CN111518104A - 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

本发明公开了一种含硫脲嘧啶的1,2,4‑三氮唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物，其制备方法是以3‑氨基‑1,2,4‑三氮唑、芳香胺、芳香醛类化合物为起始原料，3‑氨基‑1,2,4‑三氮唑与4‑氯乙酰乙酸乙酯溶解在冰醋酸中回流反应得到中间体一；该中间体进一步与三氯氧磷及芳香胺反应得到中间体二。芳香醛、氰基乙酸乙酯、硫脲在哌啶催化下反应得到中间体三，中间体二和中间体三在碳酸钾催化作用下，在乙腈溶剂中反应得到目标产物。本发明所采用的方法简单、操作容易、易于规模化生产，制备的目标化合物经过实验验证，其具有较强的抑菌活性，可以在抑菌药物制剂中广泛应用。

Description

一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及 其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
近年来，人们在临床治疗中大量使用、滥用抗菌药物，再加上细菌较强的适应能力，产生了越来越严重的细菌耐药性问题，甚至出现了对绝大多数抗生素均不敏感的“超级细菌”，迫切需要开发更加有效的新型抗菌药物，尤其是那些具有新型靶点与作用机制的抗菌药物，以应对当前日益严重的细菌耐药性问题。研究发现一些硫脲嘧啶类化合物可以通过抑制细菌体内的SecA蛋白达到抑菌作用，1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶是非常重要的一种含氮稠杂环药效团，具有多种生物活性。将不同药效基团进行拼接有利于发现抗菌作用更好的新型药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，该化合物对多种菌类具有良好的抑制作用，在新药开发中具有广阔的应用前景。
为了解决上述问题，本发明采取如下技术方案：
一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，其结构如通式Ⅰ所示：
Figure 355709DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ；
其中，R1表示苯环上的一个或位于不同位置的两个或三个卤素原子，R2表示苯环上的H原子、一个或位于不同位置的两个卤素原子、或者苯基。
优选的，所述卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
进一步优选的，所述R1为4-Cl时，所述R2为H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2或4-Ph；所述R1为3,4-Cl2时，所述R2为H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2或4-Ph；所述R1为3,4,5-Cl3时，R2为H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2或4-Ph。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法，采取如下方案：
a、将3-氨基-1,2,4-三氮唑1和4-氯乙酰乙酸乙酯2溶于冰醋酸中，加热回流反应，然后将反应混合物冷却，产生黄色固体沉淀并分离干燥，得到中间体3；
b、将中间体3和 POCl3混合并回流反应，然后去除多余的POCl3，然后加入冰水并用氯仿萃取，收集有机相并干燥，去除有机溶剂得到中间体4；
c、将中间体4和被所述R1取代的苯胺溶解在异丙胺中，加热反应并产生沉淀，然后除去溶剂，干燥得到中间体5；
d、合成中间体6：将被所述R2取代的苯甲醛、氰基乙酸乙酯和硫脲及无水乙醇加入反应器，再加入哌啶做催化剂，加热回流反应后产生沉淀，反应结束后冷却，分离得到中间体6的粗品，将该粗品溶解于NaOH溶液中，用乙酸乙酯洗涤并分离水溶液，向水溶液中加酸调节水溶液pH为2左右，出现沉淀，分离沉淀并干燥后得到中间体6；
e、将中间体6、中间体5和K2CO3加入反应器，并加入乙腈，加热回流，出现沉淀，反应完成后除去溶剂，用氢氧化钠溶液洗涤沉淀，过滤得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的粗品并纯化；
以上各步所涉结构如下：
Figure 272850DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 114904DEST_PATH_IMAGE003
；
Figure 572430DEST_PATH_IMAGE004
；
Figure 386802DEST_PATH_IMAGE005
。
进一步的，上述制备方法可优化为：
a、中间体3的合成：将20mmol 的3-氨基-1,2,4-三氮唑1和25mmol的 4-氯乙酰乙酸乙酯2溶于15mL冰醋酸中，加热回流反应8小时，反应结束后，将反应混合物冷却至0℃以下，产生大量黄色固体沉淀，减压过滤，少量冰醋酸洗涤，45℃下真空干燥后得到中间体3；
