CN112745356B - 桥联体芳烃钌二聚体化合物及其制备方法、芳烃钌化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
桥联体芳烃钌二聚体化合物及其制备方法、芳烃钌化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种桥联体芳烃钌二聚体化合物及其制备方法、芳烃钌化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明提供的桥联体芳烃钌二聚体化合物的结构新颖，可以用于制备具有抗肿瘤活性的芳烃钌化合物，且抗肿瘤活性好，在抗肿瘤药物领域具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和催化化学技术领域，尤其涉及桥联体芳烃钌二聚体化合物及其制备方法、芳烃钌化合物及其制备方法和应用。
背景技术
芳烃钌化合物是由金属元素钌(Ru)和芳环构成，其结构一般被称为“琴凳型”结构，芳烃钌化合物在超分子化学、催化化学、生物无机化学及药物化学上均具有重要的作用。
桥联体芳烃钌二聚体化合物具有良好的反应活性，可用于制备具有抗肿瘤活性的芳烃钌药物。提供更多种类的桥联体芳烃钌二聚体化合物，以制备具有良好抗肿瘤活性的芳烃钌药物，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种桥联体芳烃钌二聚体化合物及其制备方法、芳烃钌化合物及其制备方法和应用，本发明提供的桥联体芳烃钌二聚体化合物结构新颖，可以用于制备具有抗肿瘤活性的芳烃钌化合物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种桥联体芳烃钌二聚体化合物，具有式I所示结构：
式I中R为碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的取代烷基或苯基，所述取代烷基中取代基为-OH或-Br。
优选地，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为具有式1～式8所示结构化合物中的任一个：
本发明提供了上述技术方案所述桥联体芳烃钌二聚体化合物的制备方法，包括以下步骤：
将三氯化钌、1-甲氧基-1,4-环己二烯和R-OH溶液混合，在微波条件下进行取代反应，得到具有式I所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物。
优选地，所述三氯化钌和1-甲氧基-1,4-环己二烯的摩尔比为1：(2～7)；
所述R-OH溶液由R-OH和溶剂混合得到，所述R-OH溶液的体积浓度为88～92％，R-OH溶液与1-甲氧基-1,4-环己二烯的体积比为(4.5～5.5)：1；
所述取代反应的温度为100～110℃，时间为25～35min。
本发明提供了一种芳烃钌化合物，由上述技术方案所述桥联体芳烃钌二聚体化合物制备得到，具有式II所示结构：
式II中R1、R2和R3独立的为-H、-OH、-ON2、-NH2、-COOH、-CN、-SH、-SO3H、卤素基团、碳原子数为3～8的环烷基、碳原子数为1～6的链烷基、碳原子数为1～6的取代链烷基、碳原子数为2～6的链烯基、碳原子数为2～6的取代链烯基、碳原子数为2～6的链炔基、碳原子数为2～6的取代链炔基、碳原子数为1～6的羟基烷基、碳原子数为1～6的氨基烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、碳原子数为1～6的烷硫基、碳原子数为1～6的三氟烷基、-CO2R'、-CONR'R'、-COR'、-SO2R'R'、-N＝NR'或-NR'R'；
所述取代链烷基、取代链烯基和取代链炔基中的取代基独立地为苯基、卤素基团、羟基、烷基或烷氧基；
所述-CO2R'、-CONR'R'、-COR'、-SO2R'R'、-N＝NR'或-NR'R'中的R'独立地为碳原子数为1～6的烷基。
优选地，所述芳烃钌化合物为具有式9～式21所示结构化合物中的任一个：
本发明提供了上述技术方案所述芳烃钌化合物的制备方法，包括以下步骤：
将桥联体芳烃钌二聚体化合物、配体化合物和有机溶剂混合，进行配位取代反应，得到具有式II所示结构的芳烃钌化合物；
所述配体化合物具有式a所示结构：
优选地，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物和配体化合物的摩尔比为1：(1.8～2.2)；
所述配位取代反应的温度为30～180℃，时间为15s～7d。
本发明提供了上述技术方案所述芳烃钌化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤包括肺癌、肝癌或乳腺癌。
本发明提供了一种桥联体芳烃钌二聚体化合物，本发明提供的桥联体芳烃钌二聚体化合物的结构新颖，可以用于制备具有抗肿瘤活性的芳烃钌化合物，且抗肿瘤活性好，在抗肿瘤药物领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物RMO的质谱图；
图2为实施例1制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物RMO的单晶图；
图3为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO的质谱图；
