基吡啶和芳香伯胺作为反应原料，以Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料为催化剂，异丙醇水溶液作为反应溶剂，加热条件下一锅法制备3‑苯氨基咪唑并[1，2‑a]吡啶衍生物。本发明制备3‑苯氨基咪唑并[1，2‑a]吡啶衍生物时的催化活性和选择性较高，可以通过一锅煮法而不是分步法，大大简化了操作流程。另外，该催化体系在提高产物产率的同时也减少了反应所需要的时间；由于催化体系的催化活性和选择性较高且可以循环使用和再生，另外整个制备工艺流程简单，容易实现工业化大规模、连续化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法。
背景技术
咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物是一种常见的由五元环咪唑和六元环吡啶稠合的氮杂双环化合物，因为同时具有咪唑和吡啶各自的特性，所以其具有较好的生物活性和药理活性，这些活性包括抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗溃疡、抗寄生虫、镇静催眠等，而被广泛的应用于药物结构中。比如药物奥普力农、阿吡坦、Zolipidem都含有咪唑并[1，2-a]吡啶的结构单元。因此，作为一种非常重要的医药中间体，咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的制备引起了药物研究者的广泛关注。
3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物作为一种用途广泛的医药中间体，可以通过芳香基乙二醛水合物、芳香伯胺和2-氨基吡啶三组分发生Groebke-Blackburn-Bienayme反应来进行制备。例如Hitesh B. Jalani等以对甲苯磺酸作为催化剂，乙醇作为反应溶剂，芳香基乙二醛水合物、芳香伯胺和2-氨基吡啶通过两步获得3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物（p-Toluenesulfonic acid catalyzed，isocyanide-free，Groebke-Blackburn-Bienayme(GBB) type multicomponet synthesis of 3-anilino-imdazo [1，2-a]pyridines [J]，Journal of Heterocyclic Chemistry，2022，59：1266～1271）。
上述方法虽然具有反应条件温和、原料易得以及反应产物产率高等优点，但是也存在以下缺点：1、有机酸催化剂不能循环使用，带来了大量的废酸产生，环境污染严重；2、催化剂的催化效率不高，在反应时间较长的情况下，产物的产率仍然较低，经济效益不高；3、催化剂的选择性不高，导致副产物较多，产物的提纯过程较为复杂且反应溶剂不能循环使用；4、反应原料需要分步加入，操作过程较为复杂，实现连续化生产难度较大。
基于此，有必要提供一种绿色、高效且适合工业化连续大规模生产的医药中间体3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法，该制备方法以芳香基乙二醛水合物（a）、2-氨基吡啶（b）和芳香伯胺（c）作为反应原料，以Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料为催化剂，异丙醇水溶液作为反应溶剂，加热条件下一锅法制备3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物（d）；
合成路线如下：
进一步地，如上所述制备方法，芳香基乙二醛水合物（a）选自
中的一种。
进一步地，如上所述制备方法，芳香伯胺（c）选自
中的一种。
进一步地，如上所述制备方法，Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂的化学结构式为：
进一步地，如上所述制备方法，芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺的物质的量之比为1：1：1。
进一步地，如上所述制备方法，异丙醇水溶液中异丙醇所占体积百分比为96～99%。
进一步地，如上所述制备方法，Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂以克计的质量是所用芳香基乙二醛水合物以毫摩尔计的物质的量的5～8%。
进一步地，所述制备方法具体包括如下步骤：
1）首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入异丙醇水溶液，然后加入芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺，室温下混合均匀，然后在磁力搅拌下加入Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂形成悬浊反应液；
2）将上述悬浊反应液通过油浴均匀加热升温至回流，保持回流的反应时间为1.8～2.3h，以溶剂蒸气不超过球形冷凝管第二个球为准，然后保持此温度下反应至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热，趁热用磁铁吸附出催化剂；
3）将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，获得滤液和滤渣，滤渣用乙醇洗涤后真空干燥，得到3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物；
4）将步骤2）吸附出的催化剂不经任何处理放入到上述步骤3）形成的滤液中，然后直接加入步骤1）同配比的反应原料芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺，按照上述步骤2）和步骤3）进行下一轮的循环反应；
5）将多次循环使用后的催化剂放入到乙酸乙酯中，加热回流，抽滤，滤渣再放入到乙酸乙酯中，加热回流，再抽滤，获得再生后的Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂；
6）将多次循环使用后的异丙醇水溶液反应溶剂进行减压蒸馏回收异丙醇水溶液，然后测定异丙醇水溶液的组成，调整两者体积比，重新形成反应溶剂。
本发明的有益效果是：
1、本发明以芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺作为反应原料，通过选用Fe3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料作为非均相催化剂、异丙醇水溶液作为反应溶剂组成的催化体系，该体系制备3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物时的催化活性和选择性较高，可以通过一锅煮法而不是分步法，大大简化了操作流程。另外，该催化体系在提高产物产率的同时也减少了反应所需要的时间。
2、本发明由于Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂具有较高的选择性从而可以有效地抑制副产物的产生以及异丙醇水溶液在反应中具有反应溶剂和重结晶溶剂的双重作用，保证了所制备的3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物具有较高的纯度，不需要对其进行提纯处理。
