CN115215863A - 医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法 - Google Patents
医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药中间体制备领域，具体的公开了医药中间体6，9‑二氢‑1H‑吡唑并[3，4‑f]喹啉‑8‑腈衍生物的制备方法，该制备方法以芳香醛、6‑氨基吲唑和3‑(1H‑吲哚‑3‑基)‑3‑氧丙腈作为反应原料，以磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料为催化剂，乙醇作为反应溶剂，回流条件下进行制备。本发明以芳香醛、6‑氨基吲唑和3‑(1H‑吲哚‑3‑基)‑3‑氧丙腈作为反应原料，通过选用磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料作为非均相催化剂、乙醇作为反应溶剂组成的催化体系，该体系制备6，9‑二氢‑1H‑吡唑并[3，4‑f]喹啉‑8‑腈衍生物时的催化活性较高，可以在很大程度上减少反应所需要的时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物的制备方法，具体涉及医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，属于医药中间体制备领域。
背景技术
近些年来，由于具有独特的抗疟活性，喹啉衍生物受到了相当多的关注，比如氯喹和扑疟喹，它们是治疗疟疾的临床药物。另外，吡唑衍生物也因为具有较好的生物活性和药理活性而与未来药物发展的要求相适应，成为化学药物发展的一个方向。而采用活性拼接原理，将吡唑环结构引入到喹啉衍生物中形成同时具有吡唑环和喹啉结构的吡唑并喹啉衍生物具有更为广泛的应用，比如吡唑[4，3-c]喹啉类化合物具有抗感染及镇痛作用，是治疗疱疹及抗癌的有效药物。因此，作为一种非常重要的医药中间体，吡唑并喹啉衍生物的制备引起了药物研究者的广泛关注。
6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物作为一种用途广泛的吡唑并喹啉衍生物，可以通过芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈三组分一锅法进行制备。比如Wen-Ting Zhang等以三乙胺作为均相催化剂，乙腈作为反应溶剂，芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈在80℃下反应可以制备出6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物(A convenient and efficient process for the synthesis of 9-aryl-6，9-dihydro-1H-pyrazolo[3，4-f]quinoline-8-carbonitrile and 1-aryl-1，4-dihydrobenzo[f]quinoline-2-carbonitrile derivatives[J]，Journal ofHeterocyclic Chemistry，2022，59：543～554)。该方法虽然具有反应条件温和、易于操作及产物收率高等优点，但是也存在催化剂由于不能循环使用而带来的环境污染问题。基于此，Hong-Lei Li等以乙醇作为反应溶剂，无催化剂和回流条件下可以通过芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈反应制备出一系列的6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物(An efficient cascade synthesis of substituted 6，9-dihydro-1H-pyrazolo[3，4-f]quinoline-8-carbonitrile[J]，Heterocycl Communications，2018，24(5)：279～283)。
但是上述制备方法在工业化大规模生产过程中会产生许多不足，比如：1)反应时间长，耗能大，经济效益比较低；2)由于催化剂选择不当或无催化剂导致反应选择性不高，副产物较多，反应溶剂不能循环使用；3)由于反应溶剂不能循环使用，导致较贵的反应原料的利用率比较低；4)产物的收率较低。
有鉴于此，有必要提供一种经济高效且适合工业化大规模生产的医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供了医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物(IV)的制备方法，该制备方法以芳香醛(I)、6-氨基吲唑(II)和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈(III)作为反应原料，以磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料为催化剂，乙醇作为反应溶剂，回流条件下进行制备；
该医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物(IV)制备方法涉及的化学反应式为：
磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂的化学结构式为：
其中：
为环式糊精；
(I)中芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对氰基苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、3，4-二甲基苯甲醛中的任意一种。
可选地，该制备方法包含有以下步骤：
步骤一：首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇，然后加入芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下混合均匀，然后在持续磁力搅拌状态下加入磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液；
步骤二：将步骤一中形成的悬浊反应液通过油浴均匀加热升温至回流，以溶剂蒸气不超过球形冷凝管第二个球为准，然后保持此温度下反应至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热，趁热用磁铁吸附出催化剂；
步骤三：将步骤二中吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，获得滤液和滤渣，滤渣用乙醇洗涤后在温度为80℃下真空干燥12h，得到6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物；
步骤四：将步骤二中吸附出的催化剂不经任何处理放入到由洗涤液补齐体积的上述步骤三形成的滤液中，然后直接加入步骤一同配比的反应原料芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，按照上述步骤二和步骤三进行下一轮的循环反应。
可选地，步骤一中芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈的物质的量之比为(1.0～1.2)：1：1。
可选地，步骤一中以毫升计的乙醇的体积量为以毫摩尔计的6-氨基吲唑物质的量的8～12倍。
可选地，步骤一中磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂以克计的质量是所用6-氨基吲唑以毫摩尔计的物质的量的7～13％。
可选地，步骤二中保持回流的反应时间为1.2～1.8h。
本发明的有益效果：
1、本发明以芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈作为反应原料，通过选用磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料作为非均相催化剂、乙醇作为反应溶剂组成的催化体系，该体系制备6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物时的催化活性较高，可以在很大程度上减少反应所需要的时间。