图4为实施例4制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物RIPO的质谱图；
图5为实施例7制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物RNBO的质谱图；
图6为实施例8制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REG的单晶图；
图7为应用例1制备的芳烃钌化合物RMO09的ESI-MS图谱；
图8为应用例2制备的芳烃钌化合物RMO07的ESI-MS图谱；
图9为应用例3制备的芳烃钌化合物REG09的ESI-MS图谱；
图10为应用例4制备的芳烃钌化合物REG07的ESI-MS图谱；
图11为应用例5制备的芳烃钌化合物REO09的ESI-MS图谱；
图12为应用例6制备的芳烃钌化合物REO07的ESI-MS图谱；
图13为应用例7制备的芳烃钌化合物REO082的ESI-MS图谱；
图14为应用例8制备的芳烃钌化合物REO083的ESI-MS图谱；
图15为应用例9制备的芳烃钌化合物REO142的ESI-MS图谱；
图16为应用例10制备的芳烃钌化合物REO143的ESI-MS图谱；
图17为应用例11制备的芳烃钌化合物REO273的ESI-MS图谱；
图18为应用例12制备的芳烃钌化合物REO093的ESI-MS图谱；
图19为应用例13制备的芳烃钌化合物REO27的ESI-MS图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种桥联体芳烃钌二聚体化合物，具有式I所示结构：
式I中R为碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的取代烷基或苯基，所述取代烷基中取代基为-OH或-Br。
在本发明中，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物优选为具有式1～式8所示结构化合物中的任一个：
本发明提供了上述技术方案所述桥联体芳烃钌二聚体化合物的制备方法，包括以下步骤：
将三氯化钌、1-甲氧基-1,4-环己二烯和R-OH溶液混合，在微波条件下进行取代反应，得到具有式I所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物。
在本发明中，所述R-OH中R与式I中R的可选基团种类一致，所述R-OH优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丁醇或乙二醇。
在本发明中，所述三氯化钌和1-甲氧基-1,4-环己二烯的摩尔比优选为1：(2～7)，更优选为1：(5～6)。在本发明的实施例中，具体采用RuCl3·3H2O。在本发明中，所述R-OH溶液优选由R-OH和溶剂混合得到，所述R-OH溶液的体积浓度优选为88～92％，更优选为90％；所述R-OH溶液与1-甲氧基-1,4-环己二烯的体积比优选为(4.5～5.5)：1，更优选为5：1。在本发明中，所述溶剂优选为水。
在本发明中，所述取代反应在微波条件下进行，有利于提供反应达到过渡态所需能量，促进反应高效快速进行，同时提供稳定的温度输出，保持反应体系处于取代反应所需温度，减少副反应的发生。在本发明中，所述取代反应的温度优选为100～110℃，更优选为100～105℃；时间优选为25～35min，更优选为25～30min。
所述取代反应完成后，本发明优选将所得产物体系进行第一固液分离，得到第一固体物料和第一液体物料；将所述第一液体物料在4℃条件下冷藏静置10～15h，析出晶体，将所得体系进行第二固液分离，得到第二固体物料，采用R-OH溶液(即取代反应所用R-OH溶液)对所述第二固体物料进行冲洗，之后经真空干燥，得到具有式I所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物。
本发明提供了一种芳烃钌化合物，由上述技术方案所述桥联体芳烃钌二聚体化合物制备得到，具有式II所示结构：
式II中R1、R2和R3独立的为-H、-OH、-ON2、-NH2、-COOH、-CN、-SH、-SO3H、卤素基团、碳原子数为3～8的环烷基、碳原子数为1～6的链烷基、碳原子数为1～6的取代链烷基、碳原子数为2～6的链烯基、碳原子数为2～6的取代链烯基、碳原子数为2～6的链炔基、碳原子数为2～6的取代链炔基、碳原子数为1～6的羟基烷基、碳原子数为1～6的氨基烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、碳原子数为1～6的烷硫基、碳原子数为1～6的三氟烷基、-CO2R'、-CONR'R'、-COR'、-SO2R'R'、-N＝NR'或-NR'R'；
所述取代链烷基、取代链烯基和取代链炔基中的取代基独立地为苯基、卤素基团、羟基、烷基或烷氧基；
所述-CO2R'、-CONR'R'、-COR'、-SO2R'R'、-N＝NR'或-NR'R'中的R'独立地为碳原子数为1～6的烷基。
在本发明中，所述卤素基团优选为-Br、-Cl或-F。
在本发明中，所述R1、R2和R3独立的优选为-H、-Br、-CF3、-ON2、-CH3、-N(CH3)2或
在本发明中，所述R1、R2和R3中优选任意两个取代基为-H，另外一个取代基为-H、-Br、-CF3、-ON2、-CH3、-N(CH3)2或-C≡C-C6H5。
