CN104876881A

CN104876881A - 一种硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用

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Publication number: CN104876881A
Application number: CN201510317488.5A
Authority: CN
Inventors: 李小六; 崔朋雷; 陈华; 王炳和
Original assignee: Hebei University
Current assignee: Hebei University
Priority date: 2015-06-10
Filing date: 2015-06-10
Publication date: 2015-09-02

Abstract

本发明公开了一种硫脲嘧啶衍生物，它的化学通式如I所示，其中R₁为氢、卤素或芳香基；R₂为氢、卤素或C₁-C₆的烷基。同时，本发明还公开了合成该衍生物的方法，是以芳香醛和芳香胺类化合物为起始原料，芳香醛和氰基乙酸乙酯、硫脲在哌啶催化下反应得到化合物II；对氯甲基苯甲酰氯和硫氰酸钾在甲苯/水/TBAB体系中反应得到化合物III，化合物III和芳胺在乙腈溶剂中反应得到化合物IV，等摩尔的化合物II和化合物IV在碳酸钾催化作用下，在乙腈溶剂中反应得到目标产物化合物I。本发明所采用的方法简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过实验验证，其具有较强的抑菌活性，可以在抑菌药物制剂中广泛应用。

Description

一种硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及抗菌类药物及其制备方法，具体地说是一种硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

随着各种抗菌药物及抗生素的大量使用，使得许多微生物对抗菌药物产生了耐药性，这已成为目前抗感染临床治疗上最棘手的问题之一。因此，不断地开发新的抗菌剂，尤其是那些具有新的药物靶标和/或可以克服耐药性的抗菌剂，是当前行业内积极探索的课题。

细菌细胞中，三分之一的蛋白质是在合成后被转运到细胞质外才发挥功能的。其中大多数蛋白是通过Sec途径(即分泌途径secretion pathway)进行跨膜运动的。SecA是一种ATPase，称为Sec途径中的“动力泵”，该酶是Sec途径中唯一已知的能量转化酶，可通过水解循环驱使蛋白质前体穿过细菌内膜，它对细菌的生存是必需的，而人体却并不存在类似的酶，因此，特异性地抑制SecA ATPase活性的化合物不仅能抑制蛋白的转运和分泌，从而产生抗菌作用，而且很可能对人体的毒副作用会非常小。近年来，实验已经证实可以通过抑制水解ATP的动力蛋白SecA而达到抑制细菌生长的目的，但以SecA为靶点研制的抗菌类化合物鲜有报道。

发明内容

本发明的目的就是提供一类含酰基硫脲的硫脲嘧啶衍生物，同时提供该类衍生物的合成方法以及该类衍生物在制备抗菌制剂中的应用，以期为临床治疗细菌感染提供更多的用药选择。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种硫脲嘧啶衍生物，它的化学通式如I所示：

其中R₁为氢、卤素或芳香基；R₂为氢、卤素或C₁-C₆的烷基；

优选地，R₁为氢、氯、溴、氟或苯基；R₂为氢、氯、溴、氟或甲基。

以上化学通式如I所示的含酰基硫脲的硫脲嘧啶衍生物通过实验验证表明，其具有良好的抗菌活性，故可以在制备抗菌药物制剂中得以应用；同时，也可作为中间体原料，用于合成具有抗菌活性的化合物，继而在制备抗菌药物制剂中得到应用。

本发明同时提供了所述硫脲嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(a)以芳香醛、氰基乙酸乙酯和硫脲为原料，哌啶为催化剂，在无水乙醇溶剂中，在90-95℃下回流反应10-12h，得化合物II；所述芳香醛、氰基乙酸乙酯和硫脲的摩尔比为1:1:1；化合物II的结构式为：

化合物II中R₁为氢、卤素或芳香基；

(b)将硫氰酸钾溶于水中，然后加入甲苯和溴化四丁基铵，搅拌后加入含有对氯甲基苯甲酰氯的甲苯溶液，所述硫氰酸钾和对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1-1.5:1，在35-45℃反应1.5-2小时，冷却后取有机相，洗涤，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到化合物III；化合物III的结构式为：