2、本发明由于磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂和乙醇组成的催化体系具有较高的择形选择性，可以有效地抑制副产物的产生，进而保证所得6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物具有较高的产率和纯度。另外，也使得乙醇反应溶剂在使用后不需要进行任何处理就可以循环使用。
3、本发明由磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料作为非均相催化剂，在反应中能够保持自身的结构不变和较小的流失量，所以该催化剂可以不经过任何处理而循环使用多次。另外，在经过多次循环使用后可以通过在有机溶剂中回流洗涤的方式实现再生，而再生的催化剂仍然具有较高的催化活性和择形选择性。
4、本发明由乙醇作为反应溶剂兼重结晶溶剂，在经过多次循环使用后可以通过旋蒸的方式实现再生，损失的部分可以通过洗涤液进行补充。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，该制备方法以芳香醛(I)、6-氨基吲唑(II)和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈(III)作为反应原料，以磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料为催化剂，乙醇作为反应溶剂，回流条件下进行制备；
该医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物(IV)制备方法涉及的化学反应式为：
磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂的化学结构式为：
其中：
为环式糊精；
(I)中芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对氰基苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、3，4-二甲基苯甲醛中的任意一种。
磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂的制备参见相关文献(Design，preparation，and characterization of Fe3O4 nanoparticles encapsulatingβ-cyclodextrin-bearing guanidine as a highly efficient and reusableheterogeneous base catalyst for synthesis of 3，4-dihydropyrano[3，2-c]chromenes[J]，Applied Organometallic Chemistry，2020，34：e5862)。
作为本发明的一种技术优化方案，该制备方法包含有以下步骤：
步骤一：首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇，然后加入芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下混合均匀，然后在持续磁力搅拌状态下加入磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液；
步骤二：将步骤一中形成的悬浊反应液通过油浴均匀加热升温至回流，以溶剂蒸气不超过球形冷凝管第二个球为准，然后保持此温度下反应至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热，趁热用磁铁吸附出催化剂；
步骤三：将步骤二中吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，获得滤液和滤渣，滤渣用乙醇洗涤后在温度为80℃下真空干燥12h，得到6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物；
步骤四：将步骤二中吸附出的催化剂不经任何处理放入到由洗涤液补齐体积的上述步骤三形成的滤液中，然后直接加入步骤一同配比的反应原料芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，按照上述步骤二和步骤三进行下一轮的循环反应。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈的物质的量之比为(1.0～1.2)：1：1。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中以毫升计的乙醇的体积量为以毫摩尔计的6-氨基吲唑物质的量的8～12倍。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤一中磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂以克计的质量是所用6-氨基吲唑以毫摩尔计的物质的量的7～13％。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤二中保持回流的反应时间为1.2～1.8h。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的制备
向盛有8mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.08g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度回流反应79min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×3)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.36g 7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.6％，通过计算得到其收率为92％。
本实施例所得产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的表征数据如下：
白色固体；m.p.273～275℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.27(s，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，2H)，7.49(dd，J＝17.2，8.2Hz，4H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，9.83(s，1H)，11.73(s，1H)，12.84(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3418，2920，2217，1630，1598，1503，1481，1472，1415，1334，1297，1250，1227，1152，1076，1019，934，886，862，824，744，702，667，649，574cm-1。
实施例2
催化体系重复使用性能
用洗涤过滤渣的乙醇补充滤液至8mL后将吸附出的催化剂重新放入其中，接着加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，按照实施例1的反应条件和操作步骤进行下一循环反应，一共使用7次，产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度和收率变化见表1。
表1催化体系的使用次数对产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.6 | 92 |
| 2 | 99.4 | 92 |
| 3 | 99.3 | 91 |
| 4 | 98.2 | 90 |
| 5 | 99.0 | 90 |
| 6 | 98.8 | 90 |
| 7 | 98.4 | 88 |
由表1中数据可以看出，由磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂和乙醇反应溶剂组成的催化体系，使用7次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例3
催化体系的再生
将实施例2中循环使用7次后的由磁铁吸附出的催化剂放入到滤液中形成的催化体系进行减压蒸馏，收集馏分。然后向蒸馏后的残渣中加入5mL石油醚(沸程为60～90℃)，回流30min，然后抽滤，再向滤渣中再加入5mL石油醚(沸程为60～90℃)，回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在85℃下真空干燥12h获得再生后的催化剂。用洗涤产物的洗涤液补充馏分至8mL，将再生后的催化剂加入组成新的催化体系。