3、本发明由于Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料作为非均相催化剂，在反应中能够保持自身的结构不变和较小的流失量，所以该催化剂可以重复使用。其次，由于产物、副产物与催化剂的吸附性较差，使得Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料在循环使用前不需要进行任何处理。再次，在经过多次循环使用后可以通过在有机溶剂中回流洗涤的方式实现催化剂的再生，而再生的催化剂仍然具有较高的催化活性和择形选择性。
4、本发明由于催化体系的催化活性和选择性较高且可以循环使用和再生，另外整个制备工艺流程简单，容易实现工业化大规模、连续化生产。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中，下面具体实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；高效液相色谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为UFLC-2010 PLUS的快速高效液相色谱仪。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的制备方法，该制备方法以芳香基乙二醛水合物（a）、2-氨基吡啶（b）和芳香伯胺（c）作为反应原料，以Fe 3O4@SiO 2嫁接多磺酸根材料为催化剂，异丙醇水溶液作为反应溶剂，加热条件下一锅法进行制备3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物（d）。
该制备方法所涉及的化学反应式为：
该制备方法由以下步骤组成：
步骤1：首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入异丙醇水溶液，然后加入芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺，室温下混合均匀，然后在磁力搅拌下加入Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂形成反应液；
步骤2：将上述悬浊反应液通过油浴均匀加热升温至回流，以溶剂蒸气不超过球形冷凝管第二个球为准，然后保持此温度下反应至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热，趁热用磁铁吸附出催化剂；
步骤3：将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，获得滤液和滤渣，滤渣用乙醇洗涤后在温度为85℃下真空干燥24h，得到3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物；
步骤4：将步骤2吸附出的催化剂不经任何处理放入到上述步骤3形成的滤液中，然后直接加入步骤1同配比的反应原料芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺，按照上述步骤2和步骤3进行下一轮的循环反应；
步骤5：将多次循环使用后的催化剂放入到乙酸乙酯中，加热回流30min，抽滤，滤渣再放入到乙酸乙酯中，加热回流30min，再抽滤，共进行上述操作3次，获得再生后的Fe 3O4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂；
步骤6：将多次循环使用后的异丙醇水溶液反应溶剂进行减压蒸馏回收异丙醇水溶液，然后测定异丙醇水溶液的组成，调整两者体积比，重新形成反应溶剂。
可选地，步骤1中芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺的物质的量之比为1：1：1。
可选地，步骤1中异丙醇水溶液中异丙醇所占体积百分比为96～99%。
可选地，步骤1中以毫升计的异丙醇水溶液的体积量为以毫摩尔计的芳香基乙二醛水合物物质的量的7～10倍。
可选地，步骤1中芳香基乙二醛水合物选自：
可选地，步骤1中芳香伯胺选自：
中的任意一种。
可选地，步骤1中Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂以克计的质量是所用芳香基乙二醛水合物以毫摩尔计的物质的量的5～8%。
所述Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂的制备参考相关资料（Ionophoresilica-coated magnetite nanoparticles as a recyclable heterogeneous catalystfor one-pot green synthesis of2，4，5-trisubstituted imidazoles [J]，DaltonTransactions，2016，45：1243～1253），它的化学结构式为：
可选地，步骤2中保持回流的反应时间为196～247min。
本发明的相关具体实施例为：
实施例1
N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有7mL96%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.06gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应224min，TLC（薄板层析）检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热立即用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL ×3）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.22gN,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为99.4%，通过计算得到其收率为78%。
本实施例所得产物N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的表征数据如下：
白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ (ppm) =5.58(s，1H)，6.57(d，J =7.8Hz，2H)，6.74(t，J =7.0Hz，1H)，6.84(t，J =7.6Hz，1H)，7.16～7.23(m，3H)，7.27(t，J =7.4Hz，1H)，7.36(t，J =7.6Hz，2H)，7.61(d，J =8.0Hz，1H)，7.80(d，J =7.0Hz，1H)，7.98(d，J =7.1Hz，2H)。
实施例2
催化体系重复使用性能
将实施例1中吸附出的催化剂重新放入到实施例1形成的滤液中，接着再加入1.0mmol苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol苯胺，按照实施例1的反应条件和操作步骤进行下一循环反应，一共循环使用5次，产物N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度和收率变化见表1。
表1催化体系的使用次数对产物N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺纯度和收率的影响
由表1中数据可以看出，由Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂和异丙醇水溶液反应溶剂组成的催化体系，使用5次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例3