(c)将化合物III和芳胺以摩尔比为1:1混合，在乙腈中85-95℃回流反应得到化合物IV；化合物IV的结构式为：

化合物IV中R₂为氢、卤素或C₁-C₆的烷基；

(d)以等摩尔数的化合物IV和化合物II为原料，碳酸钾为催化剂，在乙腈中90-100℃回流反应，得到如化学通式I所示结构的硫脲嘧啶衍生物；

其中R₁为氢、卤素或芳香基；R₂为氢、卤素或C₁-C₆的烷基。

其总反应通式如下：

本发明步骤(a)所述的芳香醛为苯甲醛、卤代的苯甲醛、苯基取代苯甲醛。

优选地，本发明步骤(a)所述的芳香醛为苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2,6-二氯苯甲醛或对苯基苯甲醛。

本发明步骤(c)所述的芳胺为苯胺、卤代苯胺或烷基取代苯胺。

优选地，本发明步骤(c)所述的芳胺为苯胺、2-甲基苯胺、4-氯苯胺或2,6-二氯苯胺。

本发明所述步骤(a)在回流反应后，可以对反应产物进行纯化，其具体纯化步骤为：将反应产物冷却至室温，过滤，得到固体产物粗品，将产物粗品溶解在0.5mmol/L的NaOH溶液中，用乙酸乙酯洗涤三次，将水相收集在烧杯中，用1mmol/L的HCl溶液调其pH值为2.5-3.5，析出固体，过滤，烘干，得化合物II的纯品。

本发明步骤(a)中所述的硫脲、哌啶与乙醇的比例为10mmol:2-3mL:100-150mL；优选10mmol:2mL:100mL。

本发明步骤(b)中所述硫氰酸钾和对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比优选为1.2:1。

本发明步骤(b)中添加的甲苯、溴化四丁基铵和KSCN的比例为：20ml:1mmol:12mmol；所述将KSCN溶于水中，所述KSCN与水的摩尔体积比为1:200-300；优选1:250。

本发明步骤(b)中洗涤是用水洗涤两次，用质量比浓度为1％的盐酸洗一次；所述干燥是指用硫酸钠干燥3小时。

本发明步骤(d)中化合物II、化合物IV和碳酸钾的摩尔比为1:1:3-4；优选1:1:3。

本发明化合物与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于抗菌剂的各种形式的药物制剂。

如本发明合成的化合物为活性成份，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等组分组合制备成口服液体制剂；与赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖)、崩解剂(淀粉)、润滑剂(硬脂酸、滑石粉)、粘合剂(明胶、聚乙烯醇)等组分组合制备成片剂或胶囊剂。

本发明合成的化合物作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。

本发明在用于临床时可参考的有效剂量是10～20mg/人/日，每日2～3次。医师也可依据患者个体差异，拟定服用剂量。

本发明以芳香醛和芳香胺类化合物为起始原料，将芳香醛和氰基乙酸乙酯、硫脲在哌啶催化下反应得到化合物II，对氯甲基苯甲酰氯和硫氰酸钾在甲苯/水/TBAB体系中反应得到化合物III，化合物III和芳胺在乙腈溶剂中反应得到化合物IV，化合物II和化合物IV在碳酸钾催化作用下在乙腈溶剂中反应，成功合成了目标产物I。本发明以SecA为抗菌剂设计的靶点，采用活性基团拼接法，将酰基硫脲引入到硫脲嘧啶结构之中，得到一系列被特定基团取代的含酰基硫脲的硫脲嘧啶衍生物；同时，通过试验检测得知，该类化合物具有很好的抗菌活性。本发明提供的化合物具有很好的抗菌活性，其一种可能是由于酰基硫脲与硫脲嘧啶结构中都含有多个酰胺键，在生物体中与靶点蛋白结合时产生了较强的氢键作用，从而使得本发明得到的化合物表达出更好的生物活性。

本发明首次成功研制了以SecA为靶点的含酰基硫脲的硫脲嘧啶类衍生物，该抑菌剂活性成分的成功研发，大大扩展了抑菌药物的选择范围，也可以有效克服细菌耐药性的弊端。

本发明提供的含酰基硫脲的硫脲嘧啶衍生物的制备方法操作简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过试验验证，其具有较强的抑菌活性，可在抑菌药物制剂中广泛应用。