实施例4
再生后的催化体系重复使用性能
直接往实施例3组成的新的催化体系中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，按照实施例1的反应条件和操作步骤进行反应，然后再按照实施例2的步骤进行催化体系的循环使用，使用6次，其产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度和收率变化见表2。
表2再生后的催化体系的使用次数对产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.5 | 92 |
| 2 | 99.4 | 90 |
| 3 | 99.3 | 91 |
| 4 | 99.1 | 90 |
| 5 | 99.0 | 90 |
| 6 | 98.8 | 88 |
由表2中数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-苯基-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈较高的纯度和收率。
实施例5
9-(4-氯苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的制备
向盛有9mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.09g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度回流反应83min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×3)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.38g 9-(4-氯苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得9-(4-氯苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.1％，通过计算得到其收率为90％。
本实施例所得产物9-(4-氯苯基)-7-(1H-吲哚-2-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的表征数据如下：
白色固体；m.p.>300℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.29(s，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.47～7.51(m，3H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，9.84(s，1H)，11.71(s，1H)，12.85(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3407，3278，2190，1673，1641，1613，1527，1493，1461，1452，1344，1239，1086，1068，1019，936，749cm-1。
实施例6
7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-甲氧苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的制备
向盛有12mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.1mmol对甲氧基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.13g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度回流反应97min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×5)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.36g 7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-甲氧苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-甲氧苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.4％，通过计算得到其收率为86％。
本实施例所得产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-甲氧苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的表征数据如下：
白色固体；m.p.271～273℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.67(s，3H)，5.16(s，1H)，6.83(s，1H)，6.85(s，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(t，J＝7.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44～7.52(m，4H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，9.72(s，1H)，11.69(s，1H)，12.77(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3449，2934，2198，1638，1611，1601，1564，1512，1497，1462，1427，1391，1343，1309，1279，1240，1179，1136，1114，1072，1033，942，835，764，748，671，653cm-1。
实施例7
7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-硝基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的制备
向盛有10mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.1mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.11g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度回流反应82min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量黄色固体，将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×3)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.39g 7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-硝基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-硝基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.2％，通过计算得到其收率为89％。
本实施例所得产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(4-硝基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的表征数据如下：
黄色固体；m.p.>300℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.49(s，1H)，7.07～7.14(m，2H)，7.18～7.22(m，1H)，7.48～7.53(m，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(t，J＝2.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，2H)，9.96(s，1H)，11.75(s，1H)，12.91(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3406，3223，2194，1634，1600，1536，1489，1445，1337，1229，930，746cm-1。
