CN107857765B - 一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用 - Google Patents

一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，该合成方法包括将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应，得到高产率的螺旋吲哚类化合物，然后再抽滤重结晶得到提纯的产物。与现有技术相比，本发明的合成方法简单、方便，利用单锅合成方法替代原有的多步反应，且原料易得，反应效率高，适合多种反应底物；同时得到的螺旋吲哚类化合物具有药物活性，可用于临床能较有效治疗肿瘤和癌症的药物中。

Description

一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物 的合成方法及其应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用。
背景技术
螺旋吲哚类(spirooxindole)化合物有报道可以作为P53-MDM2的抑制剂，这些小分子的化合物可以作为肿瘤治疗的一个药物，直接靶向肿瘤细胞而对正常细胞无影响。在过去的几年中，取得了重大进展的合成方法，以获得螺旋吲哚类衍生物，同时创造了一个手性季碳中心的方式。例如，Overman报道了一个不对称的分子内赫克反应，高对应选择性地合成了螺-吡咯-3,3'-吲哚]衍生物；(参考文献V.Caprio,B.Guyen,Y.Opoku-Boahen,J.Mann,S.M.Gowan,L.M.Kelland,M.A.Read and S.Neidle,Bio.Med.Chem.Lett.,2000,10,2063-2066.)
Figure BDA0001501571180000011
Xie和Wang报道了吲哚与氨基酸脂和靛红的一锅煮反应。(参考文献J.Liu,H.Sun,X.Liu,L.Ouyang,T.Kang,Y.Xie and X.Wang,Tetrahedron Lett.,2012,53,2336-2340.)
Figure BDA0001501571180000021
以上报道的方法，需要预先在吲哚环上进行修饰，反应位点也有所局限，不能快速大量的进行衍生化和分子骨架的改造，这就大大限制了产物多样性的研究。目前利用多组分合成和分步合成方法快速制备稠环骨架的方法已被药物合成学广泛采用，通过建立螺旋吲哚类化合物的多组分合成方法，可以快速实现其官能团化，对现有结构进行修饰，实现复杂体系的构建。但是现有的合成技术一般都需要经过较为复杂的合成步骤，而且反应原料价格较高昂，操作有一定难度等诸多问题。因此，提供一种螺旋吲哚类化合物的新型合成方法很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，利用单锅合成方法替代原有的多步反应，将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应，得到高产率的螺旋吲哚类化合物。
本发明还提供了这种螺旋吲哚类化合物在测试肺癌或胃癌细胞增殖实验方面的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物置于乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应；其中，吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物的摩尔比为1:(0.8-1):(1-1.2)；
(2)反应结束后，冷却至室温，产物经抽滤和重结晶分离纯化，得到螺旋吲哚类化合物。
所述步骤(1)中，乙醇水溶液反应溶剂中的无水乙醇和蒸馏水的体积比为2:(1-1.2)。
所述步骤(1)的反应条件为：空气环境下，加热条件下搅拌回流反应2-4h。
所述步骤(1)中，吡啶基类吲哚化合物与反应溶剂的用量比为1mmol:(45-50)mL。
所述步骤(2)具体步骤为：反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶1-2次后得到螺旋吲哚类化合物；其中，CH3OH/DMF混合溶剂中CH3OH和DMF的用量体积比为7:3。
步骤(1)中，所述吡啶基类吲哚化合物的结构式为
Figure BDA0001501571180000041
其中R为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种。
步骤(1)中，所述多羰基类环酮化合物选自
Figure BDA0001501571180000042
Figure BDA0001501571180000043
中的任意一种；其中，R1为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种。
本发明提供的一种螺旋吲哚类化合物，采用上述方法制备得到。
本发明还提供了这种螺旋吲哚类化合物在测试肺癌或胃癌细胞增殖实验方面的应用，即将反应所得的产物配制成浓度为0，1.5625，3.125，6.25，12.5,25,50,100微克/毫升的溶液，然后用此浓度梯度的溶液对肺癌和胃癌细胞分别进行细胞增殖实验测试和分析。
本发明的反应机理：吡啶基吲哚首先与多羰基酮发生迈克尔加成反应，再与肌氨酸缩合后成螺环。
