CN114409678B - 一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工领域，具体的公开了一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2‑c]嘧啶‑6‑腈衍生物的方法，该制备方法以芳香醛、丙二腈和2‑氨基‑4‑苯基‑1，3‑噻唑为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂倒入到预先配制的溶剂中；室温下磁力搅拌，然后经加热、保温、抽滤得到噻唑并[3，2‑a]嘧啶‑6‑腈衍生物，所述催化剂采用含有碱性离子的液体催化剂。以芳香醛、丙二腈和2‑氨基‑4‑苯基‑1，3‑噻唑为反应原料，通过选用碱性离子液体作为催化剂，该催化剂催化制备噻唑并[3，2‑a]嘧啶‑6‑腈衍生物的效率和选择性较高，从而可以有效提高反应效率，抑制副产物的产生，进而保证所得噻唑并[3，2‑a]嘧啶‑6‑腈衍生物的产率和纯度，并有利于缩短反应时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物制备方法，具体涉及一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，属于医药化工领域。
背景技术
二氢嘧啶酮是一类重要的杂环化合物，因其具有多种药理活性而在药物发现与设计领域被认为是一种优势骨架，可以作为许多药物的先导化合物。作为二氢嘧啶酮衍生物中的一种，噻唑并嘧啶类化合物是嘌呤的重要类似物，具有抗病毒、抗肿瘤、杀虫、杀微生物等活性，在医药领域具有广泛的生物活性。因此，二氢嘧啶酮衍生物的制备引起了药物合成工作者的广泛关注。
作为二氢嘧啶酮衍生物中的一种，噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-腈衍生物的一步法制备目前主要有两种方式。第一种方式是采用两种原料进行制备，比如Susanta KumarBorthakur等以芳亚甲基丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑作为反应原料，在丙醇中以氢氧化钠作为催化剂，可以在回流条件下制备一系列的噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-腈衍生物，整个制备过程反应条件温和，产率较高(Synthesis and antifungal activities of 3，5-diphenyl-7-amino-[1，3]-thiazolo[3，2-a]pyrimidine-6-nitrile derivatives[J]，Journal ofHeterocyclic Chemistry，2020，57：1261～1265)。第二种方式是采用四组分一锅法进行制备。比如宛瑜课题组以芳香醛、α-溴代苯乙酮、丙二腈和硫脲为反应原料，朝格尔碱5，12-二甲基-3，10-二苯基-双-1H-吡唑[b，f][4，5]-1，5-二氮杂双环[3.3.1]-2，6-辛二烯为催化剂，在乙醇中可以一锅法制备出一系列的多取代-5-氨基-3，7-二苯基-7H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-腈衍生物，整个制备过程具有反应条件温和、容易操作和产物收率高等优点(多取代-5-氨基-3，7-二苯基-7H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-腈衍生物的合成及生物活性[J]，有机化学，2020，40：1266～1274)。
但是上述制备方法在工业化大规模应用过程中会产生很多缺点，比如催化剂和反应溶剂均不能循环使用，产生的大量废液会污染环境；制备过程操作比较复杂，耗时较长；产物的提纯过程较为复杂，需要有重结晶或柱层析等操作，费时费力费钱，环保性较差；反应原料利用率低，原子经济性较差；催化体系不能再生。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供了一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，该制备方法以芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂倒入到预先配制的溶剂中；室温下磁力搅拌，然后经加热、保温、抽滤得到噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物，所述催化剂采用含有碱性离子的液体催化剂，其结构式为：
该制备方法的化学反应式为：
其中，芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑的物质的量之比为1：(1～1.3)：1；
溶剂为异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的混合溶剂。
优选地，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：在带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入预先配制的混合溶剂，然后加入芳香醛、丙二腈、2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑和碱性离子液体催化剂，室温下磁力搅拌3～5分钟形成反应液；
步骤二：将上述反应液均匀加热至83～92℃，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后立即停止搅拌和加热；
步骤三：将步骤二中的反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置3h，进行抽滤；
步骤四：将步骤三中的滤渣用乙醇洗涤3～5次，85℃下真空干燥12h得到噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物；
步骤五：抽滤后的滤液中，按比例加入反应原料芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述步骤进行下一轮反应；
步骤六：将多轮循环使用后的催化体系减压蒸馏出异丁醇和蒸馏水，然后用二氯甲烷洗涤剩余液3～5次，接着将蒸馏出的异丁醇和水再加入重新组成新的催化体系。
优选地，碱性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的7～10％。
优选地，混合溶剂中所含异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为(5～8)：2：3，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的5～9倍。
优选地，所述芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛中的任意一种。
优选地，步骤二中保温反应时间为72～94min，且采用TLC检测方法检测原料点消失。
本发明所用的碱性离子液体催化剂的制备方法参见相关文献(Gemini basicionic liquid as bi-functional catalyst for the synthesis of 2，3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones at room temperature[J]，Tetrahedron Letters，2020，61：151587～151594)。
本发明的有益效果：
(1)本发明的一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，以芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑为反应原料，通过选用碱性离子液体作为催化剂，该催化剂催化制备噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的效率和选择性较高，从而可以有效提高反应效率，抑制副产物的产生，进而保证所得噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的产率和纯度，并有利于缩短反应时间。
(2)本发明的一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，采用异丁醇、离子液体[Bmim]PF6和蒸馏水组成的混合溶剂作为反应溶剂，并对催化剂和反应溶剂的用量及反应溶剂中各组分的体积比进行优化，从而可以进一步减少副反应的发生，并使催化剂的催化活性得到最好的发挥。同时，本发明的混合溶剂不仅仅作为反应溶剂，还兼有重结晶溶剂的作用，使得产物的提纯过程较为简单。