在本发明中，所述芳烃钌化合物优选为具有式9～式21所示结构化合物中的任一个：
在本发明中，所述芳烃钌化合物的制备方法，优选包括以下步骤：
将桥联体芳烃钌二聚体化合物、配体化合物和有机溶剂混合，进行配位取代反应，得到具有式II所示结构的芳烃钌化合物；
所述配体化合物具有式a所示结构：
在本发明中，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物和配体化合物的摩尔比优选为1：(1.8～2.2)，更优选为1：2。在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷，所述二氯甲烷与桥联体芳烃钌二聚体化合物的用量比优选为(18～22)mL：0.1mmol，更优选为20mL：0.1mmol。在本发明中，所述配位取代反应的温度优选为30～180℃，更优选为40～60℃；所述配位取代反应优选在微波加热或回流条件下进行，当所述配位取代反应在微波加热条件下进行时，所述配位取代反应的时间优选为15s～60min，更优选为10～30min；当所述配位取代反应在回流条件下进行时，所述配位取代反应的时间优选为1h～7d，更优选为3～10h。
所述配位取代反应后，本发明优选将所得产物体系却至室温(在本发明的实施例中，室温具体为25℃)，之后减压旋干，将所得残余物在甲醇中超声溶解，将所得体系进行固液分离，将所得液体物料进行减压旋干，得到芳烃钌化合物。
本发明提供了上述技术方案所述芳烃钌化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括肺癌、肝癌或乳腺癌。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
称取RuCl3·3H2O(412.5mg，1.575mmol)于10mL Pyrex管中，加入1mL的1-甲氧基-1,4-环己二烯和5mL体积分数为90％的甲醇水溶液，搅拌均匀后微波加热，在100℃条件下反应30min；
反应结束后，所得反应液中含有黑色固体，经第一抽滤，所得滤液于4℃条件下冷藏12h，析出红色晶体，经第二抽滤，滤饼用体积分数为90％的甲醇水溶液洗涤，所得红色固体进行真空干燥，得到具有式1所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，记为RMO，收率为24.19％；ESI-MS图谱和单晶图谱如图1～2所示。
实施例2
按照实施例1的方法制备桥联体芳烃钌二聚体化合物，不同之处仅在于，将甲醇水溶液替换为乙醇水溶液，最终得到具有式2所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，记为REO，收率为32.90％；ESI-MS图谱如图3所示。
实施例3
按照实施例1的方法制备桥联体芳烃钌二聚体化合物，不同之处在于，将甲醇水溶液替换为正丙醇水溶液，最终得到具有式3所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，收率为20％。
实施例4
按照实施例1的方法制备桥联体芳烃钌二聚体化合物，不同之处仅在于，将甲醇水溶液替换为异丙醇水溶液，最终得到具有式4所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，记为RIPO，收率为17％；ESI-MS图谱如图4所示。
实施例5
按照实施例1的方法制备桥联体芳烃钌二聚体化合物，不同之处在于，将甲醇水溶液替换为1,2-丙二醇水溶液，最终得到具有式5所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，收率为7.8％。
实施例6
按照实施例1的方法制备桥联体芳烃钌二聚体化合物，不同之处在于，将甲醇水溶液替换为1,3-丙二醇水溶液，最终得到具有式6所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，收率为8.9％。
实施例7
按照实施例1的方法制备桥联体芳烃钌二聚体化合物，不同之处在于，将甲醇水溶液替换为正丁醇水溶液，最终得到具有式7所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，记为RNBO，收率为18％；ESI-MS图谱如图5所示。
实施例8
按照实施例1的方法制备桥联体芳烃钌二聚体化合物，不同之处仅在于，将甲醇水溶液替换为乙二醇水溶液，最终得到具有式8所示结构的桥联体芳烃钌二聚体化合物，记为REG，收率为9.57％；单晶图谱如图6所示。
应用例1
将实施例1制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物RMO(56mg，0.1mmol)和配体化合物(所述配体化合物记为PIP，其中R1、R2和R3均为-H；所述配体化合物用量为59.2mg，0.2mmol)置于30mLPyrex管中，加入20mL二氯甲烷后进行超声搅拌溶解，之后微波加热，在60℃条件下反应30min；
反应结束后，将所得产物体系冷却至室温(25℃)，之后转移至50mL烧瓶，减压旋干，加30mL甲醇超声溶解，过滤，将滤液旋干，得到具有式9所示结构的芳烃钌化合物，记为RMO09，收率为53％；ESI-MS图谱如图7所示。