本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明采用单锅合成方法替代原有的多步反应，将吡啶基类吲哚化合物与肌氨酸和多羰基类环酮化合物在乙醇水溶液中进行加成缩合反应即可得到高产率的螺旋吲哚类化合物，方法简单操作方便，原料廉价易得，反应溶剂环保无污染，且合成的螺旋吲哚类化合物可以抑制肺癌或胃癌细胞的增殖。
附图说明
图1为实施例1的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1的核磁共振碳谱图；
图3为实施例2的核磁共振氢谱图；
图4为实施例2的核磁共振碳谱图；
图5为实施例3的核磁共振氢谱图；
图6为实施例3的核磁共振碳谱图；
图7为实施例4的核磁共振氢谱图；
图8为实施例4的核磁共振碳谱图；
图9为实施例5的核磁共振氢谱图；
图10为实施例5的核磁共振碳谱图；
图11为实施例6的核磁共振氢谱图；
图12为实施例6的核磁共振碳谱图；
图13为实施例1-6所得的产物配制后的浓度梯度对肺癌或胃癌细胞增殖实验的数据图；
其中，IC50(BGC-823)为胃癌细胞增殖实验所得数据，IC50(A549)肺癌细胞增殖实验所得数据；
图14为实施例1-6所得的产物配制后的浓度梯度对肺癌或胃癌细胞活性影响的曲线图；
其中，肿瘤化疗药物顺铂(Cis-DDP)为阳性参照控制物，DMSO为阴性参照控制物，P1-P6分别对应实施例1-6所得产物配制后的浓度梯度；
图15为本发明的反应方程式。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不局限于这些实施例。实施例中，所有反应原料和溶剂等都为安耐吉试剂产品。
实施例1
一种基于肌氨酸的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)分别称取1mmol 2-乙烯吡啶基吲哚啉，1mmol肌氨酸和1mmol靛红，放置在50mL的乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应3小时；
(2)反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶2次后得到白色固体即吡啶基并吲哚啉化合物1；产率为73％，熔点为102-104℃。
所得吡啶基并吲哚啉化合物1的产品结构式为：
Figure BDA0001501571180000061
产品的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(d,J＝5.8Hz,2H),8.32-8.18(m,2H),7.78(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.50-7.34(m,1H),7.24(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.13(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.93(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.89(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),6.50(dd,J＝11.8,4.3Hz,2H),4.28(s,2H),3.71-3.47(m,1H),2.13(s,3H).
产品的核磁共振碳谱数据：
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.16,176.39,150.58,147.87,143.00,142.59,136.69,134.07,129.58,128.25,128.18,126.55,125.09,124.82,123.05,121.71,120.44,109.26,108.78,78.01,63.70,56.15,47.13,34.65。
实施例2
一种基于肌氨酸的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)分别称取1mmol 2-乙烯吡啶基吲哚啉，1mmol肌氨酸和1mmol苊醌，放置在50mL的乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应2小时；
(2)反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶2次后得到桔黄色固体即吡啶基并吲哚啉化合物2；产率为85％，熔点为77-79℃。
所得吡啶基并吲哚啉化合物2的产品结构式为：
Figure BDA0001501571180000081
产品的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.28(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝6.9Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.22(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),6.55(t,J＝7.5Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.53(t,J＝8.9Hz,1H),4.34(t,J＝9.2Hz,1H),3.76(t,J＝9.1Hz,1H),2.14(s,3H).