催化体系的再生
将实施例2中循环使用5次后的由磁铁吸附出的催化剂放入到滤液中形成的催化体系进行减压蒸馏，收集馏分。然后向蒸馏后的残渣中加入5mL乙酸乙酯，回流30min，然后抽滤，再向滤渣中再加入5mL乙酸乙酯，回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在70℃下真空干燥24h获得再生后的催化剂。利用气相色谱测定馏分中异丙醇的纯度，然后配制96%异丙醇水溶液（体积比），量取7mL，将再生后的催化剂加入组成新的催化体系。
实施例4
再生后的催化体系重复使用性能
直接往实施例3组成的新的催化体系中加入1.0mmol苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol苯胺，按照实施例1的反应条件和操作步骤进行反应，然后再按照实施例2的步骤进行催化体系的循环使用，一共使用5次，其产物N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度和收率变化见表2。
表2再生后的催化体系的使用次数对产物N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺纯度和收率的影响
由表2中数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持产物N,2-二苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺较高的纯度和收率。
实施例5
2-苯基-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有8mL97%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.05gFe3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应196min，TLC（薄板层析）检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热立即用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL× 3）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.25g 2-苯基-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得2-苯基-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为99.2%，通过计算得到其收率为84%。
本实施例所得产物2-苯基-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的表征数据如下：
白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ (ppm) =2.24(s，3H)，5.46(s，1H)，6.49(d，J =8.2Hz，2H)，6.71(t，J =7.0Hz，1H)，6.98(d，J =8.2Hz，2H)，7.15～7.22(m，1H)，7.26(d，J =7.5Hz，1H)，7.34(t，J =7.6Hz，2H)，7.59(d，J =9.2Hz，1H)，7.78(d，J =6.8Hz，1H)，7.97(d，J =7.9Hz，2H)。
实施例6
N-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有8mL97%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol对氯苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.06gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应221min，TLC（薄板层析）检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热立即用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL× 3）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.24gN-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得N-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为99.0%，通过计算得到其收率为73%。
本实施例所得产物N-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的表征数据如下：
白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ (ppm) =5.66(s，1H)，6.57(d，J =8.4Hz，2H)，6.83(t，J =6.8Hz，1H)，7.20(d，J =8.4Hz，2H)，7.24～7.28(m，1H)，7.35(d，J =7.1Hz，1H)，7.41(t，J =7.4Hz，2H)，7.68(d，J =9.0Hz，1H)，7.86(d，J =6.9Hz，1H)，7.99(d，J =7.1Hz，2H)。
实施例7
N-(4-硝基苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有8mL96%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol对硝基苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.08gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应232min，TLC（薄板层析）检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热立即用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量黄色固体，将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL × 3）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.22gN-(4-硝基苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得N-(4-硝基苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为99.5%，通过计算得到其收率为66%。
本实施例所得产物N-(4-硝基苯基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的表征数据如下：
黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ (ppm) =6.08(d，J =8.4Hz，1H)，6.72(dt，J=20.2，6.6Hz，2H)，7.17(d，J =6.7Hz，2H)，7.23(d，J =7.3Hz，1H)，7.29～7.38(m，3H)，7.62(d，J =8.8Hz，1H)，7.85(d，J =6.6Hz，1H)，7.99(d，J =7.6Hz，2H)，8.12(d，J =5.0Hz，1H)。