实施例8
9-(3-溴苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的制备
向盛有9mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.2mmol间溴苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.12g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度回流反应103min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×3)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.40g 9-(3-溴苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得9-(3-溴苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.3％，通过计算得到其收率为86％。
本实施例所得产物9-(3-溴苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的表征数据如下：
白色固体；m.p.>300℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.35(s，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.34～7.40(m，2H)，7.49～7.56(m，3H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，9.96(s，1H)，11.79(s，1H)，12.96(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3401，3240，2203，1632，1604，1538，1519，1487，1469，1452，1418，1334，1229，1060，932，746，735cm-1。
实施例9
7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的制备
向盛有10mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.1mmol间甲基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.09g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度回流反应87min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×5)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.37g 7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.6％，通过计算得到其收率为91％。
本实施例所得产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的表征数据如下：
白色固体；m.p.252～254℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.24(s，3H)，5.19(s，1H)，6.98(t，J＝6.8Hz，2H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.42～7.58(m，3H)，7.80(s，1H)，7.92(s，1H)，9.78(s，1H)，11.70(s，1H)，12.81(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3407，3259，2194，1658，1637，1609，1563，1494，1461，1345，1236，1139，1118，1068，941，747cm-1。
实施例10
催化体系重复使用性能
用洗涤过滤渣的乙醇补充滤液至10mL后将吸附出的催化剂重新放入其中，接着加入1.1mmol间甲基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，按照实施例9的反应条件和操作步骤进行下一循环反应，一共使用6次，产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度和收率变化见表3。
表3催化体系的使用次数对产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈纯度和收率的影响
由表3中数据可以看出，由磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂和乙醇反应溶剂组成的催化体系，使用6次依然能够保持产物较高的纯度与收率。
实施例11
催化体系的再生
将实施例10中循环使用6次后的由磁铁吸附出的催化剂放入到滤液中形成的催化体系进行减压蒸馏，收集馏分。然后向蒸馏后的残渣中加入5mL石油醚(沸程为60～90℃)，回流30min，然后抽滤，再向滤渣中再加入5mL石油醚(沸程为60～90℃)，回流30min，抽滤，一共进行3次，最后将所得滤渣在85℃下真空干燥12h获得再生后的催化剂。用洗涤产物的洗涤液补充馏分至10mL，将再生后的催化剂加入组成新的催化体系。
实施例12
再生后的催化体系重复使用性能
直接往实施例11组成的新的催化体系中加入1.1mmol间甲基苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，按照实施例9的反应条件和操作步骤进行反应，然后再按照实施例10的步骤进行催化体系的循环使用，使用6次，其产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度和收率变化见表4。
表4再生后的催化体系的使用次数对产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈纯度和收率的影响
| 催化体系使用次数 | 纯度/％ | 收率/％ |
| 1 | 99.4 | 90 |
| 2 | 99.3 | 90 |
| 3 | 99.1 | 90 |
| 4 | 99.0 | 88 |
| 5 | 98.9 | 89 |
| 6 | 98.6 | 86 |
由表4中数据可以看出，再生后的催化体系仍然可以重复使用，并且保持产物7-(1H-吲哚-3-基)-9-(3-甲基苯基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈较高的纯度和收率。
实施例13
9-(3，4-二氯苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的制备
向盛有11mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.0mmol 3，4-二氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.07g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至回流(反应液蒸气不超过球形冷凝管的第二个球)，保持此温度回流反应72min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，原料点消失，立即停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出大量白色固体，将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×3)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.43g 9-(3，4-二氯苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得9-(3，4-二氯苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.2％，通过计算得到其收率为93％。