产品的核磁共振碳谱数据：
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ204.04,177.57,150.06,147.93,141.82,141.36,136.18,134.88,133.35,131.89,131.33,129.95,128.85,128.63,128.04,125.25,124.80,123.44,123.01,120.20,120.15,108.74,81.28,64.89,56.06,47.49,34.81。
实施例3
一种基于肌氨酸的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)分别称取1mmol 2-乙烯吡啶基吲哚啉，1mmol肌氨酸和1mmol茚三酮，放置在50mL的乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应3小时；
(2)反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶2次后得到黄色固体即吡啶基并吲哚啉化合物3；产率为64％，熔点为98-100℃。
所得吡啶基并吲哚啉化合物3的产品结构式为：
Figure BDA0001501571180000091
产品的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.28-8.17(m,1H),8.12(t,J＝7.6Hz,1H),8.06-7.93(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.79(t,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝4.6,3.9Hz,1H),7.38-7.28(m,1H),7.09-6.95(m,3H),6.53-6.35(m,1H),4.67-4.50(m,1H),4.14-3.93(m,1H),3.66(t,J＝9.7Hz,1H),2.38(s,3H).
产品的核磁共振碳谱数据：
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ199.76,195.17,173.71,149.30,148.45,140.82,140.44,140.35,137.24,136.22,135.62,131.01,128.78,128.65,125.01,122.89,122.85,122.73,121.08,109.20,80.38,66.35,54.85,35.38。
实施例4
一种基于肌氨酸的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)分别称取1mmol 2-乙烯吡啶基吲哚啉，1mmol肌氨酸和1mmol4-硝基-靛红，放置在48mL的乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应2小时；
(2)反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶2次后得到白色固体即吡啶基并吲哚啉化合物4；产率为42％，熔点为88-90℃。
所得吡啶基并吲哚啉化合物4的产品结构式为：
Figure BDA0001501571180000101
产品的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(1H,s),10.47(1H,s),8.31(1H,d,J＝2.4),8.30-8.25(2H,m),8.15(1H,dd,J＝8.7,2.5),7.75(1H,d,J＝8.0),7.24(1H,dd,J＝7.9,4.7),6.98-6.89(1H,m),6.80(1H,d,J＝8.6),6.64(1H,d,J＝7.4),6.58-6.53(1H,m),6.53-6.49(1H,m),4.35(1H,t,J＝8.6),4.27(1H,t,J＝9.0),3.67(1H,t,J＝8.3),2.20(3H,s).
产品的核磁共振碳谱数据：
13C(101MHz,DMSO-d6)δ178.57,176.70,150.33,149.35,147.94,142.26,136.46,133.40 128.56,127.99,126.90,126.04,124.08,123.01,122.17,120.65,109.66,109.00,77.57,63.94,56.02,47.05,46.88,34.69。
实施例5
一种基于肌氨酸的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)分别称取1mmol 2-乙烯吡啶基吲哚啉，1mmol肌氨酸和1mmol4-溴-靛红，放置在50mL的乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应2小时；
(2)反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶2次后得到白色固体即吡啶基并吲哚啉化合物5；产率为48％，熔点为104-106℃。
所得吡啶基并吲哚啉化合物5的产品结构式为：
Figure BDA0001501571180000111
产品的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(1H,s),10.41(1H,s),8.28(1H,dd,J＝4.7,1.4),8.25(1H,d,J＝1.9),7.79-7.73(1H,m),7.55(1H,d,J＝2.1),7.34(1H,dd,J＝8.3,2.1),7.23(1H,dd,J＝7.9,4.8),6.91(1H,td,J＝7.7,1.1),6.66(1H,d,J＝7.4),6.54(2H,d,J＝8.4),6.51(1H,s),4.33-4.21(2H,m),3.61(1H,t,J＝7.0),2.15(3H,s).
产品的核磁共振碳谱数据：
13C(101MHz,DMSO-d6)δ178.87,175.82,150.41,147.85,142.30,136.54,133.68,132.31,129.13,128.35,128.07,127.50,124.39,122.96,120.51,113.44,111.22,108.84,77.78,63.74,56.05,47.00,40.32,34.32,34.01。
实施例6
一种基于肌氨酸的螺旋吲哚类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)分别称取1mmol 2-乙烯吡啶基-4-氯-吲哚啉，1mmol肌氨酸和1mmol靛红，放置在45mL的乙醇水溶液反应溶剂中，空气环境下，加热搅拌回流反应2小时；
(2)反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶2次后得到桔黄色固体即吡啶基并吲哚啉化合物6；产率为73％，熔点为91-93℃。
所得吡啶基并吲哚啉化合物6的产品结构式为：
Figure BDA0001501571180000121
产品的核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,2H),8.29(d,J＝26.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.16(td,J＝7.7,0.8Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.30(dd,J＝17.6,8.3Hz,2H),3.59(t,J＝8.0Hz,1H),2.13(s,3H).