实施例8
2-(4-溴苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有9mL98%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol4-溴苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.07gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应209min，TLC（薄板层析）检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热立即用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL × 3）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.32g2-(4-溴苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得2-(4-溴苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为99.6%，通过计算得到其收率为83%。
本实施例所得产物2-(4-溴苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的表征数据如下：
白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ (ppm) =2.24(s，3H)，5.52(s，1H)，6.48(d，J =7.4Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.99(d，J =7.0Hz，2H)，7.13～7.22(m，1H)，7.41(d，J =7.8Hz，2H)，7.58(d，J =8.7Hz，1H)，7.80(d，J =5.4Hz，1H)，7.86(d，J =8.0Hz，2H)。
实施例9
2-(4-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有9mL98%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol4-氟苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.07gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应236min，TLC（薄板层析）检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热立即用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量黄色固体，将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL × 3）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.32g2-(4-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得2-(4-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为99.5%，通过计算得到其收率为71%。
本实施例所得产物2-(4-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的表征数据如下：
黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ (ppm) =2.27(s，3H)，5.56(s，1H)，6.52(d，J =7.8Hz，2H)，6.79(s，1H)，7.05(d，J =7.8Hz，4H)，7.16～7.23(m，1H)，7.60(d，J =8.2Hz，1H)，7.81(d，J =5.7Hz，1H)，7.94(s，2H)。
实施例10
2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有10mL99%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol3-甲氧基苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.08gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至回流（反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球），保持回流反应247min，TLC（薄板层析）检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热立即用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量黄色固体，将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL ×5）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.17g2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为99.6%，通过计算得到其收率为52%。
本实施例所得产物2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的表征数据如下：
黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ (ppm) =2.23(s，3H)，3.69(s，3H)，5.47(s，1H)，6.46(d，J =8.2Hz，2H)，6.70(t，J =6.6Hz，1H)，6.81(dd，J =8.2，1.6Hz，1H)，6.97(d，J=8.0Hz，2H)，7.14～7.21(m，1H)，7.22(t，J =7.8Hz，1H)，7.53(d，J =8.2Hz，2H)，7.60(d，J=8.8Hz，1H)，7.82(d，J =6.7Hz，1H)。
实施例11
催化体系重复使用性能
将实施例10中吸附出的催化剂重新放入到实施例10形成的滤液中，接着再加入1.0mmol3-甲氧基苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，按照实施例10的反应条件和操作步骤进行下一循环反应，一共循环使用5次，产物2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度和收率变化见表3。
表3催化体系的使用次数对产物2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺纯度和收率的影响
由表3中数据可以看出，由Fe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂和异丙醇水溶液反应溶剂组成的催化体系，使用5次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例12
催化体系的再生