(3)本发明的一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，由碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系不经任何处理可以重复使用，使得反应原料的利用率得到了提升，经济和环境效益较高。
(4)本发明的一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，由碱性离子液体催化剂和混合溶剂组成的催化体系可以通过减压蒸馏、洗涤等方式实现再生。
附图说明
为了便于本领域技术人员理解，下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为实施例1中催化体系使用次数对产物收率和纯度的影响对比图。
图2为实施例3中催化体系使用次数对产物收率和纯度的影响对比图。
图3为实施例4中催化体系使用次数对产物收率和纯度的影响对比图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-3所示，一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，该制备方法以芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂倒入到预先配制的溶剂中；室温下磁力搅拌，然后经加热、保温、抽滤得到噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物，所述催化剂采用含有碱性离子的液体催化剂，其结构式为：
该制备方法的化学反应式为：
其中，芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑的物质的量之比为1：(1～1.3)：1；
溶剂为异丁醇、[Bmim]PF6(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体)和蒸馏水的混合溶剂。
作为本发明的一种技术优化方案，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：在带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入预先配制的混合溶剂，然后加入芳香醛、丙二腈、2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑和碱性离子液体催化剂，室温下磁力搅拌3～5分钟形成反应液；
步骤二：将上述反应液均匀加热至83～92℃，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后立即停止搅拌和加热；
步骤三：将步骤二中的反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置3h，进行抽滤；
步骤四：将步骤三中的滤渣用乙醇洗涤3～5次，85℃下真空干燥12h得到噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物；
步骤五：抽滤后的滤液中，按比例加入反应原料芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述步骤进行下一轮反应；
步骤六：将多轮循环使用后的催化体系减压蒸馏出异丁醇和蒸馏水，然后用二氯甲烷洗涤剩余液3～5次，接着将蒸馏出的异丁醇和水再加入重新组成新的催化体系。
作为本发明的一种技术优化方案，碱性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的7～10％。
作为本发明的一种技术优化方案，混合溶剂中所含异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为(5～8)：2：3，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的5～9倍。
作为本发明的一种技术优化方案，所述芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛中的任意一种。
作为本发明的一种技术优化方案，步骤二中保温反应时间为72～94min，且采用TLC检测方法检测原料点消失。
实施例1
7-氨基-3，5-二苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈的制备
向盛有5mL混合溶剂(异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为5：2：3)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol苯甲醛、1.0mmol丙二腈、1.0mmol 2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至83℃，保温反应72min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置3h，抽滤，滤渣经乙醇(3mL×3)洗涤、85℃下真空干燥12h后得到0.31g 7-氨基-3，5-二苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，通过计算得到收率为94％。滤液中直接加入苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例2
7-氨基-5-(4-氯苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈的制备
向盛有6mL混合溶剂(异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为5：2：3)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol对氯苯甲醛、1.1mmol丙二腈、1.0mmol2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至86℃，保温反应76min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置3h，抽滤，滤渣经乙醇(3mL×4)洗涤、85℃下真空干燥12h后得到0.34g 7-氨基-5-(4-氯苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，通过计算得到收率为91％。滤液中直接加入对氯苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例3
7-氨基-3-苯基-5-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈的制备
向盛有8mL混合溶剂(异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为7：2：3)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol对甲基苯甲醛、1.2mmol丙二腈、1.0mmol 2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.09mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至87℃，保温反应91min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置3h，抽滤，滤渣经乙醇(4mL×4)洗涤、85℃下真空干燥12h后得到0.31g 7-氨基-3-苯基-5-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.3％，通过计算得到收率为89％。滤液中直接加入对甲基苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例4
7-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈的制备
向盛有9mL混合溶剂(异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为8：2：3)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol对甲氧基苯甲醛、1.2mmol丙二腈、1.0mmol 2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.10mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至92℃，保温反应94min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置3h，抽滤，滤渣经乙醇(4mL×5)洗涤、85℃下真空干燥12h后得到0.32g 7-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，通过计算得到收率为87％。滤液中直接加入对甲氧基苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例5