产品的核磁共振碳谱数据：
13C(101MHz,DMSO-d6)δ178.47,176.19,150.43,148.05,142.75,141.41,136.49,129.71,128.19,128.16,126.88,126.58,124.69,124.50,121.83,110.05,109.41,77.97,63.73,55.61,47.06,34.61。
试验例
将实施例1-6所得的产物分别加入DMSO溶解成100微克/毫升的标准浓度溶液，再对半稀释成浓度分别为0，1.5625，3.125，6.25，12.5,25,50微克/毫升的溶液，然后用这一浓度梯度的溶液对肺癌和胃癌细胞分别进行细胞增殖实验测试，细胞存活率用细胞将CCK-8还原成蓝紫色化合物的能力来衡量。将肺癌细胞株A549和胃癌细胞株BGC-823分别提前24h接种于96孔板，细胞密度为3×104。用上述浓度梯度的溶液分组处理细胞36-48h后，每孔加入10μL CCK-8，继续培养2h，酶标仪检测各孔450nm波长吸光度。通过图13和14，可以得出：以肿瘤化疗药物顺铂(Cis-DDP)为阳性参照控制物，DMSO为阴性参照控制物，实施例6所得的产物对A549肺癌细胞增殖实验测试的抑制作用最明显，同时实施例6所得的产物对胃癌细胞株BGC-823增殖实验测试的抑制作用最明显。

Claims (7)

1.一种基于肌氨酸和多羰基类环酮化合物用于肺癌或胃癌治疗的螺旋吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物置于乙醇水溶液反应溶剂中，加热搅拌回流反应；其中，吡啶基类吲哚化合物、肌氨酸和多羰基类环酮化合物的摩尔比为1:(0.8-1):(1-1.2)，吡啶基类吲哚化合物与反应溶剂的用量比为1mmol:(45-50)mL；
(2)反应结束后，冷却至室温，产物经抽滤和重结晶分离纯化，得到螺旋吲哚类化合物；
其中，步骤(1)中，所述吡啶基类吲哚化合物的结构式为
Figure FDA0002357568200000011
其中R为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种；
步骤(1)中，所述多羰基类环酮化合物选自
Figure FDA0002357568200000012
Figure FDA0002357568200000013
中的任意一种；其中，R1为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种；
步骤(2)中，所得的螺旋吲哚类化合物的结构式为：
Figure FDA0002357568200000021
中的任意一种；其中R为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种；R1为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHO，-COOCH2CH3，-OCH3，-CF3，-NO2，-NH2，-Ph，-Cl，Br或-I中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，乙醇水溶液反应溶剂中的无水乙醇和蒸馏水的体积比为2:(1-1.2)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应条件为：空气环境下，加热条件下搅拌回流反应2-4h。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体步骤为：反应结束后，待温度冷却至室温，将反应产物进行抽滤，得固体粗产物，然后固体粗产物用CH3OH/DMF混合溶剂进行重结晶，重结晶1-2次后得到螺旋吲哚类化合物；其中，CH3OH/DMF混合溶剂中CH3OH和DMF的用量体积比为7:3。
5.一种采用权利要求1-4任意一项所述合成方法得到的螺旋吲哚类化合物，所述化合物用于肺癌或胃癌的治疗。
6.权利要求5所述合成方法得到的螺旋吲哚类化合物，其结构式为：
Figure FDA0002357568200000031
7.权利要求5-6任一项所述的一种螺旋吲哚类化合物在制备治疗肺癌或胃癌药物中的应用。
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