b、中间体4的合成：将10 mmol的中间体3和14 mL POCl3加入100 mL圆底烧瓶中，然后将混合物回流反应5 小时，反应结束后，经减压蒸馏除掉多余POCl3，然后在烧瓶中加入40毫升冰水，再用30mL×3氯仿分三次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥4小时，然后过滤除去硫酸钠，旋蒸除去有机溶剂得到中间体4；
c、中间体5的合成：将3 mmol的化合物4和3.3 mmol被所述R1取代的苯胺溶解在25 mL异丙胺中，油浴加热至50℃下反应5 小时，产生大量沉淀，反应结束后经过滤除去溶剂，并用少量异丙醇洗涤沉淀，45℃下真空干燥得到中间体5，直接用于下一反应；
d、中间体6的合成：取100mL干燥的圆底烧瓶，加入10 mmol的被所述R2取代的苯甲醛、10 mmol的氰基乙酸乙酯和10 mmol的硫脲及无水乙醇50 mL，再加入20 mmol的哌啶做催化剂，油浴加热回流反应10小时，产生大量沉淀，反应结束后冷却至室温，经减压过滤得到中间体6的粗品，将该粗品溶解于20mL 0.5mol/L NaOH中，用10mL×3乙酸乙酯分三次洗涤并分离水溶液，然后向水溶液中缓慢添加1 mol/L HCl调节水溶液pH为2左右，出现大量沉淀，减压过滤，105℃干燥后得到中间体6；
e、将1.1 mmol的中间体6、1 mmol的中间体5和3 mmol的 K2CO3加入100mL干燥的圆底烧瓶，并加入30 mL乙腈，油浴加热回流反应10小时，出现大量沉淀，反应完成后经减压蒸馏除去溶剂，用0.2mol/L氢氧化钠洗涤沉淀，减压过滤得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的粗品，使用淋洗剂V乙酸乙酯/V甲醇=8:1~15:1进行柱层析纯化得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的纯品。
本发明的第三个目的是提供上述化合物在抑制解淀粉芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌中的应用。
本发明的有益效果在于，采用药效基团的拼接理念，设计并合成了一类含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，该化合物结构新颖，并具有良好的抑菌作用。所采用的制备方法步骤简洁，所用原料容易获得，易于规模化生产。通过抑菌试验可知，本含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物对解淀粉芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌中具有较为理想的抑制应用，从而具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面通过以下及生物学评价对本发明作进一步说明，但下述实施例不应理解为对本发明的限制。
所用仪器设备如表1所示：
表1 仪器设备
Figure 271582DEST_PATH_IMAGE006
实施例1：含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成
合成采用如下步骤：
a、中间体3的合成：将20mmol 的3-氨基-1,2,4-三氮唑1和25mmol的 4-氯乙酰乙酸乙酯2溶于15mL冰醋酸中，加热回流反应8小时，反应结束后，将反应混合物冷却至0℃以下，产生大量黄色固体沉淀，减压过滤，少量冰醋酸洗涤，45℃下真空干燥后得到中间体3；
b、中间体4的合成：将10 mmol的中间体3和14 mL POCl3加入100 mL圆底烧瓶中，然后将混合物回流反应5 小时，反应结束后，经减压蒸馏除掉多余POCl3，然后在烧瓶中加入40毫升冰水，再用30mL×3氯仿分三次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥4小时，然后过滤除去硫酸钠，旋蒸除去有机溶剂得到中间体4；
c、中间体5的合成：将3 mmol的化合物4和3.3 mmol被R1取代的苯胺溶解在25 mL异丙胺中，油浴加热至50℃下反应5 小时，产生大量沉淀，反应结束后经过滤除去溶剂，并用少量异丙醇洗涤沉淀，45℃下真空干燥得到中间体5，直接用于下一反应；
d、中间体6的合成：取100mL干燥的圆底烧瓶，加入10 mmol的被R2取代的苯甲醛、10mmol的氰基乙酸乙酯和10 mmol的硫脲及无水乙醇50 mL，再加入20 mmol的哌啶做催化剂，油浴加热回流反应10小时，产生大量沉淀，反应结束后冷却至室温，经减压过滤得到中间体6的粗品，将该粗品溶解于20mL 0.5mol/L NaOH中，用10mL×3乙酸乙酯分三次洗涤并分离水溶液，然后向水溶液中缓慢添加1 mol/L HCl调节水溶液pH为2左右，出现大量沉淀，减压过滤，105℃干燥后得到中间体6；
e、将1.1 mmol的中间体6、1 mmol的中间体5和3 mmol的 K2CO3加入100mL干燥的圆底烧瓶，并加入30 mL乙腈，油浴加热回流反应10小时，出现大量沉淀，反应完成后经减压蒸馏除去溶剂，用0.2mol/L氢氧化钠洗涤沉淀，减压过滤得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的粗品，使用淋洗剂V乙酸乙酯/V甲醇=8:1~15:1进行柱层析纯化得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的纯品。