具体实施方式

下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

(1)在250mL烧瓶中加入10mmol芳醛、10mmol氰基乙酸乙酯、10mmol硫脲，加入100mL无水乙醇溶解后，加入哌啶2mL做催化剂，在92℃下回流反应12小时；冷至室温，产生大量固体，过滤，得到粗品，将粗品溶解在0.5mmol/L的NaOH溶液中，用乙酸乙酯洗涤三次，将水相收集在烧杯中，用1mmol/L的HCl溶液调pH值为3左右，析出大量固体，过滤，烘干，得到中间体化合物II；其化学反应过程为：

其中R₁为氢、卤素或芳香基，优选氢、氯、溴、氟或苯基中的一种；

(2)在250mL烧瓶中加入12mmol硫氰酸钾(KSCN)及25mL水，搅拌使KSCN溶解，然后加入甲苯20mL及1mmol溴化四丁基铵(TBAB)，室温下电磁搅拌30分钟，将10mmol对氯甲基苯甲酰氯与20mL甲苯的混合液缓慢滴加到烧瓶中，然后升温至40℃反应1.5小时；反应完成后冷却到室温，分去水相，将有机相用水洗两次，用质量比浓度为1％的HCl洗一次，用Na₂SO₄干燥3小时，过滤，旋蒸除去溶剂，得到中间体化合物III；其化学反应过程为：

(3)在100mL烧瓶中加入5mmol化合物III和5mmol芳胺，再加入乙腈30mL，电磁搅拌，在90℃回流反应，TLC监测反应；反应结束后，旋蒸溶剂，得到中间体化合物IV；其化学反应过程为：

(4)在100mL烧瓶加入1mmol化合物II与1mmol化合物IV及3mmol K₂CO₃，再加入30mL乙腈，电磁搅拌，在95℃回流反应，TLC监测反应，反应结束后，旋蒸溶剂得粗品，用水洗涤，抽虑，干燥，柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝15:1)，得到目标产物I；其化学反应过程为：

当芳醛为苯甲醛，即R₁为氢，所述芳胺为苯胺，即R₂为氢，按照以上制备方法得到终产物化合物Ia，命名为：4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-苯基苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ia(4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-苯基苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率68.2％，m.p.174.5～176.8℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.95(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.78(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝4.2Hz,4H,ArH),7.30(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.23(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),7.12(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),4.37(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CD₃OD,150MHz)δ:36.7,93.4,115.8,126.4,126.5,126.5,126.8,127.5,127.5,127.8,127.8,128.4,128.5,128.9,129.0,129.0,129.9,131.6,136.8,138.5,139.6,139.4,160.8,165.4,166.8,170.3,180.1；IR(KBr)v:3396(N-H)cm^-1,1619(C＝O)cm^-1,1540(N-H,C-N)cm^-1,1294(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:496.5([M-H]⁺).

实施例2

当芳醛为苯甲醛，即R₁为氢，所述芳胺为4-氯苯胺，即R₂为氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ib，命名为：4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ib(4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率65.4％,m.p.186.2～187.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.92(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.74(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.42(m,J＝4.2Hz,3H,ArH),7.28(t,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.36(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CD₃OD,150MHz)δ:36.7,93.4,115.6,126.4,126.4,127.5,127.5,127.8,127.8,127.9,129.1,129.1,131.1,131.1,131.6,133.7,136.6,136.8,160.8,165.4,166.9,170.5,180.2；IR(KBr)v:3396(N-H)cm^-1,1650(C＝O)cm^-1,1540(N-H,C-N)cm^-1,1309(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:531([M-H]⁺).

实施例3

当芳醛为苯甲醛，即R₁为氢，所述芳胺为2-甲基苯胺，即R₂为甲基，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ic，命名为：4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ic(4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率63.5％,m.p.185.0～188.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.95(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.79(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝4.2Hz,4H,ArH),7.42(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.24(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),4.38(s,2H,CH₂),2.28(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CD₃OD,150MHz)δ:17.9,36.7,93.4,115.8,126.0,126.4,126.4,127.5,127.5,127.8,127.8,128.6,128.6,129.7,130.8,131.6,135.9,139.4,160.8,165.4,166.9,170.5,180.3；IR(KBr)v:3444(N-H)cm^-1,1650(C＝O)cm^-1,1540(N-H,C-N)cm^-1,1294(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:510.6([M-H]⁺).