本实施例所得产物9-(3，4-二氯苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的表征数据如下：
白色固体；m.p.277～279℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝5.29(s，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝3.4Hz，1H)，7.55(d，J＝3.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.68(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，9.96(s，1H)，11.81(d，J＝1.4Hz，1H)，12.89(s，1H)；IR(KBr)：ν＝3402，3279，2198，1699，1633，1665，1542，1518，1487，1460，1343，1318，1231，1129，1060，1025，930，851，747，664cm-1。
对比例1
向盛有11mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.0mmol 3，4-二氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.07g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。室温下反应72min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，仍有很多反应原料未能参与反应。停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，未有固体析出。取上述反应液进行高效液相色谱检测，测得9-(3，4-二氯苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为34.1％，通过计算得到其收率为24％。
对比例2
向盛有11mL乙醇的带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的50mL三口瓶中分别加入1.0mmol 3，4-二氯苯甲醛、1.0mmol 6-氨基吲唑和1.0mmol 3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下磁力搅拌混合均匀，然后在搅拌下加入0.07g磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液。通过油浴均匀加热升温至50℃，保持此温度下反应72min，TLC(薄板层析，展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝5：1)检测，仍有少量反应原料未能参与反应。停止搅拌，趁热用磁铁吸附出催化剂。将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，有少量白色固体析出。将固体碾碎、静置2h，然后抽滤获得滤渣和滤液，滤渣用乙醇洗涤(5mL×3)后在温度为80℃下真空干燥12h，得到0.36g 9-(3，4-二氯苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈。取上述产物10mg于烧杯中，用5mL色谱甲醇超声溶解，然后用20mL容量瓶定量，并用0.45um的有机膜过滤，最后进行高效液相色谱检测，测得9-(3，4-二氯苯基)-7-(1H-吲哚-3-基)-6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈的纯度为99.0％，通过计算得到其收率为79％。
上述具体实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE III HD 400MHz的核磁共振仪；红外光谱表征采用的是美国尼高力公司的型号为NEXUS 870的傅里叶红外光谱仪；高效液相色谱纯度测定使用的是美国安捷伦公司的型号为Agilent Technologies 1260Infinity IIC的高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用毛细管法测定。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (6)
1.医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法以芳香醛(I)、6-氨基吲唑(II)和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈(III)作为反应原料，以磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料为催化剂，乙醇作为反应溶剂，回流条件下进行制备；
该医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物(IV)制备方法涉及的化学反应式为：
磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂的化学结构式为：
其中：
为环式糊精；
(I)中芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对氰基苯甲醛、间氯苯甲醛、间溴苯甲醛、间甲基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、3，4-二甲基苯甲醛中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，其特征在于，该制备方法包含有以下步骤：
步骤一：首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入乙醇，然后加入芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，室温下混合均匀，然后在持续磁力搅拌状态下加入磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂形成悬浊反应液；
步骤二：将步骤一中形成的悬浊反应液通过油浴均匀加热升温至回流，以溶剂蒸气不超过球形冷凝管第二个球为准，然后保持此温度下反应至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热，趁热用磁铁吸附出催化剂；
步骤三：将步骤二中吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，获得滤液和滤渣，滤渣用乙醇洗涤后在温度为80℃下真空干燥12h，得到6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物；
步骤四：将步骤二中吸附出的催化剂不经任何处理放入到由洗涤液补齐体积的上述步骤三形成的滤液中，然后直接加入步骤一同配比的反应原料芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈，按照上述步骤二和步骤三进行下一轮的循环反应。
3.根据权利要求2所述的医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤一中芳香醛、6-氨基吲唑和3-(1H-吲哚-3-基)-3-氧丙腈的物质的量之比为(1.0～1.2)：1：1。
4.根据权利要求3所述的医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤一中以毫升计的乙醇的体积量为以毫摩尔计的6-氨基吲唑物质的量的8～12倍。
5.根据权利要求4所述的医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤一中磁性Fe3O4负载多氨基纳米材料催化剂以克计的质量是所用6-氨基吲唑以毫摩尔计的物质的量的7～13％。
6.根据权利要求5所述的医药中间体6，9-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-8-腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤二中保持回流的反应时间为1.2～1.8h。
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