上述各步骤中涉及到的化学结构如下：
Figure 600932DEST_PATH_IMAGE007
；
Figure 862149DEST_PATH_IMAGE008
；
Figure 593344DEST_PATH_IMAGE009
；
Figure 663674DEST_PATH_IMAGE010
。
其中，R1表示苯环上的一个或位于不同位置的两个或三个卤素原子，R2表示苯环上的H原子、一个或位于不同位置的两个卤素原子、或者苯基。
优选的，所述卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
再进一步的，所述R1为4-Cl时，所述R2为H（记为化合物Ⅰa）、2-Cl（记为化合物Ⅰb）、4-Cl（记为化合物Ⅰc）、2,4-Cl2（记为化合物Ⅰd）或4-Ph（记为化合物Ⅰe）；所述R1为3,4-Cl2时，所述R2为H（记为化合物Ⅰf）、2-Cl（记为化合物Ⅰg）、4-Cl（记为化合物Ⅰh）、2,4-Cl2（记为化合物Ⅰi）或4-Ph（记为化合物Ⅰj）；所述R1为3,4,5-Cl3时，R2为H（记为化合物Ⅰk）、2-Cl（记为化合物Ⅰl）、4-Cl（记为化合物Ⅰm）、2,4-Cl2（记为化合物Ⅰn）或4-Ph（记为化合物Ⅰo）。
实施例2 某些含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的结构表征
2-((7-((4-氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰa）
淡黄色固体，产率73.1%, m.p. 224.2-225.3 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:8.248 (s, 1H, ArH), 7.693~7.704 (d, J=6.6 Hz, 2H, ArH), 7.402~7.434 (m, 3H,ArH), 7.292~7.306 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.156~7.170 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH),6.398 (s, 1H, ArH), 4.166 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.29,170.32, 166.86, 156.31, 153.43, 147.15, 137.65, 129.58, 128.99, 128.01,127.97, 124.55, 120.07, 88.92, 88.43, 36.26; MS (ESI) m/z: 486.5 ([M+H]+).Anal. Calcd for C23H15ClN8OS: C, 56.73; H, 3.10; N, 23.01. Found: C, 56.80; H,3.16; N, 23.04.
4-(2-氯苯基)-2-((7-((4-氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰb）
淡黄色固体，产率67.6%, m.p. 227.3-229.6 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.918 (s, 1H, ArH), 7.484~7.497 (d, J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.405~7.429 (m, 1H,ArH), 7.351~7.376 (t, J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.269~7.282 (d, J=7.8 Hz, 1H, ArH),7.202~7.216 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.894~6.908 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 5.874(s, 1H, ArH), 3.964 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.82,169.28, 166.83, 157.38, 152.03, 137.32, 131.00, 130.15, 130.00, 129.30,128.66, 126.93, 123.95, 118.92, 99.81, 91.44, 87.64, 36.45; MS (ESI) m/z:519.1 ([M-H]+). Anal. Calcd for C23H14Cl2N8OS: C, 52.98; H, 2.71; N, 21.49.Found: C, 53.06; H, 2.80; N, 21.55.