实施例4

当芳醛为苯甲醛，即R₁为氢，所述芳胺为2,6-二氯苯胺，即R₂为两个氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Id，命名为：4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Id(4-[(5-氰基-6-氧代-4-苯基-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代)甲基]-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率55.2％,m.p.176.2～180.4℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.92(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.74(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.65(m,J＝7.8Hz,3H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.42(m,J＝7.8Hz,3H,ArH),7.28(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.47(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CD₃OD,150MHz)δ:36.7,93.4,115.8,126.4,126.4,126.5,127.5,127.5,127.8,127.8,127.9,130.6,131.6,136.8,138.2,138.2,139.4,160.8,165.4,166.9,170.5,180.1；IR(KBr)v:3396(N-H)cm^-1,1650(C＝O)cm^-1,1540(N-H,C-N)cm^-1,1292(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:565.5([M-H]⁺).

实施例5

当芳醛为2-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为苯胺，即R₂为氢，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ie，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ie(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率63.1％,m.p.185.5～187.2℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.91(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.64(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.63(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.487(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.43(m,J＝4.2Hz,3H,ArH),7.27(t,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.36(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CD₃OD,150MHz)δ:36.7,93.6,115.8,126.5,126.5,128.4,127.5,127.5,127.8,127.8,127.9,129.3,129.9,131.1,131.6,135.3,138.5,139.3,160.8,165.4,166.7,170.4,180.1；IR(KBr)v:3399(N-H)cm^-1,1664(C＝O)cm^-1,1538(N-H,C-N)cm^-1,1295(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:531.0([M-H]⁺).

实施例6

当芳醛为2-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为4-氯苯胺，即R₂为氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物If，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物If(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率60.3％,m.p.188.0～189.2℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.99(s,1H,ArH),7.93(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.66(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.75(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.42(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.35(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.37(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3421(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1533(N-H,C-N)cm^-1,1297(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:565.5([M-H]⁺).

实施例7

当芳醛为2-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为2-甲基苯胺，即R₂为甲基，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ig，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ig(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率61.4％,m.p.180.2～183.2℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.94(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.79(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.55(d J＝4.2Hz,4H,ArH),7.30(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.23(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),4.36(s,2H,CH₂),2.29(s,3H,CH₃)；IR(KBr)v:3301(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1535(N-H,C-N)cm^-1,1295(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:545.5([M-H]⁺).

实施例8

当芳醛为2-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为2,6-二氯苯胺，即R₂为两个氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ih，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ih(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率54.3％,m.p.176.4～179.2℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.92(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.79(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.60(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.52(d,J＝4.2Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝6.6Hz,2H,ArH),7.22(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),4.34(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3420(N-H)cm^-1,1673(C＝O)cm^-1,1523(N-H,C-N)cm^-1,1290(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:600.1([M-H]⁺).

实施例9

当芳醛为4-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为苯胺，即R₂为氢，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ii，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ii(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率67.1％,m.p.185.5～188.2℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.93(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.75(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.67(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.63(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.49(dd,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.41(m,J＝4.2Hz,3H,ArH),7.29(t,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.36(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3446(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1544(N-H,C-N)cm^-1,1311(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:531.0([M-H]⁺).

实施例10

当芳醛为4-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为4-氯苯胺，即R₂为氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ij，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ij(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率63.5％,m.p.197.2～200.4℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.91(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.62(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.42(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.28(t,J＝7.2Hz,2H,ArH),4.50(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3403(N-H)cm^-1,1670(C＝O)cm^-1,1544(N-H,C-N)cm^-1,1307(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:565.4([M-H]⁺).