应用例2
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-Br，最终得到具有式10所示结构的芳烃钌化合物，记为RMO07，收率为43％；ESI-MS图谱如图8所示。
应用例3
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例8制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REG，最终得到具有式11所示结构的芳烃钌化合物，记为REG09，收率为12％；ESI-MS图谱如图9所示。
应用例4
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例8制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REG，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-Br，最终得到具有式12所示结构的芳烃钌化合物，记为REG07，收率为26％；ESI-MS图谱如图10所示。
应用例5
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，最终得到具有式13所示结构的芳烃钌化合物，记为REO09，收率为43％；ESI-MS图谱如图11所示。
应用例6
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-Br，最终得到具有式14所示结构的芳烃钌化合物，记为REO07，收率为52％；ESI-MS图谱如图12所示。
应用例7
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R3为-H，R2为-CF3，最终得到具有式15所示结构的芳烃钌化合物，记为REO082，收率为64％；ESI-MS图谱如图13所示。
应用例8
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-CF3，最终得到具有式16所示结构的芳烃钌化合物，记为REO083，收率为68％；ESI-MS图谱如图14所示。
应用例9
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R3为-H，R2为-NO2，最终得到具有式17所示结构的芳烃钌化合物，记为REO142，收率为54％；ESI-MS图谱如图15所示。
应用例10
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-NO2，最终得到具有式18所示结构的芳烃钌化合物，记为REO143，收率为58％；ESI-MS图谱如图16所示。
应用例11
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-CH3，最终得到具有式19所示结构的芳烃钌化合物，记为REO273，收率为72％；ESI-MS图谱如图17所示。
应用例12
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-N(CH3)2，最终得到具有式20所示结构的芳烃钌化合物，记为REO093，收率为66％；ESI-MS图谱如图18所示。
应用例13
按照应用例1的方法制备芳烃钌化合物，不同之处在于，所述桥联体芳烃钌二聚体化合物为实施例2制备的桥联体芳烃钌二聚体化合物REO，所述配体化合物中R1和R2为-H，R3为-C≡C-C6H5，最终得到具有式21所示结构的芳烃钌化合物，记为REO27，收率为42％；ESI-MS图谱如图19所示。
测试例1
对应用例7～13制备的芳烃钌化合物的体外抗肿瘤活性进行测试，具体操作步骤如下：
(1)种板：处理细胞，传代后培养基重悬细胞，取10μL，计数为n；每块96孔板需要细胞悬液1×105/n；加样槽加入细胞悬液和10mL培养基，混匀；排枪量程调至100μL，种板；放入CO2培养箱，培养24h。
(2)加药：1.5mLEP管，培养基配制设置最高浓度2倍浓度样品700μL；对半稀释，配制梯度浓度样品；将配制好的药物从低浓度至高浓度顺序加药，每孔100μL；最后一排为空白对照组；放入CO2培养箱，培养72h。
(3)加MTT：取出96孔板，每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/mL)；放入CO2培养箱，培养4h。
(4)收板：取出96孔板，使用真空泵将孔中液体吸出；每孔加入150μL的DMSO；酶标仪在570nm激发波长下，测试溶液吸光值。
其中，实验所用肿瘤细胞为A549、U87、HepG2和MCF-7，实验结果见表1。从表1结果可知，本发明涉及的芳烃钌化合物呈现出良好的抗肿瘤活性和选择性。
表1应用例7～13中芳烃钌化合物的体外抗肿瘤活性数据
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种芳烃钌化合物，为以下化合物中的任一个：
2.权利要求1所述芳烃钌化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肺癌、肝癌或乳腺癌。
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