4-(4-氯苯基)-2-((7-((4-氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰc）
淡黄色固体，产率75.3%, m.p. 227.3-229.6 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.959 (s, 1H, ArH), 7.732~7.746 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.463~7.477 (d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.182~7.196 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.910~6.923 (d, J=7.8 Hz,2H, ArH), 5.960 (s, 1H, ArH), 4.020 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz)δ: 171.89, 170.18, 165.42, 157.28, 152.18, 148.93, 136.48, 134.33, 129.85,128.65, 128.07, 124.01, 119.98, 88.65, 87.65, 36.49; MS (ESI) m/z: 519.1 ([M-H]+). Anal. Calcd for C23H14Cl2N8OS: C, 52.98; H, 2.71; N, 21.49. Found: C,53.07; H, 2.79; N, 21.52.
2-(((7-((4-氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-4-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰd）
淡黄色固体，产率66.9%, m.p. 234.5-237.3 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.918 (s, 1H, ArH), 7.672~7.675 (d, J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.442~7.459 (m, 1H,ArH), 7.310~7.324 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.200~7.214 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH),6.892~6.906 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 5.865 (s, 1H, ArH), 3.957 (s, 2H, CH2);13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.98, 169.06, 165.82, 157.37, 152.05, 147.14,145.03, 136.23, 133.96, 132.22, 131.36, 128.88, 128.66, 127.42, 127.25,123.96, 118.76, 91.43, 87.65, 36.46; MS (ESI) m/z: 555.0 ([M-H]+). Anal.Calcd for C23H13Cl3N8OS: C, 49.70; H, 2.36; N, 20.16. Found: C, 49.77; H, 2.42;N, 20.19.
3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-((7-((4-氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰe）
淡黄色固体，产率63.3%, m.p. 241.1-243.3 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.854 (s, 1H, ArH), 7.823~7.837 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.705~7.726 (m, 4H,ArH), 7.471~7.496 (t, J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.374~7.398 (d, J=7.2 Hz, 1H, ArH),7.145~7.159 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 6.830~6.844 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 5.829(s, 1H, ArH), 3.993 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.96,168.28, 166.15, 163.09, 156.33, 152.65, 151.75, 149.52, 141.22, 139.49,128.95, 128.67, 128.54, 126.74, 126.24, 123.79, 87.38, 35.82; MS (ESI) m/z:564.8 ([M+H]+). Anal. Calcd for C29H19ClN8OS: C, 61.86; H, 3.40; N, 19.90.Found: C, 61.92; H, 3.46; N, 19.95.
2-(((7-((3,4-二氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰf）
淡黄色固体，产率70.1%, m.p. 227.4-229.8 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.888 (s, 1H, ArH), 7.693~7.704 (d, J=6.6 Hz, 2H, ArH), 7.396~7.429 (m, 3H,ArH), 7.283~7.298 (t, J=9.0 Hz, 1H, ArH), 6.990~6.994 (d, J=2.4 Hz, 1H, ArH),6.811~6.830 (m, 1H, ArH), 5.897 (s, 1H, ArH), 4.012 (s, 2H, CH2); 13C NMR(DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.79, 170.39, 166.78, 162.91, 159.45, 157.48, 151.97,149.83, 137.79, 130.88, 130.31, 19.49, 128.01, 127.93, 123.76, 122.33,120.54, 107.70, 99.81, 88.74, 87.37, 36.44; MS (ESI) m/z: 519.0 ([M-H]+).Anal. Calcd for C23H14Cl2N8OS: C, 52.98; H, 2.71; N, 21.49. Found: C, 53.06; H,2.77; N, 21.54.