实施例11

当芳醛为4-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为2-甲基苯胺，即R₂为甲基，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ik，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ik(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率61.2％,m.p.185.2～189.4℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.94(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.79(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.58(dd,J＝4.2Hz,4H,ArH),7.30(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.20(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),4.34(s,2H,CH₂),2.29(s,3H,CH₃)；IR(KBr)v:3421(N-H)cm^-1,1660(C＝O)cm^-1,1544(N-H,C-N)cm^-1,1301(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:545.0([M-H]⁺).

实施例12

当芳醛为4-氯苯甲醛，即R₁为氯，所述芳胺为2,6-二氯苯胺，即R₂为两个氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Il，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Il(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率50.3％,m.p.209.2～213.2℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.91(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.74(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.56(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.50(d,J＝4.2Hz,2H,ArH),7.31(d,J＝6.6Hz,2H,ArH),7.21(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),4.32(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3403(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1529(N-H,C-N)cm^-1,1290(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:599.9([M-H]⁺).

实施例13

当芳醛为2,4-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为苯胺，即R₂为氢，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Im，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Im(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率61.3％,m.p.168.2～173.0℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.91(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.62(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.51(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.45(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.36(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.24(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.46(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3415(N-H)cm^-1,1650(C＝O)cm^-1,1554(N-H,C-N)cm^-1,1290(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:565.5([M-H]⁺).

实施例14

当芳醛为2,4-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为4-氯苯胺，即R₂为氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物In，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物In(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率57.2％,m.p.174.2～177.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.92(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.74(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.62(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.33(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.21(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.46(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3403(N-H)cm^-1,1670(C＝O)cm^-1,1508(N-H,C-N)cm^-1,1310(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:600.0([M-H]⁺).

实施例15

当芳醛为2,4-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为2-甲基苯胺，即R₂为甲基，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Io，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Io(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率58.8％,m.p.143.2～145.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.91(d,J＝8.84Hz,2H,ArH),7.64(m,J＝1.8Hz,2H,ArH),7.61(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.48(dd,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(m,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.24(m,J＝2.4Hz 2H,ArH),4.47(s,2H,CH₂),2.34(s,3H,CH₃)；IR(KBr)v:3395(N-H)cm^-1,1660(C＝O)cm^-1,1538(N-H,C-N)cm^-1,1290(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:579.5([M-H]⁺).

实施例16

当芳醛为2,4-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为2,6-二氯苯胺，即R₂为两个氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ip，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-二氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ip(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率51.2％,m.p.178.2～182.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.90(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.70(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.58(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.44(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.32(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.20(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.40(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3415(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1523(N-H,C-N)cm^-1,1295(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:634.5([M-H]⁺).

实施例17

当芳醛为2,6-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为苯胺，即R₂为氢，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Iq，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-二氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Iq(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲)：浅黄色固体,收率56.4％,m.p.140.2～144.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.90(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.60(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.31(m,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.20(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.40(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3419(N-H)cm^-1,1652,(C＝O)cm^-1,1598(N-H,C-N)cm^-1,1218(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:565.5([M-H]⁺).

实施例18

当芳醛为2,6-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为4-氯苯胺，即R₂为氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ir，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-二氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ir(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率54.4％,m.p.161.2～164.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.90(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.70(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.58(m,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.29(m,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.20(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.34(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3409(N-H)cm^-1,1652(C＝O)cm^-1,1498(N-H,C-N)cm^-1,1330(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:599.9([M-H]⁺).

实施例19

当芳醛为2,6-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为2-甲基苯胺，即R₂为甲基，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Is，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-二氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Is(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率57.3％,m.p.155.4～157.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.90(d,J＝8.84Hz,2H,ArH),7.63(m,J＝1.8Hz,2H,ArH),7.60(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.47(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.31(m,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.25(m,J＝2.4Hz 2H,ArH),4.46(s,2H,CH₂)2.33(s,3H,CH₃)；IR(KBr)v:3407(N-H)cm^-1,1664(C＝O)cm^-1,1544(N-H,C-N)cm^-1,1320(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:579.5([M-H]⁺).

实施例20

当芳醛为2,6-二氯苯甲醛，即R₁为两个氯，所述芳胺为2,6-二氯苯胺，即R₂为两个氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物It，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-二氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物It(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(2,6-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率48.5％,m.p.188.2～193.0℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.90(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.56(m,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.45(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.28(m,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.16(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.32(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3403(N-H)cm^-1,1604(C＝O)cm^-1,1508(N-H,C-N)cm^-1,1344(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:634.5([M-H]⁺).