将实施例11中循环使用5次后的由磁铁吸附出的催化剂放入到滤液中形成的催化体系进行减压蒸馏，收集馏分。然后向蒸馏后的残渣中加入5mL乙酸乙酯，回流30min，然后抽滤，再向滤渣中再加入5mL乙酸乙酯，回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在70℃下真空干燥24h获得再生后的催化剂。利用气相色谱测定馏分中异丙醇的纯度，然后配制99%异丙醇水溶液（体积比），量取10mL，将再生后的催化剂加入组成新的催化体系。
实施例13
再生后的催化体系重复使用性能
直接往实施例12组成的新的催化体系中加入1.0mmol3-甲氧基苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，按照实施例10的反应条件和操作步骤进行反应，然后再按照实施例11的步骤进行催化体系的循环使用，一共使用5次，其产物2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度和收率变化见表4。
表4再生后的催化体系的使用次数对产物2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺纯度和收率的影响
由表4中数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持产物2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺较高的纯度和收率。
对比例1
2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有10mL99%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol3-甲氧基苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.08gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。室温下搅拌反应247min，TLC（薄板层析）检测，仍有很多反应原料未能参与反应。停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，未有固体析出。取上述反应液进行高效液相色谱检测，测得2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为24.7%，通过计算得到其收率为13%。
对比例2
2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的制备
室温下，向盛有10mL99%异丙醇水溶液（体积比）的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口烧瓶中分别加入1.0mmol3-甲氧基苯基乙二醛水合物、1.0mmol2-氨基吡啶和1.0mmol4-甲基苯胺，磁力搅拌混合均匀，然后加入0.08gFe 3O 4@SiO 2嫁接多磺酸根材料催化剂，磁力搅拌下形成悬浊反应液。反应液通过油浴均匀加热升温至45℃，保持此温度反应247min，TLC（薄板层析）检测，室温下搅拌反应247min，TLC（薄板层析）检测，仍有少量反应原料未能参与反应。停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，有少量黄色固体析出。将固体碾碎、静置陈化1h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤（5mL ×5）后在温度为85℃下真空干燥24h，得到0.11g2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺。取上述产物10mg用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-胺的纯度为98.4%，通过计算得到其收率为34%。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (5)
1.一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法，其特征在于：该制备方法以芳香基乙二醛水合物(a)、2-氨基吡啶(b)和芳香伯胺(c)作为反应原料，以Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料为催化剂，异丙醇水溶液作为反应溶剂，加热条件下一锅法制备3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物(d)；
合成路线如下：
其中，R1选自
中的一种；
其中，R2选自
中的一种；
Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺的物质的量之比为1：1：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：异丙醇水溶液中异丙醇所占体积百分比为96～99％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂以克计的质量是所用芳香基乙二醛水合物以毫摩尔计的物质的量的5～8％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
1)首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入异丙醇水溶液，然后加入芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺，室温下混合均匀，然后在磁力搅拌下加入Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂形成悬浊反应液；
2)将上述悬浊反应液通过油浴均匀加热升温至回流，保持回流的反应时间为1.8～2.3h，以溶剂蒸气不超过球形冷凝管第二个球为准，然后保持此温度下反应至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热，趁热用磁铁吸附出催化剂；
3)将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，获得滤液和滤渣，滤渣用乙醇洗涤后真空干燥，得到3-苯氨基咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物；
4)将步骤2)吸附出的催化剂不经任何处理放入到上述步骤3)形成的滤液中，然后直接加入步骤1)同配比的反应原料芳香基乙二醛水合物、2-氨基吡啶和芳香伯胺，按照上述步骤2)和步骤3)进行下一轮的循环反应；
5)将多次循环使用后的催化剂放入到乙酸乙酯中，加热回流，抽滤，滤渣再放入到乙酸乙酯中，加热回流，再抽滤，获得再生后的Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂；
6)将多次循环使用后的异丙醇水溶液反应溶剂进行减压蒸馏回收异丙醇水溶液，然后测定异丙醇水溶液的组成，调整两者体积比，重新形成反应溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211013058.0A CN115286629B (zh) | 2022-08-23 | 2022-08-23 | 一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211013058.0A CN115286629B (zh) | 2022-08-23 | 2022-08-23 | 一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115286629A CN115286629A (zh) | 2022-11-04 |