3-(2-氯苯基)-2-(((7-((3,4-二氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰg）
淡黄色固体，产率66.4%, m.p. 229.8-233.0 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.882 (s, 1H, ArH), 7.469~7.481 (d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.389~7.418 (m, 1H,ArH), 7.319~7.343 (m, 2H, ArH), 7.255~7.265 (d, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 6.999~7.003 (d, J=2.4 Hz, 1H, ArH), 6.828~6.847 (dd, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz,1H, ArH),5.852 (s, 1H, ArH), 3.960 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.79,169.29, 166.79, 159.23, 157.46, 151.99, 149.76, 137.34, 131.01, 130.91,130.37, 130.15, 129.98, 129.30, 126.90, 123.81, 122.36, 120.65, 118.92,91.48, 87.46, 36.41; MS (ESI) m/z: 555.0 ([M-H]+). Anal. Calcd forC23H13Cl3N8OS: C, 49.70; H, 2.36; N, 20.16. Found: C, 49.78; H, 2.43; N, 20.20.
3-(4-氯苯基)-2-(((7-((3,4-二氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰh）
淡黄色固体，产率71.7%, m.p. 223.9-225.2 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.930 (s, 1H, ArH), 7.729~7.744 (d, J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.453~7.467 (d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.300~7.315 (d, J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.033 (s, 1H, ArH), 6.849~6.863 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 5.956 (s, 1H, ArH), 4.025 (s, 2H, CH2); 13C NMR(DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.86, 170.19, 165.39, 157.36, 155.02, 152.14, 136.50,134.32, 130.93, 130.35, 129.83, 128.05, 123.85, 122.40, 120.00, 88.71, 87.49,36.44; MS (ESI) m/z: 555.0 ([M-H]+). Anal. Calcd for C23H13Cl3N8OS: C, 49.70;H, 2.36; N, 20.16. Found: C, 49.77; H, 2.42; N, 20.20.
3-(2,4-二氯苯基)-2-(((7-((3,4-二氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰi）
淡黄色固体，产率65.9%, m.p. 237.2-240.0 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.887 (s, 1H, ArH), 7.667~7.670 (d, J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.435~7.452 (m, 1H,ArH), 7.329~7.343 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.309~7.323 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH),7.003~7.007 (d, J=2.4 Hz, 1H, ArH), 6.833~6.851 (dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H,ArH), 5.847 (s, 1H, ArH), 3.964 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ:171.96, 169.06, 165.79, 157.47, 151.98, 149.75, 139.25, 136.25, 133.96,132.23, 131.34, 130.90, 130.38, 128.88, 127.24, 123.78, 122.38, 118.78,91.46, 87.44, 36.43; MS (ESI) m/z: 589.0 ([M-H]+). Anal. Calcd forC23H13Cl3N8OS: C, 46.80; H, 2.05; N, 18.98. Found: C, 46.87; H, 2.11; N, 20.03.
5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-(((7-((3,4-二氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰj）
淡黄色固体，产率60.2%, m.p. 243.1-245.8 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.909 (s, 1H, ArH), 7.820~7.833 (d, J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.696~7.723 (t, J=7.8Hz, 4H, ArH), 7.470~7.495 (t, J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.385~7.397 (d, J=7.2 Hz,1H, ArH), 7.288~7.302 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.033 (m, 1H, ArH), 6.846~6.860(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 5.954 (s, 1H, ArH), 4.040 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.81, 170.87, 167.68, 166.17, 157.41, 153.43, 152.02,141.24, 139.47, 136.73, 130.87, 130.28, 128.95, 128.65, 127.74, 126.73,123.96, 122.36, 87.40, 36.46; MS (ESI) m/z: 594.8 ([M+H]+). Anal. Calcd forC29H18Cl2N8OS: C, 58.30; H, 3.04; N, 18.75. Found: C, 58.38; H, 3.10; N,18.80.