实施例21

当芳醛为4-苯基苯甲醛，即R₁为苯基，所述芳胺为苯胺，即R₂为氢，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Iu，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲)；

经检测，化合物Iu(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率57.4％,m.p.171.4～173.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.94(d,J＝3.0Hz,2H,ArH),7.92(d,J＝3.0Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.72(m,J＝7.2Hz,4H,ArH),7.68(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.48(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.42(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.38(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.28(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),4.36(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3415(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1535(N-H,C-N)cm^-1,1295(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:572.6([M-H]⁺).

实施例22

当芳醛为4-苯基苯甲醛，即R₁为苯基，所述芳胺为4-氯苯胺，即R₂为氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Iv，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Iv(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(4-氯苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率53.5％,m.p.186.9～188.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.940(d,J＝3.0Hz,2H,ArH),7.923(d,J＝3.0Hz,2H,ArH),7.766(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.724(m,J＝7.2Hz,4H,ArH),7.681(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.485(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.245～7.210(m,J＝4.8Hz,2H,ArH),4.527(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3425(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1535(N-H,C-N)cm^-1,1250(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:607.0([M-H]⁺).

实施例23

当芳醛为4-苯基苯甲醛，即R₁为苯基，所述芳胺为2-甲基苯胺，即R₂为甲基，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Iw，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Iw(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2-甲基苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率59.1％,m.p.197.2～200.7℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.94(s,2H,ArH),7.93(d,J＝7.2Hz,4H,ArH),7.72(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝7.8Hz,4H,ArH),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.37(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.23(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),4.53(s,2H,CH₂),2.34(s,3H,CH₃)；IR(KBr)v:3403(N-H)cm^-1,1668(C＝O)cm^-1,1535(N-H,C-N)cm^-1,1299(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:586.8([M-H]⁺).

实施例24

当芳醛为4-苯基苯甲醛，即R₁为苯基，所述芳胺为2,6-二氯苯胺，即R₂为两个氯，按照实施例1的制备方法得到终产物化合物Ix，命名为：4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲；

经检测，化合物Ix：(4-{[5-氰基-6-氧代-4-(4-苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基硫代]甲基}-N-(2,6-二氯苯基)苯甲酰硫脲):浅黄色固体,收率45.9％,m.p.188.6～192.3℃；¹H NMR(CD₃OD,600MHz)δ:7.95(s,2H,ArH),7.794(s,2H,ArH),7.77(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.49(m,J＝4.2Hz,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.40(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.35(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.54(s,2H,CH₂)；IR(KBr)v:3409(N-H)cm^-1,1673(C＝O)cm^-1,1529(N-H,C-N)cm^-1,1295(C-N,N-H)cm^-1；MS(ESI)m/z:641.5([M-H]⁺).

实施例25本发明所制备的衍生物抑菌活性检测

实验方法：

(1)供试致病菌：2株革兰氏阴性菌：痢疾杆菌、大肠杆菌；3株革兰氏阳性菌：沙门氏杆菌、金葡菌和枯草芽孢杆菌。

(2)样品与培养基的配制：供试样品的配制(50μg/mL)：取0.1mg药品，加入300μL DMSO溶解，随后加入1.7mL蒸馏水，摇匀。

NA培养基：牛肉膏3g，蛋白胨1g，琼脂20g，NaCl 5g，蒸馏水1000mL；

NB培养基：NA培养基的液体形式，即NA培养基中去除琼脂；

PDA培养基：土豆去皮200g，置于900mL水中煮沸20-30min，四层滤布过滤。滤液中加入葡萄糖10-20g，琼脂20g，搅拌熔化，定容至1000mL，调pH为6.7，分装，灭菌。

(3)细菌抑菌率测定(平板菌落计数法)

①药物平板的制备：精确称取实施例1-24制备的化合物，以等质量的诺氟沙星为对比，用少量DMSO溶解后，加入不同的培养基中至药物终浓度为25μg/mL混匀后倒平板，凝固后备用；