7-氨基-5-(4-硝基苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈的制备
向盛有7mL混合溶剂(异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为6：2：3)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol对硝基苯甲醛、1.0mmol丙二腈、1.0mmol 2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至84℃，保温反应78min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置3h，抽滤，滤渣经乙醇(4mL×3)洗涤、85℃下真空干燥12h后得到0.35g 7-氨基-5-(4-硝基苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.7％，通过计算得到收率为92％。滤液中直接加入对硝基苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例6
7-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈的制备
向盛有9mL混合溶剂(异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为7：2：3)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol对二甲氨基苯甲醛、1.2mmol丙二腈、1.0mmol 2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，室温搅拌，混合均匀，再加入0.10mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至91℃，保温反应92min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量固体，碾碎固体，静置3h，抽滤，滤渣经乙醇(5mL×4)洗涤、85℃下真空干燥12h后得到0.33g 7-氨基-5-(4-二甲氨基苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.9％，通过计算得到收率为88％。滤液中直接加入对二甲氨基苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
实施例7～9
催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响
分别考察实施例1、实施例3和实施例4中混合溶剂和碱性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果分别见图1～3，结合图1～3中数据可以看出：本发明的催化体系催化制备噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的效率较高，所得产物的产率及纯度较高，且其循环使用性能较好，并且在循环使用过程中能够同时保证所得产物产率及纯度的稳定性。
实施例10
催化体系的再生
将实施例7催化体系使用6次后的滤液减压蒸馏除去异丁醇和水，剩余液体用5mL二氯甲烷洗涤3次，75℃下真空干燥6h，再将蒸除出的异丁醇和蒸馏水加入，混合均匀后加入苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照实施例1的反应条件，最后获得0.32g7-氨基-3，5-二苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，通过计算得到收率为95％。
实施例11
催化体系的再生
将实施例8催化体系使用5次后的滤液减压蒸馏除去异丁醇和水，剩余液体用5mL二氯甲烷洗涤5次，75℃下真空干燥6h，再将蒸除出的异丁醇和蒸馏水加入，混合均匀后加入对甲基苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照实施例3的反应条件，最后获得0.31g 7-氨基-3-苯基-5-(4-甲基苯基)-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为99.1％，通过计算得到收率为89％。
实施例12
催化体系的再生
将实施例9催化体系使用6次后的滤液减压蒸馏除去异丁醇和水，剩余液体用5mL二氯甲烷洗涤5次，75℃下真空干燥6h，再将蒸除出的异丁醇和蒸馏水加入，混合均匀后加入对甲氧基苯甲醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照实施例4的反应条件，最后获得0.32g 7-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈，高效液相色谱测定其纯度为98.8％，通过计算得到收率为88％。
上述实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (4)
1.一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，其特征在于，该制备方法以芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂倒入到预先配制的溶剂中；室温下磁力搅拌，然后经加热、保温、抽滤得到噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物，所述催化剂采用含有碱性离子的液体催化剂，其结构式为：
该制备方法的化学反应式为：
其中，芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑的物质的量之比为1：(1～1.3)：1，芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对硝基苯甲醛、对二甲氨基苯甲醛中的任意一种；
溶剂为异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的混合溶剂；混合溶剂中所含异丁醇、[Bmim]PF6和蒸馏水的体积比例为(5～8)：2：3，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的芳香醛摩尔量的5～9倍。
2.根据权利要求1所述的一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
步骤一：在带有磁力搅拌子和球形冷凝管的单口瓶中加入预先配制的混合溶剂，然后加入芳香醛、丙二腈、2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑和碱性离子液体催化剂，室温下磁力搅拌3～5分钟形成反应液；
步骤二：将上述反应液均匀加热至83～92℃，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后立即停止搅拌和加热；
步骤三：将步骤二中的反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置3h，进行抽滤；
步骤四：将步骤三中的滤渣用乙醇洗涤3～5次，85℃下真空干燥12h得到噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物；
步骤五：抽滤后的滤液中，按比例加入反应原料芳香醛、丙二腈和2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑，按照上述步骤进行下一轮反应；
步骤六：将多轮循环使用后的催化体系减压蒸馏出异丁醇和蒸馏水，然后用二氯甲烷洗涤剩余液3～5次，接着将蒸馏出的异丁醇和水再加入重新组成新的催化体系。
3.根据权利要求2所述的一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，其特征在于，碱性离子液体催化剂的摩尔量是所用芳香醛的7～10％。
4.根据权利要求2所述的一种三组分制备医药中间体噻唑并[3，2-c]嘧啶-6-腈衍生物的方法，其特征在于，步骤二中保温反应时间为72～94min，且采用TLC检测方法检测原料点消失。
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