2-((7-((3,4,5-三氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰk）
淡黄色固体，产率64.7%, m.p. 233.6-236.2 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:8.571 (s, 1H, ArH), 7.752~7.764 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArH), 7.627 (s, 2H, ArH),7.454~7.478 (t, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.376~7.401 (d, J=7.2 Hz, 2H, ArH), 6.884(s, 1H, ArH), 4.518 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 166.82,166.91, 155.23, 155.03, 154.83, 145.25, 137.36, 133.39, 130.65, 130.61,128.27, 128.09, 126.36, 123.95, 115.59, 90.29, 36.13; MS (ESI) m/z: 557.2 ([M+H]+). Anal. Calcd for C23H13Cl3N8OS: C, 49.70; H, 2.36; N, 20.16. Found: C,49.77; H, 2.43; N,20.20.
5-(2-氯苯基)-6-氧代-2-(((7-((3,4,5-三氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰl）
淡黄色固体，产率62.1%, m.p. 235.9-238.2 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.915 (s, 1H, ArH), 7.468~7.481 (d, J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.413~7.425 (d, J=7.2Hz, 1H, ArH), 7.333~7.356 (t, J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.260~7.273 (t, J=7.8 Hz,1H, ArH), 7.020 (s, 2H, ArH), 5.923 (s, 1H, ArH), 4.019 (s, 2H, CH2); 13C NMR(DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.69, 169.31, 166.74, 162.91, 19.81, 157.38, 152.83,152.15, 150.12, 148.15, 137.35, 132.62, 131.03, 130.10, 129.96, 129.30,126.84, 122.52, 118.91, 118.57, 91.60, 87.44, 36.36; MS (ESI) m/z: 591.2 ([M+H]+). Anal. Calcd for C23H12Cl4N8OS: C, 46.80; H, 2.05; N, 18.98. Found: C,46.87; H, 2.11; N,19.04.
5-(4-氯苯基)-6-氧代-2-(((7-((3,4,5-三氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰm）
淡黄色固体，产率65.6%, m.p. 231.1-234.0 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:8.005 (s, 1H, ArH), 7.728~7.742 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.436~7.450 (d, J=8.4Hz, 2H, ArH), 7.076 (s, 2H, ArH), 6.111 (s, 1H, ArH), 4.090 (s, 2H, CH2); 13CNMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.65, 170.15, 165.30, 157.07, 152.51, 139.25,136.47, 134.32, 132.70, 129.79, 128.01, 122.65, 120.01, 115.58, 99.81, 88.90,87.69, 36.30; MS (ESI) m/z: 589.0 ([M-H]+). Anal. Calcd for C23H12Cl4N8OS: C,46.80; H, 2.05; N, 18.98. Found: C, 46.86; H, 2.10; N,19.03.
5-(2,4-二氯苯基)-6-氧代-2-(((7-((3,4,5-三氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰn）
淡黄色固体，产率62.1%, m.p. 237.3-239.7 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.919 (s, 1H, ArH), 7.656~7.659 (d, J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.432~7.449 (m, 1H,ArH), 7.310~7.324 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.025 (s, 2H, ArH), 5.920 (s, 1H,ArH), 4.019 (s, 2H, CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 171.86, 169.08,165.74, 159.73, 157.38, 152.83, 152.15, 152.10, 136.27, 133.97, 132.63,132.25, 131.32, 128.89, 127.18, 122.53, 118.57, 91.58, 87.41, 36.37; MS (ESI)m/z: 623.0 ([M-H]+). Anal. Calcd for C23H12Cl4N8OS: C, 44.22; H, 1.77; N,17.94. Found: C, 44.28; H, 1.83; N,17.99.