②病原菌菌悬液的制备：在超净工作台中，取病原菌斜面一支，加入10mL无菌水，用灭菌竹签轻轻刮取培养基表面的菌苔，打散，漩涡振荡器振荡均匀，制成菌悬液。

③病原菌菌悬液的梯度稀释：取菌悬液1mL加入到9mL无菌水中，震荡均匀制成10-1稀释液。再吸取1mL 10-1稀释液加入到9mL无菌水中，，震荡均匀制成10-2稀释液；以此类推，制备系列梯度菌悬液。

④菌落计数：各吸取10-6或10-7梯度菌悬液70μL，分别加入到药物平板和不加药的NA培养基平板(对照)上，用灭菌三角刮涂布均匀，做好标识，置于37℃恒温培养箱中培养24h；24h后，进行菌落计数。每组设置三次平行试验。

抑菌率＝(对照组菌落数-药物平板菌落数)/对照组菌落数*100％

表125μg/mL浓度下各化合物的抑菌率

由表1可见，本发明化合物对供试细菌(痢疾杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、金葡菌、枯草芽孢杆菌)具有较强的抑制活性，与阳性对照诺氟沙星的活性相当。尤其是化合物I结构中R₁为4-苯基(或2,6-二氯)以及R₂为2,6-二氯时对细菌具有较高的抑制活性，如化合物Id、Ih、Il、It、Ix的抗菌活性明显高于Ia、If、Ii、Io，表明苯环(提高分子的亲脂性)和氯原子的引入，有利于提高此类含酰基硫脲的硫脲嘧啶衍生物的抗菌活性，以上构效关系的分析，对于后续高活性的抗菌剂的设计、合成具有重要的意义。

实施例26

取实施例8制备的化合物Ih 5mg，乳糖50mg，马铃薯粉20mg，聚乙烯醇2mg，硬脂酸镁1mg，制备成口服片剂。

同理，以实施例1-24任意一种制备的化合物与药理允许使用的载体均匀混合，按照常规的制剂方法可以制备成用于抗菌剂的各种形式的药物制剂。

本发明列举的实施例1-25旨在阐明含酰基硫脲的硫脲嘧啶衍生物的制备方法以及该类化合物对细菌的抑制活性，实施例不单是说明它本身所述的具体的化合物的合成方法及抗菌活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。

Claims

1.一种硫脲嘧啶衍生物，其特征在于，该衍生物的化学通式如I所示：

2.根据权利要求1所述的硫脲嘧啶衍生物，其特征在于，所述R₁为氢、氯、溴、氟或苯基；R₂为氢、氯、溴、氟或甲基。

3.一种硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)以芳香醛、氰基乙酸乙酯、硫脲为原料，哌啶为催化剂，在乙醇溶剂中，回流反应，得化合物II；所述芳香醛、氰基乙酸乙酯和硫脲的摩尔比为1:1:1；

(b)将硫氰酸钾溶于水中，然后加入甲苯和溴化四丁基铵，搅拌后加入含有对氯甲基苯甲酰氯的甲苯溶液，所述硫氰酸钾和对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1-1.5:1，在35-45℃反应1.5-2小时，冷却后取有机相，洗涤，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得化合物III；

(c)将化合物III和芳胺按摩尔比为1:1混合，在乙腈中回流反应，得化合物IV；

(d)以等摩尔数的化合物IV和化合物II为原料，碳酸钾为催化剂，在乙腈中回流反应，得到如化学通式I所示的硫脲嘧啶衍生物。

4.根据权利要求3所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的芳香醛为苯甲醛、卤代苯甲醛、苯基取代苯甲醛。

5.根据权利要求4所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的芳香醛为苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、2,6-二氯苯甲醛或对苯基苯甲醛。

6.根据权利要求3所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述的芳胺为苯胺、卤代苯胺或C₁-C₆烷基取代苯胺。

7.根据权利要求6所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述的芳胺为苯胺、2-甲基苯胺、4-氯苯胺或2,6-二氯苯胺。

8.权利要求1所述的硫脲嘧啶衍生物在制备抗菌药物制剂中的应用。