| CN115286629B true CN115286629B (zh) | 2023-06-23 |
Family
ID=83832894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211013058.0A Active CN115286629B (zh) | 2022-08-23 | 2022-08-23 | 一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115286629B (zh) |
-
2022
- 2022-08-23 CN CN202211013058.0A patent/CN115286629B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A One-Pot Copper Catalyzed Biomimetic Route to N-Heterocyclic Amides from Methyl Ketones via Oxidative C-C Bond Cleavage;Subramanian, Parthasarathi 等;Organic Letters;全文 * |
| p-Toluenesulfonic acid catalyzed, isocyanide-free, Groebke-Blackburn-Bienayme(GBB) type multicomponent synthesis of 3-anilino-imdazo[1,2-a]pyridines;Jalani, Hitesh B. 等;Journal of Heterocyclic Chemistry;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115286629A (zh) | 2022-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111253406B (zh) | 一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN112264105B (zh) | 一种用于取代酮和双酚f合成的负载型钯催化剂 | |
| CN115286629B (zh) | 一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法 | |
| CN102146113B (zh) | 一种16α-羟基泼尼松龙合成方法 | |
| CN111777618A (zh) | 一种催化制备医药中间体4H-色烯并[2，3-b]吡啶-3-腈的方法 | |
| CN107602444B (zh) | 合成多样化单取代或双取代[60]富勒烯-1-二氢吡咯衍生物的方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN105732518B (zh) | 一种三磺酸根离子液体催化制备嘧啶酮衍生物的方法 | |
| CN101985446B (zh) | 一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成方法 | |
| CN111574528B (zh) | 一种制备医药中间体吡喃并喹啉衍生物的方法 | |
| CN106238098B (zh) | 一种1，2，4，5-四取代咪唑衍生物的制备方法及其制备用催化剂 | |
| CN111961004B (zh) | 一种催化制备医药中间体2，4，6-三芳基嘧啶衍生物的方法 | |
| CN114853608A (zh) | 一种氮杂环卡宾催化的[60]富勒氢衍生物的合成方法 | |
| CN109970659B (zh) | 一种采用负载型镍催化剂制备苯并咪唑和喹唑啉类化合物的方法 | |
| CN109879800B (zh) | 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺 | |
| CN108948055B (zh) | 一种8-甲基喹啉偕二硼化合物及其制备方法 | |
| CN112442032A (zh) | 一种医药中间体苯并嘧啶并喹啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN107973755B (zh) | 一种3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN115108979B (zh) | 一种8-羟基喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN114634517B (zh) | 一种医药中间体苯并色烯并嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN115215863A (zh) | 医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法 | |
| CN112979563B (zh) | 一种医药中间体2，3-二芳基-2，3-二氢喹唑啉-4[1h]-酮的制备方法 | |
| CN104355954B (zh) | 一种制备四氢萘胺类化合物的工艺方法 | |
| CN114702451B (zh) | 一种氯硝西泮及其中间体的制备方法 | |
| CN116284019A (zh) | 一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240116 Address after: 330000 Industrial Development Zone, Jinxian County, Nanchang City, Jiangxi Province Patentee after: JIANGXI LONGLIFE BIO-PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: No. 2226, 22nd Floor, No. 66 Cuilong Street, Longquan Street, Longquanyi District, Chengdu City, Sichuan Province, 610000 Patentee before: Sichuan Panyingda Technology Co.,Ltd. Effective date of registration: 20240116 Address after: No. 2226, 22nd Floor, No. 66 Cuilong Street, Longquan Street, Longquanyi District, Chengdu City, Sichuan Province, 610000 Patentee after: Sichuan Panyingda Technology Co.,Ltd. Address before: Building 2, Jiashan Science and Technology Park, South District, Economic and Technological Development Zone, Maanshan City, Anhui Province, 243071 Patentee before: ANHUI University OF TECHNOLOGY |
|
| TR01 | Transfer of patent right |