4-([1,1'-联苯]-4-基)-6-氧代-2-(((7-((3,4,5-三氯苯基)氨基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)硫代)-1,6-二氢嘧啶-5-腈（Ⅰo）
淡黄色固体，产率58.3%, m.p. 243.2-246.1 oC; 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ:7.929 (s, 1H, ArH), 7.813~7.827 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.679~7.813 (m, 4H,ArH), 7.468~7.493 (t, J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.731~7.739 (t, J=7.2 Hz, 1H, ArH),7.058 (s, 1H, ArH), 7.017 (s, 1H, ArH), 6.026 (s, 1H, ArH), 4.078 (s, 2H,CH2); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz) δ: 178.92, 171.67, 170.43, 166.12, 158.98,152.84, 152.76, 152.44, 136.80, 132.60, 128.95, 128.62, 126.73, 126.17,122.81, 122.53, 112.63, 91.92, 87.35, 36.94; MS (ESI) m/z: 631.9 ([M+H]+).Anal. Calcd for C23H12Cl4N8OS: C, 55.12; H, 2.71; N, 17.73. Found: C, 55.19; H,2.78; N,17.79.
实施例3 抑菌活性研究
细菌抑菌率测定（平板菌落计数法，以诺氟沙星做对照）
药物平板的制备：
精确称取适量的供试药物，用少量DMSO溶解后，加入NA培养基中至终浓度50μg/mL混匀后倒平板，凝固后备用。
病原菌菌悬液的制备：
在超净工作台中，取病原菌斜面一支，加入10 mL无菌水，用灭菌竹签轻轻刮取培养基表面的菌苔，打散，漩涡振荡器振荡均匀，制成菌悬液。
病原菌菌悬液的梯度稀释：
取菌悬液1 mL加入到9 mL无菌水中，震荡均匀制成10-1稀释液。再吸取1 mL10-1稀释液加入到9 mL无菌水中，震荡均匀制成10-2稀释液；以此类推，制备系列梯度菌悬液。
菌落计数：
各吸取10-6或10-7梯度菌悬液70 μL，分别加入到药物平板和不加药的NA培养基平板(对照)上，用灭菌三角刮涂布均匀，做好标识，置于37 ℃恒温培养箱中培养24小时。24小时后，进行菌落计数。每组设置三次平行试验。
抑菌率=（对照组菌落数-药物平板菌落数）/对照组菌落数*100%
试验结果如表2所示。
表2 化合物Ⅰ的抑菌活性 (抑制率/%, 50 µg/mL)
Figure 480320DEST_PATH_IMAGE011
对上述化合物进行构效分析可知，采用“活性亚结构拼接”的药物设计策略将具有抗菌作用的硫脲嘧啶与稠杂环[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶两类药效团通过硫原子连接到一起，将两者整合到一个有机化合物分子Ⅰ之中。该化合物Ⅰ未见报道，是完全新颖的有机化合物分子。其中硫脲嘧啶可作用于细菌体内新型靶点SecA（针对该靶点的抗菌药物未见上市报道），稠杂环[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶含有多个氮原子且具有刚性平面结构（环内存在大π键），可以和靶点蛋白产生较多的氢键作用，从而产生更强抗菌作用。从初步的体外抗菌实验效果来看，在上述的测试条件下新设计合成的化合物Ⅰc、Ⅰd以及Ⅰg都表现出很强的抗菌作用，尤其是Ⅰd对测试的三种菌株抑制率都达到100%，与对照品诺氟沙星抗菌效果相当，该化合物Ⅰd表现出很大的潜力。

Claims (6)

1.一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，其结构如通式Ⅰ所示：
Figure 31765DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ；
其中，R1表示苯环上的一个或位于不同位置的两个或三个卤素原子，R2表示苯环上的H原子、一个或位于不同位置的两个卤素原子、或者苯基。
2.如权利要求1所述的含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，其特征在于，所述卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
3.如权利要求1所述的含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，其特征在于，所述R1为4-Cl时，所述R2为H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2或4-Ph；所述R1为3,4-Cl2时，所述R2为H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2或4-Ph；所述R1为3,4,5-Cl3时，R2为H、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2或4-Ph。
4.如权利要求1、2或者3所述的含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a、将3-氨基-1,2,4-三氮唑1和4-氯乙酰乙酸乙酯2溶于冰醋酸中，加热回流反应，然后将反应混合物冷却，产生黄色固体沉淀并分离干燥，得到中间体3；
b、将中间体3和 POCl3混合并回流反应，然后去除多余的POCl3，然后加入冰水并用氯仿萃取，收集有机相并干燥，去除有机溶剂得到中间体4；
c、将中间体4和被所述R1取代的苯胺溶解在异丙胺中，加热反应并产生沉淀，然后除去溶剂，干燥得到中间体5；
d、合成中间体6：将被所述R2取代的苯甲醛、氰基乙酸乙酯和硫脲及无水乙醇加入反应器，再加入哌啶做催化剂，加热回流反应后产生沉淀，反应结束后冷却，分离得到中间体6的粗品，将该粗品溶解于NaOH溶液中，用乙酸乙酯洗涤并分离水溶液，向水溶液中加酸调节水溶液pH为2，出现沉淀，分离沉淀并干燥后得到中间体6；
e、将中间体6、中间体5和K2CO3加入反应器，并加入乙腈，加热回流，出现沉淀，反应完成后除去溶剂，用氢氧化钠溶液洗涤沉淀，过滤得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的粗品并纯化；
以上各步所涉结构如下：
Figure 512687DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 354741DEST_PATH_IMAGE003
；
Figure 749951DEST_PATH_IMAGE004
；
Figure 626640DEST_PATH_IMAGE005
。
5.如权利要求4所述的含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于所述各步骤为：
a、中间体3的合成：将20mmol 的3-氨基-1,2,4-三氮唑1和25mmol的 4-氯乙酰乙酸乙酯2溶于15mL冰醋酸中，加热回流反应8小时，反应结束后，将反应混合物冷却至0℃以下，产生大量黄色固体沉淀，减压过滤，少量冰醋酸洗涤，45℃下真空干燥后得到中间体3；
b、中间体4的合成：将10 mmol的中间体3和14 mL POCl3加入100 mL圆底烧瓶中，然后将混合物回流反应5 小时，反应结束后，经减压蒸馏除掉多余POCl3，然后在烧瓶中加入40毫升冰水，再用30mL×3氯仿分三次萃取，收集有机相并用无水硫酸钠干燥4小时，然后过滤除去硫酸钠，旋蒸除去有机溶剂得到中间体4；
c、中间体5的合成：将3 mmol的化合物4和3.3 mmol被所述R1取代的苯胺溶解在25 mL异丙胺中，油浴加热至50℃下反应5 小时，产生大量沉淀，反应结束后经过滤除去溶剂，并用少量异丙醇洗涤沉淀，45℃下真空干燥得到中间体5，直接用于下一反应；
d、中间体6的合成：取100mL干燥的圆底烧瓶，加入10 mmol的被所述R2取代的苯甲醛、10mmol的氰基乙酸乙酯和10 mmol的硫脲及无水乙醇50 mL，再加入20 mmol的哌啶做催化剂，油浴加热回流反应10小时，产生大量沉淀，反应结束后冷却至室温，经减压过滤得到中间体6的粗品，将该粗品溶解于20mL 0.5mol/L NaOH中，用10mL×3乙酸乙酯分三次洗涤并分离水溶液，然后向水溶液中缓慢添加1 mol/L HCl调节水溶液pH为2，出现大量沉淀，减压过滤，105℃干燥后得到中间体6；
e、将1.1 mmol的中间体6、1 mmol的中间体5和3 mmol的 K2CO3加入100mL干燥的圆底烧瓶，并加入30 mL乙腈，油浴加热回流反应10小时，出现大量沉淀，反应完成后经减压蒸馏除去溶剂，用0.2mol/L氢氧化钠洗涤沉淀，减压过滤得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的粗品，使用淋洗剂V乙酸乙酯/V甲醇=8:1~15:1进行柱层析纯化得到含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物Ⅰ的纯品。
6.如权利要求1所述的含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物在抑制解淀粉芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌中的应用。
CN202010554274.0A 2020-06-17 2020-06-17 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 Active CN111518104B (zh)

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